JPH024789A - 3‐非置換セファロスポリンおよび1‐カルバ(デチア)セファロスポリンの製造方法 - Google Patents
3‐非置換セファロスポリンおよび1‐カルバ(デチア)セファロスポリンの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、β−ラクタム抗生物質の製造方法に関するも
のである。具体的には、本発明は、7βアシルアミノ(
または7β−保護アミン)−3−Hセファロスポリンお
よび対応するl−カルバ(デチア)セファロスポリンの
製造方法に関するものである。
のである。具体的には、本発明は、7βアシルアミノ(
または7β−保護アミン)−3−Hセファロスポリンお
よび対応するl−カルバ(デチア)セファロスポリンの
製造方法に関するものである。
ハマシマ(Hamash ima)は、ヨーロッパ特許
出願第84111916.7号で、3−水素セファロス
ポリンはヒトおよび動物の感染症の治療における抗生物
質薬物として有用であると教示している。
出願第84111916.7号で、3−水素セファロス
ポリンはヒトおよび動物の感染症の治療における抗生物
質薬物として有用であると教示している。
更に、現在評価されているより新規なβ−ラクタム抗生
物質の中には、■−カルバ(l−デチア)3−セフェム
−4−カルボン酸がある。これらの化合物の製造には、
多くの製造上の問題がある。
物質の中には、■−カルバ(l−デチア)3−セフェム
−4−カルボン酸がある。これらの化合物の製造には、
多くの製造上の問題がある。
l−カルバ(1−デチア)セファロスポリンの製造のた
めのアプローチには、エバンス等(E VanS+et
a1.、)の米国特許筒4.665.171号に記載の
不斉法がある。感染症の治療のためのβ−ラクタム抗生
物質を継続して開発することが重要であるため、この様
な抗生物質の製造方法は非常に重要である。
めのアプローチには、エバンス等(E VanS+et
a1.、)の米国特許筒4.665.171号に記載の
不斉法がある。感染症の治療のためのβ−ラクタム抗生
物質を継続して開発することが重要であるため、この様
な抗生物質の製造方法は非常に重要である。
7β−アシルアミノ(および7β−保護アミノ)3−水
素−1−カルバ(1−デチア)セファロスポリンおよび
対応するセファロスポリンは、3−メシレート、トシレ
ートま゛たはトリフレートセファロスポリンを包含する
、3位がハロゲンまたはスルホニルオキシエステル基で
置換されている7β−アシルアミノ(および7β−保護
アミ/)−1−カルバ(1−デチア)セフ10スポリン
または対応するセファロスポリンを、アルカリ金属ハラ
イドの存在下、テトラ−アルキル錫でPd(O)触媒還
元することからなる方法で製造される。反応の生成物は
、それ自体、β−ラクタム抗生物質として有用であるか
、またはその他のβ−ラクタム抗生物質の製造における
中間体として有用となり得る。
素−1−カルバ(1−デチア)セファロスポリンおよび
対応するセファロスポリンは、3−メシレート、トシレ
ートま゛たはトリフレートセファロスポリンを包含する
、3位がハロゲンまたはスルホニルオキシエステル基で
置換されている7β−アシルアミノ(および7β−保護
アミ/)−1−カルバ(1−デチア)セフ10スポリン
または対応するセファロスポリンを、アルカリ金属ハラ
イドの存在下、テトラ−アルキル錫でPd(O)触媒還
元することからなる方法で製造される。反応の生成物は
、それ自体、β−ラクタム抗生物質として有用であるか
、またはその他のβ−ラクタム抗生物質の製造における
中間体として有用となり得る。
本発明は、式(I):
C0OR’
(式中、Aは保護アミノ基またはアシルアミノ基:R(
C○)NH−であり;XはイオウまたはCH,−であり
、R1はカルボキシ保護基である)で示される化合物の
製造方法であって、式(■):(式中、A、XおよびR
1は上記と同意義であり;Lはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−トルエン
スルホニルオキシ、クロロ、ブロモまたはヨードである
)で示される化合物を不活性溶媒中、パラジウム(○)
の存在下、テトラ−C7〜C6アルキル錫と、Lがトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシまたはp−トルエンスルホニルオキシである時には
アルカリ金属ハライドの存在下で反応させることからな
る製造方法を提供するものである。
C○)NH−であり;XはイオウまたはCH,−であり
、R1はカルボキシ保護基である)で示される化合物の
製造方法であって、式(■):(式中、A、XおよびR
1は上記と同意義であり;Lはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−トルエン
スルホニルオキシ、クロロ、ブロモまたはヨードである
)で示される化合物を不活性溶媒中、パラジウム(○)
の存在下、テトラ−C7〜C6アルキル錫と、Lがトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシまたはp−トルエンスルホニルオキシである時には
アルカリ金属ハライドの存在下で反応させることからな
る製造方法を提供するものである。
この方法は、約−5℃〜約80°C1好ましくは約60
°C〜約70℃の温度で行われる。
°C〜約70℃の温度で行われる。
使用し得る不活性溶媒は、実質上全ての試薬および反応
体を溶液に維持するのに十分な極性を有する極性有機溶
媒である。使用し得る溶媒は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の中性有機溶
媒である。
体を溶液に維持するのに十分な極性を有する極性有機溶
媒である。使用し得る溶媒は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の中性有機溶
媒である。
この方法で使用されるパラジウム触媒は、不活性溶媒に
可溶であるかまたは一部可溶であり、系中で生成され得
るかまたはテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(O)の様なP d(O’)化合物の形態で与
えられ得るP d(O)である。P d(O)の供給源
として使用し得る試薬は例えば、二酢酸パラジウム−ト
リフェニルホスフィン、およびトリエチルアミンまたは
N−メチルモルホリンの様な3級アミンの組み合わせ;
パラジウムジクロリドジアセトニトリレート;およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)
である。
可溶であるかまたは一部可溶であり、系中で生成され得
るかまたはテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(O)の様なP d(O’)化合物の形態で与
えられ得るP d(O)である。P d(O)の供給源
として使用し得る試薬は例えば、二酢酸パラジウム−ト
リフェニルホスフィン、およびトリエチルアミンまたは
N−メチルモルホリンの様な3級アミンの組み合わせ;
パラジウムジクロリドジアセトニトリレート;およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)
である。
Pd(O)に還元され得るその他のパラジウム化合物は
知られており、反応体と両立する限り、この方法におい
て使用することができる。少量(はぼ触媒量)のテトラ
ビニル錫またはヘキサメチルニ錫を使用して系中でP
d(O)を生成させるのが有効であることがしばしばあ
る。
知られており、反応体と両立する限り、この方法におい
て使用することができる。少量(はぼ触媒量)のテトラ
ビニル錫またはヘキサメチルニ錫を使用して系中でP
d(O)を生成させるのが有効であることがしばしばあ
る。
この方法は、実質上無水条件下、実質上乾燥した反応容
器、溶媒、出発物質および試薬を用いて行われる。
器、溶媒、出発物質および試薬を用いて行われる。
通常、パラジウム(O)化合物またはPd(○)生成試
薬約O51〜0.2当量を、式(II)で示される化合
物の不活性溶媒中溶液に加え、次いでテトラ−アルキル
錫を加えることによってこの方法を行う。出発物質(I
I)が3−スルホニルオキシ誘導体、即ちLがトリフル
オロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
またはp−トルエンスルホニルオキシである時、混合物
に更に約2当量のアルカリ金属ハライドを加える。次い
で、反応が終了するまで、反応混合物を撹拌下で加熱す
る。
薬約O51〜0.2当量を、式(II)で示される化合
物の不活性溶媒中溶液に加え、次いでテトラ−アルキル
錫を加えることによってこの方法を行う。出発物質(I
I)が3−スルホニルオキシ誘導体、即ちLがトリフル
オロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
またはp−トルエンスルホニルオキシである時、混合物
に更に約2当量のアルカリ金属ハライドを加える。次い
で、反応が終了するまで、反応混合物を撹拌下で加熱す
る。
大気中の水分および酸素を除外するために、本方法を行
う間、反応混合物を乾燥窒素でおおうのが好ましい。前
記の様に、式(Il)においてLがクロロ、ブロモまた
はヨードである場合、ノ飄ライドの供給は必要ではない
。
う間、反応混合物を乾燥窒素でおおうのが好ましい。前
記の様に、式(Il)においてLがクロロ、ブロモまた
はヨードである場合、ノ飄ライドの供給は必要ではない
。
使用し得るアルカリ金属7%ライドは、臭化リチウム、
塩化リチウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化
カリウム等である。当然、当業者にはその他のハライド
供給源、例えばテトラメチルアンモニウムクロリドの様
なテトラアルキルアンモニウムハライドも有効であるこ
とが理解されるであろう。
塩化リチウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化
カリウム等である。当然、当業者にはその他のハライド
供給源、例えばテトラメチルアンモニウムクロリドの様
なテトラアルキルアンモニウムハライドも有効であるこ
とが理解されるであろう。
本発明方法において使用し得るテトラ−アルキル錫化合
物には、例えば、テトラ−エチル錫、テトラ−n−プロ
ピル錫、テトラ−n−ブチル錫、テトラ−n−ペンチル
錫、テトラ−n−ヘキシル錫、テトラ−イソブチル錫、
テトラ−インペンチル錫、テトラ−インヘキシル錫等の
テトラ−02−C6アル牛ル錫化合物がある。試薬のア
ルキル部分における唯一の制限は、錫に結合している炭
素が1級炭素でなければならないことである。
物には、例えば、テトラ−エチル錫、テトラ−n−プロ
ピル錫、テトラ−n−ブチル錫、テトラ−n−ペンチル
錫、テトラ−n−ヘキシル錫、テトラ−イソブチル錫、
テトラ−インペンチル錫、テトラ−インヘキシル錫等の
テトラ−02−C6アル牛ル錫化合物がある。試薬のア
ルキル部分における唯一の制限は、錫に結合している炭
素が1級炭素でなければならないことである。
好ましい不活性溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルアセトアミドである。リチウムハライドが好まし
く、とりわけ塩化リチウムが好ましい。好ましいC1〜
Csアルキル錫は、テトラ−n−ブチル錫である。
メチルアセトアミドである。リチウムハライドが好まし
く、とりわけ塩化リチウムが好ましい。好ましいC1〜
Csアルキル錫は、テトラ−n−ブチル錫である。
反応混合物中、遊離基捕捉剤、例えば2,6−ジーt−
ブチル−4−メチルフェノールの使用がしばしば望まし
い。使用し得るその他の捕捉剤には例えば、ブチル化ヒ
ドロキシアニソールがある。
ブチル−4−メチルフェノールの使用がしばしば望まし
い。使用し得るその他の捕捉剤には例えば、ブチル化ヒ
ドロキシアニソールがある。
この方法の例では、ヘンズヒドリル7β−フ二ノキシア
セチルアミノ〜3−トリフルオロメチルスルボニルオキ
シ− −セフェム−4−カルボキシレートをジメチルホルムア
ミドに溶解し、0,■当量のパラジウムジクロリドジア
セトニトリレートを2.0当量のLiCQと一緒に加え
る。反応混合物に繰り返しN,をmL、次いで1.3当
量のテトラ−n−ブチル錫および0.1当量の2,6−
ジーt−ブチル−4−メチルフェノールで処理し、約7
0°Cに加熱する。
セチルアミノ〜3−トリフルオロメチルスルボニルオキ
シ− −セフェム−4−カルボキシレートをジメチルホルムア
ミドに溶解し、0,■当量のパラジウムジクロリドジア
セトニトリレートを2.0当量のLiCQと一緒に加え
る。反応混合物に繰り返しN,をmL、次いで1.3当
量のテトラ−n−ブチル錫および0.1当量の2,6−
ジーt−ブチル−4−メチルフェノールで処理し、約7
0°Cに加熱する。
この時点で、Pd(n)をP d(O )に還元するた
めに、触媒量のテトラビニル錫を加える。反応は通常、
1時間以内に終了する。
めに、触媒量のテトラビニル錫を加える。反応は通常、
1時間以内に終了する。
時々少量の反応混合物を薄層クロマトグラフィーにかけ
、反応の進行を追跡することができる。
、反応の進行を追跡することができる。
通常の単離法によって、反応混合物から式(I[)で示
される3−H−3−セフェム化合物を回収することがで
きる。例えば、反応混合物を、酢酸エチルの様な水非混
和性有機溶媒で希釈し、溶液を希酸および重炭酸塩で洗
浄し、乾燥後、蒸発させて、粗製形態の反応生成物を得
ることができる。生成物は、例えばシリカを用いるクロ
マトグラフィーによって精製することができる。
される3−H−3−セフェム化合物を回収することがで
きる。例えば、反応混合物を、酢酸エチルの様な水非混
和性有機溶媒で希釈し、溶液を希酸および重炭酸塩で洗
浄し、乾燥後、蒸発させて、粗製形態の反応生成物を得
ることができる。生成物は、例えばシリカを用いるクロ
マトグラフィーによって精製することができる。
本発明を使用して製造し得る式(1)で示されるs−H
u物の例には、p−ニトロベンジル7β−フェノキシア
セチルアミノ−3−H−1−カルバ(L−デチア)−3
−セフェム−4−カルボキシレート、p−メトキシベン
ジル7β−フェニルアセチルアミノ−3−H−1−カル
バ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト、ジフェニルメチル7β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−3−H− 1−カルバ(1−デチア)3−セ
フェム−4−カルボキシレート;t−7’チル7β−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ3−H−1−カルバ(l
−デチア)−3−セフェム−4−カルボキシレート、ベ
ンジル7β−ホルムアミド−3−H−1−カルバ(1−
デチア)−3−セフェム−4−カルボキシレート;ベン
ズヒドリル7β−フェノキシアセチルアミノ−3−H−
1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4カルボキ
シレート、p−ニトロベンジル7βフエノキシアセチル
アミノ−3−H−3−セフェム−4−カルボキシレート
;p−ニトロベンジル7β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−3〜H−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト;およびt−ブチル7β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−3−H−3−セフェム−4−カルボキシレー
トがある。
u物の例には、p−ニトロベンジル7β−フェノキシア
セチルアミノ−3−H−1−カルバ(L−デチア)−3
−セフェム−4−カルボキシレート、p−メトキシベン
ジル7β−フェニルアセチルアミノ−3−H−1−カル
バ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト、ジフェニルメチル7β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−3−H− 1−カルバ(1−デチア)3−セ
フェム−4−カルボキシレート;t−7’チル7β−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ3−H−1−カルバ(l
−デチア)−3−セフェム−4−カルボキシレート、ベ
ンジル7β−ホルムアミド−3−H−1−カルバ(1−
デチア)−3−セフェム−4−カルボキシレート;ベン
ズヒドリル7β−フェノキシアセチルアミノ−3−H−
1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4カルボキ
シレート、p−ニトロベンジル7βフエノキシアセチル
アミノ−3−H−3−セフェム−4−カルボキシレート
;p−ニトロベンジル7β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−3〜H−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト;およびt−ブチル7β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−3−H−3−セフェム−4−カルボキシレー
トがある。
本方法における出発物質の1つとして使用し得る式(I
I)の1−カルバー3−トリフレートは、エバンス等の
米国特許第4,673,737号に記載の方法によって
製造される。式(II)で示されるトシレートおよびメ
シレートエステルは、3−○H化合物を用いて容易に得
られる既知の化合物である。
I)の1−カルバー3−トリフレートは、エバンス等の
米国特許第4,673,737号に記載の方法によって
製造される。式(II)で示されるトシレートおよびメ
シレートエステルは、3−○H化合物を用いて容易に得
られる既知の化合物である。
本発明の方法が進行するメカニズムはわかっていないが
、パラジウム触媒還元であると言うことができる。この
方法の性質は、パラジウムの挿入、次いで水素の転移、
および還元的除去を示唆している。
、パラジウム触媒還元であると言うことができる。この
方法の性質は、パラジウムの挿入、次いで水素の転移、
および還元的除去を示唆している。
式(I)において、Aがアシルアミノ基:R(CO)N
H−である時、Rは水素、C,−C,アルキル、シアノ
、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C,−C,アルコキ
シ、C,−C,アルキルチオまたはトリフルオロメチル
チオで置換されているCI−C,アルキル;フェニルま
たは式: (式中、aおよびa“は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C,−C,アルコキシ、C,−C4アルカノイル
オキシ、C,−C,アルキル、C,−C,アルキルチオ
、アミノ、モノ−またはジ(C,−C。
H−である時、Rは水素、C,−C,アルキル、シアノ
、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C,−C,アルコキ
シ、C,−C,アルキルチオまたはトリフルオロメチル
チオで置換されているCI−C,アルキル;フェニルま
たは式: (式中、aおよびa“は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C,−C,アルコキシ、C,−C4アルカノイル
オキシ、C,−C,アルキル、C,−C,アルキルチオ
、アミノ、モノ−またはジ(C,−C。
アルキル)アミノ、C,−C,アルカノイルアミノ、C
,−C,アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カル
バモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはカル
ボキシメチルである) で示される置換フェニル基;式二 で示されるヘテロアリールメチル基;式:%式% (式中、R1はシクロヘキサ−1,4−ジェニル、また
はフェニル基、または式: (式中、aおよびaoは上記と同意義を有し、2は0ま
たはSであり、mはOまたはlである)で示される基;
式: %式% (式中、R1はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C,−
C,アルキル、C,−C,アルコキシ、CI−〇4アル
キルスルホニルアミ/で置換されていることもあるチエ
ニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インド
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等のへテ
ロアリール基である) (ここにaおよびaoは前記と同意義を有する)で示さ
れる置換フェニル基であるがまたはR″は前記のR1で
あり、Qはヒドロキシ、C,−C,アルカノイルオキシ
、カルボキシ、スルホまたはアミノである) で示される置換メチル基であるか;またはRは式:(式
中、R3は前記のR1またはRfであり、R4は水素、
Cl−C4アルキル、または式:−C−(CH,)n−
COR’ b。
,−C,アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カル
バモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはカル
ボキシメチルである) で示される置換フェニル基;式二 で示されるヘテロアリールメチル基;式:%式% (式中、R1はシクロヘキサ−1,4−ジェニル、また
はフェニル基、または式: (式中、aおよびaoは上記と同意義を有し、2は0ま
たはSであり、mはOまたはlである)で示される基;
式: %式% (式中、R1はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C,−
C,アルキル、C,−C,アルコキシ、CI−〇4アル
キルスルホニルアミ/で置換されていることもあるチエ
ニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インド
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等のへテ
ロアリール基である) (ここにaおよびaoは前記と同意義を有する)で示さ
れる置換フェニル基であるがまたはR″は前記のR1で
あり、Qはヒドロキシ、C,−C,アルカノイルオキシ
、カルボキシ、スルホまたはアミノである) で示される置換メチル基であるか;またはRは式:(式
中、R3は前記のR1またはRfであり、R4は水素、
Cl−C4アルキル、または式:−C−(CH,)n−
COR’ b。
(ここに、bおよびboは個別に水素またはCI−C,
アルキルであるか、またはbおよびboはこれらが結合
している炭素原子と一緒になって3から6員炭素環式環
を構成しており、R5はヒドロキシ、C,−C4アルコ
キシ、アミノ、C,−C4アルキルアミノまたはジ(C
,−C,アルキル)アミノである) で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基である) で示されるケト基またはオキシイミノ−置換基である。
アルキルであるか、またはbおよびboはこれらが結合
している炭素原子と一緒になって3から6員炭素環式環
を構成しており、R5はヒドロキシ、C,−C4アルコ
キシ、アミノ、C,−C4アルキルアミノまたはジ(C
,−C,アルキル)アミノである) で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基である) で示されるケト基またはオキシイミノ−置換基である。
式(1)で示される化合物の上の定義において、C,−
C,アルキルとは、メチル、エチル、n−7’口ピル、
イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル
、n−ヘキシル、3−メチルペンチル等のアルキル基の
様な直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味しニジアノ
で置換されているC1−C,アルキルとは、シアノメチ
ル、シアノエチル、4−シア/ブチル等を意味し;カル
ボキシで置換されているc、−C,アルキルとは、カル
ボキシメチル、2−カルボキシエチル、2−カルホキ/
プロピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペン
チル等の様な基を意味し;ノーロゲンで置換されている
C−Ceアルキルとは、クロロメチル、ブロモメチル、
2−クロロエチル、1−フロモエチル、4−クロロブチ
ル、4−ブロモペンチル、6−クロロヘキシル、4−フ
ルオロブチル、3−フルオロプロピル、フルオロメチル
等ヲ意味しニアミノで置換されているC、−C,アルキ
ルとf;E、2−7ミ/エチル、アミノメチル、3−ア
ミノプロピルおよび4−アミノブチルの様な基を意味し
:C,−C,CルーC。で置換されているC7−C8ア
ルキルとは、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2
−エトキシエチル、エトキシメチル、3−プロポキシプ
ロピル、3−エトキシブチル、4−t−プチルオ牛ジブ
チル、3−メト牛シペンチル、6−メドキシヘキシル等
の基を意味し、C,−C,−アルキルチオで置換されて
いるC3−C6アルキルとは、例えばメチルチオメチル
、2−メチルチオエチル、2−エチルチオプロピル、4
−メチルチオブチル、5−エチルチオへ牛シル、3−t
−ブチルチオプロピル等の様な基を意味し;トリフルオ
ロメチルで置換されているC、−C。
C,アルキルとは、メチル、エチル、n−7’口ピル、
イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル
、n−ヘキシル、3−メチルペンチル等のアルキル基の
様な直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味しニジアノ
で置換されているC1−C,アルキルとは、シアノメチ
ル、シアノエチル、4−シア/ブチル等を意味し;カル
ボキシで置換されているc、−C,アルキルとは、カル
ボキシメチル、2−カルボキシエチル、2−カルホキ/
プロピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペン
チル等の様な基を意味し;ノーロゲンで置換されている
C−Ceアルキルとは、クロロメチル、ブロモメチル、
2−クロロエチル、1−フロモエチル、4−クロロブチ
ル、4−ブロモペンチル、6−クロロヘキシル、4−フ
ルオロブチル、3−フルオロプロピル、フルオロメチル
等ヲ意味しニアミノで置換されているC、−C,アルキ
ルとf;E、2−7ミ/エチル、アミノメチル、3−ア
ミノプロピルおよび4−アミノブチルの様な基を意味し
:C,−C,CルーC。で置換されているC7−C8ア
ルキルとは、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2
−エトキシエチル、エトキシメチル、3−プロポキシプ
ロピル、3−エトキシブチル、4−t−プチルオ牛ジブ
チル、3−メト牛シペンチル、6−メドキシヘキシル等
の基を意味し、C,−C,−アルキルチオで置換されて
いるC3−C6アルキルとは、例えばメチルチオメチル
、2−メチルチオエチル、2−エチルチオプロピル、4
−メチルチオブチル、5−エチルチオへ牛シル、3−t
−ブチルチオプロピル等の様な基を意味し;トリフルオ
ロメチルで置換されているC、−C。
アルキルは、2,2.2−トリフルオロエチル、3゜3
.3−トリフルオロプロピル、4,4.4−トリフルオ
ロブチル等で例示され;トリフルオロメチルチオで置換
されているC、−C,アルキルとは、例えばトリフルオ
ロメチルチオメチル、2−トリフルオロメチルチオエチ
ル、2−トリフルオロメチルチオプロピル、4−トリフ
ルオロメチルチオブチル、5−トリフルオロメチルチオ
ヘキシル等のC,−C,アルキル置換基を意味する。
.3−トリフルオロプロピル、4,4.4−トリフルオ
ロブチル等で例示され;トリフルオロメチルチオで置換
されているC、−C,アルキルとは、例えばトリフルオ
ロメチルチオメチル、2−トリフルオロメチルチオエチ
ル、2−トリフルオロメチルチオプロピル、4−トリフ
ルオロメチルチオブチル、5−トリフルオロメチルチオ
ヘキシル等のC,−C,アルキル置換基を意味する。
式(1)において、Rが、置換置がaおよびaで示され
る置換フェニル基である場合、この様な基の例は、4−
クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−フルオロフ
ェニル、2.4−ジクロロフェニルおよび3,5−ジク
ロロフェニルの様なハロフェニル;2−ヒドロキシフェ
ニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニ
ル、2゜4−ジヒドロ牛ジフェニルおよび3,4−ジヒ
ドロ牛ジフェニルの様なヒドロキシフェニル;2゜6−
ジメトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−ごト
キシフェニル、3.4−ジメトキシフェニル、4−t−
ブチルオキシフェニル、4−メトキシ−3−メトキシフ
ェニルおよび4−n−プロポ牛ジフェニルの様なアルコ
牛ジフェニル;2−アセトキシフェニル、4−プロビオ
ンオ牛ジフェニル、4−ホルミルオキシフェニル、4−
アセトキンフェニル、3−ブチリルオキシフェニルおよ
び3−アセトキシフェニルの様なアルカノイルオキシフ
ェニル;4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、2
.4−ジメチルフェニル、3−tブチルフェニル、4−
エチルフェニル、4−エチル−3−メチルフェニルおよ
び3,5−ジメチルフェニルの様なアルキルフェニル;
4−メチルチオフェニル、3−n−ブチルチオフェニル
、2−エチルチオフェニル、3.4−ジメチルチオフェ
ニルおよび3−n−プロピルチオフェニルの様なアルキ
ルチオフェニル;2−アミノフェニル、4−アミノフェ
ニル、3,5−ジアミノフェニルおよび3−アミノフェ
ニルの様なアミノフェニル;2−アセチルアミノ、4−
アセチルアミノ、3−プロピオニルアミノおよび゛4−
ブチリルアミノの様なアルカノイルアミノ;3−メチル
スルホニルアミ八4−メチルスルホニルアミノ、3.5
−(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、4−n −
ブチルスルホニルアミノフェニルおよび3−エチルスル
ホニルアミノフェニルの様なアルキルスルホニルアミノ
;2−13−または4−カルボキシフェニル、3,4−
ジカルボキシフェニルおよび2,4−ジカルボキシフェ
ニルの様なカルボキシフェニル;2−カルバモイルフェ
ニル、2.4−ジカルバモイルフェニルおよび4−カル
バモイルフェニルの様なカルバモイルフェニル;4−ヒ
ドロキシメチルフェニルおよび2−ヒドロキシメチルフ
ェニルの様なヒドロキシメチルフェニル;2−アミノメ
チルフェニルおよび3−アミノメチルフェニルの様なア
ミノメチルフェニル;および2−カルボキシメチルフェ
ニル、4−カルボキシメチルフェニルおよび3.4−ジ
カルボキシメチルフェニルの様なカルボキシフェニル;
および4−クロロ3−メチルフェニル、4−フルオロ−
3−ヒドロキシフェニル、3.5−ジクロロ−4−ヒド
ロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−クロロフェニル
、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、4−エチル−
3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシ−3−ヒドロキ
シフェニル、4−t−ブチルオキシ−2−ヒドロキシフ
ェニル、4−アセチルアミノ−3−メトキシフェニル、
3−アミノ−4−エチルフェニル、2−アミノメチル−
4−クロロフェニル、2−ヒドロキシメチル−3−メト
キシフェニル、2−ヒドロキシメチル−4−フルオロフ
ェニル、2−アセトキシ−4−アミノフェニル、4−ア
セトキシ−3−メトキシフェニル、3−イソプロピルチ
オ−4−クロロフェニル、2−メチルチオ−4−ヒドロ
キシメチルフェニル、4−カルボキシ−3−ヒドロキシ
フェニル、4−エトキシ−3−ヒドロキシフェニル、4
−メチルスルホニルアミノ−2−カルボキシフェニル、
4−アミ/−3−クロロフェニルおよび2−カルボキシ
メチル−4−ヒドロキシフェニルの様な異なる置換分を
有する置換フェニル基である。
る置換フェニル基である場合、この様な基の例は、4−
クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−フルオロフ
ェニル、2.4−ジクロロフェニルおよび3,5−ジク
ロロフェニルの様なハロフェニル;2−ヒドロキシフェ
ニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニ
ル、2゜4−ジヒドロ牛ジフェニルおよび3,4−ジヒ
ドロ牛ジフェニルの様なヒドロキシフェニル;2゜6−
ジメトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−ごト
キシフェニル、3.4−ジメトキシフェニル、4−t−
ブチルオキシフェニル、4−メトキシ−3−メトキシフ
ェニルおよび4−n−プロポ牛ジフェニルの様なアルコ
牛ジフェニル;2−アセトキシフェニル、4−プロビオ
ンオ牛ジフェニル、4−ホルミルオキシフェニル、4−
アセトキンフェニル、3−ブチリルオキシフェニルおよ
び3−アセトキシフェニルの様なアルカノイルオキシフ
ェニル;4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、2
.4−ジメチルフェニル、3−tブチルフェニル、4−
エチルフェニル、4−エチル−3−メチルフェニルおよ
び3,5−ジメチルフェニルの様なアルキルフェニル;
4−メチルチオフェニル、3−n−ブチルチオフェニル
、2−エチルチオフェニル、3.4−ジメチルチオフェ
ニルおよび3−n−プロピルチオフェニルの様なアルキ
ルチオフェニル;2−アミノフェニル、4−アミノフェ
ニル、3,5−ジアミノフェニルおよび3−アミノフェ
ニルの様なアミノフェニル;2−アセチルアミノ、4−
アセチルアミノ、3−プロピオニルアミノおよび゛4−
ブチリルアミノの様なアルカノイルアミノ;3−メチル
スルホニルアミ八4−メチルスルホニルアミノ、3.5
−(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、4−n −
ブチルスルホニルアミノフェニルおよび3−エチルスル
ホニルアミノフェニルの様なアルキルスルホニルアミノ
;2−13−または4−カルボキシフェニル、3,4−
ジカルボキシフェニルおよび2,4−ジカルボキシフェ
ニルの様なカルボキシフェニル;2−カルバモイルフェ
ニル、2.4−ジカルバモイルフェニルおよび4−カル
バモイルフェニルの様なカルバモイルフェニル;4−ヒ
ドロキシメチルフェニルおよび2−ヒドロキシメチルフ
ェニルの様なヒドロキシメチルフェニル;2−アミノメ
チルフェニルおよび3−アミノメチルフェニルの様なア
ミノメチルフェニル;および2−カルボキシメチルフェ
ニル、4−カルボキシメチルフェニルおよび3.4−ジ
カルボキシメチルフェニルの様なカルボキシフェニル;
および4−クロロ3−メチルフェニル、4−フルオロ−
3−ヒドロキシフェニル、3.5−ジクロロ−4−ヒド
ロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−クロロフェニル
、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、4−エチル−
3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシ−3−ヒドロキ
シフェニル、4−t−ブチルオキシ−2−ヒドロキシフ
ェニル、4−アセチルアミノ−3−メトキシフェニル、
3−アミノ−4−エチルフェニル、2−アミノメチル−
4−クロロフェニル、2−ヒドロキシメチル−3−メト
キシフェニル、2−ヒドロキシメチル−4−フルオロフ
ェニル、2−アセトキシ−4−アミノフェニル、4−ア
セトキシ−3−メトキシフェニル、3−イソプロピルチ
オ−4−クロロフェニル、2−メチルチオ−4−ヒドロ
キシメチルフェニル、4−カルボキシ−3−ヒドロキシ
フェニル、4−エトキシ−3−ヒドロキシフェニル、4
−メチルスルホニルアミノ−2−カルボキシフェニル、
4−アミ/−3−クロロフェニルおよび2−カルボキシ
メチル−4−ヒドロキシフェニルの様な異なる置換分を
有する置換フェニル基である。
Rが、式;
で示される基である式(1)のRC〇−基の例は、m=
0の場合、フェニルアセチル、4−ヒドロキシフェニル
アセチル、4−クロロフェニルアセチル、3.4−ジク
ロロフェニルアセチル、4−メトキシフェニルアセチル
、3−エトキシフェニルアセチル、2−アミンメチルフ
ェニルアセチル、3−カルボキシフェニルアセチル、4
−アセトキシフェニルアセチル、3−アミノフェニルア
セチルおよび4−アセチルアミノフェニルアセチルm=
lおよびZ=oの場合、フェノキンアセチル、ツキジア
セチル、3−アミノフェノキシアセチル、3−ヒドロキ
シフェノキシアセチル、2−メトキシフェノキシアセチ
ル、2−メチルチオフェノキシアセチル、4−アセチル
アミノフェノキシアセチル、3.4−ジメチルフェノキ
シアセチルおよび3−ヒドロキシメチルフェノキシアセ
チル;m=1およびz=Sの場合、フェニルチオアセチ
ル、4−クロロフェニルチオアセチル、314−ジクロ
ロフェニルチオアセチル、2−フルオロフェニルチオア
セチル、3−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび4
−エトキシフェニルチオアセチルである。
0の場合、フェニルアセチル、4−ヒドロキシフェニル
アセチル、4−クロロフェニルアセチル、3.4−ジク
ロロフェニルアセチル、4−メトキシフェニルアセチル
、3−エトキシフェニルアセチル、2−アミンメチルフ
ェニルアセチル、3−カルボキシフェニルアセチル、4
−アセトキシフェニルアセチル、3−アミノフェニルア
セチルおよび4−アセチルアミノフェニルアセチルm=
lおよびZ=oの場合、フェノキンアセチル、ツキジア
セチル、3−アミノフェノキシアセチル、3−ヒドロキ
シフェノキシアセチル、2−メトキシフェノキシアセチ
ル、2−メチルチオフェノキシアセチル、4−アセチル
アミノフェノキシアセチル、3.4−ジメチルフェノキ
シアセチルおよび3−ヒドロキシメチルフェノキシアセ
チル;m=1およびz=Sの場合、フェニルチオアセチ
ル、4−クロロフェニルチオアセチル、314−ジクロ
ロフェニルチオアセチル、2−フルオロフェニルチオア
セチル、3−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび4
−エトキシフェニルチオアセチルである。
R1がヘテロアリール基である式(1)のRlCH,C
o基の例は、2−チエニルアセチル、3−チエニルアセ
チル、2−フリルアセチル、2ベンゾチエニルアセチル
、2−ベンゾフリルアセチル、インドール−2−イルア
セチル、IH−テトラゾール−1−イルアセチル、オキ
サゾール2−イルアセチル、オキサゾール−4−イルア
セフチアゾール−4−イルアセチル、1,3.4−オキ
サジアゾール−2−イルアセチル、1,3.4チアジア
ゾール−2−イルアセチル、5−エチル−1,3,4−
チアジアゾール−2−イルアセチル、およびアミノ、C
,−C4アルキルスルホニルアミン、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、C,−C,アルキルまたはC,−C,−アルコキ
シ基で置換されていることもある同様のへテロアリール
基である。
o基の例は、2−チエニルアセチル、3−チエニルアセ
チル、2−フリルアセチル、2ベンゾチエニルアセチル
、2−ベンゾフリルアセチル、インドール−2−イルア
セチル、IH−テトラゾール−1−イルアセチル、オキ
サゾール2−イルアセチル、オキサゾール−4−イルア
セフチアゾール−4−イルアセチル、1,3.4−オキ
サジアゾール−2−イルアセチル、1,3.4チアジア
ゾール−2−イルアセチル、5−エチル−1,3,4−
チアジアゾール−2−イルアセチル、およびアミノ、C
,−C4アルキルスルホニルアミン、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、C,−C,アルキルまたはC,−C,−アルコキ
シ基で置換されていることもある同様のへテロアリール
基である。
Rが式:R”−CH(Q)で表わされる置換メチル基で
あり、Qがアミン、カルボキシ、ヒドロキシまたはスル
ホである式(I)の化合物のRCO−基の例は、2−カ
ルボキシ−2−フェニルアセチル、2−カルボキシ−2
−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ−
2−フェニルアセチル、2−アミノ−2−(4−ヒドロ
キシフェニル)アセチル、2−アミノ−2−(3−クロ
ロ−4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ2
〜(シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)アセチ
ル、2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル、2−ホル
ミルオキシ、−2−フェニルアセチル、2−スルホ−2
−フェニルアセチル、2−スルホ−2−(4−メチルフ
ェニル)アセチル、およヒ2−アセトキシ−2−(3−
ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ−2−(2
−チエニル)アセチル、2−アミノ−2−(3−ベンゾ
チエニル)アセチル、2−アミノ−2−(IH−テトラ
ゾール1−イル)アセチル、2−ヒドロキシ−2−(1
3,4−チアジアゾール−2−イル)アセチル、2−ア
ミノ−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチ
ル、2−カルボキシ−2−<2−チエニル)アセチル、
2−カルボキシ−2−(ペンブチエン−2−イル)アセ
チルおよび2−ヒドロキシ2−(ベンゾフラン−2−イ
ル)アセチルである。
あり、Qがアミン、カルボキシ、ヒドロキシまたはスル
ホである式(I)の化合物のRCO−基の例は、2−カ
ルボキシ−2−フェニルアセチル、2−カルボキシ−2
−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ−
2−フェニルアセチル、2−アミノ−2−(4−ヒドロ
キシフェニル)アセチル、2−アミノ−2−(3−クロ
ロ−4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ2
〜(シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)アセチ
ル、2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル、2−ホル
ミルオキシ、−2−フェニルアセチル、2−スルホ−2
−フェニルアセチル、2−スルホ−2−(4−メチルフ
ェニル)アセチル、およヒ2−アセトキシ−2−(3−
ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ−2−(2
−チエニル)アセチル、2−アミノ−2−(3−ベンゾ
チエニル)アセチル、2−アミノ−2−(IH−テトラ
ゾール1−イル)アセチル、2−ヒドロキシ−2−(1
3,4−チアジアゾール−2−イル)アセチル、2−ア
ミノ−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチ
ル、2−カルボキシ−2−<2−チエニル)アセチル、
2−カルボキシ−2−(ペンブチエン−2−イル)アセ
チルおよび2−ヒドロキシ2−(ベンゾフラン−2−イ
ル)アセチルである。
Rが式:
%式%
で示されるケト基またはオ牛ジイミノー置換基である式
(1)で表わされる化合物のRC○COル基の例は、ケ
ト基である2−オキソ−2−フェニルアセチル、2−オ
キソ−2−(2−チエニル)アセチル、2−オキソ−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル;およ
びオキシイミノ−置換基である2−フェニル−2−メト
キシイミノアセチル、2−(2−チエニル)−2−エト
キシイミノアセチル、2−(2−フリル)−2−メトキ
シイミノアセチル、2−(2−ベンゾチエニル)−2カ
ルボキシメトキシイミノアセチル、2−(2チエニル)
−2−(2−カルボキシ官能基7)イミノアセチル、2
−(2−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−アミノ
チアゾール−4−イルシン−2−メトキシイミノアセチ
ル、2−(2−クロロチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(2−カルボ牛シブロバー2−イル)
オキシイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(2−カルバモイルプロパー2−イル
)オキシイミノアセチルおよび2−(5−アミノ−1,
3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシイ
ミノアセチルである。
(1)で表わされる化合物のRC○COル基の例は、ケ
ト基である2−オキソ−2−フェニルアセチル、2−オ
キソ−2−(2−チエニル)アセチル、2−オキソ−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル;およ
びオキシイミノ−置換基である2−フェニル−2−メト
キシイミノアセチル、2−(2−チエニル)−2−エト
キシイミノアセチル、2−(2−フリル)−2−メトキ
シイミノアセチル、2−(2−ベンゾチエニル)−2カ
ルボキシメトキシイミノアセチル、2−(2チエニル)
−2−(2−カルボキシ官能基7)イミノアセチル、2
−(2−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−アミノ
チアゾール−4−イルシン−2−メトキシイミノアセチ
ル、2−(2−クロロチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(2−カルボ牛シブロバー2−イル)
オキシイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(2−カルバモイルプロパー2−イル
)オキシイミノアセチルおよび2−(5−アミノ−1,
3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシイ
ミノアセチルである。
出発物質(II)は、例えば以下に定義される様なR1
保護基または保護アミノ基で保護され、R(CO)基中
に保護された形態で存在し得る遊離のアミンまたはカル
ボキシ官能基を有することが望ましい。
保護基または保護アミノ基で保護され、R(CO)基中
に保護された形態で存在し得る遊離のアミンまたはカル
ボキシ官能基を有することが望ましい。
カルボキシ保護基R1は、β−ラクタム抗生物質技術分
野で使用される通常のカルボキシ保護基であって、分子
のその他の部位で反応が行われる間、酸性カルボキシ基
を保護する機能を提供する。
野で使用される通常のカルボキシ保護基であって、分子
のその他の部位で反応が行われる間、酸性カルボキシ基
を保護する機能を提供する。
この様な基は、カルボキシ基の一時的保護のために使用
される。この様な基の例は、t−ブチル、例えば2,2
.2−)リクロロエチルまたは2−ヨード;チルである
ハロアルキル基;ベンジル、および例えば4−ニトロベ
ンジルおよび4−メトキシベンジルである置換ベンジル
、ジフェニルメチル、例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリルであるトリアルキ
ルシリルまたは混合アルキルアリールシリル基、β−ト
リメチルシリルエチル、およびβ−メチルスルホニルエ
チルである。
される。この様な基の例は、t−ブチル、例えば2,2
.2−)リクロロエチルまたは2−ヨード;チルである
ハロアルキル基;ベンジル、および例えば4−ニトロベ
ンジルおよび4−メトキシベンジルである置換ベンジル
、ジフェニルメチル、例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリルであるトリアルキ
ルシリルまたは混合アルキルアリールシリル基、β−ト
リメチルシリルエチル、およびβ−メチルスルホニルエ
チルである。
式(1)および(II)においてAで示される保護アミ
ノ基は、分子のその他の部位で反応が行われる間、アミ
ノ基機能の一時的保護のためにβ−ラクタム抗生物質技
術分野で使用される通常の保護基である。好適な保護基
の例は、ホルミル、トリクロロアセチル、トリブロモア
セチル、トリチノベ例えばエトキシカルボニル、t−ブ
チルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル
、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび
ジフェニルメトキシカルボニルの様なアルキル、シクロ
アルキルまたはアリールオキシカルボニル基;アリルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたは
ビシクロへブチルオキシカルボニルの様などシクロオキ
ジカルボニル基;例えばメチルアセトアセテートまたは
エチルアセトアセテートから生成される基であるエナミ
ン基;またはその他の通常のアミノ保護基である。
ノ基は、分子のその他の部位で反応が行われる間、アミ
ノ基機能の一時的保護のためにβ−ラクタム抗生物質技
術分野で使用される通常の保護基である。好適な保護基
の例は、ホルミル、トリクロロアセチル、トリブロモア
セチル、トリチノベ例えばエトキシカルボニル、t−ブ
チルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル
、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび
ジフェニルメトキシカルボニルの様なアルキル、シクロ
アルキルまたはアリールオキシカルボニル基;アリルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたは
ビシクロへブチルオキシカルボニルの様などシクロオキ
ジカルボニル基;例えばメチルアセトアセテートまたは
エチルアセトアセテートから生成される基であるエナミ
ン基;またはその他の通常のアミノ保護基である。
好ましいアミノ保護基Aは、式:
%式%
(式中、ROIはC,−C,−アルキル、Cs C7
シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、)\ロベ
ンジルまたはメトキシベンジルである)で表わされる。
シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、)\ロベ
ンジルまたはメトキシベンジルである)で表わされる。
好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、
p−ニトロベンジルオ、キシカルボニルおよびt−ブチ
ルオキシカルボニルである。
p−ニトロベンジルオ、キシカルボニルおよびt−ブチ
ルオキシカルボニルである。
本発明の好ましい方法では、Aはアシルアミノ基: R
(Co)NH−である。とりわけ好ましいアシルアミノ
基は、フェノキシアセチルおよびフェニルアセチルであ
る。Aが保護アミン基、とりわけt−ブチルオキシカル
ボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノで
ある、3−トリフレートおよび3−ハロゲン(■)、お
よび3−水素化合物(I)であるのが更に好ましい。
(Co)NH−である。とりわけ好ましいアシルアミノ
基は、フェノキシアセチルおよびフェニルアセチルであ
る。Aが保護アミン基、とりわけt−ブチルオキシカル
ボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノで
ある、3−トリフレートおよび3−ハロゲン(■)、お
よび3−水素化合物(I)であるのが更に好ましい。
以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、
これらは本発明を限定する意図のものではない。
これらは本発明を限定する意図のものではない。
衷廊jFIJ1 ヘンxヒドリル7β−フェノキシア
セチルアミノ73−水素−1−カルバ(デチア)3−セ
フェム−4−カルボキシレート ベンズヒドリル7β−フェノキシアセチルアミノー3−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ1−カルバ(デチ
ア)−3°−セフェム−4−カルボキシレート200n
(O,317ミリモル)をジメチルホルムアミド0.6
311ρに溶解した。次いで、出発物質の溶液を塩化リ
チウム27xy(O,634ミリモル;2.0当量)お
よびパラジウムジクロリドジアセトニトリレート8mg
(O,1当量)で処理した。次に、反応容器に繰り返し
N、を流した。最後に、反応混合物を2,6−ジーt−
ブチk 4 1 f ルアz/−ルア+9(O,03
17ミリモル;0.1当量)およびテトラ−n−ブチル
錫143巧(135μρ;0.412ミリモル;1.3
当量)で処理し、溶液を約70°Cに加熱し、この時点
でテトラビニル#!5μa試料を加えた。
セチルアミノ73−水素−1−カルバ(デチア)3−セ
フェム−4−カルボキシレート ベンズヒドリル7β−フェノキシアセチルアミノー3−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ1−カルバ(デチ
ア)−3°−セフェム−4−カルボキシレート200n
(O,317ミリモル)をジメチルホルムアミド0.6
311ρに溶解した。次いで、出発物質の溶液を塩化リ
チウム27xy(O,634ミリモル;2.0当量)お
よびパラジウムジクロリドジアセトニトリレート8mg
(O,1当量)で処理した。次に、反応容器に繰り返し
N、を流した。最後に、反応混合物を2,6−ジーt−
ブチk 4 1 f ルアz/−ルア+9(O,03
17ミリモル;0.1当量)およびテトラ−n−ブチル
錫143巧(135μρ;0.412ミリモル;1.3
当量)で処理し、溶液を約70°Cに加熱し、この時点
でテトラビニル#!5μa試料を加えた。
1.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
で希釈し、セライトで濾過した。得られた溶液を更にエ
ーテルで希釈し、次いで、水洗(3回)した。有機相を
無水Mg5O,で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この
粗生成物をCH,CNに溶解し、ヘキサンで5回洗浄し
た。CH,CN溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘ
キサン)に付し、表題の化合物139iy(91%収率
)を得た。
で希釈し、セライトで濾過した。得られた溶液を更にエ
ーテルで希釈し、次いで、水洗(3回)した。有機相を
無水Mg5O,で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この
粗生成物をCH,CNに溶解し、ヘキサンで5回洗浄し
た。CH,CN溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘ
キサン)に付し、表題の化合物139iy(91%収率
)を得た。
NMR(300mhz) : (CDCR3) 1.3
0−1゜50(lH,m)、1.83−1.97(LH
,m)、2゜17−2.43(2H,m)、3.77−
3.87(IH,m)、4.57<2H,S)、5.4
7(IH,二重のd)、6.50−6.55(IH,m
)、6.83−7.05(3H,m)、7.20−7.
53(14H,m)。
0−1゜50(lH,m)、1.83−1.97(LH
,m)、2゜17−2.43(2H,m)、3.77−
3.87(IH,m)、4.57<2H,S)、5.4
7(IH,二重のd)、6.50−6.55(IH,m
)、6.83−7.05(3H,m)、7.20−7.
53(14H,m)。
寒Laj@I 2 p−二トロベンジル7β−フェノ
キシアセチルアミノ−3−H−3−セフェム−4−カル
ボキシレート p−二トロベンジル7β−フェ/キシアセチルアミ/−
3−フロモー3−セフェム−4−カルボキシレート10
0ズ9試料(O,18ミリモル;l。
キシアセチルアミノ−3−H−3−セフェム−4−カル
ボキシレート p−二トロベンジル7β−フェ/キシアセチルアミ/−
3−フロモー3−セフェム−4−カルボキシレート10
0ズ9試料(O,18ミリモル;l。
0当量)を無水ジメチルホルムアミド0.4xσに溶解
し、テトラ−n−ブチル錫69巧(65μa:0゜19
8ミリモル;1.1当量)、次いでパラジウムジクロリ
ドジアセトニトリレート5u(O,018ミリモル;0
.1当量)および触媒量のテトラビニル錫で処理した。
し、テトラ−n−ブチル錫69巧(65μa:0゜19
8ミリモル;1.1当量)、次いでパラジウムジクロリ
ドジアセトニトリレート5u(O,018ミリモル;0
.1当量)および触媒量のテトラビニル錫で処理した。
室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物を約60℃で
一夜加熱した。
一夜加熱した。
粗反応混合物をI/I酢酸エチル/ジエチルエーテル混
液で希釈し、水洗(3X)した。次に、有機溶液を無水
Mg5O,で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた
残留物をヘキサンでトリチュレートしく3X)、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶離剤として、55%へ牛サ
ン/45%酢酸エチルを使用)に付し、表題の化合物3
3xLII(44%収率)を得た。
液で希釈し、水洗(3X)した。次に、有機溶液を無水
Mg5O,で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた
残留物をヘキサンでトリチュレートしく3X)、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶離剤として、55%へ牛サ
ン/45%酢酸エチルを使用)に付し、表題の化合物3
3xLII(44%収率)を得た。
NMR(300mhz):(CDCN3)3.33−3
63(2H,m)、4.53(2H,s)、4.93(
LH,d)、5.23(IH,d)、5.40(IH,
d)。
63(2H,m)、4.53(2H,s)、4.93(
LH,d)、5.23(IH,d)、5.40(IH,
d)。
5.95−6.0(LH,m)、6.53−6.63(
IH,m)、6.83(2H,d)、6.93(IH,
t’)。
IH,m)、6.83(2H,d)、6.93(IH,
t’)。
7.17−7.37(3H,m)、7.50(2H,d
)。
)。
8.17(2H,d)。
害mF13 t−ブチル7β−フェノキシアセチルア
ミノ−1−カルバ(1−デチア)−3−H−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート 実施例1の方法と同様の方法で、t−ブチル7β−フェ
ノキシアセチルアミノ−1−カルバ(1−デチア)−3
−ヨード−3−セフェム−4−カルボキシレートを表題
の化合物に変換する。
ミノ−1−カルバ(1−デチア)−3−H−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート 実施例1の方法と同様の方法で、t−ブチル7β−フェ
ノキシアセチルアミノ−1−カルバ(1−デチア)−3
−ヨード−3−セフェム−4−カルボキシレートを表題
の化合物に変換する。
害廊p14 t−ブチル7β−t−ブチルオキシカル
ボニルアミ/−1−カルバ(1−デチア)−3−H−3
−セフェム−4−カルボキシレート実施例1の方法と同
様の方法で、t−ブチル7β−t−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−Iカルバ(1−デチア)−3−ブロモ−3
−セフェム−4−カルボキシレートを表題の化合物に変
換する。
ボニルアミ/−1−カルバ(1−デチア)−3−H−3
−セフェム−4−カルボキシレート実施例1の方法と同
様の方法で、t−ブチル7β−t−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−Iカルバ(1−デチア)−3−ブロモ−3
−セフェム−4−カルボキシレートを表題の化合物に変
換する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Aは保護アミノ基またはアシルアミノ基:R(
CO)NH−であり;Xはイオウまたは−CH_2−で
あり;R^1はカルボキシ保護基である)で示される化
合物の製造方法であって、式(II):▲数式、化学式、
表等があります▼(II) (式中、A、XおよびR^1は上記と同意義であり;L
はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホ
ニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、クロロ、
ブロモまたはヨードである)で示される3−セフェムエ
ステルを不活性溶媒中、パラジウム(O)の存在下、テ
トラ−(C_2〜C_6アルキル)錫と、Lがトリフル
オロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
またはp−トルエンスルホニルオキシである時にはアル
カリ金属ハライドの存在下で反応させることからなる製
造方法。 2、アシルアミノ基Aにおいて、Rが水素;C_1−C
_6アルキル、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ
、C_1−C_4アルコキシ、C_1−C_4アルキル
チオまたはトリフルオロメチルチオで置換されているC
_1−C_6アルキル;フェニルまたは式:▲数式、化
学式、表等があります▼ (式中、aおよびa’は個別に水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C_1−C_4アルコキシ、C_1−C_4アル
カノイルオキシ、C_1−C_4アルキル、C_1−C
_4アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ(C_1−
C_4アルキル)アミノ、C_1−C_4アルカノイル
アミノ、C_1−C_4アルキルスルホニルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメ
チルまたはカルボキシメチルである) で示される置換フェニル基:式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、aおよびa’は上記と同意義を有し、ZはOま
たはSであり、mは0または1である)で示される基;
式: R^1−CH_2− (式中、R^1はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C_
1−C_4アルキル、C_1−C_4アルコキシ、C_
1−C_4アルキルスルホニルアミノで置換されている
こともあるチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
フリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル等のヘテロアリール基である) で示されるヘテロアリールメチル基;式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2はシクロヘキサ−1,4−ジエニル、ま
たはフェニル基、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここにaおよびa’は前記と同意義を有する)で示さ
れる置換フェニル基であるかまたはR^2は前記のR^
1であり、Qはヒドロキシ、C_1−C_4アルカノイ
ルオキシ、カルボキシ、スルホまたはアミノである) で示される置換メチル基であるか;またはRが式:▲数
式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3は前記のR^1またはR^2であり、R
^4は水素、C_1−C_4アルキル、または式:▲数
式、化学式、表等があります▼ (ここに、bおよびb’は個別に水素またはC_1−C
_3アルキルであるか、またはbおよびb’はこれらが
結合している炭素原子と一緒になって3から6員炭素環
式環を構成しており、R^5はヒドロキシ、C_1−C
_4アルコキシ、アミノ、C_1−C_4アルキルアミ
ノまたはジ(C_1−C_4アルキル)アミノである) で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基である) で示されるケト基またはオキシイミノ−置換基である請
求項1に記載の方法。 3、Aが保護アミノ基である請求項1に記載の方法。 4、Aがt−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオ
キシカルボニルである請求項1または3に記載の方法。 5、Lがクロロ、ブロモまたはヨードである請求項1か
ら4のいずれかに記載の方法。 6、Lがトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタン
スルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ
である請求項1から4のいずれかに記載の方法。 7、アルカリ金属ハライドが塩化リチウムである請求項
1から4または6のいずれかに記載の方法。 8、Pd(O)が系中でパラジウムジクロリドジアセト
ニトリレートおよびテトラ−n−ブチル錫から生成され
る請求項1から7のいずれかに記載の方法。 9、Aがt−ブトキシカルボニルであり、R^1がベン
ズヒドリルである請求項1から4のいずれかに記載の方
法。 10、Xが−CH_2−である請求項1から9のいずれ
かに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/172,099 US4820832A (en) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
US172099 | 1988-03-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH024789A true JPH024789A (ja) | 1990-01-09 |
Family
ID=22626360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1073699A Pending JPH024789A (ja) | 1988-03-23 | 1989-03-23 | 3‐非置換セファロスポリンおよび1‐カルバ(デチア)セファロスポリンの製造方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4820832A (ja) |
EP (1) | EP0334592B1 (ja) |
JP (1) | JPH024789A (ja) |
KR (1) | KR890014556A (ja) |
AT (1) | ATE117691T1 (ja) |
DE (1) | DE68920763T2 (ja) |
ES (1) | ES2066844T3 (ja) |
GR (1) | GR3015471T3 (ja) |
HU (1) | HU207328B (ja) |
IE (1) | IE65166B1 (ja) |
IL (1) | IL89700A0 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0483183U (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-20 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
Family Cites Families (6)
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