HU207328B

HU207328B - Process for producing 3-free cepheme-4-carbocylic acid- and 1-carba-1-dethia- -cepheme-4-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU207328B
Application number: HU891399A
Authority: HU
Inventors: Gwendolyn Kay Cook; John Hampton Mcdonald Iii
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1993-03-29
Also published as: HUT50344A; IE65166B1; DE68920763D1; KR890014556A; GR3015471T3; IE890905L; JPH024789A; ES2066844T3; EP0334592A2; ATE117691T1; EP0334592B1; IL89700A0; DE68920763T2; US4820832A; EP0334592A3

Description

A találmány tárgya eljárás béla-laktám antibiotikumok, különösen 7P-acil-amino (vagy 7P-védett amino)-3-Hcefem-4-karbonsav- és a megfelelő 1-karba-detia-cefem-4-karbonsav-származ.ékok előállítására.

A 84 111 916.7 számú európai szabadalmi leírásban Hamashima leírja, hogy a 3-helyzetben hidrogénatomot tartalmazó cefem-4-karbonsavak embernél és állatnál fertőző betegségek kezelésére használható baktériumellenes hatóanyagok. Ezenfelül a jelenleg értékelés alatt álló újabb β-laktám antibiotikumok közé tartoznak az 1 -karba-1 -delia-3-cefem-4-karbonsavak. E vegyületek szintézise jelentős kihívást jelent. Az l-karba-l-detia-cefem-4-karbonsavak szintézisének egyik megközelítése az Evans és munkatársai által leírt aszimmetrikus eljárás (4665 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A fertőző betegségek kezelésére alkalmas béta-laktám antibiotikumok folyamatos kifejlesztésének fontossága miatt az ilyen antibiotikumok előállítása nagy jelentőségű.

7p-Acil-amino (és 7(Evédett amino)-3-hidrogén-lkarba-l-detia-cefem-4-karbonsavakat és megfelelő cefem-4-karbonsavakat 7P-acil-amino (és 7p-védett amino)-l-karba-l-detia-cefem-4-karbonsav vagy a 3helyzetben halogénatommal vagy szulfonil-oxi-észtercsoporttal helyettesített megfelelő cefem-4-karbonsavak - beleértve a 3-mezilát-, tozilát- vagy triflát-eefem-4-karbonsavakat - Pd/O/-dal katalizált redukciójával állítják elő tetraalkil-sztannán segítségével, alkálifém-halogenid jelenlétében. A reakció termékei maguk is hasznos béta-laktám antibiotikumok vagy hasznos közbenső termékek más béta-laktám antibiotikumok előállításához.

A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A védett aminocsoportot vagy R(CO)NH- általános képletű acil-aniino-csoportot;

X kénatomot vagy -CH₂- csoportot; és Rj karboxil-védőcsoportot jelent.

Az amino-, illetve karboxil-védőcsoportok Green „Protective Groups in Organic Synthesis c. kézikönyvének 7., illetve 5. fejezetében vannak felsorolva.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - ahol A, X és R| jelentése a fenti és

L trifluor-metánszuifonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-csoportot, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent közömbös oldószerben, Pd(O) jelenlétében tetra (2-6 szénatomos alkil)-sztannánnal reagáltatunk, adott esetben - ha L jelentése triíluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfoníl-oxi- vagy p-toluolsziilfonil-oxi-csoport alkálifém-halogenid jelenlétében.

Az eljárást mintegy -5 °C és 80 °C, előnyösen mintegy 60 °C és 70 °C között hajtjuk végre.

A használható közömbös oldószerek megfelelő polaritású poláros oldószerek, amelyek az összes reagenst oldatban tudják tartani. Ilyen oldószer a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril és hasonló protonálatlan szerves oldószerek.

Az eljárásban használt palládium-katalizátor Pd(O), amely oldódik vagy részlegesen oldódik a közömbös oldószerben, és in situ képezhető vagy valamely Pd(O) vegyüiet, mint tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O) formájában áll rendelkezésre. Pd(O)-forrásként használható reagens például a palládium-diacetát-trifenil-foszfin és egy tercier amin, mint trietil-amino vagy N-metil-morfolin kombinációja; palládium-diklorid-diacetonitrilát és tetrakiszftrifeníl-foszfin)-palládium(O). Pd(O)-dá redukálható más palládiumvegyiiletek is ismertek és használhatók az eljárásban, ha a reagensekkel egyébként összeegyeztethetők. Pd(O) in situ egyes esetekben hatásosan képezhető kevés (mintegy katalitikus mennyiség) tetravinilón vagy hexametil-disztannát jelenlétében.

Az eljárást alapvetően vízmentes körülmények között, száraz lombikkal, oldószerrel, kiindulási anyaggal és reagensekkel hajtjuk végre.

Az eljárást általában úgy hajtjuk végre, hogy a Pd(O)-vegyíiletet vagy a Pd(O)-ot képező reagenseket a (2) általános képletű vegyidet (mintegy 0,1-0,2 ekvivalens) közömbös oldószernél készült oldatához adjuk, majd az elegyhez tetraalkil-sztannátot adunk. Ha a (2) általános képletű kiindulási anyag valamely 3-szulfonil-oxi-származék, azaz ha L jelentése trifluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, mintegy 2 ekvivalens alkálifém-halogenidet is adunk a keverékhez. A reakcióelegyet ezután keverés közben a reakció lezajlásáig melegítjük. A reakcióelegyet előnyösen száraz nitrogéngáz alatt tartjuk a légköri nedvesség és oxigén kizárása céljából. Mint említettük, halogenidforrásra nincs szükség, ha a (2) általános képletben L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.

Használható alkálifém-halogenid például a lítiumbromid, lílium-klorid, nátrium-bromid, nátrium-klorid és hasonlók. Természetesen más halogenidforrások is alkalmazhatók, például tetraalkil-ammónium-halogenid, mint tetrametil-ammónium-klorid.

Az eljárásban használható tetraalkil-sztannán-vegyületek közé tartozik például a tetraetil-sztannán, tetra-n-propil-sztannán, tetra-n-butil-sztannán, tetran-penti l-sztannán, tetra-n-hexil-sztannán, tetra-izobutil-sztannán, tetra-izopentil-sztannán, tetra-izohexilsztannán és hasonló tetra (2-6 szénatomos) sztannánvegyületek. A reagensek alkilrészére vonatkozó egyetlen korlátozás, hogy az ónhoz kötődő szénatom primer szénatom legyen.

Előnyös közömbös oldószer a dimetil-formamid és dimetil-acetamid. Előnyben részesítjük a lítiumhalogenideket, különösen a lítium-kloridot. Előnyös (2-6 szénatomos alkil)-sztannán a tetra-n-butil-sztannán.

Gyakran célszerű szabad gyökfogőkat alkalmazni a reakcióké verékben, például 2,6-di-terc-butil-4-metilfenolt. Más használható gyökfogók közé tartozik például a butilált hidroxi-anizol.

Az eljárást bemutató egyik példa szerint benzhidril7p-fénoxi-acetil-amino-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi1 -karba-1 -detia-3-cefem-4-karboxilátot dimetil-formHU 207 328 Β amidban oldunk és 0,1 ekvivalens palládium-dikloriddiacetonitrilátot és 2,0 ekvivalens lítium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismételten átöblítjük nitrogéngázzal, majd 1,3 ekvivalens tetra-n-butil-ónnal és 0,1 ekvivalens 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenollal kezeljük és mintegy 70 °C-on melegítjük. Ekkor hozzáadjuk a katalitikus mennyiségű tetravinil-ónt, hogy megindítsuk a Pd(II)-vegyiilet Pd(O)-dá történő redukcióját. A reakció általában 1 óra alatt végbemegy.

A reakció lefolyása a reakcióelegyből időnként vett kis mennyiségű minta vékonyréteg-kromatográfiájával követhető. A (2) általános képletű 3-H-3-cefem-vegyiiletek a reakcióelegyből szokásos eljárásokkal izolálhatok. Például a reakciókeveréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot híg savval és hidrogén-karbonáttal mossuk, és szárítás után bepárolva a nyers reakciótennékhez jutunk. A tennék kromatográfiával, például szilikagélen tisztítható.

A találmány szerinti eljárással előállítható (l) általános képletű 3-H-vegyii letek közé tartozik a p-nitrobenzil-7P-fenoxi-acetil-amino-3-H-l-karba-l-detia-3cefem-4-karboxilát, p-metoxi-benzil-7P-fenil-acetiIamino-3-H-l-karba-l-detia-3-cefem-4-karboxilát, difenil-meti l-7P-terc-buti I-ox i-karbon i 1-am ino-3-Η-1-karba-l-detia-3-cefem-4-karboxilát; terc-butil-7P-benziIoxi-karbonil-amino-3-Η-1 -karba-1 -detia-3-cefem-4karboxilát, benzil-7P-fonnamido-3-H-l-karba- 1-detia2-cefem-4-karboxilát; benzhidril-7P-fenoxi-acetil-amino-3-H-l-karba-l-detia-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-73-fenoxi-acetil-amino-3-H-3-cefém-4-karboxilát; p-nitro-benzil-7P-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3H-3-cefem-4-karboxilát; és terc-butil-7P-terc-butiloxi-karbonil-amino-3-H-cefem-4-karboxilát.

Az egyik lehetséges kiindulási anyagként használható (2) általános képletű 1 -karba-3-triflátot Evans és munkatársai szerint (4673 737 számú amerikai szabadalmi leírás) állítjuk elő. A (2) általános képletű tozilátés mezilát-észterek a 3-OH vegyületekből könnyen előállítható ismert vegyületek.

Bár a találmány szerinti eljárás mechanizmusa bizonytalan, palládium-katalizált reakcióként írható le. A folyamat természete alapján feltételezhető a palládium megkötődése, amit hidrid-átvítel és redukciós eltávolítás követ.

Ha az (1) általános képletben A jelentése R(CO)NH- általános képletű acil-aminocsoport,

R jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciano-, karboxilcsoport tál, halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport vagy (a) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, ahol a és a’egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos)-alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)-alkil-tio-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1—4 szénatomosj-álkanoil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-, karboxil-, karbamoil-, hidroxi-metil-, amino-metil- vagy karboxi-metil-csoportot jelent;

(b) általános képletű csoport, ahol a és a’jelentése a fenti,

Z jeletnése oxigén- vagy kénatom, és m értéke 0 vagy 1;

(c) általános képletű csoport, ahol

R¹ tienil-, furil-, benzo-tienil-, benzo-furil-, indolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxa-diazolil-, tiadiazolilcsoportot és amino-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált ilyen heterociklusos csoportokat jelent;

(d) általános képletű szubsztituált metilcsoport, ahol

R² ciklohexa-l,4-dienil-csoportot, feni lesoportot vagy (a) általános képletű szubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol a és a’ jelentése a fenti, vagy

R² és R¹ jelentése a fenti, és Q hidroxil-, (1-4 szénatomos)-alkanoil-oxi-, karboxil-, szulfo- vagy aminocsoportot jelent; vagy (e) általános képletű ketocsoport vagy (f) általános képletű oximino-szubsztituált csoport, amelyekben

R³ azonos R¹ vagy R² fentebb megadott jelentésével, és

R⁴ hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (g) általános képletű karbox il-szubsztituált alkil- vgy cikloalkilcsoportot jelent, ahol b és b’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy b és b’ a hozzájuk kötődő szénatommal együtt 3-6tagú karbociklusos gyűrűt képez, és

R⁵ hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent.

Az (1) általános képletű vegyületek fenti meghatározásában az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, mint metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, η-pentil-, nhexil-, 3-nietil-pentil-csoportot és hasonlókat; a cianocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport ciano-metil-, ciano-etil-, 4-ciano-butil-csoportot és hasonlókat; az 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karboxilcsoport karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 2karboxi-propil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentil-csoportot és hasonlókat; a halogénatommal helyettesített alkilcsoport klór-metil-, bróm-metil-, 2-klór-etil-, 1bróm-etil-, 4-klór-butil-, 4-bróm-pentil-, 6-klór-hexil-, 4-fluor-butil-, 3-fluor-propil-, fluor-metil-csoportot és hasonlókat; az aminocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport 2-amino-etil-, amino-metil-, 3amino-propil- vagy 4-amino-butil-csoportot; az 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxietil-, etoxi-metil-, 3-propoxi-propiI-, 3-etoxi-butil-, 4terc-butil-oxi-butil-, 3-metoxi-pentil-, 6-metoxi-hexil3

HU 207 328 Β csoportot és hasonlókat; az 1-4 szénatomos alkil-liocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-tio-meti 1-, 2-metil-tio-etil-, 2-etil-tio-propil, 4-metil-tio-butil-, 5-ctil-tio-hexil-, 3-terc-butil-tiopropil-csoportot és hasonlókat; a trifluor-melil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatornos alkilcsoport például 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-triíiuor-propil-, 4,4,4-trifluorbutil-csoportot és hasonlókat; és a trifluor-etil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport például trifluor-metil-tio-mctil-, 2-trifluor-metil-tio-etil-,

2-trifluor-metil-tio-propi I-, 4-trifluor-metil-tio-butíl-, 5-trifluor-metiI-tio-hexi Ι-csoportot és hasonló szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelent.

Ha az (!) általános képletben R jelentése a és a’ szubsztituensekkel helyettesített fenilcsoport, az ilyen R szubsztituens például halogén-fenil-, mint 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 2-t'luor-fenil-, 2,4-diklőrfenil- és 3,5-diklór-fenil-csoport; hidroxi-fenil-, mint

2- hidroxi-fenil-, 3-hidrox i-fen i 1-, 4-hidroxi-fenil-,

2.4- dihidroxi-fenil- és 3,4-dihidrox i-fenilcsoport; alkoxi-fenil-, mint 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-terc-butilοχί-fenil-, 4-metoxi-3-etoxi-fenil- és 4-n-propoxi-fenil-csoport; alkanoil-oxi-fenil-, mint 2-acetoxi-fenil-, 4-propionox i-fen il-, 4-formil-oxi-fenil-, 4-acetoxi-fenil-, 3-butiril-oxi-fenil- és 3-acetoxí-fenil-csoport; alkil-fenil-, mint 4-melil-íenil-, 2-metil-fenü-, 2,4-dimctil-fenil-, 3-terc-butil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-etil-3-metil-fenil- és 3,5-dimetil-feníl-csopori; alkil-tiofeníl-, mint 4-metil-tio-fenil-, 3-n-buti 1-tio-fenil-, 2-etil-tiofenil-, 3,4-dimetíl-tio-fenil-, és 3-n-propil-tio-fenilcsoport; amino-fenil-, mint 2-amino-fenil-, 4-aminofenil-, 3,5-dimetil-fenil- és 3-amino-fenil-csoport; alkanoil-amino-, mint 2-acetil-amino-,4-acetil-amino-,

3- propionil-amino- és 4-butiril-amino-csoport; alkilszulfonil-amino-, mint 3-metil-szulfonil-aniino-, 4metil-szulfonil-amino-, 3,5-(dimedti I-szül főni 1-amino)-feníl-, 4-n-butil-szulfonil-aniino-fenil- és 3-etilszulfonil-amino-fen il-csoport; karboxi-fend-, mint

2- , 3- vagy 4-karboxi-fenil-, 3.4-dikarboxi-fenil és

2.4- dikarboxi-fenil-csoporl; karbamoil-fenil-, mint 2karbamoil-fenil-, 2,4-dikarbamoil-fenil- és 4-karbamoil-fenil-csoport; hidroxi-metil-fenil-, mint 4-hidroxi-metil-fenil- és 2-hidroxi-metil-fenil-csoport; amiηο-metil-fenil-, mint 2-amino-metil-fenil- és

3- amino-metiI-fenil-csoport; és karboxi-fenil-, mint

2- karboxi-inetil-fenil-, 4-karboxi-metil-feniI- és 3,4dikarboxi-metil-fenil-csoport lehet; és különböző szubsztituenseket hordozó szubsztituált fenilcsoportok, mint 4-klór-3-melil-lénil-, 4-íluor-3-hidroxi-fenil-, 3,5-diklór-4-hidrox i-fen il-, 4-hidrox i-3-klór-fenil-, 4-hidroxi-3-mcti 1-fenil-, 4-etil-3-hidroxi-feni 1-,

4- metox i-3-hidrox i-fen il-, 4-terc-butil-oxi-2-hidroxifenil-, 4-acetil-amino-3-metoxi-fenil-, 3-amino-4etil-fenil-, 2-amino-meliI-4-klór-fenil-, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-metil-4-fluor-fenil-, 2acetoxi-4-amino-fenil-, 4-acetoxi-3-metoxi-fenil-,

3- izopropil-tio-4-klór-fen il-, 2-metil-tio-4-hidroximetil-fenil-, 4-karboxi-3-hidroxi-fenil-, 4-etoxi-3hidroxi-fenil-, 4-metil-szulfonil-amino-2-karboxi-fenil-, 4-amino-3-klór-fenii- és 2-karboxi-metil-4-hidroxi-fend-csoport.

Az (1) általános képlet A jelű RCO- csoportjai melyekben

R jelentése (b) általános képletű csoport és m = 0például a következők lehetnek: fenil-acetil-, 4-hidrοχί-f'enil-acetil-, 4-klór-feníl-acetil-, 3,4-diklór-fenilacetil-, 4-metoxi-fenil-acetil-, 3-etoxi-fenil-acetil-, 2amino-metil-fenil-acetil-, 3-karboxi-fenil-acetil-, 4acetoxi-fenil-acetil-, 3-amino-fenil-acetil- és

4-acetiI-amino-fenil-acetiI-csoport; és ha a (b) általános képletű csoportban m = 1 és

Z = oxigénatom, az RCO- általános képletű csoport fenoxi-acetil-, 4klór-fenoxi-acetil-, 4-fluor-fenoxi-acetil-, 3-amino-fenoxi-acetil-, 3-hidroxi-fenoxi-acetil·, 2-metoxi-fenoxiacetil-, 2-metil-tio-fenoxi-acetil-, 4-acetil-amino-fenοχί-acetil-, 3,4-dimetil-fenoxi-acetiI- és

3-hidroxi-metil-fenoxi-acetil-csoport lehet; és ha a (b) általános képletű csoportban m = 1 és

Z = kénatom, az RCO- általános képletű csoport fenil-tio-acetil-, 4klór-fenil-tio-aceti 1-, 3,4-diklór-fenil-tio-acetil-, 2-fluor-fenil-tio-acetil-, 3-hidroxi-fenil-tio-acetil- és 4etoxi-fenil-tio-acetil-csoport lehet.

Az (1) általános képletű vegyületek A jelű RCO-csoportjai, ahol R jelentése (c) csoport, tehát A jelentése R¹CH₂CO-csoport, ahol R¹ heteroarilcsoportot jelent, például a következők lehetnek: 2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 2-furil-aceti 1-, 2-benzo-tienil-acetil-, 2-benzo-furilacetil-, indol-2-il-acetil-, 1 H-tetrazol-1-il-acetil-, oxazol2-il-acetil-, oxazol-4-il-acetil-, tiazol-4-il-acetil-, 2-amino-tiazol-4-il-acetil-, 1,3,4-oxa-diazol-2-il-acetil-, 1,3,4tia-diazol-2-il-acetil-, 5-etil-, 1,3,4-tia-diazol-2-il-acetilcsoport; és adott esetben amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített hasonló heteroarilcsoportok.

Az (1) általános képletű vegyületek A jelű RCOáltalános képletű acilcsoportjai, ahol R jelentése (e) vagy (f) általános képletű ketocsoport, illetve oximino-szubsztituált csoport, például a következők lehetnek: 2-oxo-2-feníl-acetil-, 2-oxo-2(2-tienil)-acetil-, 2-oxo-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-csoport (ketocsoportok); és 2-fenil-2-metoxiimino-acetil-, 2-(2-tienil)-2-etoxi-imino-acetil-, 2-(2furil)-2-metoxi-imino-acetil-, 2-(2-benzo-tienil)-2karboxi-metoxi-imino-acetil-, 2-(2-tienil)-2-(2karboxi-etoxi)-imino-acetil-, 2-(2-amino-l,2,4-tiadiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetiI-, 2-(2-klór-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetiI-, 2-(2-amino-tiazol-4il)-2-(2-karboxi-prop-2-il)-oximino-acetil-, 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(2-karbamoil-prop-2-il)-oximiηο-acetil-, és 2-(5-amino-l,3,4-tia-diazol-2-il)-2metoxi-imino-aeetilcsoport (oximino-szubsztituált csoportok.)

HU 207 328 Β

A (2) általános képletű kiindulási anyag előnyösen szabad amino- vagy karboxilfunkciót tartalmaz, amelyek az R(CO) általános képletű Csoportban védett formában, például R, védőcsoporttal megvédve, vagy mint az alábbiakban megadott védett aminocsoportok vannak jelen.

Az R_t karboxil-védőcsoport a béta-laktám antibiotikumoknál karboxilcsoportok blokkolására szokásosan használt csoport; miközben a savas karbox ilcsoportot blokkolja, a molekula más részein reakciók hajthatók végre. Az ilyen csoportok a karbox besöpört átmeneti megvédésére vagy blokkolására használatosak. E csoportokra példaként megemlíthető a terc-butilcsoport, halogén-alkil-, például 2,2,2-triklór-etil-, 2-jód-etil-csoport; benzil-, szubsztituált benzil-, például 4-nitro-benzil-, és

4-metoxi-benzil-csoport; difenil-metil-csoport, trialkilszilil- vagy vegyes alkil-aril-szílil-, például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, dimetil-fenil-szilil-, béta-trimetil-szilil-csoport, és béta-metil-szulfonil-etil-csoport.

Az (1) és (2) általános képletben az A szubsztituens jelentésének megfelelő védett aminocsoportok szokásos védő vagy blokkoló csoportokkal ellátott aminocsoportok; az ilyen védőcsoportok a béta-laktám antibiotikumok kémiájában az aminofunkció átmeneti megvédésére használatosak, amikor a molekula más részein reakciókat hajtunk végre. Alkalmas védőcsoport például a formil-, triklór-acetil-, tribróm-acetil-, tritilcsoport; alkil-, cikloalkil- vagy ári 1-ox i-karbonilcsoport, mint etoxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karboni 1-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil- és difenil-metoxi-karbonil-csoport; allil-oxi-karbonil-csoport, biciklooxi-karbonil-, mint adamantil-oxi-karbonilvagy bicikloheptil-oxi-karbonil-csoport; enamincsoport, mint aminő szabad aminokból és metil-acetoacetátból vagy etil-acetoacetátból állítható elő; vagy más szokványos amino-védőcsoportok. Előnyös A általános képletű védett aminocsoportok a (h) általános képlettel megadottak, ahol

R°i 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, nitro-benzil-, halogén-benzil- vagy metoxi-benzil-csoportot jelent.

Előnyös amino-védőcsoport a benzil-xoi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil- és terc-butil-oxi-karbonilcsoport.

A találmány egy előnyös megvalósításánál A jelentése R(CO)NH- általános képletű acil-amino-csoport. Különösen előnyös acil-amino-csoport a fenoxi-acetil- és fenil-acetil-csoport, Előnyösek továbbá a (2) általános képletű 3-triflát- és 3-halogénszármazékok, és az (1) általános képletű 3-hidrogénvegyületek, ahol A védett aminocsoportot, különösen terc-butíl-oxi-karbonil-amino- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot jelent.

A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak anélkül, hogy a találmány hatókörét korlátoznák.

1. példa

BenzhidrÍl-7$-fenoxi-acetil-ainino-3-hidiOgén-1 karba-detia-3-cefem-4-karboxilát

200 mg (0,317 mmól) benzhidril-7p-fenoxi-acetilam ino-3 -tri fi uor-meti 1-szu lfon i 1-ox i-1 -karba-detia-3 -cefém-4-karboxilátot 0,63 ml dimetil-formamidban oldunk. A kiindulóanyag oldatát ezután 27 mg (0,634 mmól); 2,0 ekvivalens) lítium-kloriddal és 8 mg (0,1 ekvivalens) palládium-diklorid-diacetonitriláttal kezeljük. A reakcióedényt ezután nitrogéngázzal ismételten átöblítjük. Végül a reakciókeveréket 7 mg (0,0317 mmól; 0,1 ekvivalens) 2,6-di-terc-butil-4-metilfenollal és 143 mg (135 μΐ; 0,142 mmól; 1,3 ekvivalens) tetra-n-butil-ónnal kezeljük és az oldatot mintegy 70 °Cra melegítjük fel; ekkor 5 μΐ tetravinil-ónt adunk hozzá.

Mintegy 1,5 óra múlva a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük. A kapott oldatot éterrel tovább hígítjuk és vízzel mossuk (3x). A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A nyersterméket acetonitrilben oldjuk és ötször hexánnal mossuk. Az acetonitriles oldatot vákuumban bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: 50% etil-acetát/hexán). 139 mg (91% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.

NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,30-1,50 (IH, m); 1,831,97 (IH, m); 2,17-2,43 (2H, m); 3,77-3,87 (IH, m); 4,57 (2H, s); 5,47 (IH, d); 6,50-6,55 (IH, m); 6,83-7,05 (3H, m); 7,20-7,53 (14H, m).

2. példa p-NÍtro-benzil-7$-fenoxi-acetil-amino-3-H-3-cefem-4-karboxilát

100 mg (0,18 mmól; 1,0 ekvivalens) p-nitro-benzil7P-fenoxi-acetil-amino-3-bróm-3-cefem-4-karboxilátot 0,4 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 69 mg (65 μΐ; 0,198 mmól; 1,1 ekvivalens) tetra-n-butil-sztannánt, majd 5 mg (0,018 mmól; 0,1 ekvivalens) palládium-diklorid-diacetonitrilátot és katalitikus mennyiségű tetravinil-sztannánt adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket éjszakán át mintegy 60 °C-on melegítjük,

A nyers reakciókeveréket etil-acetát/dietil-éter (1:1) eleggyel hígítjuk és vízzel mossuk (3x). A szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal trituráljuk (3x), majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: 55% hexán/45% etil-acetát). 33 mg (44% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk. NMR (300 MHz, CDC1₃): 3,33-3,63 (2H, m); 4,53 (2H,

s) ; 4,93 (IH, d); 5,23 (IH, d); 5,40 (IH, d); 5,95-6,0 (IH, m); 6,53-6,63 (IH, m); 6,83 (2H, d); 6,93 (IH,

t) ; 7,17-7,37 (3H, m); 7,50 (2H,d); 8,17 (2H,d).

3. példa tcnr-Butil-7$-fenoxi-acetil-amino-l -karba-1 -detia3-H-3- cefem -4-karboxi lát

Az 1. példában leírt eljárás szerint terc-butil-7P-fenoxi-acetil-amino-1 -karba-1 -detia-3-jód-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

4. példa terc-Butil- 7$-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l -karba- I -detia-3 -H-3-cefem-4 -karboxllát Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-terc-bu5

HU 207 328 Β til-oxi-karbonil-amino-i-karba-l-detia-3-bróm-3-cefem4-karboxiIátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

5. példa

7$-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l -karba-1 -detia3-H-3-cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással lerc-butil-73-terc-butil-oxi-karbonil-amino-1-karba-1-det ia-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-3-cefem-4-karbox ilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

6. példa

7$-acetilamino-I -karba-1 -detia-3-H-3-cefem-4karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással tere-butil-7P-acetilamino-1 -karba-1 -detia-3-bróm-3-cef’em-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

7. példa

7$-fenil-acetil-amino-I-karba-1 -detia-3-H-3-cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-73-fenilacetil-amino-l-karba- 1-det ia-3-jód-3-cefem-4-karbox Hatot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

8. példa

7$-metoxi-karbonil-ainino-l -karba-I-detla-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással lerc-bulil-7p-metoxikarbonil-amino-1-karba-1 -detia-3-bróm-3-cefem-4karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

9. példa

7fi-etil-karbonil-aniino-l-karba-1 -detia-3-ll-3-cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-73~eti 1-karbonil-amino-1-karba- 1-det ía-3-jód-3-ce fem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

10. példa

7$-propiltio-karbonil-am ina-1-karba-1 -detia-3-lí3-cefent-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással lerc-butil-73-propiltiokarbonil-amino-1-karba-l-detia-3-bróm-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

11. példa

7$-trifluor-karbonil-aniino-l-karba-l-detia-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-73-trifluorkarbonil-amino-1-karba-l-detia-3-bróm-3-cefern-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

12. példa

7$-(p-hidroxl-fenl l )-karbonil-amino-1-karba-l-detia-3-H-3-cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-(p-hidroxi-fenil)-karbonil-amino-1 -karba-1 -detia-3-bróm-3cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

13. példa

7$-( ti enil-aceli l)-amino-1 -karba-1 -detia-3-Η-3-cefeiii-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-(tienilacetil)-amino-1 -karba-1 -detia-3-jód-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

14. példa

7$-[ciklohexa-l ,4-dienil-(amino-acetil)]-amino-Ikarba-J-detia-3-H-3-cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-[ciklohexa-1,4-d ieni 1 -(amino-aceti l)]-am ino-1 -karba-1 -detia3-(trinuormetil-szulfoniloxi)-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

15. példa

7$-2-(2-lienil)-2-(eloxi-iinino-acetil)-karbonil-amino-1 -karba-1-detia-3 -H-3-cefem-4-karbonsav Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-2-(2-tienil-2-(etoxiimino-acetil)-karbonil-amino-l-karba-ldetia-3-bróm-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

16. példa

7$-2-(2-klórtiazol-4-il)-2-(metoxi-acetil)-karbonilainino-l-karba-1-detia-3-H-3-cefem-4-karbonsav Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-2-(2klórtiazol-4-iI)-2-(metoxiimino-acetil-karbonil-amino1-karba-l-detia-3-jód-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

/ 7. példa

7$-buloxi-karbonil-ainino-l-karba-I-detia-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7p-butoxikarbonil-amino-1-karba-1 -detia-3-(2,2,2-triklór-etil)3-cefem-4-karbox ilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

18. példa

7$-butoxi-karbonil-aniino-l-karba-1 -detia-3-H-3cefetn4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-73-butoxikarbonil-amino-1-karba-l-detia-3-(2-jódetiI)-3-cefem4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

19. példa

7$-bulo.\'i-karbonil-amino-/-karba-/-detia-3-H-3cefem-4-kar bonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-butoxi-karbonil-amino-l-karba-l-detia-3-benzil-3-cefem4-karbox ilátot a címben megadott vegyületté: alakítunk át.

HU 207 328 Β

20. példa

7$-butoxÍ-karboniL-amino-I -karba-l -detia-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-butoxikarbonil-amino-1-karba-I-<Jetia-3-(4-nitrobenzil)-3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

21. példa

7$-butoxi-karbonil-amino-l-karba-l -detia-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-73-butoxikarbonil-amino-l-karba-l-detia-3-(4-metoxi-benzil)3- cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

22. példa

7$-butoxi-karbonil-amino-l-karba-l -detia-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-butoxikarbonil-amino-1 -karba-1 -detia-3-(trietil-sziIil)-3-cefem4- karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

23. példa

7$-butoxi-karbonil-amino-l-karba-l -detia-3-H-3cefem-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-butoxikarbonil-amino-1 -karba-1 -detía-3-(3-dimetil-fenil-szilil)-3-cefem-4-karboxilatot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

24. példa

7$-butoxi-karbonil-ainino-I-karba-l -detia-3-H-3cefein-4-karbonsav

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil^-butoxikarbonil-amino-l-karba-l-detia-3-(P-trimetil-szilil-etil)3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

25. példa benzhidrll-7$-butoxÍ-karbonil-ainino-1 -karba-1 detia-3-H-3-cefem-4-karb()xilát

Az 1. példában leírt eljárással terc-butil-7P-butoxikarbonil-amino-l-karba-l-detia-3-(p-toluolszulfoniIoxi)3-cefem-4-karboxilátot a címben megadott vegyületté alakítunk át.

NMR-spektrum (300 MHz): (CDC1₃) 1,30-1,50 (IH, m) 1,83-1,97 (IH, m), 2,17-2,43 (2H, m), 3,773,87 (IH, m), 4,57 (2H, s), 5,47 (IH, d, dublett), 6,50-6,55 (IH, m), 6,83-7,05 (3H, ni), 7,20-7,53 (14H, m).

Claims

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A védett amino- - célszerűen (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilamino-csoportot vagy R(CO)NH- általános képletű acil-amino-csoportot; ahol R célszerűen fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, hidroxifenil-(l—4 szénatomos)alk.il-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, halogén-! 1-6 szénatomos)-alkil-, ciklohexa1.4- dienil-amino-metil-, tienil-(l—4 szénatomos)alkil-, (tienil)-(l—4 szénatomos alkoxiimino)-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy (halogén-triazol)(1-4 szénatomos alkoxiimino)-(l-4 szénatomos)alkilcsoport,

X kénatomot vagy -CH₂- csoportot; és

R| karboxil-védőcsoportot, célszerűen benzhidril-, pnitrobenzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű 3-cefem-4-karboxilát-vegyületet - ahol A, X és R, jelentése a fenti, és L trifluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-csoportot, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent közömbös oldószerben, Pd(O) jelenlétében tetra(2-6 szénatomos alkil)-sztannánnal reagáltatunk, adott esetben - ha L jelentése trifluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport alkálifém-halogenid jelenlétében.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése R(CO)-NH- általános képletű csoport és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, fenil-, hidroxi-fenil-, fenoxi(1-4 szénatomos)-alkil-, benzil-, tienil-, ciklohexa2.4- dienil-amino- vagy (f) általános képletű oximino-szubsztituált csoport, melyekben

R³ tienil-, tiazolil- vagy halogén-tiazolil-csoport, és

R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport, és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A terc-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsopoitot jelent és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (2) általános képletű kiindulőanyagot használunk, ahol

L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és a többi'szübsztituens az 1. igénypont szerinti.

HU 207 328 Β

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (2) általános képletű kiinditlóanyagokat használunk, ahol

L jelentése trifluor-mctánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti.

7. Az 1-4. vagy a 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azz.al jellemezve, hogy alkálifém-halogenidként lítium-kloridot alkalmazunk.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy a Pd(O)-ot in situ állítjuk elő paliádium-diklorid-diacetonitrilátból és tetra-n-butilsztannánból.