DK147483B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK147483B
DK147483B DK367279AA DK367279A DK147483B DK 147483 B DK147483 B DK 147483B DK 367279A A DK367279A A DK 367279AA DK 367279 A DK367279 A DK 367279A DK 147483 B DK147483 B DK 147483B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
carboxylic acid
acid
ylthiomethyl
cephem
Prior art date
Application number
DK367279AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147483C (da
DK367279A (da
Inventor
William J Gottstein
Murray A Kaplan
Alphonse P Granatek
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DK367279A publication Critical patent/DK367279A/da
Publication of DK147483B publication Critical patent/DK147483B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147483C publication Critical patent/DK147483C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 147483
Den foreliggende ansøgning angår en analogifremgangsmåde til fremstillling af hidtil ukendte cephalosporansyrederivater, der er værdifulde som antibakterielle midler.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har formlen /=^CH2NH2 \ /)~CR -CO-NH-CH — ZR ψ2 1! !!
0 toH (CH2)nCOOH
ii 0 hvori n er et helt tal fra 2-9 incl., eller er let hydrolyserbare estere eller ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fra de danske fremlæggelsesskrifter nr. 132.119 og 137.192 kendes beslægtede cephalosporansyrederivater, hvis sidekæder i 3-stillingen kan omfatte en methylsubstitueret tetrazolring. Det har vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en forbedret vandopløselighed og i almindelighed giver en højere blodspejlsværdi ved parenteral administrering ad intramusku-lær vej i forhold til nævnte kendte cephalosporansyrederivater.
Dansk patentansøgning nr. 5760/75 angår fremstillingen af cephalosporansyrederivater bl.a. med formlen
S N — N
Y - ch2-co-nh* > I II
CH2's '
0 COOH (CH0) COOH
2. n hvor n er 1-10, og Y er en cyano-, sydnon- eller aminomethylphe-nylgruppe. I nævnte patentansøgnings beskrivelse findes imidlertid ingen konkrete udførelsesformer, der med angivelse af fysiske data for de fremstillede forbindelser illustrerer cephalosporansyrederivater, hvori Y er en aminomethylphenylgruppe.
2 147483
De let hydrolyserbare estere af forbindelserne med formlen (I) omfatter forbindelser indeholdende gruppen med formlen w -CH^^ hvori W betegner hydrogen, og Z betegner lavere alkanoyl, ben-zoyl, naphthoyl, furoyl, thenoyl, nitrobenzoyl, methylbenzoyl, halogenbenzoyl, phenylbenzoyl, N-phthalimido, N-succinimido, N-saccharino, N-(lavere)alkylcarbamoyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, phenoxy, carbalkoxy, carbobenzoxy, carbamoyl, benzyl-oxy, chlorbenzyloxy, carbophenoxy, carbo-tert.-butoxy eller lavere alkylsulfonyl, eller W betegner carbalkoxy, og Z betegner carbalkoxy, eller W betegner phenyl og Z betegner benzoyl eller cyano, eller W og Z betegner tilsammen 2-oxocycloalkyl indeholdende 4 til 8 carbonatomer inkl. Gruppen W betegner fortrinsvis pivaloyloxymethyl,acetoxymethyl,methoxymethyl, acetonyl, phenacyl, p-nitrobenzyl, β,β,β- trichlorethyl, 3-phthalidyl eller 5-indanyl.
Som anført mere detailleret nedenfor tilvejebringer den foreliggende opfindelse også salte af disse syrer. Den bicykliske strukturs stereokemi er som hos cephalosporin C.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man omsætter en forbindelse med formlen r1-nh~ch- i I π L-nv^-ch2occh3 i
COOH
«=k--'CH2NH2 hvori R1 betegner H eller CH2-CO- eller et salt eller en let hydrolyserbar ester deraf, med en forbindelse med formlen
N-N
/ti
(GH2) COOH
3 147483 hvori n er 2- 9 og, såfremt R1 er H, behandler den resulterende forbindelse med et acyleringsmiddel med formlen ^--ch2nh2
Q-ch2-C0X
hvori X betegner halogen eller et funktionelt ækvivalent deraf, og aminogruppen er beskyttet, og fjerner den beskyttende gruppe, og at man om ønsket omdanner en resulterende fri syre til en hydrolyserbar ester eller et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller et resulterende salt eller en let hydrolyserbar ester til den tilsvarende frie syre med formlen (I).
Som acyleringsmiddel anvendes som nævnt et halogenid eller et funktionelt ækvivalent deraf.
Sådanne funktionelle ækvivalenter omfatter de tilsvarende syreanhydrider, herunder blandede anhydrider og især de blandede anhydrider fremstillet ud fra stærkere syrer såsom de lavere aliphatiske monoestere af carbonsyre, eller alkyl- og arylsulfon-syrer og af mere hindrede syrer såsom diphenyleddikesyre. Et særligt værdifuldt anhydrid er et N-carboxy-anhydrid (også kaldet et Leuch’s anhydrid; se USA patentskrifter nr. 3.080.356 og 3.206.455). Endvidere kan anvendes et syreazid eller en aktiv ester eller thioester (f.eks. med p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol eller thioeddikesyre), eller selve den frie syre kan kobles med forbindelsen (II), N-n h2n-ch-ch ch2 „ „
i—N .C-CHp-S-C s* II
o' xcr N
C00H (ClI2)nCOOH
hvori n har den ovenfor anførte betydning, efter forudgående omsætning af den frie syre med N,N'-dimethylformiminiumchlorid [Britisk patentskrift nr. 1.008.170 og Novak og Weichet, Experientia 4 U7483 XXI, 6, 360 (1965)] eller ved anvendelse af enzymer eller af en N,N'-carbonyldiimidazol eller en N,N1-carbonylditriazol (jvf. Sydafrikansk patentskrift nr. 63/2684) eller et carbodiimid-reagens [især N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-diisopropylcar-bodiimid eller N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimid; jvf. Sheehan og Hess, J. Arner. Chem. Soc., 77, 1967 (1955)] eller af alkylylamin-reagens [jvf. R. Buijle og H.G. Viehe, Anaew. chem. International Edition 3, 582 (1964)] eller af et isoxasoliumsalt-reagens [jvf. R.B. Woodward, R.A. Olofson og H. Mayer, J. Amer.
Chem. Soc., 83, 1010 (1961)], eller af et ketenimin-reagens [jvf.
C.L. Stevens og M.E. Munk, J. Amer. Chem. Soc. , 80, 4065 (1958] eller af hexachlorcyclotriphosphatriazin eller hexabromcyclotri-phosphatriazin (USA patentskrift nr. 3.651.050) eller af diphenyl-phosphorylazid [DPPA; J. Amer. Chem. Soc., 94 6203-6205 (1972] eller af diethylphosphorylcyanid [DEPC; Tetrahedron Letters nr.
18, pp. 1595-1598 (1973)] eller af diphenylphosphit [Tetrahedron Letters nr. 49, pp. 5047-5050 (1972)]. Et andet ækvivalent af syrechloridet er et tilsvarende azolid, d.v.s. et amid af den tilsvarende syre, hvis amidnitrogen indgår i en quasi-aromatisk 5-leddet ring indeholdende mindst to nitrogenatomer, d.v.s. imidazol, pyrazol, triazolerne, benzimidazol, benzotriazol og deres substituerede derivater. Som et eksempel på den almene fremgangsmåde til fremstilling af et azolid omsættes N,N*-carbonyldiimidazol med en carboxylsyre i ækvimolære mængder ved stuetemperatur i tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamid eller et tilsvarende inert opløsningsmiddel til dannelse af carboxylsyre-imidazolidet i praktisk taget kvantitativt udbytte under frigørelse af carbondioxid og et mol imidazol. Dicarboxylsyrer danner diimidazolid. Biproduktet imidazol udfælder og kan fraskilles, og imidazolidet isoleres, men dette er ikke væsentligt. Fremgangsmåderne til udførelse af disse omsætninger til fremstilling af en cephalosporin, og fremgangsmåderne som anvendes til isolering af den således fremstillede cephalosporin er i og for sig kendte.
Ovenfor omtaltes anvendelsen af enzymer til kobling af den frie syre med forbindelse (II). Inden for rammerne af sådanne fremgangsmåder falder anvendelsen af en ester, f.eks. methylesteten, af den pågældende frie syre med enzymer tilvejebragt af 5 147483 forskellige mikroorganismer, f.eks. de som er beskrevet af T.
Takahashi et al., J. Amer.Chem.Soc., 94 (11), 4035-4037 og af T.
Nara et al., J. Antibiotics (Japan) 24 (5), 321-323 (1971) og i USA patentskrift nr. 3.682.777.
Til kobling af den organiske carboxylsyre som beskrevet ovenfor med forbindelse (II) (eller et salt eller fortrinsvis en let hydrolyseret ester deraf) er det også hensigtsmæssigt og effektivt som koblingsmiddel at benytte phosphonitrilchlorid-trimer (J. Org. Chem.33 (7), 2979-81, 1968) eller N-ethoxy-1,2-dihydroquinolin (EEDQ) som beskrevet i J.Amer.Chem.Soc., 90 823-824 og 1652-1653 (1968) og USA patentskrift nr.3.455.929. Omsætningen udføres fortrinsvis ved 30-35°C i benzen, ethanol eller tetrahydrofuran under anvendelse af omtrentlig ækvimolære mængder af alle 3 reagenser efterfulgt af konventionel isolering og fjernelse af eventuelle tilstedeværende blokerende grupper ved hjælp af konventionelle metoder.
Omsætningen af 7-acylaminocephalosporansyren med thiolen med formlen ! i
HS—N
CCH2)nCOOH
hvori n er 2-9, kan udføres i en opløsning såsom i vand eller vandig acetone ved en temperatur på mindst stuetemperatur og fortrinsvis i intervallet fra ca. 50°til ca. 100°C i nærværelse af en mild base såsom natriumhydrogencarbonat, f.eks. fortrinsvis nær neutralitet såsom ved en pH-værdi på ca. 6. Et overskud af thiolen foretrækkes fortrinsvis. Reaktionsproduktet isoleres ved forsigtig syrning af reaktionsblandingen efterfulgt af ekstraktion med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel.
Inden koblingen af den organiske carboxylsyre blokeres (eller beskyttes) aminogruppen, hvorefter koblingsreaktionen udføres, og den resulterende forbindelse underkastes endelig kemisk fjernelse af den beskyttende gruppe, dvs. en elimineringsreaktion for den beskyttende gruppe.
6 147483
De omtalte salte omfatter de ikke-toksiske carboxylsyresalte af cephalosporansyrederivaterne, herunder ikke-toksiske metalsalte, f.eks. med natrium, kalium, calcium og aluminium, ammoniumsaltet og de substituerede ammoniumsalte, f.eks. salte af ikke-toksiske aminer såsom trialkylaminer, herunder triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-beta-phenetylamin, 1-ephenamin, Ν,Ν'-diben-zylethylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabiethylethyl-endiamin, N-(lavere)alkylpiperidin, f.eks. N-ethylpiperidin og -andre aminer, som har været anvendt til at danne salte med benzyl-penicillin; endvidere de ikke-toksiske syreadditionssalte deraf (dvs. aminsalte) herunder mineralsyreadditionssalte såsom hydro-genchloridet, hydrogenbromidet, hydrogeniodidet, sulfatet, sulfa-matet og phosphatet og de organiske syreadditionssalte som maleatet, acetatet, citratet, oxalatet, succinatet, benzoatet, tartratet, fumaratet, malatet, mandelatet, ascorbatet og lignende.
Til blokering af aminogruppen kan f.eks. anvendes substituen-ter, såsom 2-iod-ethoxycarbonyl (Britisk patentskrift nr. 1.349.673), t-butoxycarbonyl, carbobenzyloxy, formyl, o-nitrophenylsulfenyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl, 4-oxo-2-pentenyl-2,1-carbomethoxy-l--propenyl-2 og lignende. Navnlig dannes sådanne blokerende grupper med ketonerne (specielt acetone) og aldehyderne (specielt formaldehyd og acetaldehyd), som eksempelvis er omhandlet i USA patentskrifter nr. 3.198.804 og 3.347.851 samt β-ketoestrene og β-diketonerne, der f.eks. er omhandlet i USA patentskrift nr.
3.325.479 og β-ketoamiderne, som er omhandlet i Japansk patentskrift nr. 71/24714 (Farmdoc 47.321S).
De foretrukne estere af cephalosporinerne fremstillet eller anvendt som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, methoxymethyl-, acetonyl-og phenacylestrene. Alle er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af cephalosporinen med en fri carboxylsyregruppe, og de tre førstnævnte er endvidere af interesse, fordi de ved oral administrering tilvejebringer forskellige absorptionshastigheder og -mængder og giver varierende koncentrationer af det aktive antibakterielle middel i blod og væv.
Som antydet ovenfor fremstilles hver af disse 5 estere af 7-aminocephalosporansyre ved hjælp af i og for sig kendte frem- 7 147483 gangsmåder. En særlig god fremgangsmåde er den i USA patentskrift nr. 3.284.451 omhandlede, ifølge hvilken natriumcephalothin esterificeres ved omsætning med den tilsvarende aktive chlor-eller bromforbindelse (f.eks. phenacylbromid, chloracetone, chlormethylether, pivaloyloxymethylchlorid (også kaldet chlorme-thylpivalat) acetoxymethylchlorid), hvorefter thienyleddikesyresi-dekæden fjernes enzymatisk som beskrevet i samme patentskrift eller kemisk som i USA patentskrift nr. 3.575.970 og i Journal of Antibiotics, XXIV, 811), 767-773 (1971). En anden god fremgangsmåde består i, at tri-ethylaminsaltet af 7-aminocephalosporansyre omsættes direkte med den aktive halogenforbindelse som i britisk patentskrift nr. 1.229.453.
En ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet ester af cephalosporinen kan, hvis den ikke anvendes direkte, omdannes til sin frie syre, herunder dens zwitterion (og om ønsket ethvert salt) ved fjernelse af den esterificerende gruppe, såsom ved vandig eller enzymatisk hydrolyse (såsom med humant eller animalsk serum) eller ved sur eller alkalisk hydrolyse eller ved behandling med natriumthiophenoxid som omhandlet i USA patentskrift nr.
3.284.451 og, for penicillinrækken, af Sheehan et al., J. Org.
Chem. 29 (7), 2006-2008 (1964).
Til behandling af bakterielle infektioner hos mennesker administreres de omhandlede forbindelser parenteralt eller oralt i en mængde på fra ca. 5 til ca. 200 mg/kg/dag og fortrinsvis ca.
5 til 20 mg/kg/dag i opdelte doser, f.eks. 3 til 4 gange dagligt.
De administreres i dosis-enheder indeholdende f.eks. 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel med passende fysiologisk acceptable bærere eller strækkemidler. Dosis-enhederne har form som flydende præparater såsom opløsninger eller suspensioner.
Konfigurationen ved de to optisk aktive asymmetriske centre i β-lactamkernen er den samme som i cephalosporin C fremstillet ved fermentering og i 7-aminocephalosporansyre afledt deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved udførelseseksempler. Alle temperaturer er i grader Celcius. 7-aminocephalosporansyre forkortes til 7-ACA; -ACA-betegner den del, som har strukturen 8 147483 s / \ -NH-CH—CH CH,
COOH
og 7-ACA kan derfor betegnes H-ACA-O-C-CHg Methylisobutylketon betegnes MIBK.
"Skellysolve B" er en petroleumsetherfraktion med kogepunkt 60-80°C bestående af i det væsentlige n-hexan.
Udgangsmateri aler
Fremstilling af l-Carboxyethyltetrazol-5-thiol
N_N
il
N
hs-J'-n/
(CH2)2-C02H
A) 2-Carboxyethylisocyanat β-alaninethylester, hydrochlorid (93,6 g), triethylamin 123,5 g) og methylenchlorid (400 ml) sammenblandedes og afkøledes til -10°C. Carbondisulfid (46,5 g) opløst i 150 ml chloroform sattes til ovennævnte opløsning over et tidsrum på 2 timer, mens temperaturen holdtes på ca. -10°C. Da tilsætningen var afsluttet, lod man temperaturen stige til 10°C i ca. 10 minutter. Opløsningen afkøledes igen til -10°C, og 66,8 g ethylchlorformiat i 60 ml chloroform tilsattes dråbevis over et tidsrum på 40 minutter med omrøring. Temperaturen fik lov til at stige til stuetemperatur i 30 minutter, og der afkøledes igen til 0°C og tilsattes yderligere 61,6 g triethylamin ved 0°C, hvorefter opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer.
9 147483
Blandingen behandledes med vand, og den organiske fase opsamledes, vaskedes med 2 x 250 ml 2N HCl, dernæst med 2 x 250 ml NaHC03, dernæst med 2 x 250 ml vand. Den organiske fase tørredes over Na2SO^, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af 93,7 g af en olie, som viste sig at være det ønskede produkt.
IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med strukturen.
B) l-carboxyethyltetrazol-5-thiol
Natriumazid (29,7 g) opløstes i 400 ml vand og opvarmedes til 60°C i en nitrogenatmosfære. 2-carboxyethylisocyanat (46,9 g) opløst i 50 ml "Skellysolve B" (i det væsentlige n-hexan) sattes til den opvarmede natriumazid-opløsning. Opløsningen omrørtes i ca. 150 minutter ved ca. 70-72°C og dernæst afkøledes til 30°C på et isbad. 50% natriumhydroxid-opløsning tilsattes, indtil pH-værdien var 12. Blandingen opvarmedes i 40 minutter ved 70°C og afkøledes til 15°C i et isbad. pH-værdien indstilledes til 2 ved anvendelse af koncentreret HCl og dernæst ekstraheredes med ethylacetat (4 x 150 ml). Ethylacetatekstrakterne vaskedes med vand, tørredes derefter over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, og produktet opsamledes som krystaller fra methylenchlorid til dannelse af 19,5 g af produktet nævnt i overskriften.
Eksempel
Fremstilling af 7-amino-3-(l-carboxyethyltetrazol-2- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_
Til en suspension af 5 g (0,029 mol) 1-carboxyethyltetrazol--5-thiol, 7 g (0,026 mol) 7-aminocephalosporansyre og 500 mg natriumbisulfit i 300 ml IM phosphatpuffer med pH 6,4 sattes fast natriumbicarbonat, indtil der opnåedes en klar opløsning. Opløsningen opvarmedes til 55°c under nitrogen i 3 1/2 time. Derefter køledes opløsningen til 5°C og gjordes sur til pH 2 med 1:1 phosphorsyre. Det rå faste stof opsamledes, vaskedes med vand og overførtes til en kolbe indeholdende 200-300 ml methanol. Opslæmningen behandledes dråbevis med koncentreret saltsyre, indtil det faste stof gik i opløsning. Efter dråbevis tilsætning af koncen 10 147483 treret ammoniumhydroxid til pH 7 fældede produktet ud, og det vejede 5 g. Produktet omkrystalliseredes fra fortyndet saltsyre (pH 1,5), behandledes med carbon og indstilledes til pH 5 med koncentreret ammoniumhydroxid, hvilket gav ialt 2 g af det ønskede produkt. IR (KBr) 1810 (s), 1725 (s), 1725 (s), 1620 (m), 1550 (s), 1420 (s), 1355 (m) cm"1. Ή MMR (CD3OD/DCl) 5,2-5,4 (d,2), 4,4,-4,8 (m,4); 3,9 (s,2), 3,1-3,3 (m,2).
Analyse beregnet for ci2H14N6°5S2 H20: c' 35,66 H, 3,99; N, 20,70. Fundet: C, 36,09; H, 3,85; N, 20,12.
7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxyethyl- tetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre A) Kalium-O-(l-carboxymethoxy-propen-2-ylamino- methyl-phenylacetat (Enamin)_ 1. Anbring 1000 g o-aminomethylphenyleddikesyre, 340 g kaliumhydroxid, 1412 g methylacetoacetat og 32.400 ml absolut methanol i en beholder.
2. Opvarm blandingen til tilbagesvaling i 4 timer under omrøring.
3. Koncentrer reaktionsblandingen under reduceret tryk ved <50°C til ca. 1/5 af udgangsvolumenet.
4. Sæt 10.000 ml MIBK til koncentratet og fortsæt koncentreringen ved reduceret tryk, indtil methanolen er fjernet.
5. Tilsæt 10.000 ml MIBK eller hvilken som helst mængde, der er nødvendig til at fremstille en bearbejdelig opslæmning af koncentratet.
6. Omrør og afkøl blandingen til 5-10°C i 30 minutter.
7. Filtrer opslæmningen og vask kagen med 5000 ml MIBK og dernæst med 5000 ml acetone.
8. Tør produktet i en luftcirkuleringsovn ved ~40°C.
9. Udbyttet er 1605 - 1680 g eller 88-92% hvidt krystallinsk produkt. Smeltepunkt = 140 - 142°C.
B) 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxyethyl-tetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre A1) Enamin (4,09 g) fra trin A og 90 ml tetrahydrofuran blandedes i en 3-halset kolbe forsynet med omrører og tørrerør og 147483 11 afkøledes i et tøris-acetonebad. Der tilsattes 8 dråber N,N-dime-thylbenzylamin, og blandingen afkøledes til -38°C. Der tilsattes isobutylchlorformiat (1,95 g) og omrørtes i 15 minutter.
B1) 7-amino-3-(l-carboxyethyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carboxylsyre (3,5 g) opløstes i 50 ml vand og 2,29 g N-methylmorpholin og afkøledes til 2°C. Anhydridet fra trin A1 sattes til opløsningen under omrøring. Blandingen omrørtes i 1,5 time ved 2°C. Tetrahydrofuranen fjernedes i vakuum, det tilbageblevne skiltes med ethylacetat og indstilledes til en pH-værdi på 3. Efter omrøring i et isbad opsamledes produktet; 250 mg, smp.
140°C dekomponering.
IR- NMR-spektrene var i overensstemmelse med titelproduktet, men antydede ca. 20% urenheder, først og fremmest udgangsmtateri-ale. Når denne forbindelse blev indgivet intramuskulært ved injektion ved en dosis på 10 mg/kg legemsvægt i mus, opnåedes en blodspejlsværdi på 22,3 mg/ml efter 15 minutter.
Forbindelsen kaldet 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre ifølge eksempel 1 og krav 1 i USA patentskrift nr. 3.766.175 og ifølge dansk fremlæggelsesskrift nr. 137.192 er en meget kraftigt virkende cephalosporin, som udviser et særligt ønskeligt aktivitetsspektrum, især over for visse gram-negative organismer.
Desværre udviser denne zwitterion imidlertid en meget lav opløselighed i vand og især i blodstrømmen, hvilket vil sige ved en pH-værdi på ca. 7,2 eller deromkring. Mere specielt gav forsøg på at måle denne opløselighed resultater i intervallet ca. 1,0-3,0 mg/ml i både forpufret vandigt medium og i hundeurin ved stuetemperatur. pH-værdien af frisk beagle hundeurin er 7,6. Dette rejser spørgsmålet, hvorvidt der er en eventuel toksisk effekt ved indgivelse af denne zwitterion i mennesker, fordi det kan antages, at den vil udfælde på krystallinsk form i nyrerne, når den koncentreredes heri under udskillelse. Dette vil hos mennesker være særdeles uønsket. Konventionelle forsøg på at løse dette mulige problem ved anvendelse af sædvanlige vandopløselige former og derivater af 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre har været uden resultat på grund af omdannelse i legemet af

Claims (3)

12 147483 saltet eller derivatet til zwitterionen, der så udviser sin naturlige lave opløselighed i vandige medier og blod. Til forskel herfra opnåedes der som omtalt tidligere en blodspejlsværdi på 22,3 mg/ml 15 min. efter intramuskulær injektion i mus af forbindelsen 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxye-thyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre opnået ifølge opfindelsen, ved en dosis på 10 mg/kg legemsvægt. Forbindelsen 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxy-ethyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre udviser omtrent samme antibakterielle aktivitet som den kendte forbindelse 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5--ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, bortset fra en noget lavere aktivitet over for S. aureus♦ De her omhandlede forbindelser udmærker sig ved deres forbedrede vandopløselighed i forhold til den kendte forbindelse og ved de i almindelighed højere blodspejsværdier, som opnås med forbindelserne ved parenteral administrering ad intramuskulær vej.
1. Analogifremgangsmåde til fremstillling af cephalosporan- syrederivater med formlen _^-CH2nh Γ\ /\ \ /ACH2_C°-HH-9H—ί11 Ψζ li 1' (I) .C-N. ^C"CH2-S“C 0 ί-OH ^ ^«2^ ijCOOII I! 0 hvori n er et helt tal fra 2-9 incl., eller let hydrolyserbare estere eller ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen r1-nh-ch- J-N CH
2 OCCH
3 COOH
DK367279A 1974-09-03 1979-08-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf DK147483C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50299174A 1974-09-03 1974-09-03
US50299174 1974-09-03
US59097175 1975-06-27
US05/590,971 US4297489A (en) 1974-09-03 1975-06-27 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK367279A DK367279A (da) 1979-08-31
DK147483B true DK147483B (da) 1984-08-27
DK147483C DK147483C (da) 1985-03-25

Family

ID=27054342

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK391075A DK145262C (da) 1974-09-03 1975-08-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf
DK367279A DK147483C (da) 1974-09-03 1979-08-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf
DK240582A DK148796C (da) 1974-09-03 1982-05-27 Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater
DK423383A DK162388C (da) 1974-09-03 1983-09-16 Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK391075A DK145262C (da) 1974-09-03 1975-08-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK240582A DK148796C (da) 1974-09-03 1982-05-27 Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater
DK423383A DK162388C (da) 1974-09-03 1983-09-16 Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4297489A (da)
JP (1) JPS6150956B2 (da)
AR (1) AR222771A1 (da)
BG (1) BG27091A3 (da)
CA (4) CA1135255A (da)
CH (1) CH636882A5 (da)
DD (2) DD130787A5 (da)
DE (2) DE2560655C2 (da)
DK (4) DK145262C (da)
ES (2) ES440707A1 (da)
FI (1) FI62841C (da)
FR (1) FR2283686A1 (da)
HU (1) HU169490B (da)
IE (1) IE43123B1 (da)
IL (1) IL48020A (da)
LU (1) LU73306A1 (da)
NL (1) NL161758C (da)
NO (1) NO152509C (da)
OA (1) OA05096A (da)
SE (3) SE431548B (da)
YU (5) YU213275A (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4286089A (en) * 1974-12-27 1981-08-25 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4278670A (en) * 1976-07-12 1981-07-14 Smithkline Corporation 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins
US4101656A (en) * 1976-07-12 1978-07-18 Smithkline Corporation 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
DE2724092A1 (de) * 1977-05-27 1978-12-07 Smithkline Corp Cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
US4243803A (en) * 1979-07-05 1981-01-06 Bristol-Myers Company Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4374994A (en) * 1979-07-05 1983-02-22 Bristol-Myers Company Process for preparation of 5-mercaptotetrazolyl-1-acetic acid
EP0095029B1 (en) * 1979-11-30 1986-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-thio-tetrazol compounds and their preparation
JPS56158791A (en) * 1980-05-10 1981-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd Cephalosporin compound
IL63767A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Lilly Co Eli Cephalosporin compounds
JPS57188594A (en) * 1981-05-15 1982-11-19 Eisai Co Ltd Preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido)cephem derivative
US4448958A (en) * 1982-10-20 1984-05-15 Bristol-Myers Company Purification of ceforanide
US4749522A (en) * 1985-10-31 1988-06-07 Angio-Medical Corporation Supercritical fluid extraction of animal derived materials
DE3641822A1 (de) * 1986-12-06 1988-06-16 Goedecke Ag Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3819623A (en) * 1968-04-12 1974-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds
DE1953861C2 (de) * 1969-10-25 1982-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka 7-Tetrazolylacetamido-3-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäuren
US3814755A (en) * 1972-08-30 1974-06-04 Bristol Myers Co 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
GB1478055A (en) * 1973-07-27 1977-06-29 Erba Carlo Spa Cephalosporin compounds
US4074929A (en) 1973-08-29 1978-02-21 Amp Incorporated Cable card edge connector
US4110338A (en) * 1973-10-31 1978-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Product and preparation of 1H-tetrazole-5-thiol derivatives
US4205166A (en) * 1974-02-20 1980-05-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted-3-aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, or hydroxyalkyl-substituted heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof
US4107433A (en) * 1974-02-21 1978-08-15 Beecham Group Limited Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives
US4068074A (en) * 1974-04-05 1978-01-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group
US4160086A (en) * 1974-04-27 1979-07-03 Beecham Group Limited 3-Heterocyclicthio-7-α-carboxy 2-aryl acetamido cephalosporanic acid
JPS612674B2 (da) * 1974-06-20 1986-01-27 Meiji Seika Co
US4172196A (en) * 1974-09-03 1979-10-23 Bristol-Myers Company Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4182863A (en) * 1974-09-03 1980-01-08 Bristol-Myers Company 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4286089A (en) * 1974-12-27 1981-08-25 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4183925A (en) * 1975-03-27 1980-01-15 Pfizer Inc. 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use
JPS525787A (en) * 1975-06-27 1977-01-17 Bristol Myers Co Antiibacterial agent
US4013648A (en) * 1975-07-23 1977-03-22 Bristol-Myers Company Δ2,3 -0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives as antibacterial agents
US4220644A (en) * 1976-05-03 1980-09-02 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
US4118563A (en) * 1977-11-25 1978-10-03 Bristol-Myers Company Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
NO152509B (no) 1985-07-01
DE2538804C2 (de) 1986-10-16
FI62841B (fi) 1982-11-30
SE7907672L (sv) 1979-09-14
SE431548B (sv) 1984-02-13
CA1135256A (en) 1982-11-09
YU44833B (en) 1991-04-30
FR2283686A1 (fr) 1976-04-02
YU44669B (en) 1990-12-31
IE43123B1 (en) 1980-12-31
US4297489A (en) 1981-10-27
SE7509702L (sv) 1976-03-04
ES457998A1 (es) 1978-03-01
FI752434A7 (da) 1976-03-04
DK423383A (da) 1983-09-16
DD123471A5 (da) 1976-12-20
DK145262B (da) 1982-10-18
SE8305539D0 (sv) 1983-10-07
AR222771A1 (es) 1981-06-30
DE2560655C2 (da) 1988-07-14
YU44964B (en) 1991-06-30
YU213275A (en) 1982-02-28
NL7510391A (nl) 1976-03-05
YU223081A (en) 1983-12-31
DK240582A (da) 1982-05-27
FR2283686B1 (da) 1983-07-08
DK162388C (da) 1992-03-16
SE8305539L (sv) 1983-10-07
HU169490B (da) 1976-12-28
LU73306A1 (da) 1976-08-13
CA1135254A (en) 1982-11-09
ES440707A1 (es) 1977-07-01
JPS6150956B2 (da) 1986-11-06
NO752983L (da) 1976-03-04
DK423383D0 (da) 1983-09-16
SE435279B (sv) 1984-09-17
NL161758C (nl) 1980-03-17
IL48020A (en) 1982-02-28
CA1135255A (en) 1982-11-09
OA05096A (fr) 1981-01-31
DK148796C (da) 1986-03-17
FI62841C (fi) 1983-03-10
DK147483C (da) 1985-03-25
IL48020A0 (en) 1975-11-25
BG27091A3 (bg) 1979-08-15
DE2538804A1 (de) 1976-07-15
JPS5154580A (da) 1976-05-13
DK162388B (da) 1991-10-21
SE453507B (sv) 1988-02-08
YU223381A (en) 1983-06-30
YU223181A (en) 1983-12-31
IE43123L (en) 1976-03-03
DK367279A (da) 1979-08-31
DK148796B (da) 1985-09-30
DK145262C (da) 1983-03-14
DK391075A (da) 1976-03-04
DD130787A5 (de) 1978-05-03
YU223281A (en) 1983-12-31
NO152509C (no) 1985-10-09
CA1123840A (en) 1982-05-18
CH636882A5 (de) 1983-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4080498A (en) 7-Alpha-(2-aminothiazole)-acetamido-cephalosporins
SE453086B (sv) 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat
DK165924B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden
DK147483B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf
CA1060432A (en) 7 .alpha. METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES
JPS6157316B2 (da)
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
US3813388A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
DK159154B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3757015A (en) Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb
US3776907A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
NL8003317A (nl) Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan.
US4182863A (en) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US3776906A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US3743644A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4180658A (en) 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
US4033956A (en) 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives
US4172196A (en) Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3910900A (en) 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids