FI62841C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-o-aminometyl- eller metylaminometylfenyl- eller cyklohexa dinyl- eller tienylacetamido)-3-(1-karboximetyl- (eller -et yl eller -propyl-)-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxy lsror samt deras farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-o-aminometyl- eller metylaminometylfenyl- eller cyklohexa dinyl- eller tienylacetamido)-3-(1-karboximetyl- (eller -et yl eller -propyl-)-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxy lsror samt deras farmaceutiskt godtagbara salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI62841C FI62841C FI752434A FI752434A FI62841C FI 62841 C FI62841 C FI 62841C FI 752434 A FI752434 A FI 752434A FI 752434 A FI752434 A FI 752434A FI 62841 C FI62841 C FI 62841C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- formula
- mixture
- compound
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Εδτ7] [B] (11)KUUI.UTUSjULKAISU
lJ 1 ' UTLÄGGNINOSSKRIFT OZÖ4 I
?|as c WuS1''"!·'"15 J,,J
(51) Kvjh?/inbCL3 c 07 D 501/36 SUOMI-FINLAND 0») PttanttIKakamua — PatMtanaOknlnf 752^3^ (22) Hriwmhpilv·—AmMmlngriag 29.08.75 ' ' (23) AJkupWvf—CHtlxhtcad·! 29.08.75 (41) Tullut JwlklHtal-> Bllvh offamllg q3 76 !** “ (44) »M»... » to*»»·». r>-
Pttant- och rulltwitywlwn Afwftkan ultajd och utl.tkrtfwn pubikerud 30.11.02 (32)(33)(31) Pyydetty «uoUcm·-Begird ρποτκ* 03.09.7^
27.O6.75 USA(US) 50299I, 59097I
(71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) William Joseph Gottstein, Fayetteville, New York, Murray Arthur Kaplan, Syracuse, New York, Alphonse Peter Granatek, Baldwinsville, New York, USA(US) (7M Oy Roister Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 7~(o-aminometyyli- tai metyyli-aminometyylifenyyli- tai sykloheksadienyyli- tai tienyyliasetamido)--3-/l-karhoksimetyyli- (tai -etyyli- tai -propyyli-)-tetratsoli-5--yylitiometyyli/-3~kefem-J+-karhoksyylihappojen sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 7-(o-aminometyl- eller metylamino-metylfenyl- eller cyklohexadienyl- eller tienylacetamido)-3-/1-karboxi-metyl- (eller -etyl- eller -propyl-)-tetrazol-5-yltiometyl/-3~cefem-lt--karboxylsyror samt deras farmaceutiskt godtagbara salter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 7-(o-aminometyyli- tai metyyliaminometyylifenyyli- tai sykloheksadienyyli- tai tienyyliasetamido)-3-/Ί-karboksimetyyli (tai -etyyli- tai -propyyli-) -tetratsoli-5-yylitiometyylis7-3-kefem-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on 2 62841 / s\ A-CH CONH-CH-CH CH- m--
I I
c--N- C-CH2-S-C J, / . ^
0 r\u I
C~OH (CH-) COOH
11 i n 0 jossa n on 1, 2 tai 3 ja A on ryhmä fH2NHR' CH2NHR' .CH-NHR' _/ / _/ 2 R~^3/- tal I Jj| tai \ joissa kaavoissa R on vety, hydroksi tai metoksi ja R' on vety tai metyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Bisyklisen ytimen stereokemia on sama kuin kefalosporiinissa C. Asyyliryhmä A-CH2CO on edullisesti jokin seuraavista ryhmistä: /ch2Nh2 /CH2NH2 \~jf~ CH2C0' ' ΗΟηΓ^>—CH2C°- CH-NH- ^ 2 2 CH--NH- o-c,,c°· · U^v»- CH2NHCH3 _/CH2nhch3 ^-C„2CO- . ho-Q>-ch2co- CH-NHCH- /—S .__CH--N1I-CH- O-"2"0' tai U-™2C°- 3 62841
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan yhdisteen, jonka kaava on
S
NH.-CH-CH"' ^CH- N-N
I 11 I H
c- N . t-CH,-S-C N
ϋ dooH (CH2)nCOOH
jossa n merkitsee samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen suolan reagoida kaavan a-ch2-cox mukaisen asyloimisaineen kanssa, jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogenidi tai sen funktionaalinen vastine, ja kun asyyliryhmä sisältää vapaata aminoa tai hydroksyyliä, suojataan mainitut ryhmät tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka sitten poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa muutetaan muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa muutetaan muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen suola kaavan I mukaisek-r si vapaaksi hapoksi.
Sopivia funktionaalisia vastineita ovat vastaavat happoan-hydridit, kuten seka-anhydridit ja erityisesti esim. karboksyyli-hapon alemman alifaattisen monoesterin tai alkyyli- ja aryylisul-fonihapon tai steerisesti estetyn hapon, kuten difenyylietikkaha-pon, seka-anhydridit. Erityisen käyttökelpoinen anhydridi on N-karboksianhydridi (kutsutaan myös Leuch'in anhydridiksi; US-paten-tit 3 080 356 ja 3 206 455). Näihin kuuluvat myös D-mantelihappo-karboksianhydridi (US-patentti 3 167 549) tai vastaava substituoi-tu D-mantelihappokarboksianhydridi. Lisäksi voidaan käyttää happo-atsidia tai aktiivista esteriä tai tioesteriä (esim. p-nitrofenyy-lin, 2,4-dinitrofenolin, tiofenolin tai tioetikkahapon kanssa).
Kun orgaanisessa karboksyylihapossa on funktionaalinen ryhmä, esimerkiksi amino tai hydroksyyli, on usein toivottavaa suojata amino- tai hydroksiryhmä, suorittaa sitten kytkemisreaktio ja lopuksi poistaa kemiallisesti suojaryhmä muodostuneesta yhdisteestä.
Jos yhdisteiden 7-sivuketjussa on substituoitu aminoryhmä on usein toivottavaa ensin valmistaa yhdiste, jossa on substituoi- 4 62841 tumaton (vapaa tai primäärinen) aminoryhmä ja antaa sitten tämän yhdisteen reagoida sopivan reagenssin kanssa lopullisiksi tuotteiksi .
Käyttökelpoisia suoloja ovat myrkyttömät karboksyylihappo-suolat, esim. natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, ammonium-ja substituoidut ammoniumsuolat, esim. suolat, joita muodostavat tällaiset myrkyttömät amiinit, kuten trialkyyliamiinit, esimerkiksi trietyyliamiini, prokaiini, dibentsyyliamiini, N-bentsyyli- -fenetyyliamiini, 1-efenamiini, N,N'-dibentsyylietyleeniamiini, de-hydroabietyyliamiin, N,N'-bis-dehydroabietyylietyleenidiamiini, N-etyylipiperidiini ja muut amiinit, jotka muodostavat suoloja bent-syylipenisilliinin kanssa.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset Käytettiin tavanomaisia "kliinisiä" mikro-organismeja (ks. Leitner et ai., Antimicrob. Agents Chemother. 7:298 - 305, (1975)) ja sovellettiin tavanomaista laimennustekniikkaa (Steers et ai.» Antibiot. Chemother. 9:307 - 311, (1959)). Määritettiin pienin an-tibioottipitoisuus, jolla vielä oli mikro-organismin kasvua ehkäisevä vaikutus. Tulokset on esitetty taulukoissa 1-4.
5 62 8*-
Taulukko 1. Bakteerinvastainen teho in vitro; pienin vaikuttava pitoisuus (pq/ral)
Tutkittu yhdiste A-CH CONH-I-f S>| H-» C\~
2 TU—Ä - O
0 T II
COO(H) CH-COO(H,K,Na) (K) (Na)
Mikro-organismi Laimennus
Str. pneumoniae 10 ^ 0,13 0,06
Str. pyogenes 10 ^ 0,13 0,13 -4 S. aeureus Smith 10 1 0,5 -4 S. aureus 10 4 >0,5 S. aureus BX1633 10 ^ 1 1,3 _2 S. aureus BX1633 10 2 2,5 S. aureus Meth-Res 10 ^ 4 4 -4
Sai. enteritidis 10 0,06 0,16 E. coli Juhl 10 4 0,5 1,3 E. coli 10~4 16 16 -4 K. pneumoniae 10 0,13 0,3 -4 K. pneumoniae 10 2 2 -4
Pr. mirabilis 10 0,13 0,3 -4
Pr. raorganii 10 32 8 -4
Ps. aeruginosa 10 >125 >125 -4
Ent. clocae 10 0,25 0,3 -4
Ent. clocae 10 32 32
Taulukko 2. Bakteerinvastainen teho in vitro gram-negatii- visia mikro-organismeja vastaan; pienin vaikuttava pitoisuus tyug/ml).
6 62841
Mikro- Uusi yhdiste x) Kefalotiini Kefaloridiini Kefatsoliini organismi_
Edwardsiella 0,13 1 1 0,71 tarda
Arizona 0,13 2,8 2 1 hinshawii
Citrobacter sp. 1 63 >125 75
Citrobacter sp. 125 >125 >125 >125
Serratia marcescens >125 >125 >125 >125
Ervinia sp. 0,66 5,3 2 1,5
Vibrio choierae 4 1 16 4
Pasteurella multocida 0,25 0,09 0,5 0,5
Pseudomonas deruginosa >125 >125 >125 >125
Alcaligenes sp. 2,6 1,3 6,1 4,6
Alcaligenes sp. 63 >125 >125 >125
Alcaligenes sp. >125 >105 >125 >105
Bordetella bronchiseptica 125 8 32 125
Bacteroides fragilis 100 125 79 50 x) 7-/o(-(2-aminometyylifenyyli)asetamido7-3-^( 1-karboksimetyyli-tetratsoli-5-yylitio)metyyli7-3-kefem-4-karboksyylihappo.
Taulukko 3. Pienin vaikuttava pitoisuus (MIC) ja pienimmät bakteeripitoisuudet (MBC) eri Enterobacteriaceae-mikro-organismeja 4 käytettäessä (10 solua).
Mikro- Uusi yhdiste x) Kefalotiini Kefaloridiini Kefatsoliini
organismi MIC_MBC MIC_MBC MIC_MBC MIC_MBC
Escherichia 0,5 0,5 8 16 4 42 2 coli- 0,25 0,5 4 82 22 2 kantoja 0,5 0,58 16 4 41 2 1 1 16 16 4 42 2 1 1 16 16 4 82 4 16 16 32 32 16 16 8 16 62841 7
Taulukko 3. jatkuu
Mikro- Uusi yhdiste x) Kefalotiini Kefaloridiini Kefatsoliini
organismi MIC_MBC MIC_MBC MIC_MBC MIC_MBC
Klebsiella 0,25 0,25 2 22 42 2 pneumoniae- 0,25 0,254 8 4 4 1 2 kantoja 0,25 0,25 2 4 2 2 1 2 0,5 0,5 4 44 42 4 0,5 0,5 8 88 82 2 0,5 1 2 2 2 2 2 4
Enterobacter 4 8 32 6316 164 8 cloacae- 8 63 250 >250 >250 >250 250 >250 kantoja 63 63 >250 >250 >250 >250 >250 >250
Enterobacter 2 2 125 250 >250 >250 32 125 aerogenes- 2 2 125 >250 250 >250 63 >250 kantoja 8 16 250 >250 250 250 63 250
Proteus 0,5 1 8 328 164 8 mirabilis- 0,5 0,5 8 32 8 88 16 kantoja 0,5 0,5 8 88 88 8 0,25 0,5 4 88 84 8 0,5 0,5 8 16 4 8 8 8
Proteus 0,5 1 1 28 84 4 vulgaris- 0,5 1 8 16 8 16 8 16 kantoja 0,5 0,5 8 16 8 16 8 16
Proteus 0,063 0,13 1 2 0,5 0,50,25 0,5 rettgeri- kantoja 0,25 63 125 250 32 >250 4 >250 x) 7-/¾-(2-aminometyylifenyyli)asetamidq7~3-/(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yylitio7-metyyli7-3-kefem-4-karboksyylihappo.
β 62841
Taulukko 4. Pienin vaikuttava pitoisuus (pg/ml) eri Enterobacteriaceae-mikro-organismeja käytettäessä.
Mikro- organismi_Uusi yhdiste x) Uusi yhdiste xx) Kefamandoli D. pneumoniae 0,08 0,16 0,08 S. pyogenes 0,08 0,16 0,08 S. aureus Smith 3,1 3,1 0,8 S. aureus 3,1 >3,1 1,6 S. aureus BX-1633 6,3 3,1 1,6 S. enteritidis 0,2 0,2 0,4 E. coli NTHU 0,8 0,8 1,6 E. coli Juhl 0,8 0,8 0,8 E. coli-kanta 12,5 6,3 3,1 K. pneumoniae 0,2 0,2 0,8 K. pneumoniae- kanta 1,6 1,6 6,3 P. mirabilis 0,4 0,4 0,8 P. morganii 12,5 6,3 3,1 P. aeruginosa >100 >100 >100 S. marcescens >100 >100 >100 E. cloacae 50 50 50 x) 7-(3-N-metyyliaminometyyli-2-tienyyliasetamido)-3-(1-karboksi-metyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo xx) 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol- 5-yy1it iometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo.
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyvin aktiivisia, ja niillä on erikoisen laaja vaikutusalue, vaikuttaen myös gram-negatiivisiin bakteereihin. Vertailu-aineilla ei ollut lainkaan tai hyvin vähäistä vaikutusta esimerkiksi Enterobacter-, Citrobacter- ja määrättyjä Proteus-mikro-organismeja vastaan.
Annettaessa uusia yhdisteitä lihakseen (koe-eläimenä infek-toitu hiiri) saavutettiin korkea veren antibioottipitoisuus,ja uusien yhdisteiden biologinen puoliintumisaika oli parempi kuin tunnetuilla kefalosporiineilla ks. taulukko 5.
9 62841
Taulukko 5, Vaikutus infektoituun hiireen; anto 1 tunti ja 3,5 tuntia infektoimisen jälkeen. Vaikuttava määrä ED^ ImgfkqJ.
Mikro- Solujen Uusi yh- Kefalo- Kefalori- Kefatso- organismi lukumäärä diste x) tiini tiini liini
Eschericia 2x1 O3 0,37 42 2,6 1,9 coli- 6x105-4x1O6 1,5 97 2,2 4,9 kantoja 7x103-2x104 2,2 180 13 5,3
Klebsiella 4x104-5x104 2 94 8 16 pneumoniae 9x10^-1x103 22 >380 41 94
Proteus 7x104-9x104 1,4 41 19 16 mirabilis- 9x10^-3x104 0,62 11 4 6,2 kantoja 6x103-4x104 0,59 14 5,5 6,5
Proteus 1x104-2x104 1,8 11 6,4 11 vulgaris- 4x103 2,5 17 10 8 kantoja
Proteus 1x1Q3-4x103 19 >350 180 62 morganii- 2x104-3x104 39 >400 230 140 kantoja
Proteus rettgeri 2x10^-3x10^ 2,4 140 66 9,5
Citrobacter sp. 5x106-2x1O7 3,5 >340 36 110
Providencia 1x10^-5x10^ 5,9 >380 180 50 stuartii- 2x107 8 160 150 70 kantoja
Enterobacter 2x103-4x103 1,9 >400 200 170 cloacae- 2x10^-3x10^ 8,6 >400 >400 >400 kantoja 4x104-3x105 13 >400 >400 >370 x) 1-£<X- (2-aminometyylifenyyli)asetamido7“3-/(1-karboksi-roetyylitetrasol-5-yylitio/-metyyli7-3-kefem-4-karboksyyli-happo.
62841 10
Hoidettaessa ihmisen bakteeritulehduksia, tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tai suun kautta n. 5 - 200 mg/kg/vrk ja mieluiten n. 5-20 mg/kg/vrk osa-annoksina, so. 3 tai 4 kertaa vuorokaudessa. Yksittäisannokset sisältävät esim. 125, 250 tai 500 mg tehoainetta. Annosyksiköt ovat nestevalmisteina, esim. liuoksina tai suspensioina.
Lähtöaineiden valmistus on selitetty hakemuksessa 802984.
Muut reagenssit syntetisoidaan joko ko. alalla kuvatulla tavalla (ks. e.m. patentteja ja julkaisuja) tai täysin analogisin menetelmin. Esim. D(-)-<X -aminohappo valmistetaan menetelmin, joita on kuvattu US-patenteissa 3 198 804, 3 342 677 ja 3 634 418, tai Friis et ai., Acta Chem. Scand., 17, 2391 - 2396 (1966) tai Neims et ai., Biochemistry (Wash), 5, 203 - 213 (1966) tai muissa tämän alan julkaisuissa, Seuraavassa on muutamia erityisesimerk-kejä tällaisten karboksyylihappojen valmistamiseksi, jotka sisältävät tert.-butoksikarbonyyIillä "suojatun" vapaan aminoryhmän.
2-(tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli)-1,4-sykloheksa-dienyylietikkahappo.
Liuosta, jossa on 16,5 g (0,1 moolia) o-aminometyyli-fenyylietikkahappoa 1,5 l:ssa nestemäistä ammoniakkia (jota on käsitelty 50 mg:11a litiumia jäännöskosteuden poistamiseksi) lisätään hitaasti 500 ml kuivaa tert.-butanolia. Liuokseen lisätään pieninä annoksina 3,4 g (0,5 moolia) litiumia 4 tunnin aikana, seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, nestemäinen ammoniakki poistetaan vetokaapissa ja seos haihdutetaan kuiviin alle 40°C:ssa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä, liuos kromatografoidaan hartsikolonnissa IR-120 (H+, 700 ml) ja eluoi-daan 1-% ammoniumhydroksidiliuoksella. Eluaatin ninhydriiniposi-tiiviset jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä pestään 4:llä 50 mlsn annoksella kuumaa asetonia ja kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etanoli-vettä (1:1), jolloin saadaan 11,2 g (67 %) o-(2-aminometyyli-1,4-sykloheksadienyyli)-etikkahappoa värittöminä neulasina, sp. 183°C.
11 62 84 1 IR:^maks^1 1630' 1520' 1380' 1356 cm~1 NMR:£d20 + K2C03 2,72 (4H, s, IJ2C< = ) , 3,01 (2H,s, CH2CO) , 3,20 (2H, s, CH9-N), 5,78 (2H, s, H - C =).
z ” I
Analyysi C9H13NC>2
Laskettu: C 64,65 H 7,84 N 8,38
Saatu: C 64,77 H 8,06 N 8,44 o-(2-aminometyyli-1,4-sykloheksadienyyli)-etikkahappo ^ y—CHjCOjH Li,tert.BuOH \ —CH2C02H * LlC1 * (C^s’3” — *3 * TEA Ha — \c„2NH2 Käytetään menetelmää, jota ovat käyttäneet Welch, Dolfini ja Giarrusso yhdysvaltalaisessa patentissa 3 720 665 (esimerkki 1) D-2-amino-2-(1,4-sykloheksadienyyli)-etikkahappo valmistamiseksi. Liuosta, jossa on 830 ml tislattua nestemäistä ammoniakkia kuivataan 40 mg:11a litiumia argonsuojakaasussa. Tähän sekoitettuun liuokseen lisätään 11,0 g (0,07 moolia) 2-aminometyylifenyylietikka-happoa ja 340 ml tert.-butyylialkoholia. Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen lisätään 2 tunnin aikana kaikkiaan 1,6 g (0,225 moolia) litiumia. Sitten vihreää liuosta käsitellään 35 g:lla (0,215 moolia) ja trietyyliamiinihydrokloridia ja sekoitetaan yli yön 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Tert.-butyylialkoholi poistetaan 40°C:ssa (15 mm Hg) ja saadaan valkoinen jäännös, joka kuivataan yli yön vakuumissa fosforipentoksidilla. Kiintoaines liuotetaan 30 mlraan metanoli-vettä 1:1 ja lisätään sekoittaen 5°C:ssa 3,5 litraan kloroformi-asetonia (1:1). Seosta sekoitetaan 20 minuuttia ja muodostunut (2-aminometyyli-1,4-sykloheksadienyyli)-etikkahappo eristetään ja kuivataan 16 tuntia vakuumissa fosforipentoksidilla, jolloin saadaan 6,3 g (58 %) valkoisia kiteitä, sp. 190°C (hajoaa).
Liuosta, jossa on 19,31 g (0,135 moolia) tert.-butoksikar-bonyyliatsidia 152 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään sekoitettuun 12 62841 liuokseen, jossa on 14,89 g (0,09 moolia) 2-aminometyyli-1,4-syklo-heksadienyylietikkahappoa ja 7,20 g (0,18 moolia) natriumhydroksi-dia 281 ml:ssa vettä. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia 25°C:ssa ja suodatetaan piimään läpi (Supercel). Tetrahydrofuraani poistetaan 40°C:ssa (15 mm Hg), jäljelle jäävää liuosta pestään eetterillä (2 x 175 ml) ja hapotetaan 6-n kloorivetyhapolla. Seosta sekoitetaan jäähauteessa, sakka eristetään ja kuivataan 18 tuntia vakuu-missa fosforipentoksidin päällä 25°C:ssa, jolloin saadaan 17,3 g (72,6 %) 2-(tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli)-1,4-sykloheksa-dienyylietikkahappoa valkoisena jauheena.
3-aminometyyli-2-tiofeenietikkahappo ._--CH0-NH_ ΠΓ 2 2 '^^ch2-co2h A) Tiofeeni-3-karboksialdehydidimetyyliasetaali
Seosta, jossa on 322 g (1,9 moolia) tiofeeni-3-karboksi- aldehydiä (S. Gronowitz, Arkev, kemi., 8, 41 1 (1955)), 636 g (6 moolia) trimetoksimetaania ja 6 g IR-120-hartsia (H -muoto) 200 ml:ssa metanolia, kuumennetaan pystyjäähdyttäen 4 tuntia. Hartsi poistetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa ja saadaan väritön öljy, joka tislataan vakuumissa. Saanto 423 g (94 %), kp. 90 -95°C/13 mm Hg.
IR!Tmaks? 3150' 1045' 1025 NMR: 6 ppJjdaS 3'21 (6H' s' och3) » 5,43 (1H, s, OH^Q_ ) 7,0 - 7,4 3H, m, tiefeeni-H) B) 2-formyylitiofeeni-3-karboksaldehydidimetyyliasetaali
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 423 g (2,68 moolia) kohdan A mukaista yhdistettä litrassa vedetöntä eetteriä, lisätään tiputtaen tunnin aikana 27 moolia vasta valmistettua n-butyyli-litiumliuosta eetterissä ja kuumennetaan lievästi pystyjäähdyttäen kuivassa typpisuojassa. Pystyjäähdytystä jatketaan puoli tuntia ja seokseen lisätään 3/4 tunnin aikana voimakkaasti sekoittaen ja tiputtaen liuos, jossa on 432 g ( 6 moolia) dimetyyliformamidia 0,9 litrassa eetteriä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan yli yön, kaadetaan sekoittaen 1 kg:aan jäämurskaa ja lämpötilan annetaan kohota huoneen lämpötilaan. Orgaaninen kerros eristetään, vesiker-ros kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan perusteellisesti kahdesti 200 ml:n annoksilla eetteriä. Eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännös tislataan vakuumissa ja saadaan 377 g (56 %) vaaleankeltaista öljyä 100-125°C:ssa/O,7 mm Hg.
13 62841 IR:Tmakse 3110' 1660' 1100 cm”1 o- NMR:&P^daS 3,40 (6H, s, OCH.,) , 5,96 (1H,s,CH^ ),
PP™ J
1,27 (1H,d, J = 6 Hz, tiofeeni-H3), 1,81 d_d J = 6 Hz, tiofeeni-H2) . 10,34 dH,d,J = 1,5 Hz, -CHO) .
C) 1-metyylisulfinyyli-1-metyylitio-2-(3-karboksaldehydi)-etyleeni.
Tämä yhdiste valmistetaan menetelmän avulla, jollaista ovat kuvanneet N. Ogura et ai 4., Tetrahedron Letters, 1383 (1972)). Lisätään 2 ml Triton C:tä (40-% metanoli) 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania liuokseen, jossa on 2,5 g (20 moolia) metyyli-metyylitio-metyylisulfoksidia 2., K. Ogura et.ai., Bull Chem. Soc.
(Japani), 45, 2203 (1972)) ja 2-formyyli-3-tiofeenikarboksalde-hydietyleeniasetaalia 3., D.W. McDowell et ai., J. Org. Chem.
31, 3592 (1966)). Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäen n. tunti ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 150 ml saan bent-seeniä ja uutetaan kolmasti 20 ml:n annoksilla vettä. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 150 ml saan bentseeniä ja uutetaan kolmasti 20 ml sn annoksilla vettä. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös ko-lonnikromatografoidaan 80 g s 11a silikageelia ja eluoidaan ensin 500 ml:11a bentseeniä ja sitten 100 ml s 11a kloroformia. Kloroformi-eluaatista eristetään 4,9 g (85 %) otsikon tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
IR:Y^ks? 3110, 1600 cm-1 NMR:6ppml3 2'42 <3H- x' S-CH3»' 2'78 (3H' s' SO-CH3), 4,15 (4H, m, CH^CH^-) , 6,12 (1H, s, OH"^0 ), 7,34 (1H, J = 4,5 Z x 0-
Hz tiofeeni-Hβί\ , 7,40 (1H,d,J = 4,5 Hz, tiofeeni-Hot) ja 8,28 (1H, s, -CH=).
Kohdan C mukaisen yhdisteen semikarbatsoni valmistetaan tavalliseen tapaan ja kiteytetään etanoli-dimetyyliformamidista, sp. 212-213°C.
Analyysi c-jqH1 3N3°2S2
Laskettu: C 39,58 H 4,32 N 13,85 S 31,70
Saatu: C 39,46 H 4,24 N 14,05 S 31,63 14 62841 D) 1-metyylisulfinyyli-1-metyylitio-2-(3-karboksaldehydi-metyyliasetaali-2-tienyyli)-etyleeni.
Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin kohdan C mukainen yhdiste. Lisätään 50 ml Triton B:tä (40 % metanolissa) liuokseen, jossa on 72 g (0,58 moolia) metyylimetyylitiometyylisulfok-sidia ja 108 g (0,58 moolia) kohdan B mukaista yhdistettä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta pystyjäähdytetään 4 tuntia. Erotetaan kolonnikromatografoimalla 400 g:11a silikageeliä ja eluoidaan 5 litralla kloroformia, jolloin saadaan 130,5 g (78 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
IR: T maks6 3100' 158°/ 1100, 1050 cm-1 NMR:S CC14 2,42 (3H, s, S-CH3), 2,70 (H, s, SO-CH·,), 3,34 <6H s ΟΓΗ 1ppm /°~ { , ' ° 3* ' 5,56 (1H, s, CH^ ), 7,20, (1H, D, J = 6 Hz, tiefeeni-H jb), 7,40 (1H, d, J = ^ 6 Hz, tiefeeni-H) ja 8,12 (1H, s, -OH=).
E) Etyyli-3-formyyli-2-tienyyliasetaatti
Absorboidaan 33 g kuivaa vetykloridia 500 ml:aan vedetöntä etanolia. Tähän liuokseen lisätään 130 g (0,45 moolia) kohdan D mukaista yhdistettä ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäen 5 minuuttia. Reaktioseosta laimennetaan vedellä ja haihdutetaan vakuu-missa. Jäännöstä uutetaan kahdesti 100 ml:n annoksilla bentseeniä, bentseeniuutteet yhdistetään, pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös kolonnikromatografoidaan 400 g:11a silikageeliä ja eluoidaan 5 litralla kloroformia. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja konsentroidaan. Tislataan vakuumissa 60 g jäljelle jäävää öljyä, jolloin saadaan 23 g (23 %) otsikon yhdistettä, kp. 120-126°C/1 mm Hg.
IR: ^ maks6 3110' 1730' 1670 cm_1 6CDC1 3 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, -CH2CH_3), 4,25 (2H, q, J = 6 Hz, Ppm -CH2CH3) 4,26 (2H, s, -CH2CO), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz tiofeeni-H ^3), 7,48 (1H, d, J = 5 Hz, tiofeeni-H ), 10,15 (1H, s, CHO).
is 6 2 8 41 F) Etyyli-3-formyyli-2-tienyyliasetaattioksoksiimi
Lisätään sekoittaen 1,7 g 5°C:ssa (16 mmoolia) natriumkarbonaattia liuokseen, jossa on 3,14 g (16 mmoolia) aldehydiä ja 2,2 g (32 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 40 mlrssa 50-% etanolivesiliuosta. Reaktioseosta lämmitetään huoneenlämpötilaan.
2 1/2 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroidaan vakuumissa. Jäännöstä uutetaan kolmasti 50 ml:n annoksilla bentseeniä. Bentseeni-uutteita pestään 10 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Erotetaan kolonnikromatografoimalla 60 g:11a silikageeliä ja saadaan 2,7 g (80 %) väritöntä öljyä.
IR:T-r 3400, 1730, 1620 cm"1 NMR:S asetoni-d 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz, -CH2CH3), 4,01 PPm (2H, s, -CH2CO), 4,14 (2H, q, J = 7,5 Hz, OH2CH3), 7,31 (2H, s, tiofeeni-H), 8,26 (8,26 (1H,s, -CH-N), 10,15 (1H, s, NOH, häviää lisättäessä D20:ta).
G) 3-aminometyyli-2-tienyylietikkahapon ^ö-laktaami
Menetelmä A. Katalyyttinen pelkistys
Seosta, jossa on 2,65 g (12,4 mmoolia) kohdan F mukaista oksiimia, 10-% palladiumpuuhiiltä ja 1,4 g (37,2 mmoolia) kuivaa kloorivetyä 69 ml:ssä vedetöntä etanolia hydrataan yli yön normaali-paineessa ja huoneenlämpötilassa. Katalyytti vaihdetaan kahdesti ja reaktion annetaan jatkua kolme vuorokautta. Katalyytti poistetaan ja suodos konsentroidaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja seosta pestään kahdesti 10 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Vesikerroksen pH säädetään arvoon 9 natriumkarbonaatilla, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kolmasti 20 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään puuhiilellä ja haihdutetaan vakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan 417 mg (22 %) otsikon laktaamia värittöminä neulasina, sp. 194 - 195°C.
IR: Ϋ maks 3200' 1650' 1480 cm~1 DMSO-d NMR:Sppm 3,53 (2H, t, J = 3 Hz, -CR2CO-), 4,36 (2H, d-7, J = 3, 1,5 Hz, muuttuu tripletiksi lisättäessä D20:ta, J = 3 Hz, CH2N) , 6,95 (1H, d, J = 4,5 Hz, tiofeeni-Hp>) , 7,45 16 62841 (1H, d, J = 4,5 Hz, tiofeeni-H o<), 8,0 (1H, m, häviää lisättäessä D20:ta, NH).
Analyysi C^H^NOS
Laskettu: C 54,88 H 4,61 N 9,14 S 20,93
Saatu: C 55,04 H 4,45 N 9,13 S 20,50
Menetelmä B. Sinkkipölypelkistys
Liuokseen, jossa on 18,3 g (86 mraoolia) kohdan F mukaista oksiimia 200 ml:ssa etikkahappoa lisätään annoksittain tunnin aikana voimakkaasti sekoittaen 40-50°C:ssa 17 g (258 mmoolia) sinkki-pölyä. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa ja kuumennetaan 4 tuntia 60°C:ssa. Suodatetaan ja suodos konsentroidaan vakuumissa. Jäljelle jäävään öljyyn lisätään 100 ml vettä ja seosta pestään kahdesti 50 ml:n annoksilla eetteriä. Vesikerrok-selle kaadetaan 100 ml etyyliasetaattia ja pH säädetään arvoon 10 natriumkarbonaatilla. Sakka eristetään suodattamalla. Suodosta uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteita pestään 10 ml: 11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Kiinteää jäännöstä hierretään bentseenissä. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 2,7 g (21 %) otsikon laktaamia, joka IR- ja NMR-spektrien mukaan oli sama kuin menetelmän A mukaan saatu tuote.
H. 3-aminometyyli-2-tienyylietikkahappo
Seosta, jossa on 2,88 g (18,8 mmoolia) kohdan G mukaista laktaamia ja 50 ml kloorivetyhappoa kuumennetaan pystyjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 20 ml vettä, seosta käsitellään puuhilellä ja haihdutetaan vakuumissa. Hiertämällä jäännöstä tetrahydrofuraanissa saadaan 3,72 g (95 %) otsikon aminohappohydrokloridia, sp. 171-172°C.
IR: "Y KBr 3450, 3000, 1700, 1200 cm-1 NMR: <$°2° 4,80 (2H, s, -CH-CO), 4,27 (2H, s, CH--N), 7,26 ppm (1H, d, J = 6 Hz, tiefeeni-H/3) , 7,53 (1H, d, J = 6 Hz, tiofeeni-H<x ) .
Liuotetaan 3,71 g (17,9 mmoolia) hydrokloridia 10 ml:aan vettä, kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 30 ml IR-120 (H+-muoto) ja eluoidaan ensin 100 ml:11a vettä ja sitten 2 litralla 5-n am-moniumhydroksidia. Ammoniakkieluaatti haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään asetoni-vedestä ja saadaan 3,0 g (98 %) yhdistettä 8, sp. 223-225°C.
17 62841 V KBr -·, IR: I maks. 3000, 1620, 1520 cm NMR:6D2°"Na2C03 3,20 (sH, s -CH2OC) , 4,13 (2H, s, CH2N) , 7,04 (1 H, d, J = 6 Hz, tiofeeni -H/2>) , 7,30 (1H, d, H = 6 Hz, tiofeeni-Hc* ) .
Analyysi C-yHgNC^S
Laskettu: C 49,10 H 5,30 N 8,18 S 18,73
Saatu: C 48,53 H 5,22 N 7,98 S 18,97 1. 3-tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli-2-tioenyylietikka- happo
Seokseen, jossa on 3,1 g (18 mmoolia) o-aminometyyli-2-tienyylietikkahappoa ja 8 g (80 mmoolia) trietyyliamiinia 80 ml:ssa 50-% asetonivettä lisätään tiputtaen ja voimakkaasti sekoittaen 20 minuutin aikana 0°C:ssa 5,7 g (40 mmoolia) tert.-butoksikarbo-nyyliatsidia. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa ja konsentroidaan vakuumissa. Konsentraattia pestään kahdesti 20 ml:n annoksilla eetteriä, pH säädetään arvoon 2 konsentroidulla kloorivetyhapolla ja uutetaan kahdesti 50 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteita pestään kyllästetyllä natriumklo-ridivesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöstä hierretään n-heksaanissa ja kiteytetään n-heksaanista ja bentseenistä, jolloin saadaan 4,5 g (92 %) otsikon yhdistettä värittömänä neulasina, sp. 62-63°C.
IR: T nuiol± 3350, 1700 cm"1 maks.
rCDCl^ NMR: o M 1,43 (9H, s, BOC-H), 3,27 (2H, s, CH-CO) , 4,16 ppiu " * (2H, d, J = 6 Hz, CH2~N, lisättäessä D20:ta singletti, 5,00 (1H, leveä, -NH-, häviää lisättäessä D20:ta), 6,30 (1H, leveä s, -COOH, häviää lisättäessä D20:ta), 6,86 (1H, d, J = 6 Hz, tiofeeni-H f5) , 7,06 (1H, d, J = 6 Hz, tiofeeni-H ex ) .
Analyysi C12Hl7N04S
Laskettu: C 52,89 H 6,29 N 5,14 S 11,77
Saatu: C 53,30 H 6,39 N 5,13 S 11,72 18 62 84 1
Esimerkki 1 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo ch2nh2 (>ch2conh j-f > 1 1 ^ch2's
0 T I
COOH CH2COOH
1. Kolmikaulakolviin, jossa on 100 ml ionivaihdettua vettä ja joka on varustettu sekoittimella ja lämpömittarilla lisätään 7,6 g (0^021 moolia) 7-amino-3-(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa ja 3,4 g (0,034 moolia) N-metyylimorfoliinia. Jäähdytetään 0°C:seen. Sekoittaen liuos pidetään 0°C:ssa jäähauteen avulla.
2. Lisätään erilliseen, sekoittimella varustettuun kolviin 9,6 g (0,03 moolia) natrium-2-(1-metoksikarbonyyli-1-propen-2-yyliaminometyyli)-fenyyliasetaattia ja 184 ml tetrahyd-rofuraania. Sekoittaen suspensio jäähdytetään -30°C:seen kuiva-jää-asetoni-hauteen avulla. Sekoitusta jatkaen lämpötilassa -30°C lisätään 20 tippaa dimetyylibentsyyliaraiinia ja 4,4 g (0,03 moolia) isobutyylikloroformaattia. Muodostunutta seosta sekoitetaan 5 minuuttia.
3. Lisätään vaiheessa 2 muodostunut seos kerralla vaiheen 1 sekoitettuun liuokseen. Muodostunutta liuosta sekoitetaan tunti 3°C:ssa.
19 6 2 8 41 4. Tetrahydrofuraani haihdutetaan reaktioseoksesta 30°C:ssa vakuumissa (15 mm Hg).
5. Jäljelle jäävän vesiliuoksen pH säädetään arvoon 4,0 väkevällä kloorivetyhapolla.
6. Liuokseen lisätään 2,5 g puuhiiltä (Darco G-60) ja sekoitetaan 20 minuuttia. Hiili poistetaan suodattamalla.
7. Suodokselle kaadetaan 120 ml etyyliasetaattia ja sekoittaen alennetaan pH arvoon 3,8 väkevällä kloorivetyhapolla. Muodostuu pieni määrä vaaleata sakkaa, joka poistetaan suodattamalla (säästetään jälkikäsittelyä ja talteenottoa varten).
8. Suodos jäähdytetään jäähauteessa 5°C:seen ja sekoittaen alennetaan pH arvoon 2,5-2,8 väkevällä kloorivetyhapolla. Lämpötilassa 5°C jatketaan sekoitusta tunti.
9. Tuote eristetään suodattamalla. Suodoskakkua pestään 5 ml:11a kylmää ionivaihdettua vettä ja 5 ml:11a kylmää metanolia.
10. Kiteinen 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-kar-boksimetyylitetratso-5-yylitometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo ilmakuivataan vakiopainoon, 4,1 g.
11. Vaiheesta 10 saatu tuote seulotaan 200 meshin haponkes-tävää terästä olevan seulan läpi.
12. Suspendoidaan 10 g tätä 200 meshin tuotetta 100 ml:aan kloroformia. Lisätään 5 ml trietyyliamiinia ja seosta kuumennetaan 50°C^een voimakkaasti sekoittaen. Seosta suspendoidaan 5 minuuttia 50°C:ssa.
13. Seos suodatetaan kuumana(7-amino-3-(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo, pigmentit ja muut epäpuhtaudet liukenevat kuumaan kloroformi-trietyyliamiini-1luokseen). Suodoskakkua pestään 25 ml :11a kloroformia ja ilmakuivataan 2 tuntia. Saanto 1-8 g 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)- 3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbOk-syylihappoa.
14. Vaiheesta 13 saatu tuote seulotaan 200 meshin seulan läpi.
15. Suspendoidaan 10-15 minuuttia 10 g 200 meshin tuotetta 75 ml:aan 0,1-n kloorivetyhappoa. Seos suodatetaan, suodoskakkua pestään 25 ml:11a vettä ja 50 ml :11a metanolia ja ilmakuivataan huoneen lämpötilassa 2-3 tuntia. Saanto 10 g.
20 62841 16. Suspendoidaan 10 g vaiheessa 15 saatua 7-(2-aminome-tyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitio-metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa 65 ml:aan metanolia, ja a) lisätään 2 ml väkevää kloorivetyhappoa; sekoitetaan 5 minuuttia, b) lisätään nopeasti ja voimakkaasti sekoittaen 130 ml vettä, pH-arvo on 1,3-1,6, muodostuu välittömästi sakka (joka sisältää suurimman osan väriä).
c) seosta suspendoidaan minuutti ja suodatetaan nopeasti (säästetään kiintoaines jälkikäsittelyä ja talteenottoa varten), d) suodosta ympätään ja sekoitetaan lievästi; kiteytyminen alkaa n. 15-30 minuutin kuluttua, e) seosta sekoitetaan ympäristölämpötilassa 2 tuntia kiteytymisen alkamisen jälkeen, ja f) kiteet eristetään suodattamalla, pestään 25 ml:11a seosta, jossa on 65 % vettä ja 35 % metanolia (t/t) ja kuivataan va-kuumissa 1 vrk 50°C:ssa. Saanto 9 g puhdistettua, valkoista 1-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
17. Seuraavassa on kaksi vaihtoehtoista menetelmää A) ja B) 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol- 5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karvoksyylihapon kiteyttämiseksi; A) 1. Suspendoidaan 10 g vaiheen 15 tuotetta 100 ml:aan metanolia .
2. Lisätään 2 ml väkevää kloorivetyhappoa.
3. Lisätään 1,5 g puuhiiltä (Darco G-60) ja seosta suspendoidaan puoli tuntia.
4. Hiili poistetaan suodattamalla ja pestään 20 ml:11a metanolia. Pesuneste lisätään suodokseen.
5. Suodokseen lisätään 120 ml vettä (muodostunut pieni määrä sakkaa poistetaan suodattamalla ja säästetään uudelleenkäsittelyä ja talteenottoa varten).
6. Vaiheen 5 liuosta sekoitetaan voimakkaasti ja pH säädetään arvoon 2,5-3,0 10-% natriumhydroksidiliuoksella. Muodostuu sakka.
7. Seosta sekoitetaan puoli tuntia. Sakka eristetään suodattamalla, pestään 20 ml s 11a 50-% metanoli-vettä (t/t), 30 ml:lla metanolia ja kuivataan vakuumissa 1 vrk 50°C:ssa. Saadaan 9 g 62841 puhdasta 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyy-litetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
B) 1. Suspendoidaan 10 g vaiheen 15 tuotetta 75 mlraan vettä.
2. Lisätään 10-% natriumhydroksidiliuosta, kunnes pH on 6,8 - 7,2.
3. Lisätään 1,5 g puuhiiltä (Darco G-60) ja seosta sekoitetaan puoli tuntia pH-arvossa 6,8 - 7,2 (lisätään jatkuvasti 0,1 - 1-n natriumhydroksidiliuosta).
4. Hiili poistetaan suodattamalla; sakka pestään 20 ml:11a vettä, joka lisätään suodokseen.
5. Vaiheen 4 liuos, pH 6,8 - 7,2, voidaan kiteyttää pH-arvossa 1,2 - 1,5 (lisäämällä kloorivetyhappoa) ja kuten on kuvattu vaiheen 16 kohdissa d, e,ja f. Molemmissa tapauksissa saadaan 9 g kiteistä 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksime-tyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
Esimerkki 2 7-(2-aminometyyli-1,4-sykloheksadienyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-happo j^^jTCH2NH2 si- CH2CONH—| Sv'"| jj cooh 1:h2cooh
Liuosta, jossa on 0,80 g (0,003 moolia) 2-tert.-butoksi-karbonyyliaminometyyli-1,4-sykloheksadienyylietikkahappoa ja 0,303 g (0,003 moolia) trietyyliamiinia 19,2 mlrssa tetrahydro-furaania sekoitetaan 0°C:ssa ja lisätään 0,41 g (0,003 moolia) isobutyylikloroformaattia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa ja lisätään liuokseen, jossa on 0,003 moolia 7-amino-3-(1-karb-oksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-happoa ja 0,61 g ( 0,006 moolia) trietyyliamiinia 9,2 ml:ssa 50-% tetrahydrofuraania. Muodostunutta liuosta sekoitetaan puolitoista tuntia 25°C:ssa. Tetrahydrofuraani haihdutetaan 30°C/15 mm 22 62841
Hg:ssa, jäännöstä pestään kahdesti 30 ml:n annoksilla eetteriä ja laimennetaan puoliksi vedellä. Liuos hapotetaan pH-arvoon 3,5 laimealla kloorivetyhapolla, tuote eristetään ja kuivataan vakuu-missa 18 tuntia fosforipentoksidilla 25°C:ssa, jolloin saadaan 1,55 g (54,0 %) valkoista jauhetta. Lisätään kaikkiaan 3,4 ml trifluorietikkahappoa yllä mainittuun 7-(2-Q£-tert.-butoksikarbon-yyliaminometyyli-1,4-sykloheksadienyyliasetamido)-3-(1-karboksi-metyylitetratsol-5-yylitiometyyli)3-kefem-4-karboksyylihappoon ja sekoitetaan tunti 0°C:ssa. Liuosta laimennetaan 150 ml:11a eetteriä ja sakka eristetään suodattamalla. Trifluoriasetaattisuola sus-pendoidaan 3,4 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 4,5 laimealla ammoniumhydroksidiliuoksella. Kumimaista jäännöstä hierretään vedessä, eristetään ja pestään vedellä ja asetonilla. Tuotetta kuivataan vakuumissa 18 tuntia fosforipentoksidilla 25°C:ssa, jolloin saadaan 53 mg (15,72 %) 7-(2-aminometyyli-1,4-sykloheksadi-enyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)- 3-kefem-4-karboksyylihappoa, sp. yli 160°C (hajoaa hitaasti).
Analyysi C20H23N7°6S2’1H20
Laskettu: C 45,18 H 4,55 N 18,44
Saatu: C 45,46 H 4,68 N 17,09
Esimerkki 3 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon mono-natriumsuolan trihydraatti 1. Suspendoidaan 10 g kiteistä 7-(2-aminometyylifenyyli-asetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (kuvattu ja valmistettu esimerkissä 1) 50 ml:aan ioninvaihtovettä.
2. Voimakkaasti sekoittaen lisätään hitaasti natriumhydrok-sidiliuosta pH:n pitämiseksi vakioarvossa 7,4 - 7,7.
3. Lisätään 2 g aktiivihiiltä (Darco G-60) ja seosta sekoitetaan puoli tuntia. pH pidetään arvossa 7,4 - 7,7 1-n natrium-hydroksidi liuoksella.
4. Hiili poistetaan suodattamalla ja pestään 10 ml:11a vettä. Pesuvesi lisätään suodokseen.
5. Vaiheen 4, pH 7,4 - 7,7, liuos steriloidaan ja tehdään pyrogeenivapaaksi suodattamalla aseptisesti ja ko. menetelmin.
23 Λ . .
62841
Vaiheiden 3, 4 ja 5 kokonaisaika ei saa ylittää 5 tuntia huoneen lämpötilassa.
6. Käyttäen steriilitekniikkaa vaiheen 5 voimakkaasti sekoitettuun, steriiliin liuokseen lisätään 5 minuutin aikana 65 ml (n. yhtä suuri tilavuus) steriiliä, pyrogeenivapaata asetonia.
7. Lisätään voimakkaasti sekoittaen 15-20 minuutin aikana 2 tilavuusosaa (120 ml) steriiliä, pyrogeenivapaata asetonia, jolloin muodostuu kiteitä.
8. Seosta suspendoidaan 10 minuuttia.
9. Lisätään 15 minuutin aikana 3 tilavuusosaa (180 ml) steriiliä asetonia. Seosta sekoitetaan puoli tuntia.
10. Sakka eristetään suodattamalla, pestään 75 ml:11a steriiliä asetonia ja vakuumikuivataan 45 - 50°C:ssa tai ilmakuiva-taan 50 - 56°C:ssa 24 tuntia. Saanto n. 8,8 g.
7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon mononatrium-suolan trihydraatin ominaisuudet: vettä = 9,2 % (teor. = 9,05 %) natriumia (liekkifotometrisesti) = 4,0 % (teor. 3,86 %) liukoisuus veteen = yli 500 mg/ml stabiilisuus vedessä = stabiili vähintään 24 tuntia huoneen lämpötilassa konsentraation ollessa 250 mg/ml.
Esimerkki 4 7-(3-aminometyyli-2-tienyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo A) 7-(3-tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli-2-tienyyliaset-amido)-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem- 4-karboksyylihappo
Seosta, jossa on 542 mg (2 mmoolia) 3-tert.-butoksikarbonyy-liaminometyyli-2-tienyylietikkahappoa ja 412 mg (2 mmoolia) di-sykloheksyylikarbodiimidiä tetrahydrofuraanissa, sekoitetaan puolitoista tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut urea poistetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Muodostunut 1,0 g aktiivista esteriä liuotetaan 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 0°C:ssa sekoittaen seokseen, jossa on 656 mg (2mmoolia) 7-amino-3-(1-karb-oksimetyylitetratsol-5-yylitioiuetyyli) -3-kefem-4-karboksyyli-happoa ja 816 mg (8mmoolia) trietyyliamiinia ja 5ml:ssa vettä.
24 6 2 8 41
Sekoitusta jatketaan 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos lisätään 20 ml:aan vettä ja pestään neljästi 20 ml:n annoksilla eetteriä. Vesiliuokselle kaadetaan etyyliasetaattia ja pH säädetään 5°C:ssa arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerrosta uutetaan kahdesti 50 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan 10 g:11a silikageeliä. Kolonnia uutetaan peräkkäin 150 ml:11a kloroformia ja 100 ml:11a 3-% metanoli-klorofor-mia. Kloroformieluaatista saadaan talteen 50 mg 2,4-dinitrofenolla ja otsikkokefalosporiini eristetään haihduttamalla metanoli-kloroformieluaatti. Saanto 29 %, sp. 185 - 188°C (hajoaa).
Analyysi
Laskettu: C 42,91 H 4,54 N 15,23 S 14,94 Saatu: C 43,02 H 4,17 N 15,07 S 15,04 B) 7-(3-aminometyyli-2-tienyyliasetamido)-3-(1-karboksi-metyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo Lisätään 0°C:ssa 0,6 ml trifluorietikkahappoa 610 g:aan (1,05 mmoolia) vaiheen A suojattuun kefalosporaaniin ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 15 ml vedetöntä eetteriä sakan muodostamiseksi, joka erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti 10 ml:n annoksilla vedetöntä eetteriä ja liuotetaan 10 ml:aan asetonitriiliä. Liuokseen lisätään 2 tippaa väkevää ammoniumhydroksidia. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti 10 ml:n annoksilla asetonitriiliä ja kuivataan 7 tuntia 75°C/1 mm Hg, jolloin saadaan otsikkotuote. Tätä käsitellään yhdellä ekvivalentilla ammoniumhydroksidia, jolloin saadaan monoammoniumsuola. Saanto 83 %, sp. 174 - 178°C (hajoaa). Analyysi C1 8H21N806S3-H2°
Laskettu: C 38,56 H 4,32 N 19,98 S 17,16 Saatu: C 38,89 H 4,06 N 18,83 S 15,24
Esimerkki 5 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksietyylitetrat-sol-2-yyli tiometyyli) -3-kefem-4-karboksyylihappo.
A) Kalium-o-(1-karbometoksipropen-2-yyliaminometyyli)-fe-nyyliasetaatti (enamiini) 1. Lisätään säiliöön 1000 g o-aminametyylifenyylietikkahap-poa, 340 g kaliumhydroksidia, 1412 g metyyliasetoasetaattia ja 62841 25 32 400 ml vedetöntä metanolia.
2. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 4 tuntia.
3. Reaktioliuosta konsentroidaan vakuumissa ja lämpötilassa alle 50°C n. viidennekseen lähtötilavuudesta.
4. Konsentraattiin lisätään 10 000 ml metyyli-isobutyyliketo-nia ja konsentrointia jatketaan vakuumissa kunnes metanoli on poistunut .
5. Lisätään 10 000 ml metyyli-isobutyyliketonia konsentraatin työstettävän suspension saamiseksi.
6. Seosta sekoitetaan ja jäähdytetään 5 - 10°ceeen 30 minuuttia.
7. Suspensio suodatetaan ja suodoskakkua pestään 5000 ml:11a metyyli-isobutyyliketonia ja 5000 ml:11a asetonia.
8. Tuote kuivataan kiertoilmalämpökaapissa n. 40°C:ssa.
9. Saanto on 1605 - 1680 g eli 88 - 92 % valkoista, kiteistä tuotetta, sp. 140 - 142°C.
B) 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksietyylitet*— atsol-2-yylitiometyyli)-3-kefem-karboksyylihappo A1) Sekoitetaan 4,09 g vaiheen A enamiinia ja 90 ml tetrahyd- rofuraania sekoittimella ja kuivausputkella varustetussa kolmikaula- kolvissa, jota jäähdytetään kuivajää-asetonihauteessa. Lisätään 8 tippaa Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia ja seos jäähdytetään -38°Cseen.
Lisätään 1,95 g isobutyylikloroformaattia ja sekoitetaan 15 minuuttia. 1 B ) Liuotetaan 3,5 g 7-amino-3-(1-karboksietyylitetratsol-2- yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa 50 ml:aan vettä ja 2,29 g:aan N-metyylimorfoliinia ja jäähdytetään 2°C :seen. Liuokseen lisä- tään sekoittaen vaiheen A anhydridiä. Seosta sekoitetaan puolitoista tuntia 2°C:ssa, Tetrahydrofuraani poistetaan vakuumissa, jäännökselle kaadetaan etyyliasetaattia ja pH säädetään arvoon 3. Sekoitetaan jäähauteessa, ja tuote erotetaan; saanto 250 mg, sp. 140°C (hajoaa).
IR- ja NMR-spektrien perusteella mukana on 20 % epäpuhtauksia, lähinnä lähtöainetta.
Esimerkki 6
Steriilin 7-[Ol- (2-aminometyylifenyyli)asetamido/-3-/~(1-karb-oksimetyylitetratsol-5-yylitlo)metyyli7-3-kefem-4-karboksyylihapon mononatriumhydraatin valmistus 1. Suspendoidaan 10 g kiteistä vapaata happoa 100 ml:aan 50-% asetoni-deionoitua vettä huoneen lämpötilassa (20 - 23°C).
2. Lisätään hitaasti 40-% natriumhydroksidia sekoittaen hyvin nopeasti vakio-pH-arvoon 7,4 - 7,7.
26 6 2 8 41 3. Lisätään 1,5 g aktivoitua hiiltä (Darco G-60). Sekoitetaan 0,5 tuntia.
4. Hiili poistetaan suodattamalla (mieluiten ylipaineen avulla asetonin haihtumisen estämiseksi.
5. Hiilisuodoskakku pestään 15 ml:11a 50-% asetoni-deionoitua vettä. Pesuvesi lisätään suodokseen.
6. Yhdistetty pesuvesi ja suodos viedään sopivien steriloin-tisuodattimien läpi (mieluiten ylipaineen avulla asetonin haihtumisen estämiseksi) hiukkasten, pyrogeenien ja bakteerien poistamiseksi. Suodos kootaan sopivaan steriiliin astiaan. Vaiheiden 2-6 suoritukseen tarvittava kokonaisaika ei saisi ylittää 5 tuntia huoneen lämpötilassa (20 - 23°C).
7. Edelleen nopeasti sekoittaen ja käyttäen steriiliä tekniikkaa lisätään 55 ml steriiliä, pyrogeenitonta asetonia 30 minuutin aikana vaiheen 6 steriiliin liuokseen. Kiteitä alkaa muodostua, kun suurin osa asetonista tai koko asetonimäärä on lisätty. Sekoitetaan vielä 0,5 tuntia kiteisen massan muodostamiseksi.
8. Jatketaan nopeaa sekoitusta ja lisätään-80 - 85 ml steriiliä, pyrogeenitonta asetonia 1 tunnin ajan. Sekoitetaan vielä 0,5 tuntia.
9. Kiteet kootaan suodattamalla. Suodatinkakku puristetaan halkeamien ja kanavien poistamiseksi.
10. Suodatinkakku pestään 20 ml:11a steriiliä, pyrogeenitonta asetoniliuosta (90 % asetonia ja 10 % deionoitua vettä) ja sen jälkeen 50 - 60 ml:11a steriiliä, pyrogeenitonta asetonia.
11. Steriili, kiteinen tuote tyhjökuivataan 50 - 56°C:ssa 24 tunnin ajan steriileissä olosuhteissa. Saanto 7,5 - 9,0 g (biosaanto = 70 - 92%). Yhdisteen ominaisuudet:
Bio-teho 950 - 1000 yks./mg % tuhkaa (Na) 3,71 (teoreettisesti 3,91) % vettä 6,0 (teoreettisesti 6,22) NMR ei todettu epäpuhtauksia liukoisuus veteen >400 mg/ml liuoksen pH 4,8-7,3 (300 mg/ml) liuoksen stabiilisuus ei havaittu aktiivisuuden alenemista (250 000 yks./ml, 24 h, 25°C)
Klett-väri 1 % vedessä =30-35 sininen suodatin n:o 42 10 % vedessä = 400 - 450 62841
Esimerkki 7 7-(3-N-metyyliaminometyyli-2-tienyyliasetamido)-3-(1-karboksi-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappo
CH-NHCH
UT
CH2CONH-|-^ ^ U — ij 0J—N^J-
C02H CH2C02H
Trifluorietikkahappoa (0,5 ml) lisätään 7-(3-N-t-butoksi-karbonyyli-N-metyyliaminometyyli-2-tienyyliasetamido)-3-(1-kar-boksimetyyli-tetratsoli“5-yylitiometyyl^3-kefem-4-karboksyylihap-poon (539 mg, 0,84 mmoolia) 0°C:ssa, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään vedetöntä eetteriä (10 ml) sakan eristämiseksi, joka kootaan suodattamalla, pestään vedettömällä eetterillä (2x10 ml) ja suspendoidaan asetonit-riiliin (10 ml). Suspensioon lisätään 2 tippaa väkevää ammonoim-hydroksidia. Erotettu kiintoaine kootaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä (2x10 ml) ja kuivataan 60°C:ssa/1 mm Hg 7 tuntia, jolloin saadaan 327 mg (72-%) 7-(3-N-metyyliaminometyyli-2-tie-nyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsoii-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, joka suli 171-175°C:ssa (hajoaa). Yhdisteen ominaisuudet: KBr IR: makg 3200, 1770, 1670, 1610 cm"1 7 UV: λ; (pH J 237 nm, (£',16200), 265 nm nm ( £, 10300)
Analyysi: C19H21N70gS3.3/2H20
Laskettu: C 40,27 H 4,27 N 17,30 S 16,98
Saatu: C 39,99 H 4,14 N 17,39 S 16,12 Lähtöaineen, 7-(3-N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliaminome-tyyli-2-tienyyli-asetamido)-3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Seosta, joka sisältää 3-(N-tert.-butoksikarbonyyli-N-metyyli-aminometyyli) -2-tienyylietikkahappoa (855 mg, 3 mmoolia), 2,4-di- 28 62 84 1 nitrofenolia (552 mg, 3 mmoolia) ja disykloheksyyli-karbodi-imidiä (618 mg, 3 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saostunut karbamidi poistetaan ja suodos lisätään sekoittaen 0°C:ssa seokseen, joka sisältää 7-amino- 3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappoa (1,1 g, 3 mmoolia) ja trietyyliamiinia (909 g, 9 mmoolia) vedessä (10 ml). Sekoitusta jatketaan 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, ja reaktioseos lisätään veteen (20 ml) ja pestään eetterillä (20 ml). Vesiliuokselle kaadetaan etyyliasetaattia (20 1) ja pH säädetään arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla 5°C:ssa. Orgaaninen kerros erotetaan, ja vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3x50 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä NaCl-vesi-liuoksella, kuivataan MgSO^illa ja konsentroidaan alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös (1,1 g) kromatografoidaan silikageeli-kolonnissa (11 g). Kolonnia eluoidaan peräkkäin kloroformilla (400 ml) ja 3-% metanoli-kloroformilla (400 ml). Kloroformieluaa-tista otetaan talteen 2,4-dinitrofenoli (150 mg). 3-% metanoli-klo-roformieluaatti leikataan kahdeksi jakeeksi kromatografisesti käyttäen silikageelilevyä (50-% metanoli-kloroformi; detektointi jodilla. Ensimmäinen jae on BOC-suojatun aminohapon ja tuotteen seos (100 mg). Toinen jae sisältää haluttua tuotetta (610 mg, 32 %); = 0,24, sp. 175-180°C (hajoaa).
Esimerkki 8 -— ^ 7-(3-N-metyyliaminometyyli-2-tienyyliasetamido)-3-{1-kar-boksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyliha-pon natriumsuola
Suspensioon, joka sisältää vapaata happoa (37 mg, 0,16 mmoolia) vedessä (10 ml), lisätään 2,6 ml 47,5 x 10 natrium-hydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 7,2, ja seosta käsitellään puuhiilellä ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 87 mg vaaleanruskeaa jauhetta, jonka sulamispiste on 167-171°C. Yhdisteen ominaisuudet: KBr IR:^, maks 3200, 1770, 1640, 1600 cm'1 UV:X (pH?) 237 nm (£,15900), 265 nm (£,10000) maks.
Analyysi: ^29^0^8^33^0
Laskettu: C 37,07 H 4,26 N 15,93 S 15,93 S 15,62
Saatu: C 37,27 H 4,22 N 16,33 S 14,95 29
Esimerkki 9 62 8 41 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksipropyyli-tetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo
Seokseen, joka sisältää 1,57 g (0,0052 moolia) kalium-2-N-(1-karbetoksipropeeni-2-yyli)aminometyylifenyyliasetaattia ja 5 tippaa N,N-dimetyylibentsyyliamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania -40°C:ssa, sekoitetaan voimakkaasti 720 mg (0,0053 moolia) iso-butyylikloroformiaattia. Seosta sekoitetaan vielä 25 minuuttia ja lisätään liuokseen, joka sisältää 1,38 g (0,0034 moolia) 7-amino- 3-(1-karboksipropyylitetratsoli-5-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyy1i-happoa ja 0,975 ml (0,0089 moolia) N-metyyli-morfoliinia 28 ml:ssa vettä 5°C:ssa. Liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, tetrahydrofu-raani poistetaan 30°C:ssa (15 mm) ja liuokselle kaadetaan 50 ml etyyliasetaattia. Seoksen pH säädetään arvoon 4,5 väkevällä kloori-vetyhapolla ja seos suodatetaan, jolloin siitä poistetaan jonkin verran tummanruskeaa ainetta. Suodoksen pH säädetään arvoon 3,5 tiputtamalla siihen väkevää kloorivetyhappoa, ja tuote kootaan ja pestään kylmällä vedellä sekä kylmällä metanolilla. Kun tuotetta on kuivattu tyhjössä 64 tuntia fosforipentoksidilla, saadaan 420 mg 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksipropyyli-tetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa, sp.
130°C (hidas hajoaminen).
Analyysi C22H25N7°6S2H2°
Laskettu: C 46,71 H 4,80 N 17,34 Saatu: C 46,55 H 4,94 N 16,25
Esimerkki 10 7-/(2-N-metyyliaminometyyli-4-metoksifenyyli)asetamido7- 3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-kar-
bok syy1ihappo t-BOC
\ CH30^ .V ch2n-ch3 X X —>
CH2COOH
t-BOC
\ CH-,0 CH-N-CH,
Λ, \ \ X Z J
^A:h, CO-ACA-S-f ^ -;>
2 I
ch2cooh 30 62841 CH 3CL^\/CH2NH"CH3 h
CH-CO-N
3 N-^ N — N
J—AA Λν^ I CH2S/ /
C02H CH2COOH
Seosta, joka sisältää N-BOC-kefalosporiinia 2 (500 mg, 0,75 mmoolia) ja trifluorietikkahappoa (1 ml), sekoitetaan 15 minuuttia 10°C:ssa. Eetteriä (50 ml) lisätään seokseen muodostuneen trifluori-asetaatin saostamiseksi, joka kootaan suodattamalla ja liuotetaan asetonitriilin (20 ml) ja veden (5 ml) seokseen. Liuosta käsitellään aktiivihiilellä. Suodos säädetään pH-arvoon 6 väkevällä ammoniakilla ja laimennetaan asetonitriilillä (100 ml). Erotettu kiintoaine kootaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä (2x 5 ml) ja kuivataan tyhjössä forforipentoksidilla, jolloin saadaan 330 mg (79 %) otsikkotuotetta, sp. 180-190°C (hajoaa).
Lähtöaineen, 7-ZT2-N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliaminometyy-li-4-metoksifenyyli)-asetamido7-3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus.
Seosta, joka sisältää (2-(N-tert.-butoksikarbonyyli-4-me-tyyliaminometyyli)-4-metoksifenyylietikkahappoa (1) (680 mg, 2,2 mmoolia), 2,4-dinitrofenolia (405 mg, 2,2 mmoolia ja disyklohek-syylikarbodi-imidia (453 mg 2,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (20 ml), sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Erotettu karbamidi poistetaan suodattamalla. Suodos lisätään jäällä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 7-amino-3-(1-karboksimetyyli-tetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (744 mg, 2 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,84 ml, 6 mmoolia) vedessä (10 ml), ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroidaan 10 ml:aan alennetussa paineessa, pestään eetterillä (3x10 ml), hapotetaan 6-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (5x10 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä suola- 62841 vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttua saadaan öljymäinen tuote, joka kromatografoidaan silikageelikolonnissa (Wako-geeli, C-100, 25 g) eluoidaan kloro-formi-metanolilla (0-3 %). Halutun tuotteen sisältävät jakeet kootaan, konsentroidaan ja trituroidaan eetteri-n-heksaanilla, jolloin saadaan N-BOC-kefalosporiini amorfisena kiintoaineena. Saanto 560 mg (42 %), sp. 160-170°C (hajoaa).
Esimerkki 11 7-/.( 2-N-metyyliaminometyyli-4-hydroksifenyyli) asetamido7-3- (1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-karboksyyli-
happo BOC
/ HO CH0N-CH,
N ^ N /2 J
^5v/V"CH2COOH
1 BOC
HO CH„N-CH,
L· O
| N-N
^^^CH2CO-ACA-S—N -^
2 I
HO CH-COOH
CH2NH-CH3 z
H
CH^CO-N /Sv n-N
3 2 ^—f > I 1' <^^Uh2-s/'7'n co2h ch2cooh N-BOC-kefalosporiinia(400 mg, 0,62 mmoolia) käsitellään tri-fluorietikkahapolla (1 ml) 30 minuuttia. Eetteriä (50 ml) lisäämällä eristetty trifluoriasetaatti liuotetaan asetonitriilin (10 ml) ja veden (5 ml) seokseen. Suodosta käsitellään pienellä aktiivihiili-määrällä, ja säädetään pH arvoon 6 väkevällä ammoniumhydroksidillä. Muodostunut sakka kootaan, pestään asetonitriilillä (10 ml) ja kuivataan. Saanto 220 mg (59 %), sp. 190-200° (hajoaa). Analyysi-tulokset: KBr IR: Λ maks. 1770, 1660, 1610, 1380 cm-1 UV: λ (pH * 225 nm (E,14000), 270 nm ( 6/9700) maks.
62841 c D20+K2C0^ NMR: O ppm J 2,37 (3H, s, N-CH3), 3,3-3,75 (4H, m, 2- H, CH2CO), 3,9-4,4 (4H, m, CH2N & 3- CH2) 4,93 (2H, s, N-CH2COOH), 4,85 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,49 (1H, d, 4,5
Hz, 7-H), 6,6-7,3 (3H, m, fenyyli-H)
Analyysi: C21H23N7°7S2H2°
Laskettu: C 44,44 H 4,44 N 17,27 S 11,30
Saatu: C 44,82 H 4,59 N 16,90 S 10,24 Lähtöaineen, 7/_(2-N-tert.-butoksikarbonyyli-N-metyyli-aminometyyli-4-hydroksifenyyli)-asetamidq7-3-(1-karboksimetyyli-tetratsoli-5-yylitiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon, valmistus
Seokseen, joka sisältää 2-N-tert.-butoksikarbonyyli-N-me-tyyliaminometyyli-4-hydroksifenyylietikkahappoa (708 mg, 2,4 mmoolia) ja 2,4-dinitrofenolia (478 mg, 2,6 mmoolia) kuivassa tetrahydro-furaanissa (30 ml), lisätään DCC (526 mg, 2,6 mmoolia) yhtenä annoksena, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka poistetaan suodattamalla, ja suodos lisätään liuokseen, joka siältää 7-amino-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (744 mg, 2 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,84 ml, 6 mmoolia) vedessä (20 ml). Seosta sekoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa 20 ml:aan, pestään eetterillä (3x10 ml), hapotetaan 6-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3x20 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä suolavedellä ja kuivataan vedettömällä Na2S0^:llä. Liuottimen haihduttua alennetussa paineessa saadaan Öljymäinen tuote, joka kromatografoidaan silikageelillä (Waco-geeli, C-200, 25 g) eluoidaan kloroformi-metanolilla (0-3 %). Halutun tuotteen sisältävät jakeet kootaan, ja liuotin poistetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös trituroidaan eetteri-n-heksaanilla, jolloin saadaan 474 mg (36,5 %) amorfista kiintoainetta, sp. 170— 180°C (hajoaa).
Esimerkki 12 1-L(2-aminometyyli-4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-(1-kar-boksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo 33 H0^\ ch2nh-boc 62841 L Γ —> H9 ^ ch2nh-boc
I N-N
^'J'CH2C°-ACA-S-VnJ * HO CH2C00h |^\^CH2NH2 ; I]
H
CH-CO-N. s N-N
, 1 "· I il
I 2 CH~COOH
co2h z
Trifluorietikkahappoa (2 ml) lisätään N-BOC-kefalosporiiniin (470 mg, 0,74 mmoolia) 0°C:ssa, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia 10 C-15°C:ssa. Lisätään vedetöntä eetteriä (50 ml) ja muodostunut trifluoriasetaatti kootaan suodattamalla ja liuotetaan seokseen, joka sisältää asetonitriiliä (10 ml) ja vettä (10 ml). Liuokseen lisätään väkevää ammoniumhydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 6, ja seos laimennetaan asetonitriilillä (100 ml), jolloin otsikkoyh-diste saostuu; se kootaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä (10 ml) ja kuivataan tyhjössä. Saanto 270 mg (68 %), sp. 150-160°C (hajoaa). Analyysitulokset: KBr 1 IR: Π maks 1770, 1660, 1610, 1380 cm"1 \ (pH?) UV: A maks 270 nm ( fc , 10000)
Analyysi: C2oH21N7°7®2^2 CH^CN
Laskettu: C 45,36 H 4,08 N 18,89 S 11,53
Saatu: C 45,53 H 4,64 N 18,44 S 10,59 Lähtöaineen, 7-/(2-N-tert.-butoksikarbonyyliaminometyy1i-4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (513 mg, 2,5 mmoolia) lisätään 34 62841 seokseen, joka sisältää 2-N-tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli-4-hydroksifenyylietikkahappoa (1) ja 2,4-dinitrofenyyliä (460 mg, 2,5 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml, ja seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut karbamidi poistetaan suodattamalla, ja suodos lisätään seokseen, joka sisältää 7-amino-3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (744 mg, 2 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,56 ml, 4 mmoolia) 10 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja konsetroidaan 10 mlraan alennetussa paineessa. Konsentraatti pestään eetterillä (2x20 ml), hapotetaan 6-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (4x50 ml). Yhdistetyt uutteet pestään vedellä (2x50 ml), ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttua saatiin öljymäinen jäännös, joka kromatografoidaan silikageelikolonnissa (Wako-geeli, C-200, 25 g) eluoidaan kloroformi-metanolilla (0-3 %). Halutun tuotteen sisältävät jakeet kootaan (TLC-monitorin avulla), ja liuottimen haihduttua saadaan öljymäinen jäännös, joka trituroidaan n-heksaanieetterillä, jolloin saadaan 530 mg (42 %) mainittua läh-töaineyhdistettä amorfisena jauheena, sp. 100°C (hajoaa).
Esimerkki 13 7-01-( o-N-metyyliaminometyylifenyyli)asetamido-3-(1-karboksi-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo
t-BOC
CH, I 3 —» ^ I COOH x
t-BOC
N--N
I if N CH3 I l!—>
L 1 CO-ACA-S—'L M
2 CH2C00H
^^h-ch3 ? —J
. I] CO-ACA-S—k β ^ tr 3 j ch2cooh 35 6 2 8 41 N-BOC-kefalosporiini (0,54 g, 0,85 mmoolia) sekoitetaan jäällä jäähdytettyyn trifluorietikkahappoon (1,5 ml), ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Eetteriä (20 ml) lisätään seokseen muodostuneen trifluoriasetaatin saostamiseksi, joka kootaan suodattamalla ja liuotetaan asetonitriiliin (50 ml). Liuosta käsitellään pienellä hiilimäärällä. Suodokseen lisätään tipoittain väkevää ammoniakkia sekoittaen, kunnes sakkaa ei enää muodostu. Otsikkoyhdiste kootaan suodattamalla, pestään asetonit-riilillä (20 ml) ja kuivataan. Saanto 0,34 g (75 %) sp. 177-182°C (hajoaa). Analyysitulokset: KBr IR: Π 3600-2600, 1775, 1660(sh), 1620, 1385, 1205, maks. 118Q cm 1 λ vesi maks 267 nm < £' 9200> D-O+NaHCO, NMR: S 2,80 (3H, s, N-CH3), 3,4-3,6 (2H, 65 m,
Ppm 2-H), 3,84 (2H, s, CH2CON), 4,1-4,3 (2H, m, 3-H), 4,28 (2H, s, CH2N), 4,93 (1H, d, 4Hz, 6-H) , 4,98 (2H, s, NCH2COOH), 5,56 (1H, d, 4Hz, 7-H) , 7,48 (4H, s, fe-nyyli-H)
Analyysi: C21H23N7°6S2, 2,5H20
Laskettu: C 43,59 H 4,88 N 16,94 S 11,08
Saatu: C 44,06 43,96, H 4,27, 4,55 N 16,20, 16,50 S 10,26, 10,30 Lähtöaineen, 7-ZcC-o-(N-metyyli-N-tert.-butoksikarbonyyli-aminometyyli)-fenyyli-asetamido7~3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Seosta, joka sisältää o-N-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino-metyylifenyylietikkahappoa (1) (538 mg, 2 mmoolia), 2,4-dinitro-fenolia (368 mg, 2 mmoolia) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (412 mg, 2 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut karbamidi poistetaan suodattamalla ja pestään tetrahydrofuraanilla (5 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja lisätään sekoittaen jäällä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 7-amino-3-(1-karboksimetyylitetratsoli-5-yylitiome-tyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa (744 mg, 2 mmoolia) ja trietyyli- 36 62841 amiinia (0,61 g, 6 mmoolia) 50-% tetrahydrofuraani~liuoksessa (20 ml). Sekoitusta jatketaan yön yli. Seos laimennetaan vedellä (20 ml) ja pestään eetterillä (3x50 ml). Vesipitoinen kerros ha-potetaan pH-arvoon 1 laimealla kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (4x50 ml). Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, käsitellään pienellä hiilimäärällä ja kuivataan. Liuottimen poisto alennetussa paineessa antaa tulokseksi öljymäisen jäännöksen, joka jähmettyy trituroitaessa eetteri-n-heksaanilla (1;1; 50 ml). Tuote 2 kootaan suodattamalla, pestään eetteri-n-heksaanilla (1:1; 20 ml) ja kuivataan. Saanto 0,58 g (46 %), sp. 120-130°C (hajoaa).
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7-(o-aminometyl- eller metylaminometylfenyl- eller cyklohexadienyl-eller tienylacetamido)-3-/i-karboximetyl- eller -etyl- eller -propyl-) tetrazol-5-yltiometyl7-3-cefem-4-karboxylsyror med formeln /S\ A-CH.CONH-CH-CH CH« N-m I i il \\ C__A c-ch2-s-c i /f Se/ / ' I c-OH (CH-) COOH •i c n 0 där n är 1, 2 eller 3 och A är gruppen ch2nhr' ch2nhr' ^ch2nhr' tai 0^ tai II^JL där R är väte, hydroxi eller metoxi cch R' är väte eller metyl, samt dessa föreningars farmaceutiskt godtagbara salter, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln S NH--CH-CH" CH- N N 2. l I
2 II II C_ N . C-CH0-S-C N 2 0 Ϊ (CH0) COOH COOH 2 n där n betecknar detsamma som tidigare, eller ett sait, omsätts med ett acyleringsmedel med formeln a-ch2-cox där A betecknar detsamma som tidigare, och X är halogen eller dess
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI802984A FI63565C (fi) | 1974-09-03 | 1980-09-22 | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av 7-acylamido-3-(1-karboxi-laegre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyror och deras salter och laett hydrolyserbara estrar anvaendbara foereningar |
| FI811452A FI63943C (fi) | 1974-09-03 | 1981-05-12 | Vid framstaellning av 7-acylamido-3-(1-karboxi-laegre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror och deras salter saosom mellanprodukter anvaendbara foereningar |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50299174A | 1974-09-03 | 1974-09-03 | |
| US50299174 | 1974-09-03 | ||
| US59097175 | 1975-06-27 | ||
| US05/590,971 US4297489A (en) | 1974-09-03 | 1975-06-27 | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752434A FI752434A (fi) | 1976-03-04 |
| FI62841B FI62841B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62841C true FI62841C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=27054342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752434A FI62841C (fi) | 1974-09-03 | 1975-08-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-o-aminometyl- eller metylaminometylfenyl- eller cyklohexa dinyl- eller tienylacetamido)-3-(1-karboximetyl- (eller -et yl eller -propyl-)-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxy lsror samt deras farmaceutiskt godtagbara salter |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297489A (fi) |
| JP (1) | JPS6150956B2 (fi) |
| AR (1) | AR222771A1 (fi) |
| BG (1) | BG27091A3 (fi) |
| CA (4) | CA1135255A (fi) |
| CH (1) | CH636882A5 (fi) |
| DD (2) | DD123471A5 (fi) |
| DE (2) | DE2560655C2 (fi) |
| DK (4) | DK145262C (fi) |
| ES (2) | ES440707A1 (fi) |
| FI (1) | FI62841C (fi) |
| FR (1) | FR2283686A1 (fi) |
| HU (1) | HU169490B (fi) |
| IE (1) | IE43123B1 (fi) |
| IL (1) | IL48020A (fi) |
| LU (1) | LU73306A1 (fi) |
| NL (1) | NL161758C (fi) |
| NO (1) | NO152509C (fi) |
| OA (1) | OA05096A (fi) |
| SE (3) | SE431548B (fi) |
| YU (5) | YU213275A (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| US4278670A (en) * | 1976-07-12 | 1981-07-14 | Smithkline Corporation | 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins |
| US4101656A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| DE2724092A1 (de) * | 1977-05-27 | 1978-12-07 | Smithkline Corp | Cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| US4243803A (en) * | 1979-07-05 | 1981-01-06 | Bristol-Myers Company | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4374994A (en) * | 1979-07-05 | 1983-02-22 | Bristol-Myers Company | Process for preparation of 5-mercaptotetrazolyl-1-acetic acid |
| EP0029998B1 (en) * | 1979-11-30 | 1985-03-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
| IL63767A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Lilly Co Eli | Cephalosporin compounds |
| JPS57188594A (en) * | 1981-05-15 | 1982-11-19 | Eisai Co Ltd | Preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido)cephem derivative |
| US4448958A (en) * | 1982-10-20 | 1984-05-15 | Bristol-Myers Company | Purification of ceforanide |
| US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
| DE3641822A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-16 | Goedecke Ag | Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819623A (en) * | 1968-04-12 | 1974-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted cephalosporin compounds |
| DE1953861C2 (de) * | 1969-10-25 | 1982-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | 7-Tetrazolylacetamido-3-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäuren |
| US3814755A (en) * | 1972-08-30 | 1974-06-04 | Bristol Myers Co | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB1478055A (en) | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| US4074929A (en) | 1973-08-29 | 1978-02-21 | Amp Incorporated | Cable card edge connector |
| NL7414119A (nl) * | 1973-10-31 | 1975-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Werkwijze ter bereiding van 1h-tetrazool-5-thiol- derivaten en 1-gesubstitueerde 1h-tetrazool- -5-thiolen. |
| US4205166A (en) * | 1974-02-20 | 1980-05-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted-3-aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, or hydroxyalkyl-substituted heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof |
| US4092476A (en) * | 1974-02-21 | 1978-05-30 | Beecham Group Limited | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins |
| US4068074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group |
| US4160086A (en) * | 1974-04-27 | 1979-07-03 | Beecham Group Limited | 3-Heterocyclicthio-7-α-carboxy 2-aryl acetamido cephalosporanic acid |
| JPS612674B2 (fi) * | 1974-06-20 | 1986-01-27 | Meiji Seika Co | |
| US4182863A (en) * | 1974-09-03 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4172196A (en) * | 1974-09-03 | 1979-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| US4183925A (en) * | 1975-03-27 | 1980-01-15 | Pfizer Inc. | 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use |
| JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
| US4013648A (en) * | 1975-07-23 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Δ2,3 -0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives as antibacterial agents |
| US4220644A (en) * | 1976-05-03 | 1980-09-02 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
| US4118563A (en) * | 1977-11-25 | 1978-10-03 | Bristol-Myers Company | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1975
- 1975-06-27 US US05/590,971 patent/US4297489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-21 YU YU02132/75A patent/YU213275A/xx unknown
- 1975-08-27 CA CA000234276A patent/CA1135255A/en not_active Expired
- 1975-08-29 FI FI752434A patent/FI62841C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-29 DK DK391075A patent/DK145262C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 IL IL48020A patent/IL48020A/xx unknown
- 1975-09-01 DE DE2560655A patent/DE2560655C2/de not_active Expired
- 1975-09-01 DE DE2538804A patent/DE2538804C2/de not_active Expired
- 1975-09-01 BG BG7530902A patent/BG27091A3/xx unknown
- 1975-09-01 SE SE7509702A patent/SE431548B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 NO NO752983A patent/NO152509C/no unknown
- 1975-09-02 OA OA55597A patent/OA05096A/xx unknown
- 1975-09-02 LU LU73306A patent/LU73306A1/xx unknown
- 1975-09-02 FR FR7526936A patent/FR2283686A1/fr active Granted
- 1975-09-02 HU HUBI521A patent/HU169490B/hu unknown
- 1975-09-03 ES ES440707A patent/ES440707A1/es not_active Expired
- 1975-09-03 DD DD188166A patent/DD123471A5/xx unknown
- 1975-09-03 IE IE1916/75A patent/IE43123B1/en unknown
- 1975-09-03 NL NL7510391.A patent/NL161758C/xx active
- 1975-09-03 JP JP50106106A patent/JPS6150956B2/ja not_active Expired
- 1975-09-03 AR AR260237A patent/AR222771A1/es active
- 1975-09-03 DD DD7500196946A patent/DD130787A5/xx unknown
-
1977
- 1977-04-20 ES ES457998A patent/ES457998A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-31 DK DK367279A patent/DK147483C/da active
- 1979-09-14 SE SE7907672A patent/SE435279B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-02 CH CH890980A patent/CH636882A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-12 CA CA372,810A patent/CA1123840A/en not_active Expired
- 1981-03-12 CA CA000372811A patent/CA1135254A/en not_active Expired
- 1981-08-24 CA CA000384513A patent/CA1135256A/en not_active Expired
- 1981-09-16 YU YU2231/81A patent/YU44964B/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU2233/81A patent/YU44833B/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU2232/81A patent/YU44669B/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02230/81A patent/YU223081A/xx unknown
-
1982
- 1982-05-27 DK DK240582A patent/DK148796C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-16 DK DK423383A patent/DK162388C/da active
- 1983-10-07 SE SE8305539A patent/SE453507B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-o-aminometyl- eller metylaminometylfenyl- eller cyklohexa dinyl- eller tienylacetamido)-3-(1-karboximetyl- (eller -et yl eller -propyl-)-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxy lsror samt deras farmaceutiskt godtagbara salter | |
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| FI93458C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-iminoasetamido/-3-(metoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-/ -(2,2-dimetyylipropionyylioksi)etyyli/esterin diastereomeerin I valmistamiseksi | |
| FI63035C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| FI74972C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| FI74971B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPS5917117B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| BG60500B2 (bg) | Естери на цефалоспорина | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4151352A (en) | 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4921953A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPH05202064A (ja) | ２−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体 | |
| FI60869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner | |
| KR930005587B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 | |
| EP0122154A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US4937332A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4198506A (en) | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |