FI63565C - Saosom mellanprodukt vid framstaellning av 7-acylamido-3-(1-karboxi-laegre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyror och deras salter och laett hydrolyserbara estrar anvaendbara foereningar - Google Patents

Description

FCiS^Tl ΓΒ1 /«xKUULUTUSjULKAlSU

jöÄ ^ (11) UTLÄGGNINOSSKMPT 6 3 5 6 5 C Patentti nyännetty 11 07 1903 ^ Patent neddelat ^ (51) K*.ik.3/fc*t.a.3 C 07 D 257/04-

SUOMI—FINLAND (M) -»*«*»*, 80298U

(22) Hukumtapllv·—AmdknlngAg 22.09.80 (23) AikupUv·—GlkJjhutadac 29.08.75 (41) Tullut JulkiMlcsI —MMc offantMg 22.09.80 ^rtmctl- ja rakiftarihallitut (44) Nthctrtlcilpuno* |u kuutfulkmtam pvm.—

MaiU och rafittaratyraltan Antekan utiagd odi uti^krUtM pubUcarut 31.03.83

(32)(33)(31) ^utty atuoUtws—Bugtr'i prlorkut 03.09.7H

27.06.75 USA(US) 502991, 590071 (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) William J. Gottstein, Fayetteville, New York, Murray A. Kaplan,

Syracuse, New York, Alphonse P. Granatek, Baldwinsville, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Välituotteena 7-asyyliamido-3-(l-karboksi-alempi-alkyyli-tetratsol--5-yylitiometyyli )-3-kefem-U-karboksyylihappojen ja niiden suolojen ja helposti hydrolysoituvien esterien valmistuksessa käytettävät yhdisteet - S&som mellanprodukt vid framställning av 7-acylamido--3-(l-karboxi-lägre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbon-syror och deras salter och lätt hydrolyserbara estrar användbara föreningar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 752434 (patentti 6284l) -Avdelad frän ansokan 752434 (patent 62841) 7-asyyliamido-3-(1-karboksi-alempi-alkyyli-tetratsoli-5-yyli- tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapot, joiden kaava on R3

R1-NH--^ N N

-» Y^CH2S-^

COOH I

(CH-) COOH z n 2 63565 , 1 30ssa kaavassa R on asyyli tai vety, n on kokonaisluku 2 tai 3 ja 3 R on vety tai raetoksi, ja niiden esterit ja myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia, terapeuttisesti käytettäviä tuotteita.

Hakemuksessa 752434 on kuvattu menetelmä terapeuttisesti käytettävien 7-(o-aminometyyli- tai metyyliaminometyylifenyyli- tai -sykloheksadienyyli- tai-tienyyliasetamido) -3-^*1 -karboksimetyyli (tai -etyyli- tai -propyyli-)-tetrasoli-5-yylitiometyyli17-3-kefem-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi,, joiden kaava on

S

A-CH2C0NH-CH--CH Xch2 k,_„ //-“\c^~CH2-S-C' '

/ Γ V

?"0Η (CH-) COOH

0 2 n jossa n on 1, 2 tai 3 ja A on ryhmä /CH2nhr' ch2nhr' ch2nhr· -O- “ (J- - o- joissa kaavoissa R on vety, hydroksi tai metoksi ja R' on vety tai metyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Bisyklisen ytimen stereokemia on sama kuin kefalosporiinissa C. Asyyliryhmä A-CH^CO on edullisesti jokin seuraavista ryhmistä: 3 63565 /CH2NH2 /H2NH2 Q)-ch2co- , HO^_CH2CO- CH-.NH- / 'ζ' _ Ch2-Nh2 O'"’”' ULc,,-t„.

ch2nhcm3 xh2hhch3 C CII2CO- , H°~^ :Ctt2C0~ ch2nhch3 - ch2-nh-ch, Q-ch2co-

Terapeuttisesti käytettävät 7-(o-aminometyyli tai metyyli-aminometyylifenyyli- tai -sykloheksadienyyli- tai -tienyyliasetami-do ).-3-/1-karboksimetyyli- (tai -etyyli- tai -propyyli-)-tetratsoli- 5-yylitiometyyli/-3-kefem-4-karboksyylihapot voidaan valmistaa siten, että annetaan yhdisteen, jonka kaava on R1 -NH-CH-CH^S^CH0 n lii» ^ c-N^c -CH2OCCH3

0 I

COOH

jossa R merkitsee vetyä tai kaavan A-CI^CO- mukaista asyyliä, jossa A merkitsee samaa kuin edellä, tai tämän suolan tai helposti hydrolysoituvan esterin, reagoida kaavan

N-N

il II

HC_L N

HS

(CH^) COOH

δ n 4 63565 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n on 2 tai 3, ja kun 1 1 R on vety, käsitellään muodostunutta yhdistettä kaavan R X mukaisella asyloimisaineella, jossa kaavassa X on halogenidi tai sen funk-tionaalinen vastine, 3a R on edellä mainittu asyyli, ja kun asyyli-ryhroä sisältää vapaata aminoa tai hydroksyyliä, suojataan mainitut ryhmät tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka sitten poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa muutetaan muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo, suola tai helposti hydrolysoituva esteri sen vastaavaksi esteriksi tai myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa muutetaan muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen suola tai helposti hydrolysoituva esteri kaavan I mukaiseksi vapaaksi hapoksi.

Toisen menetelmän mukaan kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan siten, että yhdiste, jonka kaava on R3 ta 1 ^CH2 OCCH3 COOH 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola tai helposti hydrolysoituva esteri saatetaan reagoimaan kaavan

N—N

Il '1

Hs_ (CH_) COOH c n mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n on 2 tai 3, käsitellään nuodoctunutte. yhdistettä kaavan r’-x mukaisella asyloimisaineella, jossa kaavassa X on halogenidi tai sen 5 63565 funktionaalinen vastine ja R^ on asyyli, ja kun asyyliryhmä sisältää vapaata aminoa tai hydroksyyliä, estetään nämä ryhmät tavanomaisilla suojaryhmillä ja poistetaan ne myöhemmin ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaana happona, suolana tai helposti hydrolysoituvana esterinä, vastaavaksi tai toiseksi esteriksi tai myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on suolan tai helposti hydrolysoituvan esterin muodossa, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi vapaaksi hapoksi.

Sopivia funktionaalisia vastineita ovat vastaavat happoan-hydridit, joihin kuuluvat seka-anhydridit ja erityisesti seka-anhyd-ridit, jotka on valmistettu vahvemmista hapoista, esim. karbonihapon alemmat alifaattiset monoesterit tai alkyyli- ja aryylisulfonihapois-ta tai estetyimmistä hapoista, esim. difenyylietikkahaposta. Erityisen käyttökelpoinen anhydridi on N-karboksianhydridi (kutsutaan myös Leuch'in anhydridiksi, US-patentit 3 080 356 ja 3 206 455). Näihin kuuluvat myös D-mantelihappokarboksianhydridi (US-patentti 3 167 549) tai vastaava substituoitu D-mantelihappokarboksianhydridi. Lisäksi voidaan käyttää happoatsidia tai aktiivista esteriä tai tioesteriä (esim. p-nitrofenyylin, 2,4-dinitrofenolin, tiofenolin tai tioetikka-hapon kanssa) tai itse vapaa happo kytkeä yhdisteeseen II, kun mainitun vapaan hapon on annettu reagoida N,N'-dimetyyliklooriforminium-kloridin kanssa (vrt. GB-patentti 1 008 170 ja Novak ja Weichet, Experientia, XXI, 360 (1965)) tai voidaan käyttää entsyymejä tai N,N1-karbonyylidi-imidatsolia tai N,N'-karbonyylitriatsolia (vrt. SA-patenttijulkaisu 63/2684) tai karboni-imidireagenssia (erityisesti N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,N-di-isopropyylikarbodi-imidiä tai N-sykloheksyyli-N'-(2-morfolinoetyyli)-karbodi-imidiä (vrt. Sheehan ja Hess, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1967 (1955) tai alky lyyliamiinireagenssia (vrt. R. Buijle ja H. G. Viehe Angew. Chem. International Edition, 3, 582 (1964))· tai isoksatsoliumsuolareagens-sia (vrt. R. B. Woodward, R. A. Olofson ja H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)) tai keteeni-imiinireagenssia (vrt. C. L. Stevens ja M. F. Munk. J. Amer. Chem. Soc., 80, 4065 (1958)) tai heksa-kloorisyklotrifosfaattitriatsiinia tai heksabromisyklotrifosfaatti-triatsiinia (US-patentti 3 651 050) tai difenyylifosforyyliatsidia 6 6 3 5 6 5 (DPPA/ J. Amer. Chem. Soc., 94, 6203 - 6205 (1972)) tai dietyylifos-foryylisyanidia (DEPC, Tetrahedron Letters N:o 18, s. 1595 - 1598 (1973)) tai difenyylifosforiittia (Tetrahedron Letters N;o 49, s.

5047 - 5050 (1972))» Toinen happokloridivastine on vastaava atsolidi, so. vastaavan hapon amidi, jonka amidityppi on osana kvasiaromaatti-sessa viisirenkaassa, jossa on vähintään kaksi typpiatomia, esim. imidatsoli, pyratsoli, triatsolit, bentsimidatsoli, bentsotriatsoli ja niiden substituoidut johdannaiset. Esimerkkeinä atsolidin yleis-valmistusmenetelmästä annetaan N,N1-karbonyylidi-imidatsolin reagoida karboksyylihapon kanssa ekvimolaarisessa suhteessa huoneen lämpötilassa tetrahydrofuraanissa, kloroformissa,, dimetyyliformamidissa tai vastaavassa reagoimattomassa liuottimessar jolloin muodostuu karboksyylihappoimidatsolidi lähes kvantitatiivisin saannoin ja vapautuu hiilidioksidia ja yksi mooli imidatsolia. Dikarboksyylihapois-ta saadaan di-imidatsoleja. Sivutuote imidatsoli saostuu ja voidaan erottaa ja imidatsoli eristää, mutta tämä ei ole välttämätöntä. Näiden reaktioiden menetelmät kefalosporiinin valmistamiseksi ja kefalo-sporiinin eristämisessä käytetyt menetelmät tunnetaan hyvin ko. alalla .

Tämä reaktio voidaan suorittaa liuoksessa, esim. vedessä tai asetonivesiliuoksessa vähintään huoneenlämpötilassa ja mieluiten alueella n. 50 - 100°C heikon emäksen, esim. natriumbikarbonaatin läsnäollessa lähes neutraaleissa olosuhteissa esim. pH-arvossa n. 6. Mieluiten käytetään tiolin ylimäärää. Reaktiotuote eristetään hapotta-malla reaktioseos huolellisesti ja uutetaan veteen sekoittumattomal-la orgaanisella liuottimena. Jotta voitaisiin tarjota joitakin tyypillisiä esimerkkejä keksinnön kuvaamiseksi sitä rajoittamatta, valmistetaan D-manteliamidokefalosporaanihappoja menetelmin, joita on yleisesti tai yksityiskohtaisesti kuvannut J. Med. Chem., 17(1), 34 -34-41 (1974) sekä siinä mainitut viitteet. Kuten yllä on mainittu monien muiden 7-asyyliamidokefalosporaanihappojen valmistusta on kuvattu patentti- ja tieteellisessä kirjallisuudessa, esim. yhdysvaltalaisessa luokassa 260 - 243C.

Kun orgaanisessa karboksyylihapossa on funktioryhmä, esim. amino tai hydroksyyli, on usein toivottavaa ensin estää (tai suojata) amino- tai hydroksiryhmä, suorittaa sitten kytkemisreaktio ja lopuksi poistaa kemiallisesti suojaryhmä muodostuneesta yhdisteestä, so. suoritetaan muodostuneen yhdisteen suojaryhmän eliminointireaktio.

7 63565 Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteena 7-asyyliamido- 3- (1-karboksi-alempi-alkyyli-tetratsoli-5-yylitiometyyli)-3-kefem- 4- karboksyylihappojen, joiden kaava on R3

R1-NH—H-S ^ N-N

0J-CH2S-J

COOH (CH0) COOH

2 n . 1 3 jossa R on asyyli tai vety, n on kokonaisluku 2 tai 3, ja R on vety tai metoksi, ja niiden suolojen ja helposti hydrolysoituvien estereiden valmistuksessa käytettävät yhdisteet, joiden kaava on ΓΊΙ

HS-C N A

(CH.) C0oH 2 n 2 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja näiden myrkyttömät suolat.

Sopivia suoloja ovat myrkyttömät karboksyylihapposuolat mukaanluettuina myrkyttömät metallisuolat, esim. natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini-, ammonium- ja substituoidut ammoniumsuolat, esim. suolat, joita muodostavat tällaiset myrkyttömät amiinit kuten tri-alkyyliamiinit mukaanluettuina trietyyliamiini, prokaiini, dibents-yyliamiini, N-bentsyyli- ,4-fenetyyliamiini, 1-efenamiini, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiini, dehydroabietyyliamiini, N,S'-biddehydro-abietyylietyleenidiamiini, N-alempi alkyylipiperidiini, esim. N-etyylipiperidiini ja muut amiinit, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa sekä niiden myrkyttömät happo-additiosuolat (so. amiinisuolat) mukaanluettuina mineraalihappoaddi-tiosuolat, esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, sulfamaatti ja fosfaatti ja orgaaniset happoadditiosuolat, esim.

8 63565 maleaattif asetaatti, sitraattir oksalaatti, suksinaatti, bentso-aatti, tartraatti, fumaraatti, malaatti, xnandelaatti ja askorbaatti.

Tähän keksintöön kuuluvat myös yhdisteet (käytettyinä joko välituotteina tai metabolisina prekursoreina), joissa aminoryhmä on "estetty" substituenteilla, esim. 2-jodoetoksikarbonyylillä (GB-patentti 1 349 673), tert.-butoksikarbonyyIillä, karbobentsyyliok-silla, formyylillä, o-bitrofenyylisulfenyylillä, /3, β ,/£ -tri-kloorietoksikarbonyyIillä, 4-okso-2-pentenyylillä-2 tai 1-karbome-toksi-1-propenyylillä-2. Erityisesti tällaisia estoryhmiä ovat keto-nit (erityisesti asetoni) ja aldehydit (erityisesti formaldehydi ja asetaldehydi), jotka on julkistettu esim. US-patenteissa 3 198 804 ja 3 347 851, ja y3-ketoesterit ja /5-diketonit, jotka on julkistettu US-patentissa 3 325 479 sekä -ketoamidit, jotka on julkistettu JP-patentissa 71/24714 (Farmdoc 47 321S).

Keksinnön mukainen välituote, jonka kaava on jfl (CH0) CO_H 2 n 2 valmistetaan siten, että käsitellään kaavaa

O

R100-0-C-(CH) -N=C=S 2 n olevaa isosyanaattia, jossa kaavassa n on kokonaisluku 2 tai 3 ja on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli tai kaavaa „ xy ">'· oleva ryhmä, jossa R* on esim. H, Br, I, Cl, F, 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, alkoksi tai NOj ja Z on 0 - 4, natrium-atsidilla, jolloin muodostuu kaavaa 63565

N-N

„J } Ϊ (CH ) -CO,R1°° z n λ oleva tioliesteri, jossa n ja merkitsevät samaa kuin edellä ja hydrolysoidaan tioliesteri, jolloin muodostuu kaavaa J—»

HS —IL

(L2)n-c°2H

oleva tiolihappo, jossa n merkitsee samaa kuin edellä.

Esimerkki 1 1-karboksietyylitetratsoli-5-tioli

-JO

(CH2)2-C02H

A) 2-karbetoksietyyli-isosyanaatti

Sekoitetaan 93,3 g /^-alaniinietyyliesterihydrokloridia, 123,5 g trietyyliamiinia ja 400 ml metyleenikloridia ja jäähdytetään 10°C:seen. Liuokseen lisätään kahden tunnin aikana 46,5 g rikkihiiltä liuotettuna 150 ml:aan kloroformia ja lämpötila pidetään n. -10°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä liuos saa lämmetä n. 10 minuuttia 10°C:seen.

Liuos jäähdytetään uudelleen -10°C:seen, lisätään tiputtaen ja sekoittaen 40 minuutin aikana 66,8 g etyylikloroformaattia 60 ml:ssa kloroformia. Lämpötila saa nousta huoneen lämpötilaan 30 minuuttia ja 10 63565 jäähdytetään uudelleen 0°C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään 61,6 g trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolme tuntia.

Seosta käsitellään vedellä ja orgaaninen faasi eristetään^ pestään kahdesti 250 ml:n annoksilla 2-n kloorivetyhappoa, sitten kahdesti 250 ml:n annoksilla natriumbikarbonaattia ja sitten kahdesti 250 ml:n annoksilla vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan 93,7 g öljyä, joka havaittiin halutuksi tuotteeksi. IR- ja NMR-spektrit vastaavat rakennetta.

B) 1-karboksietyylitetratsoli-5-tioli

Liuotetaan 29,7 g natriumatsidia 400 ralraan vettä ja kuumennetaan typpisuojakaasussa 60°C:seen. Kuumaan natriumatsidiliuokseen lisätään 46,9 g 2-karbetoksietyyli-isosyanaattia liuotettuna 50 ml:aan Skellysolve B:tä (lähinnä n-heksaania). Liuosta sekoitetaan o o n. 150 minuuttia n. 70 - 72 C:ssa, jäähdytetään 30 C:seen jäähautees-sa ja niin paljon 50-% natriumhydroksidiliuosta lisätään, että saadaan pH arvoon 12. Seosta kuumennetaan 40 minuuttia 70°C:ssa ja jäähdytetään 15°C:seen jäähauteessa. pH säädetään arvoon 2 konsentroidulla kloorivetyhapolla ja uutetaan neljästi 150 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteita pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja tuote eristetään kiteisenä metyleenikloridista, jolloin saadaan 19,5 g otsikkotuotetta.

Claims (2)

11 63565

1. Välituotteena 7-asyyliamido-3-(1-karboksi-alempi-alkyyli- tetratsol—5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappojen, joiden kaava on _ y ,wtCu,-o

0 T ϊ C00H (CH ) COOH 2. n . 1 3 jossa R on asyyli tai vety, n on kokonaisluku 2 tai 3, ja R on vety tai metoksi, ja niiden suolojen ja helposti hydrolysoituvien estereiden valmistuksessa käytettävät yhdisteet, joiden kaava on -O ϊ (CH,) CO,H 2. n z jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja näiden myrkyttömät suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen kalium- tai natriumsuola.