CZ289671B6 - Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu - Google Patents

Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu Download PDF

Info

Publication number
CZ289671B6
CZ289671B6 CS19913345A CS334591A CZ289671B6 CZ 289671 B6 CZ289671 B6 CZ 289671B6 CS 19913345 A CS19913345 A CS 19913345A CS 334591 A CS334591 A CS 334591A CZ 289671 B6 CZ289671 B6 CZ 289671B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
CS19913345A
Other languages
English (en)
Inventor
William H. Koster
Joseph E. Sundeen
Henner Straub
Peter Hans Ermann
Uwe D. Treuner
Original Assignee
E.R. Squibb And Sons, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.R. Squibb And Sons, Inc. filed Critical E.R. Squibb And Sons, Inc.
Publication of CS334591A3 publication Critical patent/CS334591A3/cs
Publication of CZ289671B6 publication Critical patent/CZ289671B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Heteroaroylov deriv ty monocyklick²ch beta-laktamov²ch antibiotik obecn ho vzorce 1, ve kter m: R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.p°edstavuj stejn nebo r zn substituenty, kter znamenaj atom vod ku nebo alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 10 atom uhl ku, X znamen skupinu (CH.sub.2.n.).sub.n.n., ve kter n znamen 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR.sup.3.n.R.sup.4.n., ve kter R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.maj stejn² nebo odli n² v²znam a znamenaj oba atom vod ku, skupinu CH.sub.3.n. nebo C.sub.2.n.H.sub.5.n., nebo R.sub.3.n. a R.sub.4.n. tvo° spole n s atomem uhl ku, ke kter mu jsou v z ny 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7- lennou cykloalkylovou skupinu, M znamen atom vod ku, tetraalkylamonnou skupinu, sodn², draseln² nebo jin² kation, schopn² vytv °et farmaceuticky p°ijatelnou s l. Tyto uveden slou eniny projevuj antibakteri ln · innost. Do rozsahu °e en rovn n le postup p° pravy uveden²ch slou enin a meziprodukty tohoto postupu.\

Description

Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu
Oblast techniky
Vynález se týká heteroaroylových derivátů monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsobu jejich přípravy a meziproduktů tohoto postupu. Uvedené heteroaroylové deriváty představují látky s antibiotickou účinností, zejména proti gram-negativním a gram-pozitivním organizmům.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky až dosud nebyly sloučeniny tohoto typu vykazující výše zmiňované antibiotické účinky známy.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu představují heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik obecného vzorce 1:
(1) ve kterém:
R1 a R2 představují stejné nebo různé substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou cykloalkylovou skupinu,
M znamená atom vodíku, tetraalkylamoniovou skupinu, sodný, draselný nebo jiný kation, schopný vytvářet farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení v těchto sloučeninách R1 znamená atom vodíku a R2 znamená methylovou skupinu.
-1 CZ 289671 B6
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách R1 a R2 znamenají atom vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách X znamená skupinu (CH2)n a n je jedna.
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách n je 2, 3 nebo 4.
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách M znamená atom vodíku.
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách se M zvolí ze souboru zahrnujícího tetraalkylamoniový ion, sodný ion, draselný ion nebo jiný kation, schopný vytvářet farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podle dalšího výhodného provedení v těchto sloučeninách X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená nulu nebo celé číslo od 1 do 4 a R1 nebo R' znamená methylovou skupinu a druhý z těchto substituentů R1 nebo R2 znamená atom vodíku.
Výhodné heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce 1 jsou následující:
kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová, kyselina [2S-[2a,3P(Z)]]-3-[[[[I-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová, kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová, kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]propyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová, a kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl}-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1 podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se:
(a) sloučenina obecného vzorce 2:
ve kterém:
(2)
-2CZ 289671 B6
R1, R2, a M stejný význam jako bylo uvedeno výše, a
R5 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, jako je například formylová skupina nebo tritylová skupina, aduje na sloučeninu obecného vzorce 3:
(HY)a
O—R6 (3)
O—R6 ve kterém:
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou cykloalkylovou skupinu, m znamená 0, 1 nebo 2 (případně zlomky těchto hodnot),
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo oba substituenty R6 a R6 znamenají chránící skupinu pyrokatechinu, jako je například Si(t—butyl)2,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, jako je například t-butylová skupina nebo difenylmethylová skupina, a
HY znamená minerální kyselinu, sulfonovou kyselinu nebo jinou nenukleofilní kyselinu schopnou vytvářet stálou hydroxylaminovou sůl, (b) nebo se sloučenina obecného vzorce 4:
ve kterém:
X má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Z znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu, trifluoroctová skupina, alkylsulfonátová skupina, arylsulfonátová skupina nebo další jiná skupina odvozená od esterů alkoholů,
R6 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tím, že pokud R5 znamená tritylovou skupinu, potom R6 může též znamenat benzylovou skupinu nebo jinou chránící skupinu, kterou je možno odstranit katalytickou hydrogenací, a
R7 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž ve sloučenině 4 může rovněž znamenat allylovou skupinu, trimethylsilylethylovou skupinu nebo jinou nestericky orientovanou chránící skupinu karboxylové skupiny, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 5:
-3CZ 289671 B6
ve kterém:
R5 má j iž shora uvedený význam, a
R8 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, která může být odstraněna za podmínek, při kterých zůstává skupina R7 inertní, přičemž pokud R5 znamená tritylovou skupinu potom R8 může rovněž znamenat p-nitrobenzylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6:
(6) ve kterém mají X, R5, R6, R7 a R8 stejný význam jako bylo uvedeno shora, a tato sloučenina obecného vzorce 6 se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce 7:
H R2
o so3h ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1.
Všechny syntézy sloučenin za použití výchozích látek obsahujících chránící skupiny, jako jsou
R5, R6 a R7 ve vzorcích 2, 3 a 6, poskytují deriváty sloučenin obecného vzorce 1 obsahující chránící skupiny, které je nutno nakonec odstranit.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží meziprodukty tohoto výše uvedeného postupu, kterými jsou:
-4CZ 289671 B6 sloučenina obecného vzorce 6:
(6) ve kterém:
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou cykloalkylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,
R8 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny,
- sloučenina obecného vzorce 3:
O—R6
O—R6 (3) ve kterém:
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,
HY znamená minerální kyselinu, sulfonovou kyselinu nebo nenukleofilní kyselinu schopnou vytvářet stálou hydroxylaminovou sůl, m je 0, 1 nebo 2 nebo zlomky 1 nebo 2, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo
-5CZ 289671 B6
R3 aR4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
- sloučenina obecného vzorce 4:
(4) ve kterém:
Z znamená hydroxylovou skupinu nebo odštěpitelnou skupinu,
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
- sloučenina obecného vzorce 9:
(9) ve kterém:
R6, R7, R9 a R10 znamenají chránící skupiny, a
X znamená skupinu (CH2)„, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2Hs nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
- sloučenina obecného vzorce 20:
(20)
-6CZ 289671 B6 ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny,
- sloučenina obecného vzorce 25:
(25) ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny,
- sloučenina obecného vzorce 22:
Rl3_O—(CH,)B_.
(22) ve kterém:
R6, R7 a R13 znamenají chránící skupiny, a n znamená 3 nebo 4, sloučenina obecného vzorce 11:
(11) ve kterém:
R6, R7, R9 a R10 znamenají chránící skupiny, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0,1, 2, 3 nebo4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, (12)
- sloučenina obecného vzorce 12:
ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny,
Z znamená hydroxylovou nebo odštěpitelnou skupinu,
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkyiovou skupinu, a m znamená 1,
- sloučenina obecného vzorce 18:
(18) ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2Hs nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkyiovou skupinu, a m znamená 1,
- sloučeninaobecného vzorce 17:
(17)
-8CZ 289671 B6 ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny, a
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
Podle předmětného vynálezu jsou výhodné následující meziprodukty:
- sloučenina obecného vzorce 4, ve které:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R7 znamená terciární butylovou skupinu,
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená celé číslo od jedné do čtyř, a
Z se vybere ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom bromu, hydroxylovou skupinu a O-acetylovou skupinu.
- sloučenina obecného vzorce 9, ve kterém:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, která společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R7 znamená terciární butylovou skupinu,
R9 a R10 znamenají skupinu BOC, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 1,2,3, nebo 4-
- sloučenina obecného vzorce 3, ve kterém:
R6 a R7 znamenají atom vodíku, (HY) znamená HCI, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 1,2,3 nebo 4.
- sloučenina obecného vzorce 3, kterou je monohydrochlorid kyseliny 3-[(aminoxy)methyl]-
6.7- dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové.
- sloučenina obecného vzorce 3, kterou je monohydrochlorid kyseliny 3-[2-(aminoxy)ethyl]-
6.7- dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové.
- sloučenina obecného vzorce 3, kterou je monohydrochlorid kyseliny 3-[3-(aminoxy)propyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové.
- sloučenina obecného vzorce 3, kterou je hydrochlorid kyseliny 3-[4-(aminoxy)butyl]-6,7dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové.
-9CZ 289671 B6
- sloučenina obecného vzorce 20, ve které:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh, a
R7 představuje terciární butylovou skupinu.
- sloučenina obecného vzorce 25, ve které:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh, a
R7 představuje terciární butylovou skupinu.
- sloučenina obecného vzorce 22, ve které:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R13 znamená acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
R7 představuje terciární butylovou skupinu.
- sloučeninaobecného vzorce 12, ve které:
Z se vybere ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, trifluoracetátovou skupinu, atom bromu a skupinu ON(BOC)2,
R6/R6 znamenají skupinu C(CH3)2 a společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou vázány, tvoří 5-ti člennou dioxolanovou skupinu,
R7 představuje terciární butylovou skupinu, a m je 1.
- sloučenina obecného vzorce 18, ve které:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R3 a R4 znamenají atom vodíku,
R7 představuje terciární butylovou skupinu, a m je 1.
Nejvýhodnější meziprodukty jsou:
bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny hydroxyimidodikarbonové a trifluoracetát 4,5-bis(fenylmethoxy)-l ,2-benzendiaminu
-10CZ 289671 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou uváděny jako kyseliny nebo soli. Mohou však též existovat jako obojetné sloučeniny (vnitřní soli), přičemž tyto sloučeniny též patří mezi farmaceuticky přijatelné soli a náleží do rozsahu vynálezu.
Níže jsou uvedeny definice různých výrazů použitých pro popis beta-laktamů podle vynálezu. Tyto definice platí pro výrazy použité v popisné části vynálezu (pokud nejsou ve specifických případech omezeny jinak) buď individuálně, nebo jako součást větších skupin.
Výraz „alkylová skupina“ nebo „alkoxylová skupina“ označuje jak lineární, tak rozvětvené skupiny. Výhodné jsou skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.
Výraz „cykloalkylové skupina“ označuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.
Výraz „substituovaná alkylová skupina“ označuje alkylové skupiny substituované jedním nebo více (ve výhodném provedení 1, 2 nebo 3) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující azidovou skupinu, aminovou skupinu (-NH2), atom halového prvku, hydroxylovou, karboxylovou, kyanovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkanoyloxylovou, alkoxylovou, fenyloxylovou skupinu, (substituovaný fenyl)oxylovou skupinu, Ra-oxylovou skupinu, skupinu merkapto-, alkylthio-, fenylthio-, (substituovaný fenyl)thio-, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu.
Výraz „alkanoylová skupina“, „alkenylová skupina“ a „alkinylové skupina“ se týká jak lineárních tak rozvětvených skupin. Výhodné skupiny jsou takové, které obsahují 2 až 10 atomů uhlíku.
Výraz „substituovaná alkanoylová skupina“, se týká alkanoylových skupin substituovaných jedním nebo více (ve výhodném provedení 1, 2 nebo 3) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující azidovou skupinu, aminovou skupinu (-NH2), atom halového prvku, hydroxylovou, karboxylovou, kyanovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkanoyloxylovou, alkoxylovou, fenyloxylovou skupinu, (substituovaný fenyl)oxylovou skupinu, skupinu merkapto-, alkylthio-, fenylthio-, (substituovaný fenyl)thio-, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu.
Výraz „substituovaná fenylová skupina“ nebo „substituovaný fenyl“ znamená fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující aminovou skupinu (-NH2), atom halového prvku, hydroxylovou, trifluormethylovou, alkylovou skupinu (o 1 až 4 atomech uhlíku), alkoxylovou skupinu (o 1 až 4 atomech uhlíku), alkanoyloxylovou, aminokarbonylovou nebo karboxylovou skupinu.
Výraz „4, 5, 6 nebo 7 členná heterocyklická skupina“ (označovaná jako „Ra“) se týká substituovaných a nesubstituovaných aromatických a nearomatických skupin obsahujících jeden nebo více (ve výhodném provedení 1, 2 nebo 3) atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Mezi substituenty patří například atom kyslíku (=0), atom halového prvku, hydroxylová skupina, skupina nitro-, aminová, kyanová, trifluormethylová skupina, skupina alkylová obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová, fenylová, substituovaná fenylová skupina,
2-furfurylidenaminová skupina, ( ' ' benzylidenaminová a substituované alkylové skupiny (ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku).
-11 CZ 289671 B6
Jedním typem „4, 5, 6 nebo 7 členných heterocyklických skupin“ je heteroarylová skupina. Výraz heteroarylová skupina“ označuje ty 4, 5, 6 nebo 7 členné heterocyklické skupiny, které jsou aromatické. Mezi příklady heteroarylových skupin patří substituované a nesubstituované pyridinylové skupiny, furanylová skupina, pyrolylová, thienylová, 1, 2, 3-triazolylová, 1, 2, 5 4-triazolylová, imidazolylová, thiazolylová, thiadiazolylová, pyrimidilylová, oxazolylová, triazinylová a tetrazolylová skupina.
Jako příklad nearomatických heterocyklických skupin (tj. zcela nebo částečně nasycených heterocyklických skupin) je možno uvést substituovanou a nesubstituovanou azetidinylovou 10 skupinu, oxetanylovou skupinu, thietanylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, tetrahydropyrimidinylovou skupinu, dihydrothiazolylovou skupinu a hexahydroazepinylovou skupinu.
Příkladem substituovaných 4, 5, 6 nebo 7 členných heterocyklických skupin jsou 1—alkyl—3— azetidinylová skupina, 2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-benzylidenamino-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-alkyl-2oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-fenyl (nebo substituovaný fenyl)-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-(2-aminoethyl)-2-oxo-l20 imidazolidinylová skupina, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-[(alkoxykarbonyl)amino]-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-[2-[(alkoxykarbonyl)amino]ethyl]-2-oxo-limidazolidinylová skupina, 2-oxo-l-pyrrolidinylová skupina, 2-oxo-3-oxazolidinylová skupina, 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinylová skupina, 2-oxo-l-hexahydroazepinylová skupina, 2-oxo-3-pyrrolidinylová skupina, 2-oxo-3-tetrahydrofuranylová skupina, 2,3-dioxo25 1-piperazinylová skupina, 2,5-dioxo-l-piperazinylová skupina, 4-alkyl-2,3-dioxo-lpiperazinylová skupina a 4-fenyl-2,3-dioxo-l-piperazinylová skupina.
Výraz „substituovaná aminová skupina“ se vztahuje ke skupinám o vzorci -NXgXg, ve kterém X8 znamená atom vodíku, alkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou, fenylalkylovou skupinu 30 nebo (substituovaný fenyljalkylovou skupinu a X9 znamená alkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou, fenylalkylovou skupinu, (substituovaný fenyl)alkylovou, hydroxylovou, kyanovou, alkoxylovou, fenylalkoxylovou nebo aminovou skupinu.
Beta-laktamy obecného vzorce 1 jsou účinné proti gram-pozitivním a gram-negativním 35 organismům. Obzvláště významná je dobrá účinnost proti gram-negativních organismům in vitro a in vivo dosahovaná pomocí sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako činidla pro léčení bakteriálních infekcí (včetně infekcí močových cest a infekcí dýchacích cest) u savců, jako jsou domácí zvířata (například psi, kočky, krávy, koně a podobně) a u lidí.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 6, použité v postupu podle vynálezu, mohu být též připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci 3 se sloučeninou obecného vzorce 8:
CQ0-RS ve kterém
R5 a R8 mají shora uvedený význam.
(8)
-12CL 289671 B6
Sloučenina obecného vzorce 3 může být připravena postupem, při kterém se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny obecného vzorce 9:
(9) úplným nebo částečným odstraněním chránících skupin R6, R7, R9, R10.
Rovněž je možno hydrolyzovat cyklické hydroxamové kyseliny obecného vzorce 10:
(10) ve kterém mají substituenty R6 shora uvedený význam, (pomocí koncentrované HCI při teplotě přibližně 80 °C) a tím získat hydroxylaminy obecného vzorce 3.
Sloučeninu obecného vzorce 3 je možno alternativně připravit ze sloučeniny obecného vzorce 11: 15
R?,Rl0NO—Xx .0—R6
Ό—R6
R7--OOCX N 1
1 O
(11) odstraněním atomu kyslíku a částečným nebo úplným odstraněním chránících skupin R6, R7, R9, R10.
Sloučeniny 9 a 11 mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce 12:
ve kterém m je rovno 0 nebo 1, sN-chráněným derivátem hydroxylaminu obecného vzorce 13 v organickém rozpouštědle a v přítomnosti bazické látky, jako je například K2CO3 nebo triethylamin.
-13CZ 289671 B6
V případě, že m je rovno 0, je obecný vzorec 12 shodný s obecným vzorcem 4. Veškeré významy pro R6, R7, X a Z jsou tudíž stejné, jak bylo uvedeno u obecného vzorce 4. Místo aktivovaných esterů alkoholů, jako odštěpitelné skupiny Z, mohou být použity samotné alkoholy (Z=OH), pokud jsou alkoholy předem aktivovány za použití například podmínek Mitsunobu (PPhs/DEAD/THF).
(13)
Substituenty R11 a R12 ve výše uvedené sloučenině obecného vzorce 13 představují kombinaci vhodných chránících skupin, jako jsou například atom vodíku, t-butyloxykarbonylová skupina (BOC), benzyloxykarbonylová skupina nebo R11 a R12 tvoří společně dvoj vaznou cyklickou chránící skupinu, jako je izopropylidenová skupina (CH3)2C nebo ftalylová skupina. V případě, že R11 = R12 = BOC[(BOC)2NOH], potom je sloučenina 13a:
(13a) nová a náleží do rozsahu vynálezu.
Substituenty R9 a R10 ve sloučenině obecného vzorce 9 jsou ekvivalentní substituentům R11 a R12 v obecném vzorci 13.
Sloučenina obecného vzorce 13a se připraví reakcí sloučeniny 14:
-CH? - 0 - NHg (14) s di-t-butyldikarbonátem ve směsi vody, tetrahydrofuranu (THF) a NaOH za vzniku sloučeniny vzorce 15:
(15)
Tento meziprodukt vzorce 15 je též znám z dosavadního stavu techniky: R. Sulsky a J. P. Demers, Tetrahedron Letters, 30, /1989), 31-34.
Výše uvedená sloučenina vzorce 15 se uvede do reakce s di-t-butyldikarbonátem v tetrahydrofuranu a 4-dimethylaminopyridinem za vzniku sloučeniny vzorce 16:
-14CZ 289671 B6
(16)
Tato sloučenina vzorce 16 se potom hydrogenuje v přítomnosti paládia na aktivním uhlí za vytvoření sloučeniny 13a.
Sloučenina obecného vzorce 12 může být připravena halogenaci (například NBS) odpovídající alkyl-substituované sloučeniny obecného vzorce 17:
(17) ve kterém R3, R4, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nebo konverzí odpovídajících N-oxidů
ve kterém mají R3, R4, R6, R7 stejný shora uvedený význam a m je 0 nebo 1.
pomocí acetylchloridu nebo anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Acetátová skupina zaváděná tímto způsobem se následně odstraní halogenidovým iontem, který tuto skupinu nahradí a v případě, že m je rovno jedné v obecném vzorci 18, se zbylá N-oxidová skupina zbaví atomu kyslíku a vznikne sloučenina o obecném vzorci 12.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém n znamená 0, se připraví sloučeniny obecného vzorce 4, ve kterém Z znamená atom halogenového prvku a X znamená jednoduchou vazbu, reakcí sloučenin obecného vzorce 18a:
-15CZ 289671 B6 ve kterém mají R6 a R7 shora definovaný význam, s POC13. Sloučenina obecného vzorce 18a je ekvivalentní sloučenině obecného vzorce 4 v případě, kdy Z znamená skupinu OH a n je rovno nule.
Sloučenina obecného vzorce 12 může být alternativně připravena konverzí skupiny Z-X v obecném vzorci 12 na modifikovanou skupinu Z'-X', jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu 1 a 2. Obecný vzorec 19 je identický s obecným vzorcem 12 v případě, kdy Z znamená atom halogenovaného prvku, X znamená skupinu -CH2- a m = 0; obecný vzorec 19 je 10 též identický s obecným vzorcem 4 v případě, kdy Z znamená atom halogenového prvku a X znamená skupinu -CH2-.
Schéma 1
(19) '20) zásada/H-CC-CCH^J^-O-R3·^ (21)
-16CZ 289671 B6
Í23)
0-R6
(24)
Obecný vzorec 24 je shodný s obecným vzorcem 4, jestliže Z znamená skupinu -OH a X znamená skupinu -(0¾)^
Aldehydy obecného vzorce 21, ve kterém n = 3, 4, se vhodnými chránícími skupinami R13, jako je acetátová skupina, benzylová skupina atd., jsou známy z dosavadního stavu techniky.
o
Sloučenina obecného vzorce 22 může být alternativně připravena podle následujícího reakčního schématu 2.
-17CZ 289671 B6
Schéma 2
Potřebné Wittigovo činidlo vzorce 26 (kde n = 4) se vhodnou chránící skupinou R13, jako je benzylová skupina, je známo z dosavadního stavu techniky.
Sloučenina obecného vzorce 12, ve kterém m = 0 a D znamená skupinu OR13 nebo atom vodíku, může být alternativně připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce 27:
-18CZ 289671 B6
(27) ve kterém
X znamená skupinu CR3R4 nebo skupinu (CH2)n;
n znamená číslo 1,2, 3,4 (jak bylo definováno výše) a
Z znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící hydroxylovou skupinu (jak bylo definováno výše), se sloučeninou obecného vzorce 28:
OHg
0¾ (28) ve kterém
R6 znamená vhodnou chránící skupinu fenolu (jak bylo definováno výše) nebo R6/R6 tvoří chránící skupinu pyrokatechinu (jak bylo definováno výše) a m znamená číslo 0,1, 2 nebo podíly 1 a 2.
Místo sloučeniny obecného vzorce 27 mohou být použity její deriváty, jako jsou hydráty nebo hydrogensiřičitanové adiční sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce 27 může být připravena za použití sloučeniny obecného vzorce 29:
(29) ve kterém
X znamená skupinu CR3, R4; (CH2)n; ve které n znamená číslo 1,2,3,4;
D znamená atom vodíku, skupinu OR13 a
R7 má shora definovaný význam,
-19CZ 289671 B6 přímou oxidací (například pomocí SeO2) nebo nepřímou oxidací (například nitrozací následovanou zpracováním pomocí N2O4 nebo kondenzací s dimethoxydimethylaminomethanem následovanou ozonolýzou).
Sloučeniny obecného vzorce 28 je možno připravit redukcí odpovídajících dinitro-sloučenin, jak je uvedeno na příkladu izopropylidenovou skupinou chráněného derivátu 28 (R6/R6 = C(CH3)2) v patentu Spojených států amerických č. 4 904 757, příklad 3D.
Sloučenina obecného vzorce 28 může být alternativně připravena redukcí chráněného amino10 nitropyrokatechinu, jak je ukázáno pro derivát chráněný dvěmi benzylovými skupinami 33 [(24),
R6 = CHr-CeHs] v následujícím reakčním schématu 3.
Schéma 3
h)2H3 ι-97'ί (30)
60° C
5d, kvant4
TFA 07-89» v
(33)
-20CZ 289671 B6
Dibenzylová sloučenina obecného vzorce 33 představuje novou sloučeninu, která náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce 18, ve kterém n= 1, může být připravena oxidací sloučeniny obecného vzorce 17 pomocí peroxykyselin nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce 34:
(34) ve kterém R6 má shora definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce 29, ve kterém X a D mají shora definovaný význam.
Sloučenina obecného vzorce 34 může být připravena reakcí sloučeniny o obecném vzorci 35:
(35) ve kterém mají R6 stejný význam jako je uvedeno shora, s NaN3 v dimethylsulfoxidu.
Izopropylidenovou skupinou chráněný derivát obecného vzorce 35 [R6/R6 = C(CH3)2] je uveden v patentu Spojených států amerických č. 4 904 775.
Výměny izopropylidenové chránící skupiny za jinou nebo jiné chránící skupiny lze dosáhnout hydrolytickým odstraněním (koncentrovaná HC1/80 °C) izopropylidenové skupiny a následným zavedením jiné chránící skupiny fenolu/pyrokatechinu do 4,5-dinitropyrotechinu. Tato výměna chránící skupiny za jinou chránící skupinu R6 může být též zjevně provedena v pozdějším stupni syntézy, jak je ukázáno v následujícím reakčním schématu 4.
-21 CZ 289671 B6 (36)
Schéma 4
(37)
(38) (39) v
(40)
-22CZ 289671 B6
Výhodný způsob přípravy výhodné sloučeniny podle příkladu 20 se provede v následujícím pořadí procesů:
Příklad 20A----> 20B----> 21----> 3----> 8
9----> 20H---->201.
Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují přinejmenším jedno chirální centrum - atom uhlíku (v poloze 3 od beta-laktamového jádra), ke kterému je vázán acylaminový substituent. Vynález je zaměřen na ty beta-laktamy popsané výše, ve kterých stereochemie na chirálním centru v poloze 3 k beta-laktamovému jádru je stejné, jako je konfigurace na atomu uhlíku v poloze 6 v přírodně se vyskytujících penicilínech (například v penicilínu G) a jako je konfigurace na atomu uhlíku v poloze 7 v přírodně se vyskytujících cefalosporinech (například vcefalosporinu C).
Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují iminový substituent -Q- a mohou tudíž existovat
II
N jako syn- nebo anti-izomery, nebo jako směsi izomerů. Všechny tyto izomemí formy tvoří součást vynálezu. Obecně však mají syn-izomery nejvyšší účinnost.
Následující příklady dokumentují specifická provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 t-butyl-2,3-dioxobutyrát
Uvedená sloučenina byla připravena podle postupu popsaného autory H. Dahn, H. Cowal a Η. P. Schlunke, Helv. Acta. 53, 1598 (1970), oxidací (N2O4) t-butyl-2-oximino-3-oxobutyrátu.
Teplota tání: 62 - 66 °C.
Příklad 2
1,1-dimethylethylester kyseliny 2,2,7-trimethyl-l,3-dioxolo-[4,5-g]-chinoxalin-6-karboxylové
Dihydrochloridová sůl 5,6-diamino-2,2-dimethyl-l,3-benzodioxolu (patent Spojených států amerických č. 4 904 775, příklad 3D) (6,8 g; 0,02 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 25 ml vody a 10 ml tetrahydrofuranu a pH roztoku bylo upraveno na 5,5 přídavkem 2N NaOH. Po přidání sloučeniny podle příkladu 1 (3,8 g; 0,02 mmol) byla směs udržována pod refluxem po dobu 2 hodin, zakoncentrována ve vakuu, aby se odstranilo organické rozpouštědlo tetrahydrofuran a potom byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické fáze byly promyty solným roztokem, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu, čímž vznikl olej, který krystalizoval po přídavku petroletheru.
Teplota tání: 104 - 105 °C.
Výtěžek: 5,2 g (82%).
-23CZ 289671 B6
Teoretické složení pro C17H20N2O4:
C - 64,54 %, H - 6,37 %, N - 8,85 %
Analyticky stanovené složení:
C - 64,54 %, H - 6,41 %, N - 8,86 %
IR (KBr): 1710 cm’1;
‘H-NMR (DMSO-dí): δ = 1,65 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 2,73 (s, 3H); 7,34 (s, 1H); 7,42 (s, 1H) ppm:
13C-NMR (DMSO-d6): δ = 21,95 (q); 25,28 (q); 27,46 (q); 82,22 (s); 102,94 (d); 103,50 (s); 147,94 (s); 150,16 (s); 151,43 (s); 164,61 (s); 120,43 (s); 137,24 (s); 140,28 (s); 142,50 (s).
Příklad 3
1,1-dimethylethylester kyseliny 7-brommethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo/4,5-g/-chinoxalin-6karboxylové
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 2 (7,8 g; 24,6 mmol) ve 150 ml suchého tetrachlormethanu byl přidán N-bromsukcinimid (4,38 g; 24,6 mmol) a stopa azobisizobutyro-nitrilu (AiBN) a suspenze byla udržována pod refluxem po dobu 3 hodin. Během této časové periody byla přidávána malá množství katalyzátoru (AiBN).
Po ochlazení byl vzniklý sukcinimid odfiltrován (2,1 g) a filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž se získal olej, který byl chromatograficky separován na silikagelu za použití směsi ethylacetát/toluen (1 : 6) jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí se získaly odpovídající dibromderivát (0,8 g; 7 %) jako vedlejší produkt, žádaná monobromsubstituovaná sloučenina (6,5 g; 67 %) jako hlavní produkt a výchozí látka (1,8 g; 23 %).
Rekrystalizací monobromové sloučeniny z petroletheru (t. varu 60-80 °C) obsahujícího stopu ethylacetátu se získal čistý vzorek žádané sloučeniny.
Teplota tání: 130,5 - 131,5 °C.
Výtěžek: 4,85 g (50 %).
IR (KBr): 1728 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-ds): δ = 1,63 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,97 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (s, 1H) ppm;
13C-NMR (DMSO-dí): δ = 24,16 (q); 27,43 (q); 31,82 (t); 82,91 (s); 103,14 (d); 103,63 (d); 121,18 (s); 138,62 (s); 140,13 (s); 141,53 (s); 146,98 (s); 151,59 (s); 152,24 (s); 163,53 (s) ppm.
Příklad 4 t-butyl-N-benzyloxykarbamát
Do promíchávaného roztoku O-benzylhydroxylaminu (16,0 g; 0,13 mol) a di-t-butyldikarbonátu (28,4 g; 0,13 mol) ve směsi s vodou (150 ml) a tetrahydrofuranem (150 ml) byl po kapkách
-24CZ 289671 B6 přidáván 2N roztok NaOH tak, aby se hodnota pH udržovala na 8 až 9 a toto pH bylo udržováno po další 2 hodiny příležitostným přídavkem 2N NaOH.
Po extrakci ethylacetátem byly sloučené organické vrstvy promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu, čímž vznikl olej, který byl použit v dalším příkladu bez dalšího čištění.
Výtěžek: 29 g (100 %).
Příklad 5
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny (fenylmethoxy)imidodikarbonové
Do promíchávaného roztoku sloučeniny podle příkladu č. 4 (29 g; 0,13 mol), triethylaminu (27,9 ml; 0,2 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (stopy) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl po kapkách přidáván roztok di-t-butyldikarbonátu (39,7 g; 0,18 mol) v 20 ml suchého tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřekročila 40 °C. Promíchávání pokračovalo při této teplotě (40 °C) po dalších 30 minut a potom při pokojové teplotě přes noc. Směs byla převedena do etheru, promyta roztokem pufru o pH - 4 (citronan) a solankou, vysušena (MgSO4) a odpařena ve vakuu. Žádaná sloučenina byla získána zolejovitého zbytku (stále obsahujícího několik ml etheru) krystalizací ochlazením na 0 °C.
Teplota tání: 77,5 - 78,5 °C.
Výtěžek: 70,4 %.
Analytický vzorek byl rekrystalizován z petroletheru (teplota varu 40 - 60 °C).
Teplota tání: 77,5 - 78,5 °C.
Teoretické složení pro C17H25NO5:
C - 63,14 %; H - 7,79 %; N - 4,33 %
Analytické stanovení:
C - 63,14 %; H - 7,82 %; N - 4,35 %.
IR (KBr): 1755 1730 cm’1 ‘H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,49 (s, 18H); 4,88 (s, 2H), 7,42 (s, 5H) ppm.
Příklad 6
Bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny hydroxyimidodikarbonové
Roztok sloučeniny podle příkladu 5 (8,09g; 0,025 mol) vetanolu (150ml) byl hydrogenován v přítomnosti paladia (10 %) na aktivním uhlí (3,5 g). Po 15 minutách byla hydrogenace dokončena (sledováno chromatografií v tenké vrstvě), katalyzátor byl odstraněn odsátím a filtrát byl odpařen ve vakuu. Olejovitý zbytek zatuhnul po promíchání s pentanem.
Teplota tání: 88,5 - 89,5 °C.
Výtěžek: 71,2 %.
Analytický vzorek byl rekrystalizován z petroletheru (60 - 70 °C).
Teplota tání: 91 - 92 °C.
-25CZ 289671 B6
Teoretické složení pro CioHi9N05:
C - 51,49 %; H - 8,21 %; N - 6,00 %
Analytické stanovení:
C - 51,48 %; H - 8,21 %; N - 6,02 %.
IR (KBr): 1775 1752, 1685 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-dé): 1,48 (s, 18H); 9,95 (s, IH).
Příklad 7
N, N,N-tributyl-l-butanamoniová sůl kyseliny (2R-cis)-3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]oxoacetyl]amino]-2-methyl-4-oxo-l-azetidin-sulfonové
Do suspenze kyseliny (2R-cis)-3-[[[2-(formyl-amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2methyl-4-oxo-l-azetidin-sulfonové, ve formě monodraselné soli podle příkladu 16A (10,0 g;
O, 025 mol) ve vodě (250 ml), byl přidán kyselý síran tetrabutylamonný (9,33 g; 0,027 mol) a pH bylo upraveno na 5,5 - 6,0 přídavkem 2N roztoku KOH.
Směs byla extrahována třikrát chloroformem (100 ml, 60 ml, 60 ml) a sloučené organické vrstvy byly promyty několika mililitry vody, vysušeny na MgSC>4 a odpařeny ve vakuu, čímž vznikla viskózní pěna, která zatuhla při promíchávání s petroletherem (bod varu 60 - 80 °C); pevné podíly byly odděleny odsátím a vysušeny ve vakuu na P2O5.
Teplota tání: 82 - 88,5 °C
Výtěžek: ll,6g(77%)
Teoretické složení pro C26H45N5O7S2:
C - 51,72 %; H - 7,51 %; N - 11,60 %; S - 10,62 %
Analytické stanovení:
C - 50,96 %; H - 7,61 %; N - 11,30 %; S - 10,40 %
IR (KBr): 1760 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6): δ= 0,89 (t, 12H); 1,22 (d, 3H; J= 7 Hz); 1,15-1,75 (m, 16H);
3,00 - 3,25 (m, 8H), 4,02 (quin (ps), IH, J' = 6 Hz); 5,05 (d, d, IH, J' = 6Hz, J = 8,5 Hz); 8,41 (s, IH); 8,54 (s, IH); 9,60 (d, IH, J = 8,5 Hz); 12,68 (s, IH).
Příklad 8
1,1-dimethylethylester kyseliny 7-[[[bis[l,l-dimethylethoxy)-karbonyl]aminooxy]methyl]-2,2dimethyl-1,3-dioxolo[4,5g]-chinoxalin-6-karboxylové
Jemně mletý uhličitan draselný (2,71 g; 19,6 mmol), Ν,Ν-diBOC-hydroxylamin (sloučenina podle příkladu 6) (1,43 g; 6,13 mmol) a stopové množství jodidu sodného byly přidány do suspenze sloučeniny podle příkladu 3 (1,94 g; 4,9 mmol) a směs se promíchávala po dobu 3 hodin při pokojové teplota. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl převeden do ethylacetátu, promyt dvakrát roztokem pufru o pH = 3 (citronan) a vysušen (Na2SC>4).
-26CZ 289671 B6
Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal olej (4,4 g), který byl vyčištěn chromatografícky na silikagelu za použití směsi ethylacetát/toluen (1 : 3) jako elučního činidla. Odpovídající frakce byly spojeny, odpařeny ve vakuu, čímž se získala žádaná sloučenina ve formě oleje, který byl použit v dalším stupni bez dalšího čistění.
Výtěžek: 2,21 g(92%)
Teplota tání: 91 - 94 °C (z hexanu)
IR (film): 1790, 1750-1710 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,27 (s, 18H); 1,60 (s, 6H); 1,79 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,43 (s, IH);
7,50 (s, IH) ppm
Příklad 9
Hydrochlorid kyseliny 3-[(aminoxy)methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Suspenze sloučeniny podle příkladu 8 (4,1 g; 7,5 mmol) v 60 ml koncentrované HC1 byla zahřívána při teplotě 80 - 85 °C po dobu 90 minut. Během této doby se výchozí látka podle příkladu 8 rozpustila a nakonec se vytvořila nová sraženina.
Po ochlazení na 0 °C byla sraženina separována odsátím, promyta několika mililitry koncentrované HC1 a vysušena ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 1,9 g (88 %)
Teoretické složení pro C10H9N3O5. 1,6 HC1.0,5 H2O
C - 37,71 %; H - 3,67 %; N - 13,19 %; Cl - 17,81 %
Analytické stanovení:
C - 38,64 %; H - 3,48 %; N - 12,80 %; Cl - 17,70 %
IR(KBr): 1720 cm’1 ‘H-NMR (D2O): δ = 5,32 (s, 2H); 6,53 (s, IH); 6,63 (s, IH)
Příklad 10
Dvojsodná sůl kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]-amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2chinoxalinkarboxylové
Sloučenina podle příkladu 7 (9,6 g; 0,015 mol) byla rozpuštěna ve vodě (80 ml) a pH zfiltrovaného roztoku bylo sníženo na 2,0 přídavkem 2N roztoku HC1. Potom byla po malých podílech přidávána hydrochloridová sůl podle příkladu 9 (1,44 g; 5,0 mmol), přičemž hodnota pH roztoku byla neustále upravována na 2,0 přídavkem 2N roztoku NaOH. V promíchávání při této hodnotě pH se pokračovalo po dobu další 4,5 hodiny, potom byla hodnota pH suspenze upravena na 5,5 - 6,0 přídavkem 2N NaOH a téměř čirý roztok byl zfiltrován a kryogenně vysušen.
Získaný prášek byl opět rozpuštěn ve vodě (75 ml), znovu zfiltrován a roztok se nechal projít kolonou s náplní Dowex 50 W x 0,295 až 2,30 mm (Na+ forma). Kryogenním vysušením odpovídajících frakcí se získalo 5,6 g oranžové surové látky, která byla separována chromato
-27CZ 289671 B6 graficky (MPLC) na polymemí náplni XAD-2, za použití vody jako elučního činidla, čímž se odstranilo mimo jiné vzniklá sodná sůl výchozí látky podle příkladu 7.
Podíly obsahující žádaný produkt s HI 2: 85 % při HPLC (výtěžek 15 %) byly opětně chromatografovány na polymeru XAD-2 za použití vody jako elučního činidla a po kryogenním vysušení se získal nažloutlý prášek s HI = 95,1 % při HPLC.
IR (KBr): 1755 cm-1 ‘H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 3H; J = 7 Hz), 4,00 (quin(ps), 1H; J = 7 Hz; J = 6 Hz);
5,15 (dd, 1H; J' = 6Hz; J = 9 Hz); 5,55 (d, 1H; J=14Hz); 5,70 (d, 1H; J = 14 Hz); 6,76 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,97 (d, 1H; J = 9 Hz)
Přikladli
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)-amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Do roztoku 228 mg (0,36 mmol) sloučeniny podle příkladu 10 (HI = 95% při HPLC) v 90 ml vody bylo přidáno 27 mililitrů tetrahydrofuranu a potom byla hodnota pH roztoku snížena na 0,8 až 1,0 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 20 hodin, čímž došlo k deformylaci přibližně 90% výchozí sloučeniny podle příkladu 10 (zjištěno pomocí HPLC).
Vysrážený nažloutlý produkt byl separován odsátím, promyt vodou a vyčištěn opětným rozpuštěným ve vodě při pH 5,5 - 6,0 (přídavek 0,5N roztoku NaOH) a opětným vysrážením při pH 1,0 (přídavek 2N roztoku HC1). Po promíchávání po dobu dalších 30 minut byla sraženina oddělena odsátím, promyta několika mililitry vody a vysušena ve vakuu na P2O5, čímž se získalo 90 mg žádaného produktu o HI 97%.
Teplota tání: nad 200 °C za rozkladu
IR (KBr): 1740 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,02 (d, 3H; J = 7 Hz); 3,97 (quin (ps), 1H; J = 7 Hz; J' = 6 Hz);
5,06 (dd, 1H, J' = 6 Hz, J = 8 Hz); 5,63 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,70 (d, 1H; J= 14 Hz); 6,91 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,42 (d, 1H; J = 8 Hz).
Příklad 12
Tetrabutylamoniová (1:1) sůl kyseliny (2S-trans)-3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2~methyl-4-oxo-l-azetidinsulfonové
Do suspenze kyseliny (2S-trans)-3-[[[2-(formyl-amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2methyl-4-oxo-l-azetidinsulfonové ve formě monodraselné soli (10,0 g; 0,025 mol) ve vodě (250 ml) byl přidán kyselý síran tetrabutylamonný (10,32 g; 0,030 mol) a hodnota pH roztoku byla upravena na 5,5 - 6,0 přídavkem 2N roztoku KOH.
-28CZ 289671 B6
Směs byla třikrát extrahována chloroformem (100 ml, 70 ml, 70 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty několika mililitry vody, vysušeny na MgSO4 a odpařeny ve vakuu, čímž vznikla viskózní pěna, která zatuhla po promíchání s petroletherem (teplota tání 60 - 80 °C). Pevné podíly byly odděleny odsátím a vysušeny ve vakuu na P2O5.
Teplota tání: 82 °C (sint.), 120,5 °C
Výtěžek: 13,23 g (87 %)
Teoretické složení pro C26H45N5O7S2:
C - 51,72 %;H-7,51 %;N-ll,60%
Analytické stanovení:
C - 51,03 %; H - 7,51 %; N - 11,60 %
IR (KBr): 1770, 1670 cm’1 'H-NMR (DMSO-dé): δ = 0,91 (t, 12H); 1,43 (d, 3H; J = 7Hz); 1,10 -1,80 (m, 16H);
3,00 - 3,30 (m, 8H); 3,82 ( (dq), 1H, Γ = 7 Hz, J' = 3 Hz); 4,46 (dd, 1H, Γ = 3 Hz, J = 8 Hz); 8,54 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,78 (d, 1H, J = 8 Hz); 12,68 (s, široký, 1H)
Příklad 13
Dvojsodná sůl kyseliny [2S-[2a,3p(Z)]]-3-[[[[l-[2-formylamino-4-thiazolyl]-2-[(2-methyl4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]-amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2chinoxalinkarboxylové
Sloučenina podle příkladu 12 (4,53 g; 7,5 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (40 ml) a pH zfíltrovaného roztoku bylo sníženo na hodnotu 2,0 přídavkem 2N roztoku HCI. Potom byla přidávána po malých částech hydrochloridová sůl podle příkladu 9 (1,44 g; 5,0 mmol), zatímco pH bylo neustále korigováno na hodnotu 2,0 přídavkem 2N roztoku NaOH. V promíchávání při této hodnotě pH (2,0) bylo pokračováno po dobu další 4,5 hodiny, potom byla hodnota pH suspenze upravena na 5,5 - 6,0 přídavkem 2N roztoku NaOH a téměř čirý roztok byl zfiltrován a kryogenně vysušen.
Za účelem výměny tetrabutylamoniového kationu kationem sodíku byl takto získaný prášek opětně rozpuštěn ve vodě (40 ml), opět zfiltrován a nechal se projít kolonou s náplní Dowex 50 W x 0,295 až 2,36 mm (Na+ forma). Kryogenním vysušením se získalo 5,0 g oranžového surového produktu, který byl podroben chromatografií (MPLC) na polymeru XAD-2 za použití vody jako elučního činidla, aby se odstranila sodná sůl výchozí látky podle příkladu 12.
Frakce obsahující žádaný produkt s HI > 88 % při HPLC (výtěžek 14 %) byly opětně chromatografovány na polymeru XAD-2 za použití vody jako elučního činidla, čímž se po kryogenním vysušení získal nažloutlý prášek s HI = 95,6 % při HPLC.
Výtěžek: 140 mg (4,4 %)
IR (KBr): 1760 cm’1 'H-NMR (DMSO-dé - TFA): δ = 1,39 (d, 3H; J = 7 Hz); 3,77 ( (dq), 1H; J = 7 Hz); 4,44 ((d),
1H; J' = 3Hz); 5,60 (d, 1H; J= 14 Hz); 5,68 (d, 1H; J= 14 Hz); 7,32 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H)
-29CZ 289671 B6
Příklad 14
Kyselina [2S-[2a,3p(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl}-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Do roztoku 120 mg (0,19 mmol) (HI = 93-95 % při HPLC) ve vodě (45 ml) byl přidán tetrahydrofuran (13,5 ml) a pH roztoku bylo potom sníženo přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 0,8-1,0. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 27 hodin, čímž došlo k deformylaci přibližně 90 % výchozího materiálu (prokázáno pomocí HPLC). Stále čirý roztok byl zakoncentrován ve vakuu na polovinu svého objemu a pH bylo upraveno na 1,0 přídavkem 0,5N roztoku NaOH. Po ochlazení na 5 °C byl vysrážený nažloutlý produkt oddělen odsátím, promyt ledovou vodou a vyčištěn opětným rozpuštěním v 7 ml vody při pH = 5 (přídavek 0,5N NaOH) a vysrážením při hodnotě pH= 1,0 (přídavek 2N HC1). Po dalším promíchávání po dobu 30 minut při teplotě 10 °C byla sraženina oddělena odsátím, promyta několika mililitry ledové vody a vysušena ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 70 mg (65 %)
Teplota tání: nad 178 °C za rozkladu
IR (KBr): 1760 cm-1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,37 (d, 3H; J = 7 Hz); 3,72 (dq, 1H; J = 7 Hz; J' = 3 Hz); 4,42 (dd, 1H, J' = 3Hz, J = 8Hz); 5,66 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,47 (d, 1H; Γ = 8 Hz) ppm.
Příklad 15
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]ethyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová
Příklad 15 A
1,1-Dimethylethylester kyseliny 3-oxo-5-(fenylmethoxy)valerové
Analogicky k postupu popsanému v Brooks, D. W., Kellogg, R. P. a Cooper, C. S., J. Org. Chem. 52, 192 (1987) byl zreagován t-butylacetát (33 ml; 0,20 mol) a benzylchlormethylether (50 ml; 0,22 mol). Po chromatografíckém vyčistění na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (5 : 1) jako elučního činidla se získal žádaný produkt ve formě viskózního oleje, který stále obsahoval přibližně 10 % (metodou NMR) acetooctanu t-butylnatého. Tato látka byla použita v dalším stupni bez dalšího čištění.
Výtěžek: 3,41 g(61 %)
IR (film): 1738,1712 cm-1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 9H); 2,72 (t, 2H; J= 7 Hz); 3,43 (s, 2H); 3,60 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,39 (s, 2H); 7,27 (s(ps), 5H) ppm
-30CZ 289671 B6
Příklad 15 B
1, 1-Dimethylethylester kyseliny 2-(hydroxyimino)-3-oxo-5-(fenylmethoxy)valerové
Za promíchávání a chlazení (0 °C) byl roztok dusitanu sodného (1,5 g; 22 mmol) ve vodě (5 ml) po kapkách přidáván po dobu 10 minut do roztoku sloučeniny podle příkladu 15A (5,56 g; 20 mmol) v kyselině octové (3,0 g; 50 mmol) a v promíchávání se pokračovalo při teplotě 0 °C po dobu dalších 10 minut a při pokojové teplotě po dobu 30 minut.
Reakční produkt byl extrahován etherem a sloučené etherové fáze byly promyty vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a solankou. Po vysušení (CaSO4) bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek (5,7 g) byl zahuštěn zpracováním petroletherem (bod varu 60 - 70 °C).
Výtěžek: 3,65 g (59,5 %)
Teplota tání: 98 - 100 °C (100 - 101 °C po rekrystalizaci ze směsi ether/petrolether)
IR(KBr): 1730,1679 cm-1 ’Η-NMR (DMSO-dé): δ = 1,46 (s, 9H); 3,02 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,70 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,45 (s, 2H); 7,31 (s(ps), 5H); 13,10 (s, široký, IH) ppm
Příklad 15 C
Hydrát 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,3-dioxo-3-(fenylmethoxy)-valerové
Bezvodý síran sodný (10,0 g) byl přidán do roztoku sloučeniny podle příkladu 15B (28,8 g; 94 mmol) v chloroformu (250 ml) při teplotě -25 °C a poté byl přidán roztok oxidu dusičitého (4,4 g; 48,0 mmol) v suchém chloroformu (60 ml). Po promíchávání při teplotě -25 °C po dobu 5 hodin byla směs ponechána 4 dny při pokojové teplotě.
Po zfiltrování (Na2SO4) a odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytkový olej (30 g) rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodným roztokem NaHCO3 (10%) a solankou. Po vysušení (CaSO4) a odstranění rozpouštědla na rotační odparce byl získán olej, který byl použit v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Výtěžek: 27,5 g (94 %)
Příklad 15 D
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2,2-dimethyl-7-[2-(fenylmethoxy)-ethyl]-l,3-dioxolo]4,5gJchinoxalin-6-karboxylové
Čerstvě připravený surový 5,6-diamino-2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol (16,4 g; 91 mmol) byl smísen s vodou (180 ml) a tetrahydrofuranem (90 ml) a potom byla přidána za míchání surová sloučenina podle příkladu 15C (27,5 g; přibližně 90 mmol). Směs byla udržována pod refluxem po dobu 60 minut při teplotě 80 - 85 °C a potom byla odpařena ve vakuu, čímž byl získán zbytek, který byl rozdělen mezi ethylacetát (350 ml) a vodu (150 ml).
Po extrakci vodné fáze ethylacetátem byly spojené organické fáze promyty solankou a vysušeny (Na2SO4). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získal olejovitý zbytek, který byl vyčištěn chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether jako elučního činidla.
-31 CZ 289671 B6
Výtěžek: 20,2 g (51 %)
IR (film): 1735, 1720 (sh)cm’1 'Η-NMR (DMSO-dfi): δ = 1,56 (s, 9H); 1,77 (s, 6H); 3,31 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,81 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,44 (s, 2H); 7,23 (s (ps), 5H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, lH)ppm.
Příklad 15 E
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo-[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 15D (10,5 g; 24,0 mmol) byla rozpuštěna v dimethylformamidu (200 ml) a hydrogenována po dobu 15 minut v přítomnosti palladia (10%) na uhlíku (3,0 g). Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a solankou, vysušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu, čímž vznikl olejovitý zbytek (8,1 g), který byl chromatograficky čištěn na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (45 : 55) jako elučního činidla.
Výtěžek: 6,2 g (75 %)
Teplota tání: 88 - 90 °C (90 - 92 °C z petroletheru)
Teoretické složení pro Ci8H22N2O5 - Elementární analýza (%)
C 62,4162,27
H 6,406,37
N 8,098,19
IR (KBr): 1735 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-de): δ = 1,60 (s, 9H); 1,79 (s, 6H); 3,18 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,78 (q (ps),
2H; J = 7 Hz); 4,76 (t, 1H; Γ = 7 Hz); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ppm
Příklad 15 F
1.1- Dimethylethylester kyseliny 7-[2-[[bis[( 1, l-dimethylethoxy)-karbonyl]amino]oxy]ethyl]-
2.2- dimethyl-l,3-dioxolo]4,5g]-chinoxalin-6-karboxylové
Roztok diethylazodikarboxylátu (5,0 g; 28,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) byl nalit při pokojové teplotě do směsi sloučeniny podle příkladu 15E (9,9 g; 28,6 mmol), trifenylfosfinu (7,5 g; 28,6 mmol) a bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny hydroxyimidodikarbonové (6,1 g; 26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) a v promíchávání se pokračovalo po dobu 5,5 hodiny při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (gradient 20 - 30 %) jako elučního činidla;
první frakce obsahovaly odpovídající vinylovou sloučeninu (dehydratovanou výchozí sloučeninu; výtěžek 4,5 g, 53 %);
poslední frakce obsahovaly žádaný produkt; výtěžek 4,8 g (33 %) v podobě viskózního oleje.
-32CZ 289671 B6
IR (film): 1785, 1750, 1720 cm’1 ‘H-NMR (DMSO-ds): 5 = 1,35 (s, 18H); 1,59 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 3,37 (t, 2H); 7,33 (s, 1H);
7,41 (s, lH)ppm
Příklad 15 G
Hydrochlorid kyseliny 3-[2-(aminoxy)ethyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové
V jednoduchém vakuovém destilačním přístroji byla zahřívána směs sloučeniny podle příkladu 15F (1,8 g; 3,3 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (70 ml) při teplotě 85 - 90 °C a tlaku 70 kPa, čímž se oddestilovával vznikající aceton. Po 90 minutách byla směs odpařena ve vakuu, čímž vznikla žlutá pevná látka (1,0 g), která stále obsahovala přibližně 20% aceton-oximu produktu.
Opětnou hydrolýzou této pevné látky pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml) při stejných podmínkách (85 - 90 °C, 70 kPa) se po ochlazení (0 °C) získala sraženina, která byla oddělena odsátím, promyta několika mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vysušena ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 0,4 g (40 %)
Teplota tání: více než 300 °C
HI = 96 % (metodou HPLC)
IR (KBr): 1750 cm-1 ’Η-NMR (DMSO-de/kyselina trifluoroctová 1:1):
δ = 3,56 (t,2H), 4,42 (t,2H),
7,32 (s,lH), 7,38 (s, 1H) ppm
Příklad 15 H
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[l-[2-(formylamino)-4thiazolyl]-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]ethyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Tetrabutylamoniová sůl podle příkladu 7 (0,78 g; 1,30 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (25 ml) apH zfiltrovaného roztoku bylo sníženo na 1,9 přídavkem hydrosíranu tetrabutylamonného (0,21 g). Potom byla přidávána v malých podílech hydrochloridová sůl podle příkladu 15G (0,39 g; 1,30 mmol), zatímco pH roztoku bylo udržováno neustále na hodnotě 2,0 korekčními přídavky roztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě (20 %).
Směs byla při této hodnotě pH (2,0) promíchávána po dobu dalších 4 hodin, potom bylo pH suspenze upraveno na 5,8 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného a čirý roztok byl kryogenně vysušen, čímž se získalo 2,5 gramu oranžové, surové látky, která byla čištěna chromatograficky (MPLC) na polymemí náplni XAD-2, za použití směsi voda/acetonitril (15 %) jako elučního činidla.
E-izomer byl izolován z prvních frakcí (výtěžek 240 mg, 17 %), zatímco poslední frakce obsahovaly čistý izomer žádaného produktu.
Výtěžek produktu: 355 mg (25 %)
Teplota tání: 110 °C spékání, 134 - 136 °C
-33CZ 289671 B6
HI = 97,7 % při HPLC.
IR (KBr): 1765 cm1
200 MHz- lH-NMR (DMSO-de-TFA):
5= 0,90 (t, 24H); 1,15-1,42 (m, 16H) překiyto s 1,28 (d, 3H,
J = 7Hz); 1,42 -1,75 (m, 16H); 3,0-3,3 (m, 18H); 3,57 (t, 2H, J = 7 Hz); 4,00 (quin (ps), 1H, J = 7 Hz, J' = 6 Hz); 4,55 (t, 2H, J = 7 Hz); 5,09 (d, 1H, J' = 6 Hz); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H) ppm.
Příklad 151
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]ethyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová
Do roztoku tetrabutylamoniová sůl podle příkladu 15H (317 m; 0,29 mmol; čistota 98 % metodou HPLC) ve vodě (72 ml) byl přidán tetrahydrofuran (22 ml) a hodnota pH roztoku byla potom snížena na 0,6 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a vysrážená nažloutlá žádaná sloučenina v obojetné formě byla separována odsátím, promyta několika mililitry ledové vody a vysušena ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 105 mg (62,5 %)
Teplota tání: nad 300 °C
Čistota: 98,6 % (metodou HPLC)
Složení pro C2oHi9N7OioS2.2,5 H2O
Teoretické složení Analyticky stanoveno
c 38,33 38,28
H 3,86 3,95
N 15,65 15,40
IR (KBr): 1740 cm-1
’Η-NMR (DMSO-dfi/kyselina trifluoroctová):
δ = 1,07 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,65 (t, 2H); 3,98 (kvintet(ps), 1H, J = 7
Hz, J = 6 Hz); 4,68 (t, 2H); 5,02 (d, 1H, J' = 6 Hz); 6,98 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ppm
Příklad 16
Alternativní způsob přípravy kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]-ethyl]-6,7dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Příklad 16 A
Monodraselná sůl kyseliny (2R-cis)-3-[[[2-formylamino)-4-thiazolyl]oxoethyl]amino]-2methyl-4-oxo-l-azetidin-sulfonové
-34CZ 289671 B6 l,8-Diazobicyklo[5.4.0]undecyl-7-en (DBU) (16,5 ml; 0,11 mol) byl přimíšen do suspenze vnitřní soli obojetné formy kyseliny (2R-cis)-3-amino-2-methyl-4-oxo-l-azetidinsulfonové (18,02 g; 0,10 mol) v suchém dichlormethanu (180 ml) při teplotě 10 °C a směs se promíchávala po dobu další jedné hodiny. Potom byl roztok ochlazen na teplotu -30 °C (roztok A).
Kyselina formylamino-thiazolylglyoxylová (22,22 g; 0,111 mol) byla suspendována v suchém dichlormethanu (360 ml) a potom rozpuštěna přídavkem triethylaminu (17,0 ml; 0,122 mol). Po promíchávání po dobu další 1 hodiny byly nerozpustné látky odfiltrovány a filtrát byl ochlazen na teplotu -30 °C (roztok B).
Do roztoku B byl po kapkách při teplotě -30 °C přidán pyridin (0,62 ml) a potom trimethylacetylchlorid (13,38 g; 0,111 mol) a potom roztok A. Směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě od -25 do -30 °C a potom se nechala samovolně vyhřát na pokojovou teplotu. Po odpaření ve vakuu byl zbytek převeden do ethanolu (600 ml) a po kapkách byl přidáván roztok octanu draselného (28 g; 0,285 mol) v ethanolu (180 ml). Po promíchávání po dobu 1 hodiny byla sraženina oddělena odsátím, promyta ethanolem, vysušena ve vakuu a vyčištěna rekrystalizací z horké vody (270 ml).
Výtěžek: 28,4 g (70 %)
Teplota tání: nad 230 °C
IR(KBr): 1755, 1670 cm'1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,22 (d, 3H); J = 7 Hz); 4,07 (kvintet(ps), 1H; J = 7 Hz; J' = 6 Hz);
5,11 (dd, 1H; J' = 6 Hz; J = 8,5 Hz); 8,45 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 9,40 (d, 1H; J = 8,5 Hz); 12,70 (s, 1H) ppm
Příklad 16 B
Kyselina (2R-cis)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)oxoacetyl]amino]-2-methyl-4-oxo-l-azetidinsulfonová
Sloučenina podle příkladu 16A (20 g; 55,2 mmol) byla suspendována ve vodě (270 ml). Hodnota pH byla upravena na 0,5 pomocí 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok byl promícháván po dobu 2 dní při pokojové teplotě. Po odebrání vzorku pro analýzu TLC se produkt vysrážel. Byl odfiltrován s odsátím, promyt vodou a vysušen ve vakuu.
Výtěžek: 12,6 g (68,4%)
Teplota tání: nad 300 °C
IR(KBr): 1710,1760 cm’1 (CO) ’Η-NMR (DMSO-dfi): δ = 1,20 (d, 3H); 4,03 (dq, 1H); 5,02 (dd, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,35 (s, široký, NH2, SO3H a voda); 9,70 (d,lH) ppm
Příklad 16 C
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]ethyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Sloučenina podle příkladu 16B (0,33 g; 1,0 mmol) byla suspendována ve vodě (15 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 5,5 - 6,0 přídavkem roztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě
-35CZ 289671 B6 (20 %), čímž se získal čirý roztok. Hodnota pH tohoto roztoku byla snížena na 2,0 přídavkem hydrosíranu tetrabutylamonného (0,14 g).
Poté byla v malých podílech přidána hydrochloridová sůl kyseliny 3-[2-(aminoxy)ethyl]-6,7dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové (0,5 g; ca 1,0 mmol; ΗΊ = 64% metodou HPLC) (příklad 15G), přičemž hodnota pH roztoku byla neustále korigována na 2,0 přídavky roztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě (20 %). V promíchávání při této hodnotě pH se pokračovalo po dobu další 4,5 hodiny, potom bylo pH suspenze upraveno na 5,8 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného a roztok byl kryogenně vysušen, čímž se získalo 1,7 g oranžové surové látky, která byla čištěna chromatograficky (MPLC) na polymemí náplni XAD-2 za použití elučního činidla voda/acetonitril (gradient 10-15 %).
Kryogenním vysušením odpovídajících frakcí se získalo 0,18 g (17%) di-tetrabutylamoniové soli kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]ethyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové, ze které byl žádaný produkt získán rozpuštěním ve vodě (15 ml) a vysrážením při pH 2,0 (přídavek 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové).
Výtěžek: 50 mg (54 %)
Teplota tání: nad 198 °C za rozkladu
Příklad 17
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)-amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]propyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová
Příklad 17 A
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-[(dimethoxyfosfinyl)methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Směs sloučeniny podle příkladu 3 (3,95 g 10,0 mmol) a trimethylfosfitu (3,5 ml; 30,0 mmol) byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 140 °C po dobu 30 minut a těkavé složky byly během této doby oddestilovávány. Po ochlazení byl zbytek smísen s petroletherem a odpařován ve vakuu, čímž vznikl viskózní olej (5 g), který byl chromatografícky čištěn na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí ve vakuu se získal bezbarvý olej, který vykrystalizoval při promíchávání s několika mililitry petroletheru.
Výtěžek: 2,77 g (65 %)
Teplota tání: 86,3 - 87,9 °C (z petroletheru)
Složení pro C19H25N2O7P:
Teoretické složení (%) Analyticky stanoveno (%)
c 53,77 53,45
H 5,94 6,08
N 6,60 6,92
IR(KBr): 1720 cm’1
-36CZ 289671 B6
200 MHz - *H-NMR (DMSO-dé): δ = 1,57 (s, 9H); 1,75 (s, 6H); 3,58 (d, 6H,
J(31P-'H)= 11,0 Hz); 3,92 (d, 2H, J(31P-’H)=22,4 Hz);
7,36 (s, 1H); 7,42 (s, lH)ppm
Příklad 17 B
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-[3-acetyloxy)-l-propenyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Do roztoku (2,5 M) n-butyllithia (12 ml; 30,1 mmol) byl po kapkách, za míchání a při teplotě 0 °C přidáván roztok diizopropylaminu (4,2 ml; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Směs byla ponechána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byla ochlazena na -30 °C.
Potom byl po kapkách přidán roztok fosfonátu podle příkladu 17A (12,7 g; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) a po promíchávání při teplotě -30 °C po dobu 30 minut byl pomalu přidán roztok 2-acetoxyacetaldehydu (3,06 g; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml). Směs se nechala vyhřát samovolně na pokojovou teplotu a v promíchávání se pokračovalo další 2 hodiny při této teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl převeden do ethylacetátu a vody a pH bylo upraveno na hodnotu 3,0 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a vysušena na MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl olejovitý zbytek (14,9 g) čištěn chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla ethylacetát/petrolether (1 : 3), čímž se získal žádaný produkt ve formě směsi stereoizomerů.
Výtěžek: 7,2 g (60 %)
Příklad 17 C
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Směs izomerů podle příkladu 17B (3,82 g; 9,5 mmol) byla rozpuštěna v suchém methanolu (270 ml) a hydrogenována po dobu 12 minut (sledováno pomocí TLC) v přítomnosti palladia (10 %) na aktivním uhlí (2 g). Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření filtrátu ve vakuu, byl získán olejovitý zbytek (10,4 g) obsahující přibližně 70 % (metodou NMR) žádaného 1,1—dimethylethylesteru kyseliny 7-(3-acetyloxy)-propyl)-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo/4,5g/chinoxalin-6-karboxylové a přibližně 30 % (metodou NMR) vedlejšího propylového produktu. Tento surový produkt byl použit v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Do promíchávaného roztoku takto získaného zbytku (3,62 g) v methanolu (100 ml) byl přidán roztok hydroxidu draselného (1,51 g; 27 mmol) ve vodě (7 ml) a v promíchávání se pokračovalo při pokojové teplotě po dobu dalších 30 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl převeden do ethylacetátu a vody. Hodnota pH směsi byla upravena na 3 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla potom extrahována ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny na MgSO4 a odpařeny, čímž vznikl zbytek, který byl chromatograficky čištěn na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (3 : 1) jako elučního činidla. Nejprve se vytěsnila propylová sloučenina (výtěžek: 0,61 g; teplota tání 91,7-93,1 °C) potom žádaný alkohol.
Výtěžek: 0,99 g (30 %)
-37CZ 289671 B6
Teplota tání: 97,6 - 98,1 °C (z petroletheru o bodu varu 60 - 70 °C)
Za použití pouze 1 ekvivalentu hydroxidu draselného lze výtěžek žádaného alkoholu zvýšit až na 70 %.
Složení pro C19H24N2O5 (360,4)
Teoretické složení (%) Analyticky stanoveno (%)
c 63,32 63,04
H 6,71 6,74
N 7,77 7,85
IR (KBr): 1725 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-dů): δ = 1,60 (s, 9H); 1,7 - 2,0 (m, 8H; překrytí singuletem δ = 1,77); 3,02 (t, 2H); 3,48 (q, (ps), 2H); 4,57 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,37 (s, 1H) ppm
Příklad 17 D
1.1- Dimethylethylester kyseliny 7-[3-[[bis[(l,l-dimethyl-ethoxy)karbonyl]amino]oxy]propyl]-
2.2- dimethyl-l,3-dioxolo-[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Roztok azodikarboxylátu (0,35 ml; 2,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) byl při pokojové teplotě přidán do směsi sloučeniny podle příkladu 17D (0,80 g; 2,2 mmol), trifenylfosfinu (0,58 g; 2,2 mmol) a bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny hydroxyimidodikarbonové (0,47 g; 2,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (13 ml) a směs byla dále promíchávána po dobu 4 až 5 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografícky na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (gradient 20 - 30 %).
Výtěžek: 0,55 g (viskózní olej)
IR (film): 1792,1751,1720 cm’1 ‘H-NMR (DMSO-dé): δ = 1,33 (s, 18H);
1,68 (s,6H);
3,00 (t, 2H);
7,20 (s, 1H);
1,49 (s,9H);
1,90 (m^H);
3,89 (t,2H);
7,29 (s, 1H) ppm
Příklad 17 E
Hydrochlorid kyseliny 3-[3-(aminoxy)propyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Směs sloučeniny podle příkladu 17D (0,50 g; 0,87 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) byla zahřívána při teplotě 85 - 90 °C po dobu 90 minut. Po ochlazení na 0 °C byla sraženina separována odsátím, promyta několika mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vysušena ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 0,22 g (80 %)
Teplota tání: nad 170 °C
Čistota metodou HPLC: 93 %
IR (KBr): 1710 cm’1
-38CZ 289671 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé/kyselina trifluoroctová 1 : 1):
δ = 2,0 - 2,35 (m, 2H); 3,43 (t, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ppm
Příklad 17 F
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[l-[2-(formylamino)-4thiazolyl]-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]propyl]-6-7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
N,N,N-tributyl-l-butanamoniová sůl kyseliny (2R-cis)-3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]oxoacetyl]amÍno]-2-methyl-4-bxo-l-azetidinsulfonové (příklad 7) (0,38 g; 0,63 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (12,5 ml) a pH zfiltrovaného roztoku bylo upraveno pomocí přídavků 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2,0. Potom byla přidána v malých částech hydrochloridová sůl podle příkladu 17E (0,18 g; 0,57 mmol), přičemž bylo pH roztoku neustále korigováno na 2,0 přídavkem roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě (40 %). Promíchávání při této hodnotě pH (2,0) pokračovalo další 4,0 hodiny, potom bylo pH suspenze upraveno na 5,5 - 6,0 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného a téměř čirý roztok byl zfiltrován, kiyogenně vysušen a surový produkt (výtěžek 1,0 g) oranžové barvy byl čištěn chromatograficky (MPLC) na polymerní náplň XAD-2, za použití směsi voda/acetonitril (gradient 10-20 %).
E-izomer byl izolován z prvních frakcí (výtěžek 70 mg, 11 %), zatímco poslední frakce obsahovaly čistý Z-izomer žádaného produktu.
Výtěžek: 230 mg (36%)
Čistota: 97 % (metodou HPLC)
IR (KBr): 1765 cm’1
200 MHz-’Η-NMR (DMSO): δ = 0,92 (t,24H); 1,17-1,42 (m, 16H); překryto s 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,42- 1,65 (m, 16H); 2,05 (m, 2H); 2,93 (t, 2H), J = 7 Hz); 3,05-3,25 (m, 16H); 3,98 (quin(ps), 1H, J = 7 Hz, J = 6 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 7 Hz); 5,05 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 9 Hz); 7,02 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,65 (d, 1H, J = 9 Hz) ppm
Příklad 17 G
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[l-(2-amino—4—thiazolyl-2-[(2-methyl—4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]propyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Do roztoku tetrabutylamoniové soli podle příkladu 17F (220 mg; 0,20 mmol) (čistota = 98% metodou HPLC) ve vodě (48 ml) byl přidán tetrahydrofuran (14,5 ml) a poté bylo pH roztoku sníženo na 0,6 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Směs byla promíchávaná při pokojové teplotě po dobu 72 hodin a vysrážená žlutá sloučenina, v obojetné formě, byla oddělena odsátím, promyta několika mililitry ledové vody a vysušena ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 80 mg (67 %)
Teplota tání: nad 203 °C s rozkladem
Čistota: 97,0 % metodou HPLC
-39CZ 289671 B6
IR (KBr): 1740 cm'1 'H-NMR (DMSO-d6-kyselina trifluoroctová):
δ = 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,17 (kvintet(ps), 2H); 3,21 (t, 2H); 4,04 (kvintet (ps), 1H, J = 7 Hz, J = 6 Hz); 4,28 (t, 2H); 5,08 (d, 1H, Γ = 6 Hz); 6,97 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H) ppm
Příklad 18
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl}-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Příklad 18 A
1,1-Dimethylethylester kyseliny (E)-7-[4-(acetyloxy)-l-butenyl]-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo[4,5g]-chinoxalin-6-karboxylové
Do roztoku (2,5 M) n-butyllithia (12 ml; 30,0 mmol) v hexanu byl po kapkách přidáván roztok diizopropylaminu (4,2 ml; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) za promíchávání při teplotě -5 °C. Směs byla ponechána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byla ochlazena na -30 °C. Po kapkách byl přidán roztok fosfonátu podle příkladu 15A a po 30 minutovém promíchávání při teplotě -30 °C byl pomalu přidán roztok 3-acetyloxypropanalu, připraveného podle postupu Hofstraat, R. G., Lange, J., Scheeren, H. W. a Nivard, R. J. F., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1988, 2315, (3,48 g; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml). Směs se ponechala vyhřát na pokojovou teplotu a promíchávání pokračovalo další 2 hodiny při této teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozmíchán v ethylacetátu a vodě a pH bylo upraveno na 3 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Organická vrstva byla separována, promyta solankou a vysušena pomocí MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl olejovitý zbytek vyčištěn chromatograficky (15,9 g) na silikagelu, za použití směsi ethylacetát/petrolether (1 : 3) jako elučního činidla, čímž se získal žádaný produkt ve formě směsi stereoizomerů (E/Z).
Výtěžek: 6,5 g (52,6 %).
Rozmícháním směsi stereoizomerů (E/Z) s petroletherem se získal čistý krystalický E-izomer.
Výtěžek: 4,02 g (34 %) Teplota tání: 90,7 - 91,2 °C
Složení pro C22H26N2O6 (414,5):
Teoretické složení (%)
c 63,76
H 6,32
N 6,76
Analýza (%)
63,11
6,39
6,71
IR (KBr): 1735, 1722 cm-1 ’Η-NMR (DMSO-dfi): δ = 1,60 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,62 (q, 2H; J = 6Hz,
Γ = 6 Hz); 4,19 (t, 2H, J = 6 Hz); 6,82 (d, 1H, J = 16 Hz); 7,03 (dd, 1H, J' = 6 Hz; J = 16 Hz); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm
-40CZ 289671 B6
Příklad 18 B
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-[(4-acetyloxy)butyl]-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo[4,5gJchinoxalin-6-karboxylové
E-Izomer z příkladu 18A (3,60 g; 8,7 mmol) byl rozpuštěn v suchém methanolu (70 ml) a hydrogenován po dobu 4 minut (sledováno TLC) v přítomnosti palladia (10%) na uhlíku (0,5 g). Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření filtrátu ve vakuu byl získán olej ovitý zbytek obsahující octan a butylový vedlejší produkt. Surový zbytek byl použit v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Výtěžek: 3,58 g (99 %)
Příklad 18 C
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-(4-hydroxybutyl)-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Do promíchávaného roztoku takto získaného zbytku podle příkladu 18B (3,54 g; 8,5 mmol) v methanolu (95 ml) byl přidán roztok hydroxidu draselného (0,52 g; 9,35 mmol) ve vodě (6,5 ml) a v promíchávání se pokračovalo při pokojové teplotě po dobu 25 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozmíchán v ethylacetátu a vodě. Hodnota pH směsi byla upravena přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na 3 a potom byla směs extrahována ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a odpařeny, čímž vznikl zbytek, který byl čištěn chromatograficky na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (1 : 1/3) jako elučního činidla. Nejprve byla vytěsněna stopa butylové sloučeniny a potom žádaný alkohol.
Výtěžek: 2,94 g (92,5 %).
Alternativní způsob přípravy produktu získaného podle příkladu 18C
Příklad 18 D
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-formyl-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6karboxylové
Bromid získaný v příkladu 3 (3,95 g; 10,0 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán do roztoku tetrafluorboritanu stříbrného (2,14 g; 11,0 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (100 ml) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Po přidání N,N-diizopropylethylaminu (2,6 ml; 15,0 mmol) se pokračovalo v promíchávání při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté byla směs nalita na led ve vodě (500 ml).
Roztok byl dvakrát extrahován ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu za vzniku zbytku (3,5 g), ze kterého po rozmíchání se směsí ethylacetát/toluen (1 : 3) vypadávaly žluté jehličky.
Výtěžek: 1,30 g (39 %)
Teplota tání: spékání 193 °C, 194 - 195 °C.
-41 CZ 289671 B6
Chromatografií matečného louhu na silikagelu za použití směsi ethylacetát/toluen (1 : 3) se získalo další množství žádaného produktu (0,65 g) vedle odpovídajícího alkoholu. Celkový výtěžek aldehydického produktu byl 1,95 gramu (59 %).
Složení pro C17H18N2O5:
Teoretické složení (%) C61,81
H5,49
N8,48
Analýza (%)
61,80
5,54
8,50
IR (KBr): 1735,1705 cm-1
100 ΜΗζ-'Η-NMR (DMSO-de): δ = 1,61 (s, 9H); 1,84 (s, 6H);
7,60 (s, 1H); 7,60 (s, 1H);
7,62 (s, 1H); 10,15 (s,lH) ppm
Příklad 18 E
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2,2-dimethyl-7-[4-(fenylmethoxy)-l-butenyl]-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Do promíchávané suspenze 3-(benzyloxypropyl)-trifenylfosfoniumbromidu, připraveného podle F. E. Ziegler, I. K. Scott, K. P. Uttam a W. Tein-Fu, J. Amer. Chem. Soc. 107, 2730 (1985) (10,3 g; 21,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) při teplotě 0 °C byl během 30 minut přidán 2,5M roztok n—butyllithia v hexanu (8 ml; 20,0 mmol). Potom byl přidán po kapkách při teplotě 0 °C v průběhu 45 minut roztok sloučeniny podle příkladu 18D (6,9 g; 21,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (230 ml). Po 3 hodinovém promíchávání při pokojové teplotě byla reakční směs zfiltrována, filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozmíchán v ethylacetátu a vodě. Hodnota pH směsi byla upravena na 3 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla směs extrahována ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl chromatografícky čištěn na silikagelu za použití směsi ethylacetát/toluen (1 : 3), čímž se získala žádaná olefinická sloučenina uvedená v nadpisu, jako směs stereoizomerů (E/Z).
Výtěžek: 6,28 g (68 %), olej.
Příklad 18 F
1,1-Dimethylethylester kyseliny 7-(4-hydroxybutyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Olefinická sloučenina podle příkladu 18E (směs stereoizomerů) (3,01 g; 6,5 mmol) byla rozpuštěna v suchém methanolu (40 ml) a hydrogenována 15 minut (sledováno TLC) v přítomnosti palladia (10%) na uhlíku (0,5 g). Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření filtrátu ve vakuu byl získán zbytek tvořený sloučeninou uvedenou v nadpisu, obsahující stále ještě benzylovou chránící skupinu, která byla použita v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Výtěžek: 2,6 g (87 %).
-42CZ 289671 B6
Shora uvedená surová benzylovaná sloučenina (2,53 g; 5,4 mmol) byla rozpuštěna v suchém dimethylformamidu (30 ml) a potom byla hydrogenována po dobu 4 minut v přítomnosti palladia (10 %) na uhlíku (0,4 g).
Po obvyklém zpracování byl zbytek chromatograficky čištěn na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (gradient), čímž se získala benzylovaná sloučenina a žádaný produkt. Opětnou hydrogenací separované benzylované sloučeniny se po chromatografickém vyčištění získalo další množství žádaného alkoholu.
Celkový výtěžek: 81 %
Teplota tání: 80,5 - 81,5 °C (ze směsi ether/petrolether)
Složení pro C20H26N2O5 (374,4):
Teoretické složení (%) Analýza (%)
c 64,15 64,04
H 7,00 6,99
N 7,48 7,48
IR (KBr): 3350 cm’1 (OH); 1727 cm’1 (CO) ’H-NMR (DMSO-ds): δ = 1,3-1,9 (m, 4H; překryto s 1,58 (s, 9H) a 1,76 (s, 6H)); 2,98 (t,2H; J = 7Hz); 3,40 (q (ps), 2H; J' = 7Hz); 4,40 (t, 1H; J = 7 Hz); 7,32 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm
Příklad 18 G
1.1- Dimethylethylester kyseliny 7—[4—[[bis[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]oxy]butyl]-
2.2- dimethyl-l,3-dioxolo-[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Roztok diethylazodikarboxylátu (1,62 ml; 10,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) byl při pokojové teplotě nalit do směsi sloučeniny podle příkladu 18C nebo 18F (3,85 g; 10,3 mmol), trifenylfosfmu (2,70 g; 10,3 mmol) a produktu podle příkladu 6 (2,19 g; 9,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) a po dobu 3,5 hodiny byl promícháván při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu za použití směsi petrolether/ethylacetát (gradient 20 - 30 %) jako elučního činidla.
Výtěžek: 4,32 (71 %), viskózní olej
IR (film): 1792, 1751, 1720 cm'1 ’Η-NMR (DMSO-ds): δ = 1,43 (s, 18H); 1,50 - 1,95 (m, 4H); překryto s 1,49 (s, 9H) a 1,76 (s, 6H)); 3,01 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); ppm
Příklad 18 H
Hydrochlorid kyseliny 3-[4-(aminoxy)butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové
Směs sloučeniny podle příkladu 18G (2,68 g; 4,54 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml) byla zahřívána v jednoduchém vakuovém destilačním přístroji při teplotě 85 - 90 °C a tlaku přibližně 70 kPa, aby se oddestilovával vznikající aceton. Po 2 hodinách byla
-43CZ 289671 B6 směs odpařena ve vakuu, čímž vznikla žlutá pevná látka, která byla rozpuštěna v několika mililitrech vody a potom byla kryogenně vysušena (1,78 g; čistota = 88,2 % při HPLC).
Rehydrolýzou této látky pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (70 ml) za použití obdobných podmínek (80 - 85 °C; 60 kPa) se čistota výsledného produktu nezlepšila.
Výtěžek: 1,58 g (kvantitativní)
Čistota: 76,7 % (metodou HPLC)
Tato látka byla použita v následujícím stupni bez dalšího čištění.
IR(KBr): 1750 cm’1 'H-NMR (DMSO-de/TFA 1:1): δ = 1,7 (mc, 4H); 3,35 (mc, 2H); 4,05 (me, 2H); 6,96 (s, IH);
7,56 (s, IH) ppm
Příklad 181
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-[2-(formylamino)-4thiazolyl]-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]]amino]oxy]butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxyIové
N,N,N-tributyl-l-butanamoniová sůl kyseliny (2R-cis)-3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]oxoacetyl]amino]-2-methyl—4-oxo-l-azetidinsulfonové (příklad 7) (1,21 g; 2,0 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (40 ml) a pH zfiltrovaného roztoku bylo sníženo na 2,0 přídavkem hydrosíranu tetrabutylamonného (0,17 g). Potom byla v malých podílech přidávána hydrochloridová sůl podle příkladu 18H (0,82 g; přibližně 2,0 mmol; čistota metodou HPLC 77 %), přičemž pH roztoku bylo neustále udržováno na hodnotě 2,0 pomocí přídavků roztoku hydroxidu tetrabutylamonného (TBA-OH) ve vodě (20 %).
Suspenze byla při této hodnotě pH promíchávána další 3 hodiny, potom bylo pH upraveno přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného na 5,8 a roztok byl kryogenně vysušen, čímž se získalo 4,66 g oranžového surového produktu, který byl chromatograficky čištěn (MPLC) na polymerní náplni XAD-2, za použití směsi voda/acetonitril (15 %) jako elučního činidla.
Kryogenním vysušením příslušných frakcí se získalo 0,43 g (19 %) látky s čistotou (metodou HPLC) 77 - 86 % a 0,51 g (22,8 %) dalšího materiálu s čistotou (HPLC) 95,4 - 97,4 %;
celkový výtěžek: přibližně 35 %
Teplota 97 °C spékání, rozklad nad 100 °C
IR(KBr): 1762 cm’1
200 ΜΗζ-’Η-NMR (DMSO-ds): δ = 0,90 (t, 24H); 1,10-1,40 (m, 16H) překryto s 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 - 1,85 (m, 20H); 2,88 (t, 2H, J = 7Hz); 3,25 (m, 16H); 3,97 (quin (ps), IH, J = 7 Hz, J' = 6 Hz); 4,27 (t, 2H, J = 7 Hz); 5,06 (dd, IH, J' = 6Hz); J = 9Hz); 7,01 (s, IH); 7,15 (s, IH); 7,32 (s, IH); 8,48 (s, IH); 9,46 (d, IH, J = 9 Hz) ppm
-44CZ 289671 B6
Příklad 18 J
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Do roztoku tetrabutylamoniové soli podle příkladu 181 (336 mg, 0,3 mmol), čistota 97,4% (metodou HPLC), ve vodě (75 ml) byl přidán tetrahydrofuran (25 ml) a pH roztoku bylo poté sníženo na 0,6 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové (16 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 70 hodin a vysrážený produkt žlutavé barvy v obojetné formě byl separován odsátím, promyt několika mililitry ledové vody a vysušen ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 160 mg (87,4%)
Teplota tání: rozklad nad 217 °C
Čistota: 98,8 % (metodou HPLC)
Složení pro C22H23N70ioS2.2,6 H2O
Teoretické složení Analýza (%)
c 40,25 40,01
H 4,33 4,28
N 14,94 15,00
IR(KBr): 1745 cm-1
‘H-NMR (DMSO-d6-TFA): δ = 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,80 (mc, 4H); 3,30 (t,2H); 4,05 (kvintet (ps), IH, J = 7 Hz, J = 6Hz); 4,20 (, 2H); 5,07 (d, IH, J' = 6 Hz); 6,89 (s, IH); 7,40 (s, IH); 7,48 (s, IH) PPm
Příklad 19
Alternativní příprava kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino—4—thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Sloučenina podle příkladu 17 B, kyselina (2S-cis)-3-[[[(2-amino-4-thiazolyl)oxoacetyl}amino]-2-methyl-4-oxo-l-azetidinsulfonová (0,50 g, 1,5 mmol) byla suspendována ve vodě (30 ml) a pH bylo upraveno na 5,5 - 6,0 přídavkem roztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě (20 %), čímž vznikl čirý roztok. Hodnota pH tohoto roztoku byla snížena na 2,0 přídavkem hydrosíranu tetrabutylamonného (0,14 g).
Potom byl přidán hydrochlorid podle příkladu 18H, monohydrochlorid kyseliny 3-[4-(aminoxy)butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové (0,62 g; přibližně 1,5 mmol), čistota (HPLC) 77 %, v malých dávkách, přičemž pH roztoku bylo udržováno konstantně na hodnotě 2,0 přídavkem roztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě (20 %). Promíchávání při této hodnotě pH (2,0) pokračovalo další 3,0 hodiny, potom bylo pH suspenze upraveno na 5,8 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného a roztok byl kryogenně vysušen, čímž se získalo 3,12 g oranžového surového produktu, který byl chromatografícky čištěn (MPLC) na polymemí náplni XAD-2 za použití směsi voda/acetonitril jako elučního činidla (12 %).
-45CZ 289671 B6
Kryogenním vysušením odpovídajících frakcí se získalo 0,11 g (6,7%) di-terc-butylamoniové soli, ze které byl žádaný produkt získán rozpuštěním ve vodě (10 ml) a vysrážením při pH 2,0 (přídavek 2N HCI).
Výtěžek: 30 mg (4 %)
Teplota tání: 198 °C, rozklad
Příklad 20
Alternativní příprava kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Příklad 20 A
1-Oxid 6,6-dimethyl[l ,3]dioxolo[4,5-f]-2,1,3-benzoxadiazolu
133 g 2,2-Dimethyl-5,6-dinitro-l,3-benzodioxolu bylo rozpuštěno v 1200 ml dimethylsulfoxidu, bylo přidáno 39,9 g azidu sodného a směs byla promíchávána při teplotě 85 - 90 °C po dobu 4 hodin.
Po ochlazení na pokojovou teplotu byl tmavý roztok nalit do 3 litrů vody s ledem. Okamžitě se vytvořila sraženina žádaného produktu. Byla oddělena filtrací, promyta ledovou vodou, rozpuštěna v ethylacetátu (5 litrů) a vysušena na Na2SO4- Po odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 115,7 g produktu ve formě žlutých jehliček.
Teplota tání: 185 - 187 °C ’Η-NMR (DMSO-de): 5 = 1,71 (s, 6H); 6,79 (s, 1H);
7,04 (s, 1H) ppm
Příklad 20 B
5,8-Dioxid 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,2,7-trimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6karboxylové
Do 32 g sloučeniny podle příkladu 20A a 4,75 g acetooctanu t-butylnatého v 750 ml ethanolu bylo pomalu přidáno 155 ml IN roztoku NaOH (pevný) v ethanolu (absolutní). Teplota reakční směsi vzrostla z pokojové teploty na přibližně 40 °C. Po dokončení přídavků NaOH byla teplota udržována na 50 - 60 °C pomocí zahřívání po dobu 45 minut. Vytvořila se žlutá sraženina.
Po ochlazení ledem byla sraženina oddělena filtrací a promyta ledovou vodou. Po vysušení na P2O5 se získal čistý produkt ve formě žlutých jehliček (43,6 g).
Teplota tání: 205 - 207 °C (z toluenu)
H-NMR (DMSO-de): δ = 1,55 (s, 9H);
2,31 (s,3H);
7,73 (s, 1H) ppm
1,76 (s, 6H);
7,65 (s, 1H);
-46CZ 289671 B6
IR (KBr): 1740 cm’1 (COO+)
Příklad 20 C
5-Oxid 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-[(trifluoracetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,3dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Do 20 g sloučeniny podle příkladu 20 B, suspendované v 60 ml dichlormethanu, byl přidán při teplotě -20 °C roztok 100 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové v 40 ml dichlormethanu. Po 30 minutovém promíchávání byl získán oranžově zbarvený roztok. Roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu další jedné hodiny. Barva se změnila na tmavě zelenou. Rozpouštědlo, přebytek anhydridů kyseliny trifluoroctové a vznikající kyselina trifluoroctová byly potom oddestilovány pod vakuem při pokojové teplotě.
Po další jedné hodině odpařování ve vakuu byla získána béžová pěna. Ta byla rozmíchána se 150 ml etheru a ochlazena na -20 °C. Byla získána tmavě červená suspenze. Po filtraci a promytí pomocí etheru a hexanu byl získán produkt uvedený v nadpisu ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 20,4 g.
Sloučenina je nestabilní a musí být okamžitě použita pro další zpracování.
Příklad 20 D
5-Oxid 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-(brommethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,4g]chinoxalin-6-karboxylové gramů surového 5-oxidu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-[(trifluoracetyloxy)methyl]-2,2dimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové a 7 gramů bromidu lithného bylo promícháváno při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin v 750 ml acetonu.
Po pokračujícím promíchávání při pokojové teplotě přes noc bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek byl suspendován ve směsi toluen/ethylacetát (6: 1); po filtraci byl filtrát chromatograficky separován na koloně silikagelu (500 g) za použití směsi toluen/ethylacetát (6 : 1) jako elučního činidla. Z odpovídajících frakcí byl po odpaření získán čistý produkt ve formě bílé krystalické pevné látky.
Výtěžek: 14,7 g
Teplota tání: 196 -198 °C
IR(KBr): 1735 cm'1 (COO+) ’Η-NMR (DMSO-de): δ = 1,62 (s, 9H); 1,77 (s, 6H);
4,60 (s,2H); 7,21 (s, 1H);
7,77 (s, 1H) ppm
Příklad 20 E
5-Oxid 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-[[[bis[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]oxy]methyl]-2-2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
-47CZ 289671 B6
Směs sloučeniny podle příkladu 20 D (2,05 g), sloučeniny podle příkladu 6 (1,4 g), uhličitanu draselného (prášek) (7,1 g) a acetonu (100 ml) byla promíchávána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl převeden do směsi vody a ethylacetátu.
Promytá organická fáze byla zakoncentrována a vyčištěna chromatograficky na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát (3 : 1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt uvedený v nadpisu byly odděleny a odpařeny.
Výtěžek: 2,60 g
Teplota tání: 122 - 124 °C (světle žlutá pevná látka) ’Η-NMR (DMSO-dfi): δ = 1,29 (s, 18H); 1,50 (s, 9H);
1,81 (s, 6H); 4,93 (s, 2H);
7,40 (s, 1H) ppm
Příklad 20 F
Hydrobromid 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-[(aminoxy)-methyl]-2,2-dimethyl-l,3dioxolo[4,5g]-chinoxalin-6-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 20 E (0,563 g) byla rozpuštěna v suchém dichlormethanu (20 ml) a při teplotě -70 °C byl přidán bromid boritý (2 ml). V promíchávání se pokračovalo 2 hodiny při teplotě -70 °C a při pokojové teplotě přes noc.
Po odpaření ve vakuu byl hnědý medovitý zbytek rozpuštěn ve 25 ml směsi ethylacetát/methanol při teplotě -80 °C, promícháván po dobu 10 minut a opět odpařen. Zbytek byl promícháván s horkým n-hexanem. Žlutá pevná látka byla použita v dalším stupni bez dalšího čištění.
Výtěžek: 0,32 g.
Příklad 20 G
Hydrochlorid kyseliny 3-[(aminoxy)methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-6-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 20 F (0,3 g) byla promíchávána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) při teplotě 65 - 70 °C po dobu 1 hodiny. Vytvořila se žlutá sraženina produktu uvedeného v nadpisu. Byla oddělena filtrací a vysušena na P2O5 ve vakuu během 8 hodin.
Výtěžek: 0,25 g.
Příklad 20 H
Alternativní způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 11
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-(2-formylamino-4-thiazolyl)2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
2,1 g N,N,N-tributyl-l-butanamoniové soli kyseliny (2R-cis)-3-[[[2-(formylamino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-methyl-4-oxo-l-azetidinsulfonové (příklad 7) bylo promícháváno v 80 ml vody až do úplného rozpuštění (přibližně 1 hodinu). Bylo přidáno0,55 g hydrosíranu
-48CZ 289671 B6 tetrabutylamonného a pH roztoku bylo upraveno na 2,0 pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové.
1,2 g sloučeniny podle příkladu 9 bylo rozděleno do 6 částí. Každých 20 minut byla přidána jedna část do roztoku a po každém přídavku bylo pH upraveno na 2,0 (TBA+OH’). Reakční roztok byl promícháván další 2 hodiny po posledním přídavku sloučeniny podle příkladu 9 a hodnota pH byla kontrolovaná každých 20 minut a v případě potřeby upravovaná na 2,0. Reakce byla ukončena úpravou pH na hodnotu 6,5 (TBA+OH~) a zbylý roztok byl kryogenně vysušen.
Bylo získáno 12 - 13 g pevné látky (surového produktu), která byla čištěna kolonovou chromatografií.
Příklad 201
Kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3azetidinyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
8,7 gramu vyčištěné, kryogenně vysušené látky podle příkladu 20 H bylo promícháváno jednu hodinu v 400 ml ethylacetátu, aby se získal jednotný krystalický materiál. Tento materiál byl rozpuštěn v 1 litru vody a 470 ml tetrahydrofuranu a promícháván tak dlouho, dokud se nedokončilo rozpouštění. Hodnota pH roztoku byla potom upravena na 0,5 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok byl promícháván po dobu 3 dní při pokojové teplotě.
Po přibližně 8 hodinách se objevily krystaly produktu. Třetí den byl produkt separován filtrací a promyt směsí tetrahydrofuran/voda (1 : 10) obsahující několik kapek kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení na P2O5 ve vakuu byl získán produkt ve formě pevné látky. Tato látka byla promíchávána se 100 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 3 kapky vody po dobu jedné hodiny. Po filtraci byl získán produkt ve formě světle žlutých jehliček (sušení na silikagelu po dobu 6 hodin).
Výtěžek: 4,2 g
Čistota: 99,5 % (metodou HPLC)
Teplota tání: rozklad nad 208 °C.
Příklad 21
Alternativní metoda přípravy
1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,2,7-trimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Do 38 gramů sloučeniny podle příkladu 20 B rozpuštěné ve 100 ml CHC13 (abs.) bylo po kapkách přidáno 75 g PC13. Během přidávání stoupla teplota na 40 °C (přibližně 40 minut). V promíchávání se potom pokračovalo přes noc při pokojové teplotě. Vytvořený POC13, rozpouštědlo a přebytek POC13 byly potom oddestilovány ve vakuu.
Olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml ethylacetátu a promícháván s ledovou vodou po dobu 30 minut, zatímco pH bylo pomocí hydrouhličitanu sodného udržováno na hodnotě 6-7. Oddělená organická fáze byla potom promyta vodou, vysušena a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Produkt byl získán ve formě bílé kiystalické pevné látky.
Výtěžek: 33 g.
-49CZ 289671 B6
Příklad 22
Alternativní způsob přípravy
5.8- dioxidu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,2,7-trimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6karboxylové
Do roztoku 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,2,7-trimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6karboxylové (1,26 g; 4,0 mmol) ve 20 ml chloroformu bylo přidáno 2,53 gramu (8,8 mmol) kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Po promíchávání přes noc při pokojové teplotě byly pevné podíly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát.
Fáze byly odděleny a organické fáze byla promyta nasyceným hydrouhličitanem sodným a solankou. Po vysušení na síranu sodném a odpaření bylo získáno 1,41 g (kvantitativní výtěžek) směsi sloučeniny uvedené v nadpisu a 8-oxidu 1,1-dimethylesteru kyseliny 2,2,7-trimethyl-l,3dioxolo/4,5g/-chinoxalin-6-karboxylové. Směs byla separována chromatografícky na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (1 :2) jako elučního činidla, čímž se získalo 0,41 g (30,8 %) mono-N-oxidu a 0,82 g (58,9 %) di-N-oxidu.
Teplota tání: 181,9 °C
IR (KBr): 1735 cm'1 (CO) ’Η-NMR (DMSO-dé): δ = 1,59 (s, 9H); 1,80 (s, 6H);
2,40 (s, 3H); 7,68 (s, 1H);
7,73 (s, 1H) ppm
Za použití shora uvedeného postupu a se čtyřmi ekvivalenty kyseliny m-chlorperoxybenzoové byl získán di-N-oxid ve výtěžku 70 %.
Příklad 23
5.8- Dioxid 1,1-dimethylethylester kyseliny 7-brommethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5gJchinoxalin-6-karboxylové
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 22 (3,48 g; 10,0 mmol) ve 20 ml tetrachlormethanu bylo přidáno 1,78 g (10,0 mmol) N-bromsukcinimidu. Směs byla zahřívána k refluxu a během 8 hodin bylo přidáno 10 podílů katalytických množství azi(bis)izobutyronitrilu. Směs byla zahřívána přes noc a po ochlazení byly pevné podíly odfiltrovány s odsátím.
Filtrát byl odpařen a zbytek (3,7 g; 87 %) byl chromatografícky čištěn na silikagelu pomocí směsi ethylacetát/petrolether (1 : 1) jako elučního činidla, čímž se získalo 1,87 g (43,6 %) produktu.
Teplota tání: 150,9 °C
IR (KBr): 1740 cm“’(CO) ’Η-NMR (DMSO-dfi): δ = 1,60 (s, 9H); 1,81 (s, 6H);
4,62 (s, 2H); 7,73 (s, 1H);
7,79 (s, 1H) ppm
-50CZ 289671 B6
Příklad 24
5,8-Dioxid 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 7-[[[bis[l,l-dimethylethoxy)karbonyl]aminoxy]methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5g]chinoxalin-6-karboxylové
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 23 (1,81 g; 4,25 mmol) ve 30 ml acetonu bylo přidáno 2,35 g (17,0 mmol) uhličitanu draselného, 0,97 g sloučeniny podle příkladu 6 (4,16 mmol) a katalytické množství jodidu sodného. Směs byla promíchávána 60 hodin při pokojové teplotě. Vzniklé pevné podíly byly odfiltrovány s odsátím, promyty acetonem, rozpuštěny v ethylacetátu a promyty vodou, zředěnou kyselinou citrónovou a opět vodou.
Po vysušení a odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v 10 ml etheru a bylo přidáno Stejné množství petroletheru. Po odstavení přes noc v lednici byla výsledná sraženina odfiltrována, promyta petroletherem a vysušena, čímž se získala sloučenina uvedená v nadpisu.
Výtěžek: 2,1 g (85,1 %)
Teplota tání: 75,5 °C
IR (KBr): 1740,1790 cm’1 (CO) ’H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,29 (s, 18H); 1,55 (s, 9H);
1,81 (s,6H); 5,06 (s,2H);
7,78 (s, IH); 7,80 (s, IH) ppm
Příklad 25
1-Oxid 5,6-bis(fenylmethoxy)benzofuranu
Do roztoku 4,5-dibenzyloxy-l,2-dinitrobenzenu (1,9 g; 5,0 mmol) ve 25 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 1,16 g (17,8 mmol) azidu sodného a směs byla promíchávána po dobu 4 hodin při pokojové teplotě.
Poté byla směs nalita do vody a vzniklá sraženina byla odfiltrována s odsátím, promyta vodou a vysušena ve vakuu.
Výtěžek produktu: 1,49 g (85,5 %)
Teplota tání: 206 - 208 °C (rozklad)
Ή-NMR (DMSQ-d6): δ = 5,28 (s, 4H); 7,2 - 7,6 (m, 12H) ppm
Příklad 26
1,4-Dioxid ethylesteru kyseliny 3-methyl-6,7-bis(fenylmethoxy)-2-chinoxalinkarboxylové
Do suspenze produktu podle příkladu 25 (1,04 g; 3,0 mmol) ve 20 ml ethanolu byl přidán při teplotě 60 °C acetooctan ethylnatý (0,78 g; 6,0 mmol) a hydroxid sodný (0,12 g; 3,0 mmol) ve 4 ml ethanolu. Směs byla promíchávána při 60 °C po dobu 8 hodin a dalších 10 hodin při pokojové teplotě.
Vzniklá sraženina byla odfiltrována s odsátím, promyta vodou a vysušena ve vakuu, čímž se získalo 0,62 g surového produktu. Surová látka byla chromatograficky čištěna na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (2 : 1) jako elučního činidla.
-51 CZ 289671 B6
Výtěžek produktu: 0,38 g (27,5 %)
Teplota tání: 175 - 177 °C (rozklad)
IR (KBr): 1740 cm-1 (CO) *H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,34 (t, 3H); 2,40 (s, 3H);
4,48 (q,2H); 5,42 (s,4H);
7,3 - 7,6 (m, 10H); 7,82 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ppm
Příklad 27
Kyselina 3-methyl-6,7-bis(fenylmethoxy)chinoxalin-2-karboxylová
Příklad 27 A
Fenylmethylester kyseliny 3-methyl-6,7-bis(fenylmethoxy)chinoxalin-2-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 2 (6,3 g; 20,0 mmol) byla zpracována pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (170 ml) při teplotě 75 °C po dobu 90 minut a vytvořená sraženina byla oddělena ze studené suspenze odsátím. Po vysušení ve vakuu na P2O5 a následném promytí acetonitrilem, etherem a n-pentanem byla tato surová hydrochloridová sůl (4,0 g; bod tání 201 -202°C) suspendována v suchém dimethylformamidu (50 ml) a potom byl pomalu přidáván uhličitan draselný (12,4 g; 0,09 mol) (za uvolňování CO2) následovaný přídavkem benzylbromidu (15,4 g; 0,09 mol).
Po promíchávání při teplotě 75 °C po dobu 4 hodin byla směs ochlazena, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Vytvořený zbytek byl promyt několika mililitry etheru, potom byl rozmíchán v ethylacetátu a vodě a hodnota pH směsi byla upravena na 2,0 přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou, vysušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu, čímž vznikl zbytek, který se nechal krystalizovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru.
Výtěžek: 3,8 g (39%)
Teplota tání: 137 - 139 °C
IR (KBr): 1715, 1703 cm’1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 2,78 (s, 3H); 3,33 (s,2H);
5,37 (s,2H); 5,43 (s,2H);
7,25 - 7,65 (m, 17H) ppm
Příklad 27 B
Kyselina 3-methyl-6,7-bis(fenylmethoxy)chinoxalin-2-karboxylová
Sloučenina podle příkladu 27 A (4,9 g; 10,0 mmol) byla přidána do roztoku hydroxidu draselného (2,2 g; 40,0 mmol) ve směsi ethanol/voda (80 ml/16 ml) a směs byla promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 20 hodin a potom byla ochlazena (5 °C).
Sraženina byla oddělena odsátím, promyta pomocí etheru (4,3 g) a potom byla suspendována ve vodě (100 ml). Po úpravě pH roztoku na 2 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové bylo
-52CZ 289671 B6 promíchávání prováděno při pokojové teplotě po dobu 20 minut a vykrystalizovaný produkt byl izolován odsátím, promyt vodou a vysušen ve vakuu na P2O5.
Výtěžek: 3,4 g (85%)
Teplota tání: 198 - 200 °C
Složení pro C24H2oN204.0,l H2O
Teoretické složení (%) Analýza (%)
C 71,67 71,50
H 5,06 5,03
N 6,96 7,14
IR(KBr): 1752, 1717 cm'1 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ =
2,78 (s, 3H); 4,39 (s, 4H);
7,25-7,70 (m, 12H);
COOH příliš široký, není registrován.
Příklad 28
Trifluoroctan (1 : 1) 4-bis(fenylmethoxy)-l,2-benzendiaminu
Příklad 28 A
2,2-Dimethyl-N-[2-nitro-4,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]propionamid
Do suspenze kyseliny 2-nitro-4,5-dibenzyloxybenzoové (1,89 g; 5,0 mmol) ve 30 ml t-butanolu byl přidán difenylfosforylazid (1,65 g; 6,0 mmol) a triethylamin (0,61 g; 6,0 mmol). Směs byla zahřívána pod refluxem přes noc.
Po ochlazení byl vzniklý produkt ve formě sraženiny odfiltrován, promyt etherem a vysušen ve vakuu.
Výtěžek produktu: 1,74 (84 %)
Teplota tání: 145-149 °C
IR(KBr): 1715 cm’1 (CO) ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,47 (s, 9H); 5,19 (s, 2H);
5,22 (s,2H); 7,40 (mc, 10H);
7,70 (s,lH); 7,73 (s, 1H);
9,65 (s, 1H) ppm
Příklad 28 B
N-[2-Amino-4,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]-2,2-dimethylpropionamid
Produkt podle příkladu 28 A (15,77 g; 35,0 mmol) byl pod atmosférou dusíku rozpuštěn v dimethylformamidu. Bylo přidáno 500 mg oxidu platičitého, směs byla zahřáta na 60 °C a hydrogenována za sledování průběhu hydrogenace chromatografií v tenké vrstvě až do ukončení reakce (1 až 5 dní).
-53CZ 289671 B6
Vodík byl vyměněn za dusík, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen (všechny operace se provádějí pod dusíkem, jinak má produkt tmavě modrou barvu). Zbytek byl rozetřen s vodou, aby se odstranil zbytkový dimethylformamid.
Výtěžek po vysušení produktu: 14,1 g (96 %)
Teplota tání: 115 °C
IR (KBr): 1680 cm-1 (CO) ’Η-NMR (DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 1H); 4,60 (s, široký, 2H);
4,91 (s, 2H); 5,00 (s, 2H);
6,50 (s, 1H); 6,94 (s, 1H);
7,40 (mc, 10H); 8,20 (s, 1H) ppm
Příklad 28 C
Trifluoroctan (1 : 1) 4-bis(fenylmethoxy)-l,2-benzendiaminu
Směs produktu podle příkladu 28 B (1,0 g; 2,38 mmol) a 20 ml kyseliny trifluoroctové byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny.
Kyselina trifluoroctová byla oddestilována a zbytek byl rozetřen s etherem. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a vysušen ve vakuu.
Výtěžek: 0,78 g (74 %)
Teplota tání: 122,5 °C
C20H20N2O2.1:1 CF3COOH
Teoretické složení Analýza (%)
C 60,31 59,94
H 4,82 4,83
N 6,37 6,53
F 13,60 13,60
IR (KBr): 1675 cm’’ (CO) 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 5,03 (s, 4H); 6,79 (s, 2H);
7,41 (mc, 10H) ppm
Příklad 29
1,1 -Dimethylethylester kyseliny 3-methyl-6,7-bis(fenylmethoxy)-2-chinoxalinkarboxylové
Trifluoroctan (1 : 1) 4,5-bis(fenylmethoxy)-l,2-benzendiaminu (5,48 g; 12,62 mmol) byl rozpuštěn v 45 ml směsi voda/tetrahydrofúran (2 : 1) a hodnota pH byla upravena na 5 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného. Byl přidán t-butyl-2,3-dioxobutyrát (3,44 g; 20,0 mmol) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 80 minut. Tetrahydrofuran byl oddestilován a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena a promíchána s aktivním uhlím.
-54CZ 289671 B6
Po filtraci a odpaření byl získán materiál v podobě pryskyřice, která krystalizovala. Tento materiál byl separován chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (1 : 2) jako elučního činidla. Frakce obsahující vzorek byly spojeny a po odpaření a rozetření s petroletherem poskytly produkt ve výtěžku 3,33 g (58 %).
Teplota tání: 111 °C
IR (KBr): 1725 cm’1 (CO) 1 H-NMR (DMSO-de): δ = 1,45 (s, 9H);
5,32 (s,4H);
2,67 (s, 3H);
7,2 - 7,6 (m, 12H) ppm
Průmyslová využitelnost
Beta-laktamy podle vynálezu mohou být použity pro léčení bakteriálních infekcí (včetně infekcí močových cest a infekcí dýchacích cest) u savců (například psů, krav, koček, koňů a podobně) a u lidí.
Pro potírání bakteriálních infekcí může být sloučenina podle vynálezu aplikována savcům v množství přibližně l,4mg/kg/den až přibližně 350 mg/kg/den, ve výhodném provedení od přibližně 14 mg/kg/den do přibližně 100 mg/kg/den. Všechny způsoby aplikací, které byly používány pro penicilíny a cefalosporiny podle dosavadního stavu techniky, jsou použitelné i pro beta-laktamy podle vynálezu. Mezi tyto způsoby aplikací patří orální, intravenózní, intramuskulámí aplikace a podávání ve formě čípků.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (42)

1. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik obecného vzorce 1: ve kterém:
R1 a R2 představují stejné nebo různé substituenty, které znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,
-55CZ 289671 B6
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku, skupinu CII3 nebo
C2H5, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou cykloalkylovou skupinu,
M znamená atom vodíku, tetraalkylamoniovou skupinu, sodný, draselný nebo jiný kation, schopný vytvářet farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém R1 znamená atom vodíku a R2 znamená methylovou skupinu.
3. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
4. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém R1 a R2 znamenají atom vodíku.
5. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém X znamená skupinu (CH2)n a n je jedna.
6. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém n je 2.
7. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém n je 3.
8. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém n je 4.
9. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém M znamená atom vodíku.
10. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém M se zvolí ze souboru zahrnujícího tetraalkylamoniový ion, sodný ion, draselný ion nebo jiný kation, schopný vytvářet farmaceuticky přijatelnou sůl.
11. Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená nulu nebo celé číslo od 1 do 4 a R1 nebo R2 znamená methylovou skupinu a druhý z těchto substituentů R1 nebo R2 znamená atom vodíku.
12. Heteroaroylový derivát monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1, kterým je kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová.
13. Heteroaroylový derivát monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1, kterým je kyselina [2S-[2a,3p(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová.
-56CZ 289671 B6
14. Heteroaroylový derivát monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1, kterým je kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]methyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová.
15. Heteroaroylový derivát monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1, kterým je kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[3-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden]amino]oxy]propyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová.
16. Heteroaroylový derivát monocyklických beta-laktamových antibiotik podle nároku 1, kterým je kyselina [2R-[2a,3a(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxo-ethyliden}amino]oxy]butyl]-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová.
17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1,vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce 2:
ve kterém:
R1, R2, a M mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a
R5 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, aduje na sloučeninu obecného vzorce 3:
O—R6
O—R6 (3)
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou cykloalkylovou skupinu, m znamená 0,1 nebo 2,
-57CZ 289671 B6
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, a
HY znamená minerální kyselinu, sulfonovou kyselinu nebo jinou nenukleofílní kyselinu schopnou vytvářet stálou hydroxylaminovou sůl, (b) nebo se sloučenina obecného vzorce 4:
(4>
ve kterém:
X má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Z znamená odštěpitelnou skupinu,
R6 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tím, že pokud R5 znamená tritylovou skupinu, potom R6 může též znamenat benzylovou skupinu nebo jinou chránící skupinu, kterou je možno odstranit katalytickou hydrogenací, a
R7 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž ve sloučenině 4 může rovněž znamenat allylovou skupinu, trimethylsilylethylovou skupinu nebo jinou nestericky orientovanou chránící skupinu karboxylové skupiny, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 5: ve kterém:
R5 májiž shora uvedený význam, a
R8 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, přičemž pokud R5 znamená tritylovou skupinu potom R8 může rovněž znamenat p-nitrobenzylovou skupinu,
-58CZ 289671 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6:
ve kterém mají X, R5, R6, R7 a R8 stejný význam jako bylo uvedeno shora, a tato sloučenina obecného vzorce 6 se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce 7:
H R2 o so3h (7) ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1.
18. Sloučenina obecného vzorce 6: (6) ve kterém:
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou cykloalkylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,
-59CZ 289671 B6
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,
R8 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
19. Sloučenina obecného vzorce 3:
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,
HY znamená minerální kyselinu, sulfonovou kyselinu nebo nenukleofílní kyselinu schopnou vytvářet stálou hydroxylaminovou sůl, m je 0,1 nebo 2 nebo zlomky 1 nebo 2, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
20. Sloučenina obecného vzorce 4:
ve kterém:
Z znamená hydroxylovou skupinu nebo odštěpitelnou skupinu,
R6 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu fenolu nebo R6/R6 znamená chránící skupinu pyrokatechinu,
R7 znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, a
-60CZ 289671 B6
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupina CH3 nebo C2H5 nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
21. Sloučenina obecného vzorce 9:
(9) ve kterém:
R6, R7, R9 a R10 znamenají chránící skupiny, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
22. Sloučenina obecného vzorce 20:
O
O—R«
O—R’ (20) ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
23. Sloučenina obecného vzorce 25:
ve kterém:
(25)
-61 CZ 289671 B6
R6 a R7 znamenají chránící skupiny, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
24. Sloučenina obecného vzorce 22:
ve kterém:
R6, R7 a R13 znamenají chránící skupiny, a n znamená 3 nebo 4, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
25. Sloučenina obecného vzorce 11:
r9,r10no—xx 0—R6 T i 1 1 R7--OOCX N I ^0—R6 1 0
(11) ve kterém:
R6, R7, R9 a R10 znamenají chránící skupiny, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
26. Sloučenina obecného vzorce 12:
(U) ve kterém:
-62CZ 289671 B6
R6 a R7 znamenají chránící skupiny,
Z znamená hydroxylovou nebo odštěpitelnou skupinu,
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR3R4, ve které R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3,4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, a m znamená 1, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
27. Sloučenina obecného vzorce 18:
(18) ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu, a m znamená 1, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
28. Sloučenina obecného vzorce 17: (17) ve kterém:
R6 a R7 znamenají chránící skupiny, a
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH3 nebo C2H5 nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
-634 jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
29. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce 4, ve kterém:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R7 znamená terciární butylovou skupinu,
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená celé číslo od jedné do čtyř, a
Z se vybere ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom bromu, hydroxylovou skupinu a O-acetylovou skupinu.
30. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce 9, ve kterém:
6 6 první R společně s druhým R znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, která společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R7 znamená terciární butylovou skupinu,
R9 a R10 znamenají skupinu BOC, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 1,2, 3 nebo 4.
31. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce 3, ve kterém:
R6 a R7 znamenají atom vodíku, (HY) znamená HCI, a
X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená 1,2, 3 nebo 4.
32. Sloučenina podle nároku 31, kterou je monohydrochlorid kyseliny 3-[(aminoxy)methyl]-
6.7- dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové.
33. Sloučenina podle nároku 31, kterou je monohydrochlorid kyseliny 3-[2-(aminoxy)ethylJ-
6.7- dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové.
34. Sloučenina podle nároku 31, kterou je monohydrochlorid kyseliny 3-[3-(aminoxy)propylJ-
6.7- dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové.
35. Sloučenina podle nároku 31, kterou je hydrochlorid kyseliny 3-[4-(aminoxy)butyl]-6,7dihydroxy-2-chinoxalin-2-karboxylové.
36. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce 20, ve kterém:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh, a
R7 představuje terciární butylovou skupinu.
-64CZ 289671 B6
37. Sloučenina podle nároku 23 obecného vzorce 25, ve kterém:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh, a
R7 představuje terciární butylovou skupinu.
38. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce 22, ve kterém:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R13 znamená acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
R7 představuje terciární butylovou skupinu.
39. Sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce 12, ve kterém:
Z se vybere ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, trifluoracetátovou skupinu, atom bromu a skupinu ON(BOC)2,
R6/R6 znamenají skupinu C(CH3)2 a společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou vázány, tvoří 5-ti člennou dioxolanovou skupinu,
R7 představuje terciární butylovou skupinu, a m jel.
40. Sloučenina podle nároku 27 obecného vzorce 18, ve kterém:
první R6 společně s druhým R6 znamenají izopropylidenovou chránící skupinu C(CH3)2, které společně s atomy kyslíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázány, tvoří 5-ti členný dioxolanový kruh,
R3 a R4 znamenají atom vodíku,
R7 představuje terciární butylovou skupinu, a m jel.
41. Bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny hydroxyimidodikarbonové jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
42. Trifluoracetát 4,5-bis(fenylmethoxy)-l,2-benzendiaminu jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1.
CS19913345A 1990-11-05 1991-11-05 Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu CZ289671B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60894590A 1990-11-05 1990-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS334591A3 CS334591A3 (en) 1992-05-13
CZ289671B6 true CZ289671B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=24438745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19913345A CZ289671B6 (cs) 1990-11-05 1991-11-05 Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5290929A (cs)
EP (1) EP0484881B1 (cs)
JP (2) JP3157565B2 (cs)
KR (4) KR100210631B1 (cs)
CN (3) CN1031825C (cs)
AT (1) ATE178604T1 (cs)
AU (2) AU648835B2 (cs)
CA (1) CA2053359C (cs)
CZ (1) CZ289671B6 (cs)
DE (1) DE69131090T2 (cs)
DK (1) DK0484881T3 (cs)
ES (1) ES2129397T3 (cs)
FI (1) FI915194A (cs)
GR (1) GR3030572T3 (cs)
HU (1) HU211402B (cs)
IE (1) IE913565A1 (cs)
IL (3) IL118367A0 (cs)
MX (1) MX9101767A (cs)
MY (2) MY113385A (cs)
NO (1) NO914320L (cs)
NZ (5) NZ280077A (cs)
PL (1) PL167312B1 (cs)
PT (1) PT99427A (cs)
SK (1) SK282124B6 (cs)
UY (1) UY23318A1 (cs)
YU (1) YU175791A (cs)
ZA (1) ZA918014B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
HU229310B1 (en) * 1999-10-29 2013-10-28 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
US20030133925A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-17 Shawar Ribhi M. Monobactam compositions and methods of use thereof
RS52068B (en) * 2005-12-07 2012-06-30 Basilea Pharmaceutica Ag. USEFUL MANOBACTAM ANTIBIOTICS
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
KR101583937B1 (ko) * 2014-06-09 2016-01-08 현대자동차주식회사 자동차용 연료센더 장치
CN105017167B (zh) * 2015-07-20 2017-10-20 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物的制备方法
EP3558987A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 AiCuris GmbH & Co. KG COMBINATION THERAPY WITH AMIDINE SUBSTITUTED ß-LACTAM COMPOUNDS AND ß-LACTAMASE INHIBITORS FOR INFECTIONS WITH ANTIBIOTIC RESISTANT BACTERIAL STRAINS
EP3747883A4 (en) 2018-01-29 2020-12-16 Medshine Discovery Inc. B-LACTAM MONOCYCLIC COMPOUND FOR TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION
EP4079305A4 (en) 2019-12-19 2024-01-10 Shenzhen Optimum Biological Technology Co., Ltd APPLICATION OF A COMPOUND IN THE PREPARATION OF DRUG
WO2023091438A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam antibiotics

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) * 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
PH15791A (en) * 1978-10-20 1983-03-25 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition containing 3,4-dihydro-3-oxoquinoxalines
US4224336A (en) * 1979-04-17 1980-09-23 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587047A (en) * 1981-04-09 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4670553A (en) * 1982-01-04 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
US4566876A (en) * 1983-03-10 1986-01-28 Clairol Incorporated Meta-phenylenediamine coupler compounds and oxidative hair dye compositions and methods using same
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4743685A (en) * 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4772693A (en) * 1987-07-01 1988-09-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-((Substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5037983A (en) * 1988-05-16 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6,7-dihydroxyquinoxalines as intermediates to beta-lactam antibiotics
US4959470A (en) * 1988-08-17 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
NO914320L (no) 1992-05-06
YU175791A (sh) 1994-01-20
CA2053359C (en) 2004-01-13
JP2000239246A (ja) 2000-09-05
EP0484881B1 (en) 1999-04-07
EP0484881A3 (en) 1992-10-14
CN1113228A (zh) 1995-12-13
KR100210631B1 (ko) 1999-07-15
GR3030572T3 (en) 1999-10-29
IL99829A (en) 1997-01-10
HU211402B (en) 1995-11-28
NO914320D0 (no) 1991-11-04
CN1031825C (zh) 1996-05-22
MY107454A (en) 1995-12-30
KR100248590B1 (en) 2000-03-15
DK0484881T3 (da) 1999-10-18
JP3157565B2 (ja) 2001-04-16
FI915194A0 (fi) 1991-11-04
KR100228469B1 (ko) 2000-03-15
CN1251836A (zh) 2000-05-03
ZA918014B (en) 1992-07-29
NZ280077A (en) 1997-01-29
PL292287A1 (en) 1992-06-01
AU659780B2 (en) 1995-05-25
AU648835B2 (en) 1994-05-05
KR920009827A (ko) 1992-06-25
JP3299734B2 (ja) 2002-07-08
CN1159303C (zh) 2004-07-28
EP0484881A2 (en) 1992-05-13
AU6889294A (en) 1994-10-06
HU913462D0 (en) 1992-01-28
IL118367A0 (en) 1996-09-12
IL118368A0 (en) 1996-09-12
FI915194A (fi) 1992-05-06
MY113385A (en) 2002-02-28
KR100221505B1 (ko) 2000-03-15
PL167312B1 (pl) 1995-08-31
JPH04283579A (ja) 1992-10-08
SK282124B6 (sk) 2001-11-06
PT99427A (pt) 1992-09-30
CS334591A3 (en) 1992-05-13
CN1061414A (zh) 1992-05-27
UY23318A1 (es) 1992-04-24
CN1067053C (zh) 2001-06-13
ES2129397T3 (es) 1999-06-16
MX9101767A (es) 1992-07-08
DE69131090D1 (de) 1999-05-12
NZ272438A (en) 1997-01-29
AU8694191A (en) 1992-05-07
HUT59921A (en) 1992-07-28
NZ240382A (en) 1997-01-29
CA2053359A1 (en) 1992-05-06
IL118368A (en) 1997-09-30
US5705645A (en) 1998-01-06
US5420277A (en) 1995-05-30
IL99829A0 (en) 1992-08-18
DE69131090T2 (de) 1999-09-23
NZ260513A (en) 1997-01-29
ATE178604T1 (de) 1999-04-15
US5290929A (en) 1994-03-01
IE913565A1 (en) 1992-05-22
NZ272437A (en) 1997-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289671B6 (cs) Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu
US4988709A (en) Quinolone-carboxylic acids as antibacterial agents
DE3546658C2 (cs)
US20030120072A1 (en) Decahydro-isoquinolines
NZ204352A (en) Mitomycin analogs carrying one or more guanidino substituents in the 7- and/or 10-positions
HU204052B (en) Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds
US5258383A (en) DC-89 derivatives
US4616081A (en) Cephalosporin compounds
US5214065A (en) Dc-89 derivatives
US5670492A (en) DC-89 derivatives
AU694149B2 (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
SE446188B (sv) 7-/2,3-dioxo-1-piperzinkarboxamido/-cefalosporinderivat
EP0388620B1 (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
US4567256A (en) Amidine process
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
US4950662A (en) 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing the same and processes for preparing the same
US5218126A (en) Halogen substituted mitomycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041105