JP3157565B2 - 単環β−ラクタム抗生物質のヘテロアロイル誘導体 - Google Patents

単環β−ラクタム抗生物質のヘテロアロイル誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、単環β−ラクタム抗生
物質のヘテロアロイル誘導体、その製法および該方法に
用いる中間体に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明の化合物は、式(１)：
【化２１】 で示される構造を有し、抗菌作用を有する。本明細書に
おいて、上記式中の各記号の定義は以下の通りである。
【０００３】Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異なり、それ
ぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、フェニル、置換フェニルまたは４員、５
員、６員もしくは７員のヘテロシクロ(以下、「Ｒa」とも
いう)であるか、またはＲ1およびＲ2の一方が水素であ
り他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロ
メチル、アルコキシカルボニル、フェニルエチル、２−
フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、カルボキ
シ、−ＣＨ2Ｘ1(式中、Ｘ1はアジド、アミノ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル
アミノ、フェニルカルボニルアミノ、(置換フェニル)カ
ルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニル
スルホニルオキシ、(置換フェニル)スルホニルオキシ、
フェニル、置換フェニル、シアノ、式：
【化２２】 で示される基、−Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2である)、−
Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2(式中、Ｘ2はアルキル、置換ア
ルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
(置換フェニル)アルキル、ホルミル、アルカノイル、置
換アルカノイル、フェニルアルカノイル、置換フェニル
アルカノイル、フェニルカルボニル、置換フェニルカル
ボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘ
テロアリールアルカノイルまたはヘテロアリールカルボ
ニルであり、Ｘ1が−Ｏ−Ｘ2である場合はＸ2はまたア
ルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシア
ルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコ
キシカルボニル、カルボニルスルホニルアミノまたは
Ｎ,Ｎ−シクロジアルカノイルアミノであってもよい)で
ある。
【０００４】さらに、Ｒ1およびＲ2はまた、式：
【化２３】 または式：
【化２４】 (式中、Ｘ3およびＸ4の一方が水素であり、他方が水素
またはアルキルであるか、またはＸ3およびＸ4がそれら
の結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル
基を形成する；Ｘ5はホルミル、アルカノイル、フェニ
ルカルボニル、置換フェニルカルボニル、フェニルアル
キルカルボニル、置換フェニルアルキルカルボニル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
置換アミノカルボニルまたはシアノである)で示される
基、または式：
【化２５】 (式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)
m−Ｏ−、−(ＣＨ2)m−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ
2−、ｍは０、１または２、Ｘ6およびＸ7は同じかまた
は異なり、それぞれ、水素、アルキル、フェニルまたは
置換フェニルであるか、またはＸ6が水素でありＸ7がア
ミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアルコキ
シであるか、またはＸ6およびＸ7がそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって４員、５員、６員もしくは７
員のヘテロシクロを形成する)で示される基であっても
よい。
【０００５】Ｘは(ＣＨ2)n(式中、ｎは０、１、２、３
または４)またはＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4は同じか
または異なり、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5で
あるか、またはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭
素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは
７員のシクロアルキル環を形成する；Ｍは水素、テトラ
アルキルアンモニウム、ナトリウム、カリウムまたは薬
理学的に許容し得る塩を形成し得る他のカチオンであ
る。
【０００６】本発明の好ましい化合物は、ＸがＣＨ2で
ある化合物である。本発明の好ましい化合物は、下記実
施例１１および２０に示してある。本発明の化合物は、
酸またはその塩として示すことができる。しかしなが
ら、本発明の化合物はまた、双性イオン(分子間塩また
は分子内塩)として示すこともでき、これらも「薬理学的
に許容し得る塩」として本発明の範囲に包含される。
【０００７】下記に、本発明のβ−ラクタム化合物を記
載するのに使用する種々の定義を挙げる。これら定義
は、それらが単独でかまたは一層大きな基の一部として
本明細書中で使用する場合に適用される(特別の場合に
特に別に定義しない限り)。「アルキル」および「アルコキ
シ」という場合、直鎖基および分枝鎖基の両方を意味す
る。炭素数が１〜１０の基が好ましい。「シクロアルキ
ル」という場合、炭素数が３、４、５、６または７のシ
クロアルキル基を意味する。
【０００８】「置換アルキル」とは、１または２以上(好
ましくは１、２または３)のアジド、アミノ(−ＮＨ2)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシ、フェニルオキシ、(置換フェニル)オキ
シ、Ｒa−オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニ
ルチオ、(置換フェニル)チオ、アルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニルで置換されたアルキル基をい
う。「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル」
という場合、直鎖基および分枝鎖基の両方を意味する。
炭素数が２〜１０の基が好ましい。
【０００９】「置換アルカノイル」とは、１または２以上
(好ましくは１、２または３)のアジド、アミノ(−Ｎ
Ｈ2)、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイル
オキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、(置換フェニル)
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、
(置換フェニル)チオ、アルキルスルフィニルまたはアル
キルスルホニルで置換されたアルカノイル基をいう。
「置換フェニル」とは、１、２または３のアミノ(−Ｎ
Ｈ2)、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
ルキル(炭素数が１〜４の)、アルコキシ(炭素数が１〜
４の)、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたは
カルボキシで置換されたフェニル基をいう。
【００１０】「４員、５員、６員または７員のヘテロシ
クロ」(「Ｒa」ともいう)とは、置換または非置換の芳香族
基および非芳香族基(１または２以上(好ましくは１、２
または３)の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有)
をいう。置換基の例としては、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４
のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニル、置換フ
ェニル、２−フルフリリデンアミノ(式：
【化２６】 で示される基)、ベンジリデンアミノおよび置換アルキ
ル(アルキル基の炭素数は１〜４である)などが挙げられ
る。「４員、５員、６員または７員のヘテロシクロ」の一
つの例は「ヘテロアリール」である。「ヘテロアリール」と
は、芳香族性を有する４員、５員、６員または７員のヘ
テロシクロをいう。ヘテロアリールの例としては、置換
または非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チエ
ニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ミジニル、オキサゾリル、トリアジニルおよびテトラゾ
リルなどが挙げられる。
【００１１】非芳香族のヘテロシクロ(すなわち、完全
にまたは部分的に飽和されたヘテロシクロ基)の例とし
ては、置換または非置換のアゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロピリミジニル、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサ
ヒドロアゼピニルなどが挙げられる。
【００１２】置換された４員、５員、６員または７員の
ヘテロシクロの例としては、１−アルキル−３−アゼチ
ジニル、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アル
キルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、
３−ベンジリデンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−アルキル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−フェニル(または置換フェニル)−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル、３−(２−アミノエチル)−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−[(アルコキシカルボニ
ル)アミノ]−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
[２−[(アルコキシカルボニル)アミノ]エチル]−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリ
ジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、４−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−ピリミジニル、２−オキソ−
１−ヘキサヒドロアゼピニル、２−オキソ−３−ピロリ
ジニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル、２,
３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２,５−ジオキソ−
１−ピペラジニル、４−アルキル−２,３−ジオキソ−
１−ピペラジニル、および４−フェニル−２,３−ジオ
キソ−１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１３】「置換アミノ」とは、式：−ＮＸ8Ｘ9(式
中、Ｘ8は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、
フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキル、Ｘ9
はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ル、(置換フェニル)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ア
ルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノである)で
示される基をいう。
【００１４】本発明の式(１)で示されるβ−ラクタム化
合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する活性
を有する。特に重要なのは、本発明の化合物がインビト
ロおよびインビボにおいてグラム陰性菌に対して良好な
活性を示すことである。本発明の化合物は、家畜動物
(たとえば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)やヒトなどの
哺乳動物における細菌感染(尿管感染および呼吸器感染
を含む)の治療剤として用いることができる。
【００１５】哺乳動物における細菌感染を治療するた
め、そのような治療を要する哺乳動物に本発明の化合物
を約１.４ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５０ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは約１４ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ
／日の量にて投与することができる。感染部位にペニシ
リンおよびセファロスポリンを送り込むために過去に使
用されたあらゆる投与法を、本発明のβ−ラクタム化合
物の場合にも使用することができる。そのような投与法
の例としては、経口、静脈内、筋肉内、および坐剤とし
ての投与が含まれる。
【００１６】本発明の化合物は、式：
【化２７】 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＭは前記と同じ、Ｒ5は水素、ま
たはホルミルもしくはトリチルなどの適当な保護基であ
る)で示される化合物を式：
【化２８】 (式中、Ｒ6は水素または適当なフェノール保護基である
かまたはＲ6／Ｒ6がＳｉ(ｔ−ブチル)2などのカテコー
ル保護基、Ｒ7は水素、またはｔ−ブチルもしくはジフ
ェニルメチルなどの適当な保護基、ＨＹは無機酸、スル
ホン酸または安定なヒドロキシルアミン塩を形成し得る
他の非求核性酸、ｍは０、１または２または１もしくは
２の端数である)で示される化合物とカップリングする
ことにより調製することができる。式(２)、(３)および
(６)中のＲ5、Ｒ6およびＲ7などの保護基を有する中間
体を用いた化合物のすべての合成において、式(１)の保
護された誘導体が得られ、これらは最後に脱保護する必
要がある。
【００１７】別法として、式(１)で示される化合物はま
た、式：
【化２９】 (式中、Ｚはハロゲン、トリフルオロアセテート、アル
キルスルホネート、アリールスルホネートまたはアルコ
ールの他の活性エステルなどの脱離基、Ｒ6は前記と同
じ(ただし、Ｒ5がトリチルである場合は、Ｒ6はまたベ
ンジルまたは接触水素化により除去し得る他の保護基で
あってもよい)、Ｒ7は前記と同じ(ただし、化合物(４)
においてはＲ7はまたアリル、トリメチルシリルエチル
または立体障害のない他のカルボキシ保護基であっても
よい))で示される化合物を式：
【化３０】 (式中、Ｒ5は前記と同じ、Ｒ8は水素、またはＲ7が不活
性である条件下で除去し得るカルボキシ保護基である
(ただし、Ｒ5がトリチルである場合はＲ8はまたｐ−ニ
トロベンジルであってもよい))で示される化合物と反応
させて、式：
【化３１】 (式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは前記と同じ)で示
される化合物を生成させることによっても調製すること
ができる。ついで、化合物(６)を式：
【化３２】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ)で示される化合物と
反応させて式(１)で示される本発明の化合物を生成させ
る。
【００１８】化合物(６)はまた、上記化合物(３)を式：
【化３３】 (式中、Ｒ5およびＲ8は前記と同じ)で示される化合物と
反応させることによっても生成させることができる。化
合物(３)は、式：
【化３４】 で示される化合物から保護基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10
を全部または一部除去することにより調製することがで
きる。
【００１９】また、式：
【化３５】 (式中、Ｒ6は前記と同じ)で示される環状ヒドロキサム
酸を加水分解(濃ＨＣｌ、約８０℃)して式(３)のヒドロ
キシルアミンを生成させることもできる。別法として、
化合物(３)はまた、式：
【化３６】 (式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は前記と同じ)で示さ
れる化合物を脱酸素化し、保護基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9および
Ｒ10を全部または部分的に除去することによっても調製
することができる。
【００２０】化合物(９)および(１１)は、有機溶媒中、
Ｋ2ＣＯ3やトリエチルアミンなどの塩基の存在下で式
(１２)：
【化３７】 (式中、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＺは前記と同じ、ｍは０ま
たは１である)で示される化合物を式(１３)：
【化３８】 で示されるヒドロキシルアミンのＮ−保護誘導体と反応
させることにより調製することができる。
【００２１】上記式においてｍ＝０の場合は式(１２)は
式(４)と同じである。それゆえ、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＺ
のすべての定義は式(４)における定義と同じである。脱
離基Ｚとしてアルコールの活性化エステルの代わりに、
たとえばミツノブ(Mitsunobu)条件(ＰＰｈ3／ＤＥＡＤ
／ＴＨＦ)を用いてアルコールを前以て活性化しておけ
ばアルコール自体を用いることができる。
【００２２】式(１３)においてＲ11およびＲ12は、Ｈ、
ｔ−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシ
カルボニルなどの適当な保護基の組み合わせであるか、
またはＲ11とＲ12とが一緒になってイソプロピリデン基
(ＣＨ3)2Ｃやフタリル基などの二価の環状保護基であ
る。Ｒ11＝Ｒ12＝ＢＯＣ((ＢＯＣ)2ＮＯＨ)である場合
は、式(１３ａ)の化合物は新規であり、本発明の重要な
部分を構成する。式(９)および(１１)におけるＲ9およ
びＲ10は、式(１３)におけるＲ11およびＲ12と等価であ
る。
【００２３】化合物(１３ａ)を調製するには、まず、
水、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)およびＮａＯＨからな
る混合物中で式(１４)：
【化３９】 で示される化合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反
応させて式(１５)：
【化４０】 で示される化合物を生成させる。中間体(１５)はまた、
文献：サルスキー(R.Sulsky)およびデマーズ(J.P.Demer
s)のTetrahedron Letters、３０、(１９８９)、３１〜３
４中にも報告されている。
【００２４】化合物(１５)をテトラヒドロフランおよび
４−ジメチルアミノピリジン中でジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートと反応させて、式(１６)：
【化４１】 で示される化合物を生成させる。化合物(１６)をパラジ
ウム／活性炭素の存在下で水素化して化合物(１３ａ)を
生成させる。
【００２５】化合物(１２)は以下のようにして調製する
ことができる。すなわち、式：
【化４２】 (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ)で示される対応アル
キル置換化合物(１７)をハロゲン化(たとえば、ＮＢＳ)
するか、または式(１８)：
【化４３】 (式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ、ｍは０または１で
ある)で示される対応Ｎ−オキシドをアセチルクロライ
ドまたは無水トリフルオロ酢酸を用いて変換させる。つ
いで、かくして導入されたアセテート基をハライドイオ
ンにより置換し、式(１８)においてｍが１である場合に
は残りのＮ−オキシド残基を脱酸素化して式(１２)の化
合物を得る。
【００２６】式(１)においてｎが０である化合物を調製
するため、式：
【化４４】 で示される化合物をＰＯＣｌ3と反応させることによ
り、式(４)においてＺがハロゲンでありＸが単結合であ
る化合物を調製する。式(１８ａ)の化合物は、ＺがＯＨ
でありＸが単結合である場合の式(４)の化合物と等価で
ある。
【００２７】別法として、化合物(１２)はまた、下記反
応式１および反応式２に例示するように、式(１２)中の
Ｚ−Ｘ基を修飾Ｚ’−Ｘ’基に変換することによっても
調製することができる。式(１９)は、Ｚ＝Ｈａｌ、Ｘ＝
ＣＨ2およびｍ＝Ｏである場合に式(１２)と等価であ
る。式(１９)はまた、Ｚ＝ＨａｌおよびＸ＝ＣＨ2であ
る場合に式(４)と等価である。反応式１：
【化４５】 式(２４)は、Ｚ＝ＯＨおよびＸ＝(ＣＨ2)nである場合に
式(４)と等価である。
【００２８】適当な保護基Ｒ13(アセテート、ベンジル
など)を有するアルデヒド(２１)(ｎ＝３,４)は、文献公
知である。別法として、化合物(２２)はまた、下記反応
式２によっても調製することができる。反応式２：
【化４６】 適当な保護基Ｒ13(ベンジルなど)を有する必要なウイテ
ィヒ試薬(２６)(ｎ＝４)は、文献公知である。
【００２９】別法として、ｍ＝０およびＺ＝ＯＲ13また
はＨである式(１２)の化合物は、式(２７)：
【化４７】 (式中、ＸはＣＲ3Ｒ4または(ＣＨ2)n(式中、ｎは１、
２、３、４(前記と同じ))、Ｄは水素または適当な保護
したヒドロキシ基(前記と同じ)である)で示される化合
物を式(２８)：
【化４８】 (式中、Ｒ6は適当なフェノール保護基(前記と同じ)であ
るかまたはＲ6／Ｒ6はカテコール保護基(前記と同じ)、
ｍは０、１または２、または１もしくは２の端数であ
る)で示される化合物と反応させることによって調製す
ることができる。
【００３０】式(２７)の化合物の代わりに、水和物や重
亜硫酸塩付加物などの誘導体を用いることができる。式
(２７)の化合物は、式(２９)：
【化４９】 (式中、ＸはＣＲ3Ｒ4または(ＣＨ2)n(ｎは１、２、３ま
たは４)；ＤはＨまたはＯＲ13；Ｒ7は前記と同じ)で示
される化合物から、直接酸化(たとえば、ＳｅＯ2によ
り)によるか、または間接酸化(たとえば、ニトロソ化し
た後でＮ2Ｏ4で処理するか、またはジメトキシ(ジメチ
ルアミノ)メタンで縮合した後でオゾン分解する)により
調製することができる。
【００３１】式(２８)の化合物は、米国特許第４,９０
４,７５７号の実施例３Ｄにイソプロピリデン保護した
誘導体(２８)(Ｒ6／Ｒ6＝Ｃ(ＣＨ3)2)として例示されて
いるように、対応ジニトロ化合物を還元することにより
調製することができる。別法として、下記反応式３にお
いてジベンジル保護誘導体(３３)(２８、Ｒ6＝ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5)について示すように、保護したアミノ−ニトロ
−カテコールの還元によっても化合物(２８)を調製する
ことができる。反応式３：
【化５０】 上記ジベンジル化合物(３３)は新規化合物であり、本発
明の重要な部分を構成する。
【００３２】ｍ＝１の場合の化合物(１８)の調製は、化
合物(１７)をペルオクソ酸で酸化するか、または式(３
４)：
【化５１】 (式中、Ｒ6は前記と同じ)で示される化合物を式(２９)
の化合物(式中、ＸおよびＤは前記と同じ)と反応させる
ことによって行うことができる。化合物(３４)の調製
は、ジメチルスルホキシド中で式(３５)：
【化５２】 で示される化合物をＮａＮ3と反応させることにより行
うことができる。
【００３３】イソプロピリデン保護した誘導体(３５)
(Ｒ6／Ｒ6＝Ｃ(ＣＨ3)2)は、米国特許第４,９０４,７７
５号に開示されている。このイソプロピリデン保護基の
他の保護基による置換は、イソプロピリデン基を加水分
解除去(濃ＨＣｌ／８０℃)した後、他のフェノール／ま
たはカテコール保護基で４,５−ジニトロカテコールを
保護することにより行うことができる。明らかなよう
に、そのような他の保護基Ｒ6による保護基の置換はま
た、下記反応式４に示すように合成のその後の工程で行
うこともできる。反応式４：
【化５３】
【００３４】実施例２０の好ましい化合物を調製するた
めに好ましい方法は、下記順序で行うのが好ましい。実
施例２０Ａ→実施例２０Ｂ→実施例２１→実施例３→実
施例８→実施例９→実施例２０Ｈ→実施例２０Ｉ
【００３５】式(１)の化合物には、アシルアミノ基が結
合している炭素原子(β−ラクタム骨格の３位)において
少なくとも一つのキラル中心を有する。本発明は、上記
β−ラクタム化合物において該β−ラクタム骨格の３位
におけるキラル中心の立体化学が、天然に存在するペニ
シリン類(たとえば、ペニシリンＧなど)の６位における
炭素原子の立体配置と、また、天然に存在するセファロ
スポリン類(たとえば、セファロスポリンＣなど)の７位
における炭素原子の立体配置と同じである化合物に関す
る。本発明の式(１)の化合物はイミノ構造：
【化５４】 を有するため、シン異性体またはアンチ異性体またはこ
れら異性体の混合物として存在する。これら異性体もす
べて本発明の範囲に包含される。しかしながら、一般
に、式(１)の化合物のシン異性体が一層強力な活性を有
する。
【００３６】
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。実施例１ ２,３−ジオキソ酪酸ｔ−ブチル：ダーン(H.Dahn)、コ
ワル(H.Cowal)およびシュルンク(H.P.Schlunke)のHelv.
Chim.Acta.５３、１５９８(１９７０)に記載の方法に従
い、２−オキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔ−ブチルを酸
化(Ｎ2Ｏ4)することにより標記化合物を調製した(融
点：６２〜６６℃)。
【００３７】実施例２ ２,２,７−トリメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]
キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステル：５,６−ジアミノ−２,２−ジメチル−１,
３−ベンゾジオキソール二塩酸塩(米国特許第４,９０
４,７７５号、実施例３Ｄ)(６.８ｇ、０.０２ミリモル)
を水(２５ｍｌ)とテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)との混
合物中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨを加えて溶液のｐＨを
５.５に調節した。実施例１で調製した化合物(３.８
ｇ、０.０２ミリモル)を加えた後、混合物を２時間還流
し、真空濃縮して有機溶媒のテトラヒドロフランを除去
し、ついで酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、ついで真空
蒸発させて油状物を得、これを石油エーテルを加えて結
晶化させた。融点：１０４〜１０５℃。収量；５.２ｇ
(８２％)。
【００３８】元素分析値(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4として) 計算値(％)：Ｃ６４.５４、Ｈ６.３７、Ｎ８.８５ 実測値(％)：Ｃ６４.４０、Ｈ６.４１、Ｈ８.８６ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６５(ｓ、９Ｈ)、
１.８１(ｓ、６Ｈ)、２.７３(ｓ、３Ｈ)、７.３４(ｓ、
１Ｈ)、７.４２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝２１.９５(ｑ)、２
５.２８(ｑ)、２７.４６(ｑ)、８２.２２(ｓ)、１０２.
９４(ｄ)、１０３.５０(ｄ)、１２０.４３(ｓ)、１３
７.２４(ｓ)、１４０.２８(ｓ)、１４２.５０(ｓ)、１
４７.９４(ｓ)、１５０.１６(ｓ)、１５１.４３(ｓ)、
１６４.６１(ｓ)
【００３９】実施例３ ７−ブロモメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ
ロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−
ジメチルエチルエステル：乾燥テトラクロロメタン(１
５０ｍｌ)中の実施例２で調製した化合物(７.８ｇ、２
４.６ミリモル)の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(４.
３８ｇ、２４.６ミリモル)および痕跡量のアゾビスイソ
ブチロニトリル(ＡｉＢＮ)を加え、得られた懸濁液を３
時間還流した。この時間の間にさらに少量の触媒(Ａｉ
ＢＮ)を加えた。冷却後、生成したスクシンイミドを濾
去し(２.１ｇ)、濾液を真空蒸発させて油状物を得、こ
れをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ酢酸エチ
ル／トルエン(１：６)で溶出した。目的フラクションを
蒸発させて、副生成物として対応ジブロモ誘導体(０.８
ｇ、７％)、主生成物として所望のモノブロモ化合物
(６.５ｇ、６７％)および回収された出発物質(１.８、
２３％)を得た。このモノブロモ化合物を痕跡量の酢酸
エチルを含有する石油エーテル(沸点；６０〜８０℃)か
ら再結晶させて標記化合物の純粋な試料を得た。融点：
１３０.５〜１３１.５℃。収量：４.８５ｇ(５０％)。
【００４０】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７２８ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６３(ｓ、９Ｈ)、
１.８１(ｓ、６Ｈ)、４.９７(ｓ、２Ｈ)、７.４１(ｓ、
１Ｈ)、７.４８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝２４.１６(ｑ)、２
７.４３(ｑ)、３１.８２(ｔ)、８２.９１(ｔ)、１０３.
１４(ｄ)、１０３.６３(ｄ)、１２１.１８(ｓ)、１３
８.６２(ｓ)、１４０.１３(ｓ)、１４１.５３(ｓ)、１
４６.９８(ｓ)、１５１.５９(ｓ)、１５２.２４(ｓ)、
１６３.５３(ｓ)ｐｐｍ
【００４１】実施例４ Ｎ−ベンジルオキシカルバミン酸ｔ−ブチル：水(１５
０ｍｌ)とテトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)との混合物
中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(１６.０ｇ、０.
１３モル)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(２８.
４ｇ、０.１３モル)の撹拌溶液に２Ｎ ＮａＯＨ溶液を
滴下してｐＨ８〜９に調節し、ときどき２Ｎ ＮａＯＨ
を加えて該ｐＨをさらに２時間保持した。酢酸エチルで
抽出した後、コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し(ＭｇＳＯ4)、真空蒸発させて油状物を得、これ
をさらに精製することなく次の実施例に用いた(収量：
２９ｇ(１００％))。
【００４２】実施例５ (フェニルメトキシ)イミドジカルボン酸、ビス(１,１−
ジメチルエチル)エステル：乾燥テトラヒドロフラン(２
００ｍｌ)中の実施例４で得た化合物(２９ｇ、０.１３
モル)、トリエチルアミン(２７.９ｍｌ、０.２モル)お
よび４−ジメチルアミノピリジン(痕跡量)の撹拌溶液
に、乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中のジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート(３９.７ｇ、０.１８モル)の溶液
を、温度が４０℃を越えない速度にて滴下した。この温
度(４０℃)にてさらに３０分間、ついで室温にて一夜撹
拌を続けた。この混合物をエーテル中に取り、緩衝溶液
(ｐＨ＝４、クエン酸塩)および食塩水で洗浄し、乾燥し
(ＭｇＳＯ4)、真空蒸発させた。得られた油状残渣(まだ
数ｍｌのエーテルを含有している)から、０℃に冷却す
ることにより標記化合物を結晶化させた（融点：７７.
５〜７８.５℃。収率：７０.４％）。分析試料を石油エ
ーテル(沸点：４０〜６０℃)から再結晶させた(融点：
７７.５〜７８.５℃)。
【００４３】元素分析値(Ｃ17Ｈ25ＮＯ5として) 計算値(％)：Ｃ６３.１４、Ｈ７.７９、Ｎ４.３３ 実測値(％)：Ｃ６３.１４、Ｈ７.８２、Ｎ４.３５ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５５、１７３０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４９(ｓ、１８
Ｈ)、４.８８(ｓ、２Ｈ)、７.４２(ｓ、５Ｈ)ｐｐｍ
【００４４】実施例６ ヒドロキシイミドジカルボン酸、ビス(１,１−ジメチル
エチル)エステル：エタノール(１５０ｍｌ)中の実施例
５で得た化合物(８.０９ｇ、０.０２５モル)の溶液を、
活性炭(３.５ｇ)上のパラジウム(１０％)の存在下で水
素化した。１５分後に水素化は完了し(薄層クロマトグ
ラフィーによりモニター)、触媒を吸引濾去し、濾液を
真空蒸発させた。得られた油状残渣をペンタンとともに
撹拌することにより固化した(融点：８８.５〜８９.５
℃、収率：７１.２％)。分析試料を石油エーテル(６０
〜７０℃)から再結晶させた(融点：焼結８８.７℃、９
１〜９２℃)。
【００４５】元素分析値(Ｃ10Ｈ19ＮＯ5として) 計算値(％)：Ｃ５１.４９、Ｈ８.２１、Ｎ６.００ 実測値(％)：Ｃ５１.４８、Ｈ８.２１、Ｎ６.０２ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７７５、１７５２、１６８５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４８(ｓ、１８
Ｈ)、９.９５(ｓ、１Ｈ)
【００４６】実施例７ (２Ｒ−シス)−３−[[[２−(ホルミルアミノ)−４−チ
アゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メチル−４−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブ
チル−１−ブタンアンモニウム塩：実施例１６Ａに記載
の(２Ｒ−シス)−３−[[[２−(ホルミルアミノ)−４−
チアゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メチル−４
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、モノカリウム塩
(１０.０ｇ、０.０２５モル)の水(２５０ｍｌ)中の懸濁
液にテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(９.３３ｇ、
０.０２７モル)を加え、２Ｎ ＫＯＨを加えてｐＨを５.
５〜６.０に調節した。この混合物をクロロホルム(１０
０ｍｌ、６０ｍｌ、６０ｍｌ)で３回抽出し、コンバイ
ンした有機層を数ｍｌの水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳ
Ｏ4)、真空蒸発させて粘性の泡を得、これを石油エーテ
ル(沸点：６０〜８０℃)とともに撹拌して固化した。得
られた固体を吸引により回収し、Ｐ2Ｏ5で真空乾燥させ
た(融点：８２〜８８.５℃(分解)、収量：１１.６ｇ(７
７％))。
【００４７】元素分析値(Ｃ26Ｈ45Ｎ5Ｏ7Ｓ2として) 計算値(％)：Ｃ５１.７２、Ｈ７.５１、Ｎ１１.６０、
Ｓ１０.６２ 実測値(％)：Ｃ５０.９６、Ｈ７.６１、Ｎ１１.３０、
Ｓ１０.４０ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７６０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝０.８９(ｔ、１２
Ｈ)、１.２２(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、１.１５〜１.７
５(ｍ、１６Ｈ)、３.００〜３.２５(ｍ、８Ｈ)、４.０
２(quin(ps)、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ)、５.０５(ｄ,ｄ、１
Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ、Ｊ''＝８.５Ｈｚ)、８.４１(ｓ、１
Ｈ)、８.５４(ｓ、１Ｈ)、９.６０(ｄ、１Ｈ、Ｊ''＝
８.５Ｈｚ)、１２.６８(ｓ、１Ｈ)
【００４８】実施例８ ７−[[[ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノオキシ]メチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,１
−ジメチルエチルエステル：細かく破砕した炭酸カリウ
ム(２.７１ｇ、１９.６ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジＢＯＣ−
ヒドロキシルアミン(実施例６の標記化合物；１.４３
ｇ、６.１３ミリモル)および痕跡量のヨウ化ナトリウム
を実施例３で得た化合物(１.９４ｇ、４.９ミリモル)の
懸濁液に加え、室温で３時間撹拌を続けた。溶媒を真空
除去し、得られた残渣を酢酸エチル中に取り、緩衝溶液
(ｐＨ３、クエン酸)で２回洗浄し、乾燥させた(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)。溶媒を真空蒸発させて油状物(４.４ｇ)を得、こ
れをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ酢酸エチ
ル／トルエン(１：３)で溶出することにより精製した。
目的フラクションをコンバインし、真空蒸発させて標記
化合物を油状物として得、これをさらに精製することな
く次の工程に用いた(収量：２.２１ｇ(９２％)、融点：
９１〜９４℃(ヘキサンから))。
【００４９】ＩＲ(フィルム)：１７９０、１７５０〜１
７１０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.２７(ｓ、１８
Ｈ)、１.６０(ｓ、６Ｈ)、１.７９(ｓ、３Ｈ)、５.３２
(ｓ、２Ｈ)、７.４３(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【００５０】実施例９ ３−[(アミノオキシ)メチル]−６,７−ジヒドロキシ−
２−キノキサリンカルボン酸、塩酸塩：濃ＨＣｌ(６０
ｍｌ)中の実施例８の化合物(４.１ｇ、７.５ミリモル)
の懸濁液を８０〜８５℃にて９０分間加熱した。この時
間の間に実施例８の出発物質は溶解して、最終的に新た
な沈殿を生成した。０℃に冷却した後、沈殿を吸引によ
り回収し、数ｍｌの濃ＨＣｌで洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で真空
乾燥させた(収量：１.９ｇ(８８％))。 元素分析値(Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ5・１.６ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ
として) 計算値(％)：Ｃ３７.７１、Ｈ３.６７、Ｎ１３.１９、
Ｃｌ １７.８１ 実測値(％)：Ｃ３８.６４、Ｈ３.４８、Ｎ１２.８０、
Ｃｌ １７.７０ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７２０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：δ＝５.３２(ｓ、２Ｈ)、６.５３
(ｓ、１Ｈ)、６.６３(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００５１】実施例１０ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[[１−[２−(ホルミ
ルアミノ)−４−チアゾリル]−２−[(２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−
オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジ
ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、ジナトリウ
ム塩：実施例７で得た化合物(９.６ｇ、０.０１５モル)
を水(８０ｍｌ)中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌを加えて、こ
の濾過溶液のｐＨを２.０まで下げた。ついで、２ＮＮ
ａＯＨを加えて溶液のｐＨを２.０に一定に保持しなが
ら、実施例９で得た塩酸塩(１.４４ｇ、５.０ミリモル)
を少しずつ加えた。このｐＨ(２.０)で撹拌をさらに４.
５時間続け、ついで２Ｎ ＮａＯＨを加えて懸濁液のｐ
Ｈを５.５〜６.０に調節し、得られたほぼ透明な溶液を
濾過し、凍結乾燥させた。
【００５２】得られた粉末を水(７５ｍｌ)中に再溶解
し、Ｄowex Ｗｘ８、２０−５０メッシュのカラム(Ｎａ
+型)を通過させた。目的フラクションを凍結乾燥させて
オレンジ色の粗生成物(５.６ｇ)を得、これをＸＡＤ−
２樹脂上のクロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)にかけて水で
溶出し、とりわけ実施例７の出発物質の回収ナトリウム
塩を除去した。ＨＰＬＣによりＨＩ≧８５％(収率１５
％)である標記化合物含有フラクションをＸＡＤ−２樹
脂上でクロマトグラフィーにかけて水で溶出し、凍結乾
燥後に黄色がかった粉末をＨＩ＝９５.１％(ＨＰＬＣに
よる)にて得た。
【００５３】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.１４(ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ)、４.００(quin(ps)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、
Ｊ'＝６Ｈｚ)、５.１５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ、
Ｊ''＝９Ｈｚ)、５.５５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ)、
５.７０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ)、６.７６(ｓ、１
Ｈ)、６.９８(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｓ、１Ｈ)、７.３８
(ｓ、１Ｈ)、８.４６(ｓ、１Ｈ)、９.９７(ｄ、１Ｈ、
Ｊ''＝９Ｈｚ)ｐｐｍ
【００５４】実施例１１ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ−１
−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチ
リデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ
−２−キノキサリンカルボン酸：水(９０ｍｌ)中の実施
例１０の化合物(ＨＰＬＣによるＨＩ＝９５％；２２８
ｍｇ、０.３６ミリモル)の溶液にテトラヒドロフラン
(２７ｍｌ)を加え、ついで２Ｎ塩酸を加えて、この溶液
のｐＨを０.８〜１.０まで下げた。この混合物を室温に
て２０時間撹拌して出発物質(実施例１０の化合物)の約
９０％を脱ホルミル化した(ＨＰＬＣにより確認)。沈殿
した黄色がかった双イオンの標記化合物を吸引により回
収し、水洗し、ｐＨ５.５〜６.０の水(１０ｍｌ)(０.５
Ｎ ＮａＯＨを添加)中に再溶解し、ｐＨ１.０(２Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加)にて再沈殿させることにより精製した。さ
らに３０分間撹拌した後、得られた沈殿を吸引により回
収し、数ｍｌの水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させて
ＨＩが９７％の標記化合物(９０ｍｇ)を得た(融点：＞
２００℃(分解))。
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.０２
(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３.９７(quin(ps)、１Ｈ、Ｊ
＝７Ｈｚ、Ｊ'＝６Ｈｚ)、５.０６(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝
６Ｈｚ、Ｊ''＝８Ｈｚ)、５.６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４
Ｈｚ)、５.７０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ)、６.９１
(ｓ、１Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、
９.４２(ｄ、１Ｈ、Ｊ''＝８Ｈｚ)ｐｐｍ
【００５６】実施例１２ (２Ｓ−トランス)−３−[[[２−(ホルミルアミノ)−４
−チアゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メチル−
４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、テトラブチル
アンモニウム(１：１)塩：水(２５０ｍｌ)中の(２Ｓ−
トランス)−３−[[[２−(ホルミルアミノ)−４−チアゾ
リル]オキソアセチル]アミノ]−２−メチル−４−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸、モノカリウム塩(１０.
０ｇ、０.０２５モル)の懸濁液にテトラブチルアンモニ
ウム硫酸水素塩(１０.３２ｇ、０.０３０モル)を加え、
２Ｎ ＫＯＨを加えてｐＨを５.５〜６.０に調節した。
この混合物をクロロホルムで３回(１００ｍｌ、７０ｍ
ｌ、７０ｍｌ)抽出し、コンバインした有機層を数ｍｌ
の水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、真空蒸発させて
粘性の泡を得、これを石油エーテル(沸点：６０〜８０
℃)とともに撹拌して固化した。この固体を吸引により
回収し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させた(融点：８２℃(焼
結)、１２０.５℃(分解)、収量：１３.２３ｇ(８７
％))。
【００５７】元素分析値(Ｃ26Ｈ45Ｎ5Ｏ7Ｓ2として) 計算値(％)：Ｃ５１.７２、Ｈ７.５１、Ｎ１１.６０ 実測値(％)：Ｃ５１.０３、Ｈ７.５１、Ｎ１１.６０ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７７０、１６７０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝０.９１(ｔ、１２
Ｈ)、１.４３(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、１.１０〜１.８
０(ｍ、１６Ｈ)、３.００〜３.３０(ｍ、８Ｈ)、３.８
２(ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ'＝３Ｈｚ)、４.４６
(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝３Ｈｚ、Ｊ''＝８Ｈｚ)、８.５４
(ｓ、１Ｈ)、８.５７(ｓ、１Ｈ)、９.７８(ｄ、１Ｈ、
Ｊ''＝８Ｈｚ)、１２.６８(ｓ broad、１Ｈ)
【００５８】実施例１３ [２Ｓ−[２α,３β(Ｚ)]]−３−[[[[１−[２−(ホルミ
ルアミノ)−４−チアゾリル]−２−[(２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]-2-オキソ
エチリテ゛ン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ−
２−キノキサリンカルボン酸、ジナトリウム塩：
【００５９】実施例１２で得た化合物(４.５３ｇ、７.
５ミリモル)を水(４０ｍｌ)中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌを
加えることにより、この濾過溶液のｐＨを２.０に調節
した。ついで、２Ｎ ＮａＯＨを加えて溶液のｐＨを２.
０に保持しながら、実施例９で得た塩酸塩(１.４４ｇ、
５.０ミリモル)を少しずつ加えた。このｐＨ(２.０)で
撹拌をさらに４.５時間続け、ついで２Ｎ ＮａＯＨを加
えて懸濁液のｐＨを５.５〜６.０に調節し、得られたほ
ぼ透明の溶液を濾過し、凍結乾燥した。テトラブチルア
ンモニウムカチオンをＮａ−カチオンで置換するため、
得られた粉末を水(４０ｍｌ)中に再溶解し、再び濾過
し、Dowex ５０Ｗ ｘ ８、２０−５０メッシュ(Ｎａ
+形)のカラムに通した。目的フラクションを凍結乾燥さ
せてオレンジ色の粗製物質(５.０ｇ)を得、これをＸＡ
Ｄ−２樹脂上のクロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)にかけ水
で溶出し、実施例１２の出発物質である回収ナトリウム
塩を除いた。
【００６０】標記化合物(ＨＰＬＣによるＨＩ≧８８
％、収率１４％)を含有するフラクションをＸＡＤ−２
樹脂上で再びクロマトグラフィーにかけ水で溶出し、凍
結乾燥後に黄色がかった粉末(ＨＰＬＣによるＨＩ＝９
５.６％)を得た(収量：１４０ｍｇ(４.４％))。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７６０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6−ＴＦＡ)：δ＝１.３９
(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３.７７(ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ)、４.４４(ｄ、１Ｈ、Ｊ'＝３Ｈｚ)、５.６０
(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ)、５.６８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
４Ｈｚ)、７.３２(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、７.
３８(ｓ、１Ｈ)、８.４６(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６１】実施例１４ [２Ｓ−[２α,３β(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ−１
−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチ
リデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ
−２−キノキサリンカルボン酸：
【００６２】水(４５ｍｌ)中の実施例１３で得た化合物
(１２０ｍｇ、０.１９ミリモル)(ＨＰＬＣによるＨＩ＝
９３〜９５％)の懸濁液にテトラヒドロフラン(１３.５
ｍｌ)を加え、ついで２Ｎ 塩酸を加えて溶液のｐＨを
０.８〜１.０に下げた。この混合物を室温にて２７時間
撹拌して出発物質の約９０％を脱ホルミル化した(ＨＰ
ＬＣにより確認)。得られたまだ透明な溶液を半分の容
量まで真空濃縮し、０.５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを
１.０に調節した。５℃に冷却した後、沈殿した黄色が
かった双イオンである標記化合物を吸引により回収し、
氷水で洗浄し、ｐＨ５の水(０.５Ｎ ＮａＯＨを添加)
(７ｍｌ)中に再溶解しｐＨ１.０(２Ｎ ＨＣｌを添加)で
再沈殿させて精製した。１０℃でさらに３０分間撹拌し
た後、得られた沈殿を吸引により回収し、数ｍｌの氷水
で洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させて標記化合物(７０
ｍｇ、６５％)を得た。
【００６３】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７６０ｃｍ-1、融点：＞
１７８℃(分解)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３７(ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ)、３.７２(ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ'＝
３Ｈｚ)、４.４２(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝３Ｈｚ、Ｊ''＝８
Ｈｚ)、５.６６(ｓ、２Ｈ)、６.８９(ｓ、１Ｈ)、７.２
８(ｓ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、９.４７(ｄ、１
Ｈ、Ｊ''＝８Ｈｚ)ｐｐｍ実施例１５ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]エチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸：実施例１５Ａ ３−オキソ−５−(フェニルメトキシ)ペンタン酸、１,
１−ジメチルエチルエステル：
【００６４】ブルックス(Brooks,D.W.)、ケロッグ(Kell
ogg,R.P.)およびクーパー(Cooper,C.S.)のJ.Org.Chem.,
５２、１９２(１９８７)に記載の方法と同様にして、ア
セト酢酸ｔ−ブチル(３３ｍｌ、０.２０モル)とベンジ
ルクロロメチルエーテル(５０ｍｌ、０.２２モル)とを
反応させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー精製
(石油エーテル／酢酸エチル(５：１)で溶出)して標記化
合物を粘性の油状物として得た(約１０％(ＮＭＲによ
る)のアセト酢酸ｔ−ブチルをなお含有)。この物質をさ
らに精製することなく次の工程に用いた。収量：３.４
１ｇ(６１％)。 ＩＲ(フィルム)：１７３８、１７１２ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３４(ｓ、９Ｈ)、
２.７２(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３.４３(ｓ、２Ｈ)、
３.６０(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、４.３９(ｓ、２Ｈ)、
７.２７(ｓ(ｐｓ)、５Ｈ)ｐｐｍ
【００６５】実施例１５Ｂ ２−(ヒドロキシイミノ)−３−オキソ−５−(フェニル
メトキシ)ペンタン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル：撹拌および冷却(０℃)しながら、水(５ｍｌ)中の亜
硝酸ナトリウム(１.５ｇ、２２ミリモル)の溶液を酢酸
(３.０ｇ、５０ミリモル)中の実施例１５Ａの化合物
(５.５６ｇ、２０ミリモル)の溶液に１０分以内に滴下
し、撹拌を０℃で１０分間、室温で３０分間さらに続け
た。得られた反応生成物をエーテルで抽出し、コンバイ
ンしたエーテル相を重炭酸ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄した。乾燥(ＣａＳＯ4)後、溶媒を真空除去し
て残渣(５.７ｇ)を得、これを石油エーテル(沸点：６０
〜７０℃)で処理して固化した。収量：３.６５ｇ(５９.
５％)。融点：９８〜１００℃(エーテル−石油エーテル
から再結晶させた後の融点：１００〜１０１℃)。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３０、１６７９ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４６(ｓ、９Ｈ)、
３.０２(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３.７０(ｔ、２Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ)、４.４５(ｓ、２Ｈ)、７.３１(ｓ(ｐｓ)、
５Ｈ)、１３.１０(ｓ(broad)、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６６】実施例１５Ｃ ２,３−ジオキソ−３−(フェニルメトキシ)ブタン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル：−２５℃のクロロホ
ルム(２５０ｍｌ)中の実施例１５Ｂの化合物(２８.８
ｇ、９４ミリモル)の溶液に無水硫酸ナトリウム(１０.
０ｇ)を加え、ついで乾燥クロロホルム(６０ｍｌ)中の
四酸化二窒素(４.４ｇ、４８.０ミリモル)の溶液を加え
た。−２５℃で５時間撹拌した後、混合物を４日以内に
室温に温めた。濾過(Ｎａ2ＳＯ4)および溶媒を真空除去
した後、得られた油状残渣(３０ｇ)を酢酸エチル中に溶
解し、ＮａＨＣＯ3水溶液(１０％)および食塩水で洗浄
した。乾燥(ＣａＳＯ4)し、回転蒸発器上で溶媒を除去
して油状物を得、これをさらに精製することなく次の工
程に用いた(収量：２７.５ｇ(９４％))。
【００６７】実施例１５Ｄ ２,２−ジメチル−７−[２−(フェニルメトキシ)エチ
ル]−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６
−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル：新た
に調製した粗製の化合物である５,６−ジアミノ−２,２
−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール(１６.４ｇ、
９１ミリモル)を水(１８０ｍｌ)とテトラヒドロフラン
(９０ｍｌ)との混合物中に取り、ついで実施例１５Ｃの
粗製化合物(２７.５ｇ、約９０ミリモル)を撹拌しなが
ら加えた。この混合物を８０〜８５℃にて６０分間還流
し、ついで真空蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル
(３５０ｍｌ)と水(１５０ｍｌ)との間に分配した。この
水性相を酢酸エチルで抽出した後、コンバインした有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を
真空除去して油状残渣を得、これをシリカゲル上のクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／石油エーテル(沸点：６０
〜７０℃)で溶出)にかけて精製した。収量：２０.２ｇ
(５１％)。
【００６８】ＩＲ(フィルム)：１７３５、１７２０(ｓ
ｈ)ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.５６(ｓ、９Ｈ)、
１.７７(ｓ、６Ｈ)、３.31(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、
３.８１(ｔ、２Ｈ、７、Ｊ＝７Ｈｚ)、４.４４(ｓ、２
Ｈ)、７.２３(ｓ(ｐｓ)、５Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、
７.３８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ実施例１５Ｅ ７−(２−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル：
【００６９】実施例１５Ｄの化合物(１０.５ｇ、２４.
０ミリモル)をジメチルホルムアミド(２００ｍｌ)中に
溶解し、炭素(３.０ｇ)上のパラジウム(１０％)の存在
下で１５分間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶
媒を真空留去した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解
し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、
真空蒸発させて油状残渣(８.１ｇ)を得、これをシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル／石油エ
ーテル(４５：５５)で溶出して精製した。収量：６.２
ｇ(７５％)。融点：８８〜９０℃(９０〜９２℃(石油エ
ーテルから))。
【００７０】元素分析値(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5として) 計算値(％)：Ｃ６２.４１、Ｈ６.４０、Ｎ８.０９ 実測値(％)：Ｃ６２.２７、Ｈ６.３７、Ｎ８.１９ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６０(ｓ、９Ｈ)、
１.７９(ｓ，６Ｈ)、３.１８(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、
３.７８(ｑ(ｐｓ)、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ'＝７Ｈｚ)、
４.７６(ｔ、１Ｈ、Ｊ'＝７Ｈｚ)、７.３３(ｓ、１
Ｈ)、７.４０(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７１】実施例１５Ｆ ７−[２−[[ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]オキシ]エチル]−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル：
【００７２】乾燥テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中のア
ゾジカルボン酸ジエチル(５.０ｇ、２８.６ミリモル)の
溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)中の実施
例１５Ｅの化合物(９.９ｇ、２８.６ミリモル)、トリフ
ェニルホスフィン(７.５ｇ、２８.６ミリモル)およびヒ
ドロキシイミドジカルボン酸、ビス(１,１−ジメチルエ
チル)エステル(６.１ｇ、２６ミリモル)の混合物中に室
温にて滴下し、室温にて５.５時間撹拌を続けた。溶媒
を真空除去し、得られた残渣をシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけ石油エーテル／酢酸エチル(勾配２０
〜３０％)で溶出して精製した。最初のフラクションは
対応ビニル化合物(脱水した出発物質；収量４.５ｇ；５
３％)を含有しており、後のフラクションは所望の標記
化合物(収量４.８ｇ(３３％))を含有していた。粘性の
油状物。 ＩＲ(フィルム)：１７８５、１７５０、１７２０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３５(ｓ、１８
Ｈ)、１.５９(ｓ、９Ｈ)、１.７８(ｓ、６Ｈ)、３.３７
(ｔ、２Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、７.４１(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【００７３】実施例１５Ｇ ３−[２−(アミノオキシ)エチル]−６,７−ジヒドロキ
シ−２−キノキサリン−２−カルボン酸・ＨＣｌ：簡単
な真空蒸留装置中で、実施例１５Ｆの化合物(１.８ｇ、
３.３ミリモル)と濃ＨＣｌ(７０ｍｌ)との混合物を８５
〜９０℃および７００ｍｂａｒにて加熱して生成したア
セトンを留去した。９０分後、この混合物を真空蒸発さ
せて黄色の固体(１.０ｇ)を得た(標記化合物の対応アセ
トン−オキシムをなお約２０％含有)。この固体を濃Ｈ
Ｃｌ(４０ｍｌ)で同条件(８５〜９０℃、７００ｍｂａ
ｒ)にて再加水分解して冷却(０℃)後に沈殿を得、これ
を吸引により回収し、数ｍｌの濃ＨＣｌで洗浄し、Ｐ2
Ｏ5上で真空乾燥させた。収量０.４ｇ(４０％)；融点＞
３００℃；Ｈ１＝９６％(ＨＰＬＣによる)。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／トリフルオロ酢酸＝１：
１)：δ＝３.５６(ｔ、２Ｈ)、４.４２(ｔ、２Ｈ)、７.
３２(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７４】実施例１５Ｈ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[２−[[[１−[２−(ホ
ルミルアミノ)−４−チアゾリル]−２−[(２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]エチル]−６,７
−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、テトラ
ブチルアンモニウム(１：２)塩：
【００７５】実施例７で得たテトラブチルアンモニウム
塩(０.７８ｇ、１.３０ミリモル)を水(３５ｍｌ)中に溶
解し、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(０.２１
ｇ)を加えて、この濾過溶液のｐＨを１.９に下げた。つ
いで、水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの溶液
(２０％)を加えて溶液のｐＨを２.０に保持しながら、
実施例１５Ｇの塩酸塩(０.３９ｇ、１.３０ミリモル)を
少しずつ加えた。このｐＨで撹拌をさらに４.０時間続
け、ついで水酸化テトラブチルアンモニウムを加えて懸
濁液のｐＨを５.８に調節し、得られた透明な溶液を凍
結乾燥してオレンジ色の粗製の物質(２.５ｇ)を得、こ
れをＸＡＤ−２樹脂上のクロマトグラフィーにかけ水−
アセトニトリル(１５％)で溶出して精製した。
【００７６】Ｅ−異性体は最初のフラクションから単離
し(収量２４０ｍｇ、１７％)、一方、後のフラクション
は標記化合物の純粋な異性体を含有していた(収量３５
５ｍｇ、２５％)。融点：１１０℃(焼結)、１３４〜１
３６℃；Ｈ１＝９７.７％(ＨＰＬＣによる)。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７６５ｃｍ-1 ２００ＭＨｚ−1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6−ＴＦＡ)：
δ＝０.９０(ｔ、２４Ｈ)；１.１５〜１.４２(ｍ、１６
Ｈ)、１.２８(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)と重複；１.４２
〜１.７５(ｍ、１６Ｈ)；３.０〜３.３(ｍ、１８Ｈ)；
３.５７(ｔ、２Ｈ、Ｊ''＝７Ｈｚ)；４.００(quin(p
s)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ'＝６Ｈｚ)；４.５５(ｔ、２
Ｈ、Ｊ'''＝７Ｈｚ)；５.０９(ｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈ
ｚ)；７.２６(ｓ、１Ｈ)；７.３２(ｓ、１Ｈ)；７.３５
(ｓ、１Ｈ)；８.４８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７７】実施例１５Ｉ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]エチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸：水(７２ｍｌ)中の
実施例１５Ｈのテトラブチルアンモニウム塩(３１７ｍ
ｇ、０.２９ミリモル)(ＨＰＬＣによる純度：９８％)の
溶液にテトラヒドロフラン(２２ｍｌ)を加え、ついで２
Ｎ塩酸(１５ｍｌ)を加えて溶液のｐＨを０.６に下げ
た。この混合物を室温にて１８時間撹拌し、沈殿した黄
色がかった双イオンである標記化合物を吸引により回収
し、数ｍｌの氷水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させ
た。収量１０５ｍｇ(６２.５％)；融点＞３００℃；純
度９８.６％(ＨＰＬＣによる)。
【００７８】元素分析値(Ｃ20Ｈ19Ｎ7Ｏ10Ｓ2・２.５Ｈ
2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ３８.３３、Ｈ３,８６、Ｎ１５.６５ 実測値(％)：Ｃ３８.２８、Ｈ３.９５、Ｎ１５.４０ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７４０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／トリフルオロ酢酸)：δ＝
１.０７(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３.６５(ｔ、２Ｈ)、
３.９８(quintett(ps)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ''＝６Ｈ
ｚ)、４.６８(ｔ、２Ｈ)、５.０２(ｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６
Ｈ)、６.８９(ｓ、１Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.４０
(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７９】実施例１６ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]エチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸の別の製造法：実施例１６Ａ (２Ｒ−シス)−３−[[[２−(ホルミルアミノ)−４−チ
アゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メチル−４−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、モノカリウム塩：
【００８０】１０℃の乾燥ジクロロメタン(１８０ｍｌ)
中の双イオン (２Ｒ−シス)−３−アミノ−２−メチル
−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、内部塩(１
８.０２ｇ、０.１０モル)の懸濁液中に１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデス−７−エン(ＤＢＵ)(１６.５
ｍｌ、０.１１モル)を滴下し、この温度で撹拌をさらに
１時間続けた。ついで、この溶液を−３０℃に冷却した
(溶液Ａ)。ホルミルアミノ−チアゾリルグリオキシル酸
(２２.２２ｇ、０.１１１モル)を乾燥ジクロロメタン
(３６０ｍｌ)中に懸濁し、ついでトリエチルアミン(１
７.０ｍｌ、０.１２２モル)を加えて溶解させた。さら
に１時間撹拌した後、不溶性物質を濾去し、濾液を−３
０℃に冷却した(溶液Ｂ)。
【００８１】溶液Ｂに−３０℃にてピリジン(０.６２ｍ
ｌ)を加え、ついでトリメチルアセチルクロリド(１３.
３８ｇ、０.１１１モル)および溶液Ａを加えた。この混
合物を−２５〜−３０℃で１時間撹拌し、ついで周囲温
度に戻した。真空蒸発させた後、得られた残渣をエタノ
ール(６００ｍｌ)中に取り、エタノール(１８０ｍｌ)中
の酢酸カリウム(２８ｇ、０.２８５モル)の溶液で滴下
処理した。１時間撹拌した後、得られた沈殿を吸引によ
り回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、熱水
(２７０ｍｌ)から再結晶させて精製した。収量２８.４
ｇ(７０％)；融点＞２３０℃。
【００８２】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５５、１６７０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.２２(ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ)、４.０７(quin(ps)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、
Ｊ'＝６Ｈｚ)、５.１１(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ、
Ｊ''＝８.５Ｈｚ)、８.４５(ｓ、１Ｈ)、８.５６(ｓ、
１Ｈ)、９.４０(ｄ、１Ｈ、Ｊ''＝８.５Ｈｚ)、１２.７
０(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００８３】実施例１６Ｂ (２Ｒ−シス)−３−[[(２−アミノ−４−チアゾリル)オ
キソアセチル]アミノ]−２−メチル−４−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸：実施例１６Ａの化合物(２０
ｇ、５５.２ミリモル)を水(２７０ｍｌ)中に懸濁した。
そのｐＨを３Ｎ塩酸で０.５とし、得られた溶液を室温
で２日間撹拌した。ＴＬＣ分析のための試料を取ると同
時に標記化合物が沈殿した。この沈殿を吸引により濾去
し、水洗し、真空乾燥させた。収量：１２.６ｇ(６８.
４％)、融点：＞３００℃。
【００８４】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１０、１７６０ｃｍ-1
(ＣＯ)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.２０(ｄ、３Ｈ)、
４.０３(ｄｑ、１Ｈ)、５.０２(ｄｄ、１Ｈ)、８.１９
(ｓ、１Ｈ)、８.３５(ｓ broad、ＮＨ2、ＳＯ3Ｈおよび
水)、９.７０(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ実施例１６Ｃ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]エチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸：実施例１６Ｂの化
合物(０.３３ｇ、１.０ミリモル)を水(１５ｍｌ)中に懸
濁し、水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの溶液
(２０％)を加えてｐＨを５.５〜６.０に調節して透明な
溶液を得た。テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(０.
１４ｇ)を加えて、この溶液のｐＨを２.０に下げた。つ
いで、水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの溶液
(２０％)を加えて溶液のｐＨを２.０に保持しながら、
３−[２−(アミノオキシ)エチル]−６,７−ジヒドロキ
シ−２−キノキサリン−２−カルボン酸の塩酸塩(実施
例１５Ｇ)(０.５ｇ、約１.０ミリモル、ＨＰＬＣによる
Ｈ１：６４％)を少しずつ加えた。このｐＨ(２.０)で撹
拌をさらに４.５時間続け、ついで水酸化テトラブチル
アンモニウムを加えて懸濁液のｐＨを５.８に調節し、
この溶液を凍結乾燥させてオレンジ色の粗製の物質(１.
７ｇ）を得、これをＸＡＤ−２樹脂上のクロマトグラフ
ィーにかけ水−アセトニトリル（勾配：１０〜１５％)
で溶出して精製した。
【００８５】適当なフラクションを凍結乾燥させて[２
Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[２−[[[１−[２−(ホルミ
ルアミノ)−４−チアゾリル]−２−[(２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−
オキソエチリデン]アミノ]オキシ]エチル]−６,７−ジ
ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、ジテトラブ
チルアンモニウム塩(０.１８ｇ、１７％)を得、これを
水(１５ｍｌ)中に溶解しｐＨ２.０(２Ｎ ＨＣｌ添加)で
沈殿させることにより標記化合物を得た。収量：５０ｍ
ｇ(５４％)、融点：＞分解１９８℃。
【００８６】実施例１７ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[３−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]プロピル]−６,７−ジヒド
ロキシ−２−キノキサリンカルボン酸：実施例１７Ａ ７−[(ジメトキシホスフィニル)メチル]−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６
−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル：
【００８７】実施例３の化合物(３.９５ｇ、１０.０ミ
リモル)とトリメチルホルフィン(３.５ｍｌ、３０.０ミ
リモル)との混合物を１４０℃の油浴上で３０分間加熱
し、この時間の間に揮発成分を留去した。冷却と同時に
得られた残渣を石油エーテル中に取り、真空蒸発させて
粘性の油状物(５ｇ)を得、これをシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出して精製した。適
当なフラクションを真空蒸発させて無色油状物を得、こ
れを数ｍｌの石油エーテルとともに撹拌して固化した。
収量：２.７７ｇ(６５％)、融点：８６.３〜８７.９℃
(石油エーテルから)。
【００８８】元素分析値(Ｃ19Ｈ25Ｎ2Ｏ7Ｐとして) 計算値(％)：Ｃ５３.７７、Ｈ５.９４、Ｎ６.６０ 実測値(％)：Ｃ５３.４５、Ｈ６.０８、Ｎ６.９２ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７２０ｃｍ-1 ２００ＭＨｚ−1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.５
７(ｓ、９Ｈ)、１.７５(ｓ、６Ｈ)、３.５８(ｄ、６
Ｈ、Ｊ(31Ｐ−1Ｈ)＝１１.０Ｈｚ)、３.９２(ｄ、２
Ｈ、Ｊ(31Ｐ−1Ｈ)＝２２.４Ｈｚ)、７.３６(ｓ、１
Ｈ)、７.４２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ実施例１７Ｂ ７−[３−(アセチルオキシ)−１−プロペニル]−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリ
ン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル：
【００８９】ｎ−ブチルリチウム(１２ｍｌ、３０.１ミ
リモル)の２.５Ｍ溶液を、０℃で撹拌しながら乾燥テト
ラヒドロフラン(４０ｍｌ)中のジイソプロピルアミン
(４.２ｍｌ、３０.０ミリモル)の溶液で滴下処理した。
この混合物を０℃に３０分間保持し、ついで−３０℃に
冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(８０ｍｌ)中の実施
例１７Ａのホスホネート(１２.７ｇ、３０.０ミリモル)
の溶液を滴下し、−３０℃にて３０分間さらに撹拌した
後、乾燥テトラヒドロフラン(６０ｍｌ)中の２−アセト
キシアセトアルデヒド(３.０６ｇ、３０.０ミリモル)の
溶液をゆっくりと加えた。この混合物の温度を周囲温度
とし、この温度で撹拌をさらに２時間続けた。溶媒を回
転蒸発器上で除去し、得られた残渣を酢酸エチルおよび
水中に取り、２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調節し
た。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｍ
ｇＳＯ4)。溶媒を真空除去した後、得られた油状残渣
(１４.９ｇ)をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け酢酸エチル／石油エーテル(１：３)で溶出して精製
し、標記化合物を立体異性体の混合物として得た(収
量：７.２ｇ(６０％))。
【００９０】実施例１７Ｃ ７−(３−ヒドロキシプロピル)−２,２−ジメチル−１,
３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボ
ン酸、１,１−ジメチルエチルエステル：実施例１７Ｂ
で得た異性体の混合物(３.８２ｇ、９.５ミリモル)を乾
燥メタノール(２７０ｍｌ)中に溶解し、炭素(２ｇ)上の
パラジウム(１０％)の存在下で１２分間水素化した(Ｔ
ＬＣによりモニター)。濾過により触媒を除去し濾液を
真空蒸発させた後、約７０％(ＮＭＲによる)の所望の７
−[３−(アセチルオキシ)プロピル]−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カ
ルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよび約３
０％(ＮＭＲによる)のプロピル副生成物を含有する油状
残渣(１０.４ｇ)を得た。この粗製の残渣をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
【００９１】上記で得た残渣(３.６２ｇ)のメタノール
(１００ｍｌ)中の撹拌溶液に、水(７ｍｌ)中の水酸化カ
リウム(１.５１ｇ、２７ミリモル)の溶液を加え、室温
で撹拌を３０分間続けた。溶媒を回転蒸発器上で除去
し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水中に取った。２
Ｎ ＨＣｌを加えてこの混合物のｐＨを３とし、ついで
混合物を酢酸エチルで抽出した。
【００９２】コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて残渣を得、これをシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけ石油エーテル／酢
酸エチル(３：１)で溶出して精製した。プロピル化合物
が最初に溶出され(収量：０.６１ｇ、融点：９１.７〜
９３.１℃)、ついで所望のアルコールが溶出された(収
量：０.９９ｇ(３０％)、融点：９７.６〜９８.１℃(石
油エーテル(沸点６０〜７０℃)から))。１当量の水酸化
カリウムを使用するだけで所望のアルコールの収率を７
０％まで上げることができる。 元素分析値(Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5(３６０.４)として) 計算値(％)：Ｃ６３.３２、Ｈ６.７１、Ｎ７.７７ 実測値(％)：Ｃ６３.０４、Ｈ６.７４、Ｎ７.８５ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７２５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６０(ｓ、９Ｈ)、
１.７〜２.０(ｍ、８Ｈ；一重項δ＝１.７７と重複)、
３.０２(ｔ、２Ｈ)、３.４８(ｑ(ps)、２Ｈ)、４.５７
(ｔ、１Ｈ)、７.３２(ｓ、１Ｈ)、７.３７(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【００９３】実施例１７Ｄ ７−[３−[[ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]オキシ]プロピル]−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル：乾燥テトラヒド
ロフラン(３ｍｌ)中のアゾジカルボン酸ジエチル(０.３
５ｍｌ、２.２ミリモル)の溶液を、乾燥テトラヒドロフ
ラン(１３ｍｌ)中の実施例１７Ｄの化合物(０.８０ｇ、
２.２ミリモル)、トリフェニルホスフィン(０.５８ｇ、
２.２ミリモル)およびヒドロキシイミドジカルボン酸、
ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル(０.４７ｇ、２.
０ミリモル)の混合物中に室温にて滴下し、室温にて撹
拌を４〜５時間続けた。溶媒を真空除去し、得られた残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ石油エー
テル／酢酸エチル(勾配：２０〜３０％)で溶出して精製
した。収量：０.５５ｇ(４８％)、粘性油状物。
【００９４】ＩＲ(フィルム)：１７９２、１７５１、１
７２０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３３(ｓ、１８
Ｈ)、１.４９(ｓ、９Ｈ)、１.６８(ｓ、６Ｈ)、１.９０
(ｍc、２Ｈ)、３.００(ｔ、２Ｈ)、３.８９(ｔ、２
Ｈ)、７.２０(ｓ、１Ｈ)、７.２９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ実施例１７Ｅ ３−[３−(アミノオキシ)プロピル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸、塩酸塩：
【００９５】実施例１７Ｄの化合物(０.５０ｇ、０.８
７ミリモル)と濃ＨＣｌ(５ｍｌ)との混合物を８５〜９
０℃にて９０分間加熱した。０℃に冷却した後、得られ
た沈殿を吸引により回収し、数ｍｌの濃ＨＣｌで洗浄
し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させた。収量：０.２２ｇ(８０
％)、融点：分解＞１７０℃、ＨＰＬＣによる純度：９
３％。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／トリフルオロ酢酸＝１：
１)：δ＝２.０〜２.３５(ｍ、２Ｈ)、３.４３(ｔ、２
Ｈ)、４.１４(ｔ、２Ｈ)、７.５１(ｓ、１Ｈ)、７.５６
(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００９６】実施例１７Ｆ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[３−[[[１−[２−(ホ
ルミルアミノ)−４−チアゾリル]−２−[(２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]プロピル]−６,
７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、テト
ラブチルアンモニウム(１：２)塩：
【００９７】(２Ｒ−シス)−３−[[[２−(ホルミルアミ
ノ)−４−チアゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メ
チル−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、Ｎ,Ｎ,
Ｎ−トリブチル−１−ブタンアンモニウム塩(実施例７)
(０.３８ｇ、０.６３ミリモル)を水(１２.５ｍｌ)中に
溶解し、２Ｎ ＨＣｌを加えてこの濾過溶液のｐＨを２.
０に下げた。ついで、水中の水酸化テトラブチルアンモ
ニウムの溶液(４０％)を加えて溶液のｐＨを２.０に保
持しながら、実施例１７Ｅの塩酸塩(０.１８ｇ、０.５
７ミリモル)を少しずつ加えた。このｐＨ(２.０)で撹拌
をさらに４.０時間続け、ついで水酸化テトラブチルア
ンモニウムを加えて懸濁液のｐＨを５.５〜６.０に調節
し、得られたほぼ透明な溶液を濾過し、凍結乾燥してオ
レンジ色の粗製物質(１.０ｇ)を得、これをＸＡＤ−２
樹脂上のクロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)にかけ水−アセ
トニトリル(１０〜２０％勾配)で溶出して精製した。Ｅ
−異性体は最初のフラクションから単離され(収量：７
０ｍｇ、１１％)、一方、後のフラクションは標記化合
物の純粋なＺ−異性体を含有していた(収量：２３０ｍ
ｇ(３６％)、ＨＰＬＣによる純度：９７％)。
【００９８】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７６５ｃｍ-1 200MHz-1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ＝０.９２(ｔ、２４
Ｈ)；１.１７〜１.４２(ｍ、１６Ｈ)、１.２８(ｄ、３
Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)と重複；１.４２〜１.６５(ｍ、１６
Ｈ)；２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.９３(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ)；３.０５〜３.２５(ｍ、１６Ｈ)；３.９８(quin(p
s)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ)；４.１３(ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)；５.０５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、
Ｊ＝９Ｈｚ)；７.０２(ｓ、１Ｈ)；７.０６(ｓ、１
Ｈ)；７.３７(ｓ、１Ｈ)；８.４８(ｓ、１Ｈ)；９.６５
(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)ｐｐｍ
【００９９】実施例１７Ｇ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[３−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]プロピル]−６,７−ジヒド
ロキシ−２−キノキサリンカルボン酸：
【０１００】水(４８ｍｌ)中の実施例１７Ｆのテトラブ
チルアンモニウム塩(２２０ｍｇ、０.２０ミリモル)(Ｈ
ＰＬＣによる純度＝９８％)の溶液にテトラヒドロフラ
ン(１４.５ｍｌ)を加え、ついで２Ｎ塩酸(１０ｍｌ)を
加えて溶液のｐＨを０.６に下げた。この混合物を室温
で７２時間撹拌し、沈殿した黄色がかった双イオン化合
物を吸引により回収し、数ｍｌの氷水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5
上で真空乾燥させた。収量：８０ｍｇ(６７％)、融点：
分解＞２０３℃、ＨＰＬＣによる純度：９７.０％。
【０１０１】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７４０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6−トリフルオロ酢酸)：δ＝
１.２２(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、２.１７(quintett(p
s)、２Ｈ)、３.２１(ｔ、２Ｈ)、４.０４(quintett(p
s)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ''＝６Ｈｚ)、４.２８(ｔ、
２Ｈ)、５.０８(ｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ)、６.９７
(ｓ、１Ｈ)、７.２６(ｓ、１Ｈ)、７.３２(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【０１０２】実施例１８ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[４−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]ブチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸：実施例１８Ａ (Ｅ)−７−[４−(アセチルオキシ)−１−ブテニル]−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノ
キサリン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエ
ステル：
【０１０３】−５℃で撹拌しながら、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの２.５Ｍ溶液(１２ｍｌ、３０.０ミリ
モル)を乾燥テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中のジイソ
プロピルアミン(４.２ｍｌ、３０.０ミリモル)の溶液で
滴下処理した。この混合物を０℃に３０分間保持し、つ
いで−３０℃に冷却した。実施例１５Ａのホスホネート
の溶液を滴下し、−３０℃でさらに３０分間撹拌した
後、文献記載の方法[ホーフシュトラート(Hofstraat,R.
G.)、ランゲ(Lange,J.)、シェーレン(Scheeren,H.W.)お
よびニバード(Nivard,R.J.F.)、J.Chem.Soc.Perkin Tra
ns１、１９８８、２３１５]に従って調製した３−アセ
チルオキシプロパナール(３.４８ｇ、３０.０ミリモル)
の乾燥テトラヒドロフラン(７０ｍｌ)中の溶液をゆっく
りと加えた。
【０１０４】この混合物の温度を周囲温度とし、この温
度にて撹拌をさらに２時間続けた。溶媒を回転蒸発器上
で除去し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水中に取
り、２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調節した。有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。
溶媒を真空除去した後、得られた油状残渣(１５.９ｇ)
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル
／石油エーテル(１：３)で溶出して精製し、標記化合物
を立体異性体の混合物(Ｅ／Ｚ)として得た(収量：６.５
ｇ(５２.６％))。この立体異性体の混合物(Ｅ／Ｚ)を石
油エーテルとともに撹拌して純粋な結晶性Ｅ−異性体を
得た。収量：４.０２ｇ(３４％)、融点：９０.７〜９
１.２℃。
【０１０５】元素分析値(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ6として) 計算値(％)：Ｃ６３.７６、Ｈ６.３２、Ｎ６.７６ 実測値(％)：Ｃ６３.１１、Ｈ６.３９、Ｎ６.７１ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３５、１７２２ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６０(ｓ、９Ｈ)、
１.７８(ｓ、６Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、２.６２(ｑ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ'＝６Ｈｚ)、４.１９(ｔ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ)、６.８２(ｄ、１Ｈ、Ｊ''＝１６Ｈｚ)、
７.０３(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ、Ｊ''＝１６Ｈｚ)、
７.３０(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１０６】実施例１８Ｂ ７−[４−(アセチルオキシ)ブチル]−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カ
ルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル：実施例１
８Ａで得たＥ−異性体(３.６０ｇ、８.７ミリモル)を乾
燥メタノール(７０ｍｌ)中に溶解し、炭素(０.５ｇ)上
のパラジウム(１０％)の存在下で４分間水素化した(Ｔ
ＬＣによりモニター)。濾過により触媒を除去し濾液を
真空蒸発させた後、アセテートおよび痕跡量のブチル副
生成物を含有する油状残渣を得た。この粗製残渣をさら
に精製することなく次の工程に用いた(収量：３.５８ｇ
(９９％))。
【０１０７】実施例１８Ｃ ７−(４−ヒドロキシブチル)−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル：上記実施例１８
Ｂで得た残渣(３.５４ｇ、８.５ミリモル)のメタノール
(９５ｍｌ)の撹拌溶液に水(６.５ｍｌ)中の水酸化カリ
ウム(０.５２ｇ、９.３５ミリモル)の溶液を加え、室温
で撹拌を２５分間続けた。溶媒を回転蒸発器上で除去
し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水中に取った。２
ＮＨＣｌを加えて混合物のｐＨを３とし、ついで混合物
を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて残渣を
得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ石
油エーテル／酢酸エチル(３：１)で溶出して精製した。
痕跡量のブチル化合物が最初に溶出し、ついで所望のア
ルコールが溶出した(収量：２.９４ｇ(９２.５％))。
【０１０８】実施例１８Ｃの標記化合物の別の製造法 実施例１８Ｄ ７−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステル：アルゴン下、実施例３のブロミ
ド(３.９５ｇ、１０.０ミリモル)を乾燥ジメチルスルホ
キシド(１００ｍｌ)中のテトラフルオロ四硼酸銀(２.１
４ｇ、１１.０ミリモル)の溶液に加え、この混合物を室
温で一夜撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン(２.６ｍｌ、１５.０ミリモル)を加えた後、室温で撹
拌を２４時間続け、ついで混合物を氷水(５００ｍｌ)中
に注いだ。この溶液を酢酸エチルで２回抽出し、コンバ
インした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳ
Ｏ4)、真空蒸発させて残渣(３.５ｇ)を得、このものは
数ｍｌの酢酸エチル／トルエン(１：３)で処理したとき
に黄色がかった針状晶を分離した。収量：１.３０ｇ(３
９％)、融点：焼結 １９３℃、１９４〜１９５℃(分
解)。
【０１０９】母液をシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ酢酸エチル／トルエン(１：３)で溶出して、対応
アルコールの他に所望の標記化合物(０.６５ｇ)をさら
に得た。標記アルデヒド化合物の全収量は１.９５ｇ(５
９％)であった。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5として) 計算値(％)：Ｃ６１.８１、Ｈ５.４９、Ｎ８.４８ 実測値(％)：Ｃ６１.８０、Ｈ５.５４、Ｎ８.５０ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３５、１７０５ｃｍ-1 １００ＭＨｚ−1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６
１(ｓ、９Ｈ)、１.８４(s、6H)、７.６０(ｓ、１Ｈ)、
７.６２(ｓ、１Ｈ)、１０.１５(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１０】実施例１８Ｅ ２,２−ジメチル−７−[４−(フェニルメトキシ)−１−
ブテニル]−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリ
ン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル：文献記載の方法[ツィーグラー(F.E.Ziegler)、スコ
ット(I.K.Scott)、ウッタム(K.P.Uttam)およびテイン−
フー(W.Terin−Fu)、J.Amer.Chem.Soc.１０７、２７３
０(１９８５)]に従って調製した３−(ベンジルオキシ)
−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(１０.３
ｇ、２１.０ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(５０
０ｍｌ)中の撹拌懸濁液に、０℃にてヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの２.５Ｍ溶液(８ｍｌ、２０.０ミリモ
ル)を３０分かけて加えた。ついで、乾燥テトラヒドロ
フラン(２３０ｍｌ)中の実施例１８Ｄの化合物(６.９
ｇ、２１.０ミリモル)の溶液を０℃にて４５分間かけて
滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過
し、濾液を真空蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルお
よび水中に取った。２Ｎ ＨＣｌを加えて混合物のｐＨ
を３とし、ついで混合物を酢酸エチルで抽出した。コン
バインした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)、溶媒を回転蒸発器上で除去した。得られた残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル／
トルエン(３：１)で溶出して、所望のオレフィン標記化
合物を立体異性体の混合物(Ｅ／Ｚ)として得た。収量：
６.２８ｇ(６８％)、油状物。
【０１１１】実施例１８Ｆ ７−(４−ヒドロキシブチル)−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル：実施例１８Ｅの
オレフィン(立体異性体の混合物)(３.０１ｇ、６.５ミ
リモル)を乾燥メタノール(４０ｍｌ)中に溶解し、炭素
(０.５ｇ)上のパラジウム(１０％)の存在下で１５分間
水素化した(ＴＬＣによりモニター)。濾過により触媒を
除去し、濾液を真空蒸発させた後、なおベンジル保護さ
れた標記化合物の油状残渣が得られ、これをさらに精製
することなく次の工程に用いた(収量：２.６ｇ(８７
％))。
【０１１２】上記粗製のベンジル化合物(２.５３ｇ、
５.４ミリモル)を乾燥ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)
中に溶解し、ついで炭素(０.４ｇ)上のパラジウム(１０
％)の存在下で４分間水素化した。通常の処理後、得ら
れた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ石
油エーテル／酢酸エチル(勾配)で溶出して精製して、回
収したベンジル化合物および所望の標記化合物を得た。
この回収したベンジル化合物を再び水素化し、クロマト
グラフィー精製後に所望のアルコールを全収率８１％で
得た。融点：８０.５〜８１.５℃(エーテル／石油エー
テルから)。
【０１１３】元素分析値(Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5(３７４.４)と
して) 計算値(％)：Ｃ６４.１５、Ｈ７.００、Ｎ７.４８ 実測値(％)：Ｃ６４.０４、Ｈ６.９９、Ｎ７.４８ ＩＲ(ＫＢｒ)：３３５０ｃｍ-1(ＯＨ)、１７２７ｃｍ-1
(ＣＯ)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３〜１.９(ｍ、４
Ｈ)、１.５８(ｓ、９Ｈ)および１.７６(ｓ、６Ｈ)と重
複；２.９８(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)；３.４０(ｑ(p
s)、２Ｈ、Ｊ'＝７Ｈｚ)；４.４０(ｔ、１Ｈ、Ｊ''＝７
Ｈｚ)；７.３２(ｓ、１Ｈ)；７.３８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１４】実施例１８Ｇ ７−[４−[[ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]オキシ]ブチル]−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル：乾燥テトラヒド
ロフラン(７０ｍｌ)中の実施例１８Ｃまたは実施例１８
Ｆの化合物(３.８５ｇ、１０.３ミリモル)、トリフェニ
ルホスフィン(２.７０ｇ、１０.３ミリモル)および実施
例６の標記化合物(２.１９ｇ、９.４ミリモル)の混合物
に、乾燥テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中のアゾジカル
ボン酸ジエチル(１.６２ｇ、１０.３ミリモル)の溶液を
室温にて滴下し、室温で撹拌を３.５時間続けた。溶媒
を真空除去し、得られた残渣をシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(勾配２
０〜３０％)で溶出して精製した。収量：４.３２ｇ(７
１％)、粘性油状物。
【０１１５】ＩＲ(フィルム)：１７９２、１７５１、１
７２０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４３(ｓ、１８
Ｈ)；１.５０〜１.９５(ｍ、４Ｈ)、１.４９(ｓ、９Ｈ)
および１.７６(ｓ、６Ｈ)と重複；３.０１(ｔ、２Ｈ)；
３.８７(ｔ、２Ｈ)；７.３１(ｓ、１Ｈ)；７.３９(ｓ、
１Ｈ)ｐｐｍ実施例１８Ｈ ３−[４−(アミノオキシ)ブチル]−６,７−ジヒドロキ
シ−２−キノキサリン−２−カルボン酸、塩酸塩：
【０１１６】簡単な真空蒸留装置中、実施例１８Ｇの化
合物(２.６８ｇ、４.５４ミリモル)と濃ＨＣｌ(１００
ｍｌ)との混合物を８５〜９０℃および約７００ｍｂａ
ｒにて加熱し、生成したアセトンを留去した。２時間
後、この混合物を真空蒸発させて黄色の固体を得、これ
を数ｍｌの水中に溶解し、ついで凍結乾燥した(１.７８
ｇ、ＨＰＬＣによる純度＝８８.２％)。この物質を同様
の条件(８０〜８５℃；６００ｍｂａｒ)で濃ＨＣｌ(７
０ｍｌ)で再び加水分解しても所望の化合物の純度は改
善されなかった。収量：１.５８ｇ(定量的)、純度＝７
６.７％(ＨＰＬＣによる)。この物質をさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ １：１)：δ＝１.
７(ｍc、４Ｈ)、３.３５(ｍc、２Ｈ)、４.０５(ｍc、２
Ｈ)、６.９６(ｓ、１Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１７】実施例１８Ｉ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[４−[[[１−[２−(ホ
ルミルアミノ)−４−チアゾリル]−２−[(２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]ブチル]−６,７
−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、テトラ
ブチルアンモニウム(１：２)塩：
【０１１８】(２Ｒ−シス)−３−[[[２−(ホルミルアミ
ノ)−４−チアゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メ
チル−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、Ｎ,Ｎ,
Ｎ−トリブチル−１−ブタンアンモニウム塩(実施例７
の化合物)(１.２１ｇ、２.０ミリモル)を水(４０ｍｌ)
中に溶解し、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(０.
１７ｇ)を加えてこの濾過溶液のｐＨを２.０に下げた。
ついで、水中の水酸化テトラブチルアンモニウム(ＴＢ
Ａ−ＯＨ)の溶液(２０％)を加えて溶液のｐＨを２.０に
保持しながら、実施例１８Ｈの塩酸塩(０.８２ｇ、約
２.０ミリモル、ＨＰＬＣによる純度：７７％)を少しず
つ加えた。このｐＨ(２.０)で撹拌をさらに３.０時間続
け、ついで水酸化テトラブチルアンモニウムを加えて懸
濁液のｐＨを５.８に調節し、溶液を凍結乾燥させてオ
レンジ色の粗製の物質(４.６６ｇ)を得、これをＸＡＤ
−２樹脂上のクロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)にかけ水−
アセトニトリルで溶出した(１５％)。適当なフラクショ
ンを凍結乾燥させて、純度が７７〜８６％(ＨＰＬＣに
よる)の物質(０.４３ｇ、１９％)およびＨＰＬＣによる
純度が９５.４〜９７.４％の別の収分(０.５１ｇ、２
２.８％)を得た。全収率：約３７％、融点：９７℃ 焼
結、分解＞１００℃。
【０１１９】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７６２ｃｍ-1 ２００ＭＨｚ−1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝０.９
０(ｔ、２４Ｈ)；１.１０〜１.４０(ｍ、１６Ｈ)、１.
２８(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)と重複；１.４０〜１.８５
(ｍ、２０Ｈ)；２.８８(ｔ、２Ｈ、Ｊ''＝７Ｈｚ)；３.
２５(ｍ、１６Ｈ)；３.９７(quin(ps)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、Ｊ'＝６Ｈｚ)；４.２７(ｔ、２Ｈ、Ｊ''＝７Ｈ
ｚ)；５.０６(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ、Ｊ''＝９Ｈ
ｚ)；７.０１(ｓ、１Ｈ)；７.１５(ｓ、１Ｈ)；７.３２
(ｓ、１Ｈ)；８.４８(ｓ、１Ｈ)；９.４６(ｄ、１Ｈ、
Ｊ'''＝９Ｈｚ)ｐｐｍ
【０１２０】実施例１８Ｊ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[４−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]ブチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸：
【０１２１】水(７５ｍｌ)中の実施例１８Ｉのテトラブ
チルアンモニウム塩(３３６ｍｇ、０.３ミリモル、ＨＰ
ＬＣによる純度＝９７.４％)の溶液にテトラヒドロフラ
ン(２５ｍｌ)を加え、ついで２Ｎ塩酸(１６ｍｌ)を加え
て溶液のｐＨを０.６に下げた。この混合物を室温で７
０時間撹拌し、沈殿した黄色がかった双イオンである標
記化合物を吸引により回収し、数ｍｌの氷水で洗浄し、
Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させた。収量：１６０ｍｇ(８７.４
％)、融点：分解＞２１７℃、純度：９８.８％(ＨＰＬ
Ｃによる)。
【０１２２】元素分析値(Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏ10Ｓ2・２.６Ｈ
2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４０.２５、Ｈ４.３３、Ｎ１４.９４ 実測値(％)：Ｃ４０.０１、Ｈ４.２８、Ｎ１５.００ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７４５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6−ＴＦＡ)：δ＝１.１８
(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、１.８０(ｍc、４Ｈ)、３.３
０(ｔ、２Ｈ)、４.０５(quintett(ps)、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、Ｊ''＝６Ｈｚ)、４.２０(、２Ｈ)、５.０７(ｄ、１
Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ)、６.８９(ｓ、１Ｈ)、７.４０(ｓ、
１Ｈ)、７.４８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１２３】実施例１９ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[４−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソ
エチリデン]アミノ]オキシ]ブチル]−６,７−ジヒドロ
キシ−２−キノキサリンカルボン酸の別の製造法：
【０１２４】実施例１６Ｂの化合物である(２Ｓ−シス)
−３−[[(２−アミノ−４−チアゾリル)オキソアセチ
ル]アミノ]−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸(０.５０ｇ、１.５ミリモル)を水(３０ｍｌ)
中に溶解し、水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの
溶液(２０％)を加えてｐＨを５.５〜６.０に調節して透
明な溶液を得た。テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
(０.１４ｇ)を加えてこの溶液のｐＨを２.０に下げた。
ついで、水中の水酸化テトラブチルアンモニウムの溶液
(２０％)を加えて溶液のｐＨを２.０に保持しながら、
実施例１８Ｈの塩酸塩である３−[４−(アミノオキシ)
ブチル]−６,７−ジヒドロキシ−２−キノキサリン−２
−カルボン酸、モノ塩酸塩(０.６２ｇ、約１.５ミリモ
ル、ＨＰＬＣによる純度：７７％)を少しずつ加えた。
【０１２５】このｐＨ(２.０)で撹拌をさらに３.０時間
続け、ついで水酸化テトラブチルアンモニウムを加えて
懸濁液のｐＨを５.８に調節し、溶液を凍結乾燥させて
オレンジ色の粗製物質(３.１２ｇ)を得、これをＸＡＤ
−２樹脂上のクロマトグラフィーにかけ水−アセトニト
リル(１２％)で溶出した。適当なフラクションを凍結乾
燥させてジＴＢＡ塩(０.１１ｇ、６.７％)を得、これを
水(１０ｍｌ)中に溶解しｐＨ２.０(２Ｎ ＨＣｌを添加)
で沈殿させることにより標記化合物を得た。収量：３０
ｍｇ(４％)、融点：分解１９８℃。
【０１２６】実施例２０ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ−１
−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチ
リデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ
−２−キノキサリンカルボン酸の別の製造法：実施例２０Ａ ６,６−ジメチル[１,３]ジオキソロ[４,５−ｆ]−２,
１,３−ベンゾキサジアゾール、１−オキシド：
【０１２７】２,２−ジメチル−５,６−ジニトロ−１,
３−ベンゾジオキソール(１３３ｇ)をジメチルスルホキ
シド(１２００ｍｌ)中に溶解し、アジ化ナトリウム(３
９.９ｇ)を加え、この混合物を８５〜９０℃で４時間撹
拌した。室温に冷却した後、得られた暗溶液を氷水(３
Ｌ)中に注いだ。標記化合物の沈殿が直ちに生成した。
これを濾過により単離し、氷水で洗浄し、酢酸エチル
(５Ｌ)中に再溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を
真空除去した後、標記化合物(１１５.７ｇ)を黄色の針
状晶として回収した。融点：１８５〜１８７℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１.７１(ｓ、６Ｈ)、
６.７９(ｓ、１Ｈ)、７.０４(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ実施例２０Ｂ ２,２,７−トリメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]
キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステル、５,８−ジオキシド：
【０１２８】エタノール(７５０ｍｌ)中の実施例２０Ａ
の化合物(３２ｇ)およびアセト酢酸ｔ−ブチル(４.７５
ｇ)に、エタノール(無水)中のＮａＯＨの１Ｎ溶液(１５
５ｍｌ)をゆっくりと加えた。この反応混合物の温度を
室温から〜４０℃に上げた。ＮａＯＨを添加完了後、４
５分間加熱して温度を５０〜６０℃に保持した。黄色の
沈殿が生成した。氷で冷却した後、この沈殿を濾過によ
り単離し、氷水で洗浄した。Ｐ2Ｏ5で乾燥させて純粋な
標記化合物を黄色の針状晶(４３.６ｇ)として得た。融
点：２０５〜２０７℃(トルエンから)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.５５(ｓ、９Ｈ)、
１.７６(ｓ、６Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、７.６５(ｓ、
１Ｈ)、７.７３(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍＩＲ(ＫＢｒ)：１７４
０ｃｍ-1(ＣＯＯ+)
【０１２９】実施例２０Ｃ ７−[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル]−２,２−
ジメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン
−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル、
５−オキシド：
【０１３０】ジクロロメタン(６０ｍｌ)中に懸濁した実
施例２０Ｂの化合物(２０ｇ)に、ジクロロメタン(４０
ｍｌ)中の無水トリフルオロ酢酸(１００ｍｌ)の溶液を
−２０℃にて加えた。撹拌する間、３０分後にオレンジ
色の溶液が得られた。ついで、この溶液を０℃にて１時
間撹拌した。溶液の色が暗緑色に変わった。ついで、溶
媒、過剰の無水トリフルオロ酢酸および生成したトリフ
ルオロ酢酸を室温にて真空留去した。さらに１時間真空
蒸発させた後、ベージュ色の泡が生成した。これをエー
テル(１５０ｍｌ)とともに撹拌し、−２０℃に冷却し
た。暗赤色の懸濁液が得られた。濾過しエーテルおよび
ヘキサンで洗浄した後、標記化合物をベージュ色の固体
(２０.４ｇ)として得た。この化合物は不安定であり、
直ちに次の変換に使用する必要がある。
【０１３１】実施例２０Ｄ ７−(ブロモメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,１
−ジメチルエチルエステル、５−オキシド：粗製の７−
[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル]−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６
−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル、５−
オキシド(１６ｇ)および臭化リチウム(７ｇ)をアセトン
(７５０ｍｌ)中、５０℃にて３時間撹拌した。室温で一
夜撹拌を続けた後、溶媒を留去し、得られた残渣をトル
エン／酢酸エチル(６：１)中に懸濁し、濾過後、濾液を
シリカゲル(５００ｇ)を充填したカラムに通した。トル
エン／酢酸エチル(６：１)を溶離液として用いた。目的
フラクションから、蒸発後に純粋な標記化合物(１４.７
ｇ)を白色結晶固体として得た。融点：１９６〜１９８
℃。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３５ｃｍ-1(ＣＯＯ+)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.６２(ｓ、９Ｈ)、
１.７７(ｓ、６Ｈ)、４.６０(ｓ、２Ｈ)、７.２１(ｓ、
１Ｈ)、７.７７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１３２】実施例２０Ｅ ７−[[[ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]オキシ]メチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,
１−ジメチルエチルエステル、５−オキシド：実施例２
０Ｄの標記化合物(２.０５ｇ)、実施例６の標記化合物
(１.４ｇ)および炭酸カリウム(粉末)(７.１ｇ)の混合物
およびアセトン(１００ｍｌ)を室温で３時間撹拌した。
溶媒を留去し、得られた残渣を水および酢酸エチルの混
合物中に取った。洗浄した有機相を濃縮し、シリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけトルエン／酢酸エチル
(３：１)で溶出して精製した。標記化合物を含有するフ
ラクションを回収し、蒸発させた。収量：２.６０ｇ、
融点：１２２〜１２４℃(薄黄色がかった固体)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.２９(ｓ、１８
Ｈ)、１.５０(ｓ、９Ｈ)、１.８１(ｓ、６Ｈ)、４.９３
(ｓ、２Ｈ)、７.４０(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１３３】実施例２０Ｆ ７−[(アミノオキシ)メチル]−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル、臭化水素酸塩：
実施例２０Ｅの標記化合物(０.５６３ｇ)を乾燥ジクロ
ロメタン(２０ｍｌ)中に溶解し、−７０℃で三臭化ホウ
素(２ｍｌ)を加えた。−７０℃で２時間、ついで室温で
一夜撹拌を続けた。真空蒸発させた後、得られた褐色の
蜂密状残渣を−８０℃で酢酸エチル／メタノール(２５
ｍｌ)中に溶解し、１０分間撹拌し、再び蒸発させた。
得られた残渣を温かいｎ−ヘキサンとともに撹拌した。
得られた黄色の固体をさらに精製することなく次の工程
に用いた。収量：０.３２ｇ。
【０１３４】実施例２０Ｇ ７−[(アミノオキシ)メチル]−６,７−ジヒドロキシ−
２−キノキサリン−６−カルボン酸、塩酸塩：実施例２
０Ｆで得た化合物(０.３ｇ)を６５〜７０℃で濃塩酸(３
ｍｌ)とともに１時間撹拌した。標記化合物の黄色の沈
殿が生成した。これを濾過により単離し、Ｐ2Ｏ5上で８
時間真空乾燥させた。収量：０.２５ｇ。
【０１３５】実施例２０Ｈ 実施例１１の標記化合物の別の製造法：[２Ｒ−[２α,
３α(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−ホルミルアミノ−４−
チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ−１−ス
ルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチリデ
ン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ−２
−キノキサリンカルボン酸、テトラブチルアンモニウム
塩(１：２)：
【０１３６】(２Ｒ−シス)−３−[[[２−(ホルミルアミ
ノ)−４−チアゾリル]オキソアセチル]アミノ]−２−メ
チル−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、Ｎ,Ｎ,
Ｎ−トリブチル−１−ブタンアンモニウム塩(実施例７
の化合物)(２.０ｇ)を、完全に溶液となるまで(〜１時
間)、水(８０ｍｌ)中で撹拌した。テトラブチルアンモ
ニウム硫酸水素塩(０.５５ｇ)を加え、この溶液のｐＨ
を２.０に調節した(１ＮＨＣｌを添加)。実施例９の化
合物(１.２ｇ)を６つの部分に分けた。２０分毎に１つ
の部分を上記溶液にゆっくりと加え、各部分の添加の後
にｐＨを２.０に調節した(ＴＢＡ+ＯＨ-)。実施例９の
化合物の最後の添加後、この反応溶液をさらに２時間撹
拌し、２０分毎にｐＨを制御し、必要なら２.０に再調
節した。ｐＨを６.５に調節して(ＴＢＡ+ＯＨ-)反応を
停止させ、残りの溶液を凍結乾燥した。粗製の標記化合
物の固体(１２〜１３ｇ)が得られ、これをカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
【０１３７】実施例２０Ｉ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ−１
−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチ
リデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ
−２−キノキサリンカルボン酸：
【０１３８】実施例２０Ｈの凍結乾燥物質の精製化合物
(８.７ｇ)を酢酸エチル(４００ｍｌ)中で１時間撹拌し
て均一な結晶性物質を得た。この物質を水(１Ｌ)および
テトラヒドロフラン(４７０ｍｌ)中に溶解し、撹拌して
完全な溶液とした。ついで、濃塩酸でｐＨを０.５に調
節し、この溶液を室温で３日間撹拌した。〜８時間後、
標記化合物の結晶が生成した。３日目に生成した標記化
合物を濾過により単離し、数滴の１Ｎ塩酸を含有するテ
トラヒドロフラン／水(１：１０)で洗浄した。Ｐ2Ｏ5上
で真空乾燥させた後、標記化合物の固体の塊を得た。こ
れを、３滴の水を含有するテトラヒドロフラン(１００
ｍｌ)とともに１時間撹拌した。標記化合物(４.２ｇ)を
濾過した後、薄い黄色がかった針状晶を得た(シリカゲ
ル上で６時間乾燥)。純度：９９.５％(ＨＰＬＣによ
る)。融点：分解＞２０８°Ｃ。
【０１３９】実施例２１ ２,２,７−トリメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]
キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステルの別の製造法：ＣＨＣｌ3(無水)(１００ｍ
ｌ)中に溶解した実施例２０Ｂの化合物(３８ｇ)にＰＣ
ｌ3(７５ｇ)を滴下した。添加する間に温度を４０°Ｃ
に上げた(約４０分)。ついで、撹拌を室温で一夜続け
た。ついで、生成したＰＯＣｌ3、溶媒および過剰のＰ
Ｃｌ3を真空留去した。得られた油状残渣を酢酸エチル
(２５０ｍｌ)中に溶解し、重炭酸ナトリウムでｐＨを６
〜７に調節しながら、氷水とともに３０分間撹拌した。
ついで、分離した有機相を水洗し、乾燥させ、溶媒を留
去した。純粋な標記化合物(３３ｇ)を白色結晶固体とし
て得た。
【０１４０】実施例２２ ２,２,７−トリメチル−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]
キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステル、５,８−ジオキシドの別の製造法：クロロ
ホルム(２０ｍｌ)中の２,２,７−トリメチル−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル(１.２６ｇ、４.０
ミリモル)の溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸(２.
５３ｇ、８.８ミリモル)を加えた。室温で一夜撹拌した
後、固体を濾去し、溶媒を真空留去した。得られた残渣
を水および酢酸エチルの間に分配した。これら相を分離
し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水
で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させた
後、標記化合物と２,２,７−トリメチル−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,
１−ジメチルエチルエステル、８−オキシドとの混合物
(１.４１ｇ；定量的)を得た。この混合物をシリカゲル
上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／石油エーテル＝
１：２を溶離液として使用)にかけて、モノ−Ｎ−オキ
シド(０.４１ｇ、３０.８％)およびジ−Ｎ−オキシド
(０.８２ｇ、５８.９％)を得た。融点：１８１.９°Ｃ
【０１４１】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３５ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.５９(ｓ、９
Ｈ)、１.８０(ｓ、６Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)、７.６８
(ｓ、１Ｈ)、７.７３(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ 上記方法において４当量のＭＣＰＡＢ(ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸)を用いてジ−Ｎ−オキシドを７０％の
収率で得た。
【０１４２】実施例２３ ７−ブロモメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ
ロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,１−
ジメチルエチルエステル、５,８−ジオキシド：四塩化
炭素(２０ｍｌ)中の実施例２２の標記化合物(３.４８
ｇ、１０.０ミリモル)の溶液にＮ−ブロモスクシンイミ
ド(１.７８ｇ、１０.０ミリモル)を加えた。この混合物
を加熱還流し、触媒量のアゾビスイソブチロニトリルを
８時間以内に１０回加えた。この混合物を一夜加熱し、
冷却後、固体を吸引濾去した。この濾液を蒸発させ、得
られた残渣(３.７ｇ、８７％)をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／石油エーテル＝１：１を溶
離液として使用)にかけて標記化合物(１.８７ｇ、４３.
６％)を得た。融点：１５０.９°Ｃ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７４０ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ)：δ＝１.６０(ｓ、９Ｈ)、
１.８１(ｓ、６Ｈ)、４.６２(ｓ、２Ｈ)、７.７３(ｓ、
１Ｈ)、７.７９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４３】実施例２４ ７−[[[ビス[１,１−(ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノオキソ]メチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソロ[４,５−ｇ]キノキサリン−６−カルボン酸、１,１
−ジメチルエチルエステル、５,８−ジオキシド：アセ
トン(３０ｍｌ)中の実施例２３の標記化合物(１.８１
ｇ、４.２５ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(２.３５
ｇ、１７.０ミリモル)、実施例６の標記化合物(０.９７
ｇ、４.１６ミリモル)および触媒量のヨウ化ナトリウム
を加えた。この混合物を室温で６０時間撹拌した。得ら
れた固体を吸引濾去し、アセトンで洗浄し、酢酸エチル
中に溶解し、水、希クエン酸および再び水で洗浄した。
乾燥させ溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をエーテル
(１０ｍｌ)中に溶解し、等量の石油エーテルを加えた。
冷蔵庫中で一夜置いた後、得られた沈澱を濾去し、石油
エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物(２.１ｇ、８
５.１％)を得た。融点：７５.５°Ｃ。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７４０、１７９０ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ)：δ＝１.２９(ｓ、１８
Ｈ)、１.５５(ｓ、９Ｈ)、１.８１(ｓ、６Ｈ)、５.０６
(ｓ、２Ｈ)、７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【０１４４】実施例２５ ５,６−ビス(フェニルメトキシ)ベンゾフラザン、１−
オキシド：ジメチルスルホキシド(２５ｍｌ)中の４,５
−ジベンジルオキシ−１,２−ジニトロベンゼン(１.９
ｇ、５.０ミリモル)の溶液にアジ化ナトリウム(１.１６
ｇ、１７.８ミリモル)を加え、この混合物を８５°Ｃで
４時間撹拌した。ついで、この混合物を水中に注ぎ、得
られた沈澱を吸引濾去し、水洗し、真空乾燥させた。標
記化合物の収量：１.４９ｇ(８５.５％)。融点：２０６
〜２０８°Ｃ(分解)。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ
＝５.２８(ｓ、４Ｈ)、７.２〜７.６(ｍ、１２Ｈ)ｐｐ
ｍ
【０１４５】実施例２６ ３−メチル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−２−キ
ノキサリンカルボン酸、エチルエステル、１,４−ジオ
キシド：エタノール(２０ｍｌ)中の実施例２５の標記化
合物(１.０４ｇ、３.０ミリモル)の懸濁液に、６０°Ｃ
にてエタノール(４ｍｌ)中のアセト酢酸エチル(０.７８
ｇ、６.０ミリモル)および水酸化ナトリウム(０.１２
ｇ、３.０ミリモル)を加えた。この混合物を６０°Ｃに
て８時間撹拌し、さらに室温にて１０時間撹拌した。得
られた沈澱を吸引濾去し、水洗し、真空乾燥させて粗製
の生成物(０.６２ｇ)を得た。この粗製の物質をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／石油エーテ
ル＝２：１を溶離液として使用)にかけて標記化合物
(０.３８ｇ、２７.５％)を得た。融点：１７５〜１７７
°Ｃ(分解)。
【０１４６】ＩＲ(ＫＢｒ)：１７４０ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３４(ｔ、３
Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)、４.４８(ｑ、２Ｈ)、５.４２
(ｓ、４Ｈ)、７.３〜７.６(ｍ、１０Ｈ)、７.８２(ｓ、
１Ｈ)、７.９１(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４７】実施例２７ ３−メチル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)キノキサ
リン−２−カルボン酸：実施例２７Ａ ３−メチル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)キノキサ
リン−２−カルボン酸、フェニルメチルエステル：
【０１４８】実施例２で得た化合物(６.３ｇ、２０.０
ミリモル)を濃塩酸(１７０ｍｌ)で７５°Ｃにて９０分
間処理し、生成した沈澱を冷懸濁液から吸引により回収
した。Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥させ、ついでアセトニトリ
ル、エーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄した後、この粗
製の塩酸塩(４.０ｇ、融点：２０１〜２０２°Ｃ)を乾
燥ジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)中に懸濁し、ついで
炭酸カリウム(１２.４ｇ、０.０９モル)をゆっくりと加
え(ＣＯ2の発生)、その後にベンジルブロミド(１５.４
ｇ、０.０９モル)を加えた。７５°Ｃで４時間撹拌した
後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。
得られた残渣を数ｍｌのエーテルで洗浄し、ついで酢酸
エチルおよび水中に取り、希塩酸を加えてこの混合物の
ｐＨを２に調節した。有機層を分離し、水および食塩水
で洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空蒸発させて残渣
を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶
させた。収量：３.８ｇ(３９％)。融点：１３７〜１３
９°Ｃ。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１５、１７０３ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝２.７８(ｓ、３
Ｈ)、３.３３(ｓ、２Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)、５.４３
(ｓ、２Ｈ)、７.２５〜７.６５(ｍ、１７Ｈ)ｐｐｍ
【０１４９】実施例２７Ｂ ３−メチル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)キノキサ
リン−２−カルボン酸：実施例２７Ａの化合物(４.９
ｇ、１０.０ミリモル)をエタノール／水(８０ｍｌ／１
６ｍｌ)中の水酸化カリウム(２.２ｇ、４０.０ミリモ
ル)の溶液に加え、この混合物を８０°Ｃで２０時間撹
拌し、ついで冷却した(５°Ｃ)。得られた沈澱を吸引に
より回収し、エーテル(４.３ｇ)で洗浄し、ついで水(１
００ｍｌ)中に懸濁した。２Ｎ ＨＣｌを加えてこの懸濁
液のｐＨを２とした後、室温にて撹拌を２０分間続け、
結晶化した標記化合物を吸引により単離し、水洗し、Ｐ
2Ｏ5上で真空乾燥させた。収量：３.４ｇ(８５％)。融
点：１９８〜２００°Ｃ。
【０１５０】元素分析値(Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０.１Ｈ2Ｏ
として) 計算値(％)：Ｃ７１.６７、Ｈ５.０６、Ｎ６.９６ 実測値(％)：Ｃ７１.５０、Ｈ５.０３、Ｎ７.１４ ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５２、１７１７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝２.７８(ｓ、３
Ｈ)、４.３９(ｓ、４Ｈ)、７.２５〜７.７０(ｍ、１２
Ｈ)、ＣＯＯＨは余りブロードであったので記録せず。
【０１５１】実施例２８ ４,５−ビス(フェニルメトキシ)−１,２−ベンゼンジア
ミン、トリフルオロ酢酸(１：１)塩：実施例２８Ａ ２,２−ジメチル−Ｎ−[２−ニトロ−４,５−ビス(フェ
ニルメトキシ)フェニル]プロパンアミド：
【０１５２】tert−ブタノール(３０ｍｌ)中の２−ニト
ロ−４,５−ジベンジルオキシ安息香酸(１.８９ｇ、５.
０ミリモル)の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド
(１.６５ｇ、６.０ミリモル)およびトリエチルアミン
(０.６１ｇ、６.０ミリモル)を加えた。この混合物を一
夜加熱還流した。冷後、得られた沈澱を濾去し、エーテ
ルで洗浄し、真空乾燥させた。標記化合物の収量：１.
７４ｇ(８４％)。融点：１４５〜１４９°Ｃ。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１５ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４７(ｓ、９
Ｈ)、５.１９(ｓ、２Ｈ)、５.２２(ｓ、２Ｈ)、７.４０
(ｍｃ、１０Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.７３(ｓ、１
Ｈ)、９.６５(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１５３】実施例２８Ｂ Ｎ−[２−アミノ−４,５−ビス(フェニルメトキシ)フェ
ニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド：窒素雰囲気
下、実施例２８Ａの標記化合物(１５.７７ｇ、３５.０
ミリモル)をジメチルホルムアミド(３５０ｍｌ)中に溶
解した。酸化プラチナ(ＩＶ)(５００ｍｇ)を加え、この
混合物を６０°Ｃに加熱し、反応が終了するまで(１〜
５日)薄層クロマトグラフィーでモニターすることによ
り水素化した。水素が酸素と置換し、触媒を濾去し、濾
液を蒸発させた(すべての操作は窒素下で行う、さもな
いと生成物は濃い青色を呈する)。得られた残渣を脱気
水でトリチュレートして、残留するジメチルホルムアミ
ドを除去した。乾燥後の標記化合物の収量：１４.１ｇ
(９６％)。融点：１１５°Ｃ。
【０１５４】ＩＲ(ＫＢｒ)：１６８０ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４５(ｓ、１
Ｈ)、４.６０(ｓ、broad、２Ｈ)、４.９１(ｓ、２Ｈ)、
５.００(ｓ、２Ｈ)、６.５０(ｓ、１Ｈ)、６.９４(ｓ、
１Ｈ)、７.４０(ｍｃ、１０Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【０１５５】実施例２８Ｃ ４,５−ビス(フェニルメトキシ)−１,２−ベンゼンジア
ミン、トリフルオロ酢酸(１：１)塩：実施例２８Ｂの標
記化合物(１.０ｇ、２.３８ミリモル)およびトリフルオ
ロ酢酸(２０ｍｌ)の混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。
トリフルオロ酢酸を留去し、得られた残渣をエーテルで
トリチュレートした。標記化合物を濾去し、水洗し、真
空乾燥させた。収量：０.７８ｇ(７４％)。融点：１２
２.５°Ｃ。 元素分析値(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2・１：１ ＣＦ3ＣＯＯＨと
して) 計算値(％)：Ｃ６０.３１、Ｈ４.８２、Ｎ６.３７、Ｆ
１３.６０ 実測値(％)：Ｃ５９.９４、Ｈ４.８３、Ｎ６.５３、Ｆ
１３.６０ ＩＲ(ＫＢｒ)：１６７５ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝５.０３(ｓ、４
Ｈ)、６.７９(ｓ、２Ｈ)、７.４１(ｍｃ、１０Ｈ)ｐｐ
ｍ
【０１５６】実施例２９ ３−メチル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−２−キ
ノキサリンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル：４,５−ビス(フェニルメトキシ)−１,２−ベンゼン
ジアミン、トリフルオロ酢酸(１：１)塩(５.４８ｇ、１
２.６２ミリモル)を水／テトラヒドロフラン(２：１)
(４５ｍｌ)中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを５とした。２,３−ジオキソ酪酸ｔ−ブチル(３.４
４ｇ、２０.０ミリモル)を加え、この混合物を８０分間
加熱還流した。テトラヒドロフランを留去し、得られた
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、乾燥さ
せ、活性炭とともに撹拌した。濾過および蒸発後に樹脂
を得、これを結晶化させた。この物質をシリカゲル上の
クロマトグラフィー(酢酸エチル／石油エーテル(１：
２)を溶離液として使用)にかけた。フラクションを含有
する試料を回収し、蒸発および石油エーテルでトリチュ
レート後、標記化合物(３.３３ｇ、５８％)を得た。融
点：１１１°Ｃ。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７２５ｃｍ-1(ＣＯ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.４５(ｓ、９
Ｈ)、２.６７(ｓ、３Ｈ)、５.３２(ｓ、４Ｈ)、７.２〜
７.６(ｍ、１２Ｈ)ｐｐｍ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョゼフ・イー・サンディーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州ヤード レイ、プラット・ドライブ1108番 (72)発明者 ヘンナー・シュトラウプ ドイツ連邦共和国デー−8400レーゲンス ブルク、フリードリッヒ・エーベルト・ シュトラーセ51アー番 (72)発明者 ペーター・ハンス・エルマン ドイツ連邦共和国デー−8405ドナウシュ タウフ、アルブレクトシュトラーセ８番 (72)発明者 ウーヴェ・デー・トロイナー ドイツ連邦共和国デー−8411ニッテンド ルフ／エッテルツハウゼン、ドムスパッ ツェンシュトラーセ32番 (56)参考文献 特開 平１−93592（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−29583（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−17189（ＪＰ，Ａ) Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（1971），36 （７），ｐ．2527−39 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎ ａｌ．，（1990），８（３），ｐ．307 −12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/14 A61K 31/498 A61P 31/04 C07D 241/42 C07D 241/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異なり、それぞ
    れ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、フェニル、置換フェニルまたは４員、５員、
    ６員もしくは７員のヘテロシクロであるか、またはＲ1
    およびＲ2の一方が水素であり他方がアジド、ハロメチ
    ル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボ
    ニル、フェニルエチル、２−フェニルエテニル、２−フ
    ェニルエチニル、カルボキシ、−ＣＨ2Ｘ1(式中、Ｘ1は
    アジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル
    アミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ、アルキルス
    ルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、(置換フ
    ェニル)スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニル、
    シアノ、式： 【化２】 で示される基、−Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2である)、−
    Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2(式中、Ｘ2はアルキル、置換ア
    ルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
    (置換フェニル)アルキル、ホルミル、アルカノイル、置
    換アルカノイル、フェニルアルカノイル、置換フェニル
    アルカノイル、フェニルカルボニル、置換フェニルカル
    ボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘ
    テロアリールアルカノイルまたはヘテロアリールカルボ
    ニルであり、Ｘ1が−Ｏ−Ｘ2である場合はＸ2はまたア
    ルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシア
    ルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコ
    キシカルボニル、アルキルスルホニルアミノまたはＮ,
    Ｎ−シクロジアルカノイルアミノであってもよい)；Ｒ1
    およびＲ2はまた、式： 【化３】 または式： 【化４】 (式中、Ｘ3およびＸ4の一方が水素であり、他方が水素
    またはアルキルであるか、またはＸ3およびＸ4がそれら
    の結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル
    基を形成する；Ｘ5はホルミル、アルカノイル、フェニ
    ルカルボニル、置換フェニルカルボニル、フェニルアル
    キルカルボニル、置換フェニルアルキルカルボニル、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    置換アミノカルボニルまたはシアノである)で示される
    基、または式： 【化５】 (式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)
    m−Ｏ−、−(ＣＨ2)m−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ
    2−、ｍは０、１または２、Ｘ6およびＸ7は同じかまた
    は異なり、それぞれ、水素、アルキル、フェニルまたは
    置換フェニルであるか、またはＸ6が水素でありＸ7がア
    ミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアルコキ
    シであるか、またはＸ6およびＸ7がそれらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって４員、５員、６員もしくは７
    員のヘテロシクロを形成する)で示される基であっても
    よい； Ｘは(ＣＨ2)n(式中、ｎは０、１、２、３または４)また
    はＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異な
    り、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であるか、ま
    たはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員のシク
    ロアルキル環を形成する； Ｍは水素、テトラアルキルアンモニウム、ナトリウム、
    カリウムまたは薬理学的に許容し得る塩を形成し得る他
    のカチオンである))で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルである請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素である請
    求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2がともに水素である請求項
    １に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが(ＣＨ2)nであり、ｎが１、２、３ま
    たは４である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｍが水素、またはテトラアルキルアンモ
    ニウム、ナトリウム、カリウムおよび薬理学的に許容し
    得る塩を形成し得る他のカチオンよりなる群から選ばれ
    たものである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが(ＣＨ2)n(式中、ｎは０または１〜
    ４の整数である)であり、Ｒ1およびＲ2の一方がメチル
    であり他方が水素である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[[１
    −(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−
    ４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
    ２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７
    −ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸；[２Ｓ
    −[２α,３β(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−アミノ−４−
    チアゾリル)−２−[(２−メチル−４−オキソ−１−ス
    ルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチリデ
    ン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ−２
    −キノキサリンカルボン酸；[２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]
    −３−[２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２
    −[(２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチ
    ジニル)アミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキ
    シ]エチル]−６,７−ジヒドロキシ−２−キノキサリン
    カルボン酸；[２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[３−
    [[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メ
    チル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)ア
    ミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]プロピ
    ル]−６,７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン
    酸；および[２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[４−[[[１
    −(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−
    ４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
    ２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]ブチル]−６,７
    −ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸よりなる
    群れから選ばれた化合物である、請求項１に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 式： 【化６】 (式中、Ｒ6は水素または適当なフェノール保護基である
    かまたはＲ6／Ｒ6はカテコール保護基である；Ｒ7は水
    素または適当な保護基；ＨＹは無機酸、スルホン酸また
    は安定なヒドロキシルアミン塩を形成し得る非求核酸；
    ｍは０、１または２または１もしくは２の端数；Ｘは
    (ＣＨ2)n(式中、ｎは０、１、２、３または４である)ま
    たはＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異な
    り、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であるか、ま
    たはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって３員、４員、５員、６員または７員のシクロ
    アルキル環を形成する)である)で示される化合物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化８】 (式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10はすべて保護基；Ｘは
    (ＣＨ2)n(式中、ｎは０、１、２、３または４である)ま
    たはＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異な
    り、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であるか、ま
    たはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって３員、４員、５員、６員または７員のシクロ
    アルキル環を形成する)である)で示される化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化９】 (式中、Ｒ6およびＲ7は保護基である)で示される化合
    物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１０】 (式中、Ｒ6およびＲ7は保護基である)で示される化合
    物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化１１】 (式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ13は保護基、ｎは３または４
    である)で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化１２】 (式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は保護基；Ｘは(Ｃ
    Ｈ2)n(式中、ｎは０、１、２、３または４である)また
    はＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異な
    り、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であるか、ま
    たはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって３員、４員、５員、６員または７員のシクロ
    アルキル環を形成する)である)で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化１４】 (式中、Ｒ6およびＲ7は保護基；Ｒ3およびＲ4は同じか
    または異なり、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5で
    あるか、またはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭
    素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員または７
    員のシクロアルキル環を形成する；ｍは１である)で示
    される化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１５】 (式中、Ｒ6およびＲ7は保護基；Ｒ3およびＲ4は同じか
    または異なり、それぞれ、水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5で
    あるか、またはＲ3およびＲ4がそれらが結合している炭
    素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員または７
    員のシクロアルキル環を形成する)で示される化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化７】 (式中、Ｚは水素、臭素、ヒドロキシおよびＯ−アセチ
    ルよりなる群から選ばれた基；Ｒ6／Ｒ6はＣ(ＣＨ3)2で
    あってそれらが結合している酸素原子と一緒になって５
    員ジオキソラン環を形成している；Ｒ7はtert−ブチ
    ル；Ｘは(ＣＨ2)n(式中、ｎは０、１、２、３または４)
    である)で示される化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ6／Ｒ6がＣ(ＣＨ3)2であってそれら
    が結合している酸素原子と一緒になって５員ジオキソラ
    ン環を形成しており、Ｒ7がtert−ブチルであり、Ｒ9お
    よびＲ10がＢＯＣであり、Ｘが(ＣＨ2)n(式中、ｎは
    １、２、３または４である)である、請求項１０に記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ6およびＲ7が水素であり、(ＨＹ)が
    ＨＣｌであり、Ｘが(ＣＨ2)n(式中、ｎは１、２、３ま
    たは４である)である、請求項９に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ３−[(アミノオキシ)メチル]−６,７
    −ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、モノ塩
    酸塩；３−[２−(アミノオキシ)エチル]−６,７−ジヒ
    ドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸塩酸塩；３−
    [３−(アミノオキシ)プロピル]−６,７−ジヒドロキシ
    −２−キノキサリンカルボン酸塩酸塩；および３−[４
    −(アミノオキシ)ブチル]−６,７−ジヒドロキシ−２−
    キノキサリンカルボン酸塩酸塩よりなる群から選ばれた
    化合物である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ6／Ｒ6がＣ(ＣＨ3)2であってそれら
    が結合している酸素原子と一緒になって５員ジオキソラ
    ン環を形成しており、Ｒ7がtert−ブチルである、請求
    項１１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ6／Ｒ6がＣ(ＣＨ3)2であってそれら
    が結合している酸素原子と一緒になって５員ジオキソラ
    ン環を形成しており、Ｒ7がtert−ブチルである、請求
    項１２に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ6／Ｒ6がＣ(ＣＨ3)2であってそれら
    が結合している酸素原子と一緒になって５員ジオキソラ
    ン環を形成しており、Ｒ13がアセチルまたはベンジルで
    あり、Ｒ7がtert−ブチルである、請求項１３に記載の
    化合物。
  24. 【請求項２４】 式： 【化１３】 (式中、Ｒ6／Ｒ6はＣ(ＣＨ3)2であってそれらが結合し
    ている酸素原子と一緒になって５員ジオキソラン環を形
    成しており；Ｒ7はtert−ブチル；Ｚはヒドロキシ、ト
    リフルオロアセテート、臭素およびＯＮ(ＢＯＣ)2より
    なる群から選ばれた基；Ｘは(ＣＨ2)n(式中、ｎは０、
    １、２、３または４である)またはＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3
    およびＲ4は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、Ｃ
    Ｈ3またはＣ2Ｈ5であるか、またはＲ3およびＲ4がそれ
    らが結合している炭素原子と一緒になって３員、４員、
    ５員、６員または７員のシクロアルキル環を形成す
    る)；ｍは１である)で示される化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ6／Ｒ6がＣ(ＣＨ3)2であってそれら
    が結合している酸素原子と一緒になって５員ジオキソラ
    ン環を形成しており、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ7
    がtert−ブチルであり、ｍが１である、請求項１５に記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式： 【化１６】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＭは請求項１に記載と同じ)
    で示される化合物の製造法であって、式： 【化１７】 (式中、Ｒ5は水素または保護基、Ｒ1、Ｒ2およびＭは前
    記と同じ)で示される化合物を式： 【化１８】 (式中、Ｘは前記と同じ、Ｒ6、Ｒ7およびＨＹは請求項
    ９に記載と同じ)で示される化合物と反応させる、こと
    を特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】 式： 【化５５】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＭは請求項１に記載と同じ)
    で示される化合物の製造法であって、式： 【化１９】 (式中、Ｒ5は水素または保護基、Ｒ6およびＲ7は請求項
    ９に記載と同じ、Ｘは前記と同じ、Ｒ8は水素またはＲ7
    が不活性である条件下で除去し得るカルボキシ保護基)
    で示される化合物を式： 【化２０】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ)で示される化合物と
    反応させる、ことを特徴とする方法。
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