RU2140912C1 - Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза - Google Patents
Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2140912C1 RU2140912C1 RU94036749A RU94036749A RU2140912C1 RU 2140912 C1 RU2140912 C1 RU 2140912C1 RU 94036749 A RU94036749 A RU 94036749A RU 94036749 A RU94036749 A RU 94036749A RU 2140912 C1 RU2140912 C1 RU 2140912C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- acid
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 241
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- PNLLWTUHUQZJRP-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yl-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class N1N=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1C(=O)N PNLLWTUHUQZJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- -1 1-naphthylpyrazole-2-carboxamides Chemical class 0.000 claims description 101
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 29
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WQMQRNCPZFUGID-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyladamantane-2-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C(O)=O)(N)C2C3 WQMQRNCPZFUGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- AEJGIQGEUIWPAC-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class N1N=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1C(=O)O AEJGIQGEUIWPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- XBCIOBSQHJYVBQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylhydrazine Chemical class C1=CC=C2C(NN)=CC=CC2=C1 XBCIOBSQHJYVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 abstract description 5
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 128
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000047 product Substances 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 105
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 50
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 49
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 14
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- ORUCTBNNYKZMSK-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNN=1 ORUCTBNNYKZMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLIZZDCWMOGEGA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CNN=1 ZLIZZDCWMOGEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNGMXQVELCJRIH-UHFFFAOYSA-N adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C(=O)O)C2C3 UNGMXQVELCJRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 0 *C1C(CCCC2)=C2*=CC1 Chemical compound *C1C(CCCC2)=C2*=CC1 0.000 description 3
- 101500028867 Homo sapiens Neurotensin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHTKOUJDEUQFOB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=NNC=1 JHTKOUJDEUQFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLPIPRPXXKNZHN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinylnaphthalen-1-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=CC=C(CC(O)=O)C2=C1 NLPIPRPXXKNZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPUVBVXDFRDIPT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-norbornanecarboxylic acid Chemical compound C1CC2C(N)(C(O)=O)CC1C2 MPUVBVXDFRDIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LUSIZUFVMKYWGX-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(C#N)C2=C1 LUSIZUFVMKYWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YELVZCCVVVXFDX-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 YELVZCCVVVXFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MROKPHIQODCMLF-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 MROKPHIQODCMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIUKLAQDPKYBCP-UHFFFAOYSA-N 4-bromonaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(Br)C2=C1 LIUKLAQDPKYBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJCQOMZZLVIRAZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylnaphthalene-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 YJCQOMZZLVIRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOMMKFBOVJDEED-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-(dimethylsulfamoyl)naphthalen-1-yl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)N(C)C)C2=CC=CC=C2C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC VOMMKFBOVJDEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NRBXGPZGBNKDRM-UHFFFAOYSA-N (4-nitronaphthalen-1-yl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 NRBXGPZGBNKDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WEYHLXCCPIQIEM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-amino-2-oxoethyl)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1C1=CC=C(CC(N)=O)C2=CC=CC=C12 WEYHLXCCPIQIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRJMGUKKLJKVHG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(acetamidomethyl)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1C1=CC=C(CNC(C)=O)C2=CC=CC=C12 XRJMGUKKLJKVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUYUWXWDMRXHHN-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC1CCC(N)(C(O)=O)CC1 YUYUWXWDMRXHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUGKOFTNAYMMX-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(C)=O XEUGKOFTNAYMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRFVURYVWPLKB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-2-aminoacetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(C(O)=O)N)C3 NJRFVURYVWPLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBKDONXFKTUGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-adamantyl)-2-aminoacetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C(N)C(O)=O)C2C3 QHBKDONXFKTUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZMRLJAZFISGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-adamantylazaniumyl)acetate Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C([NH2+]CC(=O)[O-])C2C3 PFZMRLJAZFISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEVDHSYGEOOXOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminonaphthalen-1-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=CC=C(CC(O)=O)C2=C1 OEVDHSYGEOOXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloheptylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCC1 NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)acetate Chemical class OC(=O)CNC1CCCCC1 OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGZNANITSWTJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-methoxycarbonylpyrazol-1-yl]naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC WYGZNANITSWTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQROCFNERYFZPD-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(OCC(N)=O)C2=CC=CC=C12 VQROCFNERYFZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTLMHHTYOOMDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-(2-aminoethyl)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(CCN)C2=CC=CC=C12 PVTLMHHTYOOMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KANMRFVTSYUTSS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-(acetamidomethyl)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(CNC(C)=O)C2=CC=CC=C12 KANMRFVTSYUTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRMRJNOKTHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-(cyanomethylcarbamoyl)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(C(=O)NCC#N)C2=CC=CC=C12 FSXRMRJNOKTHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAATVWNMBDYMBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-[2-cyanoethyl(methyl)carbamoyl]naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(C(=O)N(C)CCC#N)C2=CC=CC=C12 NAATVWNMBDYMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCKROOJLBNJKY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(4-formamidonaphthalen-1-yl)pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(NC=O)C2=CC=CC=C12 GQCKROOJLBNJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXUOZFSAXKXPL-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-(methanesulfonamido)naphthalen-1-yl]pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C2=CC=CC=C12 KAXUOZFSAXKXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGIBKMQDCMTBP-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-(methylcarbamoyl)naphthalen-1-yl]pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NC)=CC=C1N1N=C(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC FKGIBKMQDCMTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZHFPKLPRGBLH-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-(propanoylamino)naphthalen-1-yl]pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC(=O)CC)=CC=C1N1N=C(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC WFZHFPKLPRGBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanenitrile Chemical compound CNCCC#N UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCAZWRERBLCFJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 GTCAZWRERBLCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXHKGBYJVEZGD-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylnaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=CC=C(C#N)C2=C1 TTXHKGBYJVEZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQNPEMLRZMBQU-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylnaphthalene-1-sulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 JJQNPEMLRZMBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBFFSOHVNNCSP-UHFFFAOYSA-N 4-nitronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 BQBFFSOHVNNCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUGAIGEDMVZHH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(4-nitronaphthalen-1-yl)pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(Cl)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C12 NKUGAIGEDMVZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUQIUKJBAITLX-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylbenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3NN AQUQIUKJBAITLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical group C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N acexamic acid Chemical compound CC(=O)NCCCCCC(O)=O WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004582 acexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N chloro-[2-[chloro(dimethyl)silyl]ethyl]-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CC[Si](C)(C)Cl VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- XNEQAVYOCNWYNZ-UHFFFAOYSA-L copper;dinitrite Chemical compound [Cu+2].[O-]N=O.[O-]N=O XNEQAVYOCNWYNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NWFMBTPUJBDUPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-chlorosulfonylnaphthalen-1-yl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(S(Cl)(=O)=O)C2=CC=CC=C2C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC NWFMBTPUJBDUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVGORGOGZPMQA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C#N)C2=CC=CC=C2C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC ZLVGORGOGZPMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXLKIOBOPQOSA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OCC(N)=O)C2=CC=CC=C2C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC MPXLKIOBOPQOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWCPMMFBYTIKW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(acetamidomethyl)naphthalen-1-yl]-5-(2,6-dimethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(CNC(C)=O)C2=CC=CC=C2C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC KSWCPMMFBYTIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZRRZAVMCAKEP-UHFFFAOYSA-N naphthionic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 NRZRRZAVMCAKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005002 naphthylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZSRMUQUTKYYZJC-UHFFFAOYSA-M sodium;adamantane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1C(C2)CC3CC1C(C(=O)[O-])C2C3 ZSRMUQUTKYYZJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HAJAGHHFQDXDEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromonaphthalen-1-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(Br)C2=C1 HAJAGHHFQDXDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Natural products NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
- C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описываются новые замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды общей формулы (I), где значения R, p, n, q, R1-R8, R11-R17, T указаны в п.1 формулы изобретения, обладающие большим сродством к человеческому рецептору нейтротензина. Описывается их способ получения, а также содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым замещенным 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидам, обладающим большим сродством к человеческому рецептору нейротензина, к способу их получения и содержащим их в качестве действующих начал фармацевтическим композициям.
Первые потенциальные синтезированные непептидные соединения, способные связываться рецепторами нейротензина описаны в европейском патенте 0477049. Речь идет об амидах пиразол-3-карбоновой кислоты, замещенных аминокислотами, которые вытесняют иодированный нейротензин из его рецептора, в дозах менее микромоля, в случае мембран головного мозга морской свинки. Известно соединение, 2-[1-/7-хлор-4-хинолил/- 5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-илкарбониламино] -адамантан-2- карбоновой кислоты, SR 48692, обладающей сильной и селективной антагонистической активностью по отношению к нейротензину [D. Gully и др., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1993, 90, 65 - 69].
Ряд продуктов, описанных в европейском патенте 0477049, характеризуется наличием в положении 1 пиразольного цикла фенильной, нафтильной и 4-хинолильной группы, замещенной или незамещенной. Более конкретно, соединение SR 48692 содержит в положении 1 пиразола 7-хлор-4-хинолильную группу. Продукты, описанные в этом документе и содержащие 1-нафтильную или 4-хлор-1-нафтильную группу в положении 1 пиразольного цикла, обладают чрезвычайно повышенным сродством к рецептору нейротензина морской свинки, так как их IC50 порядка 1 - 1-0 наномоль, тогда как их сродство к человеческому рецептору меньше, ибо их IC50 составляет 10 - 100 наномоль.
В настоящее время найдено, что, замещая положение 4 нафтильной группы 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидных соединений особыми группами, повышается сродство к рецептору нейротензина и, преимущественно, увеличивается сродство к человеческому рецептору нейротензина.
Таким образом, настоящее изобретение относится, согласно одному из его аспектов, к новым замещенным 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидам формулы /I/:
в которой R обозначает группу, выбираемую среди
-CN; -C(NH2)=N-OH, -C(NR4R5)=NR6,
-CONR1R2, -CON(R7)(CH2)pNR1R2,
-CON(R7)(CH2)qCN, -CON(R7)(CH2)qC(NR14R15) = N-R16,
-CH2CN, -CH2CONR1R2, -CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2,
-CH2CON(R7)(CH2)qCN, -CH2COOR7,
-O(CH2)nNR1R2, -O(CH2)nCONR1R2,
-O(CH2)nCOOR7, -O(CH2)nSO2NR1R2,
-N(R7)COR3, -N(R7)CO(CH2)nNR1R2,
-N(R7)CO(CH2)nNHCOR3, -N(R7)SO2R8,
-N(R7)CONR9R10, -CH2N(R7)COR3,
-CH2N(R7)SO2R8, -CH2CH2NR11R12,
-CH2CH2N(R7)COR3, -CH2CH2N(R7)SO2R8,
-SO2NR1R2, -SO2N(R7)(CH2)nNR1R2,
-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14 R15) = NR16,
-N(R7)CO(CH2)qCN; -N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15) = NR16,
-SO2N(R7)(CH2)qCN; -SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15) = NR16,
или R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу - CON(R13)CO-;
причем p = 2 - 6; n = 1 - 6; q = 1 - 5;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород или (C1-C4)-алкил; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый в группе, включающей: пирролидин, пиперидин, пиперазин, замещенный в положении 4 радикалом R7; морфолин или тиоморфолин;
R3 обозначает водород, /C1-C8/-алкил; /C3-C8/ циклоалкил; фенил; пиперидил;
R4 и R5 каждый независимо друг от друга, обозначают водород или /C1-C4/-алкил;
R6 обозначает /C1-C4/-алкил;
R7 обозначает водород или /C1-C4/-алкил;
R8 обозначает /C1-C4/-алкил;
R9 и R10, каждый, независимо друг от друга, обозначает водород или /C1-C4/-алкил; кроме того, R10 может обозначать группу - /CH2/nNR1R2;
или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый в группе, включающей: пирролидин, пиперидин, замещенный в положении 4 радикалом R7 пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
R11 и R12, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C1-C4/-алкил; или R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают пирролидин или пиперидин;
R13 обозначает водород, группу -/CH2/nNR1R2; группу - - NHCOR3;
R14 и R15, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C1-C4/ - алкил;
R16 обозначает водород; кроме того, R16 может обозначать /C1-C4/ - алкил, когда R14 обозначает водород и R15 обозначает /C1-C4/ - алкил;
или R14 и R16 вместе обозначают этиленовую группу или триметиленовую группу и R15 обозначает водород или /C1-C4/ - алкил;
T обозначает водород; /C1-C4/ - алкил; аллил; /C3-C8/ - циклоалкил;
/C3-C8/ - циклоалкилметил, метоксиэтил;
группа - NH - AA [OH] обозначает остаток аминокислоты:
где X обозначает водород и X' обозначает водород, /C1-C5/-алкил или карбоциклический неароматический радикал с 3-15 C-атомами; или X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами; и их солям.
в которой R обозначает группу, выбираемую среди
-CN; -C(NH2)=N-OH, -C(NR4R5)=NR6,
-CONR1R2, -CON(R7)(CH2)pNR1R2,
-CON(R7)(CH2)qCN, -CON(R7)(CH2)qC(NR14R15) = N-R16,
-CH2CN, -CH2CONR1R2, -CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2,
-CH2CON(R7)(CH2)qCN, -CH2COOR7,
-O(CH2)nNR1R2, -O(CH2)nCONR1R2,
-O(CH2)nCOOR7, -O(CH2)nSO2NR1R2,
-N(R7)COR3, -N(R7)CO(CH2)nNR1R2,
-N(R7)CO(CH2)nNHCOR3, -N(R7)SO2R8,
-N(R7)CONR9R10, -CH2N(R7)COR3,
-CH2N(R7)SO2R8, -CH2CH2NR11R12,
-CH2CH2N(R7)COR3, -CH2CH2N(R7)SO2R8,
-SO2NR1R2, -SO2N(R7)(CH2)nNR1R2,
-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14 R15) = NR16,
-N(R7)CO(CH2)qCN; -N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15) = NR16,
-SO2N(R7)(CH2)qCN; -SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15) = NR16,
или R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу - CON(R13)CO-;
причем p = 2 - 6; n = 1 - 6; q = 1 - 5;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород или (C1-C4)-алкил; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый в группе, включающей: пирролидин, пиперидин, пиперазин, замещенный в положении 4 радикалом R7; морфолин или тиоморфолин;
R3 обозначает водород, /C1-C8/-алкил; /C3-C8/ циклоалкил; фенил; пиперидил;
R4 и R5 каждый независимо друг от друга, обозначают водород или /C1-C4/-алкил;
R6 обозначает /C1-C4/-алкил;
R7 обозначает водород или /C1-C4/-алкил;
R8 обозначает /C1-C4/-алкил;
R9 и R10, каждый, независимо друг от друга, обозначает водород или /C1-C4/-алкил; кроме того, R10 может обозначать группу - /CH2/nNR1R2;
или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый в группе, включающей: пирролидин, пиперидин, замещенный в положении 4 радикалом R7 пиперазин, морфолин или тиоморфолин;
R11 и R12, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C1-C4/-алкил; или R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают пирролидин или пиперидин;
R13 обозначает водород, группу -/CH2/nNR1R2; группу - - NHCOR3;
R14 и R15, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C1-C4/ - алкил;
R16 обозначает водород; кроме того, R16 может обозначать /C1-C4/ - алкил, когда R14 обозначает водород и R15 обозначает /C1-C4/ - алкил;
или R14 и R16 вместе обозначают этиленовую группу или триметиленовую группу и R15 обозначает водород или /C1-C4/ - алкил;
T обозначает водород; /C1-C4/ - алкил; аллил; /C3-C8/ - циклоалкил;
/C3-C8/ - циклоалкилметил, метоксиэтил;
группа - NH - AA [OH] обозначает остаток аминокислоты:
где X обозначает водород и X' обозначает водород, /C1-C5/-алкил или карбоциклический неароматический радикал с 3-15 C-атомами; или X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами; и их солям.
Предпочтительно, изобретение относится к соединениями формулы /1/, в которой R обозначает группу, выбираемую среди следующих групп:
-CN, C(NH2) = N-OH, -CONR1R2, -CON(R7)(CH2)pNR1R2,
-O(CH2)nNR1R2, -O(CH2)nCONR1R2, -O(CH2)nCOOR7,
-O(CH2)nSO2NR1R2, -NHCOR3, -NHCO(CH2)nNR1R2,
-CH2CONR1R2, -CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2, -CH2COOR7,
-CH2NHCOR3, -SO2NR1R2, -NHSO2R8,
-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2,
где p = 2-6; n = 1-6;
R1, R2, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C1 - C4/ - алкил; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый среди пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина;
R3 - обозначает водород; /C1-C8/ - алкил, /C3-C8/ - циклоалкил, фенил;
R7 обозначает водород или /C1-C4/ - алкил;
R8 обозначает /C1-C4/ - алкил;
T обозначает водород, /C1-C4/ - алкил, аллил, /C3-C8/ - циклоалкил,
/C3 - C8/ - циклоалкилметил, метоксиэтил;
группа - NH-AA [OH] обозначает остаток аминокислоты
где X обозначает водород и X' обозначает водород, /C1-C5/-алкил или неароматический карбоциклический радикал с 3-15 C-атомами; или еще X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами; и их солям.
-CN, C(NH2) = N-OH, -CONR1R2, -CON(R7)(CH2)pNR1R2,
-O(CH2)nNR1R2, -O(CH2)nCONR1R2, -O(CH2)nCOOR7,
-O(CH2)nSO2NR1R2, -NHCOR3, -NHCO(CH2)nNR1R2,
-CH2CONR1R2, -CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2, -CH2COOR7,
-CH2NHCOR3, -SO2NR1R2, -NHSO2R8,
-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2,
где p = 2-6; n = 1-6;
R1, R2, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C1 - C4/ - алкил; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый среди пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина;
R3 - обозначает водород; /C1-C8/ - алкил, /C3-C8/ - циклоалкил, фенил;
R7 обозначает водород или /C1-C4/ - алкил;
R8 обозначает /C1-C4/ - алкил;
T обозначает водород, /C1-C4/ - алкил, аллил, /C3-C8/ - циклоалкил,
/C3 - C8/ - циклоалкилметил, метоксиэтил;
группа - NH-AA [OH] обозначает остаток аминокислоты
где X обозначает водород и X' обозначает водород, /C1-C5/-алкил или неароматический карбоциклический радикал с 3-15 C-атомами; или еще X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами; и их солям.
Согласно настоящему изобретению, под обозначением "/C1-C4/-алкил" или соответственно "/C1-C5/-алкил" или соответственно "/C10C8/-алкил" понимают линейный или разветвленный алкил с 1-4 или соответственно 1-5 или соответственно 1-8 C-атомами.
Карбоциклические неароматические радикалы с 3-15 C-атомами включают моно- или полициклические, конденсированные или связанные мостиками, в случае необходимости, терпеновые, радикалы. Эти радикалы в случае необходимости моно- или полизамещены /C1-C4/-алкилом.
Моноциклические радикалы включают /C3-C15/ - циклоалкильные радикалы, например, как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил.
В вышеуказанном остатке аминокислоты, когда X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами, вышеуказанный карбоцикл представляет собой такой, как указанный для соответствующих вышеуказанных радикалов.
Среди неароматических полициклических карбоциклов предпочтителен адамантан, причем соответствующий радикал может представлять собой 1-адамантил, когда X обозначает водород, или 2-адамантилиден, когда X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл.
Из неароматических моноциклических карбоциклов особенно предпочтительны циклопентан и циклогексан.
В формуле /I/, R предпочтительно обозначает группу, выбираемую среди: - CONR1R2, -CH2CONR1R2 и -O/CH2/n CONR1R2, причем заместители R1 и R2 предпочтительно обозначают водород и "n" предпочтительно равно 1; -N/R7/ COR3, причем заместитель R3 особенно обозначает /C1-C8/ - алкил, предпочтительно метил, и R7 предпочтительно обозначает водород; -CON/R7/ /CH2/p NR1R2, причем заместитель R7 предпочтительно обозначает водород или метил, R1 и R2 предпочтительно оба обозначают метил и "p" предпочтительно = 2,3 или 4;
-SO2N/R7/ /CH2/nNR1R2, причем заместитель R7 предпочтительно обозначает водород или метил, R1 и R2 предпочтительно оба обозначают метил и n = 2,3 или 4 предпочтительно;
и -CON/R7/ /CH2/q C/NR14R15/ = NR16, причем заместитель R7 предпочтительно обозначает водород или метил, R14 и R16 предпочтительно оба обозначают метил, R15 предпочтительно обозначает водород и q = 2 или 3 предпочтительно. Еще более предпочтительными являются соединения формулы /I/, в которой R имеет вышеуказанное значение и в которой в то же самое время T обозначает водород или метильную или циклопропилметильную группу. Особенно предпочитают соединения формулы /I/, в которой R и T имеют вышеуказанные значения и в которой в то же самое время группа AA/OH/ обозначает 2-карбоксиадамант-2-ильный или α- карбоксициклогексилметильный радикал, причем эти два радикала, вместе с прилегающей группой NH обозначают N-концевые остатки 2-аминоадамантан-2-карбоновой и α- аминоциклогексануксусной /циклогексилглицина/ кислот, соответственно.
-SO2N/R7/ /CH2/nNR1R2, причем заместитель R7 предпочтительно обозначает водород или метил, R1 и R2 предпочтительно оба обозначают метил и n = 2,3 или 4 предпочтительно;
и -CON/R7/ /CH2/q C/NR14R15/ = NR16, причем заместитель R7 предпочтительно обозначает водород или метил, R14 и R16 предпочтительно оба обозначают метил, R15 предпочтительно обозначает водород и q = 2 или 3 предпочтительно. Еще более предпочтительными являются соединения формулы /I/, в которой R имеет вышеуказанное значение и в которой в то же самое время T обозначает водород или метильную или циклопропилметильную группу. Особенно предпочитают соединения формулы /I/, в которой R и T имеют вышеуказанные значения и в которой в то же самое время группа AA/OH/ обозначает 2-карбоксиадамант-2-ильный или α- карбоксициклогексилметильный радикал, причем эти два радикала, вместе с прилегающей группой NH обозначают N-концевые остатки 2-аминоадамантан-2-карбоновой и α- аминоциклогексануксусной /циклогексилглицина/ кислот, соответственно.
Предпочтительными, согласно настоящему изобретению, замещенными 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидами являются таковые формулы /I/, в которой
R обозначает аминокарбонильную группу; аминокарбонилметильную группу; ацетамидогруппу; N-/3-N',N'-диметиламинопропил/- аминосульфонильную группу; N-метил-N-/3-N', N'-диметиламинопропил/- аминосульфонильную группу; карбамоилметилокси - группу; N-/3-N', N'- диметиламинопропил/-аминокарбонильную группу; N-/2-N',N'- диметиламиноэтил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-/3-N', N'- диметиламинопропил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-/2-N',N'- диметиламиноэтил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-[2-(N1- метил-N2-метил-амидино)этил]-карбамоильную группу;
T обозначает метильную или циклопропилметильную группу; и группа - NH-AA/OH/ обозначает остаток 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты или (S) α- аминоциклогексануксусной кислоты;
и их соли
Особенно предпочтительны соединения формулы /Ia/
в которой Ra обозначает N-/3-N',N'-диметиламинопропил/ аминокарбонильную или N-/2-N',N'-диметиламиноэтил/ аминокарбонильную группу;
и их соли.
R обозначает аминокарбонильную группу; аминокарбонилметильную группу; ацетамидогруппу; N-/3-N',N'-диметиламинопропил/- аминосульфонильную группу; N-метил-N-/3-N', N'-диметиламинопропил/- аминосульфонильную группу; карбамоилметилокси - группу; N-/3-N', N'- диметиламинопропил/-аминокарбонильную группу; N-/2-N',N'- диметиламиноэтил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-/3-N', N'- диметиламинопропил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-/2-N',N'- диметиламиноэтил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-[2-(N1- метил-N2-метил-амидино)этил]-карбамоильную группу;
T обозначает метильную или циклопропилметильную группу; и группа - NH-AA/OH/ обозначает остаток 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты или (S) α- аминоциклогексануксусной кислоты;
и их соли
Особенно предпочтительны соединения формулы /Ia/
в которой Ra обозначает N-/3-N',N'-диметиламинопропил/ аминокарбонильную или N-/2-N',N'-диметиламиноэтил/ аминокарбонильную группу;
и их соли.
Соли соединений изобретения представляют собой соли со щелочными металлами, предпочтительно с натрием или калием, щелочноземельными металлами, предпочтительно с кальцием и с органическими основаниями, такими, как диэтиламин, трометамин, меглюмин[N-метил-D-глюкамин], лизин, аргинин, гистидин или диэтаноламин.
Соли соединений формулы /I/ согласно настоящему изобретению также включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять надлежащее выделение или кристаллизацию соединений формулы /I/, такими как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная кислота или камфорсульфокислота, и с такими кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, малеат, фумарат, 2-нафталин-сульфонат, изэтионат.
Когда соединения формулы /I/ содержат асимметрический атом углерода, энантиомеры составляют часть изобретения.
Когда группа - NH AA [OH] обозначает остаток циклоалифатической аминокислоты, амино- или аминометильные группы могут находиться в эндо- или экзо-положении по отношении к циклической системе; в этих двух случаях соединения формулы /I/ составляют часть изобретения.
Согласно другому из своих аспектов, настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 1-нафтилпиразол-3- карбоксамидов формулы /I/ и их солей, отличающемуся тем, что :
1/ Функциональное производное 1 - нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/:
в которой T и R имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения, а R' обозначает предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсульфонильной, карбоксильной группы, обрабатывают аминокислотой, в случае необходимости защищенной обычными в пептидном синтезе защитными группами, формулы:
H - NH - AA /OH/, (III)
в которой -NH-AA/OH имеет указанное выше для соединения формулы /I/ значение;
2/ в случае необходимости, таким образом полученное соединение формулы /I'/:
подвергают последующей соответствующей обработке для превращения заместителя R', предшественника R, в заместитель R;
3/. В случае необходимости, из таким образом полученного в стадии 1/ или стадии 2/ соединения удаляют защитные группы для получения соответствующей свободной кислоты формулы /I/;
4/ в желательном случае, получают соль таким образом полученного соединения формулы /I/.
1/ Функциональное производное 1 - нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/:
в которой T и R имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения, а R' обозначает предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсульфонильной, карбоксильной группы, обрабатывают аминокислотой, в случае необходимости защищенной обычными в пептидном синтезе защитными группами, формулы:
H - NH - AA /OH/, (III)
в которой -NH-AA/OH имеет указанное выше для соединения формулы /I/ значение;
2/ в случае необходимости, таким образом полученное соединение формулы /I'/:
подвергают последующей соответствующей обработке для превращения заместителя R', предшественника R, в заместитель R;
3/. В случае необходимости, из таким образом полученного в стадии 1/ или стадии 2/ соединения удаляют защитные группы для получения соответствующей свободной кислоты формулы /I/;
4/ в желательном случае, получают соль таким образом полученного соединения формулы /I/.
В качестве функционального производного замещенный 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/ можно использовать хлорангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид, сложный /C1-C4/-алкиловый эфир, сложный активированный эфир, например, п-нитрофениловый сложный эфир, или свободную кислоту, своевременно активированную, например, с помощью N,N-дициклогексилкарбодиимида или с помощью бензотриазол-1-ил-окси-трис/диметиламино/-фосфоний-гексафторфосфата /BOP/.
Аминокислоты формулы /III/ могут быть использованы такими, какие есть, или после предварительной защиты карбоксильной группы обычными в пептидном синтезе защитными группами, как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" изд. J. F.W. Mc Omie, Plenum Press, 1973, c, 183 или в "Protective Groups in Organic Synthesis" II изд. J.F.W. Greene и P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991, с. 224.
С целью этой защиты, карбоновая группа аминокислоты формулы /III/ может быть просто этерифицирована до сложноэфирной группы, например, в виде сложного метилового, изобутилового или трет.-бутилового эфира, причем этерифицирующую до сложноэфирной группы группу затем удаляют путем омыления или восстановления. Защиту путем этерификации до сложного эфира можно применять только тогда, когда группа R или R' не содержит, также сама, либо сложноэфирной группы, которая должна быть сохранена, как в случае, где, например R обозначает группу O/CH2/nCOOR7 или CH2COOR7 с R7 = алкил, либо, во всяком случае, группы, которая может затрагиваться во время деблокирования сложноэфирной группы. Защита карбоновой группы аминокислоты формулы /III/ также может быть осуществлена путем силилирования, например, с помощью бис-/триметилсилил/-ацетамида, причем вышеуказанная защита может быть осуществлять in situ. Сложный силиловый эфир соединения формулы /I/ затем легко разлагается во время выделения конечного /целевого/ продукта простым подкислением.
Так, на стадии 1/, способа, хлорангидрид 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты, полученный путем взаимодействия тионилхлорида или оксалилхлорида с кислотой формулы /II/ или /II'/, можно вводить в реакцию с аминокислотой формулы /III/, в растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, ДМФ или ДХМ, в инертной атмосфере, при комнатной температуре, в течение времени от нескольких часов до нескольких дней, в присутствии основания, такого как пиридин, гидроксид натрия или триэтиламин.
Один вариант стадии 1/ состоит в получении хлорангидрида или смешанного ангидрида 1 - нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия изобутилхлорформиата или этилхлорформиата с кислотой формулы /II/ или /II'/, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и во введении во взаимодействие с N,O-бис-триметилсилильным производным аминокислоты формулы /III/, полученным путем реакции бис/триметилсилил/-ацетамида или 1,3-бис-/триметилсилил/-мочевины с аминокислотой формулы /III/, в растворителях, таких как ацетонитрил, ДХМ, в инертной атмосфере, при комнатной температуре, в течение времени от одного до нескольких дней.
Другой вариант осуществления стадии 1/ состоит во введении во взаимодействие смешанного ангидрида 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/ с аминокислотой формулы /III/, в растворителе, таком как ДХМ, в инертной атмосфере, при комнатной температуре, в течение времени от одного до нескольких дней, в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Когда соединение формулы /I/ содержит основную функцию и получено в виде свободного основания, солеобразование осуществляют путем обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. Путем обработки свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как метанол, с помощью раствора выбранной кислоты, в том же самом растворителе или в другом растворителе, таком как диэтиловый эфир, получают соответствующую соль, которую выделяют классическими методами. Так, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталин-сульфонат, изэтионата.
Когда соединение формулы /I/ содержит основную функцию и выделено в форме одной из его солей, например, как хлоргидрат или оксалат, свободное основание может быть получено путем нейтрализации вышеуказанной соли с помощью неорганического или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или с помощью карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия.
Когда продукт формулы /I/ получен в кислой форме, то его можно превращать в металлическую соль, особенно соль щелочного металла, такую как соль натрия, или щелочноземельного металла, такую как соль кальция, согласно классическим способам.
Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоновые кислоты формулы /II/ или /II'/:
в которой T и R имеют указанные выше для соединений формулы /I/ значения, а R' обозначает предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсусльфонильной, карбоксильной групп; так же, как их функциональные производные кислотной функции, представляют собой главные промежуточные соединения при получении соединений формулы /I/. Когда R1 другой, чем карбоксил, соединения формул /II/ и /II'/ являются новыми и составляют следующий предмет настоящего изобретения.
в которой T и R имеют указанные выше для соединений формулы /I/ значения, а R' обозначает предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсусльфонильной, карбоксильной групп; так же, как их функциональные производные кислотной функции, представляют собой главные промежуточные соединения при получении соединений формулы /I/. Когда R1 другой, чем карбоксил, соединения формул /II/ и /II'/ являются новыми и составляют следующий предмет настоящего изобретения.
Кислоты формул /II/ и /II'/, хлорангидриды кислот формул /II/ и /II'/, сложные /C1-C4/-алкиловые эфиры кислот формулы /II и /II'/, которые также могут быть предшественниками вышеуказанных кислот [особенно метиловый, этиловый и трет-бутиловый сложные эфиры] и смешанный ангидрид кислот формул /II/ и /II'/ с изобутил- или этил-хлорформиатом представляет собой особенно предпочтительные промежуточные продукты.
Способ получения соединений формул /II/ или /II'/ через сложные эфиры формул /IIa/ или /II'a/ представлен схемой 1.
На первой стадии а/ сильное основание, такое как метилат натрия, вводят во взаимодействие с кетоном формулы 1, в которой T имеет вышеуказанное значение: затем [стадия b/] вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством этилоксалата в спирте, как, например, метанол, согласно L.Claisen, Ber. 1909. 42, 59. После осаждения в эфире, таком как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, еноляты натрия формулы 2 отделяют путем фильтрации. Можно также получать енолят лития, согласно W.V.Myrray и сотр., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1389.
Енолят металла формулы 2, полученный таким образом, и избыток производного нафтилгидразина формулы 3, или его соли затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в уксусной кислоте [стадия c/] для получения сложных эфиров формул /IIa/ или /II'a/.
Путем омыления сложных эфиров формул /IIa/ или /II'a/ за счет воздействия щелочного агента, как, например, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, затем подкисления, получают кислоты формул /II/ или /II'/ [стадия d/].
Особенно соединение формулы /II/, в которой R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу -CO-N/R13/ CO - с R13 = -NHCOR3, получают при использовании способа, проиллюстрированного в схеме 2.
На первой стадии a'/., калиевую соль 4-сульфо-1,8-нафталинового ангидрида вводят во взаимодействие с гидразин-моногидратом, нагревая при температуре 120oC в течение 36 часов. После осаждения в воде соединение формулы 5 отфильтровывают. Реакция гидразина формулы 5 с енолятом металла формулы 2 [стадия b'/] , согласно способу, описанному в стадии c/. Схемы 1, позволяет получать сложные эфиры формулы /II''a/. Путем омыления сложных эфиров формулы /II''a/ [стадия c'/] согласно способу, описанному в стадии d/. Схемы 1, получают кислоты формулы /II''/. Путем взаимодействия кислот формулы /II''/ с соответствующими хлорангидридами или ангидридами кислот получают целевые соединения формулы /II/.
Из соединения формулы 3 некоторые являются новыми и составляют дальнейший предмет настоящего изобретения.
Таким образом, соединения формулы 3'
в которой Ry обозначает циано- или карбоксиметильную группу; и их соли являются новыми и составляют часть изобретения.
в которой Ry обозначает циано- или карбоксиметильную группу; и их соли являются новыми и составляют часть изобретения.
Производные нафтилгидразина формулы /3/, содержащие заместитель R или заместитель R', могут быть получены путем диазотирования соответствующего нафтиламина в присутствии нитрита натрия, затем восстановления соли диазония, например, путем воздействия хлорида олова- /II/. Замещенные нафтиламины известны или получаются известными методами.
Производные нафтилгидразина, в которых R, связанный с атомом кислорода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу - CON/R13/CO- с R13 -=H или группу - /CH2/n NR1 R2, получают путем применения способа, проиллюстрированного в схеме 3.
Реакция соединения формулы 4 с амином формулы H2NP13, в которой R13 обозначает водород или группу - /CH2/nNR1 R2, позволяет получать соединения формулы 6 [стадия a''/]. Путем нагревания соединений формулы 6 с гидразин-моногидратом в водном растворе получают целевые гидразины формулы 3 [стадия b''/.].
Превращение соединения формулы /1'/ или, соответственно, формулы /II'/ или формулы /II'a/, в котором нафтильнпя группа замещена радикалом R', в соединении формулы /I/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /IIa/, в котором нафтильная группа замещена радикалом R, осуществляют хорошо известными специалисту классическими методами.
Например, когда R'=SO3H, получают соединение формулы /II'a/, в котором R'=-SO2Cl, затем его превращают в другое соединение формулы /IIa/, в котором R обозначает аминосульфонильную группу, в случае необходимости замещенную, путем воздействия соответствующего амина формулы NHR1 R2, HN[R7] /CH2/n NR1 R2 или HN /R7/ /CH2/q CN, в которой R1, R2, R7, "n" и "q" имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения.
Соединения формулы /IIa/, в которых R обозначает карбоксиметильную группу, позволяют получать соединения формулы /IIa/, в которых R обозначает группу - CH2CONR1 R2 или, соответственно, группу - CH2CON/R7/ /CH2/p NR1 R2 или группу - CH2CON/R7/ /CH2 q CN, путем взаимодействия промежуточно полученного хлорангидрида кислоты с амином HNR1 R2 или, соответственно, с диамином HN /R7//CH2/pNR1 R2 или с аминосоединением HN/R7//CH2/qCN.
Путем реакции соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу -CH2CONH2, с пероксидом натрия получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает карбоксиметильную группу. Во время получения соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2CONH2, из соединений формулы /II/, в которых R обозначает группу - CH2CONH2, также получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2CN, которые разделяют путем хроматографии. Путем восстановления соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2CN, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как никель Ренея®, получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2CH2NH2. Эти последние соединения позволяют получать соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2CH2NR1 R2, группу - CH2CH2N/R7/COR3 или группу - CH2CH2N/R7/SO2R8, известными специалисту методами.
Соединения формулы /II'a/, или, соответственно, соединения формулы /II'/ или соединения формулы /I'/, в которых R' обозначает нитрогруппу, можно превращать в соединения формулы /II'a/ или, соответственно, формулы /II'/ или формулы /I'/, в которых R' обозначает аминогруппу, затем, известными методами, получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/ в которых R обозначает группу - N/R7/COR3 группу - N[R7] CO[CH2] n NR1 R2, группу N/R7/CO - /CH2 n - NHCOR3, группу - N/R7/SO2R8 группу - N/R7/CONR9 R10 или группу - N/R7/CO/CH2 q CN.
Соединения формулы /II'a/ или, соответственно, формулы /II'/ или формулы /I'/, в которых R' обозначает аминогруппу, также позволяет получать соединения формулы /II'a/ или, соответственно, формулы /I'/, в которых R' обозначает гидроксильную группу, затем, известными методами, получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает группу - O/CH2/n NR1 R2, группу - O/CH2/nCONR1 R2, группу - O/CH2/nCOOR7 или группу - O/CH2/nSO2NR1R2.
Соединения формулы /I/, в которых R обозначает цианогруппу, позволяют получать путем реакции с пероксидом водорода в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, соединения формулы /I/, в которых R обозначает карбамоильную группу. Таким же образом получают соединения формулы /II/, в которых R обозначает карбамоильную группу, исходя из соединений формулы /IIa/, в которых R обозначает цианогруппу.
Соединения формулы /I/, в которых R обозначает цианогруппу, позволяет также получать, путем реакции с гидроксиламином в присутствии основания, такого как карбонат калия, соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - C/NH2/=NOH.
Путем восстановления соединений формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает цианогруппу, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как оксид платины, затем взаимодействия с соответствующим хлорангидридом, или ангидридом кислоты, или, соответственно, с сульфонилхлоридом, получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2NHCOR3 или, соответственно, группу - CH2NHSO2R8. Точно также получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH2N/R7/ COR3 или группу - CH2N/R7/SO2R8 с R7 другим, чем водород, осуществляя реакцию алкилирования промежуточного полученного амина.
Соединения формулы /II'a/, в которых R' обозначает карбоксильную группу, позволяют получать соединения формулы /IIa/, в которых R обозначает группу - CONR1 R2 или, соответственно, группу - CON/R7//CH2/p - NR1 R2 или группу - CON/R7//CH2/q CN, путем взаимодействия промежуточно полученного хлорангидрида кислоты с амином HNR1 R2 или, соответственно, с амином HN/R7/ /CH2/p NR1 R2 или с амином HN/R7/ /CH2/q CN.
Реакция соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R7/ /CH2/q CN или группу - CH2 CON/R7/ /CH2/q CN или группу - N/R7/CO/CH2/q CN или группу - SO2N/R7/ /CH2/q CN, с HCl в спиртовом растворе позволяет промежуточно получать соответствующий имидат. Если имидат вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством амина HNR14 R15, то получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R7/ /CH2/q C[NR14 R15]=NR16 или группу - CH2CON/R7/ /CH2/q C[NR14 R15]=NR16 или группу - N/R7/CO/CH2 q C[NR14 R15] = NR16 или группу - SO2N/R7/ /CH2/q - C/NR14 R15/=NR16 с R16=H. Если имидат вводят во взаимодействие с избытком амина HNR14 R15, то получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R7/ /CH2/q C/NR14 R15/=N-R16 или группу - CH2CON/R7//CH2/q C/NR14 R15/=NR16 или группу - N/R7/CO/CH2/q C/NR14 R15/=NR16 или группу - SO2N/R7 /CH2 q - C/NR14 R15/= NR16, c R16 другим, чем водород. Если имидат вводят во взаимодействие с незамещенным или N-замещенным /C1-C4/ - алкилом этилендиамином или с незамещенным или N-замещенным /C1-C4/ - алкилом 1,3 - диаминопропаном, то получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R7/ /CH2/q C/NR14 R15/=NR16 или группу - CH2CON/R7/ /CH2/q C/NR14 R15=NR16 или группу
-N/R7/CO/CH2/q C/NR14 R15/ =NR16 или группу
- SO2N/R7/ /CH2/q C[NR14 R15]=NR16, в которой R14 и R16 вместе образуют этиленовую или триметиленовую группу и R15 обозначает водород или /C1-C4/ - алкил.
-N/R7/CO/CH2/q C/NR14 R15/ =NR16 или группу
- SO2N/R7/ /CH2/q C[NR14 R15]=NR16, в которой R14 и R16 вместе образуют этиленовую или триметиленовую группу и R15 обозначает водород или /C1-C4/ - алкил.
Соединения формулы /I/, в которых R обозначает карбамоильную группу, монозамещенную на азоте, позволяют получать, путем реакции с пентахлоридом фосфора, затем взаимодействия с амином HNR4 R5, соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - C/NR4 R5/=N-R6.
Аминокислоты формулы /III/ включают, например, глицин, аланин, лейцин, норлейцин, изолейцин, валин, 1 - адамантиоглицин, 2 - адамантилглицин, циклопропилглицин, циклопентилглицин, циклогексилглицин, циклогептилглицин, 1 - аминоциклопропанкарбоновую кислоту, 1 - аминоциклобутанкарбоновую кислоту, 1 - аминоциклопентанкарбоновую кислоту, 1 - аминоциклогексанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклогептанкарбоновую кислоту, 1-амино-4-метилцилкогексанкарбоновую кислоту, 2-аминоадамантан-2-карбоновую кислоту, 2-аминобицикло/3.2.1/октан-2-карбоновую кислоту, 9-аминобицикло/3.3.1/нонан-9-карбоновую кислоту, 2-аминобицикло/2.2.1/-гептан-2-карбоновую кислоту {или 2-аминонорборнан-2-карбоновую кислоту}.
Аминокислоты формулы /III/ представляют собой торговые продукты или могут быть очень легко получены классическими способами. Особенно не имеющиеся в продаже аминокислоты формулы /III/ получают согласно синтезу Strecker, Ann. 1850, 75, 27, или согласно синтезу H.T.Bucherer и др., J.Pract. Chem. 1934, 141, 5; с последующим гидролизом для получения аминокислот; например, 2-амионадамантан-2-карбоновую кислоту получают согласно H.T.Nagasawa и др. J. Med. Chem. 1973, 16 /7/, 823.
α- Амино-1-адамантилуксусную кислоту и α- амино-2-адамантилуксусную кислоту получают согласно B.Gaspert и др. Croatica Chemica Acta, 1976, 48 /28/, 169 - 178.
2-Аминонорборнан-2-карбонову кислоту получают согласно H.S.Tager и др., J. Am.Chem. Soc., 1972, 94, 968.
α- Аминоциклоалкилкрабоновые кислоты получают согласно J.W. Tsang и др., J.Med. Chem., 1984, 27, 1663.
Циклопентилглицины R и S конфигурации получают согласно европейской заявке на патент 477049.
R и S Циклогекилглицины получают согласно Rudman и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 741, 551.
R и S Циклогексилглицины также можно получать путем каталитического гидрирования R и S фенилглицинов.
α- Аминоциклоалкилкарбоновые кислоты /R/ - или /S/ - конфигурации также моно получать путем ферментативного стереоспецифического гидролиза соответствующих рацемических N-ацетилированных производных согласно J.Hill и др., J. Org. Chem. 1965, 1321.
Согласно формулы /I/ и их соли обладают очень большим сродством к человеческим рецепторам нейротензина, в тестах, описанных в публикации D. Gully и др. , цитированной выше. В особенности, по отношению к 1-нафтильным и 4-хлор-1-нафтлиьным производным, описанным в европейском патенте 0477049, которые имеет IC50 равную или выше 100 нмоль, соединения изобретения имеют показатель IC50 значительно меньший, доходящий от 1 нмоль до 50 нмоль. Особенный интерес представляют продукты формулы /I/, в которой T обозначает метил и R обозначает аминокарбонил, аминокарбонилметил, ацетамидогруппу, N-метил-N-/3-N,N-диметиламинопропил/-аминосульфонил, карбамоилметоксигруппу, N-/3-N', N'-диметиламинопропил/-аминокарбонил, N-/2-N', N'-диаметиламиноэтил/-аминокарбонил. Эти соединения, следовательно, даже более активны, чем SR 48692, что неожиданно, если обращаются к активности описанных в европейском патенте 0477049 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидов.
Соединения формулы /I/ и их соли исследовали ин виво. Поступая согласно способу, описанному M.Poncelet и др., в Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol. , 1994, 60, 349 - 357, наблюдают, что соединения согласно изобретению, вводимые орально, антагонизируют контралатеральные ротации, вызываемые интрастриатальной односторонней инъекцией нейротензина в случае мыши.
Кроме того, работая согласно способу, описанному D.Nisato и др., Life Aciences 1994, 54, 7, 95-100, констатируют, что соединения согласно изобретению, введенные внутривенно, ингибируют повышение артериального давления, вызываемое внутривенной инъекцией нейротензина в случае анестезированной морской свинки.
Соединения, описанные в европейском патенте 0477049, в этих тестах проявляют активность ниже таковой соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения формулы /I/ и их фармацевтически приемлемые соли малотоксичны, в частности, их острая токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства. Млекопитающим вводят эффективное количество соединения формул /I/ или одной из фармацевтически приемлемых солей, для лечения зависящих от нейротенрзина патологий. Так, вышеуказанные соединения могут быть использованы для лечения нейропсихиатрических расстройств, в особенности таких, которые связаны с дисфункционированием допаминергических систем, например, психозов, особенно шизофрении, и заболеваний, связанных с нарушением координации движений, например болезни Паркинсона [D.R.Handrich и др. , Brain Research, 1982, 231, 216-221, и C.B. Nemeroff, Biological Psychiatzy, 1980, 15 /28, 283-302].
Они могут быть пригодны для диагносцирования и/или лечения раковых заболеваний, например, хирургически недоступных человеческих менингитом [B.Mailleux, Peptides, 1990, 11, 1245-1253]; некоторых видов рака простаты [I.Sehgal и др. Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91, 4673-4677]; рака легких в малых клетках [T. Sethi и др., Cancer Res. 1991, 51, 3621 - 3623]. Их можно применять для лечения моторных, секректорных, язвенных и/или опухолевых нарушений желудочно-кишечного тракта [Обзор A.Shulkes в "Gut Peptides: Biochemistry and Physiology. изд. J. Waish и G.J. Dockray, 1994"]. Таким образом, соединения формулы /I/ согласно изобретению могут быть пригодны для лечения таких заболеваний, как: раздражительный синдром ободочной кишки, диарея, колиты, язвы, опухоли желудочно-кишечного тракта, диспепсия, панкреатит, эзофагит. Соединения согласно изобретению могут быть показаны в случае сердечно-сосудистых нарушений, и также в случае патологий, связанных с выделением гистамина, таких как воспалительные процессы {D.E. Cochrane и др. Faseb. J. , 1994, 8, 7, 1195} . Соединения настоящего изобретения также могут представлять интерес в области анальгезии, действую наподобие эффекта морфина [M.O. Urban, J. Pharm. Exp. Ther. 1993, 265, 2, 580-586].
Таким образом, предметом настоящего изобретения, являются фармацевтически композиции, содержащие в качестве действующих начал соединения формул /I/ или их фармацевтически приемлемые возможные соли.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного или ректального введения действующие начала можно вводить животным и людям в единичных дозах приема, в виде смеси или вместе с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие единичные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, подъязычные и через рот, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения и ректальные формы введения.
Для достижения желательного эффекта, доза действующего начала может изменяться в пределах 0,5-1000 мг в день, предпочтительно 2-500 мг.
Каждая единичная доза может содержать 0,5-250 мг действующего начла, предпочтительно 1-125 мг, в комбинации с фармацевтическим носителем. Эта унитарная доза может вводиться 1-4 раза в день.
Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то действующее начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, или аналогичные вещества. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими соответствующими материалами или можно их обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и высвобождали, непрерывно, заданной количество действующего начала.
Препарат в виде желатиновых капсул с лекарством получают путем смешения действующего начала с разбавителем и путем введения полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать действующее начало вместе с подслащивающим, предпочтительно некалорийным, веществом, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, также как с агентом, придающим соответствующий вкус и цвет.
Диспергируемые в воде гранулы или порошки могут содержать действующее начало в смеси в диспергаторами или смачивателями или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон и подобные вещества, точно так же, как с подслащивающими веществами или улучшающими вкус веществами.
Для ректального введения прибегают к свечам, которые получают со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, с маслом какао или полиэтиленгликолем.
Для парентерального ведения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат диспергаторы и/или смачиватели, которые фармакологически совместимы, например, как полиэтиленгликоль или бутиленгликоль.
Действующее начало также может быть сформулировано в форме микрокапсул, в случае необходимости с одним или несколькими носителями или добавками.
Для улучшения растворимости продуктов изобретения, соединения формулы /I/ или их фармацевтически приемлемые соли также могут находиться в виде комплексов с циклодекстринами.
В описании и в примерах используются следующие сокращения: MeOH = метанол, EtOH = этанол, эфир = диэтиловый эфир; изо-эфир = диизопропиловый эфир, AcOEt = этилацетат; MeCN = ацетонитрил; ДХМ = дихлорметан; ДМФ = диметилфомамид; ДМСО = диметилсульфоксид; ТГФ = тетрагидрофуран; HCl = соляная кислота; AcOH = уксусная кислота; ТФК = трифторукскусная кислота; H2SO4 = серная кислота; NaOH = гидроксид натрия; KOH = Гидроксид калия; NH4OH = аммиак; Na2SO4 = сульфат натрия; P2O5 - фосфорный ангидрид, Me, MeO = метил, метокси; Et = этил, т.пл. = температура плавления, ТК = комнатная температура, силикагель = силикагель 50 H, выпускаемый в продажу фирмой MER CK /Дармштадт/;
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
с. = синглет, с.ш. = уширенный синглет, д. = дублет, т. = триплет;
кд. = квадруплет, кт. = квинтуплет, м. = массив, мт. - мультиплет;
Приготовление 1
Натриевая соль (метил)-4-/2,6-диметоксифенил/-4-оксидо-2- оксобут-3-еноата
Раствор 100 г 2,6-диметоксиацетофенона и 7,5 мл этилоксалата в 520 мл безводного метанола медленно добавляют к раствору метилата натрия, приготовленному из 12,7 г натрия и 285 мл безводного метанола. В течение 7 часов кипятят с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2 л изо-эфира и перемешивают в течение 15 минут. Получают целевой продукт путем отфильтовывания, промывки изо-эфиром и высушивания в вакууме. Масса = 120 г.
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
с. = синглет, с.ш. = уширенный синглет, д. = дублет, т. = триплет;
кд. = квадруплет, кт. = квинтуплет, м. = массив, мт. - мультиплет;
Приготовление 1
Натриевая соль (метил)-4-/2,6-диметоксифенил/-4-оксидо-2- оксобут-3-еноата
Раствор 100 г 2,6-диметоксиацетофенона и 7,5 мл этилоксалата в 520 мл безводного метанола медленно добавляют к раствору метилата натрия, приготовленному из 12,7 г натрия и 285 мл безводного метанола. В течение 7 часов кипятят с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2 л изо-эфира и перемешивают в течение 15 минут. Получают целевой продукт путем отфильтовывания, промывки изо-эфиром и высушивания в вакууме. Масса = 120 г.
Т.пл. = 178oC.
Приготовление гидразинов формулы 3:
Приготовление 2.1.: 1-Гидразино-4-нитронафталин-хлоргидрат
К охлажденной до -5oC суспензии 5,2 г 4-нитро-1-нафтиламина в 150 мл концентрированной HCl, 100 мл 1н. HCl и 150 мл
уксусной кислоты, добавляют раствор 1,9 г нитрита натрия в 10 мл воды. Оставляют на 1 ч 15 минут при перемешивании, при температуре от -5oC до 0oC. Охлаждают до -15oC и очень медленно добавляют раствор 12,5 г дигидрата хлорида олова - /II/ в 30 мл концентрированной HCl. Оставляют температуру подниматься до комнатной и выдерживают 2,5 часа при перемешивании. Реакционную среду фильтруют, затем твердое вещество осаждают водой и снова отфильтровывают. Получают 5,9 г целевого продукта.
Приготовление 2.1.: 1-Гидразино-4-нитронафталин-хлоргидрат
К охлажденной до -5oC суспензии 5,2 г 4-нитро-1-нафтиламина в 150 мл концентрированной HCl, 100 мл 1н. HCl и 150 мл
уксусной кислоты, добавляют раствор 1,9 г нитрита натрия в 10 мл воды. Оставляют на 1 ч 15 минут при перемешивании, при температуре от -5oC до 0oC. Охлаждают до -15oC и очень медленно добавляют раствор 12,5 г дигидрата хлорида олова - /II/ в 30 мл концентрированной HCl. Оставляют температуру подниматься до комнатной и выдерживают 2,5 часа при перемешивании. Реакционную среду фильтруют, затем твердое вещество осаждают водой и снова отфильтровывают. Получают 5,9 г целевого продукта.
Приготовление 2.2: 4-Циано-1-гидразинонафталин
К охлажденному до 0oC раствору 8,35 г 4-циано-1-нафтиламина в 180 мл 1 н. HCl добавляют раствор 4,09 г нитрита натрия в 30 мл воды. Оставляют стоять при перемешивании в течение 1 часа 15 минут при 0oC. Охлаждают до -10oC и медленно добавляют раствор 41,75 г дигидрата хлорида олова - /II/ в 42 мл концентрированной HCl. Перемешивают в течение 1 часа, причем температура повышается до комнатной. Реакционную смесь фильтруют. Остаток суспендируют в воде и добавляют 20 мл концентрированного раствора NaOH. Получают целевой продукт [после отфильтровывания, промывки водой, затем высушивают в вакууме] . Масса = 8,6 г.
К охлажденному до 0oC раствору 8,35 г 4-циано-1-нафтиламина в 180 мл 1 н. HCl добавляют раствор 4,09 г нитрита натрия в 30 мл воды. Оставляют стоять при перемешивании в течение 1 часа 15 минут при 0oC. Охлаждают до -10oC и медленно добавляют раствор 41,75 г дигидрата хлорида олова - /II/ в 42 мл концентрированной HCl. Перемешивают в течение 1 часа, причем температура повышается до комнатной. Реакционную смесь фильтруют. Остаток суспендируют в воде и добавляют 20 мл концентрированного раствора NaOH. Получают целевой продукт [после отфильтровывания, промывки водой, затем высушивают в вакууме] . Масса = 8,6 г.
Приготовление 2.3: Хлоргидрат 4-гидразинонафталин-1-сульфокислоты
К суспензии 22,33 г 4-аминонафталин-1-сульфокислоты в 125 мл воды добавляют 4 г NaOH. Смесь охлаждают до 0oC и добавляют 2 мл концентрированного раствора NaOH, затем 7,5 г нитрита натрия и 125 г льда для поддерживания температуры 0oC. Таким образом полученную суспензию выливают в 75 мл концентрированной HCl, предварительно охлажденной до 0oC, и оставляют на 2 часа 15 минут при перемешивании при этой температуре. Реакционную смесь медленно добавляют к раствору 55 г дигидрата хлорида олова -/II/ в 50 мл концентрированной HCl и 25 воды, предварительно охлажденному до -10oC. Спустя ночь получают целевой продукт путем отфильтровывания, промывки 1 н. раствором HCl и водой.
К суспензии 22,33 г 4-аминонафталин-1-сульфокислоты в 125 мл воды добавляют 4 г NaOH. Смесь охлаждают до 0oC и добавляют 2 мл концентрированного раствора NaOH, затем 7,5 г нитрита натрия и 125 г льда для поддерживания температуры 0oC. Таким образом полученную суспензию выливают в 75 мл концентрированной HCl, предварительно охлажденной до 0oC, и оставляют на 2 часа 15 минут при перемешивании при этой температуре. Реакционную смесь медленно добавляют к раствору 55 г дигидрата хлорида олова -/II/ в 50 мл концентрированной HCl и 25 воды, предварительно охлажденному до -10oC. Спустя ночь получают целевой продукт путем отфильтровывания, промывки 1 н. раствором HCl и водой.
Масса = 23,96 г.
Приготовление 2.4. Хлоргидрат 4-гидразинонафталин-1-уксусной кислоты.
А/. Хлоргидрат 4-аминонафталин-1-уксусной кислоты
Это соединение получают по способу, описанному Y. Ogata и сотр., J. Org. Chem. 1951, 16, 1588.
Это соединение получают по способу, описанному Y. Ogata и сотр., J. Org. Chem. 1951, 16, 1588.
Б/. Хлоргидрат 4-гидразинонафталин-1-уксусной кислоты
При -5oC, 3,18 г полученного в предыдущей стадии соединения смешивают с 30 мл концентрированной HCl и 30 мл уксусной кислоты. Быстро добавляют раствор 1 г нитрата натрия в 15 мл воды и оставляют на 2 часа при перемешивании при температуре от -5oC до +4oC. Затем добавляют раствор 14,2 г дигидрата хлорида олова -/II/ в 19 мл концентрированной HCl и оставляют на 30 минут при перемешивании при 0oC. Оставляют температуру повышаться до комнатной и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывают и собранные кристаллы перемешивают в течение 1 часа в MeCN. Получают целевой продукт [после отфильтровывания]. Масса = 20,4 г. Т.пл. = 180oC.
При -5oC, 3,18 г полученного в предыдущей стадии соединения смешивают с 30 мл концентрированной HCl и 30 мл уксусной кислоты. Быстро добавляют раствор 1 г нитрата натрия в 15 мл воды и оставляют на 2 часа при перемешивании при температуре от -5oC до +4oC. Затем добавляют раствор 14,2 г дигидрата хлорида олова -/II/ в 19 мл концентрированной HCl и оставляют на 30 минут при перемешивании при 0oC. Оставляют температуру повышаться до комнатной и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывают и собранные кристаллы перемешивают в течение 1 часа в MeCN. Получают целевой продукт [после отфильтровывания]. Масса = 20,4 г. Т.пл. = 180oC.
Приготовление 2.5. Хлоргидрат 4-гидразинонафталин-1-карбоновой кислоты
А/. Метансульфонат 4-аминонафталин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному до -15oC раствору 5 г 4-бром-1-нафтиламина в 90 мл эфира, в атмосфере аргона, добавляют 2,8 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 1 часа при -15oC. Затем добавляют раствор 5 г 1,2-бис-/хлордиметилсилил/-этана в 50 мл эфира, перемешивают в течение 30 минут при -10oC и оставляют температуру повышаться до комнатной. Охлаждают до -5oC, добавляют 15 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 1 часа при 0oC. Затем в реакционную смесь пропускают путем барботирования ток диоксида углерода, в течение 2-х часов и при температуре 0-5oC. После этого добавляют 2,86 мл хлортриметилсилана и оставляют на 30 минут при перемешивании. Затем добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
А/. Метансульфонат 4-аминонафталин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному до -15oC раствору 5 г 4-бром-1-нафтиламина в 90 мл эфира, в атмосфере аргона, добавляют 2,8 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 1 часа при -15oC. Затем добавляют раствор 5 г 1,2-бис-/хлордиметилсилил/-этана в 50 мл эфира, перемешивают в течение 30 минут при -10oC и оставляют температуру повышаться до комнатной. Охлаждают до -5oC, добавляют 15 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 1 часа при 0oC. Затем в реакционную смесь пропускают путем барботирования ток диоксида углерода, в течение 2-х часов и при температуре 0-5oC. После этого добавляют 2,86 мл хлортриметилсилана и оставляют на 30 минут при перемешивании. Затем добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
Остаток растворяют в ацетоне, добавляют 1,46 мг метансульфокислоты, образовавшийся осадок отсасывают и промывают его эфиром. Получают 4 г целевого продукта. Т.пл. = 180oC /разложение/.
Это соединение также получают, следуя нижеописанной методике.
А'/. 4-Аминонафталин-1-карбоновая кислота
Смесь 32 г 4-циано-1-нафтиламина в 400 мл 50%-ного водного раствора KOH кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 800 мл воды и отфильтровывают нерастворимую часть. Фильтрат охлаждают до +5oC и подкисляют до pH 5 за счет добавления концентрированной HCl. Образовавшийся осадок отсасывают и после высушивания получают 35 г целевого продукта.
Смесь 32 г 4-циано-1-нафтиламина в 400 мл 50%-ного водного раствора KOH кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 800 мл воды и отфильтровывают нерастворимую часть. Фильтрат охлаждают до +5oC и подкисляют до pH 5 за счет добавления концентрированной HCl. Образовавшийся осадок отсасывают и после высушивания получают 35 г целевого продукта.
Это соединение также получают, следуя двум стадиям нижеописанного способа:
А''/. 4-Нитронафталин-1-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно J. Am. Chem. Soc., 1929, 51, 1831 - 1836, исходя из ангидрида 4-нитро-1,8-нафталиновой кислоты.
А''/. 4-Нитронафталин-1-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно J. Am. Chem. Soc., 1929, 51, 1831 - 1836, исходя из ангидрида 4-нитро-1,8-нафталиновой кислоты.
Б''/. Хлоргидрат 4-аминонафталин-1-карбоновой кислоты
В аппарате Парра, под давлением 8 бар, гидрируют смесь 35 г полученного в стадии А''/. соединения, 1 л метанола, 200 мл ДМФ и в присутствии никеля Ренея®. Спустя 4 часа, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, оставляют на ночь при перемешивании и осадок отсасывают. Осадок растворяют в насыщенном растворе хлороводорода в метаноле и добавляют эфир вплоть до осаждения. После отсасывания, затем высушивания, получают 21,4 г целевого продукта.
В аппарате Парра, под давлением 8 бар, гидрируют смесь 35 г полученного в стадии А''/. соединения, 1 л метанола, 200 мл ДМФ и в присутствии никеля Ренея®. Спустя 4 часа, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, оставляют на ночь при перемешивании и осадок отсасывают. Осадок растворяют в насыщенном растворе хлороводорода в метаноле и добавляют эфир вплоть до осаждения. После отсасывания, затем высушивания, получают 21,4 г целевого продукта.
Это соединение также получают следуя трем стадиям нижеописанного способа:
А''. N-трет-Бутоксикарбонил-4-бром-1-нафтиламин
Смесь 5 г 4-бром-1-нафтиламина, 6,4 г ди-трет-бутилдикарбоната в 120 мл трет. -бутанола в течение 20 часов кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в 250 мл воды, отсасывают образовавшийся осадок и промывают водой. Осадок растворяют в ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 6,9 г целевого продукта. Т.пл. = 134oC
Б''/. 4-трет-Бутоксикарбониламинонафтил-1-карбоновая кислота
К охлажденному до -10oC раствору 5 г полученного в предыдущей стадии соединения в 100 мл эфира, в атмосфере азота, добавляют 21,3 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, и перемешивают в течение 1,5 часов при 0oC. Охлаждают до -10oC, и в реакционную смесь пропускают путем барбонирования ток диоксида углерода, в течение 15 минут. Затем добавляют 250 мл воды, и, после декантации, водную фазу промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 6 путем добавления уксусной кислоты, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 2,7 г целевого продукта. Т.пл. = 214 oC.
А''. N-трет-Бутоксикарбонил-4-бром-1-нафтиламин
Смесь 5 г 4-бром-1-нафтиламина, 6,4 г ди-трет-бутилдикарбоната в 120 мл трет. -бутанола в течение 20 часов кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в 250 мл воды, отсасывают образовавшийся осадок и промывают водой. Осадок растворяют в ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 6,9 г целевого продукта. Т.пл. = 134oC
Б''/. 4-трет-Бутоксикарбониламинонафтил-1-карбоновая кислота
К охлажденному до -10oC раствору 5 г полученного в предыдущей стадии соединения в 100 мл эфира, в атмосфере азота, добавляют 21,3 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, и перемешивают в течение 1,5 часов при 0oC. Охлаждают до -10oC, и в реакционную смесь пропускают путем барбонирования ток диоксида углерода, в течение 15 минут. Затем добавляют 250 мл воды, и, после декантации, водную фазу промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 6 путем добавления уксусной кислоты, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 2,7 г целевого продукта. Т.пл. = 214 oC.
В''/. Метансульфонат 4-аминонафталин-1-карбоновой кислоты
К суспензии 7 г полученного в предыдущей стадии соединения в 70 мл ДХМ, при комнатной температуре, прикапывают раствор 15,8 мл метансульфокимслоты в 50 мл ДХМ. После перемешивания в течение 45 минут при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют 150 мл эфира и образовавшийся осадок отсасывают. После промывки осадка эфиром и высушивания получают 6,5 г целевого продукта. Т.пл. = 196oC /разложение/.
К суспензии 7 г полученного в предыдущей стадии соединения в 70 мл ДХМ, при комнатной температуре, прикапывают раствор 15,8 мл метансульфокимслоты в 50 мл ДХМ. После перемешивания в течение 45 минут при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют 150 мл эфира и образовавшийся осадок отсасывают. После промывки осадка эфиром и высушивания получают 6,5 г целевого продукта. Т.пл. = 196oC /разложение/.
Б/. Хлоргидрат 4-гидразинонафталин-1-карбоновой кислоты
При 0oC, 2,4 г хлоргидрата 4-аминонафталин-1-карбоновой кислоты смешивают с 80 мл концентрированной HCl. Добавляют раствор 0,89 г нитрита натрия в 19 мл воды и перемешивают 2 часа при 2-3oC. Охлаждают до -10oC и медленно добавляют раствор 9,7 г дигидрата хлорида олова -/II/ в 90 мл концентрированной HCl. Оставляют температуру повышаться до комнатной и выдерживают 30 минут при перемешивании. Добавляют 200 мл воды, оставляют на 30 минут при перемешивании и отсасывают образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество обрабатывают с помощью MeCN, отсасывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 2,2 г целевого продукта, Т.пл. = 190oC.
При 0oC, 2,4 г хлоргидрата 4-аминонафталин-1-карбоновой кислоты смешивают с 80 мл концентрированной HCl. Добавляют раствор 0,89 г нитрита натрия в 19 мл воды и перемешивают 2 часа при 2-3oC. Охлаждают до -10oC и медленно добавляют раствор 9,7 г дигидрата хлорида олова -/II/ в 90 мл концентрированной HCl. Оставляют температуру повышаться до комнатной и выдерживают 30 минут при перемешивании. Добавляют 200 мл воды, оставляют на 30 минут при перемешивании и отсасывают образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество обрабатывают с помощью MeCN, отсасывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 2,2 г целевого продукта, Т.пл. = 190oC.
Приготовление 2.6: Хлоргидрат 4-гидразино-1,8-нафталимида
А/. Калиевая соль 4-сульфо-1,8-нафталимида
В течение 2-х часов при 60-70oC перемешивают смесь 25 г калиевой соли ангидрида 4-сульфо-1,8-нафталиновой кислоты и 300 мл водного 30%-ного раствора аммиака. Спустя ночь стояния при комнатной температуре, отсасывают выпавший осадок, промывают его водой, затем этанолом. Получают 21 г целевого продукта. Т.пл. > 300oC.
А/. Калиевая соль 4-сульфо-1,8-нафталимида
В течение 2-х часов при 60-70oC перемешивают смесь 25 г калиевой соли ангидрида 4-сульфо-1,8-нафталиновой кислоты и 300 мл водного 30%-ного раствора аммиака. Спустя ночь стояния при комнатной температуре, отсасывают выпавший осадок, промывают его водой, затем этанолом. Получают 21 г целевого продукта. Т.пл. > 300oC.
Б/. Хлоргидрат 4-гидразин-1,8-нафталимида
В течение 4-х дней при 80oC нагревают смесь 7 г полученного в предыдущей стадии соединения, 3,5 мл гидразин-моногидрата и 100 мл воды. После охлаждения подкисляют до pH 1 за счет добавления 1 н. раствора HCl, отсасывают выпавший осадок. Получают, после порошкования в смеси этанола с эфиром, затем отсасывают, целевой продукт в количестве 3,5 г. Т.пл. = 278oC.
В течение 4-х дней при 80oC нагревают смесь 7 г полученного в предыдущей стадии соединения, 3,5 мл гидразин-моногидрата и 100 мл воды. После охлаждения подкисляют до pH 1 за счет добавления 1 н. раствора HCl, отсасывают выпавший осадок. Получают, после порошкования в смеси этанола с эфиром, затем отсасывают, целевой продукт в количестве 3,5 г. Т.пл. = 278oC.
Приготовление 2.7: N-Амино-4-гидразино-1,8-нафталимид /соединение 5/
В течение 1,5 дней при 120oC нагревают смесь 25 г калиевой соли 4-сульфо-1,8-нафталинового ангидрида и 50 мл гидразин-моногидрата. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, отсасывают выпавший осадок и высушивают его. Получают 15,7 г целевого продукта.
В течение 1,5 дней при 120oC нагревают смесь 25 г калиевой соли 4-сульфо-1,8-нафталинового ангидрида и 50 мл гидразин-моногидрата. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, отсасывают выпавший осадок и высушивают его. Получают 15,7 г целевого продукта.
Приготовление сложных эфиров формул /IIa/, /II'a/ и /II''a/.
Приготовление 3.1:
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-/4-нитронафт-1- ил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула /II'a': R' = NO2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-/4-нитронафт-1- ил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула /II'a': R' = NO2; T = метил].
В течение 5,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 10 г полученного в Приготовлении 2.1 соединения, 13,5 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 200 мл уксусной кислоты. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат выливают в 2 л смеси воды со льдом. Отфильтровывают образовавшийся осадок и перемешивают этот последний в 300 мл изоэфира. Получают, после отфильтровывания, 14,8 г целевого продукта. Т. пл. = 180oC.
Приготовление 3.2.
Сложный метиловый эфир 1-/4-цианонафт-1-ил/-5- /2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/, R = CN, T = метил]
В течение 5 часов 15 минут кипятят с обратным холодильником смесь 8,6 г полученного в Приготовлении 2.2 соединения, 13,5 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 85 мл уксусной кислоты. Спустя ночь выдерживания при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом. Отфильтровывают образовавшийся осадок и промывают его водой. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя ДХМ, затем смесью ДХМ [98: 2 по объему]. Получают 5,38 г целевого продукта. Т. пл. = 165oC.
[формула /IIa/, R = CN, T = метил]
В течение 5 часов 15 минут кипятят с обратным холодильником смесь 8,6 г полученного в Приготовлении 2.2 соединения, 13,5 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 85 мл уксусной кислоты. Спустя ночь выдерживания при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом. Отфильтровывают образовавшийся осадок и промывают его водой. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя ДХМ, затем смесью ДХМ [98: 2 по объему]. Получают 5,38 г целевого продукта. Т. пл. = 165oC.
Приготовление 3.3.
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-/4-сульфонафт- 1-ил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/, R' = SO3H, T = метил]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 22,9 г полученного в Приготовлении 2.3 соединения, 21,65 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 150 мл уксусной кислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, и отфильтровывают образовавшийся осадок. Фильтрат охлаждают и доводят до pH 5 - 6 путем добавки концентрированного раствора NaOH. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 28,66 г целевого продукта. Т. пл. = 236oC.
[формула /II'a/, R' = SO3H, T = метил]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 22,9 г полученного в Приготовлении 2.3 соединения, 21,65 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 150 мл уксусной кислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, и отфильтровывают образовавшийся осадок. Фильтрат охлаждают и доводят до pH 5 - 6 путем добавки концентрированного раствора NaOH. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 28,66 г целевого продукта. Т. пл. = 236oC.
Приготовление 3.4:
Сложный метиловый эфир 1-[4-/карбоксиметил/-нафт-1-ил] -5- (2,6-диметоксифенил)-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = CH2COOH, T = метил]
В течение 2-х часов 30 минут при 60 - 70oC нагревают смесь 2,4 г полученного в Приготовлении 2.4 соединения, 2,8 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 50 мл уксусной кислоты. После охлаждения добавляют в реакционную смесь воды и отделяют образовавшееся вязкое масло. Это масло растворяют в этаноле и медленно добавляют его к водному раствору. Перемешивают в течение 1 часа и отфильтровывают образовавшийся осадой. Получают 2,8 г целевого продукта. Т. пл. = 200oC.
Сложный метиловый эфир 1-[4-/карбоксиметил/-нафт-1-ил] -5- (2,6-диметоксифенил)-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = CH2COOH, T = метил]
В течение 2-х часов 30 минут при 60 - 70oC нагревают смесь 2,4 г полученного в Приготовлении 2.4 соединения, 2,8 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 50 мл уксусной кислоты. После охлаждения добавляют в реакционную смесь воды и отделяют образовавшееся вязкое масло. Это масло растворяют в этаноле и медленно добавляют его к водному раствору. Перемешивают в течение 1 часа и отфильтровывают образовавшийся осадой. Получают 2,8 г целевого продукта. Т. пл. = 200oC.
Приготовление 3.5.
Метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4- /этанкарбоксамидо/-нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула (IIa): R = NHCOEt; T = метил]
При 80oC, в течение 33-х часов и при атмосферном давлении, гидрируют смесь 0,87 г полученного в Приготовлении 3.1 соединения 0,3 г 10%-ного палладия - на-угле и 5 мл пропионового ангидрида в 5 мл ДМФ. Затем добавляют 0,5 мл пиридина и оставляют на ночь при перемешивании и при комнатной температуре. Фильтруют через Целит®, промывают метанолом и выпаривают в вакууме. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом /70 : 30 по объему/. Получают 0,45 г целевого продукта, Т. пл. = 110oC.
[формула (IIa): R = NHCOEt; T = метил]
При 80oC, в течение 33-х часов и при атмосферном давлении, гидрируют смесь 0,87 г полученного в Приготовлении 3.1 соединения 0,3 г 10%-ного палладия - на-угле и 5 мл пропионового ангидрида в 5 мл ДМФ. Затем добавляют 0,5 мл пиридина и оставляют на ночь при перемешивании и при комнатной температуре. Фильтруют через Целит®, промывают метанолом и выпаривают в вакууме. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом /70 : 30 по объему/. Получают 0,45 г целевого продукта, Т. пл. = 110oC.
Приготовление 3.6
Метиловый эфир 1-[4-/ацетиламинометил/-нафт-1-ил]-5- [2,6-диметоксифенил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -CH2NHCOMe, T = метил]
В течение 12 часов при 60oC, затем в течение 8 часов при 100oC, и при атмосферном давлении, гидрируют смесь 2 г полученного в Приготовлении 3.2 соединения, 30 мл уксусного ангидрида и 0,2 г оксида платины. После отфильтровывания на Целите®, промывки этилацетатом, добавляют к фильтрату воду. Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме. После хроматографирования на силикагеле, элюируя градиентом смеси ДХМ /этилацетат от [98/2 по объему] до [60/40 по объему], получают целевое соединение. Получают 0,9 г целевого продукта.
Метиловый эфир 1-[4-/ацетиламинометил/-нафт-1-ил]-5- [2,6-диметоксифенил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -CH2NHCOMe, T = метил]
В течение 12 часов при 60oC, затем в течение 8 часов при 100oC, и при атмосферном давлении, гидрируют смесь 2 г полученного в Приготовлении 3.2 соединения, 30 мл уксусного ангидрида и 0,2 г оксида платины. После отфильтровывания на Целите®, промывки этилацетатом, добавляют к фильтрату воду. Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме. После хроматографирования на силикагеле, элюируя градиентом смеси ДХМ /этилацетат от [98/2 по объему] до [60/40 по объему], получают целевое соединение. Получают 0,9 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО: δ, м.д. = 1,95 /с., 3H/; 3,5 /с.ш., 6H/; 3,9 /с., 3H/; 4,75 /д., 2H/; 6,55 /д., 2H/; 6,95 /с., 1H/; 7,15 - 8,25 /м., 7H/; 8,5 /т., 1H/;
Приготовление 3.7.
Приготовление 3.7.
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4- /диметиламиносульфонил/-нафт-1-ил} -пиразол-3-карбоновой кислоты [формула /IIa/:
R = SO2N /Me/2; T = метил].
R = SO2N /Me/2; T = метил].
A/ Сложный метиловый эфир 1-[4-/хлорсульфонил/-нафт-1-ил]- 5-[2,6-диметоксифенил]пиразол-3-карбоновой кислоты [формула /II'a/:
R = -SO2Cl; T = метил].
R = -SO2Cl; T = метил].
В течение 5 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 5 г полученного в Приготовлении 3.3 соединения, 3,21 г пентахлорида фосфора в 100 мл ДХМ. Выпаривают в вакууме досуха и остаток нагревают при 110oC в течение 1 часа. Оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Остаток обрабатывают несколько раз толуолом, ДХМ, 1,2-дихлорэтаном, с последующим выпариванием в вакууме после каждой обработки. Получают 5,9 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.
Б/. Сложный метиловый эфир 5-[2,6-диметоксифенил]-1- {4-/диметиламино-сульфонил/-нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -SO2N /Me/2; T = метил]
В течение 45 минут газообразный диметиламин пропускают в раствор 5,9 г полученного в предыдущей стадии соединения в 100 мл ДХМ, к которому добавляют 1,2-дихлорэтан и ДМФ до растворения соединения. Затем выдерживают при перемешивании и при комнатной температуре в течение 3,5 часов. После отфильтровывания нерастворимой части, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 2,67 г целевого продукта.
[формула /IIa/: R = -SO2N /Me/2; T = метил]
В течение 45 минут газообразный диметиламин пропускают в раствор 5,9 г полученного в предыдущей стадии соединения в 100 мл ДХМ, к которому добавляют 1,2-дихлорэтан и ДМФ до растворения соединения. Затем выдерживают при перемешивании и при комнатной температуре в течение 3,5 часов. После отфильтровывания нерастворимой части, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 2,67 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО: δ, м.д. = 2,65 /с., 6H/; 3,35 /с.ш., 6H/; 6,45 /д., 2H/; 6,95 /с., 1H/; 7,15 /т., 1H/; 7,3 - 8,8 /м., 6H/.
Приготовление 3.8
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4- [N-метил-N-/3-N', N'-диметиламинопропил/-аминосульфонил] -нафт-1-ил}- пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -SO2N/Me/ /CH2/3 N/Me/2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4- [N-метил-N-/3-N', N'-диметиламинопропил/-аминосульфонил] -нафт-1-ил}- пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -SO2N/Me/ /CH2/3 N/Me/2; T = метил].
При температуре кипения с обратным холодильником, 2,34 г полученного в стадии А/. Приготовление 3.7. соединения растворяют в 50 мл толуола, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,4 мл N,N,N1-триметил-1,3-пропандиамина. Затем в течение 2-х часов 45 минут перемешивают при комнатной температуре и добавляют 0,7 мл N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина. После перемешивания в течение 45 минут при комнатной температуре нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол/ 100 : 6 по объему/. Получают 0,82 г целевого продукта. Т. пл. = 87oC.
Приготовление 3.9
Сложный метиловый эфир 1-[4-/карбамоилметил/нафт-1-ил] - 5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -CH2CONH2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 1-[4-/карбамоилметил/нафт-1-ил] - 5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -CH2CONH2; T = метил].
При 40oC в течение 3-х часов нагревают смесь 1,4 г полученного в Приготовлении 3.4 соединения, 3 мл тионилхлорида в 30 мл ДХМ; затем выпаривают в вакууме досуха. Добавляют раствор хлорангидрида кислоты, полученного выше, в ТГФ к 20 мл 0,4 н. раствора аммиака в ТГФ. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой и отфильтровывают образовавшийся осадок. Получают целевой продукт, который используют таким какой есть, в Приготовлении 4.8.
Приготовление 3.10
Сложный метиловый эфир 1-/4-аминонафт-1-ил/-5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/: R' = NH2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 1-/4-аминонафт-1-ил/-5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/: R' = NH2; T = метил].
В течение 6 дней, при комнатной температуре и атмосферном давлении, гидрируют смесь 7,5 г полученного в Приготовлении 3.1 соединения, 0,75 г никеля Ренея® в 200 мл метанола. Реакционную смесь фильтруют через Целит®, промывают 100 мл ДМФ и растворители выпаривают досуха. После кристаллизации из изо-эфира, получают 0,7 г целевого продукта.
Т.пл. = 246oC.
Приготовление 3.11
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1- /4-гидроксинафт-1-ил/пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/: R' = OH; T = метил]
К охлажденной до 0oC смеси 2,5г полученного в Приготовлении 3.10 соединения в 50 мл 35%-ной серной кислоты добавляют раствор 0,475 г нитрата натрия в 25 мл воды. Перемешивают в течение 1,5 часов при 3oC и, после отфильтровывания образовавшихся кристаллов, затем высушивания, получают 1,3 г соли диазония. Таким образом полученную соль диазония добавляют к раствору 130 г нитрита меди в 800 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 1 г сульфата железа и перемешивают 2 часа. После отфильтровывания реакционной среды, остаток обрабатывают метанолом и перемешивают в присутствии животного угля. Отфильтровывают через Целит® и фильтрат выпаривают в вакууме. После кристаллизации из этанола получают 0,69 г целевого продукта. Т. пл. = 240oC.
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1- /4-гидроксинафт-1-ил/пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/: R' = OH; T = метил]
К охлажденной до 0oC смеси 2,5г полученного в Приготовлении 3.10 соединения в 50 мл 35%-ной серной кислоты добавляют раствор 0,475 г нитрата натрия в 25 мл воды. Перемешивают в течение 1,5 часов при 3oC и, после отфильтровывания образовавшихся кристаллов, затем высушивания, получают 1,3 г соли диазония. Таким образом полученную соль диазония добавляют к раствору 130 г нитрита меди в 800 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 1 г сульфата железа и перемешивают 2 часа. После отфильтровывания реакционной среды, остаток обрабатывают метанолом и перемешивают в присутствии животного угля. Отфильтровывают через Целит® и фильтрат выпаривают в вакууме. После кристаллизации из этанола получают 0,69 г целевого продукта. Т. пл. = 240oC.
Приготовление 3.12
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4- /3-N,N-диметиламино-пропокси/нафт-1-мл}-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -O/CH2/3N /Me/2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4- /3-N,N-диметиламино-пропокси/нафт-1-мл}-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/: R = -O/CH2/3N /Me/2; T = метил].
Смешивают 0,44 г полученного в Приготовлении 3.11 соединения 0,19 мл 50%-ного водного раствора гидроксида цезия и 1 мл метанола, затем выпаривают досуха. Остаток обрабатывают с помощью 5 мл ДМФ и добавляют 0,48 г, хлоргидрата 3-хлор-N,N-диметилпропиламина, затем 1,44 г карбоната калия. Нагревают 3 часа при 60oC. После охлаждения добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДXM /метанол/ NH4OH [100 : 5 : 0,5 по объему]. Получают 0,25 г целевого продукта. ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 1,9 /кт., 2H/; 2,6 /с., 6H/; 2,4 /мт., 2H/, 3,35 /c. , 6H/; 3,7 / c., 3H/; 4,1 /т., 2H/; 6,35 /д., 2H/; 6,8 /с., 1H/; 6,95 - 8,1 /м., 7H/.
Приготовление 3.13
Сложный метиловый эфир 1 -{4-/карбамоилметокси/-нафт-1-ил}-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3- карбоновой кислоты
[формула /IIа/:
R=OCH2CONH2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 1 -{4-/карбамоилметокси/-нафт-1-ил}-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3- карбоновой кислоты
[формула /IIа/:
R=OCH2CONH2; T = метил].
Смешивают 0,39 г полученного в Приготовлении 3,11, соединения, 0,17 мл 50%-ного водного раствора гидроксида цезия и 1 мл метанола, затем выпаривают досуха. Остаток обрабатывают с помощью 5 мл ДМФ и добавляют 0,193 г 2-бромацетамида. Нагревают 2 часа при 60oC. После охлаждения добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,28 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в Приготовлении 4,10
Приготовление 3.14
Сложный метиловый эфир 1-/4-карбоксинафт-1-ил/-5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/: R' = -COOH; T=метил].
Приготовление 3.14
Сложный метиловый эфир 1-/4-карбоксинафт-1-ил/-5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II'a/: R' = -COOH; T=метил].
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесью 2,2 г полученного в Приготовлении 2.5 соединения, 2,65 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 200 мл уксусной кислоты. После охлаждения добавляют 700 мл воды и отсасывают образовавшийся осадок. Осадок обрабатывают 1,4 - диоксаном и выпаривают растворитель в вакууме. После высушивания получают 2,75 г целевого продукта. Т.пл. = 240oC.
Приготовление 3.15
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4-/N-[3- (N',N'-диметиламино)-пропил]-карбамоил/нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/: R = -CONH/CH2/3N/Me/2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{4-/N-[3- (N',N'-диметиламино)-пропил]-карбамоил/нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/: R = -CONH/CH2/3N/Me/2; T = метил].
Выдерживают в течение 2-х часов при перемешивании смесь 0,5 г полученного в Приготовлении 3.14 соединения и 5 мл тионилхлорида, затем концентрируют в вакууме. Таким образом полученный хлорангидрид кислоты растворяют в 5 мл ДХМ, затем этот раствор прикапывают к раствору 0,165 мл N,N-диметил-1,3-пропандиамина, 0,172 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, органическую фазу, после декантации, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,52 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО: δ, м.д. = 1,8 - 2,0 /мт, 2H/; 2,8/ с., 6H/, 3,05 - 3,40/ 2т., 4H/; 3,4/ с., 6H/; 6,5 /д., 2H/; 7,0/ с., 1H/ 7,1 - 7,2/ т., 1H/ 7,4 /д.,1H/: 7,45 - 7,70 /м., 4H/; 8,20 /мт., 1H/.
Приготовление 3.16
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/1-{4-[N-[2-(N'-N'-диметиламино)-этил]-карбамоил]- нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/ : R = -CONH/CH2/2N/Me/2; T = метил].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/1-{4-[N-[2-(N'-N'-диметиламино)-этил]-карбамоил]- нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/ : R = -CONH/CH2/2N/Me/2; T = метил].
Это соединение получают согласно методике, описанной в Приготовлении 3.15, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 3,14, соединения, 5 мл тионилхлорида, затем 0,155 мл N,N-диметилэтилендиамина и 0,196 мл триэтиламина. Получают 0,6 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО: δ, м.д. = 2,8 /с., 6H/; 3,2 - 3,8 /м., 10H/ ; 3,9 /с., 3H/ с., 3H/; 6,8 /д., 2H/; 7,0 /с.,1H/; 7,2/ т., 1H/; 7,4 /д., 1H/; 7,45 - 7,70 /м., 3H/; 7,8 /д., 1H/; 8,3 /м., 1H/; 10,2 /с.ш.,1H/.
Приготовление 3.17
Сложный метиловый эфир 1-[4-/N-(цианометил)-карбамоил/-нафт-1-ил]-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/ :R = -CONHCH2CN;T = метил].
Сложный метиловый эфир 1-[4-/N-(цианометил)-карбамоил/-нафт-1-ил]-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/ :R = -CONHCH2CN;T = метил].
Это соединение получают согласно методике, описанной в Приготовлении 3,15, исходя из 1,22 г, полученного в Приготовлении 3.14, соединения, 12 мл тионилхлорида, затем 0,269 г хлоргидрата аминоацетонитрила и 0,8 мл триэтиламина. Получают, после кристаллизации их этанола, 0,77 г целевого продукта. Т.пл. = 138 -140oC.
Приготовление 3.18
Сложный метиловый эфир 1-[4-[N-(2-цианоэтил)-N-метилкабамоил-нафт-1-ил] -5-/2,6-диметоксифенил/- пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/ : R = -CON/Me/ CH2CH2CN; T = метил].
Сложный метиловый эфир 1-[4-[N-(2-цианоэтил)-N-метилкабамоил-нафт-1-ил] -5-/2,6-диметоксифенил/- пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIа/ : R = -CON/Me/ CH2CH2CN; T = метил].
Это соединение получают согласно методике, писанной в Приготовлении 3,15, исходя из 10 г полученного в Приготовлении 3,14, соединения, 15 мл тионилхлорида, затем 2,4 мл 3-метиламинопропионитрила и 3,3 мл триэтиламина. Получают 12 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО : δ, м.д. = 2,6 /с., 3H/; 2,8 /т., 2H/; 3,3 /с., 6H/; 3,9 /м, 5H/; 6,4 /д., 2H/; 6,9/c., 1H/; 7,1 /т., 1H/; 7,2 -7,8 /м., 6H/
Приготовление 3.19
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/N-метилкарбамоил/нафт-1-ил]-пиразол-3- карбоновой кислоты
[формула /IIа/ :R = -CONHME; T = метил]
При 40oC в течение 2-х часов нагревают смесь 4 г полученного в Приготовлении 3,14 соединения 20 мл тионилхлорида в 20 мл ДХМ, затем концентрируют в вакууме. Таким образом полученный хлорангидрид кислоты обрабатывают с помощью 40 мл ДХМ и полученный раствор прикапывают к раствору 4 мл водного 40%-ного раствора метиламина в 80 мл метанола, предварительно охлажденному до 5oC. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, остаток обрабатывают водой и выпавший осадок отсасывают. После высушивания получают целевой продукт, который используют таким, какой есть, в Приготовлении 4.15,
Приготовление 3.20
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/6-ацетамидогексаноиламино/нафт-1-ил]- пиразол-3-карбоновой кислоты.
Приготовление 3.19
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/N-метилкарбамоил/нафт-1-ил]-пиразол-3- карбоновой кислоты
[формула /IIа/ :R = -CONHME; T = метил]
При 40oC в течение 2-х часов нагревают смесь 4 г полученного в Приготовлении 3,14 соединения 20 мл тионилхлорида в 20 мл ДХМ, затем концентрируют в вакууме. Таким образом полученный хлорангидрид кислоты обрабатывают с помощью 40 мл ДХМ и полученный раствор прикапывают к раствору 4 мл водного 40%-ного раствора метиламина в 80 мл метанола, предварительно охлажденному до 5oC. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, остаток обрабатывают водой и выпавший осадок отсасывают. После высушивания получают целевой продукт, который используют таким, какой есть, в Приготовлении 4.15,
Приготовление 3.20
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/6-ацетамидогексаноиламино/нафт-1-ил]- пиразол-3-карбоновой кислоты.
[формула /IIа/:R = -NHCO/CH2/5NHCOMe, T= метил].
A/. Хлорангидрид - 6- ацетамидогексановой кислоты
В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,37 г 6-ацетамидлогексановой кислоты и 2,5 мл тионилхлорида. Концентрируют в вакууме и используют таким образом полученный хлорангидрид кислоты таким, какой есть, в следующей стадии.
В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,37 г 6-ацетамидлогексановой кислоты и 2,5 мл тионилхлорида. Концентрируют в вакууме и используют таким образом полученный хлорангидрид кислоты таким, какой есть, в следующей стадии.
Б. Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/6- ацетамидогексаноиламино/нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
В течение ночи и при комнатной температуре, перемешивают смесь 5 г полученного в Приготовлении 3.10 соединения, 0,5 мл бис/триметилсилил/ ацетамида в 5 мл МECN. Затем добавляют раствор соединения, полученного в предыдущей стадии, в 5 мл MeCN, после этого добавляют 2 мл триэтиламина. Перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре, добавляют 5 мл метанола и 5 мл воды, перемешивают 15 минут и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью 50 мл ДХМ, органическую фазу промывают водой, 1 н. раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,7 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в Приготовлении 4.16.
В течение ночи и при комнатной температуре, перемешивают смесь 5 г полученного в Приготовлении 3.10 соединения, 0,5 мл бис/триметилсилил/ ацетамида в 5 мл МECN. Затем добавляют раствор соединения, полученного в предыдущей стадии, в 5 мл MeCN, после этого добавляют 2 мл триэтиламина. Перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре, добавляют 5 мл метанола и 5 мл воды, перемешивают 15 минут и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью 50 мл ДХМ, органическую фазу промывают водой, 1 н. раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,7 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в Приготовлении 4.16.
Приготовление 3.21
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/1-{4-[N-метил-N-[3- -(N', N'-диметиламино)пропил]-карбамоил]нафт-1-ил}-пиразол-3- карбоновой кислоты
[формула /IIa/ R = - CON/Me//CH2/3N/Me/2; T = метил]
Это соединение получают согласно методике, описанной в Приготовлении 3,15, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 3,14, соединения, 5 мл тионилхлорида, затем 0,120 мл N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина и 0,170 мл триэтиламина. Получают 0,43 г целевого продукта.
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/1-{4-[N-метил-N-[3- -(N', N'-диметиламино)пропил]-карбамоил]нафт-1-ил}-пиразол-3- карбоновой кислоты
[формула /IIa/ R = - CON/Me//CH2/3N/Me/2; T = метил]
Это соединение получают согласно методике, описанной в Приготовлении 3,15, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 3,14, соединения, 5 мл тионилхлорида, затем 0,120 мл N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина и 0,170 мл триэтиламина. Получают 0,43 г целевого продукта.
Приготовление 3.22
Сложны метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{ 4-[N-метил-N-[2-(N', N'-диметиламино)этил] карбамоил]нафт-1-ил]пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/ : R= -CON/Me/ /CH2/2N/Me/2; T= метил]
Это соединение получают согласно методике, описанной в Приготовлении 3,15, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 3,14, соединения, 5 мл тионилхлорида, затем 0,179 мл N,N,N'-триметилэтилендиамина и 0,2 мл триэтиламина. Получают 0,4 г целевого продукта.
Сложны метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-{ 4-[N-метил-N-[2-(N', N'-диметиламино)этил] карбамоил]нафт-1-ил]пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/ : R= -CON/Me/ /CH2/2N/Me/2; T= метил]
Это соединение получают согласно методике, описанной в Приготовлении 3,15, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 3,14, соединения, 5 мл тионилхлорида, затем 0,179 мл N,N,N'-триметилэтилендиамина и 0,2 мл триэтиламина. Получают 0,4 г целевого продукта.
Приготовление 3.23
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[1,3-/2H/-диоксо-1H-бенз/de/изохинол-6-ил]- пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесью 2 г полученного в Приготовление 2.6 соединения, 2,4 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 50 мл уксусной кислоты. После охлаждения добавляют воду и отсасывают образовавшийся осадок. Хроматографируют осадок на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол [100:2 по объему].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[1,3-/2H/-диоксо-1H-бенз/de/изохинол-6-ил]- пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /IIa/
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником смесью 2 г полученного в Приготовление 2.6 соединения, 2,4 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 50 мл уксусной кислоты. После охлаждения добавляют воду и отсасывают образовавшийся осадок. Хроматографируют осадок на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол [100:2 по объему].
Получают 2,4 г целевого продукта. Т.пл. = 138oC /разложение/.
Приготовление 3.24
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[2-амино-1,3/2H/-диоксо-1H-бенз/de/изохинол-6-ил] пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II''a/: T=метил].
Сложный метиловый эфир 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[2-амино-1,3/2H/-диоксо-1H-бенз/de/изохинол-6-ил] пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II''a/: T=метил].
В течение 2-х часов при 70oC нагревают смесь 3 г полученного в Приготовлении 2.7 соединения, 3,6 г полученного в Приготовлении 1 соединения и 70 мл уксусной кислоты. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отсасывают и высушивают. Осадок хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /уксусная кислота [100:5 по объему]. Получают 3,3 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в Приготовлении 4.20.
Приготовление кислот формул /II/, /II'/ и /II''/.
Приготовление 4.1
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-/4-нитронафт-1-/пиразил-3-карбоновая кислота
[формула /II'/: R'=NO2; T=метил].
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-/4-нитронафт-1-/пиразил-3-карбоновая кислота
[формула /II'/: R'=NO2; T=метил].
В течение 1,5 часов при 40oC нагревают смесь 14,8 г полученного в Приготовлении 3.1 соединения, 5,8 г KOH, 12 мл воды и 50 мл метанола. Растворители выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают с помощью 250 мл воды. Подкисляют при 10oC до pH 1 за счет добавления 1 н. HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают два раза водой. Получают 14,64 г целевого продукта, после перекристаллизации из изо-эфира. Т.пл. = 255oC.
Приготовление 4.2
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/этанкарбоксамидо/нафт-1-ил] - пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -NHCOEt; T = метил].
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/этанкарбоксамидо/нафт-1-ил] - пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -NHCOEt; T = метил].
В течение 4,5 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,35 г полученного в Приготовлении 3.5 соединения, 0,07 г моногидрата гидроксида лития в 2 мл этанола. Выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 5 мл 1 н. HCl и оставляют на 1 час при перемешивании. После отфильтровывания и промывок водой, получают 0,27 г целевого продукта. Т.пл. = 168oC.
Приготовление 4.3
1-/4-Цианонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CN; T =метил]
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 4,88 г полученного в приготовлении 3.2, сложного эфира, 1,2 мл концентрированного раствора NaOH в 500 мл метанола. Нагревают 3 часа при 40oC и реакционную смесь концентрируют в вакууме наполовину. Добавляют 1,2 мл концентрированного раствора NaOH и нагревают 6 часов при 40oC. Спустя 48 часов выдерживания при комнатной температуре, частично концентрируют реакционную среду и выливают в смесь воды со льдом. Экстрагируют эфиром, водную фазу подкисляют до pH 4 за счет добавления 1,2 н. раствора HCl, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
1-/4-Цианонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CN; T =метил]
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 4,88 г полученного в приготовлении 3.2, сложного эфира, 1,2 мл концентрированного раствора NaOH в 500 мл метанола. Нагревают 3 часа при 40oC и реакционную смесь концентрируют в вакууме наполовину. Добавляют 1,2 мл концентрированного раствора NaOH и нагревают 6 часов при 40oC. Спустя 48 часов выдерживания при комнатной температуре, частично концентрируют реакционную среду и выливают в смесь воды со льдом. Экстрагируют эфиром, водную фазу подкисляют до pH 4 за счет добавления 1,2 н. раствора HCl, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
Получают 4,6 г целевого продукта. Т.пл. = 216oC.
Приготовление 4.4.
1-/4-Карбамоил-нафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CONH2; T = метил]
В течение 1 часа 20 минут кипятят с обратным холодильником смесь 1,48 г полученного в Приготовлении 3.2 соединения, 3 мл 6 н. раствора NaOH и 3 мл пероксида водорода /водный 3%-ный раствор/ в 15 мл 95o этанола. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают 95o этанолом. К водной суспензии полученного твердого вещества добавляют концентрированную HCl вплоть до pH 1. Получают 0,92 г целевого продукта [после фильтрации, промывок водой и высушивания]. Т.пл. = 305oC.
[формула /II/: R = -CONH2; T = метил]
В течение 1 часа 20 минут кипятят с обратным холодильником смесь 1,48 г полученного в Приготовлении 3.2 соединения, 3 мл 6 н. раствора NaOH и 3 мл пероксида водорода /водный 3%-ный раствор/ в 15 мл 95o этанола. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают 95o этанолом. К водной суспензии полученного твердого вещества добавляют концентрированную HCl вплоть до pH 1. Получают 0,92 г целевого продукта [после фильтрации, промывок водой и высушивания]. Т.пл. = 305oC.
Приготовление 4.5
1-[4-/Ацетиламинометил/-нафт-1-ил] -5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CH2NHCOMe; T = метил]
В течение 4-х дней при комнатной температуре перемешивают смесь 0,8 г полученного в приготовлении 3,6 соединения и 0,1 г моногидрата гидроксида лития в 12 мл метанола и 1,5 мл воды. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 2 за счет добавления 1,2 н. раствора HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, промывки его водой и высушивания в вакууме, над P2O5, получают 0,58 целевого продукта. Т.пл. = 252oC.
1-[4-/Ацетиламинометил/-нафт-1-ил] -5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CH2NHCOMe; T = метил]
В течение 4-х дней при комнатной температуре перемешивают смесь 0,8 г полученного в приготовлении 3,6 соединения и 0,1 г моногидрата гидроксида лития в 12 мл метанола и 1,5 мл воды. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 2 за счет добавления 1,2 н. раствора HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, промывки его водой и высушивания в вакууме, над P2O5, получают 0,58 целевого продукта. Т.пл. = 252oC.
Приготовление 4.6
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/диметиламиносульфонил/нафт-1-ил]-пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = -SO2N/Me/2; T = метил]
При комнатной температуре раствор 0,6 г KOH в 0,5 мл воды добавляют к раствору 2,15 г полученного в Приготовлении 3.7 соединения в 15 мл диоксана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. Вышеуказанную среду частично концентрируют в вакууме и перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 4-5 путем добавления 1,2 н. раствора HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, промывки его водой и высушивания в вакууме над P2O5, получают 2 г целевого продукта, Т. пл. = 209oC.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/диметиламиносульфонил/нафт-1-ил]-пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = -SO2N/Me/2; T = метил]
При комнатной температуре раствор 0,6 г KOH в 0,5 мл воды добавляют к раствору 2,15 г полученного в Приготовлении 3.7 соединения в 15 мл диоксана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. Вышеуказанную среду частично концентрируют в вакууме и перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 4-5 путем добавления 1,2 н. раствора HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, промывки его водой и высушивания в вакууме над P2O5, получают 2 г целевого продукта, Т. пл. = 209oC.
Приготовление 4,7.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/N-метил-N-(3-N', N'-диметиламинопропил) -аминосульфонил/-нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R=SO2 N/Me/ /CH2/3 N/Me2; T = метил].
[формула /II/: R=SO2 N/Me/ /CH2/3 N/Me2; T = метил].
При комнатной температуре раствор 0,2 г KOH в 0,5 мл воды добавляют к раствору 0,82 г полученного в Приготовлении 3.8 соединения в 16 мл диоксана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня, затем выливают в смесь воды со льдом. Промывают эфиром и водную фазу подкисляют до pH 1 за счет добавления 1 н. раствора HCl. Затем экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из эфира получают 0,68 г целевого продукта. Т.пл. = 176oC.
Приготовление 4.8
1-[4-/Карбамоилметил/-нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CH2CONH2; T = метил]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь полученного в Приготовлении 3.9 соединения, 0,35 г KOH в 10 мл 95o этанола.
1-[4-/Карбамоилметил/-нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = -CH2CONH2; T = метил]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь полученного в Приготовлении 3.9 соединения, 0,35 г KOH в 10 мл 95o этанола.
Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают 1 н. раствором HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, затем высушивания его получают 1,3 г целевого продукта. Т.пл. = 262oC.
Приготовление 4.9
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/3-N,N-диметиламинопропокси/нафт-1-ил]- пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -O/CH2/3N/Me2/; T =метил]
В течение 2-х часов при 60oC нагревают смесь 0,25 г полученного в Приготовлении 3.12 соединения, 0,025 г моногидрата гидроксида лития в 3 мл метанола и 0,4 мл воды. Выпаривают в вакууме и нейтрализуют водную среду до pH 7 добавлением 1 н. раствора HCl. Получают после отфильтровывания образовавшегося осадка, затем высушивания 0,19 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в примере 16.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/3-N,N-диметиламинопропокси/нафт-1-ил]- пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/: R = -O/CH2/3N/Me2/; T =метил]
В течение 2-х часов при 60oC нагревают смесь 0,25 г полученного в Приготовлении 3.12 соединения, 0,025 г моногидрата гидроксида лития в 3 мл метанола и 0,4 мл воды. Выпаривают в вакууме и нейтрализуют водную среду до pH 7 добавлением 1 н. раствора HCl. Получают после отфильтровывания образовавшегося осадка, затем высушивания 0,19 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в примере 16.
Приготовление 4.10
1-[4-/Карбамоилметокси/нафт-1-ил]-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = OCH2CONH2; T =метил]
В течение 4-х часов при 60oC нагревают смесь 0,28 г полученного в Приготовлении 3.13 соединения, 0,029 г моногидрата гидроксида лития в 3 мл метанола и 3 мл воды. Выпаривают в вакууме, добавляют воду и подкисляют до pH 2 с помощью 1 н. раствора HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, затем его высушивания, получают 0,31 г целевого продукта. Т.пл. = 224oC.
1-[4-/Карбамоилметокси/нафт-1-ил]-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3- карбоновая кислота
[формула /II/: R = OCH2CONH2; T =метил]
В течение 4-х часов при 60oC нагревают смесь 0,28 г полученного в Приготовлении 3.13 соединения, 0,029 г моногидрата гидроксида лития в 3 мл метанола и 3 мл воды. Выпаривают в вакууме, добавляют воду и подкисляют до pH 2 с помощью 1 н. раствора HCl. После отфильтровывания образовавшегося осадка, затем его высушивания, получают 0,31 г целевого продукта. Т.пл. = 224oC.
Приготовление 4.11
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-{ 4-[N-[3-(N', N'-диметиламино)- пропил]-карбамоил]-нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = - СОNH /CH2/3 N/Me/2; T = метил]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесью 0,5 г полученного в Приготовлении 3.15. соединения, 0,058 г моногидрата гидроксида лития в 15 мл метанола и 5 мл воды. Добавляют 1 н. раствора HCl до pH 6 и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют ДХМ и отсасывают образовавшееся твердое вещество. Это твердое вещество обрабатывают этанолом, отфильтровывают нерастворимую часть и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 0,41 г целевого продукта.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-{ 4-[N-[3-(N', N'-диметиламино)- пропил]-карбамоил]-нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = - СОNH /CH2/3 N/Me/2; T = метил]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесью 0,5 г полученного в Приготовлении 3.15. соединения, 0,058 г моногидрата гидроксида лития в 15 мл метанола и 5 мл воды. Добавляют 1 н. раствора HCl до pH 6 и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют ДХМ и отсасывают образовавшееся твердое вещество. Это твердое вещество обрабатывают этанолом, отфильтровывают нерастворимую часть и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 0,41 г целевого продукта.
ЯМР-спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 1,5 - 1,7 /кт., 2H/; 2,2 /с., 6H/; 2,4 /м., 2H/; 3,2 /м., 2H/; 3,3 /с., 6H/; 6,4 /д., 2H/; 6,7 /с., 1H/; 7,1 /т., 1H/; 7,2 /д., 1H/; 7,3 - 7,5 /м., 4H/; 8,0 /м., 1H/; 8,6 /т., 1H/.
Приготовление 4.12
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-{4-[N-/2-(N',N'- диметиламино)этил]- карбамоил] -нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CONH/CH2/2N/Me/2; T = метил]
В течение 2-х часов при 70oC нагревают смесь 0,6 г полученного в Приготовлении 3.16. соединения, 0,088 г моногидрата гидроксида лития в 10 мл метанола и 10 мл воды. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют 1 н. раствора HCl до pH 6,5, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,44 г целевого продукта, который используют таким, какой есть в Примере 20.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-{4-[N-/2-(N',N'- диметиламино)этил]- карбамоил] -нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CONH/CH2/2N/Me/2; T = метил]
В течение 2-х часов при 70oC нагревают смесь 0,6 г полученного в Приготовлении 3.16. соединения, 0,088 г моногидрата гидроксида лития в 10 мл метанола и 10 мл воды. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют 1 н. раствора HCl до pH 6,5, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,44 г целевого продукта, который используют таким, какой есть в Примере 20.
Приготовление 4.13
1-[4-[N-(Цианометил)-карбамоил] -нафт-1-ил] -5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CONHCH2CN, T = метил]
В течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,77 г полученного в Приготовлении 3.17 соединения, 0,118 г моногидрата гидроксида лития в 15 мл метанола и 10 мл воды, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,55 г целевого продукта.
1-[4-[N-(Цианометил)-карбамоил] -нафт-1-ил] -5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CONHCH2CN, T = метил]
В течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,77 г полученного в Приготовлении 3.17 соединения, 0,118 г моногидрата гидроксида лития в 15 мл метанола и 10 мл воды, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,55 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 3,4 /с.,6H/; 3,8 /с., 2H/; 6,4 /д., 2H/; 6,8 /с., 1H/; 7,1 /т., 1H/; 7,3 /д., 1H/; 7,4 - 7,6 /м., 4H/; 8,2 /м., 1H/; 8,8 /м., 1H/.
Приготовление 4.14
1-{ 4-[N-/2-Цианоэтил/-N-метилкарбамоил] нафт-1-ил}-5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CON/Me/CH2CH2CN; T = метил]
В течение ночи перемешивают при комнатной температуре смесь 8 г полученного в Приготовлении 3.18. соединения, 0,77 г моногидрата гидроксида лития в 100 мл метанола и 100 мл воды. Реакционную смесь разбавляют путем добавления воды, затем добавляют 1 н. раствор HCl вплоть до pH 2 и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания, получают 7,36 г целевого продукта. Т.пл. = 145oC.
1-{ 4-[N-/2-Цианоэтил/-N-метилкарбамоил] нафт-1-ил}-5-/2,6- диметоксифенил/-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CON/Me/CH2CH2CN; T = метил]
В течение ночи перемешивают при комнатной температуре смесь 8 г полученного в Приготовлении 3.18. соединения, 0,77 г моногидрата гидроксида лития в 100 мл метанола и 100 мл воды. Реакционную смесь разбавляют путем добавления воды, затем добавляют 1 н. раствор HCl вплоть до pH 2 и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания, получают 7,36 г целевого продукта. Т.пл. = 145oC.
Приготовление 4.15
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/N-метилкарбамоил/-нафт-1-ил]- пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CONHMe -; T = метил]
В течение 3-х часов при 50oC нагревают смесь полученного в Приготовлении 3.19 соединения, 0,69 г моногидрата гидроксида лития в 50 метанола и 50 мл воды. Добавляют 10%-ный раствор HCl до pH 2 и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания, соединение перекристаллизуют из метанола и получают 3,3 г целевого продукта. Т.пл. > 260oC.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/N-метилкарбамоил/-нафт-1-ил]- пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CONHMe -; T = метил]
В течение 3-х часов при 50oC нагревают смесь полученного в Приготовлении 3.19 соединения, 0,69 г моногидрата гидроксида лития в 50 метанола и 50 мл воды. Добавляют 10%-ный раствор HCl до pH 2 и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания, соединение перекристаллизуют из метанола и получают 3,3 г целевого продукта. Т.пл. > 260oC.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 2,8 /с., 3H/; 3,4 /c., 6H/; 6,4 /д. , 2H/; 6,8 /с., 1H/; 7,1 /т., 1H/; 7,35 - 8,20 /м., 6H/; 8,45 /кд., 1H/.
Приготовление 4.16
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/6-ацетамидогексаноиламино/- нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -NHCO/CH2/5 NHCOMe; T = метил]
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 0,7 г полученного в Приготовлении 3.20 соединения, 0,18 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 10 мл метанола и 5 мл воды и в течение 2-х часов нагревают при 45oC в ультразвуковой бане. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 20 мл воды, промывают 30 мл эфира, подкисляют водную фазу до pH 1 за счет добавления концентрированной серной кислоты, экстрагируют 2 раза по 500 мл этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом натрия и выпаривают его в вакууме. Получают 0,4 г целевого продукта. Т.пл. = 140oC.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/6-ацетамидогексаноиламино/- нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -NHCO/CH2/5 NHCOMe; T = метил]
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 0,7 г полученного в Приготовлении 3.20 соединения, 0,18 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 10 мл метанола и 5 мл воды и в течение 2-х часов нагревают при 45oC в ультразвуковой бане. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 20 мл воды, промывают 30 мл эфира, подкисляют водную фазу до pH 1 за счет добавления концентрированной серной кислоты, экстрагируют 2 раза по 500 мл этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом натрия и выпаривают его в вакууме. Получают 0,4 г целевого продукта. Т.пл. = 140oC.
Приготовление 4.17
5-/2,6-Диметоксифенил/1-{ 4-[N-метил-N-[3-(N'-диметиламино)- пропил]карбамоил]-нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CON/Me/ /CH2/3 N/Me2; T = метил].
5-/2,6-Диметоксифенил/1-{ 4-[N-метил-N-[3-(N'-диметиламино)- пропил]карбамоил]-нафт-1-ил}-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/ : R = -CON/Me/ /CH2/3 N/Me2; T = метил].
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,41 г полученного в Приготовлении 3.21 соединения, 0,43 г моногидрата гидроксида лития в 15 мл метанола и 5 мл воды. Концентрируют в вакууме остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют 1н раствор HCl до pH 6, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
Получают 0,33 г целевого продукта.
Приготовление 4.18
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-[N-метил-N-[2-(N', N'-диметиламино)- этил]-карбамоил]-нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-[N-метил-N-[2-(N', N'-диметиламино)- этил]-карбамоил]-нафт-1-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота.
[формула /II/ : R = -CON/Me/ /CH2/2N/Me/2; T - метил.]
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,38 г полученного в Приготовлении 3.22 соединения, 0,052 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл метанола и 5 мл воды. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют 1н раствор HCl до pH 6,5, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,32 г целевого продукта.
В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,38 г полученного в Приготовлении 3.22 соединения, 0,052 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл метанола и 5 мл воды. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, добавляют 1н раствор HCl до pH 6,5, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,32 г целевого продукта.
Приготовление 4.19
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[1,3/2H/-диоксо-1H-бенз/d e/изохинол-6-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/:
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 2,4 г полученного в Приготовлении 3.23 соединения, 0,375 г моногидрата гидроксида лития, 10 мл метанола и 10 мл воды, затем нагревают 2 часа при 60oC. После охлаждения подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl и образовавшийся осадок отсасывают. Получают 2,3 г целевого продукта. Т.пл. = 190oC /разложение/.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[1,3/2H/-диоксо-1H-бенз/d e/изохинол-6-пиразол-3-карбоновая кислота
[формула /II/:
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 2,4 г полученного в Приготовлении 3.23 соединения, 0,375 г моногидрата гидроксида лития, 10 мл метанола и 10 мл воды, затем нагревают 2 часа при 60oC. После охлаждения подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl и образовавшийся осадок отсасывают. Получают 2,3 г целевого продукта. Т.пл. = 190oC /разложение/.
Приготовление 4.20
Хлоргидрат 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[2-амино-1,3-/2H/-диоксо-1H- бенз-/de/-ихохинол-6-ил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II''/ : T = метил].
Хлоргидрат 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[2-амино-1,3-/2H/-диоксо-1H- бенз-/de/-ихохинол-6-ил]-пиразол-3-карбоновой кислоты
[формула /II''/ : T = метил].
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 3,3 г полученного в Приготовлении 3.24 соединения, 0,7 г моногидрата гидроксида лития, 15 мл метанола и 15 мл воды. Реакционную смесь подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl, образовавшийся осадок отсасывают и высушивают. Получают 2,76 г целевого продукта.
Т.пл. = 180oC.
Приготовление 4.21
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[2-ацетамидо-1,3/3H/-диоксо-1H- бенз/de/-изохинол-6-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота
Формула /II/:
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 2,26 г полученного в Приготовлении 4.20 соединения, 1,13 мл уксусного ангидрида, 0,407 г бикарбоната натрия и 75 мл уксусной кислоты. К реакционной смеси добавляют воду, образовавшийся осадок отсасывают и высушивают. Получают 1,9 г целевого продукта. Т. пл. = 250oC.
5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[2-ацетамидо-1,3/3H/-диоксо-1H- бенз/de/-изохинол-6-ил]-пиразол-3-карбоновая кислота
Формула /II/:
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 2,26 г полученного в Приготовлении 4.20 соединения, 1,13 мл уксусного ангидрида, 0,407 г бикарбоната натрия и 75 мл уксусной кислоты. К реакционной смеси добавляют воду, образовавшийся осадок отсасывают и высушивают. Получают 1,9 г целевого продукта. Т. пл. = 250oC.
Приготовление соединения формулы /III/
Хлоргидрат сложного метилового эфира /S/-циклогексилглицина
A/. /S/-N-трет-Бутоксикарбонилциклогексилглицин
В течение 4-х дней при комнатной температуре и давлении 70 бар гидрируют смесь 10,7 г /S/-N-трет-бутоксикарбонилглицина, 2г. 5%-ного родия-на-оксиде алюминия, в 100 мл метанола. Катализатор отфильтровывают на Целите® и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 11,1 г целевого продукта. = 3,5o /с = 1, ДМФ/.
Хлоргидрат сложного метилового эфира /S/-циклогексилглицина
A/. /S/-N-трет-Бутоксикарбонилциклогексилглицин
В течение 4-х дней при комнатной температуре и давлении 70 бар гидрируют смесь 10,7 г /S/-N-трет-бутоксикарбонилглицина, 2г. 5%-ного родия-на-оксиде алюминия, в 100 мл метанола. Катализатор отфильтровывают на Целите® и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 11,1 г целевого продукта. = 3,5o /с = 1, ДМФ/.
Б/. /S/-Циклогексилглицин-трифторацетат
50 мл ТФК быстро добавляют к охлажденному до 0oC раствору 11 г полученного в предыдущей стадии соединения в 50 мл ДХМ. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают изо-эфиром и отфильтровывают образовавшийся осадок. Получают 7,6 г целевого продукта. Т.пл.>260oC.
50 мл ТФК быстро добавляют к охлажденному до 0oC раствору 11 г полученного в предыдущей стадии соединения в 50 мл ДХМ. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают изо-эфиром и отфильтровывают образовавшийся осадок. Получают 7,6 г целевого продукта. Т.пл.>260oC.
B// Хлоргидрат сложного метилового эфира /S/-циклогексилглицина
К охлажденному до -10oC раствору 1,2 г полученного в предыдущей стадии соединения в 200 мл метанола прикапывают 10 мл тионилхлорида. Оставляют температуру возвращаться к комнатной и в течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают толуолом, затем выпаривают в вакууме; эту операцию повторяют 2 раза.
К охлажденному до -10oC раствору 1,2 г полученного в предыдущей стадии соединения в 200 мл метанола прикапывают 10 мл тионилхлорида. Оставляют температуру возвращаться к комнатной и в течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают толуолом, затем выпаривают в вакууме; эту операцию повторяют 2 раза.
Получают 1 г целевого продукта. Т.пл. > 260oC.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 0,8 - 2,1 /м., 11H/; 2,6 /ДМСО/; 3,4 /DHO/; 3,8 /с., 3H/; 3,95 /д., 1H/; 8,6 /с.ш. 3H/;
Пример 1
2-[5-/2,6-Диметоксифенил/-1-/4-формамидонафт-1-ил/пиразол-3-ил- карбониламино]-адамантан-2- -карбоновая кислота
[формула /I/: R=-NHCHO; T=метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
Пример 1
2-[5-/2,6-Диметоксифенил/-1-/4-формамидонафт-1-ил/пиразол-3-ил- карбониламино]-адамантан-2- -карбоновая кислота
[формула /I/: R=-NHCHO; T=метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
А/ Хлорангидрид 5-/2,6-диметоксифенил/-1-/4-нитронафт-1-ил/-пиразол-3-карбоновой кислоты.
В течение 4-х часов кипятят с обратным холодильником раствор 14,6 г полученной в Приготовлении 4,1 кислоты в 100 мл ДХМ и 30 мл тионилхлорида. Выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают с помощью ДХМ, затем снова выпаривают. Таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть, в следующей стадии.
Б/. 2-[5-/2,6-Диметоксифенил/-1-/4-нитронафт-1-ил/- пиразол-3-ил-карбониламино]адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I'/:R'=-NO2; T=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамат-2-ил].
[формула /I'/:R'=-NO2; T=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамат-2-ил].
При комнатной температуре, раствор полученного в предыдущей стадии хлорангидрида кислоты в 20 мл ДХМ добавляют в суспензию 6,8 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты в 100 мл ДМФ и 20 мл пиридина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворители выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 200 мл 1 н. раствора HCl и образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 10 г целевого продукта /после двух последовательных перекристаллизацией из MeCN/. Т.пл. = 268oC.
В/. 2-[1-/4-Аминонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3- ил-карбониламино]адамантан-2-карбоновая кислота
[формула/I'/: R'=-NH2; T=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
[формула/I'/: R'=-NH2; T=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
В течение 4-х часов при комнатной температуре и при атмосферном давлении гидрируют смесь 0,2 г полученного в предыдущей стадии соединения, 0,05 г 10%-ного палладия -на- угле, в 200 мл этанола. Реакционную смесь отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,15 г целевого продукта /после кристаллизации из изо-эфира и перекристаллизации из метанола/ Т.пл. = 222oC.
Г/. 2-[5-/2,6-Диметоксифенил/ 1-/4-формамидонафт-1-ил/-пиразол-3-ил-карбониламино]адамантан-2-карбоновая кислота.
В течение 1 часа при комнатной температуре перемешивают смесь 0,2 г полученного в предыдущей стадии соединения с 1 мл муравьиной кислоты /99-100%-ная, d= 1,22/ и в 2 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь отфильтровывают и промывают полученное твердое вещество изо-эфиром.
После высушивания в вакууме при 100oC, получают 0,17 г целевого продукта. Т. пл. = 270oC.
Пример 2
2-{ 5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/метилсульфонамидо/ нафт-1-ил]-пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота.
2-{ 5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/метилсульфонамидо/ нафт-1-ил]-пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота.
[формула /I/: R=-NHSO2Me; T=метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
В течение 1 часа при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г полученного в стадии В/. Примера 1 соединения, 0,3 г триметилсилилхлорида и 1,6 мл триэтиламина в 30 мл ТГФ. Добавляют 0,09 мл метансульфонилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 23-х часов. Выпаривают в вакууме, экстрагируют с помощью ДХМ, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем с помощью смеси ДХМ с метанолом /97:3 по объему вплоть до /88 : 12 по объему/. Получают 0,15 г целевого соединения, Т.пл. = 200oC. /разложение/.
В течение 1 часа при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г полученного в стадии В/. Примера 1 соединения, 0,3 г триметилсилилхлорида и 1,6 мл триэтиламина в 30 мл ТГФ. Добавляют 0,09 мл метансульфонилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 23-х часов. Выпаривают в вакууме, экстрагируют с помощью ДХМ, промывают 1н раствором HCl, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем с помощью смеси ДХМ с метанолом /97:3 по объему вплоть до /88 : 12 по объему/. Получают 0,15 г целевого соединения, Т.пл. = 200oC. /разложение/.
Пример 3
2-[1-/4-Ацетамидонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-адамантан-2-карбюоновая кислота
[формула /I/: R=-NHCOMe; T=метил; AA/OH/=карбоксиадамант-2-ил].
2-[1-/4-Ацетамидонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-адамантан-2-карбюоновая кислота
[формула /I/: R=-NHCOMe; T=метил; AA/OH/=карбоксиадамант-2-ил].
А/. 2'-[1-/4-Ацетамидонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-ил]-спиро[адамантан-2,4'-/2'-оксазолин-5'-он/].
В течение 50 минут при комнатной температуре перемешивают смесь 0,2 г полученного в стадии В/. Примера 1 соединения с 6 мл уксусного ангидрида. Выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водным 5%-ным раствором карбоната натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в эксикаторе. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ / этилацетат [95 : 5 по объему]. После кристаллизации из изо-эфира получают 0,093 г целевого продукта. Т.пл. = 213oC /разложение/.
Б/. 2-[1-/4-Ацетамидонафт-1-ил/5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-ил-карбониламино]-адамантан-2-карбоновая кислота
В течение 15 дней при комнатной температуре выдерживают раствор 0,09 г полученного в предыдущей стадии соединения в 2 мл ТФК и 2 мл ДХМ. Растворители выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром. После отфильтрования и промывки эфиром получают 0,065 г целевого продукта. Т.пл. = 213oC /разложение/.
В течение 15 дней при комнатной температуре выдерживают раствор 0,09 г полученного в предыдущей стадии соединения в 2 мл ТФК и 2 мл ДХМ. Растворители выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфиром. После отфильтрования и промывки эфиром получают 0,065 г целевого продукта. Т.пл. = 213oC /разложение/.
Пример 4
2-{ 5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/этанкарбоксамидо/- нафт-1-ил]-пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R=-NHCOEt; T=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
2-{ 5-/2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/этанкарбоксамидо/- нафт-1-ил]-пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R=-NHCOEt; T=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
В течение 2,5 часов в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником раствор 0,14 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,3 мл бис/триметилсилил/ ацетамида в 7 мл MeCN. Выдерживают при комнатной температуре. С другой стороны, 0,1 мл изобутилхлорфтормиата добавляют к охлажденному до +5oC раствору 0,31 г полученного в Приготовлении 4,2 соединения, 0,1 мл триэтиламина в 5 мл ДХМ. перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Этот раствор выливают в вышеполученный раствор силилированного производного и выдерживают 4 дня при комнатной температуре в атмосфере азота. Подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl и экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают циклогексаном при температуре кипения с обратным холодильником и после декантации продукт экстрагируют изо-эфиром при температуре кипения с обратным холодильником. После кристаллизации при охлаждении до комнатной температуры, получают 0,15 г целевого продукта. Т. пл. = 192oC.
Пример 5
2-[1-/4-Цианонафт-1-/ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбонил-амино]-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/; R=-CN; N=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
А/. Хлорангидрид 1-/4-цианонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-карбоноваой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии А/. Примера 1, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 4.3 соединения и 0,32 мл тионилхлорида. Получают 0,47 г целевого продукта и используют его таким, какой есть, в следующей стадии.
2-[1-/4-Цианонафт-1-/ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбонил-амино]-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/; R=-CN; N=метил, AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
А/. Хлорангидрид 1-/4-цианонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-карбоноваой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии А/. Примера 1, исходя из 0,5 г полученного в Приготовлении 4.3 соединения и 0,32 мл тионилхлорида. Получают 0,47 г целевого продукта и используют его таким, какой есть, в следующей стадии.
Б/. 2-[2-/4-Цианонафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил-карбонил- амино]-адамантан-2-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии Б/ Примера 1, исходя из 0,47 г хлорангидрида кислоты предыдущей стадии и 0,25 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии Б/ Примера 1, исходя из 0,47 г хлорангидрида кислоты предыдущей стадии и 0,25 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты.
После выпаривания в вакууме остаток обрабатывают с помощью ДХМ и образовавшийся осадок отфильтровывают. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /этилацетат/уксусная кислота [95:4,5:0,5 по объему]. После кристаллизации из эфира, получают 0,152 г целевого продукта. Т.пл. = 290oC.
Пример 6
2-{ 1-[4-/Гидроксииминокарбоксамидо/-нафт-1-ил] -5-/2,6-диметоксифенил/- пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/:
T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
2-{ 1-[4-/Гидроксииминокарбоксамидо/-нафт-1-ил] -5-/2,6-диметоксифенил/- пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/:
T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
Раствор 0,2 г гидроксиламин-хлоргидрата в 10 мл метанола добавляют к раствору 0,2 г полученного в Примере 5 соединения в 20 мл этанола; затем вводят раствор 0,2 г карбоната калия в 4 мл воды. В течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником, затем частично концентрируют в вакууме реакционную смесь. После добавления воды и отфильтровывания образовавшегося осадка получают 0,15 г целевого продукта. Т.пл. = 230oC.
Пример 7
2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R=-CONH2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R=-CONH2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
В течение 2-х дней кипятят с обратным холодильником смесь 0,2 г полученного в Примере 5 соединения, 0,4 мл пероксида водорода [водный 33%-ный раствор], 0,4 мл 6 н. раствора NaOH в 25 мл 95o этанола. Затем в реакционную среду добавляют 0,4 мл пероксида водорода, 0,4 мл 6 н. раствора NaOH и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 1 дня. После отфильтровывания фильтрат разбавляют водой и экстрагируют с помощью ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH=2 путем добавления концентрирования HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают, после кристаллизации из эфира, 0,128 г целевого продукта. Т.пл. = 287oC.
Соединение Примера 7 также может быть получено, следуя нижеописанному способу:
2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил-карбониламино] адамантан-2-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,45 г полученного в Приготовлении 4.4 соединения и 0,22 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты. Соединение очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанола/ уксусная кислота [100:4:0,5 по объему] , затем кристаллизации из эфира. Получают 0,3 г целевого продукта. Т. пл. = 292oC.
2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил-карбониламино] адамантан-2-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,45 г полученного в Приготовлении 4.4 соединения и 0,22 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты. Соединение очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанола/ уксусная кислота [100:4:0,5 по объему] , затем кристаллизации из эфира. Получают 0,3 г целевого продукта. Т. пл. = 292oC.
Пример 8
2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]адамантан-2-карбоксилат натрия
[формула /I/: R = -CONH2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил; соль натрия].
2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]адамантан-2-карбоксилат натрия
[формула /I/: R = -CONH2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил; соль натрия].
0,05 г полученного в Примере 7 соединения добавляют к раствору 0,005 г карбоната натрия в 0,3 мл воды и 3 мл метанола. Выдерживают 48 часов при -18oC. После выпаривания в вакууме досуха остаток порошкуют в 3 мл пропан-2-ола. После отфильтровывания и высушивания в вакууме над P2O5, получают 0,04 г целевого продукта. Т.пл. = 335oC /разложение/.
Пример 9
(N-Метил-D-глюкамин)-2-[1-/4-карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-ил-карбониламино]адамантан-2-карбоксилат
[формула /I/: R =-CONH2; T = метил; AA/OH/=-2-карбоксиадамант-2-ил; соль N-метил-D-глюкамина].
(N-Метил-D-глюкамин)-2-[1-/4-карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/ пиразол-3-ил-карбониламино]адамантан-2-карбоксилат
[формула /I/: R =-CONH2; T = метил; AA/OH/=-2-карбоксиадамант-2-ил; соль N-метил-D-глюкамина].
0,05 г полученного в Примере 7 соединения добавляют к раствору 0,017 г N-метил-D-глюкамина в 4 мл метанола; затем добавляют 8 мл эфира. Выдерживают 3 дня при -18oC. После отфильтровывания образовавшихся кристаллов и высушивания в вакууме над P2O5, получают 0,04 г целевого продукта. Т.пл. = 170-172oC.
Пример 10
[2S] -2-[1-/4-Карбамоил-нафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-2-циклогексилуксусная кислота
[формула /I/: R=-CONH2; T = метил; AA/OH/= α -карбоксициклогексилметил].
[2S] -2-[1-/4-Карбамоил-нафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-2-циклогексилуксусная кислота
[формула /I/: R=-CONH2; T = метил; AA/OH/= α -карбоксициклогексилметил].
A/ Сложный метиловый эфир [2S]-2-[1-/4-карбамоил-нафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-2-циклогексилуксусной кислоты
[формула /I/: R= -CONH2; T = метил; AA/OH/=сложный метиловый эфир α -карбоксициклогексилметильной группы]
В течение 1,5 часов, при комнатной температуре и в атмосфере азота, перемешивают смесь 0,45 г полученного в Приготовлении 4.4 соединения, 0,15 мл триэтиламина и 0,15 мл изобутилхлорформиата в 10 мл ДХМ. Затем медленно добавляют раствор 0,224 г хлоргидрата сложного метилового эфира /S/-циклогексилглицина, 0,15 мл триэтиламина в 5 мл ДХМ. Перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. После отфильтровывания нерастворимой части, фильтрат промывают 1н раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации из MeCN, получают 0,37 г целевого продукта. Т.пл. = 198oC.
[формула /I/: R= -CONH2; T = метил; AA/OH/=сложный метиловый эфир α -карбоксициклогексилметильной группы]
В течение 1,5 часов, при комнатной температуре и в атмосфере азота, перемешивают смесь 0,45 г полученного в Приготовлении 4.4 соединения, 0,15 мл триэтиламина и 0,15 мл изобутилхлорформиата в 10 мл ДХМ. Затем медленно добавляют раствор 0,224 г хлоргидрата сложного метилового эфира /S/-циклогексилглицина, 0,15 мл триэтиламина в 5 мл ДХМ. Перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. После отфильтровывания нерастворимой части, фильтрат промывают 1н раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации из MeCN, получают 0,37 г целевого продукта. Т.пл. = 198oC.
Б/. [2S}-2-[1-/4-Карбамоилнафт-1-ил/-5-/2,6-диметоксифенил/пиразол-3-ил- карбониламино]-2-циклогексилуксусная кислота
При комнатной температуре, раствор 0,081 г KOH в 1 мл воды добавляют к раствору 0,33 г полученного в предыдущей стадии соединения в 5 мл диоксана и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой. Подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl. После отфильтровывания промывают водой и после высушивания получают 0,28 г целевого продукта. Т.пл. = 186oC. αD = +4o[с = 0,5; этанол].
При комнатной температуре, раствор 0,081 г KOH в 1 мл воды добавляют к раствору 0,33 г полученного в предыдущей стадии соединения в 5 мл диоксана и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой. Подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl. После отфильтровывания промывают водой и после высушивания получают 0,28 г целевого продукта. Т.пл. = 186oC. αD = +4o[с = 0,5; этанол].
Пример 11
2-{ 1-[4-(Ацетиламинометил)-нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил) пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R = -CH2NHCOMe; T=Me; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
А/. Хлорангидрид 1-[4-(ацетиламинометил)нафт-1-ил]-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3- карбоновой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии А/. Примера 1, исходя из 0,55 г полученного в Приготовлении 4.5. соединения и 0,31 мл тионилхлорида. Полученный продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии.
2-{ 1-[4-(Ацетиламинометил)-нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил) пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R = -CH2NHCOMe; T=Me; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
А/. Хлорангидрид 1-[4-(ацетиламинометил)нафт-1-ил]-5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3- карбоновой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии А/. Примера 1, исходя из 0,55 г полученного в Приготовлении 4.5. соединения и 0,31 мл тионилхлорида. Полученный продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии.
Б/. 2-{1-[4-/Ацетиламинометил/нафт-1-ил]-5-(2,6-диметоксифенил/пиразол-3- карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
При комнатной температуре и в атмосфере азота, раствор хлорангидрида кислоты, полученного в предыдущей стадии, в 7 мл ДХМ добавляют к смеси 0,29 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты и 15 мл пиридина. Перемешивают 72 часа при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нерастворимую часть и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт промывают буфером с pH 2, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Затем хроматографируют на двуокиси кремния H, элюируя смесью ДХМ /метанол (100/4 по объему). После кристаллизации из эфира получают 0,15 г целевого продукта.
При комнатной температуре и в атмосфере азота, раствор хлорангидрида кислоты, полученного в предыдущей стадии, в 7 мл ДХМ добавляют к смеси 0,29 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты и 15 мл пиридина. Перемешивают 72 часа при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нерастворимую часть и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт промывают буфером с pH 2, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Затем хроматографируют на двуокиси кремния H, элюируя смесью ДХМ /метанол (100/4 по объему). После кристаллизации из эфира получают 0,15 г целевого продукта.
Т.пл. = 211oC.
Пример 12
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-/диметиламиносульфонил/нафт-1-ил] -пиразол- 3-ил-карбониламино}адаментан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R=-SO2N (Me)2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
А/. Хлорангидрид-5-(2,6-диметоксифенил/-1-[4-/диметиламиносульфонил/-нафт-1-ил] пиразол-3-карбоновой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии А/. Примера 1, исходя из 1,46 г соединения, полученного в Приготовлении 4.6, и 0,77 мл тионилхлорида. Полученный продукт используют непосредственно в следующей стадии.
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-/диметиламиносульфонил/нафт-1-ил] -пиразол- 3-ил-карбониламино}адаментан-2-карбоновая кислота
[формула /I/: R=-SO2N (Me)2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил]
А/. Хлорангидрид-5-(2,6-диметоксифенил/-1-[4-/диметиламиносульфонил/-нафт-1-ил] пиразол-3-карбоновой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии А/. Примера 1, исходя из 1,46 г соединения, полученного в Приготовлении 4.6, и 0,77 мл тионилхлорида. Полученный продукт используют непосредственно в следующей стадии.
Е/. 2-{5-(2,6-Диметоксифенил/-1-[4-/диметиламиносульфонил/нафт-1-ил]-пиразол-3- ил-карбониламино}-адамантан-2-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии Б/. Примера 11, исходя из полученного в предыдущей стадии соединения и 0,7 г 2-аминадамантан-2-карбоновой кислоты. Продукт очищают путем хроматографии на двуокиси кремния H, элюируя смесью ДХМ /этилацетат/ уксусная кислота (90:10: 0,5 по объему). После кристаллизации из гексана получают 0,6 г целевого продукта. Т.пл. = 269oC.
Это соединение получают согласно методике, описанной в стадии Б/. Примера 11, исходя из полученного в предыдущей стадии соединения и 0,7 г 2-аминадамантан-2-карбоновой кислоты. Продукт очищают путем хроматографии на двуокиси кремния H, элюируя смесью ДХМ /этилацетат/ уксусная кислота (90:10: 0,5 по объему). После кристаллизации из гексана получают 0,6 г целевого продукта. Т.пл. = 269oC.
Пример 13
Хлоргидрат 2-{ 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/N-метил-N-(3-N', N'-диметиламинопропил) аминосульфонил/нафт-1-ил]-пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2- карбоновой кислоты.
Хлоргидрат 2-{ 5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/N-метил-N-(3-N', N'-диметиламинопропил) аминосульфонил/нафт-1-ил]-пиразол-3-ил-карбониламино}-адамантан-2- карбоновой кислоты.
[формула /I/: R = -SO2N(Me) (CH2)3-N(Me)2; T = метил; AA/OH/=2-карбоксиадамант-2-ил].
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,37 г полученного в Приготовлении 4.7 соединения и 0,13 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты. Продукт очищают путем хроматографии на двуокиси кремния H, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:8:1 по объему). Получают, после кристаллизации из эфира, 0,11 г целевого продукта. Т. пл. = 246oC (разложение).
Соединение Примера 13 также может быть получено, следуя двум стадиям нижеописанного способа.
А/. Хлорангидрид-5-/2,6-диметоксифенил/-1-[4-/N-метил-N-(3-N',N'- диметиламинопропил)аминосульфонил/нафт-1-ил]-пиразол- 3-карбоновой кислоты.
В течение 3-х часов, в атмосфере азота и при комнатной температуре, перемешивают смесь 0,2 г полученного в Приготовлении 4.7 соединения и 2 мл тионилхлорида. Затем добавляют еще 2 мл тионилхлорида и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают с помощью ДХМ и снова выпаривают в вакууме. Таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть, в следующей стадии.
Б'/. 2-{5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-/N-метил-N-(3-N',N'-диметиламинопропил) аминосульфонил/ нафт-1-ил] пирозол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
В течение 15 минут в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником смесь 0,071 г 2-аминоаламантан-2-карбоновой кислоты, 0,36 мл бис (триметилсилил)ацетамида в 10 мл MeCN. После охлаждения добавляют раствор полученного в предыдущей стадии хлорангидрида кислоты в 10 мл ДХМ и оставляют на 48 часов при перемешивании при комнатной температуре. Добавляют воду, подкисляют до pH 2 путем добавления 1,2 н. раствора HCl, экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 0,23 г целевого продукта.
В течение 15 минут в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником смесь 0,071 г 2-аминоаламантан-2-карбоновой кислоты, 0,36 мл бис (триметилсилил)ацетамида в 10 мл MeCN. После охлаждения добавляют раствор полученного в предыдущей стадии хлорангидрида кислоты в 10 мл ДХМ и оставляют на 48 часов при перемешивании при комнатной температуре. Добавляют воду, подкисляют до pH 2 путем добавления 1,2 н. раствора HCl, экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 0,23 г целевого продукта.
Пример 14.
2-{ 1-/4-(Карбамоилметил)нафт-1-ил/5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3 -ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:R= - CH2CONH2; T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,8 г полученного в Приготовлении 4.8 соединения и 0,4 г 2-аминоаламантан-2-карбоновой кислоты. После выпаривания реакционной смеси, к остатку добавляют 1н раствор HCl и этанол. После перемешивания, обращавшийся осадок отфильтровывают и высушивают этот последний в вакууме. Затем хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:4:0,5 по объему). Полученный продукт растворяют 1н растворе NaOH и этаноле, подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl, экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из этанола получают 0,53 г целевого продукта. Т.пл. = 224oC.
(формула /I/:R= - CH2CONH2; T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,8 г полученного в Приготовлении 4.8 соединения и 0,4 г 2-аминоаламантан-2-карбоновой кислоты. После выпаривания реакционной смеси, к остатку добавляют 1н раствор HCl и этанол. После перемешивания, обращавшийся осадок отфильтровывают и высушивают этот последний в вакууме. Затем хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:4:0,5 по объему). Полученный продукт растворяют 1н растворе NaOH и этаноле, подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl, экстрагируют с помощью ДХМ, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из этанола получают 0,53 г целевого продукта. Т.пл. = 224oC.
Пример 15
2-{ 1-/4-(Карбоксиметил)нафт-1-ил/5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3-ил -карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -CH2 CO2H; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
В течение 1 дня при 60oC нагревают смесь 0,17 г полученного в Примере 14 соединения, 0,135 г пероксида натрия в 5 мл воды и при добавке нескольких капель метанола. Подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl и оставляют стоять при перемешивании. После отфильтровывания, путем кристаллизации из MeCN, получают целевой продукт.
2-{ 1-/4-(Карбоксиметил)нафт-1-ил/5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3-ил -карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -CH2 CO2H; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
В течение 1 дня при 60oC нагревают смесь 0,17 г полученного в Примере 14 соединения, 0,135 г пероксида натрия в 5 мл воды и при добавке нескольких капель метанола. Подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl и оставляют стоять при перемешивании. После отфильтровывания, путем кристаллизации из MeCN, получают целевой продукт.
Масса = 0,1 г Т.пл. = 267oC.
Пример 16
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-(3-N,N-диметиламинопропокси)нафт-1- ил-пиразол-3-ил-карбониламино}-аламантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -O(CH2)3N(Me)2; T=метил;
AA(OH)= 2 - карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,19 г полученного в Приготовлении 4.9 соединения и 0,14 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты. Соединение очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол/ NH4OH (100:15:1 по объему). Получают 0,04 г целевого продукта. Т.пл. = 200oC.
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-(3-N,N-диметиламинопропокси)нафт-1- ил-пиразол-3-ил-карбониламино}-аламантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -O(CH2)3N(Me)2; T=метил;
AA(OH)= 2 - карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 4, исходя из 0,19 г полученного в Приготовлении 4.9 соединения и 0,14 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты. Соединение очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол/ NH4OH (100:15:1 по объему). Получают 0,04 г целевого продукта. Т.пл. = 200oC.
Пример 17
2-{1-[4-(Карбамоилметокси)нафт-1-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3-ил- карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R=-OCH2CONH2; T = метил; AA(OH) = 2 - карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, исходя из 0,31 г соединения, полученного в Приготовлении 4.10 и 0,27 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты.
2-{1-[4-(Карбамоилметокси)нафт-1-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиразол-3-ил- карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R=-OCH2CONH2; T = метил; AA(OH) = 2 - карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, исходя из 0,31 г соединения, полученного в Приготовлении 4.10 и 0,27 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты.
Соединение очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/уксусная кислота (100: 1:0,5 по объему). Получают 0,14 г целевого продукта.
Т.пл. = 200oC.
Пример 18
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-[N-[3-(N,N'-диметиламино)пропил}карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -CONH(CH2)3N(Me)2; T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиаламант-2-ил)
В течение 1 часа при 35oC нагревают смесь 2 г полученного в Приготовлении 4.11 соединения, 10 мл тионилхлорида в 30 мл ДХМ. Концентрируют в вакууме и таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть. С другой стороны, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь 1,2 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 3 мл бис(триметилсилил)ацетамида, в 70 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 50 мл ДХМ, затем 0,57 мл триэтиламина и перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl, перемешивают в течение 1 часа и отсасывают образовавшийся осадок. Осадок растворяют в подогретой воде, добавляют 5%-ный раствор NaOH до pH 6, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из пропан-2-ола и перекристаллизации из метанола, получают 0,48 г целевого продукта.
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-[N-[3-(N,N'-диметиламино)пропил}карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -CONH(CH2)3N(Me)2; T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиаламант-2-ил)
В течение 1 часа при 35oC нагревают смесь 2 г полученного в Приготовлении 4.11 соединения, 10 мл тионилхлорида в 30 мл ДХМ. Концентрируют в вакууме и таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть. С другой стороны, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь 1,2 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 3 мл бис(триметилсилил)ацетамида, в 70 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 50 мл ДХМ, затем 0,57 мл триэтиламина и перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl, перемешивают в течение 1 часа и отсасывают образовавшийся осадок. Осадок растворяют в подогретой воде, добавляют 5%-ный раствор NaOH до pH 6, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из пропан-2-ола и перекристаллизации из метанола, получают 0,48 г целевого продукта.
Т.пл. = 244oC.
ЯМР -спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 1,4 - 2,1 (м., 14H); 2,2 (с., 6H); 2,4 (т., 2Н); 2,55 (м., 2H); 3,4 (кд., 2H); 3,6 (с., 6Н); 6,5 (д., 2H); 6,9 (с., 1H); 7,2 (т., 1H); 7,4 - 7,8 (м., 6H); 8,2 (м., 1H); 8,7 (т., 1H).
Пример 19
п-Толуолсульфонат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-N-[3-(N',N-диметиламино)пропил] карбамоил] нафт-1 -ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновой кислоты
К охлажденному до +5oC раствору 0,4 г полученного в Приготовлении 4.11 соединения, 0,127 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ, добавляют 0,130 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,231 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,87 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 15 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют раствор вышеполученного смешанного ангидрида и перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, подкисляют до pH 2 путем добавления 1н раствора HCl, перемешивают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, добавляют 5%-ный раствор NaOH вплоть до pH 6,5, экстрагируют с помощью ДХМ, отфильтровывают нерастворимую часть, фильтрат сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,23 г сырого продукта; 0,11 г полученного продукта растворяют в минимальном количестве MeCN, добавляют 0,032 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и добавляют эфир до осаждения. После отсасывания и высушивания получают 0,050 г целевого продукта.
п-Толуолсульфонат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-N-[3-(N',N-диметиламино)пропил] карбамоил] нафт-1 -ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновой кислоты
К охлажденному до +5oC раствору 0,4 г полученного в Приготовлении 4.11 соединения, 0,127 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ, добавляют 0,130 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,231 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,87 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 15 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют раствор вышеполученного смешанного ангидрида и перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, подкисляют до pH 2 путем добавления 1н раствора HCl, перемешивают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, добавляют 5%-ный раствор NaOH вплоть до pH 6,5, экстрагируют с помощью ДХМ, отфильтровывают нерастворимую часть, фильтрат сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,23 г сырого продукта; 0,11 г полученного продукта растворяют в минимальном количестве MeCN, добавляют 0,032 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и добавляют эфир до осаждения. После отсасывания и высушивания получают 0,050 г целевого продукта.
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 1,6 - 2,2 (м., 14H); 2,4 (с., 3H); 2,5 (м., 2H); 2,9 (с., 6H); 3,2 (т., 2H); 3,3 - 3,8 (м., 8H); 6,5 (д., 2H); 6,9 (с., 1H); 7,2 (д., 3H); 7,4 - 7,8 (м., 7H); 8,2 (м., 1H); 8,7 (т., 1H).
Пример 20
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-[N-[2-(N', N'-диметиламино)этил] -карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R=-CONH(CH2)2N(Me)2; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил).
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-[N-[2-(N', N'-диметиламино)этил] -карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R=-CONH(CH2)2N(Me)2; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил).
В течение 1 часа нагревают при 35oC смесь 2 г полученного в Приготовлении 4,12 соединения, 10 мл тионилхлорида, в 30 мл ДХМ. Концентрируют в вакууме и таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть. С другой стороны, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь 1,2 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 3 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 70 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 50 мл ДХМ, затем 0,58 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой (кристаллизация продукта), подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl и перемешивают в течение 1 часа. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают и, после высушивания, этот последний хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом смеси ДХМ /метанол/ H2O от (100:5:0,2 по объему) до (100/10:0,75 до объему). Получают 0,62 г целевого продукта (после кристаллизации из ацетона).
ЯМР - спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д. = 1,4 - 2,2 (м., 12H); 2,6 (м., 2H); 2,8 (с., 6H); 3,3 (т., 2H); 3,45 (с., 6H); 3,7 (т., 2H); 6,4 (д., 2H); 6,9 (с., 1H) 7,2 (т., 1H); 7,4 (д., 1H); 7,6 (м., 3H); 7,7 (д., 1H); 8,2 (м. , 1H); 8,4 (т., 1H).
Это соединение также получают согласно нижеописанной методике.
К охлажденному до +5oC раствору 0,44 г полученного в Приготовлении 4.12 соединения, 0,140 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ, добавляют 0,139 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 3-х дней при комнатной температуре.
С другой стороны, в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,321 г 2-аминоаламантан-2-карбоновой кислоты, 0,49 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 20 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют вышеполученный раствор смешанного ангидрида и перемешивают в течение 3-х дней при комнатной температуре. Добавляют 1 н. раствор HCl до pH 2, затем метанол и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют с помощью ДХМ, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, добавляют раствор аммиака до pH 7 - 8, образовавшийся осадок отсасывают и высушивают. Осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ H2O (80:10:0,75 по объему), затем смесью ДХМ /метанол/H2O/ 80:15:2 по объему). Получают 0,04 г целевого продукта.
Пример 21
2-{1-[4-[N-(Цианометил)карбамоил]нафт-1-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)- пиразол-3-илкарбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -CONHCH2CN; T = Me; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
К раствору 0,55 г полученного в Приготовлении 4.13 соединения, 0,176 мл триэтиламина в 10 мл 1,4 - диоксана добавляют 0,181 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 6 дней при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,351 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,106 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 20 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют вышеполученный раствор смешанного ангидрида и перемешивают в течение 3-х дней при комнатной температуре. После этого добавляют 1н раствор HCl до pH 2 и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют с помощью ДХМ и отфильтровывают нерастворимую часть. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
2-{1-[4-[N-(Цианометил)карбамоил]нафт-1-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)- пиразол-3-илкарбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/: R = -CONHCH2CN; T = Me; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
К раствору 0,55 г полученного в Приготовлении 4.13 соединения, 0,176 мл триэтиламина в 10 мл 1,4 - диоксана добавляют 0,181 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 6 дней при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,351 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,106 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 20 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют вышеполученный раствор смешанного ангидрида и перемешивают в течение 3-х дней при комнатной температуре. После этого добавляют 1н раствор HCl до pH 2 и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют с помощью ДХМ и отфильтровывают нерастворимую часть. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме.
Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ H2O (80:5:0,3 по объему). Получают 0,080 г целевого продукта.
ЯМР-спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д.= 1,4 - 2,3 (м., 12H); 2,6 (м., 2H); 3,5 (с., 6H); 4,0 (с., 2H); 6,4 (д., 2H); 6,9 (с., 1H); 7,2 (т., 1H); 7,4 - 7,8 (м., 5H); 8,4 (м., 1H); 8,8 (т., 1H).
Пример 22
2-{ 1-[4-[N-(2-Цианоэтил)-N-метилкарбамоил] нафт-1-ил] -5-(2,6- диметокси-фенил)пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/; R=-CON(Me) CH2CH2CN; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
В течение 2-х часов нагревают при 35oC смесь 4 г полученного в Приготовлении 4.14 соединения, 40 мл тионилхлорида в 40 мл ДХМ. Концентрируют в вакууме и таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть. С другой стороны, в течение 1 часа кипятя с обратным холодильником смесь 2,34 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 6 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 150 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 100 мл ДХМ, затем 1,12 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, добавляют 1н. раствор HCl до pH= 2, перемешивают и отсасывают образовавшееся твердое вещество. После высушивания твердое вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ H2O (100:10:1) по объему).
2-{ 1-[4-[N-(2-Цианоэтил)-N-метилкарбамоил] нафт-1-ил] -5-(2,6- диметокси-фенил)пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/; R=-CON(Me) CH2CH2CN; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
В течение 2-х часов нагревают при 35oC смесь 4 г полученного в Приготовлении 4.14 соединения, 40 мл тионилхлорида в 40 мл ДХМ. Концентрируют в вакууме и таким образом полученный хлорангидрид кислоты используют таким, какой есть. С другой стороны, в течение 1 часа кипятя с обратным холодильником смесь 2,34 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 6 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 150 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 100 мл ДХМ, затем 1,12 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, добавляют 1н. раствор HCl до pH= 2, перемешивают и отсасывают образовавшееся твердое вещество. После высушивания твердое вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ H2O (100:10:1) по объему).
После кристаллизации из ацетона получают целевой продукт.
Т.пл.=264oC.
Пример 23
2-{5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N-[2-(N1-метил -N2-метиламидино)этил] карбамоил]нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:R=CON(Me) CH2CH2C(=NMe) NHME; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
1 г Соединения, полученного в Примере 22, растворяют в 30 мл этанола и 10 мл эфира, затем в течение 2-х часов пропускают путем барботирования газообразный HCl. Оставляют стоять в течение ночи при +5oC и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 50 мл этанола и в течение 2-х часов при комнатной температуре пропускают путем барбортирования газообразный метиламин. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью смеси этанола с эфиром, отфильтровывают выкристаллизовавшийся хлоргидрат метиламина и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшиеся кристаллы отсасывают и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 0,7 г целевого продукта. Т.пл.=235oC.
2-{5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N-[2-(N1-метил -N2-метиламидино)этил] карбамоил]нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:R=CON(Me) CH2CH2C(=NMe) NHME; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
1 г Соединения, полученного в Примере 22, растворяют в 30 мл этанола и 10 мл эфира, затем в течение 2-х часов пропускают путем барботирования газообразный HCl. Оставляют стоять в течение ночи при +5oC и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 50 мл этанола и в течение 2-х часов при комнатной температуре пропускают путем барбортирования газообразный метиламин. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью смеси этанола с эфиром, отфильтровывают выкристаллизовавшийся хлоргидрат метиламина и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, образовавшиеся кристаллы отсасывают и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 0,7 г целевого продукта. Т.пл.=235oC.
ЯМР-спектр при 200 мГц в ДМСО; δ, м.д.=1,4 - 2,4 (м., 12H); 2,5 - 4,0 (м., 21H); 6,5 (д., 2H); 6,9 (с., 1H); 7,15 (т., 1H); 7,3 - 7,8 (м, 6H);
Пример 24
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-/4-(N1-метил-N2- метиламино)нафт-1-ил/-пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2- карбоновая кислота
(формула/I/:R=-C(=NME) NHME; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил).
Пример 24
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-/4-(N1-метил-N2- метиламино)нафт-1-ил/-пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2- карбоновая кислота
(формула/I/:R=-C(=NME) NHME; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил).
A/. 2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-(N-метилкарбамоил)нафт-1-ил] -пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 22, исходя из 2 г соединения, полученного в Приготовлении 4,15, 25 мл тионилхлорида, затем 1,39 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 3,5 мл бис (триметилсилил) ацетамида и 0,64 мл триэтиламина. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ H2O (100:3:0,2 по объему), затем (100: 5:0,4 по объему). Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл.=170oC.
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 22, исходя из 2 г соединения, полученного в Приготовлении 4,15, 25 мл тионилхлорида, затем 1,39 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 3,5 мл бис (триметилсилил) ацетамида и 0,64 мл триэтиламина. Хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ H2O (100:3:0,2 по объему), затем (100: 5:0,4 по объему). Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл.=170oC.
Б/. 2-{5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[4-(N1-метил-N2) метиламидино)нафт-1-ил] -пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2 -карбоновая кислота
В течение 20 минут кипятят с обратным холодильником смесь 0,5 г полученного в предыдущей стадии соединения, 0,34 г пентахлорида фосфора в 15 мл толуола. После охлаждения отсасывают выкристаллизовавшееся твердое вещество, кристаллы обрабатывают 30 мл этанола и через раствор пропускают путем барботирования газообразный метиламин.
В течение 20 минут кипятят с обратным холодильником смесь 0,5 г полученного в предыдущей стадии соединения, 0,34 г пентахлорида фосфора в 15 мл толуола. После охлаждения отсасывают выкристаллизовавшееся твердое вещество, кристаллы обрабатывают 30 мл этанола и через раствор пропускают путем барботирования газообразный метиламин.
Концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/ метанол/ H2O (100:2:0,2 по объему). Получают 0,18 г целевого продукта. Т.пл.=180oC.
Пример 25
2-{ 1-[4-(2,6-Ацетамидогексаноиламино)нафт-1-ил] -5-(2,6- диметокси-фенил)пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:R=NHCO(CH2)5 NHCOMe; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
К охлажденному до 5oC раствору 0,4 г соединения, полученного в Приготовлении 416, 0,2 мл триэтиламина в 5 мл MeCN добавляют 0,12 мл изобутилхлорформиата и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 2-х часов перемешивают, при комнатной температуре, смесь 0,21 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 2 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 3 мл MeCN. Затем этот раствор добавляют к вышеполученному раствору смешанного ангидрида и перемешивают в течение 16 дней при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 5 мл метанола и 1 мл воды, в течение 30 минут перемешивают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл ДХМ, отфильтровывают нерастворимую часть, фильтрат промывают водой, 1 н. раствором HCl, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:8:1 по объему). После кристаллизации из эфира, получают 0,07 г целевого продукта. Т.пл.=190oC.
2-{ 1-[4-(2,6-Ацетамидогексаноиламино)нафт-1-ил] -5-(2,6- диметокси-фенил)пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:R=NHCO(CH2)5 NHCOMe; T=метил; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
К охлажденному до 5oC раствору 0,4 г соединения, полученного в Приготовлении 416, 0,2 мл триэтиламина в 5 мл MeCN добавляют 0,12 мл изобутилхлорформиата и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 2-х часов перемешивают, при комнатной температуре, смесь 0,21 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 2 мл бис (триметилсилил) ацетамида в 3 мл MeCN. Затем этот раствор добавляют к вышеполученному раствору смешанного ангидрида и перемешивают в течение 16 дней при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 5 мл метанола и 1 мл воды, в течение 30 минут перемешивают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл ДХМ, отфильтровывают нерастворимую часть, фильтрат промывают водой, 1 н. раствором HCl, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:8:1 по объему). После кристаллизации из эфира, получают 0,07 г целевого продукта. Т.пл.=190oC.
Пример 26
2-{ 1-[4-(2-Аминоэтил)нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиразол- 3-ил-карбоновая кислота
(формула /I/:R=-CH2CH2NH2; T=Me; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
А/. 2-{ 1-[4-(Цианометид)нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил) пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
В течение 1 часа нагревают при 40oC смесь 5 г соединения, полученного в Приготовлении 4.8, 50 мл тионилхлорида в 135 мл ДХМ, затем концентрируют в вакууме. С другой стороны, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь 3,38 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 8,75 мл бис(триметилсилил) ацетамида в 150 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 100 мл ДХМ, затем 1,6 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в этаноле и добавляют эфир вплоть до кристаллизации. После отсасывания кристаллов (соединение Примера 14), фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этанолом, добавляют 3 н. раствор HCl до pH 1, отсасывают образовавшийся осадок и высушивают его. Осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:3:0,5 по объему). Отделяют соединение Примера 14 и затем получают 1,2 г целевого продукта.
2-{ 1-[4-(2-Аминоэтил)нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил)пиразол- 3-ил-карбоновая кислота
(формула /I/:R=-CH2CH2NH2; T=Me; AA(OH)=2-карбоксиадамант-2-ил)
А/. 2-{ 1-[4-(Цианометид)нафт-1-ил] -5-(2,6-диметоксифенил) пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
В течение 1 часа нагревают при 40oC смесь 5 г соединения, полученного в Приготовлении 4.8, 50 мл тионилхлорида в 135 мл ДХМ, затем концентрируют в вакууме. С другой стороны, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь 3,38 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 8,75 мл бис(триметилсилил) ацетамида в 150 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор вышеполученного хлорангидрида кислоты в 100 мл ДХМ, затем 1,6 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток растворяют в этаноле и добавляют эфир вплоть до кристаллизации. После отсасывания кристаллов (соединение Примера 14), фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этанолом, добавляют 3 н. раствор HCl до pH 1, отсасывают образовавшийся осадок и высушивают его. Осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:3:0,5 по объему). Отделяют соединение Примера 14 и затем получают 1,2 г целевого продукта.
Б/. 2-{ 1-[4-(2-Аминоэтил)нафт-1-ил]-5-(2,6-диметоксифенил) пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 1,2 г полученного в предыдущей стадии соединения, 0,12 г никеля Ренея®, 60 мл метанола и 10 мл концентрированного аммиака. Катализатор отфильтровывают и фильтрат частично концентрируют в вакууме. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 0,89 г целевого продукта. Т.пл.=250oC.
При комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют смесь 1,2 г полученного в предыдущей стадии соединения, 0,12 г никеля Ренея®, 60 мл метанола и 10 мл концентрированного аммиака. Катализатор отфильтровывают и фильтрат частично концентрируют в вакууме. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 0,89 г целевого продукта. Т.пл.=250oC.
ЯМР-спектр при 200 мгц в ДМСО: δ, м.д.= 1,4 - 2,2 (м., 12H); 2,5 (м., 2H); 3,0 - 3,6 (м., 10H); 6,4 (д., 2H); 6,9 (с., 1H); 7,1 (т., 1H); 7,2 - 7,6 (м., 5H); 8,1 (м., 1H);
Пример 27
Хлоргидрат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N-[3- (N',N'-диметиламино)пропил] карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбомиламино}-адамантан-2-карбоновая кислота.
Пример 27
Хлоргидрат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N-[3- (N',N'-диметиламино)пропил] карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбомиламино}-адамантан-2-карбоновая кислота.
(формула /I/: R=-CON(Me) (CH2)3 N(Me); T=метил; AA(OH)=2-карбокси-адамант-2-ил).
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 18, исходя из 0,32 г соединения, полученного в Приготовлении 4.17, 2 мл тионилхлорида, 5 мл ДХМ, затем 0,185 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,465 мл бис (триметилсилил) ацетамида, 10 мл MeCN и 0,09 мл триэтиламина. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве этанола, добавляют насыщенный раствор хлороводорода в эфире и концентрируют в вакууме. После кристаллизации из эфира получают 0,1 г целевого продукта.
Пример 28
Хлоргидрат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N-[2- (N',N'-диметиламино)этил] карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбониламино}-адамантан-2-карбоновой кислоты
(формула /I/: R = -CON(Me) (CH2)2N(Me)2;
T = метил; AA (OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 18, исходя из 0,31 г соединения, полученного в Приготовлении 4.18, 2 мл тионилхлорида, 5 мл ДХМ, затем 0,185 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,465 мл бис(триметилсилил)ацетамида, 10 мл MeCN и 0,09 мл триэтиламина. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве этанола, добавляют насыщенный раствор хлороводорода в эфире и концентрируют в вакууме. После кристаллизации из эфира получают 0,08 г целевого продукта.
Хлоргидрат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N-[2- (N',N'-диметиламино)этил] карбамоил] нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбониламино}-адамантан-2-карбоновой кислоты
(формула /I/: R = -CON(Me) (CH2)2N(Me)2;
T = метил; AA (OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 18, исходя из 0,31 г соединения, полученного в Приготовлении 4.18, 2 мл тионилхлорида, 5 мл ДХМ, затем 0,185 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,465 мл бис(триметилсилил)ацетамида, 10 мл MeCN и 0,09 мл триэтиламина. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве этанола, добавляют насыщенный раствор хлороводорода в эфире и концентрируют в вакууме. После кристаллизации из эфира получают 0,08 г целевого продукта.
Пример 29
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[1,3(2H)-диоксо-1H-бенз /de/изохинол-6-ил] -пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:
T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил).
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[1,3(2H)-диоксо-1H-бенз /de/изохинол-6-ил] -пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2-карбоновая кислота
(формула /I/:
T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил).
К охлажденному до 5oC раствору 1,4 г соединения, полученного в Приготовлении 4.19, 0,28 мл пиридина в 20 мл MeCN, добавляют 0,43 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. С другой стороны, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь 0,64 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 1,54 мл бис(триметилсилил)ацетамида в 320 мл MeCN. После охлаждения до комнатной температуры добавляют вышеполученный раствор смешанного ангидрида и перемешивают 3 дня при комнатной температуре и в атмосфере азота. Реакционную смесь подкисляют до pH 2 путем добавления 1 н. раствора HCl и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:1:0,5 по объему). Полученный продукт обрабатывают метанолом, подщелачивают путем добавления концентрированного раствора NaOH и концентрируют в вакууме. Продукт в форме натриевой соли обрабатывают метанолом, подкисляют до pH 1 путем добавления 1 н. раствора HCl и отсасывают образовавшийся осадок. Получают 0,17 г целевого продукта. Т.пл. = 210oC.
Пример 30
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[2-ацетамидо-1,3(2H)-диоксо-1H- бенз/de/-изохинол-6-ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2- карбоновая кислота
[формула /I/: T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил;]
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 29, исходя из 0,9 г соединения, полученного в Приготовлении 4.21, 0,25 мл триэтиламина, 0,25 мл изобутилхлороформиата и 15 мл ДХМ, затем 0,36 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,89 мл бис(триметилсилил)ацетамида и 20 мл MeCN. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:3:0,5 по объему), до pH 3 путем добавления 1 н. раствора HCl, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из эфира, получают 0,45 г целевого продукта.
2-{ 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[2-ацетамидо-1,3(2H)-диоксо-1H- бенз/de/-изохинол-6-ил]пиразол-3-ил-карбониламино}адамантан-2- карбоновая кислота
[формула /I/: T = метил; AA(OH) = 2-карбоксиадамант-2-ил;]
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 29, исходя из 0,9 г соединения, полученного в Приготовлении 4.21, 0,25 мл триэтиламина, 0,25 мл изобутилхлороформиата и 15 мл ДХМ, затем 0,36 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 0,89 мл бис(триметилсилил)ацетамида и 20 мл MeCN. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ДХМ /метанол/ уксусная кислота (100:3:0,5 по объему), до pH 3 путем добавления 1 н. раствора HCl, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. После кристаллизации из эфира, получают 0,45 г целевого продукта.
Т.пл. = 292oC.
Поступая согласно методике, описанной в Примере 7 (второй способ) и исходя из соединения, полученного в Приготовлении 4.4, получают соединения согласно изобретению, представленные в таблице 1.
Поступая согласно методике, описанной в Примере 10, и исходя из соединения, полученного в Приготовлении 4.4, получают соединения согласно изобретению, представленные в таблице 2.
Пример 40
Хлоргидрат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-[3-(N',N'- диметиламино)-пропил]карбамоил]нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбониламино}адамантан-2-карбновой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 18, исходя из 5,6 г соединения, полученного в Приготовлении 4.11, 20 мл оксалилхлорида и 20 мл ДХМ, затем 3,4 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 8,4 мл MeCN и 1,6 мл триэтиламина. После кристаллизации из пропан-2-ола и перекристаллизации из метанола, получают 1,3 г целевого продукта в форме основания. (Т. пл. = 242oC). 20 мг Полученного в форме основания продукта растворяют в минимальном количестве метанола, подкисляют до pH 1 путем добавления насыщенного раствора хлороводорода в эфире и концентрируют в вакууме. После кристаллизации из смеси ацетона с пентаном получают целевой хлоргидрат. Т.пл. = 200oC (разложение).
Хлоргидрат 2-{5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-[3-(N',N'- диметиламино)-пропил]карбамоил]нафт-1-ил]пиразол-3-ил- карбониламино}адамантан-2-карбновой кислоты
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 18, исходя из 5,6 г соединения, полученного в Приготовлении 4.11, 20 мл оксалилхлорида и 20 мл ДХМ, затем 3,4 г 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты, 8,4 мл MeCN и 1,6 мл триэтиламина. После кристаллизации из пропан-2-ола и перекристаллизации из метанола, получают 1,3 г целевого продукта в форме основания. (Т. пл. = 242oC). 20 мг Полученного в форме основания продукта растворяют в минимальном количестве метанола, подкисляют до pH 1 путем добавления насыщенного раствора хлороводорода в эфире и концентрируют в вакууме. После кристаллизации из смеси ацетона с пентаном получают целевой хлоргидрат. Т.пл. = 200oC (разложение).
ЯМР-спектр при 200 мгц в ДМСО; δ, м.д. = 0,4 - 2,3 (м., 14H); 2,6 (с.ш, 2H); 2,8 (с.ш, 6H); 3,15 (с.ш, 2H); 3,4 (с.ш, 2H); 3,55 (с., 6H); 6,5 (д., 2H); 6,9 (с., 1H); 7,2 (т., 1H); 7,3 - 8,3 (м., 7H); 8,8 (с.ш, 1H); 10 - 13 (2 с.ш., 2H).
Claims (9)
1. Замещенные 1-нафтилпиразол-2-карбоксамидов формулы (I)
в которой R обозначает группу, выбираемую среди -CN, -C(NH2)=N-OH, -C(NR4R5)=NR6, -CONR1R2, -CON(R7)(CH2)pNR1R2, -CON(R7)(CH2)qCN,
-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)= N-R16, -CH2CONR1R2, -CH2COOR7, -O(CH2)nNR1R2,
-O(CH2)nCONR1R2, -N(R7)COR3, -N(R7)CO(CH2)nNHCOR3, -N(R7)SO2R8, -CH2N(R7)COR3, -CH2CH2NR11R12, -SO2NR1R2, -SO2N(R7)(CH2)nNR1R2, или R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу
p = 2 - 6;
n = 1 - 6;
q = 1 - 5;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R3 - водород или (C1-C8)-алкил;
R4 и R5 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R6 - (C1-C4)-алкил;
R7 - водород или (C1-C4)-алкил;
R8 - (C1-C4)-алкил;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R13 - водород или группа NHCOR3;
R14 и R15 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R16 - водород, кроме того, R16 может обозначать (C1-C4)-алкил, когда R14 - водород и R15 - (C1-C4)-алкил;
T - (C1-C4)-алкил;
группа -NH-AA(OH) - остаток аминокислоты
где X - водород и X' - водород, (C1-C5)-алкил или карбоциклический неароматический радикал с 3 - 15 атомами углерода или X и X' вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3 - 15 атомами углерода,
или их соли.
в которой R обозначает группу, выбираемую среди -CN, -C(NH2)=N-OH, -C(NR4R5)=NR6, -CONR1R2, -CON(R7)(CH2)pNR1R2, -CON(R7)(CH2)qCN,
-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)= N-R16, -CH2CONR1R2, -CH2COOR7, -O(CH2)nNR1R2,
-O(CH2)nCONR1R2, -N(R7)COR3, -N(R7)CO(CH2)nNHCOR3, -N(R7)SO2R8, -CH2N(R7)COR3, -CH2CH2NR11R12, -SO2NR1R2, -SO2N(R7)(CH2)nNR1R2, или R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу
p = 2 - 6;
n = 1 - 6;
q = 1 - 5;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R3 - водород или (C1-C8)-алкил;
R4 и R5 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R6 - (C1-C4)-алкил;
R7 - водород или (C1-C4)-алкил;
R8 - (C1-C4)-алкил;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R13 - водород или группа NHCOR3;
R14 и R15 каждый независимо друг от друга - водород или (C1-C4)-алкил;
R16 - водород, кроме того, R16 может обозначать (C1-C4)-алкил, когда R14 - водород и R15 - (C1-C4)-алкил;
T - (C1-C4)-алкил;
группа -NH-AA(OH) - остаток аминокислоты
где X - водород и X' - водород, (C1-C5)-алкил или карбоциклический неароматический радикал с 3 - 15 атомами углерода или X и X' вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3 - 15 атомами углерода,
или их соли.
2. Соединения по п. 1 формулы (I), в которой R обозначает аминокарбонильную группу, аминокарбонилметильную группу, ацетамидогруппу, N-(3-N', N'-диметиламинопропил)аминосульфонильную группу, N-метил-N-(3-N',N'-диметиламинопропил)аминосульфонильную группу, карбамоилметоксигруппу, N-(3-N',N'-диметиламинопропил)аминокарбонильную группу, N-(2-N', N'-диметиламиноэтил)аминокарбонильную группу, N-метил-N-(3-N',N'-диметиламинопропил)аминокарбонильную группу, N-метил-N-(2-N',N'-диметиламиноэтил)аминокарбонильную группу, N-метил-N-[2-(N1-метил-N2-метиламидино)этил] карбамоильную группу;
T обозначает метильную группу и группа -NH-AA-(OH) обозначает остаток 2-аминоадамантан-2-карбоновой или (S)-α-аминоциклогексануксусной кислоты, и их соли.
T обозначает метильную группу и группа -NH-AA-(OH) обозначает остаток 2-аминоадамантан-2-карбоновой или (S)-α-аминоциклогексануксусной кислоты, и их соли.
4. Способ получения замещенных 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидов формулы (I) по п.1 и их солей, отличающийся тем, что:
а) функциональное производное 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II)
или формулы (II')
в которой T и R имеют указанные для соединения формулы (I) значения;
R' - предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсульфонильной, карбоксильной группы,
обрабатывают аминокислотой, в случае необходимости защищенной обычными в пептидном синтезе защитными группами, формулы (III):
H-HN-AA(OH),
в которой -NH-AA(OH) имеет значение, указанное для соединения формулы (I);
б) в случае необходимости таким образом полученное соединение формулы (I')
подвергают последующей соответствующей обработке для превращения заместителя R', предшественника R, в заместитель R;
в) в случае необходимости из таким образом полученного на стадии а) или на стадии б) соединения удаляют защитные группы для получения соответствующей свободной кислоты формулы (I);
г) в случае необходимости, получают соль полученного соединения формулы (I).
а) функциональное производное 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II)
или формулы (II')
в которой T и R имеют указанные для соединения формулы (I) значения;
R' - предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсульфонильной, карбоксильной группы,
обрабатывают аминокислотой, в случае необходимости защищенной обычными в пептидном синтезе защитными группами, формулы (III):
H-HN-AA(OH),
в которой -NH-AA(OH) имеет значение, указанное для соединения формулы (I);
б) в случае необходимости таким образом полученное соединение формулы (I')
подвергают последующей соответствующей обработке для превращения заместителя R', предшественника R, в заместитель R;
в) в случае необходимости из таким образом полученного на стадии а) или на стадии б) соединения удаляют защитные группы для получения соответствующей свободной кислоты формулы (I);
г) в случае необходимости, получают соль полученного соединения формулы (I).
6. Кислота по п.5, в которой функциональным производным кислоты является хлорангидрид, сложный (C1-C4)-алкиловый эфир этой кислоты или смешанный ангидрид кислоты с изобутил- или этил-хлорформиатом.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам нейротензина, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение общей формулы (I) по любому из пп.1 - 3 или одну из его возможных солей в эффективном количестве.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что активное начало содержится в количестве 0,5 - 250,0 мг на единичную дозу.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9312136A FR2711140B1 (fr) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR9312136 | 1993-10-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94036749A RU94036749A (ru) | 1996-10-10 |
RU2140912C1 true RU2140912C1 (ru) | 1999-11-10 |
Family
ID=9451754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94036749A RU2140912C1 (ru) | 1993-10-12 | 1994-10-11 | Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5502059A (ru) |
EP (1) | EP0647629B1 (ru) |
JP (1) | JPH07278114A (ru) |
KR (1) | KR950011413A (ru) |
CN (1) | CN1108651A (ru) |
AT (1) | ATE181911T1 (ru) |
AU (1) | AU685154B2 (ru) |
CA (1) | CA2117821A1 (ru) |
DE (1) | DE69419377D1 (ru) |
FI (1) | FI944770A (ru) |
FR (1) | FR2711140B1 (ru) |
HU (1) | HUT70048A (ru) |
IL (1) | IL111239A0 (ru) |
NO (1) | NO304595B1 (ru) |
NZ (1) | NZ264661A (ru) |
RU (1) | RU2140912C1 (ru) |
TW (1) | TW300890B (ru) |
ZA (1) | ZA947957B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6492411B1 (en) | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
FR2732967B1 (fr) * | 1995-04-11 | 1997-07-04 | Sanofi Sa | 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2741621B1 (fr) * | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
US6521561B1 (en) * | 1998-05-01 | 2003-02-18 | President And Fellows Of Harvard College | Main-group metal based asymmetric catalysts and applications thereof |
IL142707A0 (en) | 2000-04-27 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand |
KR100425881B1 (ko) * | 2001-03-14 | 2004-04-03 | 고광호 | 신규한 몰피난 유도체 |
WO2002092695A1 (fr) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Mitsui Chemicals, Inc. | Agent dopant et materiau polymere electroconducteur comprenant cet agent dopant |
ATE286023T1 (de) * | 2001-07-11 | 2005-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue synthese für heteroarylamin-verbindungen |
US6603000B2 (en) | 2001-07-11 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis for heteroarylamine compounds |
AR038967A1 (es) * | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina |
GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0323585D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2006203845A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Alexandros Makriyannis | Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors |
US7714014B2 (en) * | 2005-12-09 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules |
WO2007094962A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Athersys, Inc. | Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders |
EP2740726A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-11 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Neurotensin receptor ligands |
JP6767878B2 (ja) | 2014-06-06 | 2020-10-14 | リサーチ トライアングル インスティテュート | アペリン受容体(apj)アゴニストおよびそれらの使用 |
PE20190258A1 (es) | 2015-12-09 | 2019-02-25 | Res Triangle Inst | Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5288877A (en) * | 1991-07-03 | 1994-02-22 | Ppg Industries, Inc. | Continuous process for preparing indolenine compounds |
IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1993
- 1993-10-12 FR FR9312136A patent/FR2711140B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-10 EP EP94402263A patent/EP0647629B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DE DE69419377T patent/DE69419377D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 AT AT94402263T patent/ATE181911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 RU RU94036749A patent/RU2140912C1/ru active
- 1994-10-11 CA CA002117821A patent/CA2117821A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-11 TW TW083109399A patent/TW300890B/zh active
- 1994-10-11 NO NO943837A patent/NO304595B1/no unknown
- 1994-10-11 FI FI944770A patent/FI944770A/fi unknown
- 1994-10-11 IL IL11123994A patent/IL111239A0/xx unknown
- 1994-10-11 HU HU9402933A patent/HUT70048A/hu unknown
- 1994-10-11 US US08/320,270 patent/US5502059A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-12 NZ NZ264661A patent/NZ264661A/en unknown
- 1994-10-12 AU AU75753/94A patent/AU685154B2/en not_active Ceased
- 1994-10-12 KR KR1019940026157A patent/KR950011413A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-12 ZA ZA947957A patent/ZA947957B/xx unknown
- 1994-10-12 CN CN94117090A patent/CN1108651A/zh active Pending
- 1994-10-12 JP JP6246609A patent/JPH07278114A/ja not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-16 US US08/442,106 patent/US5523455A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 US US08/442,105 patent/US5585497A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69419377D1 (de) | 1999-08-12 |
FR2711140A1 (fr) | 1995-04-21 |
AU685154B2 (en) | 1998-01-15 |
NZ264661A (en) | 1996-08-27 |
HUT70048A (en) | 1995-09-28 |
ATE181911T1 (de) | 1999-07-15 |
NO943837D0 (no) | 1994-10-11 |
CN1108651A (zh) | 1995-09-20 |
JPH07278114A (ja) | 1995-10-24 |
FI944770A (fi) | 1995-04-13 |
EP0647629B1 (fr) | 1999-07-07 |
US5523455A (en) | 1996-06-04 |
EP0647629A1 (fr) | 1995-04-12 |
NO304595B1 (no) | 1999-01-18 |
NO943837L (no) | 1995-04-18 |
ZA947957B (en) | 1995-05-22 |
RU94036749A (ru) | 1996-10-10 |
FI944770A0 (fi) | 1994-10-11 |
AU7575394A (en) | 1995-05-04 |
KR950011413A (ko) | 1995-05-15 |
TW300890B (ru) | 1997-03-21 |
FR2711140B1 (fr) | 1996-01-05 |
CA2117821A1 (en) | 1995-04-13 |
HU9402933D0 (en) | 1995-01-30 |
IL111239A0 (en) | 1994-12-29 |
US5502059A (en) | 1996-03-26 |
US5585497A (en) | 1996-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2140912C1 (ru) | Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза | |
US7410984B2 (en) | Compounds | |
US6384236B1 (en) | N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds | |
RU2195455C2 (ru) | Замещенные 1-фенил-3-карбоксамиды и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая сродством к человеческим рецепторам нейротензина | |
RU2690489C2 (ru) | Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы | |
US20030096737A1 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
TWI401248B (zh) | Trp-p8活性的小分子調節劑 | |
RU2696559C2 (ru) | Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы | |
WO2003033496A1 (en) | Beta-carbolin derivatives as ptp-inhibitors | |
JP2003503390A (ja) | アゾリルベンズアミドおよびアナログならびに骨粗鬆症を治療するためのそれらの使用 | |
JP4845733B2 (ja) | P38キナーゼ阻害剤としての3−アミノカルボニル、6−フェニル置換ピリジン−1−オキシド | |
WO2018153312A1 (zh) | 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用 | |
US20070072901A1 (en) | 1-Amino-isoquinoline derivatives for the treatment of diseases associated with inappropriate alk5 | |
BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
US5446065A (en) | Sulfonamides of phenylalkylamines or phenoxyalkylamines processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
CN116018337A (zh) | 铜绿假单胞菌毒力因子LasB抑制剂 | |
KR20220024051A (ko) | 신규 아르기나제 억제제 | |
KR890003357B1 (ko) | 신규 티아졸 화합물의 제조방법 | |
EP4274572A1 (en) | Novel inhibitors of autotaxin | |
KR20050008664A (ko) | 모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법 | |
JPH0343272B2 (ru) |