JPH07278114A - ニューロテンシンに対して活性な置換１−ナフチル−３−ピラゾールカルボキサミド、その製造方法およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】ニューロテンシンに対して活性な新規ピラゾー
ルカルボキサミド化合物を提供する。 【構成】たとえば、式Iaで表わされる置換１−ナフチル
−３−ピラゾールカルボキサミドおよびその塩、それら
の製造方法ならびに該製造法で使用される置換されてい
てもよい１−ナフチルヒドラジン誘導体、及び当該１−
ナフチル−３−ピラゾールカルボキサミドもしくはその
塩を有効成分とする薬学的組成物。 （ここで、Ｒ_ａはＮ−［３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルア
ミノ）プロピル］アミノカルボニルまたはＮ−［２−
（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボ
ニル基を表わす）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトニューロテンシン
受容体に大きな親和性を有する新規な置換１−ナフチル
−３−ピラゾールカルボキサミド、その製造方法、およ
びそれを有効成分として含有する薬学的組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ニューロテンシン受容体に結合し得る最
初の合成非ペプチド潜在性薬理生成物が、ＥＰ−０，４
７７，０４９に開示された。これらは、アミノ酸でさま
ざまに置換された３−ピラゾールカルボン酸のアミドで
あり、テンジクネズミの脳膜について１マイクロモル未
満の投与でヨウ素化ニューロテンシンをその受容体から
離脱させる。このシリーズは、有力で選択的なニューロ
テンシン拮抗剤活性を備えた化合物２−［１−（７−ク
ロロ−４−キノリル）−５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−アダ
マンタンカルボン酸ＳＲ４８６９２の開発に至った
（Ｄ．ガリー（Gully ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０，６５−６
９）。

【０００３】ＥＰ−０，４７７，０４９に記載されたシ
リーズの化合物の特徴は、ピラゾール環の１位における
特に置換または非置換のフェニル、ナフチルまたは４−
キノリルの存在である。より具体的には、ＳＲ４８６９
２は、ピラゾールの１位に７−クロロー４ーキノリル基
を有する。この文献に記載された、ピラゾールの１位に
１−ナフチルまたは４−クロロ−１−ナフチル基を有す
る生成物は、そのＩＣ₅₀が１ないし１０ナノモルである
のでテンジクネズミのニューロテンシン受容体に対して
非常に高い親和性を有するが、そのＩＣ₅₀が１０ないし
１００ｎｍｏｌであるのでヒト受容体に対する親和性は
低い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】１−ナフチル−３−ピ
ラゾールカルボキサミドのナフチル基の４位を特定の基
で置換することによって、ニューロテンシン受容体に対
する親和性が増大し、特にはヒトニューロテンシン受容
体に対する親和性が増大することが見い出された。した
がって、本発明は、ニューロテンシンに対して活性な置
換１−ナフチル−３−ピラゾールカルボキサミド、その
製造方法およびそれを含有する薬学的組成物を提供しよ
うとするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、その１つの観
点によれば、下記化８に示される式Ｉ

【化８】 ｛ここで、Ｒは、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂ ）＝Ｎ−ＯＨ、
−Ｃ（ＮＲ₄ Ｒ₅ ）＝ＮＲ₆ 、−ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｃ
ＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＯＮ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（Ｃ
Ｈ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝Ｎ−Ｒ₁₆、−ＣＨ₂ ＣＮ、
−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（Ｃ
Ｈ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（Ｃ
Ｈ₂ ）_q ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＯＯＲ₇ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n
ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ
（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＯＲ₇ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＳＯ₂ ＮＲ
₁ Ｒ₂ 、−Ｎ（Ｒ₇）ＣＯＲ₃ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_n Ｎ
ＨＣＯＲ₃ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）Ｃ
ＯＮＲ₉ Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ 、−ＣＨ₂
Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−
ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ
（Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−ＳＯ₂ ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ
₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、−Ｎ（Ｒ
₇）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、−ＳＯ₂ Ｎ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、および−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）
（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝Ｒ₁₆から選ばれる基を
表わし、またはＲは、当該ナフチル基の５位の炭素原子
と結合して基 −ＣＯＮ（Ｒ₁₃）ＣＯ− を形成し、ｐ＝２ないし６、ｎ＝１ないし６、ｑ＝１な
いし５、Ｒ₁ およびＲ₂ は、それぞれ独立して、水素ま
たは（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルであり、あるいはＲ₁ およ
びＲ₂ は、それらが結合している窒素原子とともに、ピ
ロリジン、ピペリジン、４位にＲ₇ が置換したピペラジ
ン、モルホリン、およびチオモルホリンから選ばれる複
素環を表わし、Ｒ₃ は、水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₈ ）アルキ
ル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、フェニル、または
ピペリジルを表わし、Ｒ₄ およびＲ₅ は、それぞれ独立
して、水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｒ
₆ は、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｒ₇ は、水素
または（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｒ₈ は、（Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｒ₉ およびＲ₁₀は、それ
ぞれ独立して、水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表
わし、Ｒ₁₀は、さらに、基−（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ で
あってもよく、またはＲ₉ およびＲ₁₀は、それらが結合
している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、
４位にＲ₇ が置換したピペラジン、モルホリン、および
チオモルホリンから選ばれる複素環を表わし、Ｒ₁₁およ
びＲ₁₂は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ ）アルキルを表わし、またはＲ₁₁およびＲ₁₂は、そ
れらが結合している窒素原子とともに、ピロリジンまた
はピペリジンを表わし、Ｒ₁₃は、水素、基−（ＣＨ₂ ）
_n ＮＲ₁ Ｒ₂ または基−ＮＨＣＯＲ₃を表わし、Ｒ₁₄お
よびＲ₁₅は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ ）アルキルを表わし、Ｒ₁₆は、水素を表わし、さら
に、Ｒ₁₄が水素を表わしＲ₁₅が（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル
を表わすとき、Ｒ₁₆は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルであって
もよく、あるいは、Ｒ₁₄およびＲ₁₆は、互いに結合して
エチレン基またはトリメチレン基を表わし、Ｒ₁₅は、水
素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｔは、水
素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル、アリル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）
シクロアルキル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロアルキルメチ
ル、またはメトキシエチルを表わし、基−ＮＨ−ＡＡ
（ＯＨ）は、下記化９に示される、アミノ酸の残基

【化９】 （ここで、Ｘは、水素であり、Ｘ’は水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ
₅ ）アルキルまたは非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環基であ
り、あるいは、ＸおよびＸ’は、それらが結合している
炭素原子とともに、非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環を形成す
る）を表わす｝で表わされる新規な置換１−ナフチル−
３−ピラゾールカルボキサミド化合物およびその塩を提
供する。

【０００６】有利には、本発明は、Ｒが、−ＣＮ、−Ｃ
（ＮＨ₂ ）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＯＮ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n Ｎ
Ｒ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ（ＣＨ₂）_n ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ（Ｃ
Ｈ₂ ）_n ＣＯＯＲ₇ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＳＯ₂ ＮＲ₁ Ｒ
₂ 、−ＮＨＣＯＲ₃ 、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ
₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）
（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ₇ 、−ＣＨ
₂ ＮＨＣＯＲ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ
₈ 、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ 、およ
び下記化１０に示す基

【化１０】 から選ばれる基を表わし、ｐ＝２ないし６、ｎ＝１ない
し６、Ｒ₁ およびＲ₂ が、それぞれ独立して、水素また
は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルであり、あるいはＲ₁ および
Ｒ₂ が、それらが結合している窒素原子とともに、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、および
チオモルホリンから選ばれる複素環を表わし、Ｒ₃ が、
水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₈ ）アルキル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロ
アルキル、フェニルを表わし、Ｒ₇ が、水素または（Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｒ₈ が、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）
アルキルを表わし、Ｔが、水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキ
ル、アリル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、（Ｃ₃ 〜
Ｃ₈ ）シクロアルキルメチル、またはメトキシエチルを
表わし、基−ＮＨ−ＡＡ（ＯＨ）が、下記化１１に示さ
れる、アミノ酸の残基

【化１１】 （ここで、Ｘは、水素であり、Ｘ’は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₅
アルキルまたは非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環基であり、あ
るいは、ＸおよびＸ’は、それらが結合している炭素原
子とともに、非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環を形成する）を
表わす｝で表わされる式Ｉの化合物およびその塩に関す
る。

【０００７】本発明において、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₅
またはＣ₁ 〜Ｃ₈ アルキルとは、それぞれ、非分枝もし
くは分枝のＣ₁ 〜Ｃ₄ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ またはＣ₁ 〜Ｃ₈ ア
ルキルを意味する。

【０００８】非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環基は、飽和もし
くは不飽和の、縮合もしくは橋かけの、単環もしくは多
環の基であって、場合に応じてテルペン性でもあるもの
を包含する。これらの基は、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルでモノ
もしくはポリ置換されていてもよい。

【０００９】単環基は、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅シクロアルキル、例
えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル
を含む。

【００１０】上記アミノ酸残基において、ＸおよびＸ’
がそれらが結合している炭素原子とともに非芳香族Ｃ₃
〜Ｃ₁₅炭素環を形成する場合、その炭素環は、上記の対
応する基について定義した通りのものである。

【００１１】多環非芳香族炭素環の中で、アダマンタン
が好ましいメンバーであり、その対応する基が、Ｘが水
素のとき１−アダマンチル、またはＸおよびＸ’がそれ
らが結合している炭素原子とともに炭素環を形成すると
き２−アタマンチリデンであることができる。

【００１２】単環非芳香族炭素環の中で、シクロペンタ
ンおよびシクロヘキサンが殊に好ましい。

【００１３】式Ｉにおいて、Ｒは、有利には、−ＣＯＮ
Ｒ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂および−Ｏ（Ｃ
Ｈ₂ ）_n ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ であって、置換基Ｒ₁ およびＲ
₂ が好ましくは水素であり、ｎが好ましくは１であるも
の；−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ であって、置換基Ｒ₃ が特に
（Ｃ₁ 〜Ｃ₈ ）アルキル好ましくはメチルであり、Ｒ₇
が好ましくは水素であるもの；−ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ
₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ であって、置換基Ｒ₇ が好ましくは水
素またはメチルであり、Ｒ₁ およびＲ₂ の両者が好まし
くはメチルであり、ｐが好ましくは２、３または４であ
るもの；−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ で
あって、Ｒ₇ が好ましくは水素またはメチルであり、Ｒ
₁ およびＲ₂ の両者が好ましくはメチルであり、ｎが好
ましくは２、３または４であるもの；並びに−ＣＯＮ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆であっ
て、Ｒ₇ が好ましくは水素またはメチルであり、Ｒ₁ お
よびＲ₂の両者が好ましくはメチルであり、ｎが好まし
くは２、３または４であるもの；並びに−ＣＯＮ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆であっ
て、置換基Ｒ₇ が好ましくは水素またはメチルであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₆の両者が好ましくはメチルであり、Ｒ₁₅
が好ましくは水素であり、ｑが好ましくは２または３で
あるものの中から選ばれる基を表わす。さらに有利に
は、同時に、式Ｉにおいて、Ｔは、水素またはメチルも
しくはシクロプロピルメチルを表わす。好ましくは、同
時に、式Ｉにおいて、基ＡＡ（ＯＨ）は、２−カルボキ
シ−２−アダマンチルまたはα−カルボキシシクロヘキ
シルメチル基を表わし、これら２つの基は、隣接するＮ
Ｈ基とともに、それぞれ、２−アミノ−２−アダマンタ
ンカルボン酸およびα−アミノシクロヘキサン酢酸（シ
クロヘキシルグリシン）のＮ−末端残基を表わす。

【００１４】本発明の好ましい置換１−ナフチル−３−
ピラゾールカルボキサミドは、式Ｉにおいて、Ｒが、ア
ミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アセトアミ
ド、Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピ
ル］アミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］アミノスル
ホニル、カルバモイルメチルオキシ、Ｎ−［３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］アミノカル
ボニル、Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エ
チル］アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］アミノカル
ボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチ
ルアミノ）エチル］アミノカルボニル、またはＮ−メチ
ル−Ｎ−［２−Ｎ¹ −メチル−Ｎ² −メチルアミジノ）
エチル］カルバモイル基を表わし、Ｔが、メチルまたは
シクロプロピルメチル基を表わし、および基−ＮＨ−Ａ
Ａ−（ＯＨ）が、２−アミノ−２−アダマンタンカルボ
ン酸もしくは（Ｓ）−α−アミノシクロヘキサン酢酸の
残基を表わす化合物およびその塩である。

【００１５】特に好ましい化合物は、下記化１２に示さ
れる式Ｉａ

【化１２】 （ここで、Ｒ_a は、Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
アミノ）プロピル］アミノカルボニルまたはＮ−［２−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボ
ニル基を表わす）で表わされる化合物およびその塩であ
る。

【００１６】本発明の塩は、アルカリ金属、好ましくは
ナトリウムまたはカリウムとの塩、アルカリ土類金属、
好ましくはカルシウムとの塩、および有機塩基、例え
ば、ジエチルアミン、トロメタミン、メグルミン（Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン）、リシン、アルギニン、ヒス
チジンまたはジエタノールアミンとの塩を含む。

【００１７】本発明の式Ｉの化合物の塩は、また、式Ｉ
の化合物を適切に分離または結晶化させる無機または有
機酸例えばピクリン酸、シュウ酸または光学活性な酸
（例えば、マンデリン酸またはショウノウスルホン酸）
との塩、および薬学的に許容され得る塩を形成する無機
または有機酸との塩例えば塩酸塩、硫酸水素塩、リン酸
二水素塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、２ーナフタレンスルホン酸塩またはイセチオン酸
塩をも含む。

【００１８】式Ｉの化合物が非対称炭素を含む場合、鏡
像異性体も本発明の部分を構成する。

【００１９】基−ＮＨ（ＡＡ）ＯＨが脂環アミノ酸の残
基を表わす場合、当該アミノもしくはアミノメチル基
は、環系に対してエンド位またはエキソ位にあり得、両
者の場合、式Ｉの化合物は、本発明の部分を構成する。

【００２０】他の観点によれば、本発明は、式Ｉで表わ
される置換１−ナフチル−３−ピラゾールカルボキサミ
ドおよびその塩の製造方法であって、 １）下記化１３に示される式IIまたはII’

【化１３】 （ここで、ＴおよびＲは、式Ｉに関して定義した通りの
意味を有し、Ｒ’はＲの前駆体であって、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシル、スルホ、クロロスルホニルおよびカ
ルボキシル基から選ばれる）で表わされる１−ナフチル
−３−ピラゾールカルボン酸の官能性誘導体を下記式II
I Ｈ−ＨＮ−ＡＡ（ＯＨ） III （ここで、−ＨＮ−ＡＡ（ＯＨ）は、式Ｉについて定義
した通り）で表わされ、ペプチド合成において慣用の保
護基により保護されていてもよいアミノ酸で処理し、 ２）適切な場合には、得られた下記化１４に示される式
Ｉ’

【化１４】 で表わされる化合物をＲの前駆体である置換基Ｒ’を置
換基Ｒへ転化するために好適な後処理に供し、 ３）必要に応じて、工程１）または工程２）で得られた
化合物を脱保護して対応する式Ｉの遊離酸を生成させ、 ４）適切な場合には、得られた式Ｉの化合物の塩を調製
することを特徴とする方法に関する。

【００２１】式IIまたはII’の置換１−ナフチル−３−
ピラゾールカルボン酸の官能性誘導体として、酸クロラ
イド、酸無水物、混合無水物、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルエス
テル、活性化エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエス
テル、または例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたはベンゾトリアゾール−１−Ｎ−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化された遊離酸を
用いることができる。

【００２２】式III のアミノ酸は、そのまま、あるいは
例えばＪ．Ｆ．Ｗ．マコーミー（McOmie）編、「有機化
学における保護基」（プレナム・プレス、１９７３、１
９３頁）やＪ．Ｆ．Ｗ．グリーン（Greene）およびＰ．
Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts）編、「有機合成における保護基
II」（ジョン・ウィリー＆サンズ、１９９１、２２４
頁）に記載されているようなペプチド合成に慣用の保護
基でカルボキシル基を事前に保護した後に使用すること
ができる。

【００２３】この保護の目的で、式III のアミノ酸のカ
ルボキシル基は、例えばメチル、イソブチルもしくはｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルの形態で、非常に簡単にエステ
ル化でき、そのエステル化基は、ついで、ケン化または
還元により除去される。エステル化による保護は、例え
ばＲがＯ（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＯＲ₇ もしくはＣＨ₂ ＣＯＯ
Ｒ₇ を表わしＲ₇ ＝アルキルである場合のように、残存
させるべきエステル基を、あるいはいずれの場合にもエ
ステル基の離脱中に影響を受けるような基を、Ｒまたは
Ｒ’がその一部にも含んでいないときにのみ使用するこ
とができる。式III のアミノ酸のカルボキシル基の保護
は、また、例えばビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ドによる、シリル化によっても行うことができ、この保
護は、その場で（in situ ）行うことが可能である。つ
いで、式Ｉの化合物のシリルエステルは、簡単な酸性化
による最終生成物の単離中に容易に分解される。

【００２４】かくして、本発明方法の工程１）におい
て、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドを
式IIまたはII’の酸と反応させることによって得られる
１−ナフチル−３−ピラゾールカルボン酸のクロライド
を、アセニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＣＭのよう
な溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、２、３時間〜２、
３日間、ピリジン、水酸化ナトリウムまたはトリエチル
アミンのような塩基の存在下で、式III のアミノ酸と反
応させることができる。

【００２５】工程１）の変形例は、イソブチルもしくは
エチルクロロホルメートを、トリエチルアミンのような
塩基の存在下で、式IIまたはII’の酸と反応させること
により１−ナフチル−３−ピラゾールカルボン酸の混合
無水物を、または酸クロライドを調製し、これを、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドまたは１，３−ビス
（トリメチルシリル）尿素を式III のアミノ酸と反応さ
せることによって得られる式III のアミノ酸のＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）誘導体と、アセトニトリルま
たはＤＣＭのような溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、
１日ないし２、３日反応させることからなる。

【００２６】工程１）の他の変形例は、１−ナフチル−
３−ピラゾールカルボン酸の混合無水物を、ＤＣＭのよ
うな溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、１日ないし２、
３日間、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、式
III のアミノ酸と反応させることからなる。

【００２７】式Ｉの化合物が、塩基性官能基を持ち、遊
離塩基の形態で得られる場合、有機溶媒中で、選定され
た酸で処理することによって、サリフィケーション（sa
lification）を行う。たとえば、メタノールのようなア
ルコール中に溶解した遊離塩基を、同じ溶媒またはエチ
ルエーテルのような他の溶媒中の選定された酸の溶液で
処理することによって、対応する塩が得られ、この塩は
標準的な手法により単離される。かくして、たとえば、
塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素
塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩、またはイセチオン酸塩が得られる。

【００２８】式Ｉの化合物が、塩基性官能基を持ち、そ
の塩例えば塩酸塩またはシュウ酸塩の形態で得られる場
合、当該塩を水酸化ナトリウムもしくはトリエチルアミ
ンのような無機もしくは有機塩基またはナトリウムもし
くはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩のようなアルカ
リ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩で中和することによっ
て、遊離塩基を得ることができる。

【００２９】式Ｉの化合物が酸の形態で得られる場合、
標準的な手法により、これを金属塩特に、ナトリウム塩
のようなアルカリ金属塩、またはカルシウム塩のような
アルカリ土類金属塩に転化することができる。

【００３０】下記化１５に示される式IIまたはII’

【化１５】 （ここで、ＴおよびＲは、式Ｉに関して定義した通りの
意味を有し、Ｒ’はＲの前駆体であって、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシル、スルホ、クロロスルホニルおよびカ
ルボキシル基から選ばれる）で表わされる置換１−ナフ
チル−３−ピラゾールカルボン酸およびその酸官能基の
官能性誘導体は、式Ｉの化合物の製造における鍵となる
中間体である。Ｒ’がカルボキシル基以外の場合、式II
およびII’の化合物は、新規であり、それらは、本発明
のさらなる観点を構成する。

【００３１】式IIおよびII’の酸、式IIおよびII’の酸
のクロライド、式IIおよびII’の酸のＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキ
ルエステル（これは、当該酸の前駆体でもあり得る；特
にメチル、エチルおよびｔ−ブチルエステル）、および
イソブチルもしくはエチルクロロホルメートとの式IIお
よびII’の酸の混合無水物は、特に好ましい中間体であ
る。

【００３２】エステルIIａまたはII’ａを経由する化合
物IIまたはII’の製造方法が下記化１６に示されるスキ
ーム１に記載されている。

【００３３】

【化１６】 第１の工程ａ）において、Ｌ．クライゼン（Claisen
），Ｂｅｒ．，１９０９，４２，５９に従い、ナトリ
ウムメチレートのような強塩基を式１（ここで、Ｔは、
上記定義の通り）のケトンと反応させ、ついで、メタノ
ールのようなアルカノール中の等モル量のシュウ酸エチ
ルを反応させる。エチルエーテルまたはイソプロピルエ
ーテルのようなエーテル中で沈殿させた後、ナトリウム
エノラート２をろ別する。Ｗ．Ｖ．マレー（Murray）
ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９
８９，２６，１３８９に従ってリチウムエノラートを調
製することも可能である。

【００３４】こうして得られた金属エノラート２および
過剰のナフチルヒドラジン誘導体３もしくはその塩を酢
酸の還流まで加熱して（工程ｃ）エステルIIａまたはI
I’ａを得る。

【００３５】水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは
水酸化リチウムのようなアルカリ性試薬の作用によりエ
ステルIIａまたはII’ａをケン化した後、酸性化するこ
とによって酸IIまたはII’が得られる（工程ｄ）。

【００３６】特別な場合、Ｒがナフチル基の５位の炭素
と結合して基−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₁₃）ＣＯ−（Ｒ₁₃＝−ＮＨ
ＣＯＲ₃ ）を形成する式IIの化合物は、下記化１７に示
されるスキーム２に記載された方法を用いて製造され
る。

【００３７】

【化１７】 第１の工程ａ’）において、４−スルホ−１，８−ナフ
タル酸無水物をヒドラジン一水和物と、１２０℃の温度
に３６時間熱することによって反応させる。水中で沈殿
させた後、化合物５をろ別する。スキーム１の工程ｃ）
に記載した方法に従ってヒドラジン５を金属エノラート
２と反応させる（工程ｂ’）ことによって、エステルI
I”ａが得られる。スキーム１の工程ｄ）の方法に従っ
てエステルII”ａをケン化する（工程ｃ’）ことによっ
て酸II”が得られる。酸II”を好適な酸クロライドまた
は無水物と反応させることによって目的の化合物IIが得
られる。

【００３８】式３の化合物のいくつかは新規であり、本
発明のさらなる目的である。すなわち、下記化１８に示
される式３’

【化１８】 （ここで、Ｒ_y は、シアノまたはカルボキシメチル基）
で表わされる化合物およびその塩は、本発明の範囲内の
ものである。

【００３９】置換基Ｒまたは置換基Ｒ’を有するナフチ
ルヒドラジン誘導体（３）は、亜硝酸ナトリウムの存在
下に対応するナフチルアミンをジアゾ化し、ついで例え
ば塩化第一スズの作用によりジアゾニウム塩を還元する
ことによって調製することができる。置換ナフチルアミ
ンは、既知であり、あるいは既知の方法で調製される。

【００４０】Ｒがナフチル基の５位の炭素原子と結合し
て基−ＣＯＮ（Ｒ₁₃）ＣＯ−（Ｒ₁₃＝Ｈまたは−（ＣＨ
₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ ）を形成するナフチルヒドラジン誘導
体は、下記化１９に示されるスキーム３に記載された方
法を用いて調製される。

【００４１】

【化１９】 化合物４を、Ｒ₁₃が水素または基−（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁
Ｒ₂ である式Ｈ₂ ＮＲ₁₃のアミンと反応させることによ
り、化合物６が得られる（工程ａ”）。水溶液中で化合
物６をヒドラジン一水和物と加熱することによって、目
的のヒドラジン３が得られる（工程ｂ”）。

【００４２】ナフチル基がＲ’により置換されている、
式Ｉ’の化合物または式II’もしくはII’ａの化合物
の、ナフチル基がＲで置換されている、式Ｉまたは式II
もしくは式IIａの化合物への転化は、当業者によく知ら
れた標準的な方法で行われる。

【００４３】例えば、Ｒ’＝ＳＯ₃ Ｈである場合、Ｒ’
＝ＳＯ₂ Ｃｌである式II’ａの化合物を調製し、ついで
これを、式ＮＨＲ₁ Ｒ₂ 、ＨＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_n Ｎ
Ｒ₁Ｒ₂ またはＨＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ（ここ
で、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₇ 、ｎおよびｑは、式Ｉの化合物に
ついて上に定義した通り）で表わされる好適なアミンの
作用により、Ｒが置換されていてもよいアミノスルホニ
ル基である他の化合物IIａへ転化する。

【００４４】Ｒがカルボキシメチル基を表わす式IIａの
化合物は、中間体として調製された酸クロライドをアミ
ンＨＮＲ₁ Ｒ₂ 、シアミンＨＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p Ｎ
Ｒ₁Ｒ₂ またはアミノ化合物ＨＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q
ＣＮと反応させることにより、Ｒが基−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ
₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₁Ｒ
₂ または基−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮを
表わす式IIａの化合物の調製を可能とする。

【００４５】Ｒが−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ 基を表わす式Ｉの
化合物を過酸化ナトリウムと反応させることにより、Ｒ
がカルボキシメチル基を表わす式Ｉの化合物が得られ
る。Ｒが−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ 基を表わす式IIの化合物か
らの、Ｒが−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂基を表わす式Ｉの化合物
の製造中に、Ｒが−ＣＨ₂ ＣＮ基を表わす式Ｉの化合物
も得られ、この化合物はクロマトグラフィーにより分離
される。Ｒが−ＣＨ₂ ＣＮ基を表わす式Ｉの化合物を、
例えばラネーニッケルのような触媒の存在下での水素化
により、還元することによって、Ｒが−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ
Ｈ₂ を表わす式Ｉの化合物が得られる。これら後者の化
合物は、当業者に知られている方法により、Ｒが基−Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ ＮＲ₁ Ｒ₂ 、基−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）Ｃ
ＯＲ₃ 、または基−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈
を表わす式Ｉの化合物の製造を可能とする。

【００４６】Ｒ’がニトロ基である式II’ａの化合物、
式II’の化合物または式Ｉ’の化合物は、それぞれ、
Ｒ’がアミノ基である化合物に転化することができ、つ
いで既知の方法により、Ｒが基−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ 、
−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｎ
（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_n ＮＨＣＯＲ₃ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）
ＳＯ₂Ｒ₈ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＮＲ₉ Ｒ₁₀、または基−
Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ＣＮである式IIａ、式IIま
たは式Ｉの化合物が調製される。

【００４７】Ｒ’がアミノ基である式II’ａの化合物、
式II’の化合物または式Ｉ’の化合物は、また、Ｒ’が
ヒドロキシル基である式II’ａ、式II’または式Ｉ’の
化合物の製造を可能とし、ついで、既知の方法により、
Ｒが−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁Ｒ₂ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n Ｃ
ＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＯＲ₇ または−Ｏ
（ＣＨ₂ ）_n ＳＯ₂ ＮＲ₁ Ｒ₂ である式IIａ、式IIまた
は式Ｉの化合物が調製される。

【００４８】Ｒがシアノ基である式Ｉの化合物は、水酸
化ナトリウムのような塩基の存在下で過酸化水素と反応
させることにより、Ｒがカルバモイル基である式Ｉの化
合物を生成させることができる。同様に、Ｒがカルバモ
イル基である式IIの化合物は、Ｒがシアノ基である式II
ａの化合物から得られる。

【００４９】Ｒがシアノ基である式Ｉの化合物は、ま
た、炭酸カリウムのような塩基の存在下でヒドロキシル
アミンと反応させることにより、Ｒが−Ｃ（ＮＨ₂ ）＝
ＮＯＨ基である式Ｉの化合物を生成させることができ
る。

【００５０】Ｒがシアノ基である式IIａまたは式IIの化
合物を、例えば酸化白金のような触媒の存在下で水素化
することによって還元し、ついでそれぞれ好適な酸クロ
ライドもしくは無水物またはスルホニルクロライドと反
応させることによって、Ｒが基−ＣＨ₂ ＮＨＣＯＲ₃ ま
たは−ＣＨ₂ ＮＨＳＯ₂ Ｒ₈ である式IIａ、または式II
または式Ｉの化合物が得られる。同様に、Ｒが−ＣＨ₂
Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ もしくは−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂
Ｒ₈ であってＲ₇ が水素以外である式IIａ、式IIまたは
式Ｉの化合物は、中間体として得られるアミンにアルキ
ル化反応を行うことによって得られる。

【００５１】Ｒ’がカルボキシル基を表わす式II’ａの
化合物は、中間体として得られる酸クロライドをアミン
ＨＮＲ₁ Ｒ₂ またはアミンＨＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p Ｎ
Ｒ₁Ｒ₂ またはアミンＨＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮと
反応させることにより、Ｒが−ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ または−
ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ または−ＣＯＮ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮである式IIａの化合物を生成
させることができる。

【００５２】Ｒが基−ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ
Ｎ、基−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、基−
Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ＣＮまたは基−ＳＯ₂ Ｎ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮを表わす式Ｉの化合物をアル
コール溶液中塩酸と反応させることにより、対応するイ
ミド化物（imidate ）が中間体として得られる。イミド
化物を等モル量のアミンＨＮＲ₁₄Ｒ₁₅と反応させると、
Ｒが−ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝
ＮＲ₁₆、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ
₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、基−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q Ｃ
（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆または基−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）
（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆であって、Ｒ₁₆
＝Ｈである式Ｉの化合物が得られる。イミド化物を過剰
のアミンＨＮＲ₁₄Ｒ₁₅と反応させると、Ｒが−ＣＯＮ
（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、−Ｃ
Ｈ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝Ｎ
Ｒ₁₆、基−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ
₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆または基−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）（Ｃ
Ｈ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆であって、Ｒ₁₆が水
素以外である式Ｉの化合物が得られる。イミド化物を、
非置換もしくは（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルでＮ−置換され
たエチレンジアミン、または非置換もしくは（Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ ）アルキルでＮ−置換された１，３−ジアミノプロパ
ンと反応させると、Ｒが−ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q
Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）
（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、基−Ｎ
（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆ま
たは基−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ
₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆であって、Ｒ₁₄およびＲ₁₆が一緒にエ
チレンまたはトリメチレン基を形成しＲ₁₅が水素または
（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わす式Ｉの化合物が得られ
る。

【００５３】Ｒが窒素上でモノ置換されたカルバモイル
基を表わす式Ｉの化合物は、五塩化リンと反応させ、つ
いでアミンＨＮＲ₄ Ｒ₅ と反応させることによって、Ｒ
が−Ｃ（ＮＲ₄ Ｒ₅ ）＝Ｎ−Ｒ₆ を表わす式Ｉの化合物
を生成させることができる。

【００５４】式III のアミノ酸は、例えば、グリシン、
アラニン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、バ
リン、１−アダマンチルグリシン、２−アダマンチルグ
リシン、シクロプロピルグリシン、シクロペンチルグリ
シン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘプチルグリシ
ン、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノ
シクロブタンカルボン酸、１−アミノシクロペンタンカ
ルボン酸、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、１−
アミノシクロヘプタンカルボン酸、１−アミノ−４−メ
チルシクロヘキサンカルボン酸、２−アミノ−２−アダ
マンタンカルボン酸、２−アミノビシクロ［３．２．
１］オクタン−２−カルボン酸、９−アミノビシクロ
［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸、および２−ア
ミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
（２−アミノ−２−ノルボルナンカルボン酸）を含む。

【００５５】式III のアミノ酸は、市販品であるか、標
準的な方法で非常に容易に製造することができる。特
に、市販されていないアミノ酸（III ）は、ストレッカ
ー（Strecker）合成，Ａｎｎ，１８５０，７５，２７、
またはＨ．Ｔ．バチェラー（Bucherer）らの合成，Ｊ．
Ｐｒａｃｔ．Ｃｈｅｍ．，１９３４，１４１，５に従
い、続いて加水分解を行って当該アミノ酸を得ることに
よって調製される。例えば、２−アミノ−２−アタマン
タンカルボン酸は、Ｈ．Ｔ．ナガサワら，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９７３，１６，（７），８２３に従って
調製される。

【００５６】α−アミノ−１−アダマンチル酢酸および
α−アミノ−２−アダマンチル酢酸は、Ｂ．ガスパート
（Gaspert ）ら，クロアチカ・ケミカ・アクタ，１９７
６，４８，（２），１６９−１７８に従って調製され
る。

【００５７】２−アミノ−２−ノルボルナンカルボン酸
は、Ｈ．Ｓ．テイガー（Tager ）ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，９６８に従って調製さ
れる。

【００５８】α−アミノシクロアルキルカルボン酸は、
Ｊ．Ｗ．ツアング（Tsang ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８４，２７，１６６３に従って調製される。

【００５９】（Ｒ）−および（Ｓ）−シクロペンチルグ
リシンは、ヨーロッパ特許出願ＥＰ４７７，０４９に従
って調製される。

【００６０】（Ｒ）−および（Ｓ）−シクロヘキシルグ
リシンは、ルドマン（Rudman）ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，５５１に従って調製さ
れる。

【００６１】（Ｒ）−および（Ｓ）−シクロヘキシルグ
リシンは、また、（Ｒ）−および（Ｓ）−フェニルグリ
シンの接触水素化によっても調製できる。

【００６２】ＲまたはＳ立体配置のα−アミノシクロア
ルキルカルボン酸は、Ｊ．ヒル（Hill）ら，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，１３２１に従って、対応す
るラセミＮ−アセチル誘導体の立体特異的酵素加水分解
によっても調製できる。

【００６３】式Ｉの化合物およびそれらの塩は、上記の
Ｄ．ガリーらの文献に記載された試験において、ヒトニ
ューロテンシン受容体に対して非常に大きな親和性を有
する。より具体的には、１００ｎＭ以上のＩＣ₅₀を有す
るＥＰ０，４７７，０４９に記載の１−ナフチルおよび
４−クロロ−１−ナフチル誘導体と比較して、本発明の
化合物は、１ｎＭないし５０ｎＭの範囲の顕著に低いＩ
Ｃ₅₀を有する。特に重要な化合物は、Ｔがメチルであ
り、Ｒがアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、
アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’）
−ジメチルアミノ）プロピル］アミノスルホニル、カル
バモイルメチルオシキ、Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメ
チルアミノ）プロピル］アミノカルボニル、またはＮ−
［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］アミノ
カルボニルである式Ｉの化合物である。これら化合物
は、従って、ＳＲ４８６９２よりもはるかに活性であ
り、このことは、ＥＰ０，４７７，０４９に記載された
１−ナフチル−３−ピラゾールカルボキサミドの活性を
参照しても予想外のことである。

【００６４】式Ｉの化合物およびそれらの塩をイン・ビ
ボで研究した。Ｍ．ポンセレット（Poncelet）らにより
ナウニン・シュミードベルク（Naunyn Schmiedberg）の
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，６０，３
４９−３５７に記載された手法に従って研究したとこ
ろ、経口投与した本発明の化合物は、マウス中のニュー
ロテンシンの片側腺条内注入により誘起される対側性旋
回を拮抗する。

【００６５】さらに、Ｄ．ニサトらによってライフ・サ
イエンス，１９９４，５４，７，９５−１００に記載さ
れた手法により研究したところ、静脈内投与された本発
明の化合物は、麻酔したテンジクネズミ（モルモット）
中のニューロテンシンの静脈内注入により誘起される血
圧の上昇を抑制することが見い出された。

【００６６】特許ＥＰ０，４７７，０４９に記載された
化合物は、これらの試験において、本発明の化合物より
も低い活性を示す。

【００６７】本発明の化合物および薬学的に許容され得
るそれらの塩は、毒性が低く、特に、それらの急性毒性
は、医薬としてのそれらの使用に適合する。そのような
用途にとって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容され得るその塩の１つが、ニューロテンシン依存
性症病の治療のために哺乳動物に投与される。すなわ
ち、本発明の化合物は、神経精神障害、特にドーパミン
作動性システムの機能不全に付随する神経精神障害例え
ば精神病、より具体的には、精神分裂病、およびパーキ
ンソン病のような運動疾病（Ｄ．Ｒ．ハンドリッチ（Ha
ndrich）ら，ブレイン・リサーチ，１９８２，２３１，
２１６−２２１およびＣ．Ｂ．ネメロフ（Nemeroff），
バイオロジカル・サイキアトリー，１９８０，１５
（２），２８３−３０２）の治療に使用することができ
る。本発明の化合物は、外科的には処置できない悪性腫
瘍性疾患例えばヒト髄膜腫（Ｐ．メイロー（Mailleu
x），ペプチド，１９９０，１１，１２４５−１２５
３）、前立腺の癌（Ｉ．セーガル（Sehgal）ら，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，４
６７３−４６７７）、および肺の小細胞癌（Ｔ．セチ
（Sethi ）ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５
１，３６２１−３６２３）の診断および／または治療に
使用することができる。また、本発明の化合物は、運動
性、分泌性、潰瘍性および／または腫瘍性胃腸障害
（Ｊ．ウエイシュ（Waish ）およびＧ．Ｊ．ドクレー
（Dockray ）編，ガット・ペプチド：バイオケミストリ
ー・アンド・フィジオロジーにおけるＡ．シュルケス
（Shulkes ）によるレビュー）の治療に使用することが
できる。すなわち、本発明の式Ｉの化合物は、刺激性腸
症候群、下痢、大腸炎、潰瘍、胃腸道の腫瘍、消化不
良、膵臓炎およびオエソファジチス（oesophagitis）の
ような病訴の治療に使用することができる。本発明の化
合物は、心臓欠陥障害、またヒスタミン放出に付随する
症病例えば炎症過程（Ｄ．Ｅ．コクラン（Cochrane）
ら、Ｆａｓｅｂ Ｊ．，１９９４，８，７，１１９５）
の場合に必要性が示され得る。本発明の化合物は、ま
た、モルフィンの効果に作用することによって痛覚脱失
症（Ｍ．Ｏ．アーバン（Urban ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，２６５，２，５８０−５
８６）にも有効であり得る。

【００６８】すなわち、本発明の他の観点による本発明
の主題は、式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るそ
の可能な塩を有効（活性）成分として含有する薬学的組
成物である。

【００６９】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
または直腸内投与用の本発明の薬学的組成物において、
有効成分は、混合物としてまたは標準的な薬学的担体と
ともに、単一投与量（単位）投与形態で動物またはヒト
に投与することができる。好適な単一投与量形態は、錠
剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、並びに経口溶液お
よび懸濁体のような経口投与形態、舌下および頬粘膜投
与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、および直
腸投与形態を含む。

【００７０】所望の効果を得るために、有効成分の投与
量は、一日当り０．５ないし１０００ｍｇ、好ましくは
２ないし５００ｍｇに渡り得る。

【００７１】各単一投与は、薬学的担体とともに、０．
５ないし２５０ｍｇ、好ましくは１ないし１２５ｍｇの
有効成分を含有する。この単位投与は、一日１ないし４
回投与できる。

【００７２】固形の組成物を錠剤の形態で調製する場
合、有効成分は、ゼラチン、スターチ、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの
薬学的担体と混合される。錠剤をショ糖または他の好適
な物質でコートしてもよく、あるいは持続もしくは遅延
活性を有するように、および所定量の有効成分を連続的
に放出するように処理することもできる。

【００７３】ゼラチンカプセル製剤は、有効成分を希釈
剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチン
カプセル中に注入することによって得られる。

【００７４】シロップまたはエリキシルの形態の製剤
は、有効成分を、甘味料好ましくは無カロリー甘味料、
および防腐剤としてのメチルパラバンおよびプロピルパ
ラバン、さらには風味付与剤および着色剤とともに含有
することができる。

【００７５】水に分散し得る粉末または顆粒は、分散剤
もしくは湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリ
ドン等、さらには甘味料または風味調整剤と混合して有
効成分を含有する。

【００７６】直腸投与には、坐薬が使用され、これは直
腸温度で溶融する結合剤例えば、ココアバターまたはポ
リエチレングリコールとともに調製される。

【００７７】非経口投与には、水系懸濁液、等張塩溶
液、または滅菌した注射用溶液が使用され、これは薬学
的に適合性の分散剤および／または湿潤剤例えばプロピ
レングリコールまたはブチレングリコールを含んでい
る。

【００７８】また、有効成分は、場合に応じて１種また
はそれ以上の担体または添加剤を含むマイクロカプセル
の形態に製剤化してもよい。

【００７９】本発明の生成物の溶解性を改善するため
に、式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその塩
は、シクロデキストリンとの錯体の形態で提供されても
よい。

【００８０】明細書及び実施例において、次の略語を使
用する。

【００８１】ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール エーテル：エチルエーテル イソエーテル：イソプロピルエーテル ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＭｅＣＮ：アセトニトリル ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＨＣｌ：塩酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｈ₂ ＳＯ₄ ：硫酸 ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＫＯＨ：水酸化カリウム ＮＨ₄ ＯＨ：水性アンモニア Ｎａ₂ ＳＯ₄ ：硫酸ナトリウム Ｐ₂ Ｏ₅ ：五酸化リン Ｍｅ，ＭｅＯ：メチル，メトキシ Ｅｔ：エチル ｍ．ｐ．：融点 ＲＴ：室温 シリカＨ：ＭＥＲＣＫにより市販されているシリカゲル
６０ Ｈ （ＤＡＲＭＳＴＡＤ） ＮＭＲ：核磁気共鳴 ｓ：一重線(singlet) ｂｓ：ブロード一重線(broad singlet) ｄ：二重線(doublet) ｔ：三重線(triplet) ｑｒ：四重線(quartet) ｑｔ：五重線(quintet) ｕ．ｃ．：未分解複合線(unsolved complex) ｍｔ：多重線(multiplet) 。

【００８２】合成例 １ メチル ４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−オ
キシド−２−オキソ−３−ブテノエートナトリウム塩 １００ｇの２，６−ジメトキシアセトフェノン溶液と
７．５ｍｌのシュウ酸エチルの５２０ｍｌの無水ＭｅＯ
Ｈ中の溶液を、１２．７ｇのナトリウムと２８５ｍｌの
無水ＭｅＯＨとから作られたナトリウムメチレートの溶
液にゆっくり加えた。反応混合物を７時間還流加熱し
て、ＲＴで一晩おいた。これを２リットルのイソエーテ
ルに注ぎ、１５分攪拌した。濾過と、イソエーテルでの
洗浄と、真空下での乾燥とにより、目的生成物を得た。
ｍ＝１２０ｇ、ｍ．ｐ．＝１７８℃。

【００８３】ヒドラジン類３の合成 合成例２．１ １−ヒドラジノ−４−ニトロナフタレン塩酸塩 １．９ｇの亜硝酸ナトリウムを含む１０ｍｌ水溶液を、
−５℃に冷却した、５．２ｇの４−ニトロ−１−ナフチ
ルアミンを含む１５０ｍｌの濃ＨＣｌと１００ｍｌの１
Ｎ ＨＣｌと１５０ｍｌのＡｃＯＨとの懸濁液に加え
た。混合物を−５℃と０℃の間の温度で１時間１５分攪
拌した。−１５℃に冷却して、１２．５ｇの塩化第一ス
ズ二水和物を含む３０ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を非常にゆっ
くり加えた。温度をＲＴに上げ、反応混合物を２時間３
０分攪拌した。これを濾過し、固形物を水で溶解し、混
合物を再度濾過した。５．９ｇの目的生成物を得た。

【００８４】合成例２．２ ４−シアノ−１−ヒドラジノナフタレン ４．０９ｇの亜硝酸ナトリウムを含む３０ｍｌの水溶液
を、０℃に冷却した、８．３５ｇの４−シアノ−１−ナ
フチルアミンを含む１８０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液に加
えた。混合物を０℃の温度で１時間１５分攪拌した。こ
れを−１０℃に冷却して、４１．７５ｇの塩化第一スズ
二水和物を含む４２ｍｌの濃ＨＣｌ溶液をゆっくりと加
えた。温度をＲＴに上げて反応混合物を１時間攪拌し
た。濾過した。残渣を水に懸濁し、２０ｍｌの濃ＮａＯ
Ｈを加えた。濾過、水でのリンス、そして真空中での乾
燥後に目的生成物が得られた（ｍ＝８．６ｇ）。

【００８５】合成例２．３ ４−ヒドラジノ−１−ナフタレンスルホン酸塩酸塩 ４ｇのＮａＯＨを、２２．３３ｇの４−アミノ−１−ナ
フタレンスルホン酸を含む１２５ｍｌの懸濁水溶液に加
える。混合物を０℃に冷却し、２ｍｌの濃ＮａＯＨを加
え、次いで７．５ｇの亜硝酸ナトリウムと１２５ｇの氷
により０℃に維持した。得られた懸濁液を、０℃に予め
冷却した７５ｍｌの濃ＨＣｌ内に注いだ。そして、２時
間１５分この温度で攪拌した。反応混合物を、予め−１
０℃に冷却した５０ｍｌ濃ＨＣｌと５５ｇの塩化第一ス
ズ二水和物を含む２５ｍｌの水溶液にゆっくりと加え
た。一晩経過後、濾過と、１Ｎ ＨＣｌと水でのリンス
により目的生成物（ｍ＝２３．９６ｇ）が得られた。

【００８６】合成例２．４ ４−ヒドラジノ−１−ナフタレン酢酸塩酸塩 Ａ） ４−アミノ−１−ナフタレン酢酸塩酸塩 この化合物は、Ｙ．オガタら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９５１，１６，１５８８に記載された方法によ
り調製した。

【００８７】Ｂ） ４−ヒドラジノ−１−ナフタレン酢
酸塩酸塩 先の工程で得られた３．１８ｇの化合物を、−５℃で、
３０ｍｌの濃ＨＣｌと３０ｍｌのＡｃＯＨと混合した。
１ｇの亜硝酸ナトリウムを含む１５ｍｌの水溶液を急速
に加え、混合物を−５℃と＋４℃の間の温度で２時間攪
拌した。次いで、１４．２ｇの塩化第一スズ二水和物を
含む１９ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を加え、この混合物を０℃
で３０分攪拌した。温度をＲＴに上げ、反応混合物を１
時間攪拌した。濾過し、集められた結晶をＭｅＣＮ中で
１時間攪拌した。これを濾過後、目的生成物（ｍ＝２．
４ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．＝１８０℃。

【００８８】合成例２．５ ４−ヒドラジノ−１−ナフタレンカルボン酸塩酸塩 Ａ）４−アミノ−１−ナフタレンカルボン酸メタンスル
ホン酸塩 ２．８ｍｌの１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを含むヘキサ
ン溶液を、アルゴン雰囲気下で、−１５℃に冷却した、
５ｇの４−ブロモ−１−ナフチルアミンを含む９０ｍｌ
のエーテル溶液に加えた。そして、混合物を−１５℃で
１時間攪拌した。ついで、５ｇの１，２−ビス（クロロ
ジメチルシリル）エタンを含む５０ｍｌのエーテル溶液
を加え、混合物を−１０℃で３０分攪拌し、温度をＲＴ
に上げた。混合物を−５℃に冷却し、ヘキサン中の１５
ｍｌの１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液を加え、混合物
を０℃で１時間攪拌した。反応混合物中に二酸化炭素を
０〜５℃の間の温度で２時間泡立たせて流通した。２．
８６ｍｌのクロロトリメチルシランを加え、混合物を３
０分攪拌した。次いで水を加えた。混合物をＡｃＯＥｔ
で抽出し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をアセトンに溶解し、１．４６ｍ
ｌのメタンスルホン酸を加え、生成した沈殿物を排液
し、エーテルで洗浄した。４ｇの目的生成物を得た。
ｍ．ｐ．＝１８０℃（分解) 。

【００８９】この化合物は以下の手順によっても得られ
る。

【００９０】Ａ´）４−アミノ−１−ナフタレンカルボ
ン酸 ３２ｇの４−シアノ−１−ナフチルアミンを含む４００
ｍｌの５０％ＫＯＨ水溶液の混合物を一晩加熱還流し
た。冷却後、８００ｍｌの水を反応混合物に加え、不溶
物を濾過分離した。濾液を＋５℃に冷却し、濃ＨＣｌを
加えてｐＨ５の酸性とした。生成した沈殿物を排液し、
乾燥後、３５ｇの目的生成物を得た。

【００９１】この化合物は以下の２ステップの手順によ
っても得られる。

【００９２】Ａ''）４−ニトロ−１−ナフタレンカルボ
ン酸 この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２
９，５１，１８３１−１８３６に従って、４−ニトロ−
１，８−ナフタレンカルボン酸から得た。

【００９３】Ｂ''）４−アミノ−１−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 工程Ａ''で作られた３５ｇの化合物と１リットルのＭｅ
ＯＨと２００ｍｌのＤＭＦとの混合物を、８バールの圧
力下で、ラネー（商標名）ニッケルの存在で、パール(P
arr)装置で水素添加した。４時間後、触媒を濾過分離
し、濾液を真空蒸発させた。残渣は水に吸収させた。混
合物を一晩攪拌し、沈殿物を取り出した。沈殿物は塩酸
飽和溶液を含むＭｅＯＨに溶解した。そして、析出が生
じるまでエーテルを加えた。これを排液し、乾燥した
後、２１．４ｇの目的生成物が得られた。

【００９４】Ｂ）４−ヒドラジノ−１−ナフタレンカル
ボン酸塩酸塩 ２．４ｇの４−アミノ−１−ナフタレンカルボン酸塩酸
塩を０℃で８０ｍｌの濃ＨＣｌと混合した。０．８９ｇ
の亜硝酸ナトリウムを含む１９ｍｌ水溶液を加え、この
混合物を２〜３℃で２時間攪拌した。−１０℃に冷却
し、９０ｍｌの濃ＨＣｌ中の９．７ｇの塩化第一スズ二
水和物溶液をゆっくり加えた。温度をＲＴに上げ、混合
物を３０分攪拌した。２００ｍｌの水を加え、混合物を
３０分攪拌し、生成した固形物を排液した。固形物をＭ
ｅＣＮに取り、エーテルで洗浄し、乾燥した。２．２ｇ
の目的生成物、ｍ．ｐ．＝１９０℃が得られた。

【００９５】この化合物は、以下の３ステップの手順で
も得られる。

【００９６】Ａ''' ）Ｎ−テル−ブトキシカルボニル−
４−ブロモ−１−ナフチルアミン ５ｇの４−ブロモ−１−ナフチルアミンと６．４ｇジ−
ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートの混合物を含む１２０ｍ
ｌのｔｅｒｔ−ブタノールを２０時間加熱還流した。得
られた反応混合物を２５０ｍｌの水に注いだ。そのよう
に生成した沈殿物を排液し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶
解し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発除去した。６．９ｇの目的生成物を得た。ｍ．ｐ．
＝１３４℃。

【００９７】Ｂ''' ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノナフタレン−１−カルボン酸 ２１．３ｍｌの１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液を含む
ヘキサンを、窒素雰囲気下で、工程Ａ''' で得られた５
ｇの化合物を含む１００ｍｌのエーテル溶液に加え、１
０℃に冷却した。混合物を１時間３０分０℃で攪拌し
た。反応混合物を１０℃に冷却し、この反応混合物内に
二酸化炭素を１５分泡だたせて流通した。次いで、２５
０ｍｌの水を加え、デカンテーションの後、水相をエー
テルで洗浄した。次いで水相にＡｃＯＨを加えてｐＨ６
の酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ₂ ＳＯ₄
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発除去した。２．７ｇの目
的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝２１４℃。

【００９８】Ｃ''' ）４−アミノナフタレン−１−カル
ボン酸のメタンスルホン酸塩 １５．８ｍｌのメタンスルホン酸を含む５０ｍｌのＤＣ
Ｍ溶液を、工程Ｂ'''で得られた７ｇの化合物を含む７
０ｍｌのＤＣＭ懸濁液内にＲＴで滴下した。ＲＴで４５
分攪拌後、１５０ｍｌのエーテルを反応混合物に添加
し、このようにして生成した沈殿物を排液した。沈殿物
をエーテルで洗浄し、乾燥した後、６．５ｇの目的生成
物を得た。ｍ．ｐ．＝１９６℃（分解）。

【００９９】合成例２．６ ４−ヒドラジノ−１，８−ナフタルイミド塩酸塩 Ａ） ４−スルホ−１，８−ナフタルイミドカリウム塩 ２５ｇの４−スルホ−１，８−ナフタル酸無水物カリウ
ム塩と３００ｍｌの３０％のアンモニア水溶液との混合
物を６０〜７０℃で２時間攪拌した。ＲＴで一晩経過
後、生成した沈殿物を排液し、水とＥｔＯＨで洗浄し
た。２１ｇの目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＞３００℃。

【０１００】Ｂ） ４−ヒドラジノ−１，８−ナフタル
イミド塩酸塩 先の工程で得られた７ｇの化合物と、３．５ｍｌのヒド
ラジン一水和物と１００ｍｌの水との混合物を８０℃で
４日加熱した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ１
の酸性とした。生成した沈殿物を排液し、ＥｔＯＨ／エ
ーテル混合物中で濾過後、３．５ｇの目的生成物を得
た。ｍ．ｐ．＝２７８℃。

【０１０１】合成例２．７ Ｎ−アミノ−ヒドラジノ−１，８−ナフタルイミド（化
合物５） ２５ｇの４−スルホ−１，８−ナフタリン無水カリウム
塩と５０ｍｌのヒドラジン一水和物との混合物を１２０
℃で１．５日加熱した。冷却後、反応生成物に水を加
え、生成した沈殿物を排液し、乾燥した。１５．７ｇの
目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝２６０℃。

【０１０２】エステル類ＩＩａ，ＩＩ´ａ及びＩＩ''ａ
の調製 合成例３．１ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−ニト
ロ−１−ナフチル）−３−ピラゾールカルボン酸メチル
エステル （ＩＩ´ａ：Ｒ´＝ＮＯ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．１で得られた１０ｇの化合物と、合成例１で
得られた１３．５ｇの化合物と、２００ｍｌのＡｃＯＨ
との混合物を還流で５時間加熱した。不溶物を濾過分離
した後、濾液を２リットルの水と氷の混合物内に注い
だ。得られた沈殿物を濾過分離し、３００ｍｌのイソエ
ーテル中で攪拌した。濾過後、１４．８ｇの目的生成物
を得た。ｍ．ｐ．＝１８０℃。

【０１０３】合成例３．２ １−（４−シアノ−１−ナフチル）−５−（２，６−ジ
メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸メチル
エステル （ＩＩａ：Ｒ＝ＣＮ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．２で得られ８．６ｇの化合物と、合成例１で
得られた１３．５ｇの化合物と、８５ｍｌのＡｃＯＨと
の混合物を還流で５時間１５分加熱した。ＲＴで一晩経
過後、反応混合物を水と氷の混合物内に注いだ。得られ
た沈殿物を濾過分離し、水で洗浄した。生成物をシリカ
上で、クロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ及びついでＤ
ＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９８：２；ｖ／ｖ）で抽出した。
５．３８ｇの目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝１６５℃。

【０１０４】合成例３．３ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−スル
ホ−１−ナフチル）−３−ピラゾールカルボン酸メチル
エステル （ＩＩ´ａ：Ｒ´＝ＳＯ₃ Ｈ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．３で得られた２２．９ｇの化合物と、合成例
１で得られた２１．６５ｇの化合物と、１５０ｍｌのＡ
ｃＯＨとの混合物を還流で２時間加熱した。冷却後、反
応混合物を水と氷の混合物内に注ぎ、得られた沈殿物
は、濾過分離した。濾液を冷却し、濃ＮａＯＨによりｐ
Ｈを５〜６に調整した。得られた沈殿物を濾過分離し、
水で洗浄した。２８．６６ｇの目的生成物を得た。ｍ．
ｐ．＝２３６℃。

【０１０５】合成例３．４ １−［４−（カルボキシメチル）−１−ナフチル］−５
−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾールカ
ルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＣＯＯＨ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．４で得られた２．４ｇの化合物と、合成例１
で得られた２．８ｇの化合物と、５０ｍｌのＡｃＯＨと
の混合物を６０〜７０℃で２時間３０分加熱した。冷却
後、反応混合物に水を加え、生成した粘性オイルを分離
した。このオイルをＥｔＯＨに溶解し、そして、ゆっく
り水溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、得られた沈
殿物を濾過分離した。２．８ｇの目的生成物を得た。
ｍ．ｐ．＝２００℃。

【０１０６】合成例３．５ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（エ
タンカルボキサミド）−１−ナフチル］−３−ピラゾー
ルカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝ＮＨＣＯＥｔ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１で得られた０．８７ｇの化合物と、０．３
ｇのチャｋール担持１０％パラジウムと５ｍｌのプロピ
オン酸無水物を含む５ｍｌのＤＭＦとの混合物を８０
℃、大気圧で３３時間水素添加した。ついで０．５ｍｌ
のピリジンを加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。これ
をセライト（商標名）を通して濾過し、フィルターをＭ
ｅＯＨでリンスし、濾液を真空中で蒸発させた。シリカ
Ｈ上でクロマトグラフにかけ、トルエン／ＡｃＯＥｔ
（７０：３０；ｖ／ｖ）混合物で抽出した。０．４５ｇ
の目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝１１０℃。

【０１０７】合成例３．６ １−［４−（アセチルアミノメチル）−１−ナフチル］
−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾー
ルカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＮＨＣＯＭｅ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２で得られた２ｇの化合物と、３０ｍｌの酢
酸無水物と、０．２ｇの酸化白金との混合物を６０℃、
大気圧で１２時間水素添加した。これをセライト（商標
名）を通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液に水を
加えた。後者をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。目的生成
物は、シリカＨ上でクロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／Ａ
ｃＯＥｔ（９８：２；ｖ／ｖ〜６０：４０；ｖ／ｖ）の
勾配で抽出した後に得られた。０．９ｇの目的生成物を
得た。

【０１０８】ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲ ス
ペクトル １．９５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ３．５ｐｐｍ：ｂｓ：６Ｈ ３．９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ４．７５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．５５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１５〜８．２５ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：７Ｈ ８．５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

【０１０９】合成例３．７ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（ジ
メチルアミノスルホニル）−１−ナフチル］−３−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） Ａ） １−［４−（クロロスルホニル）−１−ナフチ
ル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩ´ａ：Ｒ´＝−ＳＯ₂ Ｃｌ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．３で得られた５ｇの化合物と、３．２１ｇの
五塩化リンを含む１００ｍｌのＤＣＭとの混合物をＲＴ
で５時間攪拌した。混合物を真空中で乾燥蒸発し、残渣
を１１０℃で１時間加熱した。これをＲＴで一晩おい
た。残渣をトルエン、ＤＣＭ及び１，２−ジクロロエタ
ンで数回溶かし、ついでそれぞれにつき真空下で蒸発さ
せた。５．９ｇの目的生成物を得た。この生成物は、さ
らに処理することなく次の工程に使用された。

【０１１０】Ｂ）５−（２，６−ジメトキシフェニル）
−１−［４−（ジメチルアミノスルホニル）−１−ナフ
チル］−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） ガス状のジメチルアミンを４５分、先の工程で得られた
５．９ｇの化合物を含む１００ｍｌのＤＣＭ内に導入
し、それに１，２−ジクロロエタンとＤＭＦとを化合物
が溶解するまで加えた。ついでこの混合物をＲＴで３時
間３０分攪拌した。不溶物を濾過分離した後、濾液を真
空下で蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で
蒸発した。２．６７ｇの目的生成物を得た。

【０１１１】ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ
クトル ２．６５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．３５ｐｐｍ：ｂｓ：６Ｈ ６．４５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．３〜８．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：６Ｈ。

【０１１２】合成例３．８ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）
プロピル］アミノスルホニル｝−１−ナフチル］−３−
ピラゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．７の工程Ａで得られた２．３４ｇの化合物を
５０ｍｌのトルエン中で還流下に溶解した。混合物をＲ
Ｔで冷却し、１．４ｍｌのＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチル−
１，３−プロパンジアミンを加えた。ついで混合物をＲ
Ｔで２時間４５分攪拌し、０．７ｍｌのＮ，Ｎ，Ｎ´−
トリメチル−１，３−プロパンジアミンを加えた。ＲＴ
で４５分攪拌した後、不溶物を濾過分離し、濾液を真空
下で蒸発した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸
発した。生成物をシリカＨ上でクロマトグラフにかけ、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：６；ｖ／ｖ）混合物で抽出
した。０．８２ｇの目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝８７
℃。

【０１１３】合成例３．９ １−［４−（カルバモイルメチル）−１−ナフチル］−
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾール
カルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．４で得られた１．４ｇの化合物と、３ｍｌの
チオニルクロライドを含む３０ｍｌのＤＣＭとの混合物
を４０℃で３時間加熱した。ついで真空下で蒸発乾燥さ
せた。上記のクロライド酸化物溶液を含むＴＨＦをＴＨ
Ｆ中の０．４Ｎアンモニア溶液２０ｍｌに加えた。この
反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、真空下で蒸発した。残
渣を水で溶かし、生成した沈殿物を濾過分離した。目的
生成物が得られ、この生成物はさらに処理されることな
く合成例４，８に使用される。

【０１１４】合成例３．１０ １−（４−アミノ−１−ナフチル）−５−（２，６−ジ
メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸メチル
エステル （ＩＩ´ａ：Ｒ´＝ＮＨ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１で得られた７．５ｇの化合物と０．７５ｇ
のラネー（商標名）ニッケルを含む２００ｍｌのＭｅＯ
Ｈの混合物をＲＴで６日、大気圧で水素添加した。反応
混合物をセライト（商標名）で濾過し、濾液を１００ｍ
ｌのＤＭＦで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発分離した。イ
ソエーテルでの結晶化の後、０．７ｇの目的生成物を得
た。ｍ．ｐ．＝２４６℃。

【０１１５】合成例３．１１ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−ヒド
ロキシ−１−ナフチル）−３−ピラゾールカルボン酸メ
チルエステル （ＩＩ´ａ：Ｒ´＝ＯＨ；Ｔ＝Ｍｅ） ０．４７５ｇの亜硝酸ナトリウムを含む２５ｍｌ水溶液
を、０℃に冷却した、合成例３．１０で作られた２．５
ｇの化合物を含む５０ｍｌの３５％Ｈ₂ ＳＯ₄の混合物
に加えた。混合物を３℃で１時間３０分攪拌し、生成し
た結晶を濾過分離した後、１．３ｇのジアゾニウム塩を
得、ついで乾燥した。このように得られたジアゾニウム
塩を、１３０ｇの硝酸銅を含む８００ｍｌの水に加え、
この混合物を３０分攪拌した。ついで１ｇの硫酸鉄を加
え、この混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濾過し
た後、残渣をＭｅＯＨで溶かし、アニマルチャコールの
存在下で攪拌した。混合物をセライト（商標名）を通し
て濾過し、濾液を真空下で蒸発した。ＥｔＯＨ中の結晶
化の後、０．６９ｇの目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝２
４０℃。

【０１１６】合成例３．１２ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−ナフ
チル｝−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−Ｏ（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍ
ｅ） 合成例３．１１で作られた０．４４ｇの化合物と、０．
１９ｍｌの５０％セシウム水酸化物の水溶液と、１ｍｌ
のＭｅＯＨを混合し、この混合物を蒸発乾燥した。残渣
を５ｍｌのＤＭＦで溶かし、０．４８ｇの３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩を加え、ついで
１．４４ｇの炭酸カリウムを加えた。混合物を６０℃で
３時間加熱した。冷却後、水を加え、混合物をＡｃＯＥ
ｔで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発した。生成物をシリカ上でクロマトグラ
フにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ（１００：
５：０．５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で抽出した。０．２５
ｇの目的生成物を得た。

【０１１７】ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲ ス
ペクトル １．９ｐｐｍ：ｑｔ：２Ｈ ２．１ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ２．４ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ ３．３５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ４．１ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ ６．３５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ６．９５〜８．１ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：７Ｈ。

【０１１８】合成例３．１３ １−［４−（カルバモイルメトキシ）−１−ナフチル］
−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾー
ルカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＯＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ，Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１１で作られた０．３９ｇの化合物と、０．
１７ｍｌの５０％セシウム水酸化物の水溶液と、１ｍｌ
のＭｅＯＨを混合し、この混合物を蒸発乾燥した。残渣
を５ｍｌのＤＭＦで溶かし、０．１９３ｇの２−ブロモ
アセトアミドを加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し
た。冷却後、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発
した。０．２８ｇの目的生成物を得た。これは、さらに
処理することなく、合成例４．１０で使用される。

【０１１９】合成例３．１４ １−（４−カルボキシ−１−ナフチル）−５−（２，６
−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸メ
チルエステル （ＩＩ´ａ：Ｒ´＝−ＣＯＯＨ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．５で作られた２．２ｇの化合物と、合成例１
で作られた２．６５ｇの化合物と、２００ｍｌのＡｃＯ
Ｈとの混合物を還流で３時間加熱した。冷却後、７００
ｍｌの水を加え、生成した沈殿物を取り出した。沈殿物
を１，４−ジオキサンで溶かし、溶媒を真空下で蒸発し
た。乾燥後、２．７５ｇの目的生成物を得た。ｍ．ｐ．
＝２４０℃。

【０１２０】合成例３．１５ ５−（２．６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−［３−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）プロピル］カ
ルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾールカルボ
ン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；
Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１４で作られた０．５ｇの化合物と、５ｍｌ
のチオニルクロライドの混合物を２時間攪拌し、混合物
を真空下で濃縮した。これにより得られた酸クロライド
を５ｍｌのＤＣＭで溶かし、この溶液を０．１６５ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと０．
１７２ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのＤＣＭ
溶液に液滴状に加えた。そして、混合物をＲＴで一晩攪
拌した。反応混合物に水を混合し、沈殿が起こった後、
有機相を分離し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空下
で蒸発した。０．５２ｇの目的生成物を得た。

【０１２１】 ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １．８〜２．０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ ２．８ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．０５〜３．４０ｐｐｍ：２ｔ：４Ｈ ３．４ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ６．５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ７．０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１〜７．２ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ７．４５〜７．７０ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：４Ｈ ８．２０ｐｐｍ：ｍｔ：１Ｈ。

【０１２２】合成例３．１６ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）エチル］カル
バモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾールカルボン
酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；
Ｔ＝Ｍｅ） この化合物は、合成例３．１５で得られた０．５ｇの化
合物と、５ｍｌのチオニルクロライドと、０．１５５ｍ
ｌのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと、０．１９６
ｍｌのトリエチルアミンとから、合成例３．１５で記載
された手順に従って作られた。０．６ｇの目的生成物が
得られた。

【０１２３】 ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ２．８ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．２〜３．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１０Ｈ ３．９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ６．８ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ７．０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ７．４５〜７．７０ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：３Ｈ ７．８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ８．３ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ １０．２ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。

【０１２４】合成例３．１７ １−｛４−［Ｎ−（シアノメチル）カルバモイル］−１
−ナフチル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−
３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＮ；Ｔ＝Ｍｅ） この化合物は、合成例３．１４で得られた１．２２ｇの
化合物と、１２ｍｌのチオニルクロライドと、０．２６
９ｇのアミノアセトニトリル塩酸塩と、０．８ｍｌのト
リエチルアミンとから、合成例３．１５で記載された手
順に従って作られた。０．７７ｇの目的生成物がＥｔＯ
Ｈ中での結晶化後に得られた。ｍ．ｐ．＝１３８〜１４
０℃。

【０１２５】合成例３．１８ １−｛４−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカ
ルバモイル］−１−ナフチル｝−５−（２，６−ジメト
キシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸メチルエス
テル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ；Ｔ
＝Ｍｅ） この化合物は、合成例３．１４で得られた１０ｇの化合
物と、１５ｍｌのチオニルクロライドと、２．４ｍｌの
３−メチルアミノプロピオンニトリルと、３．３ｍｌの
トリエチルアミンとから、合成例３．１５で記載された
手順に従って作られた。１２ｇの目的生成物が得られ
た。

【０１２６】 ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ２．６ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ２．８ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ ３．３ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．９ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：５Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．２〜７．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：６Ｈ。

【０１２７】合成例３．１９ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（Ｎ
−メチルカルバモイル）−１−ナフチル］−３−ピラゾ
ールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮＨＭｅ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１４で作られた４ｇの化合物と、２０ｍｌの
チオニルクロライドを含む２０ｍｌのＤＣＭとの混合物
を４０℃で２時間攪拌し、この混合物を真空下で濃縮し
た。このことにより得られた酸性塩化物を４０ｍｌのＤ
ＣＭで溶かし、この溶液を、予め５℃に冷却された４ｍ
ｌの４０％メチルアミン水溶液を含む８０ｍｌのＭｅＯ
Ｈの溶液に滴下した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、残渣
を水で溶かし、生成した沈殿物を取り出した。乾燥後、
目的生成物が得られた。この生成物は、さらに処理する
ことなく合成例４．１５で使用される。

【０１２８】合成例３．２０ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（６
−アセトアミドヘキサノイルアミノ）−１−ナフチル］
−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）₅ ＮＨＣＯＭｅ；
Ｔ＝Ｍｅ） Ａ）６−アセトアミドヘキサノイルクロライド ０．３７ｇの６−アセトアミドヘキサン酸と、２．５ｍ
ｌのチオニルクロライドをＲＴで２４時間攪拌した。そ
れを真空下で濃縮し、それによって得られた酸性塩化物
をさらに処理することなく次の工程で使用した。

【０１２９】Ｂ）５−（２，６−ジメトキシフェニル）
−１−［４−（６−アセトアミドヘキサノイルアミノ）
−１−ナフチル］−３−ピラゾールカルボン酸メチルエ
ステル 合成例３．１０で作られた０．５ｇの化合物と、０．５
ｍｌのビス（トリメチルシリル）アセトアミドを含む５
ｍｌのＭｅＣＮの混合物をＲＴで一晩攪拌した。つい
で、先の工程で得られた化合物を含む５ｍｌのＭｅＣＮ
の溶液を加え、２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。混
合物をＲＴで２日攪拌し、５ｍｌのＭｅＯＨと５ｍｌの
水を加え、混合物を１５分攪拌し、真空下で濃縮した。
残渣を５０ｍｌのＤＣＭで抽出し、有機相を水と１Ｎ
ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真
空下で濃縮した。０．７ｇの目的生成物が得られた。こ
の生成物は、さらに処理することなく合成例４．１６で
使用される。

【０１３０】合成例３．２１ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）
プロピル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラ
ゾールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） この化合物は、合成例３．１４で得られた０．５ｇの化
合物と、５ｍｌのチオニルクロライドと、０．１２０ｍ
ｌのＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチル−１，３−プロパンジア
ミンと、０．１７０ｍｌのトリエチルアミンとから、合
成例３．１５で記載された手順に従って作られた。０．
４３ｇの目的生成物が得られた。

【０１３１】合成例３．２２ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）
エチル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾ
ールカルボン酸メチルエステル （ＩＩａ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₂ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） この化合物は、合成例３．１４で得られた０．５ｇの化
合物と、５ｍｌのチオニルクロライドと、０．１７９ｍ
ｌのＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチル−エチレンジアミンと、
０．２ｍｌのトリエチルアミンとから、合成例３．１５
で記載された手順に従って作られた。０．４ｇの目的生
成物が得られた。

【０１３２】合成例３．２３ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［１，３
（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノー
ル−６−イル］−３−ピラゾールカルボン酸メチルエス
テル （ＩＩａ：下記化２０、

【化２０】 Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．６で得られた２ｇの化合物と、合成例１で得
られた２．４ｇの化合物と、５０ｍｌのＡｃＯＨとを還
流で３時間加熱した。冷却後、水を加え、生成した沈殿
物を取り出した。沈殿物をシリカ上でクロマトグラフィ
ーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：２；ｖ／ｖ）混
合物で抽出した。２．４ｇの目的生成物が得られた。
ｍ．ｐ．＝１３８℃（分解）。

【０１３３】合成例３．２４ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［２−アミ
ノ−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］
イソキノール−６−イル］−３−ピラゾールカルボン酸
メチルエステル （ＩＩ''ａ：Ｔ＝Ｍｅ） 合成例２．７で得られた３ｇの化合物と、合成例１で得
られた３．６ｇの化合物と、７０ｍｌのＡｃＯＨとを７
０℃で２時間加熱した。真空中で濃縮し、残渣を水で溶
かし、生成した沈殿物を取り出し、乾燥した。沈殿物を
シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＡｃＯ
Ｈ（１００：５；ｖ／ｖ）混合物で抽出した。３．３ｇ
の目的生成物が得られた。この生成物はさらに処理する
ことなく合成例４．２０で使用される。

【０１３４】酸類ＩＩ，ＩＩ´及びＩＩ''の合成 合成例４．１ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−ニト
ロ−１−ナフチル）−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ´：Ｒ´＝−ＮＯ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１で得られた１４．８ｇのエステルと、５．
８ｇのＫＯＨと、１２ｍｌの水と、５０ｍｌのＭｅＯＨ
との混合物を４０℃で１時間３０分加熱した。溶媒を真
空下で蒸発分離し、残渣を２５０ｍｌの水で溶かした。
混合物に１ＮＨＣｌを加えて、１０℃でｐＨ１に酸性化
した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で２回洗浄し
た。イソエーテル中で再結晶化後、１４．６４ｇの目的
生成物が得られた。ｍ．ｐ．＝２５５℃。

【０１３５】合成例４．２ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（エ
タンカルボキサミド）−１−ナフチル］−３−ピラゾー
ルカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＮＨＣＯＥｔ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．５で得られた０．３５ｇの化合物と、０．０
７ｇの水酸化リチウム一水和物を含む２ｍｌのＥｔＯＨ
をＲＴで４時間３０分攪拌した。これを真空下で蒸発に
供し、残渣を５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで溶かし、混合物を
１時間攪拌した。濾過と水での洗浄後、０．２７ｇの目
的生成物が得られた。ｍ．ｐ．＝１６８℃。

【０１３６】合成例４．３ １−（４−シアノ−１−ナフチル）−５−（２，６−ジ
メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＮ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２で得られた４．８８ｇのエステルと、１．
２ｍｌの濃ＮａＯＨを含む５００ｍｌのＭｅＯＨとの混
合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を真空下で４０
℃で３時間加熱し、容積を半分とした。１．２ｍｌの濃
ＮａＯＨを加え、この混合物を４０℃で６時間加熱し
た。ＲＴで４８時間後、反応混合物を部分的に濃縮し、
水と氷の混合物内に注いだ。得られた混合物をエーテル
で抽出し、水相を１．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化
し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発分離した。４．６ｇの目的
生成物が得られた。ｍ．ｐ．＝２１６℃。

【０１３７】合成例４．４ １−（４−カルバモイル−１−ナフチル）−５−（２，
６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２で得られた１．４８ｇの化合物と、３ｍｌ
の６Ｎ ＮａＯＨと３ｍｌの過酸化水素（３３％水溶
液）を含む１５ｍｌの９５％ＥｔＯＨとの混合物を還流
で１時間２０分加熱した。ついで、ＲＴで一晩攪拌し
た。得られた沈殿物を析出分離し、９５％ＥｔＯＨでリ
ンスした。集められた固形物の懸濁水に、濃ＨＣｌを加
えて、ｐＨ１とした。０．９２ｇの目的生成物が、濾
過、水での洗浄、乾燥の後に得られた。ｍ．ｐ．＝２１
６℃。

【０１３８】合成例４．５ １−［４−（アセチルアミノメチル）−１−ナフチル］
−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾー
ルカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＮＨＣＯＭｅ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．６で得られた０．８ｇの化合物と、０．１ｇ
の水酸化リチウム一水和物を含む１２ｍｌのＭｅＯＨ
と、１．５ｍｌの水との混合物をＲＴで４日攪拌した。
反応混合物を水と氷の混合物中に注ぎ、得られた混合物
をエーテルで洗浄した。水相に１．２Ｎ ＨＣｌを加え
て、ｐＨ２に酸性化した。０．５８ｇの目的生成物が、
生成した沈殿物の濾過分離、水での洗浄、Ｐ₂ Ｏ₅ で真
空下で乾燥の後に得られた。ｍ．ｐ．＝２５２℃。

【０１３９】合成例４．６ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−［ジ
メチルアミノスルホニル）−１−ナフチル］−３−ピラ
ゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） ０．６ｇのＫＯＨを含む０．５ｍｌの水溶液をＲＴで、
合成例３．７で得られた２．１５ｇの化合物を含む１５
ｍｌのジオキサン溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１
時間攪拌し、一晩おいた。この混合物を部分的に真空下
で濃縮し、ＲＴで４時間攪拌した。これを水と氷の混合
物中に注ぎ、得られた混合物をエーテルで洗浄した。水
相に１．２Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ４〜５に酸性化し
た。２ｇの目的生成物が、生成した沈殿物の濾過分離、
水での洗浄、Ｐ₂ Ｏ₅ で真空下で乾燥の後に得られた。
ｍ．ｐ．＝２０９℃。

【０１４０】合成例４．７ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）
プロピル］アミノスルホニル｝−１−ナフチル］−３−
ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） ０．２ｇのＫＯＨを含む０．５ｍｌの水溶液をＲＴで、
合成例３．８で得られた０．８２ｇの化合物を含む１６
ｍｌのジオキサン溶液に加えた。混合物をＲＴで１日攪
拌し、水と氷の混合物中に注いだ。得られた混合物をエ
ーテルで洗浄し、水相に１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ１
に酸性化した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発分離し
た。０．６８ｇの目的生成物が、エーテル中での結晶化
後に得られた。ｍ．ｐ．＝１７６℃ 合成例４．８ １−［４−（カルバモイルメチル）−１−ナフチル］−
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾール
カルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．９で得られた化合物と、０．３５ｇのＫＯＨ
を含む１０ｍｌの９５％ＥｔＯＨとの混合物を２時間還
流加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、残渣を１Ｎ
ＨＣｌ溶液で溶かした。１．３ｇの目的生成物が、生
成した沈殿物の濾過分離と乾燥の後に得られた。ｍ．
ｐ．＝２６２℃。

【０１４１】合成例４．９ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−ナフ
チル｝−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−Ｏ（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍ
ｅ） 合成例３．１２で得られた０．２５ｇの化合物と、０．
０２５ｇのリチウム水酸化物モノ水和物を含む３ｍｌの
ＭｅＯＨと、０．４ｍｌの水との混合物を６０℃で２時
間加熱した。水性媒体を真空中で蒸発し、１Ｎ ＨＣｌ
によりｐＨ７に中和した。０．１９ｇの目的生成物が、
生成した沈殿物の濾過分離と乾燥の後に得られた。生成
物は、さらに処理されることなく実施例１６に使用され
る。

【０１４２】合成例４．１０ １−［４−（カルバモイルメトキシ）−１−ナフチル］
−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾー
ルカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＯＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１３で得られた０．２８ｇの化合物と、０．
０２９ｇのリチウム水酸化物モノ水和物を含む３ｍｌの
ＭｅＯＨと、３ｍｌの水との混合物を６０℃で４時間加
熱した。この混合物を真空下で蒸発し、水を加え、得ら
れた混合物をＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。０．３１
ｇの目的生成物が、生成した沈殿物の濾過分離と乾燥の
後に得られた。ｍ．ｐ．＝２２４℃。

【０１４３】合成例４．１１ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−［３−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）プロピル］カ
ルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾールカルボ
ン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ
＝Ｍｅ） 合成例３．１５で得られた０．５ｇの化合物と、０．０
５８ｇの水酸化リチウム一水和物を含む１５ｍｌのＭｅ
ＯＨと、５ｍｌの水との混合物を２時間還流加熱した。
１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨ６とし、この混合物を
真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＣｌ溶液で溶かし、
ＤＣＭを加え、生成した固形物を取り出した。この固形
物をＥｔＯＨ内で溶かし、不溶物を濾過分離し、濾液を
真空下で蒸発した。０．４１ｇの目的生成物が得られ
た。

【０１４４】 ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １．５〜１．７ｐｐｍ：ｑｔ：２Ｈ ２．２ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ２．４ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ３．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ３．３ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．７ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ７．３〜７．５ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：４Ｈ ８．０ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ ８．６ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

【０１４５】合成例４．１２ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）エチル］カル
バモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾールカルボン
酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ；Ｔ
＝Ｍｅ） 合成例３．１６で得られた０．６ｇの化合物と、０．０
８８ｇの水酸化リチウム一水和物を含む１０ｍｌのＭｅ
ＯＨと、１０ｍｌの水との混合物を７０℃で２時間加熱
した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＣ
ｌ溶液で溶かし、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ６．５
とし、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ₂
ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発した。０．４４ｇ
の目的生成物が得られた。この生成物はさらに処理する
ことなく実施例２０に使用される。

【０１４６】合成例４．１３ １−｛４−［Ｎ−（シアノメチル）カルバモイル］−１
−ナフチル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−
３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＮ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１７で得られた０．７７ｇの化合物と、０．
１１８ｇの水酸化リチウム一水和物を含む１５ｍｌのＭ
ｅＯＨと、１０ｍｌの水との混合物を１時間３０分還流
加熱し、ついでこの混合物を真空下で濃縮した。残渣を
飽和ＮａＣｌ溶液で溶かし、混合物をＤＣＭで抽出し、
有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発し
た。０．５５ｇの目的生成物が得られた。

【０１４７】 ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ３．４ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．８ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ７．４〜７．６ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：４Ｈ ８．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ ８．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ。

【０１４８】合成例４．１４ １−｛４−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカ
ルバモイル］−１−ナフチル｝−５−（２，６−ジメト
キシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ；Ｔ＝
Ｍｅ） 合成例３．１８で得られた８ｇの化合物と、０．７７ｇ
のリチウム水酸化物モノ水和物を含む１００ｍｌのＭｅ
ＯＨと、１００ｍｌの水との混合物をＲＴで一晩攪拌し
た。反応混合物を水を加えて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液
を加えてｐＨ２とし、生成した沈殿物を取り出した。乾
燥後、７．３６ｇの目的生成物が得られた。ｍ．ｐ．＝
１４５℃。

【０１４９】合成例４．１５ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（Ｎ
−メチルカルバモイル）−１−ナフチル］−３−ピラゾ
ールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮＨＭｅ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．１９で得られた化合物と、０．６９ｇのリチ
ウム水酸化物モノ水和物を含む５０ｍｌのＭｅＯＨと、
５０ｍｌの水との混合物を５０℃で３時間加熱した。１
０％ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ２とし、生成した沈殿物を
取り出した。乾燥後化合物をＭｅＯＨ中で再結晶し、
３．３ｇの目的生成物が得られた。ｍ．ｐ．＞２６０
℃。

【０１５０】 ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ２．８ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ３．４ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．３５〜８．２０ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：６Ｈ ８．４５ｐｐｍ：ｑｒ：１Ｈ。

【０１５１】合成例４．１６ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−（６
−アセトアミドヘキサノイルアミノ）−１−ナフチル］
−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）₅ ＮＨＣＯＭｅ；Ｔ
＝Ｍｅ） 合成例３．２０で得られた０．７ｇの化合物と、０．１
８ｇの水酸化リチウム一水和物を含む５ｍｌの１，４−
ジオキサンと、１ｍｌの水との混合物をＲＴで一晩攪拌
した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０ｍｌの
ＮａＣｌと５ｍｌの水で溶かし、得られた混合物を４５
℃で２時間超音波浴で加熱した。これを真空中で濃縮し
た。残渣を２０ｍｌの水で溶かし、この混合物を３０ｍ
ｌのエーテルで洗浄した。水相は濃Ｈ₂ ＳＯ₄ を加えて
ｐＨ１に酸性化した。そして、５００ｍｌのＡｃＯＥｔ
で二回抽出した。有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、真空
下で蒸発した。０．４ｇの目的生成物が得られた。ｍ．
ｐ．＝１４０℃。

【０１５２】合成例４．１７ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［３−Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）プ
ロピル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾ
ールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）
₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２１で得られた０．４１ｇの化合物と、０．
０４３ｇの水酸化リチウム一水和物を含む１５ｍｌのＭ
ｅＯＨと、５ｍｌの水との混合物を２時間還流加熱し
た。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＣｌ
溶液で溶かし、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ６とし、
混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥し、溶媒を真空下で蒸発した。０．３３ｇの目的生成
物が得られた。

【０１５３】合成例４．１８ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノ）
エチル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾ
ールカルボン酸 （ＩＩ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₂ Ｎ（Ｍｅ）
₂ ；Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２２で得られた０．３８ｇの化合物と、０．
０５２ｇのリチウム水酸化物モノ水和物を含む５ｍｌの
ＭｅＯＨと、５ｍｌの水との混合物を２時間還流加熱し
た。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＣｌ
溶液で溶かし、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ６．５と
し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ₂ ＳＯ₄
で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発した。０．３２ｇの目的
生成物が得られた。

【０１５４】合成例４．１９ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［１，３
（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノー
ル−６−イル］−３−ピラゾールカルボン酸 （II：下記化２１、

【化２１】 Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２３で得られた２．４ｇの化合物と、０．３
７５ｇの水酸化リチウム一水和物と、１０ｍｌのＭｅＯ
Ｈと、１０ｍｌの水との混合物をＲＴで一晩攪拌した。
そして、６０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物
に１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ２に酸性化し、生成した
沈殿物を取り出した。２．３ｇの目的生成物が得られ
た。ｍ．ｐ．＝１９０℃（分解）。

【０１５５】合成例４．２０ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［２−アミ
ノ−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］
イソキノール−６−イル］−３−ピラゾールカルボン酸 （ＩＩ''：Ｔ＝Ｍｅ） 合成例３．２４で得られた３．３ｇの化合物と、０．７
ｇのリチウム水酸化物モノ水和物と、１５ｍｌのＭｅＯ
Ｈと、１５ｍｌの水との混合物をＲＴで一晩攪拌した。
この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ２に酸性
化し、生成した沈殿物を取り出し、乾燥した。２．７６
ｇの目的生成物が得られた。ｍ．ｐ．＝１８０℃。

【０１５６】合成例４．２１ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［２−アセ
トアミド−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ
［ｄｅ］イソキノール−６−イル］−３−ピラゾールカ
ルボン酸 （ＩＩ：下記化２２、

【化２２】 Ｔ＝Ｍｅ） 合成例４．２０で得られた化合物２．２６ｇ、無水酢酸
１．１３ミリリットル、炭酸水素ナトリウム０．４０７
ｇおよびＡｃＯＨ７５ミリリットルの混合物をＲＴで一
晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成した沈殿を
排液し、乾燥した。所望の生成物１．９ｇを得た。ｍ．
ｐ．＝２５０℃。

【０１５７】化合物ＩＩＩの合成 （Ｓ）−シクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩 Ａ）（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロ
ヘキシルグリシン （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルグ
リシン１０．７ｇおよびアルミナ担持５％ロジウム２ｇ
のＭｅＯＨ１００ミリリットル中の混合物をＲＴで４日
間７０バールの圧力で水素化した。触媒をセライト（Ｃ
ｅｌｉｔｅ（登録標章））上でろ過し、ろ液を減圧留去
した。所望の生成物１１．１ｇを得た。

【０１５８】α^20゜ _D ＝＋３．５［ｃ＝１；ＤＭＦ］。

【０１５９】Ｂ）（Ｓ）−シクロヘキシルグリシントリ
フルオロアセテート ０℃に冷却された、前工程で得られた化合物１１ｇのＤ
ＣＭ５０ミリリットル溶液にＴＦＡ５０ミリリットルを
迅速に添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧留
去した。残渣をイソエーテル中に回収し、生成した沈殿
をろ過した。所望の生成物７．６ｇを得た。ｍ．ｐ．＞
２６０℃。

【０１６０】 α^20゜ _D ＝＋１９．２［ｃ＝２；ＨＣｌ ５Ｎ］。

【０１６１】Ｃ）（Ｓ）−シクロヘキシルグリシンメチ
ルエステル塩酸塩 −１０℃に冷却された、前工程で得られた化合物１．２
ｇのＭｅＯＨ２００ミリリットル溶液に塩化チオニル１
０ミリリットルを滴下した。混合物をＲＴにもどし、加
熱して２時間還流させる。これを蒸留して乾燥し、残渣
をトルエン中に回収し、次いで混合物を減圧留去し、こ
の操作を２回繰り返す。所望の生成物１ｇを得た。ｍ．
ｐ．＞２６０℃。

【０１６２】 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトル： ０．８〜２．１ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１１Ｈ ２．６ｐｐｍ：ＤＭＳＯ ３．４ｐｐｍ：ＤＨＯ ３．８ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ３．９５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ８．６ｐｐｍ：ｂｓ：３Ｈ。

【０１６３】実施例１ ２−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４
−ホルムアミド−１−ナフチル）−３−ピラゾリルカル
ボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボン酸 ( Ｉ：Ｒ＝−ＮＨＣＨＯ；Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２
−カルボキシ−２−アダマンチル） Ａ）５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−
ニトロ−１−ナフチル−３−ピラゾールカルボニルクロ
ライド 合成例４．１で合成された酸１４．６ｇの、ＤＣＭ１０
０ミリリットルおよび塩化チオニル３０ミリリットル溶
液を加熱し、４時間還流させる。混合物を減圧留去し、
残渣をＤＣＭで回収し、混合物を再び蒸留した。このよ
うにして得られた酸塩化物を、処理をさらに行わず次の
工程で用いる。

【０１６４】Ｂ）２−［５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−１−（４−ニトロ−１−ナフチル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボン
酸 （Ｉ’：Ｒ’＝−ＮＯ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２
−カルボキシ−２−アダマンチル） 前工程で合成された酸塩化物のＤＣＭ２０ミリリットル
溶液を、６．８ｇの２−アミノ−２−アダマンタンカル
ボン酸のＤＭＦ１００ミリリットルおよびピリジン２０
ミリリットル懸濁液にＲＴで添加した。混合物を一晩Ｒ
Ｔで撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を２００ミリリ
ットルの１Ｎ・ＨＣｌで回収し、生成した沈殿をろ過し
た。ＭｅＣＮ中で再結晶化を２回連続して行なった後、
所望の生成物１０ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２６８℃。

【０１６５】Ｃ）２−［１−（４−アミノ−１−ナフチ
ル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボン
酸 （Ｉ’：Ｒ’＝−ＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２
−カルボキシ−２−アダマンチル） 前工程で合成された化合物０．２ｇおよびチャコール担
持１０％パラジウム０．０５ｇの、ＥｔＯＨ２００ミリ
リットル中の混合物を大気圧、ＲＴで４時間水素化し
た。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去した。イソエ
ーテル中での結晶化およびＭｅＯＨ中での再結晶化の
後、所望の生成物０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２２２
℃。

【０１６６】Ｄ）２−［５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−１−（４−ホルムアミド−１−ナフチル）−３
−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−アダマンタンカ
ルボン酸 前工程で合成された化合物０．２ｇおよびギ酸（９９〜
１００％；ｄ＝１．２２）の無水酢酸２ミリリットル中
の混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をろ過
し、回収された固体をイソエーテルで洗浄した。減圧
下、１００℃で乾燥後、所望の生成物０．１７ｇを得
た。ｍ．ｐ．＝２７０℃。

【０１６７】実施例２ ２−{ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−（メチルスルホンアミド）−１−ナフチル］−３−ピ
ラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボ
ン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＮＨＳＯ₂ Ｍｅ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）
＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） 実施例１の工程Ｃで合成された化合物０．３ｇ、塩化ト
リメチルシリル０．３ｇおよびトリエチルアミン１．６
ミリリットルのＴＨＦ３０ミリリットル中の混合物をＲ
Ｔで１時間撹拌した。塩化メタンスルホニル０．０９ミ
リリットルを添加し、混合物を加熱し２３時間３０分還
流させる。これを減圧留去し、残渣をＤＣＭで抽出し、
有機相を１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧留去した。生成物をシリカ上のクロ
マトグラフィーに供し、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ
（９７：３；ｖ／ｖ〜８８：１２；ｖ／ｖ）混合物で溶
離した。所望の生成物０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２
００℃（分解）。

【０１６８】実施例３ ２−［１−（４−アセトアミド−１−ナフチル）−５−
（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリルカル
ボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＮＨＣＯＭｅ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝
２−カルボキシ−２−アダマンチル） Ａ）２−［１−（４−アセトアミド−１−ナフチル）−
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリ
ル］スピロ［アダマンタン−２，４’−（２’−オキサ
ゾリン−５’−オン）］ 実施例１の工程Ｃで合成された化合物０．２ｇの無水酢
酸６ミリリットルとの混合物をＲＴで５０分間撹拌し
た。混合物を減圧留去し、残渣を５％炭酸ナトリウム水
溶液で回収した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、デシケー
ター内で乾燥した。生成物をシリカＨ上でクロマトグラ
フィーに供し、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５：５；ｖ／
ｖ）混合物で溶離した。イソエーテル中の結晶化の後、
所望の生成物０．０９３ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２１３℃
（分解）。

【０１６９】Ｂ）２−［１−（４−アセトアミド−１−
ナフチル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３
−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−アダマンタンカ
ルボン酸 前工程で合成された化合物０．０９ｇのＴＦＡ２ミリリ
ットルおよびＤＣＭ２ミリリットルの溶液をＲＴで１５
日間放置した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで回
収した。ろ過およびエーテルによる洗浄の後所望の生成
物０．０６５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２１３℃（分解）。

【０１７０】実施例４ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−エタンカルボキシアミド）−１−ナフチル］−３−ピ
ラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボ
ン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＮＨＣＯＥｔ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝
２−カルボキシ−２−アダマンチル） ２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．１４ｇお
よびビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．３ミリ
リットルのＭｅＣＮ７ミリリットル溶液を加熱し、窒素
雰囲気下に２時間３０分還流させる。混合物をＲＴで保
存した。別途、＋５℃に冷却された、合成例４．２で合
成された化合物０．３１ｇおよびトリエチルアミン０．
１ミリリットルのＤＣＭ５ミリリットル溶液にクロロギ
酸イソブチル０．１ミリリットルを添加した。混合物を
ＲＴで３時間撹拌した。この溶液を上記シリル誘導体の
溶液中に注ぎ、窒素雰囲気下にＲＴで４日間放置した。
混合物を１ＮのＨＣｌを添加することによりｐＨ１に酸
性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧留去した。還流下、残渣をシクロヘキサン
中に回収し、沈殿が生じた後、生成物をイソエーテルで
還流下抽出した。ＲＴに冷却し、結晶化の後、所望の生
成物０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１９２℃。

【０１７１】実施例５ ２−［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−５−（２，
６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリルカルボニル
アミノ］−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＮ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カル
ボキシ−２−アダマンチル） Ａ）１−（４−シアノ−１−ナフチル）−５−（２，６
−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボニルク
ロライド この化合物を、合成例４．３で得られた化合物０．５ｇ
および塩化チオニル０．３２ミリリットルから、実施例
１の工程Ａに記載された方法に従って合成した。所望の
生成物０．４７ｇを得、処理をさらに行うことなく、次
の工程で用いる。

【０１７２】Ｂ）２−［１−（４−シアノ−１−ナフチ
ル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボン
酸 この化合物を、前工程の酸塩化物０．４７ｇおよび２−
アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．２５ｇから、
実施例１の工程Ｂに記載された方法に従って合成した。
減圧留去後、残渣をＤＣＭで回収し、生成した沈殿をろ
過した。生成物をシリカＨ上でクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ（９５：４．５：
０．５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離した。エーテル中で
結晶化の後、所望の生成物０．１５２ｇを得た。ｍ．
ｐ．＝２９０℃。

【０１７３】実施例６ ２−｛１−［４−（ヒドロキシイミノカルボキシアミ
ド）−１−ナフチル］−５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダ
マンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ
（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） ヒドロキシアミン塩酸塩０．２ｇのＭｅＯＨ１０ミリリ
ットル溶液を、実施例５で合成された化合物０．２ｇの
ＥｔＯＨ２０ミリリットル溶液に添加し、次いで、炭酸
カリウム０．２ｇの水４ミリリットル溶液を導入した。
反応混合物を加熱し、２日間還流させ、次いで減圧下、
部分的に濃縮した。水を加え、生成した沈殿をろ過した
後、所望の生成物０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２３０
℃。

【０１７４】実施例７ ２−［１−（４−カルバモイル−１−ナフチル）−５−
（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリルカル
ボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２
−カルボキシ−２−アダマンチル） 実施例５で合成された化合物０．２ｇ、過酸化水素（３
３％水溶液）０．４ミリリットルおよび６Ｎ・ＮａＯＨ
０．４ミリリットルの、９５％ＥｔＯＨ２５ミリリット
ル中の混合物を加熱し、２日間還流させる。次いで、反
応混合物に、過酸化水素０．４ミリリットルおよび６Ｎ
のＮａＯＨ０．４ミリリットルを添加し、還流を１日間
続ける。ろ過した後、ろ液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出
した。水相を、濃縮ＨＣｌを添加することによりｐＨ２
に酸性化した。生成した沈殿をろ過し、水で洗浄した。
結晶化の後、所望の生成物０．１２８ｇを得た。ｍ．
ｐ．＝２８７℃。

【０１７５】実施例７の化合物は、下記の方法に従って
も得ることができる。

【０１７６】２−［１−（４−カルバモイル−１−ナフ
チル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリルカルボニルアミノ］−２−アダマンタンカルボ
ン酸 この化合物を、合成例４．４で得られた化合物０．４５
ｇおよび２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．
２２ｇから、実施例４に記載された方法に従って合成し
た。この化合物を、シリカ上のクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：４：０．
５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶出し、次いでエーテル中で
結晶化することにより精製した。所望の生成物０．３ｇ
を得た。ｍ．ｐ．＝２９２℃。

【０１７７】実施例８ ２−［１−（４−カルバモイル−１−ナフチル）−５−
（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリルカル
ボニルアミノ）−２−アダマンタンカルボン酸ナトリウ
ム （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２
−カルボキシ−２−アダマンチル、ナトリウム塩） 炭酸ナトリウム０．００５ｇの水０．３ミリリットルお
よびＭｅＯＨ３ミリリットル溶液に、実施例７で合成さ
れた化合物０．０５ｇを添加した。混合物を−１８℃で
４８時間放置した。減圧下蒸留し、乾燥した後、残渣を
３ミリリットルの２−プロパノール中で粉末化した。ろ
過およびＰ₂ Ｏ₅ 上、真空下で乾燥した後、所望の生成
物０．０４ｇを得た。ｍ．ｐ．＝３３５℃（分解）。

【０１７８】実施例９ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ２−［１−（４−カルバ
モイル−１−ナフチル）−５−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−ア
ダマンタンカルボキシレート （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２
−カルボキシ−２−アダマンチル、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン塩） 実施例７で合成された化合物０．０５ｇをＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン０．０１７ｇのＭｅＯＨ４ミリリットル
溶液に添加し、次いでエーテル８ミリリットルを添加し
た。混合物を−１８℃で３日間放置した。生成した結晶
をろ過し、Ｐ₂Ｏ₅ 上で、真空下乾燥した後、所望の生
成物０．０４ｇを得た。

【０１７９】実施例１０ （２Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１−ナフチ
ル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ］−２−シクロヘキシル酢酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝α
−カルボキシシクロヘキシルメチル） Ａ）（２Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１−ナ
フチル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−
ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−シクロヘキシル酢
酸メチルエステル （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝α
−カルボキシシクロヘキシルメチル メチルエステル） 合成例４．４で得られた化合物０．４５ｇ、トリエチル
アミン０．１５ミリリットルおよびクロロギ酸イソブチ
ル０．１５ミリリットルのＤＣＭ１０ミリリットル中の
混合物を窒素雰囲気下、ＲＴで１時間３０分撹拌した。
次いで、（Ｓ）−シクロヘキシルグリシンメチルエステ
ル塩酸塩０．２２４ｇおよびトリエチルアミン０．１５
ミリリットルのＤＣＭ５ミリリットル溶液を徐々に添加
した。混合物をＲＴで５日間撹拌した。不溶物質をろ過
した後、ろ液を１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧留去した。ＭｅＣＮ中で再結晶化
した後、所望の生成物０．３７ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１
９８℃。

【０１８０】Ｂ）（２Ｓ）−２−［１−（４−カルバモ
イル−１−ナフチル）−５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−シク
ロヘキシル酢酸 ＫＯＨ０．０８１ｇの水１ミリリットル溶液を、前工程
で得られた化合物０．３３ｇのジオキサン５ミリリット
ル溶液にＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで５時間撹拌
した。次いで、これを減圧留去し、残渣を水で回収し
た。これを１ＮのＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ
１に酸性化し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、所望
の生成物０．２８ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１８６℃。

【０１８１】α_D ＝＋４゜（ｃ＝０．５；ＥｔＯＨ）。

【０１８２】実施例１１ ２−｛１−［４−（アセチルアミノメチル）−１−ナフ
チル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボ
ン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＮＨＣＯＭｅ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（Ｏ
Ｈ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） Ａ）１−［４−（アセチルアミノメチル）−１−ナフチ
ル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾールカルボニルクロライド この化合物を、合成例４．５で得られた化合物０．５５
ｇおよび塩化チオニル０．３１ミリリットルから、実施
例１の工程Ａに記載された方法に従って合成した。得ら
れた生成物は、処理をさらに行うことなく、次の工程で
用いる。

【０１８３】Ｂ）２−｛１−［４−（アセチルアミノメ
チル）−１−ナフチル］−５−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−ア
ダマンタンカルボン酸 前工程で合成された酸塩化物のＤＣＭ７ミリリットル溶
液をＲＴで窒素雰囲気下に、２−アミノ−２−アダマン
タンカルボン酸０．２９ｇおよびピリジン１５ミリリッ
トルの混合物に添加した。得れた混合物をＲＴで７２時
間撹拌した。次いで不溶物質をろ過し、ろ液を減圧留去
した。残渣をＤＣＭで抽出し、有機相をｐＨ２の緩衝液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去
した。次いで、生成物をシリカＨ上のクロマトグラフィ
ーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：４；ｖ／ｖ）混
合物で溶離した。エーテル中で結晶化した後、所望の生
成物０．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２１１℃。

【０１８４】実施例１２ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−（ジメチルアミノスルホニル）−１−ナフチル］−３
−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカ
ルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（Ｏ
Ｈ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） Ａ）５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４−
（ジメチルアミノスルホニル）−１−ナフチル］−３−
ピラゾールカルボニルクロライド この化合物を、合成例４．６で得られた化合物１．４６
ｇおよび塩化チオニル０．７７ミリリットルから、実施
例１の工程Ａに記載された方法に従って合成した。得ら
れた生成物を、直ちに次の工程で用いる。

【０１８５】Ｂ）２−｛５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−１−［４−（ジメチルアミノスルホニル）−１
−ナフチル］−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２
−アダマンタンカルボン酸 この化合物を、前工程で得られた化合物および２−アミ
ノ−２−アダマンタンカルボン酸０．７ｇから、実施例
１１の工程Ｂに記載された方法に従って合成した。生成
物をシリカＨ上のクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／
ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ（９０：１０：０．５；ｖ／ｖ／
ｖ）混合物で溶離し、精製した。ヘキサン中で結晶化し
た後、所望の生成物０．６ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２６９
℃。

【０１８６】実施例１３ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルア
ミノ）プロピル］アミノスルホニル｝−１−ナフチル］
−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタ
ンカルボン酸塩酸塩 （Ｉ：Ｒ＝−ＳＯ₂ Ｎ（Ｍｅ)(ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２
−アダマンチル） この化合物を、合成例４．７で得られた化合物０．３７
ｇおよび２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．
１３ｇから、実施例４に記載された方法に従って合成し
た。生成物をシリカＨ上でクロマトグラフィーに供し、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：８：１；ｖ／ｖ
／ｖ）混合物で溶離することにより精製した。エーテル
中で結晶化した後に、所望の生成物０．１１ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝２４６℃（分解）。

【０１８７】実施例１３の化合物は、以下に述べる２工
程の方法に従っても得られる。

【０１８８】Ａ’）５−（２，６−ジメトキシフェニ
ル）−１−［４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ’，
Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］アミノスルホニル｝
−１−ナフチル］−３−ピラゾールカルボニルクロライ
ド 合成例４．７で得られた化合物０．２ｇおよび塩化チオ
ニル２ミリリットルの混合物を、ＲＴで窒素雰囲気下、
３時間撹拌した。次いで、塩化チオニル２ミリリットル
をさらに添加し、撹拌をＲＴで１時間３０分続ける。反
応混合物を減圧留去し、残渣をＤＣＭで回収し、混合物
を再び減圧留去した。このようにして得られた酸塩化物
を、さらに処理を行うことなく次の工程に用いる。

【０１８９】Ｂ’）２−｛５−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］アミノスル
ホニル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾリルカルボニル
アミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸 ２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．０７１ｇ
およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．３６
ミリリットルのＭｅＣＮ１０ミリリットル中の混合物を
加熱し、窒素雰囲気下、１５分還流させた。冷却後、前
工程で得られた酸塩化物のＤＣＭ１０ミリリットル溶液
を添加し、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。水を加
え、混合物を、１．２ＮのＨＣｌを添加することにより
ｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧留去した。所望の生成物０．２
３ｇを得た。

【０１９０】実施例１４ ２−｛１−［４−（カルバモイルメチル）−１−ナフチ
ル」−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン
酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（Ｏ
Ｈ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） この化合物を、合成例４．８で得られた化合物０．８ｇ
および２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．４
ｇから、実施例４に記載された方法に従って合成した。
反応混合物を蒸留した後に、残渣に１ＮのＨＣｌ溶液お
よびＥｔＯＨを添加した。撹拌後、生成した沈殿をろ過
し、減圧乾燥した。次いで、生成物をシリカＨ上のクロ
マトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ
（１００：４：０．５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離し
た。得られた生成物を１ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＨ溶
液に溶解し、混合物を１ＮのＨＣｌを添加することによ
りｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＨ中
で結晶化した後、所望の生成物０．５３ｇを得た。ｍ．
ｐ．＝２２４℃。

【０１９１】実施例１５ ２−｛１−［４−（カルボキシメチル）−１−ナフチ
ル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン
酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ；Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）
＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） 実施例１４で得られた化合物０．１７ｇおよび過酸化ナ
トリウム０．１３５ｇの水５ミリリットル中の混合物お
よびＭｅＯＨ２、３滴を６０℃で１日加熱した。混合物
を、１ＮのＨＣｌを添加することによりｐＨ１に酸性化
し、撹拌を続ける。ろ過後、ＭｅＣＮ中で結晶化し、所
望の生成物を得た。ｍ＝０．１ｇ。ｍ．ｐ．＝２６７
℃。

【０１９２】実施例１６ ２−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−｛４
−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ］−１
−ナフチル｝−３−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２
−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−Ｏ( ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；
ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） この化合物を、合成例４．９で得られた化合物０．１９
ｇおよび２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸０．
１４ｇから、実施例４に記載された方法に従って合成し
た。この化合物をシリカ上でクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ（１００：１５：
１；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製し
た。所望の生成物０．０４ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２００
℃。

【０１９３】実施例１７ ２−｛１−［４−（カルバモイルメトキシ）−１−ナフ
チル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボ
ン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＯＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（Ｏ
Ｈ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） この化合物を、合成例４．１０で得られた化合物０．３
１ｇおよび２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸
０．２７ｇから、実施例４に記載された方法に従って合
成した。この化合物をシリカＨ上でクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：１：
０．５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製
した。所望の生成物０．１４ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２０
０℃。

【０１９４】実施例１８ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−［３−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピ
ル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾリル
カルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ( ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍｅ）₂ ; Ｔ＝
Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチ
ル） 合成例４．１１で得られた化合物２ｇおよび塩化チオニ
ル１０ミリリットルのＤＣＭ３０ミリリットル中の混合
物を３５℃で１時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、こ
のようにして得られた酸塩化物をさらに処理を行わずに
用いる。別途、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン
酸１．２ｇおよびビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド３ミリリットルのＭｅＣＮ７０ミリリットル中の混合
物を加熱し、１時間還流させる。ＲＴに冷却後、上で合
成した酸塩化物のＤＣＭ５０ミリリットル溶液、次いで
トリエチルアミン０．５７ミリリトルを添加し、反応混
合物を４８時間ＲＴで撹拌した。減圧濃縮し、残渣を水
で回収し、混合物を１ＮのＨＣｌを添加することにより
ｐＨ２に酸性化し、１時間撹拌し、生成した沈殿を排液
した。沈殿を熱水に溶解し、５％ＮａＯＨ溶液でｐＨ６
にし、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄
上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。２−プロパノール中
の結晶化およびＭｅＯＨ中の再結晶化の後、所望の生成
物０．４８ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２４４℃。

【０１９５】 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトル： １．４〜２．１ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１４Ｈ ２．２ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ２．４ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ ２．５５ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ３．４ｐｐｍ：ｑｒ：２Ｈ ３．６ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ６．５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．４〜７．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：６Ｈ ８．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ ８．７ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

【０１９６】実施例１９ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−［３−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピ
ル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾリル
カルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸ｐ−
トルエンスルホネート ＋５℃に冷却した、合成例４．１１で得られた化合物
０．４ｇおよびトリエチルアミン０．１２７ミリリット
ルのＤＣＭ１０ミリリットル溶液にクロロギ酸イソブチ
ル０．１３０ミリリットルを添加し、混合物ををＲＴで
２日間撹拌した。別途、２−アミノ−２−アダマンタン
カルボン酸０．２３１ｇおよびビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド０．８７ミリリットルのＭｅＣＮ１５
ミリリットル中の混合物を加熱し、１時間３０分還流さ
せる。ＲＴに冷却後、上で合成された混合無水物の溶液
を添加し、混合物をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物
に水を加え、１ＮのＨＣｌを添加することによりｐＨ２
に酸性化し、撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水で回収
し、５％ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ６．５にし、混合物
をＤＣＭで抽出し、不溶物質をろ過し、ろ液をＮａ₂ Ｓ
Ｏ₄ 上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物０．２
３ｇを得た。このようにして得られた生成物０．１１ｇ
を最低量のＭｅＣＮに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
１水和物０．０３２ｇを添加し、沈殿が生じるまでエー
テルを添加した。排液および乾燥の後、所望の生成物
０．０５０ｇを得た。

【０１９７】 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトル： １．６〜２．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１４Ｈ ２．４ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ２．５ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ２．９ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．２ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ ３．３〜３．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：８Ｈ ６．５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｄ：３Ｈ ７．４〜７．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：７Ｈ ８．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ ８．７ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

【０１９８】実施例２０ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］
カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−ピラゾリルカル
ボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨ( ＣＨ₂ ）₂ Ｎ（Ｍｅ）₂ ; Ｔ＝
Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチ
ル） 合成例４．１２で得られた化合物２ｇおよび塩化チオニ
ル１０ミリリットルのＤＣＭ３０ミリリットル中の混合
物を３５℃で１時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、こ
のようにして得られた酸塩化物をさらに処理することな
く用いる。別途、２−アミノ−２−アダマンタンカルボ
ン酸１．２ｇおよびビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド３ミリリットルのＭｅＣＮ７０ミリリットル中の混
合物を加熱し、１時間還流させる。ＲＴに冷却後、上で
合成された酸塩化物のＤＣＭ５０ミリリットル溶液、次
いでトリエチルアミン０．５８ミリリットルを添加し、
反応混合物をＲＴで１晩撹拌した。これを減圧濃縮し、
残渣を水で回収し（生成物の結晶化）、混合物を１Ｎの
ＨＣｌを添加することによりｐＨ２に酸性化し、１時間
撹拌した。結晶化生成物を排液し、乾燥後、シリカＨ上
のクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂
Ｏ（１００：５：０．２；ｖ／ｖ／ｖ 〜１００：１
０：０．７５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で傾斜溶離した。ア
セトン中で結晶化の後、所望の生成物０．６２ｇを得
た。

【０１９９】 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトル： １．４〜２．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１２Ｈ ２．６ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ２．８ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．３ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ ３．４５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ３．７ｐｐｍ：ｔ：２Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ７．６ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：３Ｈ ７．７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ ８．２ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ ８．４ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

【０２００】この化合物は、以下に記載の方法に従って
も合成できる。

【０２０１】＋５℃に冷却した、合成例４．１２で得ら
れた化合物０．４４ｇおよびトリエチルアミン０．１４
０ミリリットルのＤＣＭ１０ミリリットル溶液にクロロ
ギ酸イソブチル０．１３９ミリリットルを添加し、混合
物ををＲＴで３日間撹拌した。

【０２０２】別途、２−アミノ−２−アダマンタンカル
ボン酸０．３２１ｇおよびビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド０．４９ミリリットルのＭｅＣＮ２０ミリリ
ットル中の混合物を加熱し、１時間３０分還流させる。
ＲＴに冷却後、上で合成された混合無水物の溶液を添加
し、混合物をＲＴで３日間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液
を添加することによりｐＨ２に酸性化し、ＭｅＯＨを添
加し、混合物を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＣｌ溶液
で回収し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ₂ Ｓ
Ｏ₄ 上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を水で回収
し、アンモニア水溶液を添加しｐＨ７〜８にし、生成し
た沈殿を排液し、乾燥した。沈殿をシリカＨ上のクロマ
トグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（８
０：１０：０．７５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離し、次
いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（８０：１５：２；ｖ／
ｖ／ｖ）混合物で溶離した。所望の生成物０．０４ｇを
得た。

【０２０３】実施例２１ ２−［１−｛４−［Ｎ−（シアノメチル）カルバモイ
ル］−１−ナフチル｝−５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ］−２−アダ
マンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＮ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（Ｏ
Ｈ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） 合成例４．１３で得られた化合物０．５５ｇおよびトリ
エチルアミン０．１７６ミリリットルの１，４−ジオキ
サン１０ミリリットル溶液に、クロロギ酸イソブチル
０．１８１ミリリットルを添加し、混合物をＲＴで６日
間撹拌した。別途、２−アミノ−２−アダマンタンカル
ボン酸０．３５１ｇおよびビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド０．１０６ミリリットルのＭｅＣＮ２０ミリ
リットル中の混合物を加熱し、１時間３０分還流させ
る。ＲＴに冷却後、上で合成された混合無水物の溶液を
添加し、混合物をＲＴで３日間撹拌した。次いで、１Ｎ
のＨＣｌ溶液を添加しｐＨ２にし、混合物をＲＴで２時
間撹拌した。減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＣｌ溶液で回
収し、混合物をＤＣＭで抽出し、不溶物質をろ過した。
沈殿が生じた後、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカＨ上のクロマトグラフ
ィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（８０：５：
０．３；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離した。所望の生成物
０．０８０ｇを得た。

【０２０４】 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトル： １．４〜２．３ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１２Ｈ ２．６ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ３．５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ４．０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．４〜７．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：５Ｈ ８．４ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ ８．８ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

【０２０５】実施例２２ ２−［１−｛４−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メ
チルカルバモイル］−１−ナフチル｝−５−（２，６−
ジメトキシフェニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミ
ノ］−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ; Ｔ＝Ｍ
ｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチ
ル） 合成例４．１４で得られた化合物４ｇおよび塩化チオニ
ル４０ミリリットルのＤＣＭ４０ミリリットル中の混合
物を３５℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、こ
のようにして得られた酸塩化物をさらに処理することな
く用いいる。別途、２−アミノ−２−アダマンタンカル
ボン酸２．３４ｇおよびビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド６ミリリットルのＭｅＣＮ１５０ミリリットル
中の混合物を加熱し、１時間還流させる。ＲＴに冷却
後、上で合成された酸塩化物のＤＣＭ１００ミリリット
ル溶液、トリエチルアミン１．１２ミリリットルを添加
し、混合物をＲＴで１晩撹拌した。減圧濃縮し、残渣を
水で回収し、１ＮのＨＣｌ溶液を添加しｐＨ２にし、混
合物を撹拌し、生成した固体を排液した。乾燥後、固体
をシリカＨ上のクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（１００：１０：１；ｖ／ｖ／ｖ）混合
物で溶離した。アセトン中で結晶化した後、所望の生成
物を得た。ｍ．ｐ．＝２６４℃。

【０２０６】実施例２３ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ¹ −メチル−Ｎ² −メ
チルアミジノ）エチル］カルバモイル｝−１−ナフチ
ル］−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマ
ンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ（＝ＮＭ
ｅ）ＮＨＭｅ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキ
シ−２−アダマンチル） 実施例２２で得られた化合物１ｇをＥｔＯＨ３０ミリリ
ットルおよびエーテル１０ミリリットルに溶解し、次い
で、ＨＣｌ気泡を２時間通過させる。混合物を１晩＋５
℃で放置し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨ５０ミリリ
ットルで回収し、メチルアミン気泡をＲＴで２時間通過
させる。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／エーテ
ル混合物中に回収し、結晶化したメチルアミン塩酸塩を
ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣を水で回収し、生成
した結晶を排液し、乾燥した。ＥｔＯＨ中での再結晶化
の後、所望の生成物０．７ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２３５
℃。

【０２０７】 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトル： １．４〜２．４ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１２Ｈ ２．５〜４．０ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２１Ｈ ６．５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．３〜７．８ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：６Ｈ。

【０２０８】実施例２４ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ¹ −メチル−Ｎ² −メチルアミジノ）−１−ナフ
チル］−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダ
マンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＨＭｅ; Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ
（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） Ａ）２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−
［４−｛Ｎ−メチルカルバモイル−１−ナフチル］−３
−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカ
ルボン酸 この化合物を、合成例４．１５で得られた化合物２ｇ、
塩化チオニル２５ミリリットル、その後２−アミノ−２
−アダマンタンカルボン酸１．３９ｇ、ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド３．５ミリリットルおよびトリ
エチルアミン０．６４ミリリットルから、実施例２２に
記載された方法に従って合成した。生成物をシリカＨ上
のクロマトグラフに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ
（１００：３：０．２；ｖ／ｖ／ｖ、次いで１００／５
／０．４；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離した。所望の生成
物１．２ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１７０℃。

【０２０９】Ｂ）２−｛５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−１−［４−｛Ｎ¹ −メチル−Ｎ² −メチルアミ
ジノ）−１−ナフチル］−３−ピラゾリルカルボニルア
ミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸 前工程で得られた化合物０．５ｇおよび五塩化リン０．
３４ｇのトルエン１５ミリリットル中の混合物を加熱
し、２０分間還流させる。冷却後、結晶化した固体は、
排液し、結晶をＥｔＯＨ３０ミリリットル中に回収し、
メチルアミンの気泡を溶液中を通過させた。混合物を減
圧濃縮し、残渣をシリカＨ上のクロマトグラフに供し、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（１００：２：０．２；ｖ／
ｖ／ｖ）混合物で溶離した。所望の生成物０．１８ｇを
得た。ｍ．ｐ．＝１８０℃。

【０２１０】実施例２５ ２−｛１−［４−（２，６−アセトアミドヘキサノイル
アミノ）−１−ナフチル−５−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−ア
ダマンタンカルボン酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）₅ ＮＨＣＯＭｅ；Ｔ＝
Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチ
ル） ５℃に冷却された、合成例４．１６で合成された化合物
０．４ｇおよびトリエチルアミン０．２ミリリットルの
ＭｅＣＮ５ミリリットル溶液にクロロギ酸イソブチル
０．１２ミリリットルを添加し、混合物をＲＴで２時間
撹拌した。別途、２−アミノ−２−アダマンタンカルボ
ン酸０．２１ｇおよびビス（トリメチルシリル）アセト
アミド２ミリリットルのＭｅＣＮ３ミリリットル中の混
合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、この溶液を上で
合成された混合無水物の溶液に注ぎ、混合物をＲＴで１
６日間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ５ミリリットルおよ
び水１ミリリットルを反応混合物に添加し、３０分間撹
拌し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ１００ミリリットル
中に回収し、不溶物質をろ過し、ろ液を水および１Ｎの
ＨＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥
し、減圧留去した。残渣をシリカＨ上のクロマトグラフ
に供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：８：
１；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離した。エーテル中の結晶
化の後、所望の生成物０．０７ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１
９０℃。

【０２１１】実施例２６ ２−｛１−［４−（２−アミノエチル）−１−ナフチ
ル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン
酸 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＨ₂ ；Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（Ｏ
Ｈ）＝２−カルボキシ−２−アダマンチル） Ａ）２−｛１−［４−（シアノメチル）−１−ナフチ
ル］−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン
酸 ＤＣＭ１２５ｍｌ中の、合成例４．８で得た化合物５ｇ
およびチオニルクロライド５０ｍｌの混合物を４０℃に
１時間加熱した後、真空下で濃縮した。これとは別に、
ＭｅＣＮ１５０ｍｌ中の、２−アミノ−２−アダマンタ
ンカルボン酸３．３８ｇおよびビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド８．７５ｍｌの混合物を１時間加熱還
流させた。ＲＴに冷却後、上に得た酸クロライドのＤＣ
Ｍ１００ｍｌ中溶液を、ついでトリエチルアミン１．６
ｍｌを加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。これを真空
下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解し、結晶化が生じる
までエーテルを加えた。結晶（実施例１４の化合物）を
排液した後、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ
に入れ、３Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを１とし、生成
した沈殿をシリカＨに対してのクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：３：５；ｖ
／ｖ／ｖ）混合物で溶出させた。実施例１４の化合物が
分離し、ついで目的の化合物１．２ｇが得られた。

【０２１２】Ｂ）２−｛１−［４−（２−アミノエチ
ル）−１−ナフチル］−５−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−３−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダ
マンタンカルボン酸 上記工程で得られた化合物１．２ｇ、ラネーニッケル
０．１２ｇ、ＭｅＯＨ６０ｍｌおよび濃アンモニア水１
０ｍｌの混合物をＲＴおよび大気圧で水素化した。触媒
をろ別し、ろ液を真空下で部分的に濃縮した。生成した
結晶を排液し、乾燥した。目的の生成物０．８９ｇを得
た。ｍ．ｐ．＝２５０℃。

【０２１３】 ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １．４〜２．２ｐｐｍ：ｕ．ｘ．：１２Ｈ ２．５ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：２Ｈ ３．０〜３．６ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１０Ｈ ６．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．１ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．２〜７．６ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：５Ｈ ８．１ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１Ｈ。

【０２１４】実施例２７ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルア
ミノ）プロピル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３
−ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカ
ルボン酸塩酸塩 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₃ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２
−アダマンチル） この化合物は、実施例１８記載の手順に従い、合成例
４．１７で得た化合物０．３２ｇ、チオニルクロライド
２ｍｌ、ＤＣＭ５ｍｌ、ついで２−アミノ−２−アダマ
ンタンカルボン酸０．１８５ｇ、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド０．４６５ｍｌ、ＭｅＣＮ１０ｍｌお
よびトリエチルアミン０．０９ｍｌから調製した。粗生
成物を最少量のＥｔＯＨに溶解し、エーテル中のＨＣｌ
飽和溶液を加え、この混合物を真空下で濃縮した。エー
テル中で結晶化して、目的生成物０．１ｇを得た。

【０２１５】実施例２８ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルア
ミノ）エチル］カルバモイル｝−１−ナフチル］−３−
ピラゾリルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカル
ボン酸塩酸塩 （Ｉ：Ｒ＝−ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ₂ ）₂ Ｎ（Ｍ
ｅ）₂ ；Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２
−アダマンチル） この化合物は、実施例１８記載の手順に従い、合成例
４．１８で得た化合物０．３１ｇ、チオニルクロライド
２ｍｌ、ＤＣＭ５ｍｌ、ついで２−アミノ−２−アダマ
ンタンカルボン酸０．１８５ｇ、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド０．４６５ｍｌ、ＭｅＣＮ１０ｍｌお
よびトリエチルアミン０．０９ｍｌから調製した。粗生
成物を最少量のＥｔＯＨに溶解し、エーテル中のＨＣｌ
飽和溶液を加え、この混合物を真空下で濃縮した。エー
テル中で結晶化して、目的生成物０．０８ｇを得た。

【０２１６】実施例２９ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−
［１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イ
ソキノール−６−イル］−３−ピラゾリルカルボニルア
ミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：下記化２３、

【化２３】 Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマ
ンチル） ５℃に冷却された、合成例４．１９で得た化合物１．４
ｇおよびピリジン０．２８ｍｌのＭｅＣＮ２０ｍｌ中溶
液にイソブチルクロロホルメート０．４３ｍｌを加え、
この混合物をＲＴで１時間撹拌した。これとは別に、Ｍ
ｅＣＮ３０ｍｌ中の２−アミノ−２−アダマンタンカル
ボン酸０．６４ｇおよびビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド１．５４ｍｌの混合物を１時間加熱還流させ
た。ＲＴに冷却後、上で調製した混合無水物の溶液を加
え、この反応混合物をＲＴおよび窒素雰囲気下で３日間
撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ２とし、真空下で
濃縮した。残渣を水に取り、この混合物をＡｃＯＥｔで
抽出し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をシリカＨに対するクロマトグラ
フィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：
１：０．５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶出させた。得られ
た生成物をＭｅＯＨに取り、この混合物を濃ＮａＯＨを
加えることによりアルカリ性とし、真空下で濃縮した。
生成物をナトリウム塩の形態でＭｅＯＨに取り、この混
合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ１とし、生
成した沈殿を排液した。目的生成物０．１７ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝２１０℃。

【０２１７】実施例３０ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［２
−アセトアミド−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄｅ］イソキノール−６−イル］−３−ピラゾリ
ルカルボニルアミノ｝−２−アダマンタンカルボン酸 （Ｉ：下記化２４、

【化２４】 Ｔ＝Ｍｅ；ＡＡ（ＯＨ）＝２−カルボキシ−２−アダマ
ンチル） この化合物は、実施例２９の手順に従い、合成例４．２
１で得た化合物０．９ｇ、トリエチルアミン０．２５ｍ
ｌ、イソブチルクロロホルメート０．２５ｍｌおよびＤ
ＣＭ１５ｍｌ、ついで２−アミノ−２−アダマンタンカ
ルボン酸０．３６ｇ、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド０．８９ｍｌおよびＭｅＣＮ２０ｍｌから調製し
た。粗製生成物をシリカＨに対するクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：３：
０．５；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶出させた。得られた生
成物を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、この混合物を１Ｎ Ｈ
Ｃｌを加えることによりｐＨ３とし、ＡｃＯＨで抽出
し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させた。エーテル中で結晶化後、目的生成物０．４
５ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２９２℃。

【０２１８】実施例７（第２のプロセス）の手順を用
い、合成例４．４で得た化合物から出発して、下記表１
に示す本発明の化合物を製造した。

【０２１９】

【表１】

【０２２０】実施例１０の手順を用い、合成例４．４で
得た化合物から出発して、下記表２に示す本発明の化合
物を製造した。

【０２２１】

【表２】

【０２２２】実施例４０ ２−｛５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−［４
−［Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピ
ル］カルバモイル｝ナフト−１−イル］ピラゾール−３
−イルカルボニルアミノ｝アダマンタン−２−カルボン
酸塩酸塩 この化合物は、実施例１８記載の手順に従い、合成例
４．１１で得た化合物５．６ｇ、オキサリルクロライド
２０ｍｌ、およびＤＣＭ２０ｍｌ、ついで２−アダマン
タン−２−カルボン酸３．４ｇ、ＭｅＣＮ８．４ｍｌお
よびトリエチルアミン１．６ｍｌから調製した。プロパ
ン−２−オール中での結晶化およびＭｅＯＨ中での再結
晶化後、目的生成物１．３ｇを得た（ｍ．ｐ．＝２４２
℃）。こうして得た生成物の２０ｍｇを最少量のＭｅＯ
Ｈに溶解し、エーテル中のＨＣｌ飽和溶液を加えること
によってｐＨ１とし、真空下で濃縮した。アセトン／ペ
ンタン中で結晶化して、目的生成物を得た。ｍ．ｐ．＝
２００℃（分解）。

【０２２３】 ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ０．４〜２．３ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：１４Ｈ ２．６ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ ２．８ｐｐｍ：ｂｓ：６Ｈ ３．１５ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ ３．４ｐｐｍ：ｂｓ：２Ｈ ３．５５ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ ６．５ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ ６．９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ ７．２ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ ７．３〜８．３ｐｐｍ：ｕ．ｃ．：７Ｈ ８．８ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ １０〜１３ｐｐｍ：２ｂｓ：２Ｈ。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 243/22 8829−4Ｈ 255/66 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３１ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 221:14 231:14） (72)発明者 フランシス・ジャンジャン フランス国、34270 バルフローネ、ルー ト・ドゥ・ポンピナン（番地無し) (72)発明者 ジャン − シャルル・モリマール フランス国、34980 サン・ジェリ・デ ュ・フェス、リュ・デ・コンベル 782 (72)発明者 ロベール・ボアジュグラン フランス国、34820 アッサス、シュマ ン・ドゥ・ペレ（番地無し)

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１に示される式Ｉ 【化１】 ｛ここで、Ｒは、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂ ）＝Ｎ−ＯＨ、
   −Ｃ（ＮＲ₄ Ｒ₅ ）＝ＮＲ₆ 、−ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｃ
   ＯＮ（Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＯＮ
   （Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（Ｃ
   Ｈ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝Ｎ−Ｒ₁₆、−ＣＨ₂ ＣＮ、
   −ＣＨ₂ ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（Ｃ
   Ｈ₂ ）_p ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ₇ ）（Ｃ
   Ｈ₂ ）_q ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＯＯＲ₇ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n
   ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｏ
   （ＣＨ₂ ）_n ＣＯＯＲ₇ 、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_n ＳＯ₂ ＮＲ
   ₁ Ｒ₂ 、−Ｎ（Ｒ₇）ＣＯＲ₃ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（Ｃ
   Ｈ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_n Ｎ
   ＨＣＯＲ₃ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−Ｎ（Ｒ₇ ）Ｃ
   ＯＮＲ₉ Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ 、−ＣＨ₂
   Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−
   ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯＲ₃ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ
   （Ｒ₇ ）ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−ＳＯ₂ ＮＲ₁ Ｒ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ
   （Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｒ
   ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、−Ｎ（Ｒ
   ₇）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＣＯ（Ｃ
   Ｈ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝ＮＲ₁₆、−ＳＯ₂ Ｎ
   （Ｒ₇ ）（ＣＨ₂ ）_q ＣＮ、および−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ₇ ）
   （ＣＨ₂ ）_q Ｃ（ＮＲ₁₄Ｒ₁₅）＝Ｒ₁₆から選ばれる基を
   表わし、またはＲは、当該ナフチル基の５位の炭素原子
   と結合して基 −ＣＯＮ（Ｒ₁₃）ＣＯ− を形成し、 ｐ＝２ないし６、 ｎ＝１ないし６、 ｑ＝１ないし５、 Ｒ₁ およびＲ₂ は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルであり、あるいはＲ₁ およびＲ
   ₂ は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリ
   ジン、ピペリジン、４位にＲ₇ が置換したピペラジン、
   モルホリン、およびチオモルホリンから選ばれる複素環
   を表わし、 Ｒ₃ は、水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₈ ）アルキル、（Ｃ₃ 〜
   Ｃ₈ ）シクロアルキル、フェニル、またはピペリジルを
   表わし、 Ｒ₄ およびＲ₅ は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、 Ｒ₆ は、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、 Ｒ₇ は、水素または（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、 Ｒ₈ は、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、 Ｒ₉ およびＲ₁₀は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、Ｒ₁₀は、さらに、基−
   （ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ であってもよく、またはＲ₉ お
   よびＲ₁₀は、それらが結合している窒素原子とともに、
   ピロリジン、ピペリジン、４位にＲ₇ が置換したピペラ
   ジン、モルホリン、およびチオモルホリンから選ばれる
   複素環を表わし、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、またはＲ₁₁およびＲ
   ₁₂は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリ
   ジンまたはピペリジンを表わし、 Ｒ₁₃は、水素、基−（ＣＨ₂ ）_n ＮＲ₁ Ｒ₂ または基−
   ＮＨＣＯＲ₃を表わし、 Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、 Ｒ₁₆は、水素を表わし、さらに、Ｒ₁₄が水素を表わしＲ
   ₁₅が（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わすとき、Ｒ₁₆は（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルであってもよく、 あるいは、Ｒ₁₄およびＲ₁₆は、互いに結合してエチレン
   基またはトリメチレン基を表わし、Ｒ₁₅は、水素または
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルを表わし、 Ｔは、水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル、アリル、（Ｃ₃
   〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₈ ）シクロアルキ
   ルメチル、またはメトキシエチルを表わし、 基−ＮＨ−ＡＡ（ＯＨ）は、下記化２に示される、アミ
   ノ酸の残基 【化２】 （ここで、Ｘは、水素であり、Ｘ’は水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₅ ）アルキルまたは非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環基であ
   り、あるいは、ＸおよびＸ’は、それらが結合している
   炭素原子とともに、非芳香族Ｃ₃ 〜Ｃ₁₅炭素環を形成す
   る）を表わす｝で表わされる化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒが、アミノカルボニル、アミノカルボ
   ニルメチル、アセトアミド、Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−
   ジメチルアミノ）プロピル］アミノスルホニル、Ｎ−メ
   チル−Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロ
   ピル］アミノスルホニル、カルバモイルメチルオキシ、
   Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］
   アミノカルボニル、Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
   アミノ）エチル］アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−
   ［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］アミ
   ノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−
   ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボニル、またはＮ
   −メチル−Ｎ−［２−Ｎ¹ −メチル−Ｎ² −メチルアミ
   ジノ）エチル］カルバモイル基を表わし、Ｔが、メチル
   またはシクロプロピルメチル基を表わし、基−ＮＨ−Ａ
   Ａ−（ＯＨ）が、２−アミノ−２−アダマンタンカルボ
   ン酸もしくは（Ｓ）−α−アミノシクロヘキサン酢酸の
   残基を表わす請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 下記化３に示される式Ｉａ 【化３】 （ここで、Ｒ_a は、Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
   アミノ）プロピル］アミノカルボニルまたはＮ−［２−
   （Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボ
   ニル基を表わす）で表わされる化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物
   またはその塩の製造方法であって、 １）下記化４に示される式IIまたはII’ 【化４】 （ここで、ＴおよびＲは、式Ｉに関して請求項１で定義
   した通りの意味を有し、Ｒ’はＲの前駆体であって、ニ
   トロ、アミノ、ヒドロキシル、スルホ、クロロスルホニ
   ルおよびカルボキシル基から選ばれる）で表わされる１
   −ナフチル−３−ピラゾールカルボン酸の官能性誘導体
   を下記式III Ｈ−ＨＮ−ＡＡ（ＯＨ） III （ここで、−ＨＮ−ＡＡ（ＯＨ）は、式Ｉについて請求
   項１で定義した通り）で表わされ、ペプチド合成におい
   て慣用の保護基により保護されていてもよいアミノ酸で
   処理し、 ２）適切な場合には、得られた下記化５に示される式
   Ｉ’ 【化５】 で表わされる化合物をＲの前駆体である置換基Ｒ’を置
   換基Ｒへ転化するために好適な後処理に供し、 ３）必要に応じて、工程１）または工程２）で得られた
   化合物を脱保護して対応する式Ｉの遊離酸を生成させ、 ４）適切な場合には、得られた式Ｉの化合物の塩を調製
   することを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 下記化６に示される式IIまたはII’ 【化６】 （ここで、ＴおよびＲは、式Ｉに関して請求項１で定義
   した通りの意味を有し、Ｒ’はＲの前駆体であって、ニ
   トロ、アミノ、ヒドロキシル、スルホ、およびクロロス
   ルホニル基から選ばれる）で表わされる酸またはその官
   能性誘導体。
6. 【請求項６】 官能性誘導体が、酸クロライド、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ アルキルエステル、またはイソブチルもしくはエチ
   ルクロロホルメートとの混合無水物である請求項５記載
   の化合物またはその官能性誘導体。
7. 【請求項７】 下記化７に示される式３’ 【化７】 （ここで、Ｒ_y は、シアノまたはカルボキシメチル基）
   で表わされる化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 請求項１ないし３のいずれか１項記載の
   式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその塩を有効
   成分として含有する薬学的組成物。
9. 【請求項９】 単位投与形態にある請求項８記載の薬学
   的組成物。
10. 【請求項１０】 有効成分を０．５ないし２５０ｍｇ含
    有し、少なくとも１種の薬学的賦形剤と混合された請求
    項９記載の薬学的組成物。