CZ283566B6 - Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů - Google Patents
Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283566B6 CZ283566B6 CZ93198A CZ19893A CZ283566B6 CZ 283566 B6 CZ283566 B6 CZ 283566B6 CZ 93198 A CZ93198 A CZ 93198A CZ 19893 A CZ19893 A CZ 19893A CZ 283566 B6 CZ283566 B6 CZ 283566B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- dimethylamino
- formula
- indole
- Prior art date
Links
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- IJZXZYFPKPCDCL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]-5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC(C(O)=O)=C(CCN(C)C)C2=C1 IJZXZYFPKPCDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- -1 dimethylamino ester Chemical class 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000006919 indolization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 DZODFXKLAFRYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NCZNMMIEJGWOEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-hydroxyethyl)-5-(methylsulfamoylmethyl)-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)C=1NC2=CC=C(C=C2C=1CCO)CS(=O)(=O)NC NCZNMMIEJGWOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVDZVCHSJSYDAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]-5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NVDZVCHSJSYDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKNICVWKNXAJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(methylsulfamoylmethyl)-1,3-dihydroindole-2-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)C1(NC2=CC=CC=C2C1CCN(C)C)CS(=O)(=O)NC IGKNICVWKNXAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- OLYUSKJHJHSMGA-UHFFFAOYSA-N oxane-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCOC1=O OLYUSKJHJHSMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby 2-karboxy-3/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-1H-i ndol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, který se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce III, kde Alk představuje nižší alkylskupinu a X představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s dimethylaminem za přítomnosti vhodného rozpouštědla, za vzniku dimethylaminoesteru obecného vzorce I, kde R představuje nižší alkylskupinu, který se případně zmýdelní, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku.ŕ
Description
Způsob výroby 2-karboxy-3—[2-(dimethyIamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů obecného vzorce I
(I), kde R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny nalézají použití jako meziprodukty při syntéze 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-Nmethyl-lH-indol-5-methansulfonamidu což je produkt vykazující užitečné terapeutické vlastnosti proti migréně.
Sloučeniny podle vynálezu, ani meziprodukty, které slouží pro jejich přípravu, nebyly až dosud popsány.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 1 189 064 (1968) je popsán způsob výroby 2-alkoxykarbonyl-3-(halogenethyl)indolů Fisherovou indolizací odpovídajících fenylhydrazonů v alkoholickém prostředí, nasyceném chlorovodíkem.
Výroba fenylhydrazonů a-keto-ó-valerolaktonu reakcí tohoto lektonu s odpovídajícím fenylhydrazinem je popsána vJ. Lehmann, Arch. Pharm., 320, str. 22 až 29 (1987) a také ve výše citovaném patentu.
Výroba 4-hydrazino-N-methylbenzenmethansulfonamidu, což je výchozí produkt pro syntézu sloučenin pole vynálezu, je popsána v ES 523039.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lHindol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů obecného vzorce I
-1 CZ 283566 B6
(I), kde R představuje atom vodíku (sloučeninou obecného vzorce I je volná kyselina) nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu (sloučeninou obecného vzorce I je nižší alkylester).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat ze sloučenin obecného vzorce ΠΙ
(ΙΠ), kde Alk představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu a X představuje odstupující skupinu, jako je atom halogenu, mesylskupina (methansulfonylskupina) nebo tosylskupina (p-toluensulfonylskupina), přednostně tosylskupina, reakcí s alkoholickým roztokem dimethylaminu při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C, přednostně při 75 °C. Dimethylaminoestery obecného vzorce I (R = Alk) se potom přečistí extrakcí ve vodném prostředí a následující alkalizací.
Volná dimethylaminokyselina obecného vzorce I (R = H) se potom získá zmýdelněním dimethylaminoesteru obecného vzorce I (R = methyl nebo ethyl) v alkalickém prostředí, například v 5% ethanolickém roztoku hydroxidu draselného při teplotě v rozmezí od 20 do 100 °C, přednostně při 75 °C. Získaný produkt se potom izoluje konvenčními způsoby a dále přečistí překrystalováním.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat podle následujícího reakčního schématu.
(IV ) ( Alk = Me nebo Et)
(III) (Alk = Me nebo Et a X = Cl, Br, O-mesyl, O-tosyl)
Hydrochlorid hydrazinu obecného vzorce VI se nechá reagovat s a-keto-b-valerolaktonem 5 obecného vzorce VII ve vodném prostředí při 70 °C a pH 2, způsobem popsaným v literatuře (viz stať zabývající se dosavadním stavem techniky). Získaný hydrazon obecného vzorce V se izoluje filtrací a popřípadě se dále přečistí.
-3CZ 283566 B6
Hydroxyestery obecného vzorce IV (v nichž například Alk představuje methylskupinu nebo ethylskupinu) se získají Fisherovou indolizací hydrazonu obecného vzorce V, po níž následuje transesterifikace, která se provádí ve stejném reakčním prostředí. Postup se provádí v roztoku suchého chlorovodíku v odpovídajícím alkoholu (například methanolu nebo ethanolu), při koncentraci kyseliny v rozmezí od 3N do 10N, přednostně 5N, pokud se použije ethanolu. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C, přednostně při 20 °C. Produkty obecného vzorce IV se izolují konvenčními postupy; jejich další čištění není nutné.
Sloučeniny obecného vzorce III se získají z hydroxyesterů obecného vzorce IV substitucí hydroxyskupiny atomem halogenu, za použití konvenčních halogenačních reakčních činidel nebo reakcí těchto látek s mesylchloridem nebo tosylchloridem.
Substituční reakce odstupující skupiny ve sloučeninách obecného vzorce III dimethylaminem probíhá za použití tosylátů za obzvláště mírných podmínek. Tyto sloučeniny se účelně získají reakcí hydroxyesterů obecného vzorce IV s tosylchloridem, za přítomnosti pyridinu, jako rozpouštědla a 5 až 10 % molámích, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce IV, 4dimethylaminopyridinu, jako katalyzátoru. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně při 20 °C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které uvádějí nej lepší provedení vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba hydrazonu obecného vzorce V
Roztok 0,371 mol a-keto-6-valerolaktonu, který se získá dekarboxylací 69 g (0,371 mol) aethoxyalyl-gamma-butyrolaktonu, ve 150 ml kyseliny sírové, zahřátý na teplotu refluxu, se přikape k předchlazenému roztoku (5 °C) 95 g (0,378 mol) hydrochloridu 4-hydrazin-Nmethylbenzenmethansulfonamidu a 19,4 g hydroxidu draselného v 600 ml vody. Po dokončení příkapu se hodnota pH nastaví na 2 vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se 15 minut zahřívá na 60 °C za intenzivního míchání a potom se její teplota nechá vyrovnat s teplotou místnosti. Vzniklá světle žlutá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získaná pevná látka se vysuší při 45 °C, čímž se získá 111 g (96 %, vztaženo na hydrazin) hydrazonu obecného vzorce V.
Teplota tání: 190 až 191 °C
IČ (KBr), cm’1: 3419, 3309,3277, 2947, 1690, 1614, 1582, 1529, 1387, 1308, 1250, 1152, 1124. 1073, 1052, 840,578.
NMR (DMSO-d6), ppm: 1,65 (m, 2H, gamma - laktanové protony), 2,55 (d, J = 7, 3H; CH3 NH-), 3,45 (t, J = 7, 2H; β-laktonové protony), 4,10 (široký signál, 2H, δ-laktonové protony), 4.20 (s. 2H; -SOCH?-). 6,85 (q, J = 7, 1H; CH3NH-), 7,30 (s, 4H; aromatické protony), 10,00 (s, 1H; -NH-N=)
Elementární analýza pro C10H17N3O4S (molekulová hmotnost: 311,36): vypočteno: C 50,15; H 5,50; N 13,50; S 10,30 nalezeno: C 50,19; H 5,48; N 13,53; S 10,31 %
-4CZ 283566 B6
Příklad 2
Výroba 2-ethoxykarbonyl-3-(2-hydroxyethyl)-N-methyl— lH-indol—5-methansulfonamidu (sloučenina obecného vzorce IV, Alk = ethyl)
70,0 g (0,255 mol) hydrazinu obecného vzorce V se přidá k 700 ml míchaného 10N roztoku suchého chlorovodíku v bezvodém ethanolu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zředí 700 ml bezvodého ethanolu a míchá dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Dále se reakční směs nalije na 700 g ledu a její pH se pevným bezvodým uhličitanem draselným upraví na 8 až 9. Ethanol se za vakua oddestiluje a zbytek se 4x extrahuje, vždy 250 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 250 ml nasyceného vodného chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a tím se získá 47,4 g (62 %) produktu ve formě pěny. Surový produkt se přečistí filtrací přes silikagel, za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (1 : 1), jako elučního činila, po níž následuje překrystalování ze směsi ethanolu a vody.
Teplota tání: 153,5 až 155,5 °C
IČ (KBr), cm’1: 3336, 2928, 1694, 1553, 1445, 1378, 1317, 1253, 1155, 1119, 1090, 1040, 897, 846, 782, 531
NMR (DMSO-dý), ppm: 1,35 (t, J = 7, 3H; -COOCH2CH3), 2,55 (s, 3H; CH3NH-), 3,25 (t, J = 7, 2H; -CH2CH2OH), 5,55 (t, J = 7, 2H; -CEECELOH), 4,29 (q, J = 7, 2H; -COOCELCHj), 4,31 (s, 1H; -OH), 4,35 (s. 2H: -SO2CH2-), 6,75 (široký signál, 1H; CH3NH-), 7,30 (AB systém, J = 8, 2H; aromatické protony v poloze C6 a C7), 7,60 (s, 1H; aromatický proton v poloze C4), 13,2 (s, 1H; NH indolu)
Elementární analýza pro C15H20N2O5S (molekulová hmotnost: 340,39): vypočteno: C 52,93; H 5,92; Ň 8,23; S 9,42 nalezeno: C 52,97; H 5,90; N 8,26; S 9,39 %
Příklad 3
Výroba 2-ethoxykarbonyl-3-(2-tosyloxyethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (sloučenina obecného vzorce III, Alk = ethyl, X = Ots)
K míchanému roztoku 44,4 g (0,13 mol) sloučeniny obecného vzorce IV (Alk = ethyl) ve 256 ml pyridinu se přidá 38 g (1,5 ekvivalentu) tosychloridu a 1,7 g (0,1 ekvivalentu) 4-dimethylaminopyridinu a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 1 1 předchlazeného (0 °C) 3N roztoku chlorovodíku. Směs se 3 x extrahuje, vždy 400 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Potom se organická vrstva vysuší bezvodným síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje do sucha. Tak se získá 55 g (86 %) tosylátu obecného vzorce III (Alk = ethyl), ve formě bílé pevné látky, kterou lze dále přečistit filtrací přes silikagel, za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu, jako elučního činidla.
Teplota tání: 130 až 131 °C
IČ (KBr), cm1: 3301, 2968, 2960, 1545, 1358, 1316, 1256, 1177, 1122, 1001, 949, 911, 783, 662,578, 554 a 533.
-5CZ 283566 B6
NMR (DMSO-d6), ppm: 1,30 (t, J = 7, 3H; -COOC^CHj), 2,30 (s, 3H; CH3NH-), 2,65 (s, 3H; CH3-Ph-S02-O-), 3,32 (t, J = 8, 2H; -CPLCFLOTs), 4,00 až 4,60 (složitý systém, 6H; -SO2CH2-, -COOCH2CH3 a-CH2CH2-OTs), 7,30 (AB systém, J = 10, 4H; aromatické protony tosylskupiny), 7,35 (AB systém, J = 8, 2H; aromatické protony v poloze C6 a C7), 7,52 (s, 1H; aromatický proton v poloze C4), 9,05 (s, 1H; NH indolu).
Elementární analýza pro C22H26N2O7S2 (molekulová hmotnost: 494,58): vypočteno: C 53,43; H 5,30; N 5,66; S 12,96 nalezeno: C 53,39; H 5,33; N 5,61; S 13,00 %
Příklad 4
Výroba 2-ethoxykarbonyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indolmethansulfonamidu (sloučenina obecného vzorce I, R = ethyl)
49,4 g (0,1 mol) sloučeniny obecného vzorce III (Alk = ethyl, X = OTs) se rozpustí ve 200 ml 33% alkoholického roztoku dimethylaminu. Roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve 200 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 3x promyje, vždy 80 ml dichlormethanu. Promytá vodná vrstva se ochladí, její pH se nastaví na 12 ION hydroxidem sodným a extrahuje se 3 x, vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a tak se získá 30 g (83 %) sloučeniny obecného vzorce I (R = ethyl). Surový produkt se překrystaluje z ethanolu.
Teplota tání: 153 až 155 °C
IČ (KBr), cm'1: 3343,2945,2790, 1674, 1545, 1446, 1322, 1264, 1116, 1012, 781,736
NMR (DMSO-d6), ppm: 1,40 (t, J = 7, 3H; AZOOCHjCFL), 2,30 (s, 6H; -N-CCHjh), 2,50 (m, 2H; -CH2CH2-N), 2,70 (s, 3H; CH3NH-), 3,00 (m, 2H; -CH2-CH2-N), 4,25 (s, 2H; -SO2CH2-), 4,30 (q, J = 7, 2H; -COOCH7CH3), 7,25 (s, 2H aromatické protony v poloze C6 a C7), 7,55 (s, 1H; aromatický proton v poloze C4), 9,30 (s, 1H; NH indolu).
Elementární analýza pro C17H25N3O4S (molekulová hmotnost: 367,46): vypočteno: C 55,57; H 6,86; N 11,44; S 8,72 nalezeno: C 56,00; H 6,90; N 11,41; S 8,69%
Příklad 5
Výroba 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfbnamidu (sloučenina obecného vzorce I, R = H)
14,3 g (0,04 mol) sloučeniny obecného vzorce I (R = ethyl) se rozpustí ve 140 ml 5% roztoku hydroxidu draselného v ethanolu. Výsledný roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a zbaví rozpouštědla oddestilováním do sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se 3 x promyje, vždy 70 ml dichlormethanu. Potom se vodný roztok ochladí na 5 °C a jeho pH se nastaví ledovou kyselinou octovou na 6. V míchání se pokračuje při 5 °C 1 hodinu a vysrážená pevná látka se odfiltruje a vysuší při 45 °C. Tak se získá 12,6 g (96 %) sloučeniny obecného vzorce I, (R = H).
Teplota tání: 245 až 250 °C (za rozkladu)
-6CZ 283566 B6
IČ (KBr), cm1: 3405, 3275,1600, 1343, 1296,1120, 972.
NMR (DMSO-dé), ppm: 2,65 (široký singlet, 9H; CH3NH- a -NÍCH·;)?), 3,05 (m, 2H; -CH2CH2-N), 3,35 (m, 2H; -CH2CHr-N), 4,35 (s, 2H; -SC^CIL-), 5,10 (široký singlet, 1H, proton aminokyseliny), 6,85 (široký signál, 1H; CHjNH-), 7,25 (B systém, J=8, 2H; aromatické protony v poloze C6 a C7), 7,55 (s, 1H; aromatický proton v poloze C4), 12,15 (s, 1H; NH indolu).
Elementární analýza pro Ci5H21N3O4S (molekulová hmotnost: 339,41): vypočteno: C 53,08; H 6,24; N 12,38; S 9,45 nalezeno: C 53,10; H 6,28; N 12,36; S 9,44 %
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů obecného vzorce I (I), kde R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (ΠΙ), kde Alk představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s dimethylaminem za přítomnosti vhodného rozpouštědla, za vzniku dimethylaminoesteru obecného vzorce I kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, který se popřípadě zmýdelní v alkoholickém nebo vodně-alkoholickém roztoku hydroxidu alkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku.
- 2. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku nebo methylskupinu nebo ethylskupinu, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde Alk představuje methylskupinu nebo ethylskupinu a X má význam uvedený v nároku 1.
- 3. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde Alk má význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a X představuje atom halogenu, methansulfonylskupinu nebo p-toluensulfonylskupinu, přednostně p-toluensulfonylskupinu.
- 4. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-l H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s roztokem dimethylaminu v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, přednostně ethanol.
- 5. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů podle nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s dimethylaminem provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C, přednostně při 75 °C.
- 6. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se zmýdelnění dimethylaminoesteru obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, provádí v 5% ethanolickém roztoku hydroxidu draselného.
- 7. Způsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se zmýdelnění dimethylaminoesteru obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 100 °C, přednostně při 75 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ93198A CZ283566B6 (cs) | 1993-02-15 | 1993-02-15 | Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ93198A CZ283566B6 (cs) | 1993-02-15 | 1993-02-15 | Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ19893A3 CZ19893A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ283566B6 true CZ283566B6 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=5461378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93198A CZ283566B6 (cs) | 1993-02-15 | 1993-02-15 | Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ283566B6 (cs) |
-
1993
- 1993-02-15 CZ CZ93198A patent/CZ283566B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ19893A3 (en) | 1994-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101214394B1 (ko) | 디하이드로프테리디논의 제조방법 | |
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| JPH07278114A (ja) | ニューロテンシンに対して活性な置換１−ナフチル−３−ピラゾールカルボキサミド、その製造方法およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| SU936813A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами | |
| EP1527053B1 (en) | Process for preparing rizatriptan | |
| JP3994453B2 (ja) | ピラゾロン類 | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| CZ283566B6 (cs) | Způsob výroby 2-karboxy-3-(2-(dimethylamino)-ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a jeho nižších alkylesterů | |
| SK280586B6 (sk) | Spôsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-n | |
| KR100280763B1 (ko) | 2-카복시-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄설폰아미드 및 이의 저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| RU2108326C1 (ru) | Способ получения 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида или его сложных эфиров | |
| JPS6355512B2 (cs) | ||
| NO300540B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen | |
| FI105095B (fi) | Menetelmä 2-karboksi-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-N-metyyli-1H-indoli-5-metaanisulfonamidin ja sen alempialkyyliesterien valmistamiseksi | |
| DK155280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
| HU208966B (en) | Process for producing 6-(substituted amino-propionyl)-forskoline derivatives | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| PL170341B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego N-metylo-{2-karboksy-3-[2-(dwumetyloamino)etylo] - 1 H-indolilo-5}metaeosulfonamidu i jego gslrśw | |
| EA016523B1 (ru) | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений | |
| AT399871B (de) | Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern | |
| WO2024218681A1 (en) | Process for the preparation of sulfamoylbenzoic acid derivatives | |
| HU213680B (en) | Process for producing 2-carboxy-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and their alkyl esther derivatives | |
| JPH05345783A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090215 |