JPH02262548A - 新規置換アセトアミド化合物およびその製造法 - Google Patents
新規置換アセトアミド化合物およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
1産業上の利用分野」
この発明は、新規置換アセトアミド化合物およびその塩
類に関するものであり、医薬の分野において有用である
。 より具体的には、この発明は、抗フリン活性を有し、神
経性頚尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙
縮、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの疾患におけるl!
i尿症、床失禁などの排尿障害の治療:胃潰瘍、十二指
腸潰瘍、胃酸過多症、食道ll単、胃炎、膵炎、過敏大
腸症、腸痛痛、胆のう炎、胆管炎、幽門連単、膵炎、膵
炎に伴う疼痛、胆道ジスキネジー、胆のう切除後の後遺
症、ズ路結石症、膀胱炎、月経困難症、多汗症、尿路連
単などにおける連単および/または運動機能亢進の治療
に有用であり、また喘息、パーキンソン病、狭心症など
の治療に有用性が期待される新規置換アセトアミド化合
物およびその塩類に関する。この発明はきらに、前記の
化合物およびその塩類の製造方法、並びにそれらを含む
製剤に関する。 本発明の一つの目的は、前記諸疾患の治療に有用な新規
置換アセトアミド化合物およびその塩類を提供すること
にある。 本発明のいま一つの目的は、前記の置換アセトアミド化
合物ないしはその塩類の製造方法を提供することにある
。 本発明の更なる目的は、前記の置換アセトアミド化合物
またはその塩類を有効成分として含有する、前記諸疾患
の治療剤として有用な製剤を提供することである。 「課題を解決するための手段」 この発明の目的化合物である置換アセトアミド化合物は
新規であり、下記の式(I)で表わされる。 [式中、R1は適当な置換基を1個以上有していてもよ
いアリール基、 R2は適当な置換基を1個以上有していてもよいアリー
ル基;低級アルキル基;またはシクロ(低級)アルキル
基、 R3は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルケニル
基、アミノ基または保Naれたアミノ基、 R4は式: R1とR2は酸素原子を介して結合していてもよい、コ 目的化合物(I)においては、不斉炭素原子の存在に基
く立体異性体が存在するが、そのような異性体もこの発
明の範囲内に包含きれる。 目的41合物(I)またはその塩類は、下記反応式で示
きれる製造法によって製造することができる。 (式中、R5は適当な置換基を1個以上有していてもよ
い低級アルキル基;シクロ(低級)アルキル基;アリー
ル基;また社適当な置換基を1個以上有していてもよい
アル(低級)アルキル基、R6は水素または低級アルキ
ル基を意味する)で示される基、または適当なt換基を
1個以上有していてもよい窒素含有複素環基、 Aは低級アルキレン基または低級アルキニレン基を意味
し、 (II) またはその塩類 (I[[) またはその塩類 (I) またはその塩類 製造法2 (EV) またはそのカルボキシ基に おける反応性誘導体または その塩類 + H2N−A−R’ (V) またはそのアミン基における 反応性誘導体またはその塩類 土 (I) またはその塩類 製造法4 (VI) またはその塩類 (Ic) またはその塩類 聚産並ユ (Ia) またはその塩類 b (Ib) またはその塩類 去ii[且 (Id) またはその塩類 ル (Ie) または壬の塩類 製is良亙 uLLヱ (■) またはその塩類 + (Ig) またはその塩類 H2N−A−R’ (V) またはそのアミノ基に おける反応性誘導体ま たはその塩類 土 (Ih) またはその塩類 (If’) またはその塩類 [式中、R1、R2、R3、R4およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、 R2は低級アルキル基、 R3はハロゲン、 Rbはヒドロキシ基、 を1個以上有していてもよい窒素含有複素環基、Xは脱
離基を意味する。コ 厚料化合物(II)またはその塩類は新規であり、下記
に示す製造法により製造することができる。 R4はアミノ基、 R4は式: ぞれ前と同じ意味) で示きれる化合物、または適当な置換基を1個以上有し
ていてもよい窒素含有複素環式化合物、R7はアミン保
護基、 R8は1個以上のハロゲンを有していてもよい低級アル
キル基、 (IV) またはそのカルボキシ基に おける反応性誘導体または その塩類 + H2N−A−OH (■) またはそのアミノ基 における反応性誘導 体またはその塩類 R2−占−CONH−A−OH R3 (IX) またはその塩類 製造法B R2−占−CONH−A−OH R。 (!Xa) またはその塩類 またはその塩類 裂j0靴旦 (■) またはそのカルボキシ 基における反応性誘導 体またはその塩類 + H2N−A’ CX) またはその7ミノ基に おける反応性誘導体ま たはその塩類 聚逍迭工 (IX) またはその塩類 (I[) またはその塩類 1産盈1 (XI) またはその塩類 (XI&) またはその塩類 b (XIb) またはその塩類 製j1礼旦 R3 (XD またはその塩類 + CHO (Xり (IX) またはその塩類 (式中、R,RRRa、R,、Aおよ びXはそれぞれ前と同じ意味であり、A′はω−低級ア
ルキニル基を示す、) 化合物(V)のあるものは新規であり、後述の製lに述
べる方法またはそれと同様の方法により製造することが
できる。 目的化合物(I)の適当な塩類は、慣用の無毒性のモノ
またはジ塩であり、有機酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等)、無機酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、
アミノ酸との塩(例えば、アルギニン塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等)などが挙げられる。 この明細書の上述の記載ならびにこれから述べる記載に
おいて、種々の定義の適当な例について以下に詳細に述
べる。 「低級、とは、特に指示のない限り、炭素数1ないし6
個を意味する。 「アリール基」の適当な例としては、フエ:、ル基、ナ
フチル基、ペンタレニル基、アントラセニル基などが挙
げられ、なかヤもとりわけフェニル基が好ましい。 上記「アリール基」は適当な置換基、例えば、ハロゲン
(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級アルキ
ル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、プデノ呟 t−ブチル、ペンデル、ヘキシル等)、
低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)などを1個以上(好
ましくは工ないし3個)有していてもよい。 1適当な置換基を1個以上有するアリール基」の好まし
い例としては、ハロゲン、低級アルキル基および低級ア
ルコキシ基からなる群から選択された適当な置換基を1
個有するフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例とし
ては、ハロゲンを有するフェニル基、(C1−C4)ア
ルキル基を有するフェニル基および(C1−C4)アル
コキシ基を有するフェニル基が挙げられ、最も好ましい
例としては、塩素を有するフェニル基、メチル基を有す
るフェニル基、メトキシ基を有するフェニル基が挙げら
れる。 「アル(低級)アルキル基」の適当な例としては、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、1−フェニル
エチル基、2−フェニルエチル基、2−ベンズヒドリル
エチル基、3−フェニルプロピル基、1−メチル−2−
フェニルエチル基、1−フェニルブチル基、4−トリチ
ルブチル1&* t+xIメチル−2−フェニルエチ
ル基、4−フェニルペンデル基、6−フェニルヘキシル
基などが挙げられ、それらの中で、フェニル(C1−C
4)アルキル基がより好ましく、ベンジル基、2−フェ
ニルエチル基および1−メチル−2−フェニルエチル基
が最も好ましい。 上記の「アル(低級)アルキル基」は適当な置換基を1
個以上(好ましくは1ないし3個)有していてもよく、
これらの置換基としては、低級アルコキシ基(例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シりなどが挙げられ、なかでもとりわけメトキシ基が好
ましい。 「シクロ(低級)アルキル基」の適当な例としては、炭
素数3ないし8個を有するもの、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基など
が挙げられ、それらの中で好ましい例としては、シクロ
(C3−07)アルキル基が挙げられ、より好ましい例
としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基およびシクロへブチル基が挙げられる。 「ハロゲンノの適当な例としては、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が挙げられ、なかでもとりわけ塩素が好ま
しい。 「低級アルキル基、の適当な例としては、直鎖および分
枝鎖のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ブチル基、を−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などが挙げられ、それらの中で好ましい
例としては、(C1−04)アルキル基が挙げられ、さ
らに好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基およびt−ブチル基が挙げられる。 「低級アルケニル基」の適当な例としては、直鎖および
分枝鎖のもの、例えば、ビニル基、アリル基、2−メチ
ル−2−プロペニル基、2−ブテニル基、1−ペンテニ
ル基、5−へキセニル基などが挙げられ、それらの中で
好ましい例としては、(C2−C,)アルケニル基が挙
げられ、さらに好ましい例としては、アリル基が挙げら
れる。 「ω−低級アルキニル基、の適当な例としては、末端炭
素原子に三重結合を持っ直鎖および分枝鎖のもの、例え
ば、エチニル基、2−プロピニル基、3−ブチニル基、
1−メチル−2−プロピニル基、4−ペンチニル基、5
−ヘキシニル基すどが挙げられ、それらの中で好ましい
例としはω−(C2−C,)アルキニル基が挙げられ、
さらに好ましい例としては2−プロピニル基が挙げられ
る。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい低級アルキ
ル基ノにおける1低級アルキル基」の適当な例としては
、上述の「低級アルキル基」で例示したものを挙げるこ
とができる。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい低級アルキ
ル基Jにおける1適当な置換基」の適当な例としては、
ヒドロキシ基、保護されたカルボキシ基などが挙げられ
る。 1保護されたカルボキシ基」の適当な例としては、慣用
のエステル化されたカルボキシ基が挙げられ、例えば、
低級アルフキジカルボニル基(例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等)などが挙げら
れ、それらの中で好ましい例としては、(C1−04)
アルフキジカルボニル基が挙げられ、きらに好ましい例
としては、エトキシカルボニル基が挙げられる。 「適当な置換基を1個以上有する低級アルキル基」の好
ましい例としては、、ヒドロキシ基または低級アルフキ
ジカルボニル基からなる群より選択された適当な置換基
を1ないし3個有する低級アルキル基が挙げられ、さら
に好ましい例としては、ヒドロキシ(低級)アルキル基
(例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、
2−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチル
、3−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシメチル−1−
メチルエチル、5−ヒドロキシペンチル、2−ヒドロキ
シヘキシル等)および低級アルコキシカルボニル(低級
)アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エ
トキシカルボニルメチル、2−エトキシカルボニルエチ
ル、2−エトキシカルボニルプロビル、1−プロボキシ
カルボニルメチルエチル、3−t−ブトキシカルボニル
ブチル、1−ブトキシカルボニルメチル−1−メチルエ
テル チル 等)などが挙げられ、きらば好ましい例としては、ヒド
ロキシ(C1−C,)アルキル基および(C1−C4)
アルコキシカルボニル(C1−04)アルキル基が挙げ
られ、最も好ましい例としては、2−ヒドロキシエチル
基およびエトキシカルポニルメデル基が挙げられる。 r低級アルキレン基」の適当な例としては、直鎖および
分枝鎖のもの、例えば、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、1.1−ジメデルエチ
ルン基、ペンクメチレン基、ヘキサエチレン基などが挙
げられ、それらの中で好ましい例としては(C1−C,
)アルキレン基が挙げられ、より好ましい例としてはメ
チレン基,およびエチレン基が挙げられる。 「低級アルキニレン基」の適当な例としては、炭素数2
ないし6個を有する直鎖および分枝鎖のもの、例えば、
エチニレン基、プロビニレン基、1−ブチニレン基、2
−ブチニレン基、3−メチル−1−プロビニレン基、3
.3−ジメチル−1−プロビニレン基、2−ヘキシニレ
ン基、3.4−ヅメデル−1−ブチニレン基などが挙げ
られ、それらの中で好ましい例としては、( C1−C
4)アルキニレン基が挙げられ、より好ましい例として
は、2−ブチニレン基が挙げられる。 「窒素含有複素環基,の適当な例としては、飽和ないし
不飽和、重環または多環の複素環基が挙げられ、その例
としては、 窒素原子工ないし4個を含む不飽和の3ないし8員(よ
り好ましくは5ないし7員)複素単環基、例えば、アゼ
ピニル基(例えば、IH−アゼピニル等)、ピロリル基
、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリ
ジル基およびそのN−オキシト、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基(例えば、1,2.3.4−テ
トラヒドロピリジル、1.2.3.6−テトラヒドロピ
リジル等)、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、トリアゾリル基(例えば、4H−1、2.4−
トリアゾリル、I H− 1.2.3− トリアゾリル
、2H−1.2.3−)リアゾリル等)、テトラゾリル
(例えば、IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等
)など、 窒素原子1ないし4個を含む飽和の3ないし8員(より
好ましくは5ないし7員)複素単環基、例えば、ベルヒ
ドロアゼピニル基(例えば、ベルヒドロ−4H−アゼピ
ニル等)、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラ
ゾリジニル基、ベルヒドロキノリル基、ベルヒドロイソ
キサゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ベルヒ
ドロピリミジニル基、ベルヒドロピリダジニル基、モル
ホリニル基など、 窒素原子1ないし4個を含む不飽和縮合複素環基、例え
ば、インドリル基、イソインドリル基、イントリジニル
基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、イミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基など、 窒素原子工ないし4個を含む飽和縮合複素環基、例えば
、7−アザビシクロ[2.2.1]へ#ル基、3−アザ
ビシクロ[3.2.2]ノナニル基、1、5−ジアザビ
シクロ[4.3.0コノナニル基、ベルヒドロインドリ
ル基、ベルヒドロキノリル基、ベルヒドロフタラジニル
基、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ
ニル基、1−チア−5−アザビシクロ[4.3.0コノ
ナニル基など、酸素原子1ないし2個および窒素原子工
ないし3個を含む不飽和の3ないし8員(より好ましく
廿5ないし6員)複素単環基、例えば、オキサシリル基
、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基(例えば、1
.2.4−オキサジアゾリル、1,3。 4−オキサジアゾリル、1.2.5−オキサジアゾリル
等)など、 酸素原子1ないし2個および窒素原子工ないし3個を含
む飽和の3ないし8員(より好ましくは5ないし6員)
複素単環基、例えば、モルホリニル基、シトノニル基な
ど、 酸素原子1ないし2個および窒素原子工ないし3個を含
む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンズオキサゾリル基
、ベンズすキサジアゾリル基など、 硫黄原子工ないし2個および窒素原子1ないし3個を含
む不飽和の3ないし8員(より好ましくは5ないし6負
)複素単環基、例えば、チアゾリル基、インチアゾリル
基、デアジアゾリル基(例えば、1.2.3−チアジア
ゾリル、1.2.4−チアジアゾリル、1.3.4−チ
アジアゾリル、1゜2.5−チアジアゾリル等)、ジヒ
ドロデアジニル基など、 硫黄原子工ないし2個および窒素原子上ないし3個を含
む飽和の3ないし8員(より好ましくは5ないし6員)
複素単環基、例えば、チアゾリジニル基など、 硫黄原子1個ないし2個および窒素原子上ないし3個を
含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル基
、ベンゾチアジアゾリル基などが挙げられる。 上記のr窒素含有複素環基」は、上述の低級アルキル基
;ヒドロキシ基=上述のヒドロキシ(低級)アルキル基
;例えば、モノ(またはジまたはトリ)−フェニル(低
級)アルキル基(例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル等)、低級アルカノイル基(例えば、ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル等)などのアミノ保護基;シアノイミノ基な
どの適当な置換基を1個以上(好ましくは工ないし3個
)有していてもよい。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい窒素含有複
素環基」の好ましい例としては、ピリジル基、テトラヒ
ドロピリジル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、
ピペラジニル基、モルホリニル基および3−アザビシク
ロC3,2,2]ノナニル基が挙げられ、これらの基は
それぞれ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(
低級)アルキル基、アミノ保護基またはシアノイミノ基
を有していてもよい、これらの中でより好ましい例とし
ては、ピリジル基;低級アルキル基またはフェニル(低
級)アルキル基を有していてもよい1゜2.3.8−テ
トラヒドロピリジル基;シアノイミノ基を有していても
よいイミダゾリジニル基;低級アルキル基、ヒドロキシ
基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有していても
よいピペリジル基;低級アルキル基を有していてもよい
ピペラジニル基;モルホリニル基および3−アザビシク
ロ[3,2,2]ノナニル基などが挙げられ、最も好ま
しい例としては、ピリジル基、1.2.3.8−テトラ
ヒドロピリジン−4−イル基、1−メチル−1,2,3
,6−テトラヒドロピリジン−4−イル基、1−エチル
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル基
、l−ベンジル−1,2゜3.6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル基、2−シアノイミノ−1−イミダゾリジ
ニル基、ピペリジノ基、1−エチル−4−ピペリジル基
、4−ヒドロキシピペリジ7基、2−ヒドロキシメチル
ピペリジノ基、4−メチル−1−ピペラジニル基、モル
ホリノ基および3−アザビシクロ[3゜2.2]ノナン
−3−イル基などが挙げられる。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい窒素含有複
素環式化合物」の適当な例としては、上述の「適当な置
換基を1個以上有していてもよい窒素含有複素環基」に
対応する化合物を挙げることができる。 r保護されたアミン基」の適当な例としては、アシルア
ミノ基などが挙げられる。 上記「アシルアミノ基」の適当な例としては、低級アル
カノイルアミノ基(例えば、ホルミルアミノ、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、プデリルアミノ、インブ
チリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ
等)、低級アルフキジカルボニルアミノ基(例えば、メ
トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、
プロポキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニル
アミノ、ペンチJレオキシカルボニルアミノ、ヘキシル
オキシカルボニルアミノ等)、低級アルフキジカルボニ
ル(低級)アルカノイルアミノ基(例えば、メトキシカ
ルボニルアセチルアミノ、エトキシカルボニルアセチル
アミノ、2−(プロポキシカルボニル)プロピオニルア
ミノ、4−(t−ブトキシカルボニル)ブチ’+)ルア
ミノ、2−(プトキシカルボニルメチル)プロピオニル
アミノ、2−メチル−2−(ペンチルオキシカルボニル
メチル)プロとオニルアミノ、6−へキシルオキシカル
ボニルヘキサノイルアミノ等)、低級アルカンスルホニ
ルアミノ基(例えば、メタンスルホニルアミノ、エタン
スルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタン
スルホニルアミノ、t−ブタンスルホニルアミノ、ペン
タンスルホニルアミノ、ヘキサンスルホニルアミノ等)
などが挙げられ、これらの基はそれぞれハロゲンなどの
適当な置換基を1個以上有していてもよい。 「保護きれたアミノ基」の好ましい例としては、ハロゲ
ンを有していてもよい低級アルカノイルアミノ基が挙げ
られ、より好ましい例としては、フッ素を有する(C1
−C,)アルカノイルアミノ基が挙げられ、最も好まし
い例としては、2.2.2−トリフルオロアセチルアミ
ノ基が挙げられる。 「脱離基」の適当な例としては、上述のハロゲン、スル
ホニルオキシ基(例えば、メシルオキシ、トシルオキシ
等)、低級アルカノイルオキシ基(例えば、アセトキシ
等)などのアシルオキシ基などが挙げられる。 R1とR2が酸素原子を介して結合する場合のこの発明
の目的化合物(I)の製造方法を次に詳細に説明する。 梨11糺1 目的化合物(I>またはその塩類は、化合物(I)また
はその塩類を化合物(III)またはその塩類と反応さ
せることにより製造することができる。 化合物(I[)および<I[[)の塩類の適当な例とし
ては、化合物(I)で例示したものを挙げることができ
る。 この反応は、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホルム
、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ホルムアミド、N。 N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、その他反応に悪影響を及ぼせな
い有機溶媒などの溶媒、望ましくは極性の高い溶媒中で
行われる。これらの溶媒中、親水性の溶媒は水との混合
物として用いることかで゛きる。 この反応は、例えば、水素化アルカリ金Ji(例えば、
水素化ナトリウム)、水酸化アルカリ金属、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リアルキルアミンなどの有機塩基などの塩基の存在下で
行うことが望ましい。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし加
熱下で反応は行われる。 この反応は、ハロゲン化アルカリ金属(例えば、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等)、チオシアン酸アルカ
リ金属(例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウム等)などの存在下で行うことが望ましい。 1産迭1 目的化合物(I)またはその塩類は、化合物(■)また
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩
類を化合物(V)またはそのアミノ基における反応性誘
導体またはその塩類と反応きせることにより製造するこ
とができる。 化合物(■)の塩類の適当な例としては、アルカリ金属
塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)およびアル
カリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム
塩等)などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩
(例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ビフリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N、N−ジベンジルエチレンジアミン塩等)などが挙
げられる。 化合物(V)の塩類の適当な例としては、化合物(I)
で例示したものを挙げることができる。 化合物(IV)のカルボキシ基における反応性誘導体の
適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化
アミド、活性化エステルなどが挙げられる1反応性誘導
体の適当な例としては、酸塩化物;酸アジド;混合酸無
水物[例えば、置換燐酸(例えば、ジアルキル燐酸、フ
ェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸等)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸等)、脂
肪族カルボン酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、インペンタン酸、2
−ニブル酪酸、トリクロロ酢酸等)または芳香族カルボ
ン酸(例えば、安息香酸等)などの酸との混合酸無水物
];対称型酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルまたは1−ヒドロキシ−IH−ベンゾトリアゾールと
の活性化アミド;例えば、シアンメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(cH3
)トot−]エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレシル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
8−キノリルチオエステル等、ないしN−ヒドロキシ化
合物とのエステル(例えば、N、N−ジメチルヒドロキ
シルアミン、1−ヒドロキシ−2(IH)−ピリドン、
N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタル
イミド、1−ヒドロキシ−IH−ベンゾトリアゾール等
の活性化エステル;などが挙げられる。これらの反応性
誘導体は、用いられる化合物(IV)の種類に応じてこ
れらの中から適宜選択される。 化合物(V)のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、化合物(V)をアルデヒド、ケトンなどの
カルボニル化合物と反応させて生成するシッフ塩基型イ
ミノまたはそのエナミン型互変異性体、化合物(V)を
ビス(トリメデルシリル)アセトアミド、モノ(トリメ
チルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチルシリル)
R素などのシリル化合物と反応許せて生成するシリル誘
導体、化合物(V)を=塩化燐またはホスゲンと反応さ
せて生成する誘導体などが挙げられる。 反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、アルコール(例
工lf 、メタノール、エタノーノ1等)、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化エチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、N、N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン
、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒
中で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混合物と
して用いてもよい。 この反応では、化合物(]V)を遊離酸の型または塩類
の型で用いる場合、この反応は慣用の縮合剤、例えば、
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、N−シクロ
ヘキシル−N′ −モルホリノエチルカルボジイミド、
N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシク
ロヘキシル)カルボジイミド、N、N’−ジエチルカル
ボジイミド、N、N’−ジインブロービルカルボジイミ
ド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル
)カルボジイミド、N、N’ −カルボニルビスー(2
−メチルイミタソール)、ペンタメチレンケテン−N−
シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロ
ヘキシルイミン、エトキシアセチレン、1−アルフキシ
ー1−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸
エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ臆化燐(塩化ホ
スホリル)、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル
、ハロギ酸低級アルキル(例えば、クロロギ酸エチル、
クロロギ酸イソプロピル等)、トリフェニルホスブイン
、2−エチル−7−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム
塩、水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イ
ンキサゾリウム分子内塩、1−(p−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ)−6−/)ロローIH−ベンゾトリア
ゾール、N、N−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル
、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化
燐、塩化メタンスルホニル等と反応させて製造するいわ
ゆるビルスマイヤー試薬などの存在下で行うことが望ま
しい。 反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩
、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級
)アルキルモルホリン、N、N−ジ(低級)アルキルベ
ンジルアミンなどの無機または有機塩基の存在下で行っ
てもよい。 反応温度は特に限定きれず、通常、冷却下ないし加温下
で反応は行われる。 聚盟盈ユ 目的化合物(Ib)またはその塩類は、化合物(Ia)
またはその塩類をハロゲンのヒドロキシ基への変換反応
に付すことにより製造することができる。 化合物(Ia)および(Ib)の塩類の適当な例として
は、化合物(I)で例示したものが挙げられる。 この変換反応は、慣用の加水分解条件下で行うことがで
きる。 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行
うことが麗ましい。 塩基の適当な例としては、無機および有機の塩基、例え
ば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム等)
、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム、カルシウ
ム等)、これらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、
トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン等)、ピコリン、1.5−ジアザビシクロ
[4゜3.0コノネン−5,1,4−ジアザビシクロ[
2゜2.2]オンタン、1.8−ジアザビクシ口[5,
4゜0]ウンデセン−7などが挙げられる。 酸の適当な例としては、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)
および無機wI(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等)
が挙げられる。 トリハロ酢酸(例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等)などのルイス酸を用いる脱離は、陽イオン捕捉
剤(例えば、アニソール、フェノール等)の存在下で行
うことが望ましい。 反応は、通常、水、アルコール(例えば、メタノール、
エタノール等)、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、それらの混合物、その他反応に悪影響を及
ぼ言ない溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は、溶
媒としても用いることができる。 反応温度は特に限定きれず、通常、冷却下ないし加熱下
で反応は行われる。 k盟迭1 目的化合物(Ic)またはその塩類は、化合物(Vりま
たはその塩類を低級アルキル化剤と反応させることによ
り製造することができる。 化合物(Ic)および(Vlf)の塩類の適当な例とし
ては、化合物(I)で例示したものを挙げることができ
る。 この製造法に用いる「低級アルキル化剤」の適当な例と
しては、式 %式% (式中、R2は前と同じ意味であり、Yは上述のハロゲ
ンを°意味する。) で表わされるグリニヤール試薬;式 (式中、R2は前と同じ意味)で表わされる化合物など
の金属化低級アルキルなどが挙げられる。 この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
n−ヘキサン、その他反応に悪影響を及ぼきない溶媒中
で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下
で反応は行われる。 去jL!互 目的化合物(Ia)またはその塩類は、化合物(Id)
またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。 化合物(Id)および(Ia)の塩類の適当な例として
は、化合物(I)で例示したものが挙げられる。 この反応は、加水分解、還元、ハロギ酸エステルとの反
応などの慣用の方法に従って行われる。 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行
うことが望ましい、塩基の適当な例としては、無機およ
び有機塩基、例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウ
ム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、マグネ
シウム、カルシウム等)、それらの水酸化物、炭酸塩、
炭酸水素塩、トリプルキルアミン(例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等)、ピコリン、1.5−ジ
アザビシクロ[4,3,0]ノネン−5,1,4−ジア
ザビシクロ[2,2,2]オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ[5,4,0”lウンデセン−7などが挙げられ
る。 酸の適当な例としては、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)
および無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化
水素、臭化水素等)が挙げられる。 トリハロ酢酸(例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等)などのルイス酸を用いる脱離は、陽イオン捕捉
剤(例えば、アニソール、フェノール等)の存在下で行
うことが望ましい。 反応は、通常、水、アルコール(例えば、メタノール、
エタノールり、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、そ
れらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼきない溶媒中
で行われる。液状の塩基または酸は、溶媒としても用い
ることができる。 反応温度は特に限定きれず、通常、冷却下ないし加温下
で反応は行われる。 脱離反応に適用きれる還元方法としては、化学還元およ
び接触還元が挙げられる。 化学還元に用いられる還元剤の適当な例としては、金I
AC例えば、錫、亜鉛、鉄等)または金属化合物(例え
ば、塩化クロム、酢酸クロム等)と有機または無機酸(
例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等2との
組合せを挙げることができる。 接触還元に用いられる触媒の適当な例としては、慣用の
触媒、例えば、白金触媒(例えば、白金板、白金海綿、
白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等)、パラジ
ウム触媒(例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム
、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウ
ム等)、ニッケル触媒(例えば、還元二・7ケル、酸化
ニッケノ呟ラネーニッケル等)、コバルト触媒(例えば
、還元コバルト、ラネーコバルト等)、鉄触媒(例えば
、還元鉄、ラネー鉄等)、銅触媒(例えば、還元鋼、ラ
ネー銅、ウルマン銅等)などが挙げられる。 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、
例えば、水、メタノール、エタノール、プロパツール、
N、N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物な
どの溶媒中で行われる。 きらに、化学還元に用いられる上記酸が液状の場合、こ
れらは溶媒としても用いることができる。 まな、接触還元に用いられる溶媒の適当な例としては、
上記の溶媒、その他慣用の溶媒、例えば、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等またはそれら
の混合物が挙げられる。 この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却下な
いし加温下で反応は行われる。 ハロギ酸エステルとの反応に用いられる1ハロギ酸エス
テルコの適当な例としては、クロロギ酸メチル、クロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸1−クロロエチル、クロロギH
p・−二トロフェニルなどが挙げられる。 反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、加温下ないし加熱下
で反応は行われる。 1盗迭1 目的化合物(If)またはその塩類は、化合物(■)ま
たはその塩類を化合物(V)またはそのアミン基におけ
る反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより
製造することができる。 化合物(■)の塩類の適当な例としては、化合物(I)
で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の先jE法」、と同様の方法で行われ
るので、この反応の反応様式および条件(例えば、塩基
、触媒、反応性誘導体、溶媒、反応温度り+t、鳳」[
改」、で説明したものを参照すればよい。 1産並ユ 目的化合物(Ih)またはその塩類は、化合物(工g)
またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。 化合物(Ig)および(Ih)の塩類の適当な例として
は、化合物(I)で例、示したものが挙げられる。 この反応は、上記の7−と同様の方法で行われるので、
この反応の反応様式および条件は製澁」配」−で説明し
たものを参照すればよい。 上記方法により得られる目的化合物(I)が遊離型の場
合、これを慣用の方法でその塩類に変換することができ
る。 次に、原料化合物(π)の製造方法を詳細に説明する。 鉦盪並J、 化合物(IX)またはその塩類は、化合物(IV)また
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩
類と化合物(■)またはそのアミン基における反応性誘
導体またはその塩類と反応きせることにより製造するこ
とができる。 化合物(■)の塩類の適当な例としては、化合物(I)
で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の愚jL沫」、と同様の方法で行われ
るので、この反応の反応様式および条件(例えば、塩基
、触媒、反応性誘導体、溶媒11反反応度等)はamで
説明したものを参照すればよい。 1産迭1 化合物(■b)またはその塩類は、化合物(IXa)ま
たはその塩類をハロゲンのヒドロキシ基への変換反応に
付すことにより製造することができる。 化合物(IXa)および(IXb)の塩類の適当な例と
しては、化合物(I)で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の7−と同様にして行うことができる
ので、この反応の反応様式および条件ハ先jE末」−で
説明したものを参照すればよい。 聚圭迭工・ 化合物(I[)またはその塩類は、化合物(IX)また
はその塩類をヒドロキシ基の脱離基への変換反応に付す
ことに゛より製造することができる。 この変換反応は、化合物(IX)またはその塩類を例え
ば、ハロゲン化チオニル(例えば、塩化チオニル、臭化
チオニル等);ハロゲン化スルホニル(例えば、塩化メ
シル、臭化メシル、塩化トシル、臭化トシル等)、ハロ
ゲン化低級アルカノイル(例えば、塩化アセチル、臭化
アセチル等)なトノハロゲン化アシルなどの試薬と反応
させることにより行うことができる。 この反応は、クロロホルム、塩化メチレン、N、N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、その他反応に悪影響を
及ぼせない溶媒中で行うことができる。 反応温度は特に限定きれず、冷却下ないし加熱下で反応
は行われる。 1産迭工 化合物(X I )またはその塩類は、化合物(I’/
)またはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
その塩類を化合物(X)またはそのアミン基における反
応性誘導体またはその塩類と反応きせることにより製造
することができる。 化合物(X)および(XI)の塩類の適当な例としては
、化合物(i)で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記のIL法」、と同様にして行うことが
できるので、この反応の反応様式および条件(例えば、
塩基、触媒、反応性誘導体、溶媒、反応温度等)はIL
法」、で説明したものを参照すればよい。 聚産孟上 化合物(XIb)またはその塩ψは、化合物01a)ま
たはその塩類をハロゲンのヒドロキシ基への変換反応に
付すことにより製造することができる。 化合物(XIa)および(XIb)の塩類の適当な例と
しては、化合物(1)で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の1激迭ユと同様にして行うことがで
きるので、この反応の反応様式および条件は63;−で
説明したものを参照すればよい。 殿盗孟上 化合物(IX)またはその塩類は、化合物(XI)また
はその塩類を化合物(XII)と反応させることにより
製造することができる。 反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド
、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応は、ω−低級アルキニル基に対する金属化剤、例え
ば、ハロゲン化第−銹(例えば、塩化第−m等)などの
存在下で行うことが望ましい。 反応温度は特に限定されず、通常、室温下、加温下ない
し加熱下で反応は行われる。 「発明の効果」 この発明の目的化合物(I)およびその塩類は、抗フリ
ン活性を有し、ヒトおよび動物における排尿障害、その
他前記の諸疾患の治療に有用である。 目的化合物<1>およびその塩類においては、散瞳など
の副作用が軽減きれているという特徴がある。 目的化合物(I)の有用性を示すために、本発明の代表
的な化合物の薬理試験データを下記に示す。 試験1 ラット圧 荷 尿モデルにおける 収縮の皿占」目二
り駁監 [1]蚤!シに竪」ξ 体重240−450gの雄性S、 D、ラットをウレタ
ン(1,0g/kg)皮下注射で麻酔した。膀胱を腹部
正中切開によって露出し、膀胱内圧を次のように記録し
た。ステンレス管(外径1.2mm、長き5am)の一
端につけたバルーンを膀胱ドームへの小切開を通して膀
胱内に挿入した。管のもう一端は圧トランスデユーサ−
に連結した。尿管を結紮して切断し、膀胱側の切断端に
ポリエチレン管カニユーレを挿入し、尿を外に導いた。 過剰膀胱運動(利R筋の収縮運動過剰)を膀胱に水を満
たすことによって惹起した。膀胱内のバルーンは約10
+nmHgの水圧をかけた。総頚動脈から全身血圧と心
拍数をモニターした。 水による圧負荷に対する膀胱の収縮反応が一定になった
時試験化合物を静脈内投与した。 [■ コル(μmイヒゴ14ケ 試験化合物(1):N−(4−ジメチルアミノ−2−ブ
チニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド塩酸塩試験化合物(2): N−
(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキ
シ−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 [Iff コル艷シ(」友J& 各試験化合物のEDso値(mg/ kg )は以下の
通りであった。 試験化合物(1):EDso −0,1(mg/kg)
試験化合物(2) : ED3o = 0.068(m
g/ kg ) −[I コル(115ケl配 体!! 400−700 gの雄性モルモットの後頭に
一撃を与えて気絶きせ、屠殺した。膀胱利尿筋漂本(長
さ15−15−2O厚さ5rnm)を縦に切除し、タレ
ブス液を入れ、95%酸素:5%炭酸ガスを通気し、マ
グヌス槽に懸垂した。張カドランスデューサーによって
等張性収縮を記録した。15分間隔で緩衝液を5回交換
して10分間平衡にきせた。10μH力ルバミルフリン
で収縮を起こせせた。収縮、が一定になった後、被験薬
をマグヌス槽に加え、抗フリン作用を検討した。 [1[]E狭火澄士 試験化合物(3):N−(4−エチルアミノ−2−ブチ
ニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトア
ミド塩酸塩 [I[[]%−象慧ゑ IC5o値(g/mQ)は以下の通りであった。 化合物(I)の投与量は患者の年令および条件に応じて
適宜法められるが、化合物(I)の平均−回投与量約0
.1mg、 1mg、 10mg、 50mg、 1
00mg、 250mg、 500mgおよび1000
mgが排尿障害等の治療に有効である。−数的には、1
日当りo、i+ng、/個体と約LOOOmg/個体と
の間の量を投与すればよい。 (以下余白) この発明の化合物(I)およびその塩類を治療の目的に
投与する場合、前記化合物を有効成分として、医薬とし
て許容される担体、例えば経口、非経口ないし外用に適
した有機または無機の固体ないし液状賦形剤などと配合
して含有する製剤の形として用いられる。前記製剤とし
ては、カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、液剤、懸濁剤
、乳剤などが挙げられる。必要な場合、これらの製剤に
、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、その他慣用
の添加剤を加えることができる。 「実施例」 下記の製造例および実施例によりこの発明をより詳細に
説明する。 聚皇!] 2−’70ロー2−シクロへキシル−2−フェニルアセ
チルクロライド(9,0g)の塩化メチレン(50酩)
溶液を4−アミノ−2−ブチン−1−オール塩酸塩(5
,38g)とトリエチルアミン(30,8mQ )との
塩化メチレン(1zomu )溶液にO″Cで滴下する
。混合物を同温で10分間、次いで室温でさらに3.5
時間攪拌し、これにIN塩酸を加える。有機1を分取し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する′、残渣をク
ロロホルムと酢酸エチルの混液(6:1)を溶離溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
N−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル) −2−クロロ
−2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド(7
,32g)を得る。 融点:97−98℃ IR(スジ勘−ル) ’ 3400. 3250.
1650 cn+−’NMR(CDC13,l;
) ’ 1.00−1.90 (ILHlm)、2.5
0−2.90 (IH,m)、 3.93−4.13
(2H,m)、 4.14−4.30 (2)
1.m)、 6.83−7.16 (IH,ブロー
ド m)。 7.16−7.43 (3M、m)、 7.53−7
.73 (2H,m)Mass : 319 製IL主 N−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−クロロ−
2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド(7,
88g)をIN塩酸(85戚)と1.4−ジオキサン(
zsomQ)の混合物に溶解し、溶液を90°Cで45
分間加熱後、減圧下に溶媒を留去する。残渣に水を加え
、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロ
ロホルムと酢酸エチルの混液(5:1)を溶離溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N
−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−シクロヘキ
シル−2−ヒドロギシ−2−フ工ニルアセトアミドを白
色粉末(6,56g)として得る。 融点: 121−122℃ IR(スジi4) : 3400. 1660 c
m−1HMR(CDC13,8) ’ O−67−19
7(1089m)、2.00−2.23 (IH,+
n)、 2.23−2.63 (II(、n)、
2.83(1)1.s)、 3.90−4.07
(2Lm)、 4.07−4.30(2H,m)、
6.93 (IH,t、J=6Hz)、 7.20−
7.50(3H,m)、 7.50−7.73 (2H
,m)Mass : 301.180 製B互 塩化チオニル(4,3mQ)をN−(4−1=ドロキシ
−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキ
シ−2−フェニルアセトアミド(6,56g)とN、N
−ジメチルホルムアミド(5滴)との無水クロロホルム
(14gmx )中混合物に0°Cで滴下し、反応混合
物を1時間還流する。混合物を水、IN水酸化ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をn−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液(5:1)を溶離溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−
クロロ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミドを白色粉末(6,
7g)として得る。 融点:65−71℃ IR(スジl−ル) ’ 3400. 1660
am−1NIIR(CDCl2.δ) : 0.67
−2.17 (108,m>、 2.17−2.60
(IH,m)、 2.60 (IH,s)、 3.87
−4.00(2H,m)、 4.00−4.13 (2
H,m)、 6.67−7.00(LH,m)、 7.
10−7.50 (3H,m)、 7.50−7.63
(2H,m) 盃1」」。 4−アミノ−2−ブチン−1−オール塩酸塩(4,33
g)とトリエチルアミン(15m1l ) (7)クロ
ロホルA (50m11 )中混合物に2−クロロ−2
,2−ジフェニルアセチルクロライド(9,12g)を
加える。混合物を室温で2時間攪拌後、INN塩酸−で
水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去する。油状残留物にI
N塩酸(zsma )と1.4−ジオキサン(somQ
)とを加え、混合物を24時間還流し、次いで減圧下に
溶媒を留去する。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去する。 残渣を塩化メチレンと酢酸エチルとの混液を溶離溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
N−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−ヒドロキ
シ−2,2−ジフェニルアセトアミド(4,t2g)を
得る。 融点: 141−143℃ IR(スジ菅−ル) ’ 3350. 3200.
1650 crn−’NMR(DMSO−d6.8
) ’ 3.95 (28,dd、J=5.8Hz。 および1.8Hz)、 4.04 (2H,dd、J=
5.9Hzおよび1.8Hz)、 5.14 (rH,
t、、J=5.9Hz>、 6.76(LH,s)、
7.26−7.40 (10H,n+)、 8.44
(LH,t。 J=5.8Hz ) Mass : 295.278.1831且堡互 塩化チオニル(o、 5iIILII)をN−(4−ヒ
ドロキシ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−
ジフェニルアセトアミド(3,32g)とN、N−ジメ
チルホルムアミド(6滴)のクロロホルム(20mQ
)溶液に室温で加える。混合物を40°Cで1時間攪拌
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒
を留去する。残渣をクロロホルムと酢酸エチルの混液(
5:1)をm離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、N−(4−クロロ−2−ブチニル
)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
(a、x2g)を油状物として得る。 ZR(液膜) ’ 3380.1650 cm−’NM
R(CDCl2.δ) : 3.67 (IH,s)、
4.04−4.34(4H,m)、 6.65−6
.98 (LH,ブロード m)、 7.40(1
08,5) Mass : 313.296.183火五]ユ N−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−シクロへキシ
ル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(0,
5g)、ヨウ化ナトリウム(0,1g)および50%ジ
メチルアミン水溶液(1,51d)の1゜4−ジオキサ
ン(5厳)中温合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を除去
し、残渣に飽和炭散水素ナトノウム水溶液と酢酸エチル
を加える。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をク
ロロホルムとメタノールの混液(20:1)を溶離溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミド(0,49g)を油状物として得る。 IR(CHCI > ’ 3400.1650 cm−
1NMR(CHCI3.l; ) ’ o、 75−1
.96 <IIHom)、2.09−2.49 (L
H,m)、 2.23 (6H,s)、 3.1
3−3.25(2H,m)、 3.92−4.13
(2H,m)、 6.64−6.98(IH,ブロー
ド m)、 7.23−7.44 (38,m)、
7.50−7.69 (2H,m) Mass : 329. 328.189衷」1例
」3と実質的に同様にして、下記化合物(実施例2〜1
8)を得る。 宜」U1主 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI > ’ 3400.1660 am″
″1NMR(CHCI3.6 > ’ 0.67−2.
23 (12H,m)、2.23−2.60 (1)1
.m>、 2.67 (3H,s)、 3.23−
3.37(2H,m)、 3.83−4.10 (2
H,m)、 6.60−7.00(LH,m)、
7.10−7.50 (3H,m)、 7.50−
7.67(21,m) Mass : 315. 313. 189罠践堡
1 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ)・アミ
ド IR(液膜) : 3400.1650 am−1HM
R(CDC13,l; ) ’ 1.13 (3)1.
tJ=6Hz>、 o、ao−2,70(L3H,m)
、 2.67 (2H,q、J=6Hz>、 3.34
−3.47 (2H,m)、 3.84−4.08 (
28,m)、 6.57−6.97 (IH,ブロー
ド m)、 7.16−7.45 (3H,m)。 7.45−7.78 (2H,m) Mass ; 328. 327. 189大−度
忽」− N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400゜1600 cm″″IN
MR(CDC1s、l; ) ’ 0.70−2.00
(18H1m)、2.17−2.84 (3H,m>
、 3.30−3.46 (2H,m)、 3.87−
4.11 (2H,m)、 6.60−6.94
(1)1.ブロード m)。 7.17−7.44 (38,m>、 7.44−7.
70 (2H,m)Mass : 357.313.1
89東!(性二 N−(4−t−プデルアミノー2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2フエニルアセトアミ
ド IR(CHCI 3) 二 3400. 1650
am ″INMR(CHCI3.δ) : 0.82
−2.00 <IOH,m)、 1.10<9)1.s
)、 2.14−2.95 (2H,m>、 3.27
−3.39(2H,m)、 3.86−4.04 (2
H,m)、 6.57−6.96(LH,m)、 7
.16−7.43 (3H,m)、 7.47−7.
67(2H,m) 東」U4旦 N−(4−シクロヘキシルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド IR(CHCI > 73400.1600 am−1
NMR(CDCIs、8 ) ’ 0.63−2.10
(21H,m)、2.21−3.04 (3H,m
)、 3.35−3.46 (2H,m)、
3.86−4.07 (2B、m)、 6.63
−6.99 (LH,ブロード m)。 7.17−7.46 (3H,m>、 7.46−
7.73 (2H,m)Mass : 383.38
2.189裏星タユ N−[4−(2−ヒドロキシエチル)アミン2−ブデニ
ル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(CHCI ) 73400.1650 cm−1
NMR(CHCI3.8)二0.72−2.65 (1
4H,m)、 2.72−2.88 (2H,m)、
3.35−3.47 (2H,m)、 3.56−
3.74 (2H,m)、 3.89−4.09 (
2H,m)、 6.75−7.06 (11,ブロ
ード m)、 7.19−7.49 (3H,m)
。 7.49−7.72 (2H,m) Mass : 345. 189 蕊星贋1 N−[4−(エトキシカルボニルメチルノ−2−ブデニ
ルコー2ーシクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミドIR (液膜) : 3380. 1
730. 1660 cm″″INMR (CDCl2
.δ) + 0.71−1.93 (ilH,m)、
126(3H.t.J=6Hz>、 2.23−2.8
4 (2H.m)、 3.33−3、5t (4H.m
)、 3.87−4.07 (2H.m)、 4、16
(2H,q.J=6Hz)、 6.60−6.98
(IH.ブロード m)。 7、20−7.4.7 (3M.+n)、 7.49−
7.75 (2H.m)Mass : 387, 38
6, 341, 313. 189衷」U1且 N−[4−(N−メチル)フェニルアミノ−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド 1R (CHCI3) ? 3400. 1600 a
mNMR (CDCl2,δ) ’ 0.70−1.9
7 (10H.m)、 2.20−2、60 (IH.
m)、 2.67 (IH.s)、 2.86 (
38,s)。 3、80−4.10 (4H.m)、 8.56−
6、94 (3H.m)。 7、06−7、46 (5H,m)、 7.46−7
、71 (2H,m)Mass : 390.
189叉J1匹 N−[4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR (液膜> ’ 3400. 1650 cm″″
INMR (CDCl2.δ) : 0.73−2.0
0 (10H.m)、 1.06(3H.t.J=6H
z)、 2.23−2.66 (LH.m)、 2.5
0(2H.q.J=6Hz)、 2.74 <1)1,
s)、 3.20−3.30(2H.m)、 3.49
(2H.s)、 3.88−4.12 (2H.m)
。 6、60−6.93 (LH.m)、 7.06−7、
46 (8)1,m)。 7、46−7、69 (2H,a+) Mass r 418, 417, 327. 189
叉】己1■ N−[4−(2−(3.4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−プチニルコー2ーシクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR (液膜) : 3420. 1660 cm−1
HMR (CDCl2. 8 > ’ 0.7
9−2.00 (12H.m)、 2.13−2、
44 (IH,m)、 2.54−2.95 (4H.
m)、 3.26−3、42 (2H,m)、 3.7
7 (6H.s)、 3.77−4.03(2H,m)
、 6.63−7.01 (4H,m>、 7.19−
7.50(3H,m)、 7.57−7、81 (2
H.m)Mass : 465, 3i3, 189叉
1」は? N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミン)−2−ブデニル]−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR (液膜) : 3400. 1660 am″″
INMR (CDC1g,8 ) ’ O− 90 (
3H.d.J=6Hz)、 0.70−1、83 (I
OH,m)、 2.03−2.60 (2H.m)、
2.31(3H,s)、 2.67 (IH,s)、
2.76−3.06 (2H,m)。 3、26−3.40 (2H.m)、 3.74 (3
H,s)、 3.86−4、10 (2H,a+)、
6.78 (2H.d,J=9Hz)、 6.66−6
、90 (IH,ブロード° m)、 7.03
(2H.d.J=9Hz)。 7、15−7.44 (3H.m)、 7.50−7
.66 (2H.m>Mass i 462.
341, 189衷」81日 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ下 IR (CHCI ) ’ 3400. 1660 c
m−’NMR (CDCl2,δ) : 0.67−2
.20 (17H.!11>、 2.50(4H.t.
J=6Hz>、 2.83 (18,ブロード s
)、 3.27(21,m)、 3.93−4.14
(2H,m)、 8.70−7.01<LH.m)、
7.14−7.50 (3H.m)、 7.50−7
.76(2H.m) Mass : 368. 367、 189衷m聾 N−[4−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−
3−イル)−2−ブチニルツー2−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR (CHCIs) ” 3400.1660 cm
−’NMR (CDC1a=δ) 7 0.70−2.
57 (21H.m)、 2.57−2.76 (5H
,m)、 3.27−3.40 (2H,m)、
3.87−4.14 (2H,m)、 6.64−
7.91 (IH,ブロード m)。 7.23−7.47 (31(、rn)、 7.47
−7.71 <21(、m>Mass 7 408,
407,189.124夫直l旦 N −(’4−モルホリノー2−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(液膜) 73400.1660 am−1HMR
(CDC1s、l; ) ’ 0.70−2.00 (
Lot(、m)、 2.23−2.70 (5H,m
)、 2.87 (IH,ブロード is)、
3.16−3.32 (2)1.m)、 3.60−3
.86 (4H,m)、 3.90−4.13 (2H
,m)、 6.71−7.00 (4H,m)、 7.
10−7.44 (3H,m)、 7.47−す、
73 (2H,m)Mass :370.389.
f89宜」口1語 N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−プ
チニルコー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 am″″1N
MR(CHCIs、δ) : 0.74−2.24 (
11M、m>、 2.27(3H,s)、 2.24
−2.72 (8H,m)、 2.72−3.01(
1)1.m)、 3.17−3.30 (21(、m
>、 3.87−4.10(2H,m)、 6.7
0−7.00 (1)1.ブロード m)、 7.
16−7.44 (3H,m)、 7.46−7.7
6 (2H,n+)Mass r 383. 18
9 叉1己1ば N−[4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ブチニ
ル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド NMR(CHCIs、8 ) ’ 0.60−2.93
(21M1m)、3.20(2H,m)、 3.50
−3.86 (IH,m)、 3.86−4.09(2
H,m)、 6.70−7.03 <IH,m)、 7
.10−7.45(3H,m)、 7.45−7.73
(2H,m)Mass : 38C189 に及■耳 N−C4−C2−ヒドロキシメチルピペリジ/)−2−
−/チニルコー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−
2−フェニルアセトアミドIR(CHCIs) ’ 3
400.1660 am″″1NMR(CHCIs、ε
) 70.73−2.06 <17H,m)、 2.1
0−2.90 (5H,m)、 3.09−3.88
(4H,m)、 3.88−4.10 (2H,m
>、 6.73−6.96 (IH,m)、 7.
16−7.43 (3)1.m)、 7.50−7.
70 (2H,m)Mass : 398.367
.189火m堕 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド(0,48g)のメタノール(5m11)溶液に6.
4Nメタノール性塩酸(1,5mm)を加え、溶液を減
圧下に濃縮する。油状残留物をイソプロピルアルコール
と酢酸エチルの混合物から結晶化して、N−(4−ジメ
チルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(0,
3’g)を得る。 融点: 204−205℃ IR(、スジロール) : 3420. 3300
. 2400. 1640 cm−INMR(DMS
O−ds、8 ) ’ 0.86−1−86 (tOH
9m)、2−06−2.40 (IH,ブロード m
)、 2.60 (6H,s)、 3.73−4
.00 (4)!、m)、 5.51 (IH,s
)、 7.12−7.40(3H,m)、 7.4
3−7゜64 (2H,m)、 8.26 (IH,
t。 J=5Hz)、 10.77(1,27(LH,ブロ
ード m)Mass : 329. 328. 1
89罠五工旦と、実質的に同様にして、下記化合物(実
施例20〜3G)を得る。 K五五律 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニールアセトアミ
ド塩酸塩 ・融点 : 185−186℃ IR(:Xジ*−x) : 3450. 3350
. 2701. 2450゜1650 cm−1 NMR(CDC1a、S ) :0.73−1.83
(1089m)、2.00−2.40 (11,m)、
2.73 (3H,s)、 3.67−3.93(4
)1.m)、 5.47 (IH,s)、 7.10−
7.37 (3H,m)。 7.37−7.63 (2H,m)、 8.)3 (I
H,tJ=6Hz)。 9.13 (2H,ブロード 5) 11ass I 315.313.189衷】口1丼 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ジクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
塩酸塩 融点i 197−198℃ IR(スジi4) : 3450. 3350.
2420. 1640 cm″″INMR(DMSO
−ds、E ) ’ 0.87−1.81 (IOH−
m)、1.15(3H,t、J:6Hz)、 2.0
7−2.43 (11,ブロード m)。 2.86 (2H,q、J:6Hz)、 3.69−3
.97 (4H,m)。 5.51 (LH,s)、 7.04−7.40 (3
H,m)、 7.40−7.67 (2H,m)、 8
.16 (LH,t、J=5Hz>、 9.00−9.
47 (2H,ブロード m) Mass : 328.327.189夫五血荏 N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
塩酸塩 1R(CHCla) ’ 3370. 2750
. 1650 amNMR(DMSO−ds、δ)
70.76−1.89 (17)1.!11>、 2
.00−2.39 (IH,m)、 2.85 (2H
,t、JニアHz)、 3.76−4.06 (4H,
+n)、 5.51 (IH,s)、 7.13
−7.42(3H,m)、 7.49−7.69 (
2H,m)、 8.16 (IH,t。 J=5Hz)、 8.86−9.26 (2B、
1o−r m)Mass : 357.3t3.
189夫五λ翻 N−(4−t−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロヘキシル−2−ヒドロキシ−2フエニルアセトアミ
ド塩酸塩 融点+ 199−200℃ IR(スジタール) : 3350. 2660.
2500. 2460゜1660 cm’ NMR(CD30D、δ) 70.84(,93(IO
H,m)、 1.30(9H,s)、 2.20”2.
61 (IH,m)、 3.74−3.92(2H,m
)、 3.92−4.07 (2H,m>、 7.
17−7.47(3H,m)、 7.47−7.71
(2H,m)Mass : 357.341.189罠
箆五塁 N−(4−シクロへキシルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−・2−フェニルア
セトアミド塩酸塩 融点: 171−172℃ IR(スジタール) : 3400. 2730.
2640. 2580. 2430゜1660 am
’ NMR(DMSO−ds、S ) ’ 0−83−2−
43 (21H1m)、2.80−3.20 (IH,
m)、 3ゴt−4,00(4Lm)、 3.51(1
8,s)、 7.14−7.44 (3H,m>、
7.44−7.68(2H,m>、 8.16 (
LH,t、J:5Hz)、 8.83−9.41(2
H,ブロード m) Mass : 383. 382. 189寒Xt
L翻 N−C4−C2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ブチ
ニルツー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド塩酸塩融点: 154−155℃・ IR(スジドール) : 3350. 3200.
1660 cm−’NMR(DMSO−d 6.
δ ) : 0.80−1.89 (IOH,m
)、 2.05−2.43 (LH,m)、 2.9
5 (2H,t、J=5Hz>、 3.62(2H,ブ
ロード q、J=5)1z)、 3.75−4.03
(4H,m)。 5.22 (IH,ブロード t、J:+5Hz)、
5.53 (IH,s)。 7.1.5−7.42 (3H,m)、 7.42−7
.66 (2H,m)。 8.17 (IH,ブロード t、、c5Hz)、
8.96−9.32(2H,ブロード m) Mass : 345.189 衷」u1競 N−[4−(エトキシカルボニルメチル)アミノ−2−
ブチニルツー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド塩酸塩I IR(CHCL3) :3380.2740.1740
.t650 amNMR(DMSO−ds、δ) :
0.74−1.90 (10H,m)、 1.24(3
H,t、J=6Hz>、 2.06−2.39° (
IH,ブロード m)。 3.73−4.01 (6H,m)、 4.20 (2
)1.qJ=6)1z)。 5.35−5.63 <IH,ブロード m>、
7.17−7.42 (3H。 m)、 7.42−7.64 (2H,m)、 8.0
2−8.33 (LH。 ブロード m)、 9.39−9.99 (2H,
ブロード m)Mass : 3g7.386.341
.313.189夫五皿訂 N−[:4−(N−メチル)フェニルアミノ−2−フチ
ニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド塩酸塩1R(CHCla> ’ 3
400,2400.1660 amNMR(CDCl2
.δ) : 0.74−1.95 (10H,m)、
2.30−2.70 (IH,m)、 2.97 (3
H,s)、 3.90−4.10\ (4H,m)、 7.LO−7,50(2H,+n)、
7.23 (5H,s)。 7.50−7.77 (4H,m) Mass : 390.189 医】8回路 N−[4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド塩酸塩IR−(スジ望−ル) ’
3400. 3330. 2600. 1660
cm−’NMR(DMSO−d δ) : 0.84
−1.80 (13H,m)、 2.10−6゛ 2.60 <IH,m)、 2.73−4.40 (8
B、m>、 5.36−5.74 (11,ブロード
m)、 7.13−7.67 (10H,m)。 8.26−8.53 (ILm)、 10.9O−LL
、34(IH,ブロード m) Mgss : 418.417.327. i89夫亙
孤社 N−[4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−プチニルコー2−シクロ・\キシルー
2−ヒドロキシー2−フェニルアセトアミド塙酸塩 I IR(CHCI3) :3400,2750,2600
,1650 amNMR(DMSO−ds、ε) :
0.83−1.86 (IOH,m>、 2.14−2
.40 (IH,m>、 2.69−3.47 (4H
,+n)、 3.73<3H,s)、 3.77 (3
H,s)、 3.70−3.99 (4H,m)=5.
49 (IH,s)、 6.63−7.03 (3H,
m)、 7.13−7.36 (3H,m)、 7.4
5−7.57 (21(、m)、 8.03−8.33
(1)t、ブロード m)、 9.02−9.3
4 <2H,ブロード m)Mass : 46
5,313. 189・罠五皿亜 N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミノ)−2−ブチニルゴー2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド塩酸塩 1R(CHCI3) ’ 3400.2500.166
0 cmNMR(DMSO−ds、δ) : 0.80
−1.76 (13H,m)、 2.13−3.40
(4H,m)、 2.67 (34s)、 3.73
(3H,s)。 3.80−4.20 (4H,m)、 5.50 (I
H,s)、 6.88(2H,d、J=9Hz>、 7
.15 (2!(、d、J=9Hz)、 7.04−7
.39 (3H,m)、 7.46−7.64 (2H
,m)、 8.23(IH,tJ=5Hz) Mass : 462. 341. 189叉蓋碧
里 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 IR(CHCI3) : 3400.2640.252
0.1650 cm−INMR(Dl’l5O−46,
δ) : 0.83−1.79 (16H,m)、 2
.10−2.40 (1)(、ブロード m)、
2.63−3.50 (4H,m>。 3.75−4.03 <4H,m)、 5.50 (1
M、s)、 7.12−7.40 (31(、m)、
7.40−7.62 (21(、m)、 8.
23<IH,t、J=5.0Hz)、 10.36−
10.97 (1)1.ブロード m)Mass :
368.367、 L89医」u1井 N−[4−(3−アザビシクロ[3,2,21ノナン−
3−イル)−2−プチニルコー2−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 IR(スジルール) : 3420. 2600.
t660 am″″INMR(DMSO−ds、
S ) ’ 0.78−3−67 (25H1m)−3
,67−4,06(4H,m)、 5.37−5.6
7 (IH,ブロード m)。 7.12−7.40 (3H,m)、 7.40−7.
64 <2H,m)。 8.23 (IH,tに5Hz>、 9.68−10.
31 (LH。 ブロード m〉 Mass : 408. 407. 189. 1
24メl磨111 N−(4−モルホリノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 IR(CHCI ) ? 3370.2450.165
0 am−1NMR(DMSO−ds、δ) : 0.
80−1.96 (10H,m)、 2.10−2.3
4 (11(、ブロード m)、 2.75−3.
63 (41(、m)。 3.64−4.08 (8H,m)、 7.10−7.
37 (3H,m)。 7.41−7.67 (2H,m)、 8.20 (
IH,t、J=5.0Hz)Mass : 370
. 369. 189夾1目1u N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−/
チニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド塩酸塩IR(CHC’ ) :3
400.2400.1640 cm−1NMR(DMS
O−ds、8 ) ’ 0.77−1.89 (IOH
lm)−2,07−2,43(IH,ブロード m)、
2.78 (3H,s)、 3.00−3.6
7 (8H,m)、 3.77−3.98 (4
H,ブロード m)。 7.13−7.39 (3H,m)、 7.46−7
.70 (2H,m)。 8.03−8.26 (IH,ブロード m)Mas
s : 383. 189 衷1d艷韮 N−[4−(4−ヒドロキシピペリジノ)・−2−プチ
ニルコー2−シクロへキシル−2−ヒrロキシー2−フ
ェニルアセトアミド塩酸塩IR(CHCI3) : 3
350.2640.2540.1660 am−’NM
R(CDCl2.δ) 70.60−2.77 (19
H,m)、 2.80−4.27 (7H,m)、 7
.03−7.70 (6H,m)、 11.78−12
.30 (IH,ブロード m)Mass :
384. 189 衷1己1廷 N−[4−(2−ヒドロキシメチルピペリジノ)−2−
ブチニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド塩酸塩I IR(C)ICl3) ’ 3350.2650.24
50.1660 c+nNMR(DMSO−ds、l;
) ’ 0.84−2.02 (16H1m)、2.
04−2.41 (LH,ブロード m)、 2.
70−4.09 (98,m)。 5.35−5.66 (2H,ブロード m)、
7.13−7.43 (3)!。 m)、 7.43−7.67 (2H,m)、 8.2
8 (IH,t。 J=5Hz)、 9ゴ8−10.26 (IH,ブ
ロード m)Mass : 398.367、189火
」己江鉦 2−(シアノイミノ)イミダゾリジン(0,28g )
のジメチルスルホキシド(10ffLQ ’)溶液に水
素化ナトリウム(60%鉱油中懸濁物)(0,1g)を
加え、混合物を室温で25分間攪拌する。これにN−(
4−10ロー2−:#ニル) −2−シ’y口へキシル
−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(0,4
0g)を加え、混合物を同温でさらに45分間攪拌後、
氷水(50+nJl )を加える。混合物を酢散エチル
(50mQX3)で抽出する。抽出物を合わせ、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をクロロホルムとメタノールの混液(2
0:1)を溶IIl溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、N−[4−(2−(シアノイ
ミノ)−1−・イミダゾリジニル)−2−プチニルコー
2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルア
セトアミド(0,37g)を得る。 融点: 207−210℃ IR(Xジ*−4) : 3300. 2170.
1650 am−1HMR(CD30D、ε) :
0.92−1′、90 (10H,m)、 2.t9
−2.56 (LH,m)、 3.21−3.40 (
4H,m)、 3.83−4.04 (4H,m)、
7.12−7.43 (3H,m)、 7.43−7.
70 (2H,m) Mass : 393.310.189里Jfiす N−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−
2,2−ジフェニルアセトアミド(0,70g)、ヨウ
化ナトリウム(0,1g)および50%ジメチルアミン
水溶液(’1.2ml )の1.4−ジオキサン(7−
)中温合物を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下に溶媒を
留去する。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾、燥後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣をクロロホルムとメタノールとの混液(20:1)
を溶離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル
)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
(0,35g)を得る。 融点: 103−104℃ IR(CHCI ) : 3400. 16
60 am″″1NMR(CDCl2.ε ’)
: 1.40−1.97 (IH,ブロード m)
。 2.22 (6H,s)、 3.14−3.24 (2
H,m)、 4.06−4.22 (2H,m)、
Er、55−6.77 (IH,ブロード m)。 7.23−7.56 (10H,m)Mass :
323.322,321.183寒」d1陸 害−施ヱし猪と実質的に同様にして、N−(4−メチル
アミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミドを得る。 IR(CI(C1s) ;3400.3300,166
0 am−1HMR(CDCl2. δ ) :
2.20−2.74 <2H,m)、 2.32
(3H,s)、 3.24−3.41 (2H,m)
、 3.98−4.20(2H,m)、 6.64
−7.02 (IH,m>、 7.23−7.61(
10H,m) Mass : 307. 261. L83叉1
目1す N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド(0,35g
)のメタノール(5mll)溶液に6.4Nメタノール
性塩酸(3誠)を加え、溶液を減圧下に濃縮する。残渣
をクロロホルムに溶解し、溶液を減圧下に濃縮する。油
状残留物をイソプロピルアルフールと酢酸エチルの混合
物から結晶化して、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブ
チニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセト
アミド塩酸塩(0,21g)を得る。 融点: 164−165℃ IR(スジa−L) ’ 3300. 2700.
1650 cm−1HMR(DMSO−ds、l;
) ’ 2.65 (6H1s)、3−90−4−13
(4H,m)、 6.59−6.94 (IH,m>、
7.19−7.50(10H,m)、 8.53−8
.76 (IH,m)、 11.06 (11(。 ブロード S) Mass : 323. 322. 321. 1
83ツ
類に関するものであり、医薬の分野において有用である
。 より具体的には、この発明は、抗フリン活性を有し、神
経性頚尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙
縮、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの疾患におけるl!
i尿症、床失禁などの排尿障害の治療:胃潰瘍、十二指
腸潰瘍、胃酸過多症、食道ll単、胃炎、膵炎、過敏大
腸症、腸痛痛、胆のう炎、胆管炎、幽門連単、膵炎、膵
炎に伴う疼痛、胆道ジスキネジー、胆のう切除後の後遺
症、ズ路結石症、膀胱炎、月経困難症、多汗症、尿路連
単などにおける連単および/または運動機能亢進の治療
に有用であり、また喘息、パーキンソン病、狭心症など
の治療に有用性が期待される新規置換アセトアミド化合
物およびその塩類に関する。この発明はきらに、前記の
化合物およびその塩類の製造方法、並びにそれらを含む
製剤に関する。 本発明の一つの目的は、前記諸疾患の治療に有用な新規
置換アセトアミド化合物およびその塩類を提供すること
にある。 本発明のいま一つの目的は、前記の置換アセトアミド化
合物ないしはその塩類の製造方法を提供することにある
。 本発明の更なる目的は、前記の置換アセトアミド化合物
またはその塩類を有効成分として含有する、前記諸疾患
の治療剤として有用な製剤を提供することである。 「課題を解決するための手段」 この発明の目的化合物である置換アセトアミド化合物は
新規であり、下記の式(I)で表わされる。 [式中、R1は適当な置換基を1個以上有していてもよ
いアリール基、 R2は適当な置換基を1個以上有していてもよいアリー
ル基;低級アルキル基;またはシクロ(低級)アルキル
基、 R3は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルケニル
基、アミノ基または保Naれたアミノ基、 R4は式: R1とR2は酸素原子を介して結合していてもよい、コ 目的化合物(I)においては、不斉炭素原子の存在に基
く立体異性体が存在するが、そのような異性体もこの発
明の範囲内に包含きれる。 目的41合物(I)またはその塩類は、下記反応式で示
きれる製造法によって製造することができる。 (式中、R5は適当な置換基を1個以上有していてもよ
い低級アルキル基;シクロ(低級)アルキル基;アリー
ル基;また社適当な置換基を1個以上有していてもよい
アル(低級)アルキル基、R6は水素または低級アルキ
ル基を意味する)で示される基、または適当なt換基を
1個以上有していてもよい窒素含有複素環基、 Aは低級アルキレン基または低級アルキニレン基を意味
し、 (II) またはその塩類 (I[[) またはその塩類 (I) またはその塩類 製造法2 (EV) またはそのカルボキシ基に おける反応性誘導体または その塩類 + H2N−A−R’ (V) またはそのアミン基における 反応性誘導体またはその塩類 土 (I) またはその塩類 製造法4 (VI) またはその塩類 (Ic) またはその塩類 聚産並ユ (Ia) またはその塩類 b (Ib) またはその塩類 去ii[且 (Id) またはその塩類 ル (Ie) または壬の塩類 製is良亙 uLLヱ (■) またはその塩類 + (Ig) またはその塩類 H2N−A−R’ (V) またはそのアミノ基に おける反応性誘導体ま たはその塩類 土 (Ih) またはその塩類 (If’) またはその塩類 [式中、R1、R2、R3、R4およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、 R2は低級アルキル基、 R3はハロゲン、 Rbはヒドロキシ基、 を1個以上有していてもよい窒素含有複素環基、Xは脱
離基を意味する。コ 厚料化合物(II)またはその塩類は新規であり、下記
に示す製造法により製造することができる。 R4はアミノ基、 R4は式: ぞれ前と同じ意味) で示きれる化合物、または適当な置換基を1個以上有し
ていてもよい窒素含有複素環式化合物、R7はアミン保
護基、 R8は1個以上のハロゲンを有していてもよい低級アル
キル基、 (IV) またはそのカルボキシ基に おける反応性誘導体または その塩類 + H2N−A−OH (■) またはそのアミノ基 における反応性誘導 体またはその塩類 R2−占−CONH−A−OH R3 (IX) またはその塩類 製造法B R2−占−CONH−A−OH R。 (!Xa) またはその塩類 またはその塩類 裂j0靴旦 (■) またはそのカルボキシ 基における反応性誘導 体またはその塩類 + H2N−A’ CX) またはその7ミノ基に おける反応性誘導体ま たはその塩類 聚逍迭工 (IX) またはその塩類 (I[) またはその塩類 1産盈1 (XI) またはその塩類 (XI&) またはその塩類 b (XIb) またはその塩類 製j1礼旦 R3 (XD またはその塩類 + CHO (Xり (IX) またはその塩類 (式中、R,RRRa、R,、Aおよ びXはそれぞれ前と同じ意味であり、A′はω−低級ア
ルキニル基を示す、) 化合物(V)のあるものは新規であり、後述の製lに述
べる方法またはそれと同様の方法により製造することが
できる。 目的化合物(I)の適当な塩類は、慣用の無毒性のモノ
またはジ塩であり、有機酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等)、無機酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、
アミノ酸との塩(例えば、アルギニン塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等)などが挙げられる。 この明細書の上述の記載ならびにこれから述べる記載に
おいて、種々の定義の適当な例について以下に詳細に述
べる。 「低級、とは、特に指示のない限り、炭素数1ないし6
個を意味する。 「アリール基」の適当な例としては、フエ:、ル基、ナ
フチル基、ペンタレニル基、アントラセニル基などが挙
げられ、なかヤもとりわけフェニル基が好ましい。 上記「アリール基」は適当な置換基、例えば、ハロゲン
(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、低級アルキ
ル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、プデノ呟 t−ブチル、ペンデル、ヘキシル等)、
低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)などを1個以上(好
ましくは工ないし3個)有していてもよい。 1適当な置換基を1個以上有するアリール基」の好まし
い例としては、ハロゲン、低級アルキル基および低級ア
ルコキシ基からなる群から選択された適当な置換基を1
個有するフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例とし
ては、ハロゲンを有するフェニル基、(C1−C4)ア
ルキル基を有するフェニル基および(C1−C4)アル
コキシ基を有するフェニル基が挙げられ、最も好ましい
例としては、塩素を有するフェニル基、メチル基を有す
るフェニル基、メトキシ基を有するフェニル基が挙げら
れる。 「アル(低級)アルキル基」の適当な例としては、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、1−フェニル
エチル基、2−フェニルエチル基、2−ベンズヒドリル
エチル基、3−フェニルプロピル基、1−メチル−2−
フェニルエチル基、1−フェニルブチル基、4−トリチ
ルブチル1&* t+xIメチル−2−フェニルエチ
ル基、4−フェニルペンデル基、6−フェニルヘキシル
基などが挙げられ、それらの中で、フェニル(C1−C
4)アルキル基がより好ましく、ベンジル基、2−フェ
ニルエチル基および1−メチル−2−フェニルエチル基
が最も好ましい。 上記の「アル(低級)アルキル基」は適当な置換基を1
個以上(好ましくは1ないし3個)有していてもよく、
これらの置換基としては、低級アルコキシ基(例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シりなどが挙げられ、なかでもとりわけメトキシ基が好
ましい。 「シクロ(低級)アルキル基」の適当な例としては、炭
素数3ないし8個を有するもの、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基など
が挙げられ、それらの中で好ましい例としては、シクロ
(C3−07)アルキル基が挙げられ、より好ましい例
としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基およびシクロへブチル基が挙げられる。 「ハロゲンノの適当な例としては、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が挙げられ、なかでもとりわけ塩素が好ま
しい。 「低級アルキル基、の適当な例としては、直鎖および分
枝鎖のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ブチル基、を−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などが挙げられ、それらの中で好ましい
例としては、(C1−04)アルキル基が挙げられ、さ
らに好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基およびt−ブチル基が挙げられる。 「低級アルケニル基」の適当な例としては、直鎖および
分枝鎖のもの、例えば、ビニル基、アリル基、2−メチ
ル−2−プロペニル基、2−ブテニル基、1−ペンテニ
ル基、5−へキセニル基などが挙げられ、それらの中で
好ましい例としては、(C2−C,)アルケニル基が挙
げられ、さらに好ましい例としては、アリル基が挙げら
れる。 「ω−低級アルキニル基、の適当な例としては、末端炭
素原子に三重結合を持っ直鎖および分枝鎖のもの、例え
ば、エチニル基、2−プロピニル基、3−ブチニル基、
1−メチル−2−プロピニル基、4−ペンチニル基、5
−ヘキシニル基すどが挙げられ、それらの中で好ましい
例としはω−(C2−C,)アルキニル基が挙げられ、
さらに好ましい例としては2−プロピニル基が挙げられ
る。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい低級アルキ
ル基ノにおける1低級アルキル基」の適当な例としては
、上述の「低級アルキル基」で例示したものを挙げるこ
とができる。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい低級アルキ
ル基Jにおける1適当な置換基」の適当な例としては、
ヒドロキシ基、保護されたカルボキシ基などが挙げられ
る。 1保護されたカルボキシ基」の適当な例としては、慣用
のエステル化されたカルボキシ基が挙げられ、例えば、
低級アルフキジカルボニル基(例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等)などが挙げら
れ、それらの中で好ましい例としては、(C1−04)
アルフキジカルボニル基が挙げられ、きらに好ましい例
としては、エトキシカルボニル基が挙げられる。 「適当な置換基を1個以上有する低級アルキル基」の好
ましい例としては、、ヒドロキシ基または低級アルフキ
ジカルボニル基からなる群より選択された適当な置換基
を1ないし3個有する低級アルキル基が挙げられ、さら
に好ましい例としては、ヒドロキシ(低級)アルキル基
(例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、
2−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチル
、3−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシメチル−1−
メチルエチル、5−ヒドロキシペンチル、2−ヒドロキ
シヘキシル等)および低級アルコキシカルボニル(低級
)アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エ
トキシカルボニルメチル、2−エトキシカルボニルエチ
ル、2−エトキシカルボニルプロビル、1−プロボキシ
カルボニルメチルエチル、3−t−ブトキシカルボニル
ブチル、1−ブトキシカルボニルメチル−1−メチルエ
テル チル 等)などが挙げられ、きらば好ましい例としては、ヒド
ロキシ(C1−C,)アルキル基および(C1−C4)
アルコキシカルボニル(C1−04)アルキル基が挙げ
られ、最も好ましい例としては、2−ヒドロキシエチル
基およびエトキシカルポニルメデル基が挙げられる。 r低級アルキレン基」の適当な例としては、直鎖および
分枝鎖のもの、例えば、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、1.1−ジメデルエチ
ルン基、ペンクメチレン基、ヘキサエチレン基などが挙
げられ、それらの中で好ましい例としては(C1−C,
)アルキレン基が挙げられ、より好ましい例としてはメ
チレン基,およびエチレン基が挙げられる。 「低級アルキニレン基」の適当な例としては、炭素数2
ないし6個を有する直鎖および分枝鎖のもの、例えば、
エチニレン基、プロビニレン基、1−ブチニレン基、2
−ブチニレン基、3−メチル−1−プロビニレン基、3
.3−ジメチル−1−プロビニレン基、2−ヘキシニレ
ン基、3.4−ヅメデル−1−ブチニレン基などが挙げ
られ、それらの中で好ましい例としては、( C1−C
4)アルキニレン基が挙げられ、より好ましい例として
は、2−ブチニレン基が挙げられる。 「窒素含有複素環基,の適当な例としては、飽和ないし
不飽和、重環または多環の複素環基が挙げられ、その例
としては、 窒素原子工ないし4個を含む不飽和の3ないし8員(よ
り好ましくは5ないし7員)複素単環基、例えば、アゼ
ピニル基(例えば、IH−アゼピニル等)、ピロリル基
、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリ
ジル基およびそのN−オキシト、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基(例えば、1,2.3.4−テ
トラヒドロピリジル、1.2.3.6−テトラヒドロピ
リジル等)、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、トリアゾリル基(例えば、4H−1、2.4−
トリアゾリル、I H− 1.2.3− トリアゾリル
、2H−1.2.3−)リアゾリル等)、テトラゾリル
(例えば、IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等
)など、 窒素原子1ないし4個を含む飽和の3ないし8員(より
好ましくは5ないし7員)複素単環基、例えば、ベルヒ
ドロアゼピニル基(例えば、ベルヒドロ−4H−アゼピ
ニル等)、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラ
ゾリジニル基、ベルヒドロキノリル基、ベルヒドロイソ
キサゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ベルヒ
ドロピリミジニル基、ベルヒドロピリダジニル基、モル
ホリニル基など、 窒素原子1ないし4個を含む不飽和縮合複素環基、例え
ば、インドリル基、イソインドリル基、イントリジニル
基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、イミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基など、 窒素原子工ないし4個を含む飽和縮合複素環基、例えば
、7−アザビシクロ[2.2.1]へ#ル基、3−アザ
ビシクロ[3.2.2]ノナニル基、1、5−ジアザビ
シクロ[4.3.0コノナニル基、ベルヒドロインドリ
ル基、ベルヒドロキノリル基、ベルヒドロフタラジニル
基、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ
ニル基、1−チア−5−アザビシクロ[4.3.0コノ
ナニル基など、酸素原子1ないし2個および窒素原子工
ないし3個を含む不飽和の3ないし8員(より好ましく
廿5ないし6員)複素単環基、例えば、オキサシリル基
、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基(例えば、1
.2.4−オキサジアゾリル、1,3。 4−オキサジアゾリル、1.2.5−オキサジアゾリル
等)など、 酸素原子1ないし2個および窒素原子工ないし3個を含
む飽和の3ないし8員(より好ましくは5ないし6員)
複素単環基、例えば、モルホリニル基、シトノニル基な
ど、 酸素原子1ないし2個および窒素原子工ないし3個を含
む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンズオキサゾリル基
、ベンズすキサジアゾリル基など、 硫黄原子工ないし2個および窒素原子1ないし3個を含
む不飽和の3ないし8員(より好ましくは5ないし6負
)複素単環基、例えば、チアゾリル基、インチアゾリル
基、デアジアゾリル基(例えば、1.2.3−チアジア
ゾリル、1.2.4−チアジアゾリル、1.3.4−チ
アジアゾリル、1゜2.5−チアジアゾリル等)、ジヒ
ドロデアジニル基など、 硫黄原子工ないし2個および窒素原子上ないし3個を含
む飽和の3ないし8員(より好ましくは5ないし6員)
複素単環基、例えば、チアゾリジニル基など、 硫黄原子1個ないし2個および窒素原子上ないし3個を
含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル基
、ベンゾチアジアゾリル基などが挙げられる。 上記のr窒素含有複素環基」は、上述の低級アルキル基
;ヒドロキシ基=上述のヒドロキシ(低級)アルキル基
;例えば、モノ(またはジまたはトリ)−フェニル(低
級)アルキル基(例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル等)、低級アルカノイル基(例えば、ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル等)などのアミノ保護基;シアノイミノ基な
どの適当な置換基を1個以上(好ましくは工ないし3個
)有していてもよい。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい窒素含有複
素環基」の好ましい例としては、ピリジル基、テトラヒ
ドロピリジル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、
ピペラジニル基、モルホリニル基および3−アザビシク
ロC3,2,2]ノナニル基が挙げられ、これらの基は
それぞれ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(
低級)アルキル基、アミノ保護基またはシアノイミノ基
を有していてもよい、これらの中でより好ましい例とし
ては、ピリジル基;低級アルキル基またはフェニル(低
級)アルキル基を有していてもよい1゜2.3.8−テ
トラヒドロピリジル基;シアノイミノ基を有していても
よいイミダゾリジニル基;低級アルキル基、ヒドロキシ
基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有していても
よいピペリジル基;低級アルキル基を有していてもよい
ピペラジニル基;モルホリニル基および3−アザビシク
ロ[3,2,2]ノナニル基などが挙げられ、最も好ま
しい例としては、ピリジル基、1.2.3.8−テトラ
ヒドロピリジン−4−イル基、1−メチル−1,2,3
,6−テトラヒドロピリジン−4−イル基、1−エチル
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル基
、l−ベンジル−1,2゜3.6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル基、2−シアノイミノ−1−イミダゾリジ
ニル基、ピペリジノ基、1−エチル−4−ピペリジル基
、4−ヒドロキシピペリジ7基、2−ヒドロキシメチル
ピペリジノ基、4−メチル−1−ピペラジニル基、モル
ホリノ基および3−アザビシクロ[3゜2.2]ノナン
−3−イル基などが挙げられる。 「適当な置換基を1個以上有していてもよい窒素含有複
素環式化合物」の適当な例としては、上述の「適当な置
換基を1個以上有していてもよい窒素含有複素環基」に
対応する化合物を挙げることができる。 r保護されたアミン基」の適当な例としては、アシルア
ミノ基などが挙げられる。 上記「アシルアミノ基」の適当な例としては、低級アル
カノイルアミノ基(例えば、ホルミルアミノ、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、プデリルアミノ、インブ
チリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ
等)、低級アルフキジカルボニルアミノ基(例えば、メ
トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、
プロポキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニル
アミノ、ペンチJレオキシカルボニルアミノ、ヘキシル
オキシカルボニルアミノ等)、低級アルフキジカルボニ
ル(低級)アルカノイルアミノ基(例えば、メトキシカ
ルボニルアセチルアミノ、エトキシカルボニルアセチル
アミノ、2−(プロポキシカルボニル)プロピオニルア
ミノ、4−(t−ブトキシカルボニル)ブチ’+)ルア
ミノ、2−(プトキシカルボニルメチル)プロピオニル
アミノ、2−メチル−2−(ペンチルオキシカルボニル
メチル)プロとオニルアミノ、6−へキシルオキシカル
ボニルヘキサノイルアミノ等)、低級アルカンスルホニ
ルアミノ基(例えば、メタンスルホニルアミノ、エタン
スルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタン
スルホニルアミノ、t−ブタンスルホニルアミノ、ペン
タンスルホニルアミノ、ヘキサンスルホニルアミノ等)
などが挙げられ、これらの基はそれぞれハロゲンなどの
適当な置換基を1個以上有していてもよい。 「保護きれたアミノ基」の好ましい例としては、ハロゲ
ンを有していてもよい低級アルカノイルアミノ基が挙げ
られ、より好ましい例としては、フッ素を有する(C1
−C,)アルカノイルアミノ基が挙げられ、最も好まし
い例としては、2.2.2−トリフルオロアセチルアミ
ノ基が挙げられる。 「脱離基」の適当な例としては、上述のハロゲン、スル
ホニルオキシ基(例えば、メシルオキシ、トシルオキシ
等)、低級アルカノイルオキシ基(例えば、アセトキシ
等)などのアシルオキシ基などが挙げられる。 R1とR2が酸素原子を介して結合する場合のこの発明
の目的化合物(I)の製造方法を次に詳細に説明する。 梨11糺1 目的化合物(I>またはその塩類は、化合物(I)また
はその塩類を化合物(III)またはその塩類と反応さ
せることにより製造することができる。 化合物(I[)および<I[[)の塩類の適当な例とし
ては、化合物(I)で例示したものを挙げることができ
る。 この反応は、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホルム
、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ホルムアミド、N。 N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、その他反応に悪影響を及ぼせな
い有機溶媒などの溶媒、望ましくは極性の高い溶媒中で
行われる。これらの溶媒中、親水性の溶媒は水との混合
物として用いることかで゛きる。 この反応は、例えば、水素化アルカリ金Ji(例えば、
水素化ナトリウム)、水酸化アルカリ金属、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リアルキルアミンなどの有機塩基などの塩基の存在下で
行うことが望ましい。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし加
熱下で反応は行われる。 この反応は、ハロゲン化アルカリ金属(例えば、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等)、チオシアン酸アルカ
リ金属(例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウム等)などの存在下で行うことが望ましい。 1産迭1 目的化合物(I)またはその塩類は、化合物(■)また
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩
類を化合物(V)またはそのアミノ基における反応性誘
導体またはその塩類と反応きせることにより製造するこ
とができる。 化合物(■)の塩類の適当な例としては、アルカリ金属
塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)およびアル
カリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム
塩等)などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩
(例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ビフリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N、N−ジベンジルエチレンジアミン塩等)などが挙
げられる。 化合物(V)の塩類の適当な例としては、化合物(I)
で例示したものを挙げることができる。 化合物(IV)のカルボキシ基における反応性誘導体の
適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化
アミド、活性化エステルなどが挙げられる1反応性誘導
体の適当な例としては、酸塩化物;酸アジド;混合酸無
水物[例えば、置換燐酸(例えば、ジアルキル燐酸、フ
ェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸等)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸等)、脂
肪族カルボン酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、インペンタン酸、2
−ニブル酪酸、トリクロロ酢酸等)または芳香族カルボ
ン酸(例えば、安息香酸等)などの酸との混合酸無水物
];対称型酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルまたは1−ヒドロキシ−IH−ベンゾトリアゾールと
の活性化アミド;例えば、シアンメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(cH3
)トot−]エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレシル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
8−キノリルチオエステル等、ないしN−ヒドロキシ化
合物とのエステル(例えば、N、N−ジメチルヒドロキ
シルアミン、1−ヒドロキシ−2(IH)−ピリドン、
N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタル
イミド、1−ヒドロキシ−IH−ベンゾトリアゾール等
の活性化エステル;などが挙げられる。これらの反応性
誘導体は、用いられる化合物(IV)の種類に応じてこ
れらの中から適宜選択される。 化合物(V)のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、化合物(V)をアルデヒド、ケトンなどの
カルボニル化合物と反応させて生成するシッフ塩基型イ
ミノまたはそのエナミン型互変異性体、化合物(V)を
ビス(トリメデルシリル)アセトアミド、モノ(トリメ
チルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチルシリル)
R素などのシリル化合物と反応許せて生成するシリル誘
導体、化合物(V)を=塩化燐またはホスゲンと反応さ
せて生成する誘導体などが挙げられる。 反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、アルコール(例
工lf 、メタノール、エタノーノ1等)、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化エチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、N、N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン
、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒
中で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混合物と
して用いてもよい。 この反応では、化合物(]V)を遊離酸の型または塩類
の型で用いる場合、この反応は慣用の縮合剤、例えば、
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、N−シクロ
ヘキシル−N′ −モルホリノエチルカルボジイミド、
N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシク
ロヘキシル)カルボジイミド、N、N’−ジエチルカル
ボジイミド、N、N’−ジインブロービルカルボジイミ
ド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル
)カルボジイミド、N、N’ −カルボニルビスー(2
−メチルイミタソール)、ペンタメチレンケテン−N−
シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロ
ヘキシルイミン、エトキシアセチレン、1−アルフキシ
ー1−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸
エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ臆化燐(塩化ホ
スホリル)、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル
、ハロギ酸低級アルキル(例えば、クロロギ酸エチル、
クロロギ酸イソプロピル等)、トリフェニルホスブイン
、2−エチル−7−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム
塩、水酸化2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イ
ンキサゾリウム分子内塩、1−(p−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ)−6−/)ロローIH−ベンゾトリア
ゾール、N、N−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル
、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化
燐、塩化メタンスルホニル等と反応させて製造するいわ
ゆるビルスマイヤー試薬などの存在下で行うことが望ま
しい。 反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩
、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級
)アルキルモルホリン、N、N−ジ(低級)アルキルベ
ンジルアミンなどの無機または有機塩基の存在下で行っ
てもよい。 反応温度は特に限定きれず、通常、冷却下ないし加温下
で反応は行われる。 聚盟盈ユ 目的化合物(Ib)またはその塩類は、化合物(Ia)
またはその塩類をハロゲンのヒドロキシ基への変換反応
に付すことにより製造することができる。 化合物(Ia)および(Ib)の塩類の適当な例として
は、化合物(I)で例示したものが挙げられる。 この変換反応は、慣用の加水分解条件下で行うことがで
きる。 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行
うことが麗ましい。 塩基の適当な例としては、無機および有機の塩基、例え
ば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム等)
、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム、カルシウ
ム等)、これらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、
トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン等)、ピコリン、1.5−ジアザビシクロ
[4゜3.0コノネン−5,1,4−ジアザビシクロ[
2゜2.2]オンタン、1.8−ジアザビクシ口[5,
4゜0]ウンデセン−7などが挙げられる。 酸の適当な例としては、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)
および無機wI(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等)
が挙げられる。 トリハロ酢酸(例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等)などのルイス酸を用いる脱離は、陽イオン捕捉
剤(例えば、アニソール、フェノール等)の存在下で行
うことが望ましい。 反応は、通常、水、アルコール(例えば、メタノール、
エタノール等)、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、それらの混合物、その他反応に悪影響を及
ぼ言ない溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は、溶
媒としても用いることができる。 反応温度は特に限定きれず、通常、冷却下ないし加熱下
で反応は行われる。 k盟迭1 目的化合物(Ic)またはその塩類は、化合物(Vりま
たはその塩類を低級アルキル化剤と反応させることによ
り製造することができる。 化合物(Ic)および(Vlf)の塩類の適当な例とし
ては、化合物(I)で例示したものを挙げることができ
る。 この製造法に用いる「低級アルキル化剤」の適当な例と
しては、式 %式% (式中、R2は前と同じ意味であり、Yは上述のハロゲ
ンを°意味する。) で表わされるグリニヤール試薬;式 (式中、R2は前と同じ意味)で表わされる化合物など
の金属化低級アルキルなどが挙げられる。 この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
n−ヘキサン、その他反応に悪影響を及ぼきない溶媒中
で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下
で反応は行われる。 去jL!互 目的化合物(Ia)またはその塩類は、化合物(Id)
またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。 化合物(Id)および(Ia)の塩類の適当な例として
は、化合物(I)で例示したものが挙げられる。 この反応は、加水分解、還元、ハロギ酸エステルとの反
応などの慣用の方法に従って行われる。 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行
うことが望ましい、塩基の適当な例としては、無機およ
び有機塩基、例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウ
ム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、マグネ
シウム、カルシウム等)、それらの水酸化物、炭酸塩、
炭酸水素塩、トリプルキルアミン(例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等)、ピコリン、1.5−ジ
アザビシクロ[4,3,0]ノネン−5,1,4−ジア
ザビシクロ[2,2,2]オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ[5,4,0”lウンデセン−7などが挙げられ
る。 酸の適当な例としては、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)
および無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化
水素、臭化水素等)が挙げられる。 トリハロ酢酸(例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等)などのルイス酸を用いる脱離は、陽イオン捕捉
剤(例えば、アニソール、フェノール等)の存在下で行
うことが望ましい。 反応は、通常、水、アルコール(例えば、メタノール、
エタノールり、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、そ
れらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼきない溶媒中
で行われる。液状の塩基または酸は、溶媒としても用い
ることができる。 反応温度は特に限定きれず、通常、冷却下ないし加温下
で反応は行われる。 脱離反応に適用きれる還元方法としては、化学還元およ
び接触還元が挙げられる。 化学還元に用いられる還元剤の適当な例としては、金I
AC例えば、錫、亜鉛、鉄等)または金属化合物(例え
ば、塩化クロム、酢酸クロム等)と有機または無機酸(
例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等2との
組合せを挙げることができる。 接触還元に用いられる触媒の適当な例としては、慣用の
触媒、例えば、白金触媒(例えば、白金板、白金海綿、
白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等)、パラジ
ウム触媒(例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム
、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウ
ム等)、ニッケル触媒(例えば、還元二・7ケル、酸化
ニッケノ呟ラネーニッケル等)、コバルト触媒(例えば
、還元コバルト、ラネーコバルト等)、鉄触媒(例えば
、還元鉄、ラネー鉄等)、銅触媒(例えば、還元鋼、ラ
ネー銅、ウルマン銅等)などが挙げられる。 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、
例えば、水、メタノール、エタノール、プロパツール、
N、N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物な
どの溶媒中で行われる。 きらに、化学還元に用いられる上記酸が液状の場合、こ
れらは溶媒としても用いることができる。 まな、接触還元に用いられる溶媒の適当な例としては、
上記の溶媒、その他慣用の溶媒、例えば、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等またはそれら
の混合物が挙げられる。 この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却下な
いし加温下で反応は行われる。 ハロギ酸エステルとの反応に用いられる1ハロギ酸エス
テルコの適当な例としては、クロロギ酸メチル、クロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸1−クロロエチル、クロロギH
p・−二トロフェニルなどが挙げられる。 反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、加温下ないし加熱下
で反応は行われる。 1盗迭1 目的化合物(If)またはその塩類は、化合物(■)ま
たはその塩類を化合物(V)またはそのアミン基におけ
る反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより
製造することができる。 化合物(■)の塩類の適当な例としては、化合物(I)
で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の先jE法」、と同様の方法で行われ
るので、この反応の反応様式および条件(例えば、塩基
、触媒、反応性誘導体、溶媒、反応温度り+t、鳳」[
改」、で説明したものを参照すればよい。 1産並ユ 目的化合物(Ih)またはその塩類は、化合物(工g)
またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。 化合物(Ig)および(Ih)の塩類の適当な例として
は、化合物(I)で例、示したものが挙げられる。 この反応は、上記の7−と同様の方法で行われるので、
この反応の反応様式および条件は製澁」配」−で説明し
たものを参照すればよい。 上記方法により得られる目的化合物(I)が遊離型の場
合、これを慣用の方法でその塩類に変換することができ
る。 次に、原料化合物(π)の製造方法を詳細に説明する。 鉦盪並J、 化合物(IX)またはその塩類は、化合物(IV)また
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩
類と化合物(■)またはそのアミン基における反応性誘
導体またはその塩類と反応きせることにより製造するこ
とができる。 化合物(■)の塩類の適当な例としては、化合物(I)
で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の愚jL沫」、と同様の方法で行われ
るので、この反応の反応様式および条件(例えば、塩基
、触媒、反応性誘導体、溶媒11反反応度等)はamで
説明したものを参照すればよい。 1産迭1 化合物(■b)またはその塩類は、化合物(IXa)ま
たはその塩類をハロゲンのヒドロキシ基への変換反応に
付すことにより製造することができる。 化合物(IXa)および(IXb)の塩類の適当な例と
しては、化合物(I)で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の7−と同様にして行うことができる
ので、この反応の反応様式および条件ハ先jE末」−で
説明したものを参照すればよい。 聚圭迭工・ 化合物(I[)またはその塩類は、化合物(IX)また
はその塩類をヒドロキシ基の脱離基への変換反応に付す
ことに゛より製造することができる。 この変換反応は、化合物(IX)またはその塩類を例え
ば、ハロゲン化チオニル(例えば、塩化チオニル、臭化
チオニル等);ハロゲン化スルホニル(例えば、塩化メ
シル、臭化メシル、塩化トシル、臭化トシル等)、ハロ
ゲン化低級アルカノイル(例えば、塩化アセチル、臭化
アセチル等)なトノハロゲン化アシルなどの試薬と反応
させることにより行うことができる。 この反応は、クロロホルム、塩化メチレン、N、N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、その他反応に悪影響を
及ぼせない溶媒中で行うことができる。 反応温度は特に限定きれず、冷却下ないし加熱下で反応
は行われる。 1産迭工 化合物(X I )またはその塩類は、化合物(I’/
)またはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
その塩類を化合物(X)またはそのアミン基における反
応性誘導体またはその塩類と反応きせることにより製造
することができる。 化合物(X)および(XI)の塩類の適当な例としては
、化合物(i)で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記のIL法」、と同様にして行うことが
できるので、この反応の反応様式および条件(例えば、
塩基、触媒、反応性誘導体、溶媒、反応温度等)はIL
法」、で説明したものを参照すればよい。 聚産孟上 化合物(XIb)またはその塩ψは、化合物01a)ま
たはその塩類をハロゲンのヒドロキシ基への変換反応に
付すことにより製造することができる。 化合物(XIa)および(XIb)の塩類の適当な例と
しては、化合物(1)で例示したものが挙げられる。 この反応は、上記の1激迭ユと同様にして行うことがで
きるので、この反応の反応様式および条件は63;−で
説明したものを参照すればよい。 殿盗孟上 化合物(IX)またはその塩類は、化合物(XI)また
はその塩類を化合物(XII)と反応させることにより
製造することができる。 反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド
、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応は、ω−低級アルキニル基に対する金属化剤、例え
ば、ハロゲン化第−銹(例えば、塩化第−m等)などの
存在下で行うことが望ましい。 反応温度は特に限定されず、通常、室温下、加温下ない
し加熱下で反応は行われる。 「発明の効果」 この発明の目的化合物(I)およびその塩類は、抗フリ
ン活性を有し、ヒトおよび動物における排尿障害、その
他前記の諸疾患の治療に有用である。 目的化合物<1>およびその塩類においては、散瞳など
の副作用が軽減きれているという特徴がある。 目的化合物(I)の有用性を示すために、本発明の代表
的な化合物の薬理試験データを下記に示す。 試験1 ラット圧 荷 尿モデルにおける 収縮の皿占」目二
り駁監 [1]蚤!シに竪」ξ 体重240−450gの雄性S、 D、ラットをウレタ
ン(1,0g/kg)皮下注射で麻酔した。膀胱を腹部
正中切開によって露出し、膀胱内圧を次のように記録し
た。ステンレス管(外径1.2mm、長き5am)の一
端につけたバルーンを膀胱ドームへの小切開を通して膀
胱内に挿入した。管のもう一端は圧トランスデユーサ−
に連結した。尿管を結紮して切断し、膀胱側の切断端に
ポリエチレン管カニユーレを挿入し、尿を外に導いた。 過剰膀胱運動(利R筋の収縮運動過剰)を膀胱に水を満
たすことによって惹起した。膀胱内のバルーンは約10
+nmHgの水圧をかけた。総頚動脈から全身血圧と心
拍数をモニターした。 水による圧負荷に対する膀胱の収縮反応が一定になった
時試験化合物を静脈内投与した。 [■ コル(μmイヒゴ14ケ 試験化合物(1):N−(4−ジメチルアミノ−2−ブ
チニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド塩酸塩試験化合物(2): N−
(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキ
シ−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 [Iff コル艷シ(」友J& 各試験化合物のEDso値(mg/ kg )は以下の
通りであった。 試験化合物(1):EDso −0,1(mg/kg)
試験化合物(2) : ED3o = 0.068(m
g/ kg ) −[I コル(115ケl配 体!! 400−700 gの雄性モルモットの後頭に
一撃を与えて気絶きせ、屠殺した。膀胱利尿筋漂本(長
さ15−15−2O厚さ5rnm)を縦に切除し、タレ
ブス液を入れ、95%酸素:5%炭酸ガスを通気し、マ
グヌス槽に懸垂した。張カドランスデューサーによって
等張性収縮を記録した。15分間隔で緩衝液を5回交換
して10分間平衡にきせた。10μH力ルバミルフリン
で収縮を起こせせた。収縮、が一定になった後、被験薬
をマグヌス槽に加え、抗フリン作用を検討した。 [1[]E狭火澄士 試験化合物(3):N−(4−エチルアミノ−2−ブチ
ニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトア
ミド塩酸塩 [I[[]%−象慧ゑ IC5o値(g/mQ)は以下の通りであった。 化合物(I)の投与量は患者の年令および条件に応じて
適宜法められるが、化合物(I)の平均−回投与量約0
.1mg、 1mg、 10mg、 50mg、 1
00mg、 250mg、 500mgおよび1000
mgが排尿障害等の治療に有効である。−数的には、1
日当りo、i+ng、/個体と約LOOOmg/個体と
の間の量を投与すればよい。 (以下余白) この発明の化合物(I)およびその塩類を治療の目的に
投与する場合、前記化合物を有効成分として、医薬とし
て許容される担体、例えば経口、非経口ないし外用に適
した有機または無機の固体ないし液状賦形剤などと配合
して含有する製剤の形として用いられる。前記製剤とし
ては、カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、液剤、懸濁剤
、乳剤などが挙げられる。必要な場合、これらの製剤に
、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、その他慣用
の添加剤を加えることができる。 「実施例」 下記の製造例および実施例によりこの発明をより詳細に
説明する。 聚皇!] 2−’70ロー2−シクロへキシル−2−フェニルアセ
チルクロライド(9,0g)の塩化メチレン(50酩)
溶液を4−アミノ−2−ブチン−1−オール塩酸塩(5
,38g)とトリエチルアミン(30,8mQ )との
塩化メチレン(1zomu )溶液にO″Cで滴下する
。混合物を同温で10分間、次いで室温でさらに3.5
時間攪拌し、これにIN塩酸を加える。有機1を分取し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する′、残渣をク
ロロホルムと酢酸エチルの混液(6:1)を溶離溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
N−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル) −2−クロロ
−2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド(7
,32g)を得る。 融点:97−98℃ IR(スジ勘−ル) ’ 3400. 3250.
1650 cn+−’NMR(CDC13,l;
) ’ 1.00−1.90 (ILHlm)、2.5
0−2.90 (IH,m)、 3.93−4.13
(2H,m)、 4.14−4.30 (2)
1.m)、 6.83−7.16 (IH,ブロー
ド m)。 7.16−7.43 (3M、m)、 7.53−7
.73 (2H,m)Mass : 319 製IL主 N−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−クロロ−
2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド(7,
88g)をIN塩酸(85戚)と1.4−ジオキサン(
zsomQ)の混合物に溶解し、溶液を90°Cで45
分間加熱後、減圧下に溶媒を留去する。残渣に水を加え
、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロ
ロホルムと酢酸エチルの混液(5:1)を溶離溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N
−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−シクロヘキ
シル−2−ヒドロギシ−2−フ工ニルアセトアミドを白
色粉末(6,56g)として得る。 融点: 121−122℃ IR(スジi4) : 3400. 1660 c
m−1HMR(CDC13,8) ’ O−67−19
7(1089m)、2.00−2.23 (IH,+
n)、 2.23−2.63 (II(、n)、
2.83(1)1.s)、 3.90−4.07
(2Lm)、 4.07−4.30(2H,m)、
6.93 (IH,t、J=6Hz)、 7.20−
7.50(3H,m)、 7.50−7.73 (2H
,m)Mass : 301.180 製B互 塩化チオニル(4,3mQ)をN−(4−1=ドロキシ
−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキ
シ−2−フェニルアセトアミド(6,56g)とN、N
−ジメチルホルムアミド(5滴)との無水クロロホルム
(14gmx )中混合物に0°Cで滴下し、反応混合
物を1時間還流する。混合物を水、IN水酸化ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をn−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液(5:1)を溶離溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−
クロロ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミドを白色粉末(6,
7g)として得る。 融点:65−71℃ IR(スジl−ル) ’ 3400. 1660
am−1NIIR(CDCl2.δ) : 0.67
−2.17 (108,m>、 2.17−2.60
(IH,m)、 2.60 (IH,s)、 3.87
−4.00(2H,m)、 4.00−4.13 (2
H,m)、 6.67−7.00(LH,m)、 7.
10−7.50 (3H,m)、 7.50−7.63
(2H,m) 盃1」」。 4−アミノ−2−ブチン−1−オール塩酸塩(4,33
g)とトリエチルアミン(15m1l ) (7)クロ
ロホルA (50m11 )中混合物に2−クロロ−2
,2−ジフェニルアセチルクロライド(9,12g)を
加える。混合物を室温で2時間攪拌後、INN塩酸−で
水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去する。油状残留物にI
N塩酸(zsma )と1.4−ジオキサン(somQ
)とを加え、混合物を24時間還流し、次いで減圧下に
溶媒を留去する。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去する。 残渣を塩化メチレンと酢酸エチルとの混液を溶離溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
N−(4−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−ヒドロキ
シ−2,2−ジフェニルアセトアミド(4,t2g)を
得る。 融点: 141−143℃ IR(スジ菅−ル) ’ 3350. 3200.
1650 crn−’NMR(DMSO−d6.8
) ’ 3.95 (28,dd、J=5.8Hz。 および1.8Hz)、 4.04 (2H,dd、J=
5.9Hzおよび1.8Hz)、 5.14 (rH,
t、、J=5.9Hz>、 6.76(LH,s)、
7.26−7.40 (10H,n+)、 8.44
(LH,t。 J=5.8Hz ) Mass : 295.278.1831且堡互 塩化チオニル(o、 5iIILII)をN−(4−ヒ
ドロキシ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−
ジフェニルアセトアミド(3,32g)とN、N−ジメ
チルホルムアミド(6滴)のクロロホルム(20mQ
)溶液に室温で加える。混合物を40°Cで1時間攪拌
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒
を留去する。残渣をクロロホルムと酢酸エチルの混液(
5:1)をm離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、N−(4−クロロ−2−ブチニル
)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
(a、x2g)を油状物として得る。 ZR(液膜) ’ 3380.1650 cm−’NM
R(CDCl2.δ) : 3.67 (IH,s)、
4.04−4.34(4H,m)、 6.65−6
.98 (LH,ブロード m)、 7.40(1
08,5) Mass : 313.296.183火五]ユ N−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−シクロへキシ
ル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(0,
5g)、ヨウ化ナトリウム(0,1g)および50%ジ
メチルアミン水溶液(1,51d)の1゜4−ジオキサ
ン(5厳)中温合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を除去
し、残渣に飽和炭散水素ナトノウム水溶液と酢酸エチル
を加える。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をク
ロロホルムとメタノールの混液(20:1)を溶離溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミド(0,49g)を油状物として得る。 IR(CHCI > ’ 3400.1650 cm−
1NMR(CHCI3.l; ) ’ o、 75−1
.96 <IIHom)、2.09−2.49 (L
H,m)、 2.23 (6H,s)、 3.1
3−3.25(2H,m)、 3.92−4.13
(2H,m)、 6.64−6.98(IH,ブロー
ド m)、 7.23−7.44 (38,m)、
7.50−7.69 (2H,m) Mass : 329. 328.189衷」1例
」3と実質的に同様にして、下記化合物(実施例2〜1
8)を得る。 宜」U1主 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI > ’ 3400.1660 am″
″1NMR(CHCI3.6 > ’ 0.67−2.
23 (12H,m)、2.23−2.60 (1)1
.m>、 2.67 (3H,s)、 3.23−
3.37(2H,m)、 3.83−4.10 (2
H,m)、 6.60−7.00(LH,m)、
7.10−7.50 (3H,m)、 7.50−
7.67(21,m) Mass : 315. 313. 189罠践堡
1 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ)・アミ
ド IR(液膜) : 3400.1650 am−1HM
R(CDC13,l; ) ’ 1.13 (3)1.
tJ=6Hz>、 o、ao−2,70(L3H,m)
、 2.67 (2H,q、J=6Hz>、 3.34
−3.47 (2H,m)、 3.84−4.08 (
28,m)、 6.57−6.97 (IH,ブロー
ド m)、 7.16−7.45 (3H,m)。 7.45−7.78 (2H,m) Mass ; 328. 327. 189大−度
忽」− N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400゜1600 cm″″IN
MR(CDC1s、l; ) ’ 0.70−2.00
(18H1m)、2.17−2.84 (3H,m>
、 3.30−3.46 (2H,m)、 3.87−
4.11 (2H,m)、 6.60−6.94
(1)1.ブロード m)。 7.17−7.44 (38,m>、 7.44−7.
70 (2H,m)Mass : 357.313.1
89東!(性二 N−(4−t−プデルアミノー2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2フエニルアセトアミ
ド IR(CHCI 3) 二 3400. 1650
am ″INMR(CHCI3.δ) : 0.82
−2.00 <IOH,m)、 1.10<9)1.s
)、 2.14−2.95 (2H,m>、 3.27
−3.39(2H,m)、 3.86−4.04 (2
H,m)、 6.57−6.96(LH,m)、 7
.16−7.43 (3H,m)、 7.47−7.
67(2H,m) 東」U4旦 N−(4−シクロヘキシルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド IR(CHCI > 73400.1600 am−1
NMR(CDCIs、8 ) ’ 0.63−2.10
(21H,m)、2.21−3.04 (3H,m
)、 3.35−3.46 (2H,m)、
3.86−4.07 (2B、m)、 6.63
−6.99 (LH,ブロード m)。 7.17−7.46 (3H,m>、 7.46−
7.73 (2H,m)Mass : 383.38
2.189裏星タユ N−[4−(2−ヒドロキシエチル)アミン2−ブデニ
ル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(CHCI ) 73400.1650 cm−1
NMR(CHCI3.8)二0.72−2.65 (1
4H,m)、 2.72−2.88 (2H,m)、
3.35−3.47 (2H,m)、 3.56−
3.74 (2H,m)、 3.89−4.09 (
2H,m)、 6.75−7.06 (11,ブロ
ード m)、 7.19−7.49 (3H,m)
。 7.49−7.72 (2H,m) Mass : 345. 189 蕊星贋1 N−[4−(エトキシカルボニルメチルノ−2−ブデニ
ルコー2ーシクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミドIR (液膜) : 3380. 1
730. 1660 cm″″INMR (CDCl2
.δ) + 0.71−1.93 (ilH,m)、
126(3H.t.J=6Hz>、 2.23−2.8
4 (2H.m)、 3.33−3、5t (4H.m
)、 3.87−4.07 (2H.m)、 4、16
(2H,q.J=6Hz)、 6.60−6.98
(IH.ブロード m)。 7、20−7.4.7 (3M.+n)、 7.49−
7.75 (2H.m)Mass : 387, 38
6, 341, 313. 189衷」U1且 N−[4−(N−メチル)フェニルアミノ−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド 1R (CHCI3) ? 3400. 1600 a
mNMR (CDCl2,δ) ’ 0.70−1.9
7 (10H.m)、 2.20−2、60 (IH.
m)、 2.67 (IH.s)、 2.86 (
38,s)。 3、80−4.10 (4H.m)、 8.56−
6、94 (3H.m)。 7、06−7、46 (5H,m)、 7.46−7
、71 (2H,m)Mass : 390.
189叉J1匹 N−[4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR (液膜> ’ 3400. 1650 cm″″
INMR (CDCl2.δ) : 0.73−2.0
0 (10H.m)、 1.06(3H.t.J=6H
z)、 2.23−2.66 (LH.m)、 2.5
0(2H.q.J=6Hz)、 2.74 <1)1,
s)、 3.20−3.30(2H.m)、 3.49
(2H.s)、 3.88−4.12 (2H.m)
。 6、60−6.93 (LH.m)、 7.06−7、
46 (8)1,m)。 7、46−7、69 (2H,a+) Mass r 418, 417, 327. 189
叉】己1■ N−[4−(2−(3.4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−プチニルコー2ーシクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR (液膜) : 3420. 1660 cm−1
HMR (CDCl2. 8 > ’ 0.7
9−2.00 (12H.m)、 2.13−2、
44 (IH,m)、 2.54−2.95 (4H.
m)、 3.26−3、42 (2H,m)、 3.7
7 (6H.s)、 3.77−4.03(2H,m)
、 6.63−7.01 (4H,m>、 7.19−
7.50(3H,m)、 7.57−7、81 (2
H.m)Mass : 465, 3i3, 189叉
1」は? N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミン)−2−ブデニル]−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR (液膜) : 3400. 1660 am″″
INMR (CDC1g,8 ) ’ O− 90 (
3H.d.J=6Hz)、 0.70−1、83 (I
OH,m)、 2.03−2.60 (2H.m)、
2.31(3H,s)、 2.67 (IH,s)、
2.76−3.06 (2H,m)。 3、26−3.40 (2H.m)、 3.74 (3
H,s)、 3.86−4、10 (2H,a+)、
6.78 (2H.d,J=9Hz)、 6.66−6
、90 (IH,ブロード° m)、 7.03
(2H.d.J=9Hz)。 7、15−7.44 (3H.m)、 7.50−7
.66 (2H.m>Mass i 462.
341, 189衷」81日 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ下 IR (CHCI ) ’ 3400. 1660 c
m−’NMR (CDCl2,δ) : 0.67−2
.20 (17H.!11>、 2.50(4H.t.
J=6Hz>、 2.83 (18,ブロード s
)、 3.27(21,m)、 3.93−4.14
(2H,m)、 8.70−7.01<LH.m)、
7.14−7.50 (3H.m)、 7.50−7
.76(2H.m) Mass : 368. 367、 189衷m聾 N−[4−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−
3−イル)−2−ブチニルツー2−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR (CHCIs) ” 3400.1660 cm
−’NMR (CDC1a=δ) 7 0.70−2.
57 (21H.m)、 2.57−2.76 (5H
,m)、 3.27−3.40 (2H,m)、
3.87−4.14 (2H,m)、 6.64−
7.91 (IH,ブロード m)。 7.23−7.47 (31(、rn)、 7.47
−7.71 <21(、m>Mass 7 408,
407,189.124夫直l旦 N −(’4−モルホリノー2−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(液膜) 73400.1660 am−1HMR
(CDC1s、l; ) ’ 0.70−2.00 (
Lot(、m)、 2.23−2.70 (5H,m
)、 2.87 (IH,ブロード is)、
3.16−3.32 (2)1.m)、 3.60−3
.86 (4H,m)、 3.90−4.13 (2H
,m)、 6.71−7.00 (4H,m)、 7.
10−7.44 (3H,m)、 7.47−す、
73 (2H,m)Mass :370.389.
f89宜」口1語 N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−プ
チニルコー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 am″″1N
MR(CHCIs、δ) : 0.74−2.24 (
11M、m>、 2.27(3H,s)、 2.24
−2.72 (8H,m)、 2.72−3.01(
1)1.m)、 3.17−3.30 (21(、m
>、 3.87−4.10(2H,m)、 6.7
0−7.00 (1)1.ブロード m)、 7.
16−7.44 (3H,m)、 7.46−7.7
6 (2H,n+)Mass r 383. 18
9 叉1己1ば N−[4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ブチニ
ル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド NMR(CHCIs、8 ) ’ 0.60−2.93
(21M1m)、3.20(2H,m)、 3.50
−3.86 (IH,m)、 3.86−4.09(2
H,m)、 6.70−7.03 <IH,m)、 7
.10−7.45(3H,m)、 7.45−7.73
(2H,m)Mass : 38C189 に及■耳 N−C4−C2−ヒドロキシメチルピペリジ/)−2−
−/チニルコー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−
2−フェニルアセトアミドIR(CHCIs) ’ 3
400.1660 am″″1NMR(CHCIs、ε
) 70.73−2.06 <17H,m)、 2.1
0−2.90 (5H,m)、 3.09−3.88
(4H,m)、 3.88−4.10 (2H,m
>、 6.73−6.96 (IH,m)、 7.
16−7.43 (3)1.m)、 7.50−7.
70 (2H,m)Mass : 398.367
.189火m堕 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド(0,48g)のメタノール(5m11)溶液に6.
4Nメタノール性塩酸(1,5mm)を加え、溶液を減
圧下に濃縮する。油状残留物をイソプロピルアルコール
と酢酸エチルの混合物から結晶化して、N−(4−ジメ
チルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(0,
3’g)を得る。 融点: 204−205℃ IR(、スジロール) : 3420. 3300
. 2400. 1640 cm−INMR(DMS
O−ds、8 ) ’ 0.86−1−86 (tOH
9m)、2−06−2.40 (IH,ブロード m
)、 2.60 (6H,s)、 3.73−4
.00 (4)!、m)、 5.51 (IH,s
)、 7.12−7.40(3H,m)、 7.4
3−7゜64 (2H,m)、 8.26 (IH,
t。 J=5Hz)、 10.77(1,27(LH,ブロ
ード m)Mass : 329. 328. 1
89罠五工旦と、実質的に同様にして、下記化合物(実
施例20〜3G)を得る。 K五五律 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニールアセトアミ
ド塩酸塩 ・融点 : 185−186℃ IR(:Xジ*−x) : 3450. 3350
. 2701. 2450゜1650 cm−1 NMR(CDC1a、S ) :0.73−1.83
(1089m)、2.00−2.40 (11,m)、
2.73 (3H,s)、 3.67−3.93(4
)1.m)、 5.47 (IH,s)、 7.10−
7.37 (3H,m)。 7.37−7.63 (2H,m)、 8.)3 (I
H,tJ=6Hz)。 9.13 (2H,ブロード 5) 11ass I 315.313.189衷】口1丼 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ジクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
塩酸塩 融点i 197−198℃ IR(スジi4) : 3450. 3350.
2420. 1640 cm″″INMR(DMSO
−ds、E ) ’ 0.87−1.81 (IOH−
m)、1.15(3H,t、J:6Hz)、 2.0
7−2.43 (11,ブロード m)。 2.86 (2H,q、J:6Hz)、 3.69−3
.97 (4H,m)。 5.51 (LH,s)、 7.04−7.40 (3
H,m)、 7.40−7.67 (2H,m)、 8
.16 (LH,t、J=5Hz>、 9.00−9.
47 (2H,ブロード m) Mass : 328.327.189夫五血荏 N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
塩酸塩 1R(CHCla) ’ 3370. 2750
. 1650 amNMR(DMSO−ds、δ)
70.76−1.89 (17)1.!11>、 2
.00−2.39 (IH,m)、 2.85 (2H
,t、JニアHz)、 3.76−4.06 (4H,
+n)、 5.51 (IH,s)、 7.13
−7.42(3H,m)、 7.49−7.69 (
2H,m)、 8.16 (IH,t。 J=5Hz)、 8.86−9.26 (2B、
1o−r m)Mass : 357.3t3.
189夫五λ翻 N−(4−t−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロヘキシル−2−ヒドロキシ−2フエニルアセトアミ
ド塩酸塩 融点+ 199−200℃ IR(スジタール) : 3350. 2660.
2500. 2460゜1660 cm’ NMR(CD30D、δ) 70.84(,93(IO
H,m)、 1.30(9H,s)、 2.20”2.
61 (IH,m)、 3.74−3.92(2H,m
)、 3.92−4.07 (2H,m>、 7.
17−7.47(3H,m)、 7.47−7.71
(2H,m)Mass : 357.341.189罠
箆五塁 N−(4−シクロへキシルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−・2−フェニルア
セトアミド塩酸塩 融点: 171−172℃ IR(スジタール) : 3400. 2730.
2640. 2580. 2430゜1660 am
’ NMR(DMSO−ds、S ) ’ 0−83−2−
43 (21H1m)、2.80−3.20 (IH,
m)、 3ゴt−4,00(4Lm)、 3.51(1
8,s)、 7.14−7.44 (3H,m>、
7.44−7.68(2H,m>、 8.16 (
LH,t、J:5Hz)、 8.83−9.41(2
H,ブロード m) Mass : 383. 382. 189寒Xt
L翻 N−C4−C2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ブチ
ニルツー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド塩酸塩融点: 154−155℃・ IR(スジドール) : 3350. 3200.
1660 cm−’NMR(DMSO−d 6.
δ ) : 0.80−1.89 (IOH,m
)、 2.05−2.43 (LH,m)、 2.9
5 (2H,t、J=5Hz>、 3.62(2H,ブ
ロード q、J=5)1z)、 3.75−4.03
(4H,m)。 5.22 (IH,ブロード t、J:+5Hz)、
5.53 (IH,s)。 7.1.5−7.42 (3H,m)、 7.42−7
.66 (2H,m)。 8.17 (IH,ブロード t、、c5Hz)、
8.96−9.32(2H,ブロード m) Mass : 345.189 衷」u1競 N−[4−(エトキシカルボニルメチル)アミノ−2−
ブチニルツー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド塩酸塩I IR(CHCL3) :3380.2740.1740
.t650 amNMR(DMSO−ds、δ) :
0.74−1.90 (10H,m)、 1.24(3
H,t、J=6Hz>、 2.06−2.39° (
IH,ブロード m)。 3.73−4.01 (6H,m)、 4.20 (2
)1.qJ=6)1z)。 5.35−5.63 <IH,ブロード m>、
7.17−7.42 (3H。 m)、 7.42−7.64 (2H,m)、 8.0
2−8.33 (LH。 ブロード m)、 9.39−9.99 (2H,
ブロード m)Mass : 3g7.386.341
.313.189夫五皿訂 N−[:4−(N−メチル)フェニルアミノ−2−フチ
ニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド塩酸塩1R(CHCla> ’ 3
400,2400.1660 amNMR(CDCl2
.δ) : 0.74−1.95 (10H,m)、
2.30−2.70 (IH,m)、 2.97 (3
H,s)、 3.90−4.10\ (4H,m)、 7.LO−7,50(2H,+n)、
7.23 (5H,s)。 7.50−7.77 (4H,m) Mass : 390.189 医】8回路 N−[4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド塩酸塩IR−(スジ望−ル) ’
3400. 3330. 2600. 1660
cm−’NMR(DMSO−d δ) : 0.84
−1.80 (13H,m)、 2.10−6゛ 2.60 <IH,m)、 2.73−4.40 (8
B、m>、 5.36−5.74 (11,ブロード
m)、 7.13−7.67 (10H,m)。 8.26−8.53 (ILm)、 10.9O−LL
、34(IH,ブロード m) Mgss : 418.417.327. i89夫亙
孤社 N−[4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−プチニルコー2−シクロ・\キシルー
2−ヒドロキシー2−フェニルアセトアミド塙酸塩 I IR(CHCI3) :3400,2750,2600
,1650 amNMR(DMSO−ds、ε) :
0.83−1.86 (IOH,m>、 2.14−2
.40 (IH,m>、 2.69−3.47 (4H
,+n)、 3.73<3H,s)、 3.77 (3
H,s)、 3.70−3.99 (4H,m)=5.
49 (IH,s)、 6.63−7.03 (3H,
m)、 7.13−7.36 (3H,m)、 7.4
5−7.57 (21(、m)、 8.03−8.33
(1)t、ブロード m)、 9.02−9.3
4 <2H,ブロード m)Mass : 46
5,313. 189・罠五皿亜 N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミノ)−2−ブチニルゴー2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド塩酸塩 1R(CHCI3) ’ 3400.2500.166
0 cmNMR(DMSO−ds、δ) : 0.80
−1.76 (13H,m)、 2.13−3.40
(4H,m)、 2.67 (34s)、 3.73
(3H,s)。 3.80−4.20 (4H,m)、 5.50 (I
H,s)、 6.88(2H,d、J=9Hz>、 7
.15 (2!(、d、J=9Hz)、 7.04−7
.39 (3H,m)、 7.46−7.64 (2H
,m)、 8.23(IH,tJ=5Hz) Mass : 462. 341. 189叉蓋碧
里 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 IR(CHCI3) : 3400.2640.252
0.1650 cm−INMR(Dl’l5O−46,
δ) : 0.83−1.79 (16H,m)、 2
.10−2.40 (1)(、ブロード m)、
2.63−3.50 (4H,m>。 3.75−4.03 <4H,m)、 5.50 (1
M、s)、 7.12−7.40 (31(、m)、
7.40−7.62 (21(、m)、 8.
23<IH,t、J=5.0Hz)、 10.36−
10.97 (1)1.ブロード m)Mass :
368.367、 L89医」u1井 N−[4−(3−アザビシクロ[3,2,21ノナン−
3−イル)−2−プチニルコー2−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 IR(スジルール) : 3420. 2600.
t660 am″″INMR(DMSO−ds、
S ) ’ 0.78−3−67 (25H1m)−3
,67−4,06(4H,m)、 5.37−5.6
7 (IH,ブロード m)。 7.12−7.40 (3H,m)、 7.40−7.
64 <2H,m)。 8.23 (IH,tに5Hz>、 9.68−10.
31 (LH。 ブロード m〉 Mass : 408. 407. 189. 1
24メl磨111 N−(4−モルホリノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 IR(CHCI ) ? 3370.2450.165
0 am−1NMR(DMSO−ds、δ) : 0.
80−1.96 (10H,m)、 2.10−2.3
4 (11(、ブロード m)、 2.75−3.
63 (41(、m)。 3.64−4.08 (8H,m)、 7.10−7.
37 (3H,m)。 7.41−7.67 (2H,m)、 8.20 (
IH,t、J=5.0Hz)Mass : 370
. 369. 189夾1目1u N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−/
チニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド塩酸塩IR(CHC’ ) :3
400.2400.1640 cm−1NMR(DMS
O−ds、8 ) ’ 0.77−1.89 (IOH
lm)−2,07−2,43(IH,ブロード m)、
2.78 (3H,s)、 3.00−3.6
7 (8H,m)、 3.77−3.98 (4
H,ブロード m)。 7.13−7.39 (3H,m)、 7.46−7
.70 (2H,m)。 8.03−8.26 (IH,ブロード m)Mas
s : 383. 189 衷1d艷韮 N−[4−(4−ヒドロキシピペリジノ)・−2−プチ
ニルコー2−シクロへキシル−2−ヒrロキシー2−フ
ェニルアセトアミド塩酸塩IR(CHCI3) : 3
350.2640.2540.1660 am−’NM
R(CDCl2.δ) 70.60−2.77 (19
H,m)、 2.80−4.27 (7H,m)、 7
.03−7.70 (6H,m)、 11.78−12
.30 (IH,ブロード m)Mass :
384. 189 衷1己1廷 N−[4−(2−ヒドロキシメチルピペリジノ)−2−
ブチニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド塩酸塩I IR(C)ICl3) ’ 3350.2650.24
50.1660 c+nNMR(DMSO−ds、l;
) ’ 0.84−2.02 (16H1m)、2.
04−2.41 (LH,ブロード m)、 2.
70−4.09 (98,m)。 5.35−5.66 (2H,ブロード m)、
7.13−7.43 (3)!。 m)、 7.43−7.67 (2H,m)、 8.2
8 (IH,t。 J=5Hz)、 9ゴ8−10.26 (IH,ブ
ロード m)Mass : 398.367、189火
」己江鉦 2−(シアノイミノ)イミダゾリジン(0,28g )
のジメチルスルホキシド(10ffLQ ’)溶液に水
素化ナトリウム(60%鉱油中懸濁物)(0,1g)を
加え、混合物を室温で25分間攪拌する。これにN−(
4−10ロー2−:#ニル) −2−シ’y口へキシル
−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(0,4
0g)を加え、混合物を同温でさらに45分間攪拌後、
氷水(50+nJl )を加える。混合物を酢散エチル
(50mQX3)で抽出する。抽出物を合わせ、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をクロロホルムとメタノールの混液(2
0:1)を溶IIl溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、N−[4−(2−(シアノイ
ミノ)−1−・イミダゾリジニル)−2−プチニルコー
2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルア
セトアミド(0,37g)を得る。 融点: 207−210℃ IR(Xジ*−4) : 3300. 2170.
1650 am−1HMR(CD30D、ε) :
0.92−1′、90 (10H,m)、 2.t9
−2.56 (LH,m)、 3.21−3.40 (
4H,m)、 3.83−4.04 (4H,m)、
7.12−7.43 (3H,m)、 7.43−7.
70 (2H,m) Mass : 393.310.189里Jfiす N−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−
2,2−ジフェニルアセトアミド(0,70g)、ヨウ
化ナトリウム(0,1g)および50%ジメチルアミン
水溶液(’1.2ml )の1.4−ジオキサン(7−
)中温合物を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下に溶媒を
留去する。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾、燥後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣をクロロホルムとメタノールとの混液(20:1)
を溶離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル
)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
(0,35g)を得る。 融点: 103−104℃ IR(CHCI ) : 3400. 16
60 am″″1NMR(CDCl2.ε ’)
: 1.40−1.97 (IH,ブロード m)
。 2.22 (6H,s)、 3.14−3.24 (2
H,m)、 4.06−4.22 (2H,m)、
Er、55−6.77 (IH,ブロード m)。 7.23−7.56 (10H,m)Mass :
323.322,321.183寒」d1陸 害−施ヱし猪と実質的に同様にして、N−(4−メチル
アミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミドを得る。 IR(CI(C1s) ;3400.3300,166
0 am−1HMR(CDCl2. δ ) :
2.20−2.74 <2H,m)、 2.32
(3H,s)、 3.24−3.41 (2H,m)
、 3.98−4.20(2H,m)、 6.64
−7.02 (IH,m>、 7.23−7.61(
10H,m) Mass : 307. 261. L83叉1
目1す N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド(0,35g
)のメタノール(5mll)溶液に6.4Nメタノール
性塩酸(3誠)を加え、溶液を減圧下に濃縮する。残渣
をクロロホルムに溶解し、溶液を減圧下に濃縮する。油
状残留物をイソプロピルアルフールと酢酸エチルの混合
物から結晶化して、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブ
チニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセト
アミド塩酸塩(0,21g)を得る。 融点: 164−165℃ IR(スジa−L) ’ 3300. 2700.
1650 cm−1HMR(DMSO−ds、l;
) ’ 2.65 (6H1s)、3−90−4−13
(4H,m)、 6.59−6.94 (IH,m>、
7.19−7.50(10H,m)、 8.53−8
.76 (IH,m)、 11.06 (11(。 ブロード S) Mass : 323. 322. 321. 1
83ツ
【11璽iA1
裏11μと実質的に同様にして、N−(4−メチルアミ
ノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド塩酸塩を得る。 I IR(CHCL3) : 3330.2700.245
0.1660 amNMR(DMSO−ds、δ) ’
2.47 (3H,s)、 3.80 (2H。 s)、 3.98 (2H,ブロード dJ=51
4z)、 6.76 (IH。 s)、 7.05−7.50 (10H,m)、
8.54 (18,ブロードL、J=5Hz)、
9.12−9.67 (LH,ブロード m)Ma
ss i 307.281.183寒m鮭 N−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−
2,2−ジフェニルアセトアミド(1,0g)と70%
エチルアミン水溶液(4,32g)のメタノール(3f
nQ)溶液を室温で30分間攪拌後、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をクロロホルム(30mQ )に溶解し、
溶液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホルムとメタノー
ルとの混液(5:1)を溶離溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−エチルア
ミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフ
ェニルアセトアミド(0,8g)を得る。これを4Nメ
タノール性塩酸で処理して、N−(4−エチルアミノ−
2−ブチニル)−2−tドロキシ−2゜2−ジフェニル
アセトアミド塩酸塩(0,65g)を得る。 融点: 184−185℃ IR(スジ蒜−ル) : 3400. 3300.
3220. 2650゜1650 am”1 NMR(DMSO−ds、δ) : 1.16 (3H
,t、J=7.0Hz>。 2.91 <28.q、Jニア、0Hz)、 3.8
3 (2H,s)、 3.97(2H,d、J=5.
0Hz)、 7.16−7.47 (IC)H,m)
、 8.53(LH,t、、C3Hz)、 8.8
7−9.60 (2H,ブロード m〉Mass
: 323. 322. 183寒mす 4−ジエチルアミノ−2−ブチニルアミン(0,14g
)のベンゼン(2,5誠史)溶液を2−クロロ−2−シ
クロへキシル−2−フェニルアセチルクロライド(0,
27g)のベンゼン(2,5m1)溶液に25°C以下
で滴下する。室温で19.5時間攪拌後、得られた析出
物を濾取し、アセトンとジエチルエーテルの混合物から
再結晶して、N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル
)−2−’70ロー2−シクロヘキシルー2−フェニル
アセトアミド塩酸塩(0,L9g)を得る。 融点+ !4g−152℃(分解) IR(スジ傍−ル) ’ 3280. 2470.
2420. 1665 crn−INMR(CDC
13= 8 ) :o、 95−1.90 (16H1
m) 、2−50−3.25 (5H,m)、 3.7
0−3.90 (2H,m>、 3.90−4.10
(2H,m)、 7.00−7.75 (6H,m>
、 12.65(IH,ブロード S) 火m口 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−クロ
ロ−2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩(100mg)を水(1m1l)に溶解し、溶液を
20分間還流する。冷後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性(pH10)とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホルム
とメタノールとの混液を溶離溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−ジエチル
アミ、’−2−”;fチニル)−2−シクロヘキシル−
2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(74mg
)を得る。 融点: 102−104℃ IR(スジー−ル) = 3400. 1665
cm−1HMR(CDC13,8> ’ 1.03
<6H,t、、J=7Hz)、 0.60−1.90
(10H,m)、 2.20−2.60 (IH,m)
、 2.48(4H,q、J=7Hz)、 3.03
<LH,s)、 3.35 (2H,t。 、C2Hz)、 3.80−4.05 (2H,m)
、 6.86 (IH,t。 J=5Hz)、 7.13−7.70 (5H,m)
東1目1杼 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド(74mg)のクロロホルム溶液に4、INメタノー
ル性塩酸(04mm)を加え、混合物から減圧下に溶媒
を留去して、N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル
)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド塩酸塩(90mg)を油状物として得る
。 IR(CHCL3) ” 3420.2450.167
0 am’NMR(CDCl2.8) : 0.80−
1.95 (16H,m)、 2.30−3.25 (
7H,m)、 3.65−3.88 (2H,m)、
3.86−4.10 (2)1.m)、 7.16−7
.73 (5H,m)、 9.40(IH,ブロード
S) 罠凰且μ (t)(s)−(+)−2−シクロへキシル−2−ヒド
ロキシ−2−ブエニル酢酸(1,13g、 80%ea
)およびN、N’ −カルボニルジイミダゾール(0,
77g)のクロロホルム(5ffLQ)中温合物を室温
で2時間攪拌する。これに4−ジメチルアミノ−2−ブ
デニルアミン(0,54g)を加え、混合物を同温でき
らに1時間攪拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出物を水洗し、有機層をIN塩酸で抽出する。酸性溶
液を水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、酢酸
エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロ
ロホルムとメタノールとの混液(10:1)を溶離溶媒
とするシノ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製して
、(−)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)
−2−シクロヘキシルじ−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトナミド(0,60g、 88%ea)を得る。 この化合物を常法により等モルのL−酒石酸との塩に変
換し、それを結晶として得る。 (2)N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド(ラセミ体) (1,96g )とL−酒石酸
(0,90g)とのエタノール(5mりとメタノール(
1−)との混液中の熱溶液に上記で得た等モル塩の少量
を加える。混合物を室温で2時間静置し、生成する析出
物を濾取し、乾燥して、(−)−異性体の等モル塩(L
、58g)を得る。 N液を減圧下に濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去して、(+ )−N −(4−ジメチルアミノ−
2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ
−2−フェニルアセトアミド[0,91g、[α]D−
+4.24°(C=7.8゜EtOH)、81%as]
を得る。コレを常法ニヨ?)(+)−N−(4−ジメチ
ルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドのq(D−酒石
酸)塩に変換する。 (3)N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド(ラセミ体) (7127g )トD −酒石
Wa (16,03g ) トヲ工9 /−ル(350
M>とメタノール(50m1l )との混液に溶かした
澄明な熱溶液に上記で得られた(+)−N−(4−ジメ
チルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドの′/2(D
−酒石酸)塩を加える。混合物を室温で6時間静置後、
生成する析出物を濾取し、エタノール(somfL)で
洗浄後、乾燥して、(+)−N−(4−ジメチルアミノ
−2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキ
シ−2−フェニルアセトアミドの号(D−酒石酸)塩(
39,07g)を得る。 濾液を減圧下に濃°縮し、残渣を10%水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ°性とし、酢酸エチルで抽出する。 抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、g
JE下に溶媒を留去する。残渣にエタ/ −L (35
mm )と20%エタノール性塩酸(35111Q )
を加え、このアルコール溶液を酢酸エチル(210mQ
)、ジイソプロピルエーテル(70fflQ )で順
次処理する。生成したN−(4−ジメチルアミン−2−
ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド(ラセミ体)塩酸塩の沈殿を濾
去し、濾液を減圧下に濃縮する。 残渣を酢酸エチル(50mf! )に溶解し、室温で4
時間攪拌する。生成する析出物を濾取し、乾燥して、粗
製の(−)−N−(4−ジメチルアミノ−2−フチニル
)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミドの塩酸塩(11,24g、98%軸)を
得る。 先に得られた(+)−N−(4−ジメチルアミノ−2−
ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドの3/2(D−酒石酸)塩(3
7,17g)に水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで
酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、(+)
−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミドを得る。この化合物をエタノール(1511111
)、20%エタノール性塩酸(15m ) 、酢酸エチ
ル(75111Q )およびジイソプロピルエーテル(
25mm )で同様に処理する。N−(4−ジメチルア
ミン−2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−ヒド
ロキシ−2−フェニルアセトアミド(ラセミ体)塩酸塩
を除去後、濾液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル
(somx )から結晶化して、粗製の(+ )−N
−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
の塩酸塩(10,05g )を得る。 (4)粗製の(+)−N−(4−ジメチルアミノ−2−
ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドの塩酸塩(5,74g)を水酸
化ナトリウム水溶液で処理して、対応するアミン(s、
ssg)に変換する。得られたアミン(5,58g)に
D−酒石酸(1,08g)とエタノール(100+nE
l )を加え、混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱
還流する。混合物を室温で一夜静置後、生成する析出物
を濾取し、エタノール(10mm )で洗浄後、エタノ
ールから二回再結晶して、(+)−N−(4−ジメチル
アミノ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミドの3(D−酒石酸
)塩(4,21g)を得る。 融点+ 188.0(88,5℃ [α]吉3=−4,10’ (C=1.75. M@0
)l)IR(スジ珍−ル) + 3460. 33
60. 2725. 2660゜1660cIII−1 NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 0.89−1.
42 (6H1m)、1.42−1.81 (4H,m
)、 2.18 (6H,s)、 2.21−2.
39(tH,m>、 3.26 (2H,s)、
3.70−4.00 (2H,m)。 4.21 (IH,s)、 5.3L−5,80(
IH,ブロード s)。 7.16−7.40 (31,m)、 7.53−7
゜63 (2)1.m)。 8.16 (LH,tJ=5.8Hz>Mass :
329.328.189(十)異性体の′/2(D
−酒石酸)塩を得たのと同様の方法により、(−)−N
−(4−ジメチルアミ/−2−−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ドの3/2(L−酒石酸)塩を得る。 融点+ 188.0−188.5℃ [α]t2=+3.69°(C=1.67、 MeOH
)IR(スジ1−ル) : 3460. 3360
. 2725. 1660 cm−INMR(DMS
O−ds、δ) : 0.87−1.42 (6H,m
)、 1.46−1.77 (4H,m>、2.15
(6H,s)、 2.17−2.34<IH,m)、
3.22 (2H,s)、 3.67−3.9
5 (2H,m>。 4.18 (IH,s)、 5.20−5.69
(IH,ブロード S)。 7.13−7.36 (3H,m)、 7.49−7
.63 (2H,m)。 8.12 (IH,t、J=5.81(z)Mass
: 329. 328. 189(5)(+)−N
−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
の3’2(D−tt1石酸)塩(1,34g)を10%
水酸化ナトリウム水溶液(1,6−)に加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、(+)−N−(
4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロヘキ
シル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(1
,09g)を得る。 融点: 120.5−121.0℃ [α]ε2=+5.21(C=5.28. EtOH)
IR(スジ9−ル) : 3400. 3320.
1660 cm−’NMR(CDC13,S )
’ 0.73−1.50 (6M1m)、1゜59・−
1,89(4H,m>、 2.23 (6H,s)、
2.44 (IH,t。 J=11.7Hz)、 2.86 (LH,s)、
3.19 (2H,t。 J=L、9Hz)、 3.92 (IH,dd、J=1
7.4Hzおよび5.1Hz)、 4.08 (IH,
ddに17.4Hzおよび5.1Hz>、 6.87
(IH,t、J=5.1Hz)、 7.20−7.
41(3H,m)、 7.56−7.65 <2H,
m)Mass : 329.328,189(−)
−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミドを対応する(+)異性体を得たのと同様の方法によ
り得る。 融点: 121.0−122.5℃ [α コD −−4,85°(C=5.11. E
tOH)IR(Xジ傭−4) ! 3400. 3
320. 1660 cm−INMR(CDCl2.
ε) + 0.74−1.52 (6H,m>、 1.
58−1.93 (4H,m)、 2.23 (6H,
s)、 2.43 (LH,t。 J=11.8Hz)、 2.94 (IH,s)、 3
.18 (2H,t。 J=1.9Hz)、 3.92 (IH,dd、J=1
7.4Hzおよび5゜IHz)、 4.08 (1M、
dd、J=17.4Hzおよび5.1Hz)、 6.8
8 (IH,t、J=5.1Hz)、 7.21−7.
41(3H,rn)、 7.58−7.67 (2H,
m)Mass : 329,328.189(6)
(+)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−
2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルア
セトアミド(1,01g)のエタノール(15mQ )
溶液に20%エタノール性塩酸(111111)を加え
、溶液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し
、溶液を室温で一夜攪拌する。生成する析出物を濾取し
、酢酸エチルで洗浄し、デシケータ−で乾燥して、(+
)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミドの塩酸塩(0,99g)を得る。 融点: ’170.5−171.0℃ [α]23= +3.92°(C=3.67、 MeO
H)IR(スジm−4) I 3330. 256
0.2400. 1660゜1650 co+−’ NMR(DMSO−ds、l; ) ’ 0.88−1
83 (10H,m)、 2.15−2.39 (IH
,n>、 2.63 (6H,s)、 3.88
(2H,d。 J=5.6Hz)、 3.96 (2H,s)、
5.60 <IH,s)、7.13−7.38 (3H
,m)、 7.52−7.65 (2H,m)。 8.35 (IH,t、J=5.6Hz)、 11.
18 (IH,s)Mass : 329,328
.189(−)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチ
ニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミドの塩酸塩を対応する(+)異性体を
得たのと同様の方法により得る。 融点: 171.5−173.0℃ Ca 123= −3,93°(C=3.83. Me
OH)′D IR(スジ碧−ル) ? 3340. 2380.
1660. 1650 cm−’NMR(DMSO
−ds、δ) ? 0.88−1.79 (6H,m)
、 2.16−2.40 (LH,m)、 2.63
(6)1.s)、 3.88 (2H,d。 J=5.6Hz)、3.96 (2H,s)、 5.5
9 (IH,s)。 7.15−7.38 (3H,m)、 7.50−7.
64 (2H,m)。 8.35 (1)!、t、J=5.6Hz>、 11.
06 (IH,s)Mass : 329.328.1
89製j11旦 4−アセチルアミノメチルピリジン(22,40g)と
ヨウ化エチル(17,9mu )のアセトン(300m
Q)溶液を24時間還流加熱し、次いで溶媒を減圧留去
する。残渣をn−ヘキサン、酢酸エチルとエタノールの
混合物で洗浄して、吸湿性の高い4−アセチルアミノメ
チル−1−エチルピリジニウムヨージド(42,18g
)を得る。これを精製せずに次の反応に用いる。 11堡ユ 水素化ホウ素ナトリウム(21,96g)を4−アセチ
ルアミノメチル−1−エチルビリジニウムヨージド(4
4,43g)のメタノール(400区)溶液に20℃以
下で滴下し、混合物を75℃で3時間攪拌する。 混合物から溶媒を減圧下に留去し、残渣を0.7N*酸
化ナトリウム水溶液(1tsmu )に注ぐ、混合物を
塩化メチレンで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣を減圧蒸留により精製して、4−アセチルアミノメチ
ル−1−エチル−12,3,6−チトラヒドロピリジン
(23,38g)を得る。 沸点: 143−145℃10.釦mugIR(液膜)
: 3300.3080.1650 CmCm−1N
(CDC13,!; ) : L、 11 (3)1−
t、、J=6Hz)、L、 97(3H,s)、 1
.86−2.33 (2H,m)、 2.33−2.7
6(4H,m)、 2.96 (2H,ブロード
s)、 3.70−3.90(2H,a+)、 5
.53 (IH,m)、 5.70〜6.20
(IH,ブロードS) Mass: 182.167 鉦激亘1 4−アセチルアミノメチル−1−エチル−1゜2.3.
6−チトラヒドロピリジン(zo、og)と6N水酸化
ナトリウム水溶液(73m11 )のメタノール(15
0II111 )溶液を40時間還流する。溶液を水冷
下濃塩酸で酸性として、減圧下に溶媒を留去する。 残渣にエタノール(400躯)を加え、混合物を1時間
還流する。得られた析出物を濾去い濾液を減圧下に濃縮
する。残渣をアンバーライトIRA−910(商標;ロ
ーム&ハース社)で処理し、減圧蒸留により精製して、
4−アミノメチル−1−エチル−1,2,3,6−チト
ラヒドロビリジン(14,25g )を得る。 沸点=87℃/14+nmHg IR(液膜) : 3360.3270.1600 a
m−’NMR(CDCl2.ε): 1.10 (3H
,t、J=6Hz>、 0.97−1.40 (2)t
、m)、 2.00−2.30 (2)1.m>、 2
.30−2.70 (4)1.m)、 2.83−3.
06 (2H,m>、 3.17(2H,s)、、5.
46−5.67 (IH,m)Mass: 140.1
23.110 聚盗里1 2−クロロ−2,2−ジフェニルアセチルクロライド(
321,21g )のクロロホルム(321m1l )
溶液に2−プロピニルアミン(64,11g)およびト
リエチルアミン(125,14g )のクロロホルム(
125m11 )中混合物を25℃以下で加える。室温
で30分間攪拌後、反応混合物を水洗し、減圧下に溶媒
を留去する。残渣に0.3N塩酸(320m11 )と
1゜4−ジオキサン(320m11 )を加え、混合物
を1時間還流する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を減圧下に濃縮する。a渣をクロロホルムに溶解する
。溶液を3%水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾
燥して、N−(2−プロピニル)−2−ヒドロキシ−2
,2−ジフェニルアセトアミド(252,05g ’)
を得る。 融点: 105−106℃ IR(スジ諦−ル): 3400. 32g0. 2
110. 1660 am−1NMR(CDCl2.
8): 2.24 (LH,t、J=2.6Hz)、
3.72(IH,s)、 4.05 (2H,dd、に
5.4Hzおよび2.6Hz>、 6.78 (I
H,ブロード m)、 7.22−7.51(10B
、m) Mass : 265.183 聚産■且 N−(2−プロピニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド(165,2g )、塩化第−f
!4(2,50g)および炭酸カリウム(1,73g)
のジメチルスルホキシド(3301n+1 )中混合物
を窒素雰囲気下75°Cで45分間攪拌する。反応混合
物にバラホルムアルデヒド(25,3g)を加え、混合
物を85℃で5時間攪拌する0反応混合物を5%塩酸と
10%食塩水の混液(1:5)中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を食塩水、5%チオ硫酸ナトリウム水
溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にジイソプロピル
エーテルとクロロホルムの混液(1: 1 ) (10
0mfi)を加え、混合物を室温で30分間攪拌する。 析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルとクロロホル
ム(1: 1)の混合物で洗浄し、乾燥して、N−(4
−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,
2−ジフェニルアセトアミド(119,7g)を得る。 融点: 141−143℃ IR(スジ酸−4): 3350. 3200. 1
650 am″″111区U ベンゾイルギ酸メチルエステル(0,50g)と4−ジ
メチルアミノ−2−ブチニルアミン(0,38g)のメ
タノール(5−)溶液を3時間還流する0反応混合物に
IN水酸化ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチル
で抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホ
ルム−メタノール(20:1)を溶離溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−
ジメチルアミノ−2−ブチニル)ベンゾイルホルムアミ
ド(0,39g)を得る。 融点: 51−53℃ IR(液膜) : 3300.1670 cm″″IN
MR(CDCIs、8): 2.30 (6H,s)、
3.25 (2H,t。 J=2.0Hz)、 4.22 (2H,dtJ=5.
5Hzおよび2.0Hz)、 7.L9−7.35
(1M、1o−)’ m)、 7.49(2H,
t、J=7.4Hz>、 7.64 (LH,tJ=7
.4Hz>。 8.35 (2H,d、J=7.4Hz)Mass、、
: 24C105 大Ji例」1と同様にして下記化合物(実施例47〜5
1)を得る。 火蓋1y N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−プチニル
コー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド IR(、液膜): 3400.3070.1660 a
m″″1NMR(CDCIs、8 ) : 0.69−
1.50 (6M9m)、1.04 (3H9t、J=
7.2Hz)、 1.58−1.89 (4H,m)、
2.24 (3H。 s)、 2.41 (2H,q、J=7.2Hz)、
2.32−2.53 (IH。 ブロード m>、 2.81 (LH,s)、
3゜27 (2H,t。 J=2.0Hz)、 3.91 (IH,dd、J=1
7.4)1zおよび5.1Hz)、 4.07 (IH
,dd、J=17.4Hzおよび3.4Hz)、 6.
77−6.95 (IH,m)、 7.22−7.45
<3H,m)、 7.56−7.69 (2H,!11
>Mass: 342 (M >、 327.285.
189衷n仔 N−(4−プロピルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド融点: 13
5−136℃ IR(スジ暑−ル〉; 3370. 3280. 16
60 coa−’NMR(CDCIs、δ):0.9
1 (3t(、t、J=7.3)(z)、 、1.47
(2H,qt、 J=7.3Hzおよび7.1Hz)、
1.07−2.18(IH,fo−ド m)、 2
.56 (2M、t、J=7.1Hz)、 3.3
6(2H,t、J=2.0Hz>、 4.11 (2H
,dt、、C5,3Hzおよび 2.0Hz)、 6
.76 (LH,ブロード t。 J=5.3Hz)、 7.19−7.53 (10H
,m)Mass: 336. 335 (M−1)、
289. 261. 183大IL舖 N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCL3) : 3400.3050.300
0.1660゜1600cm−1 NMR(CDC1a、8 ) : O−29−0,55
(4)1.m)、1.45−2.15(IH,ブロード
s)、 2.19−2.37 (IH,+n)、
3.41(2H,t、J=2.0Hz)、 4.1
1 (2H,dt、、C5,3Hzおよび 2.0Hz
)、 6.68 (1M、ブロード t。 J=5.3Hz)、 7.21−7.55 (10)1
.m)Mass: 334.333 (M−1)、 2
61.217.183!a銭 N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CuCl2) : 3400.1660.160
0 cm−’NMR(CDCl2.l; ) : 1−
04 (3H1t、J=7−2Hz>、2.23(38
,s)、 2.40 (2H,q、J=7.2Hz>
、 3.26 (2M。 t、に2.0Hz)、 4.12 (2H,dtJ=5
.3Hzおよび2.0Hz>、 3.90−4.10
(LH,ブロード m)、 6.69(IH,ブ
ロード s)、 7.26−7.46 (10H,
m)Mass: 336.321. L83大m虹 N−(4−(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ
)−2−プチニルコー2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド 融点: 、152−153℃ IR(スジ雪−ル): 3350.3170. 16
30 cm″″INMR(DMSO−d6.δ):
2.17 (3H,s)、 2.40 (2H,t。 J=6.2Hz>、 3.27 (2H,s)、 3.
44 (2H,td。 J=6.2t(zおよび5.5Hz>、 3.93 (
2)1.d。 J=5.8Hz)、 4.39 (LH,t、J=5.
5Hz)、 6.73(IH,s)、 7.20−7.
47 (10H,m)、 8.46 (LH。 t、J=5.8Hz) Mass: 352 (M )、 321.260.1
83夫五且すと同様にして下記化合物(実施例52〜5
6)を得る。 去」己シ淫 N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−クロロー
2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3380.1860 am’NMR
(CDCl2.S ) : 0.80−1.90 <l
OH9m>、0.97(6H,t、J=6.0Hz)、
2.30−2.60 (6H,m)、 2.60−2
.90 (IH,m)、 3.00−3.47 <2H
,m)、 7.23−7.40 (3H,m)、 7.
40−7.63 (IH,m)、 7.63−7.83
(2H,m) Mass: 350 (M )、 314衷」己1競 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メゾルー2−クロロ−2−シクロへキ
シル−2−フェニルアセトアミドIR(液膜): 34
40.3370.1670.1600 am−’NMR
(CDCl2.8 ) : 0.94−1.55 (6
)Llm)、1.11 <3H1t、J=7.2Hz)
、1.55−1.88 (4H,m>、 1.88−2
.19(2H,m)、 2.41−2.64 (2H,
ri)、 2.47 (2H,q。 J=7.2Hz)、 2.72 (IH,I!I)、
2.94 (2H,s)。 3.70 (IH,dd、J=15.2Hzおよび5.
0Hz)。 3.85 (IH,dd、J=L5.2Hzおよび5.
0Hz)。 5.44 (IH,s)、 6.90 <IH,m)
、 7.23−7.45(3H,m)、 7.62
−7.82 (2H,m)Mass : 376、 3
74,338大J目1卦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブテニル)−2−クロ
ロ−2,2−ビス(2−クロロフェニノじ)アセトアミ
ド IR(CHCI ): 3430.3350.1670
am”NMR(CDCl2.5): 2.29 (6
H,s)、 3.26 (28,し。 J=2.0Hz)、 4.26 (2H,dt、、J=
5.3Hzおよび2.0Hz)、 7.17−7.55
(9H,m)MassH412,410,408 に直孤至 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセト
アミド IR(CHCI3) : 34L0,2050.L67
0.1610 am″″1NMR(CDCl2.ε):
2.22 (6H,s)、 3.18 (2H,s)
。 3.80 (6H,s)、 4.’09−4.14
(2H,m)、 6.7)−6,81(LH,ブロー
ド m)、 6.85 (4H,d、J=8.9)1
z)。 7.35 (4H,d、J=8.9Hz)Mass:
382 (M”)、 364.339.243衷】己1
競 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−9−キサ
ンチンカルボキサミド IR(スジロール): 3300. 1640 c
m−’NMR(DMSO−d6.δ): 2.13 (
6H,s)、 3.17 (2H,s)。 3.89 (21,d、J=5.3Hz>、 4.94
(IH,s)、 7.03−7.20 (4H,m)
、 7.23−7.40 <4H,m)、 8.86(
tu、t、、J=s、 3Hz) Mass: 320 (M )、 277、208.1
81に箆五Σ N−(2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−クロロー
2−シクロヘキシル−2−フェニルアセトアミド(6,
35g ) トI N塩酸(100all ) ノミ合
物を55℃で2時間加熱する。冷却後、溶液を6N水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、fIft
、圧下に溶媒を留去する。残渣をn−ヘキサンとジイソ
プロピルエーテルとの混合物中で粉砕して、N−(2−
(ジエチルアミノ)エチル]−2−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(4,98g
)を得る。 mp : 145−150℃ IR<スジm−4): 3360. 1660 c
rn−’NMR(CDC13,l; ): 0.734
.90 (10H,m)、1.00(6H,t、J=6
.0Hz)、 2.10−2.66 (7H,m)、
3.30(2H,q、J:6.0Hz>、 3.
50 (IH,s)、 6゜83−7.23(IH,
ブロード s)、 7.23−7.50 (3H,
m)、 7.57−7、73(2H,m) K産IUと同様にして、下記化合物(実施例58および
59)を得る。 罠亙五朋 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロビリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミIR(液g) :
3400.1660.1600 cm−’NMR(CD
C13,S ) : 0,60−2−60 (13H−
m) 、L−10<3H,t、J=7Hz>、 2.
43 (2H,q、J=7Hz)、 2゜48(2)
1.t、J=6Hz)、 2.70−3.04 (
3H,ブロード° m)。 、3.61−3.84 (2H,ブロード m)、
5.27−5.47 (IH。 m)、 5.64 (IH,t、J=5Hz)、
7゜17−7.47 (3H。 m)、 7.47−7.71 (2H,m)Mass
: 356. 189 罠1区呈 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド IR(CuCl2) : 3550.3400.168
0 am″″INMR(CDCl2.δ): 2.27
(6H,s)、 3.23 (2H,t、。 J=1.9Hz>、 4.22 (2H,dt、J=5
.4Hzおよび1.9Hz>、 4.86 (IH
,プロー)’ s)、 7.14 (IH,t。 J=5.4Hz)、 7.18−7.48 (8H,m
)Mass: 393.392.391.390.34
7.、329.25L東1目1四 2−シクロペンチルー2−ヒドロキシ−2−フェニル酢
酸(2,50g)、5塩化リン(5,20g)およびト
ルエン(10m11)の混合物を90°Cで2時間加熱
する。冷却後、溶液から溶媒を減圧下に留去し、残渣に
トノ(エンを加えてきらに減圧下に溶媒を留去する操作
を数回行う、残渣をクロロホルム(10mQ)に溶解し
、この溶液を、4−ヅメデルアミノ−2−ブチニルアミ
ン(1,21g)とトリエチルアミン(1,6m1)の
クロロホルム(101111)中温液に、0−5℃にて
滴下する。得られた溶液を室温にて17.5時間攪拌し
た後、IN水酸化ナトリウム水溶液で溶液をアルカリ性
とする。クロロホルムで抽出後、抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をgEE下に留去
する。 残渣にIN塩酸(20m11 )と1.4−ジオキサン
(401112)を加え、90℃で40分間加熱する。 冷却後、IH7に酸化ナトリウム水溶液で溶液をアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付して、クロロホルムとメタノールの混液で
溶出して、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)
−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル
アセトアミド(0,98g)を得る。 IR(液膜) : 3400.1650.1600 a
m−’NMR(CDC13,+!i ) : 1−04
−1.32 (L)13m)、1.39−1.79(7
Lm)、 2.23 (6)1.s)、 2.95−3
.25 (2)1.m>。 3、L7 (2H,t、J=1.9Hz>、 3.86
−4.14 (2)1.m)。 6.69 (IH,m)、 7.20−7.30 (3
tt、m>、 7.54−7.69 <214.m) Mass: IL4+ 175 m匹と同様にして下記化合物(実施例61〜67)を得
る。 11且凪 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロヘプチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド 融点: 114(15℃ IR(スジ偕−ル): 3310. 1660 c
m’NMR(CDC13,l; ) : 0.95−1
80 (12H9+n)、2.23(6H,s)、
2.50−2.79 (28,m)、 3.13−3
.26(2H,m)、 3.92 (IH,dd、J=
17.4Hzおよび5.1Hz)、 4.08 (LH
,dd、J=17.4Hzおよび5.5Hz)、 6
.76−6.96 (IM、m)、 7.42−7.
46(3H,m>、 7.55−7.72 (2Lm
)Mass : 342 (M”)、 203衷】己シ
醪 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド 融点: 127−129°C IR(スジ瞥−ル>: 3300. 3050. 1
660. 1600 cm−’NMR(CDCl2.
8 ) : 0175−2.15 (12H,m)、
2.32(3H,s)、 2.47 (2B、t、
J=5゜8Hz>、 2.24−2.52(LH,m
>、 2.79−3.00 (3H,ブロード m
)、 3.67(IH,dd、J=15.6Hzおよ
び5.7Hz>、 3.80(18,dd、 J=15
.6Hzおよび5.7Hz>、 5.38(IH,ブロ
ード s)、 6.64 (11,ブロード t、
J=5.7Hz>。 7.20−7.45 (3)1.m)、 7.54−
7.70 (2H,m)Mass: 342 (M”)
、 189叉】Uシ録 N−(1−エチルピペリジン−4−イル)メチル−2−
シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2フエニルアセトア
ミド 融点、 114−115℃ IR(スジリール): 3400. 3300. 1
650 cm−1NMR(CDCl2.δ): 0.
77−2.05 (17H,m>、 1.09(3H,
t、J=7.2)1z)、 2.42 (2H,q、J
=7.2Hz)。 2.19−2.69 (11(、m>、 2.86−3
.30 (5H,m)。 6.74 <IH,ブロード t、J:5.6Hz)
、 7.17−7.44(3H,m)、 7.54−
7.68 (2H,m)Mass: 358.343.
275.189寒l且五 N−(1−ベンジル−1,2,3,6−チトラヒrロヒ
リシンー4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ ド 融点: 141−142℃ LR(Xジt−ル): 3410. 3270. 1
660. 1600 cm−1NMR(CDCl2.
δ>: 0.78−1.88 (10H,m)、 1.
97(2H,ブロード S)、 2.31−2.61
(IH,m)、 2.51(2H,tJ=5.8
Hz)、 2.86 (LH,s)、 2.92
(2H。 ブロード s)、 3.55 (2H,s)、
3.66 (IH,dd。 J=15.2Hzおよび5.2Hz)、 3.82 (
IH,dd。 J:15.2Hzおよび5.2Hz)、 5.36 (
11,ブロードs)、 6.64 (LH,t、J=
5.8Hz)、 7.19−7.44 (8H。 m)、 7.53−7.67 (2H,m)Mass
: 418 (M >、 327. 282. 1
89. 172. 91東JMJ3=叶 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メチルフェニル)アセトア
ミド 融点: 138−139℃ IR(CHCL3) : 3400.1660.161
0 am’NMR(CDCl2.8 ): 1.52
−1.92 (it(、ブロード s)、 2.2
1(6H,s)、 2.34 (6H,s)、 3.1
7 (2)1.t。 J=2.0Hz)、 4.11 (2H,dt、J=5
.4Hzおよび2.0Hz)、 6.73 (IH,
t、J=5.4Hz>、 7.06−7.19(4H
,m)、 7.24−7.39 (4)1.+y+)
Mass: 350 (M )、 332. 289
. 211火!JL並 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド 融点: 102−108℃ IR(スジー−ル): 3300 cm−1NMR
(CDCl2. l; ) : 1.06 (3H,t
、J=7.3Hz)、 2.04(2H,ブロード s
)、 2.36 (2H,q、J=7.3Hz>、
2.49(2H,t、J=5.8Hz)、 2.
89 (2H,ブロード s)、 3.87(2)
1.d、J=5.8Hz)、 4.28 (IH,
ブロード s)、 5.41(IH,s)、 6.
54 (IH,ブロード t、J=5.8Hz)、
7.19−7.54 (10H,m)。 Mass: 350 (M )、 335. !83罠
直五五 N−(4−ピリジルメチル)−2−ヒドロキシ−2,2
−ジフェニルアセトアミド塩酸塩融点: 233−23
5℃ IR(ス九−ル): 3320. 3250. 24
00. 1660. 1640゜1610 am−1 NMR(DMSO−d6.δ): 4.56 (2H,
d、J=6.IHz)、 7.01(IH,ブロード
s)、 7.22−7.53 (11H,m)、
7.81<28.d、J=6.5)1z)、 8.
82 <2Ld、J=6.5)1z)。 9.12 (IH,t、J=6.LHz)Mass:
211. 183 衷」Ui並 メチルマグネシウムブロマイド(10,23mmol
)のジエチルエーテル(3,5m11 )溶液とテトラ
ヒドロフラン(5111fi)とをN−(4−ジメチル
アミン−2−ブチニル)ベンゾイルホルムアミド(0,
50g)のトルエン(8m11)!液に室温で加える。 混合物を70℃で1.5時間加熱後、IN*酸化ナトリ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。残渣をクロロホルム−メタノール(1
5:1)をrIIm溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、N−(4−ヅメデルアミノ−
2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−2−フ
ェニルアセトアミド(0,21g)を得る。 IR(液膜) : 3400.1660.1600 c
m−1HMR(CDCl2.ε”)7 1.40−1.
88 (IH,ブロード m)、 1.83(3H
,s)、 2.24 (6H,s)、 3.18 (2
H,s)、 3.89−4.19 (28,m)、
6.63−6.87 (IH,ブロード m)。 7.21−7.43 (3H,m>、 7.48−7.
64 (2H,m)Mass: 260 (M”)、
242夾1M印 クロロ−11’1lll−クロロエチルエステル(0,
53m)の塩化メチレン(5厳)溶液をN−(1−ベン
ジル−1,2,3,6−テトラヒドロビリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド(1,50g)の塩化メチレン
(25mm )溶液に7°C以下で滴下する。混合物を
1時間還流後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にメタノ
ール(20m1l )を加え、混合物を1.5時間還流
する。叉応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にIN水酸化
ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下に溶媒を留去する。残渣を2−プロパツー
ルとエタノールの混合物から再結晶して、N−(1,2
゜3.6−テトラヒドロピリジン−4−イル)メチル−
2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルア
セトアミド(0,19g)を得る。 NMR(DMSO−d6.ε ): 0.93−1.
79 <Lot(、m)、 1.98−2.14
(2H,ブロード m)、 2.19−2.38
(LH1+11)!3.06 (2H,t、J=6.
0Hz)、 3.43 (2H,s)、 3.46−3
.76 (2H,m>、 5.28 (H,s)、 5
.56 (tH,s)。 7.17−7.42 (3H,m)、 7.53−7.
71 (2H,m)。 7.97 (IH,t、J=5.9Hz)、 8.80
−9.09 (IH。 iロード m) Mass: 328 (M )、 216.
189芝り力1廓11170 2−アリル−2,2−ジフェニル酢酸(0,92g)と
塩化チオニル(0,67g)のベンゼン〔2mQ )中
温合物を1時間還流する。冷却後、減圧下過剰の塩化チ
オニルを除き、数回ベンゼンを加えて濃縮する。残渣を
塩化メチレン(10rnQ)に溶かし、この溶液を塩化
メチレン(51nQ)中の4−ジメチルアミノ−2−ブ
デニルアミン(0,49g)溶液で4〜7°Cで処理す
る。溶液を室温で24時間攪拌後、水(20mjl )
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物をIN水酸化
ナトリウム水溶液およ、び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留固形物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、N−(4−ジ
メチルアミン−2−ブチニル)−2−アリル−2,2−
ジフェニルアセトアミド(0,84g)を得る。 融点、 107−109℃ IR(スジー−ル): 3320. 1645 a
m’NMR(CDCl2.6 ) : 2.22 (6
H1s)、3.12−3.30 (4H1m)、 4.
05 (2)t、dt、J:5Hzおよび2)tz)、
4.90−5.12 (2H,m)、 5.64−5
.93 (2H,m)、 7゜18−7.45 (10
)1.m) 裏直五旦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−アリ
ル−2,2−ジフェニルアセトアミド(0,70g)の
クロロホルム(5m)溶液にメタノール性塩酸(0,1
5g /mQ、 o、4mm )を加え、溶液を減圧下
に濃縮する。残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混
合物から結晶化し、千タノールから再結晶して、N−(
4−ジメチルアミン−2−ブテニル)−2−アリル−2
,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩(0,65g)を
得る。 融点: 199−201℃ IR(スジルール): 3220. 2750−21
00. t655 cm−1HMR(DMSO−d
6.ε): 2.69 (6H,s)、 3.08−3
.20(2H,m)、 3.34 (21,s)、 3
.85−4.00 (2H,m)。 4.83−5.00 (2H,m)、 5.40−5.
70 (IH,m)。 7、l6−7.20 (10H,m)、 7.92 (
18,t、J=5.5Hz)。 10.94 (IH,ブロード S)K度五B 4.4−ジフェニル−5−オキソ−2−トリフルオロメ
チル−4,5−ジヒドロオキサゾール(0,75g)の
アセトニトリル(2,5ff1m )溶液に4−ジエチ
ルアミン−2−ブチニルアミン(0,45客)を加え、
混合物を室温で1時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し
、残渣をクロロホルム−メタノールを溶離溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−(
4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−(2,2,
2−トリフルオロアセチルアミノ)−2,2−ジフェニ
ルアセトアミド(0,69g)を得る。 IR(ニー))H3330,1735,1680cm″
″INMR(CDCl2.δ): 1.03 (6H,
t、J=8Hz)、 2.45(4H,q、J=8Hz
)、 3.33 (2H,t、、C2Hz)、 3.9
5−4.10 (2)1.m)、 5.60 (
18,ブロード s)、 7.23−7.46 (
10H,m)、 8.63 (IH,ブロード S
)東五区遍 N−(4−シュデルアミノ−2−ブチニル)−2−(2
,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)2.2−ジフ
ェニルアセトアミド(0,11g)のアセトン(2−)
溶液と6N塩酸(1,0mm )の混合物を24時間還
流する。冷却後、溶媒を減圧下に留去する。得られた溶
液を水酸化ナトリウム水溶液でp)112にm整し、分
離する油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をクロロホルム−メタノールを溶離溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−アミ
ノ−2,2−ジフェニルアセトアミド(O,OSg)を
得る。 IR(CHCI ) : 3430.3390.167
0 cm″″1NMR(CDCl2.ε): 1.03
(6H,t、J=8Hz)、 2.26(2H,s)
、 2.50 (4)!、q、J=8Hz)、 3
.35 (2H,b。 J=2Hz>、 4.02 (2H,dt、、C3Hz
および2Hz)。 7.10−7.46 (tlH,m) 哀五輿避と同様にして下記化合物(実施例74〜92)
を得る。 K1汽L N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド塩酸塩 融点、 154(55℃ IR(スジルール): 3430. 3310. 2
400. 1650 crn−”NMR(DMSO−
d6.δ): 1.10−1.65 (8H,111>
、 2.64(6Ls)、 2.97 (IH,m>、
3.8.9 (2H,d。 J=5.5Hz)、 3.97 (2H,s)、
5.65 (LH,s)。 7.15−7.38 (3H,m)、 7.5(1−
7,64(2H,m)。 8.35 (IH,t、J=5.5Hz)、 10.
84 (LH,s)Mass: 3t4. 175 表101び N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)=2−シク
ロへブチル−2−ヒドロ゛キシー2−フェニルアセトア
ミド塩酸塩 融点: 195−196℃ IR(スジ■−ル>: 3400. 3300. 2
400. 1640 am−1HMR(DMSO−d
s、8 ) : L−06−1,74(12H9m)
、2−42−2.69 (IH,m)、 2.64 (
6H,s)、 3.88 (2H,d。 J=5.6Hz)、 3.96 (2H,s)、 5.
56 (LH,s)。 7.15−7.38 (3H,m>、 7.52−7.
64 (2H,m>。 8.33 (LH,t、J=5.6Hz)、 10
.55 (IH,ブロード S)Mass : 34
2+ 203 K12B N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−プチニル
]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド塩酸塩 融点: 144−145℃ IR(スジ鱒−ル): 3350. 2350. 1
640 cn+−’NMR(DMSO−da、δ):
0.87−1.79 (10H,m)、 1.14(
3H,t、J=7.2Hz>、 2.21−2.39
(18,m)、 2.62(3H,s)、 2
.89−3.10 (2H,m)、 3.85−3.
94(2H,m)、 3.98 (2H,s)、
5.55 (IH,s)、 7.19−7.39 (
3H,m)、 7.56 (2H,d、、C8,3H
z)、 8.32(IH,t、J=5.9Hz)、
9.95−10.09 (IH,ブロード m)M
ass: 342.327,266.189衷】口重U N−(2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 融点、 184−187℃ IR(スジー−ル): 3300. 2550. 1
640 am−1HMR(DMSO−da、δ):
0.73−1.96 (16H,m)、 2.00−2
.40 (IH,m)、 2.73−3.17 (6H
,m)、 3.17−3.57 (2H,m)、 5.
53 (IH,s)、 7.07−7.40(3H,m
)、 7.47−7.63 (2H,m)、 8.23
(IH,t。 J=6Hz)、 10.53 (IH,ブロード
S)Mass: 332. 303. 260. 18
9衷mび N−(1−ニブルビペリジン−4−イル)メチル−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド塩酸塩 融点: 222−223℃ IR(X9曹−ル): 3400. 3250. 2
650. 2600. 2400゜1640 cm−1 NMR(DMSO−da、S ) : 0.85−1.
84 (15H1m) 、1.20(3H,t、J=7
.2Hz)、 2.12−2.35 (IH,m)、
2.58−3.15 (6H,m)、 3.27−3.
49 (2H,m)、 5.48(、IH,s)、 7
.13−7.38 (3H,m)、 7.53−7.6
5(2H,m)、 7.90−8.05 (tH,m)
、 9.75 (IH。 ブロード S) Mass: 358. 343. 329. 275
. 189叉r目1ぴ N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド塩酸塩融点: 238−240
℃ IR(Xジ却−1): 3330. 2670. 2
570. 24B0. 1650゜1590 cm’ NMR(DMSO−ds、i!i ) : o、 91
−1.80 (LOL m) 、2−00−2.13
(2H,ブo−F s)、 2.20−2.40
(IH,ブロードs)、3.06 (2H,t、J
=5.91(z)、 3.44 (2H,s)。 3.50−3.77 (2H,m)、 5.28 (I
H,s)、 5.56(IH,s)、 7.18−7.
41 (3H,m)、 7.53−7.64(2H,m
)、 7.98 (IH,t、J=6.4Hz)、 8
.95 <2H。 S) Mass: 328.309.216. 189罠及±
朋 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロビリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 189−190’C IR(xジv−x): 3460. 3350. 3
270. 2670. 2600゜1640 am−1 NMR(DMSO−da、l; ) : 0.84−1
−83 (lOH1m> 、2.0L−2,37(3H
,m)、 2.71 (3H,s)、 2.90−3.
41+(2H,ブロード s)、 3.43−3.7
8 (4H,m)、 5.24(IH,s)、 5
.58 (LH,s)、 7.10−7.40 (3H
,m)。 7.48−7.65 (2H,m)、 8.02 (I
H,t、J=5.9Hz)。 10.57 (IH,ブロード S)Mass :
342.189 東直!五 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 170−172℃ IR(xジ書−ル): 3400. 2480. 1
660 cm″″INMR(DMSO−d ε):
0.87−1.94 (10H,m>、 1.206
゛ (3H,t、J=7Hz>、 1.94−2.44 (
3H,m)、 2.73−3.87 (8H,m)、
5.27 (IH,m)、 5.50 (IH,s)。 7.13−7.45 (3H,m)、 7.45−7.
76 (2H,m)。 7.95 (IH,t、J=5Hz)、 10.00−
10.40 (LH。 ブロード S) Mass: 356t 189 大1u」照 N−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ ド塩酸塩 融点: 133−136℃ IR(スジロール): 3300. 2570. 1
650 cm’NMR(DMSO−ds、8 ):
0.78−1.61 (IOH9m) 、 1−
73−2.17 (3H,m)、 2.47−3.3
7 (6H,m>、 4.28(2H,s)、 5
.24 (IH,ブロード s)、 5.55
(IH,S)。 6.29−6.75 (IOH,m)、 8.00
(IH,s)、 10.42(1)1.s) Mass: 418. 327. 282. 189.
172. 91塔」艷y10 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロビリ
ジン−4−イル)メチル−2−クロロ−2−シクロへキ
シル−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 149−150℃ IR(スジ違−ル): 34g0. 3370. 2
500. 1660 cm″″1NMR(DMSO−
ds、δ) : 0.77−1.90 (プ10H,m
)、 122(3H,t、J=7Hz)、 1.90
−2.40 (2H,m)、 2.40−2.80
(LH,m)、 2.80−3.80 <6H,m)
、 3.04<2H,q、J−7Hz>、 5.2
3 (1)1.s)、 7.23−7.70(5H,
m)、 8.33 (IHl、、C3Hz>、 1
0.73 (IH。 ブロード S) 芝り韮自烈」A N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 135−136℃ IR(スジ■−ル): 3350. 2410. 1
670 am″″INMR(DMSO−ds、δ):
0.58−0.76 <2H,m>、 0.76−0
.92 (2H,m>、 2.56−2.73 (L
H,m>、 3.92(2H,s)、 4.01
(2H,d、J=5゜7Hz)、 6.81 (IH
。 s)、 7.18−7.44 (10H,m)、
8.61 (1,H,t。 J=5.7Hz)、 9.53 (2H,s)Mas
s: 333. 319. 316. 183に1輿と N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−プチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
塩酸塩 融点: 176−177℃ IR(、スジ1−ル)二 3340. 3250. 2
450. 1670゜1600 cm−1 NMR(DMSO−ds、l; ) : 1−17 (
3H1t、J=7.2Hz>、2.65(3H,s)、
3.03 (2H,q、J=7.2Hz)、 4.0
1 (2H。 d、J:5Hz)’、 4.02’(2H,s)、
6.81 (1)1.s)。 7.28−7.39 <10)1.m)、 8.69
(LH,t、J=5Hz)。 10.74 (LH,s) Mass: 336.321. L83火」己江亜 N−44−(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ
)−2−プチニルコー2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド塩酸塩融点: 163−164℃ IR(スジロール): 3320. 1650 c
ra−”NMR(DMSO−ds、S ) : 2−7
1 (3H1s)、3−11 (2H。 ブロード s)、 3.69 (2H,ブロード
s)、 4.00 (2H,d。 J=5.3Hz)、 4.06 (2H,s)、 5.
28−5.43 (LH。 ブロード m>、 6.82 (LH,s)、
7.20−7.45 (IOH。 m)、 8.69 (1)1.t、J=5.3Hz
)、 、10.30 (IH,ブロードS) Mass: 352. 321. 260. 183宜
11鉦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒF
ロキシー2.2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド塩酸塩 融点: 167−168℃ IR(スジ1−ル): 3270. 1680 a
m−1HMR(DMSOJs、S ) : 2−72
(6H1s)、4.05 (4H9s)。 6.72 (IH,s)、 7.25−7.49 <8
H,m)、 8.59−8.72 (LH,ブロード
m)、 10.84 (LH,ブロード S)M
ass: 394.392.390.251罠夏五服 N−(4−’)メチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒ
ドロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセ
トアミド塩酸塩 融点、 160−161℃(分解) IR(スジロール): 3400. 2400. 1
680. 1600 am−1NMR(DMSO−d
6.ε): 2.65 (68,s>、 3.75 (
6H,s)。 3.98 (4H,m)、 6.90 (4H,dJ=
8.9Hz)、 7.24(4)!、d、J=8.9
Hz>、 8.68 (IH,m)、 10.48
(IH,m) Mass: 364. 320. 285. 257.
243ス】U1吠 N−(1−ニブル−1,2,3,6−チトラヒドロピリ
ジンー4−イル)メチル−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド塩酸塩融点: 179−180℃ IR(xジ碧−x): 3310. 3230. 2
550. 1660 am−’NMR(DMSO−d
s、A’ ) : 1.23 (3)1.t、J=7.
2Hz)。 2.06−0.24 (2H,m>、 3゜07 (2
H,q、J=7.2Hz)。 3.26−3.′81 (4H,m>、 3.73 (
2H,dJ=6.0Hz)。 5.39 (LH,ブロード s)、 6.81
(LH,ブロード s)。 7.20−7.44 (10H,m)、 8.37 (
LH,t、J=6.0Hz)Mass: 350.33
5.302.183X亙±因 N−(4−ヅメデルアミノ−2−ブチニル)−9−キサ
ンチンカルボキサミド塩酸塩 融点: 211−212℃ IR(X!;s4): 3400. 3250. 2
430. 1640゜1620 crn−1 NMR(DMSO−d6.ε): 2.67 (6H,
s)、 3.96 (2H,d。 J=5.4Hz)、 4.01 (2H,s)、
5.00 (IH,s)。 7.04−7.22 (4H,m)、 7.24−7
.38 (4)1.+11)。 9.11 (IH,t、J=5.4Hz)、 10.
75 (11,s)Mass: 32(L 181 充W飢 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)2−(2,
2,2−1リフルオロアセチルアミノ)−2,2−ジフ
ェニルアセトアミド塩酸塩IR(CHCI3) : 3
420.3340.2600−2000.1730゜1
680 am−1 NMR(CDCl2.ε): L、38 (6H,t、
J:8Hz)、 2.70−3.23 (4H,m)、
3.70−3.86 (2H,m)、 3.96−4
.16 (2H,m)、 6.20 (18,ブ
ロード s)、 7.33(10H,s)、 8.
43 (IH,ブロード S)夾五五因 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−アミ
ノ−2,2−ジフェニルアセトアミドビス(塩酸塩) IR(KBr) : 3000−2200.1680.
1670 am−1HMR(DMSO−d6.δ):
1.26 (6H,t、に7Hz)、 2.90−3.
40 (4H,m>、 3.90−4.20 (4H,
m)、 7.20−7.60 (10H,n+)、
8.40 (IH,ブロー)−s)、 9.43
(3H,ブロード S) 因」1例」やと同様にして下記化合、物(実施例93〜
115)を得る。 罠豊久刃 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−クロ
ロ−2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 IR(スジ雪−ル): 32g0. 2470.’
2420. 1665 cm−1衷IL襲 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(スジ1−ル): 3400. 1665 c
ii11叉m四 N−[2−(ジエチルアミノ)エチルツー2−クロロ−
2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド IR(液i) : 33g0.1660 pm−1衷」
己1四 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−クロロ−2−シクロヘキ
シル−2−フェニルアセトアミドIR(液膜): 34
40.3370.1670.1600 am−’大」d
九だ N−(4−ジメチルアミン−2−ブチニル)−2−クロ
ロ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトアミド IR(CHCI ) : 3430.3350.167
0 cm−1叉】口」V N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセト
アミド IR(CHCI ) : 3410.2050.167
0.1610 cm−1寒m凹 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−9−キサ
ンチンカルボキサミド IR(スジ曹−ル): 3300. 1640 c
m″″1夾1ノ比東 N−C2−Cジエチルアミノ)エチル]−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジー−ル): 3360. 1660 c
+!I−1犬1」1匹 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660.1600 c
m’″1東蓋!四四 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド 1R(CHCI3) : 3550.3400.168
0 amW四邦 N−c4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(液膜) : 3400.1650.1600 c
m””夾11四M N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへプデルー2−ヒドロキシー2−フェニルアセトアミ
ド IR<Zジ曹−4): 3310. 1680 a
m″″1大11匹邸 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジ四−ル): 3300. 3050. 1
660. 1600 am−1衷潰ノ匹亜 N−(1−エチルピペリジン−4−イル)メチル−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR(スジ1−ル): 3400. 3300. 1
650 am−1衷11四M N−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジフール): 3410. 3270.
LaB5. 1600 am−1犬11匹邦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メチルフェニル)アセトア
ミド IR(CHCI ) : 34()0.1660.16
10 cm−’大違(Ml並 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド IR(スジ1−ル): 3300 cm−1に記J
且 N−(4−ピリジルメチル)−2−ヒドロキシ−2,2
−ジフェニルアセトアミド塩酸塩IR(スジl−ル):
3320. 3250. 2400. 1660.
1640゜1610 am−1 大蓋」四■ N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2−メチル−2−フェニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1660.1600 cm
−1X蓋!比感 N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド Mass: 328 (M )、 216.189寒遍
」1録 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−アリ
ル−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(スジ曹−ル
): 3320. 1645 cm″″1衷1」1
ロ N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−(2
,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−2,2−ジ
フェニルアセトアミド IR(ニー)): 3330. L735.
t6B0 cm−1夾1ノ匡語 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−アミ
ノ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI3
) : 3430.3390.1670 am″′1曵
五皿侵と同様にして下記化合物(実施例116−149
)を得る。 夾1」則り N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(CHCI ) : 3400.1650 am−
1犬& N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI ) : 3400.1660 am’
夫韮!1翻 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)=2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1650 crn−’夾1
土Uす N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液腺) : 3400. LaO2cm″″1東
m匹 N−(4−t−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミド IR(C)rc13) : 3400.1650 am
−1に11U虹 N−(4−シクロへキシルアミノ−2−ブチニル)12
−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド IR(CHCI3) : 3400.1600 am−
1大1夕り挫 N−(4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−プチ
ニルコー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400,1650 am−
1裏1ノ四録 N−[4−(エトキシカルボニルメチル)アミノ−2−
ブチニルゴー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドIR(液膜) : 3380.
1730.1660 am−1東1ノ比聾 N−[4−(N−メチル)フェニルアミノ−2−ブデニ
ル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(CI(C1s) : 3400.1600 am
−1大1」」翻 N−[4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2=フチニ
ル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(液膜): 3400. L650 am−1衷1
1匹翻 N−44−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−ブチニル]−2−シ))ロヘキシルー
2−ヒドロキシー2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3420.1660 cm−1夾1
夕1鉦 N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミン)−2−ブチニルツー2−
シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR(液膜) : 3400.1660 am−’東1
11銭 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCIs) : 3400.1660 am”
bN−[4−(3−アザビシクロ[3,2,2]]ノナ
ンー3−イル−2−ブチニルツー2−シクロヘキシル−
2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド tR(CHCI ) : 3400.1660 cm″
″1大月!1凹 N−(4−モルホリノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 cm−1犬! N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−プ
チニルコー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 cm−’叉1
ノ匹丼 N1[4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ブチニ
ル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルア・セトアミド NMR(CDCIs、S ) : 0.60−2.93
(21H1m) 、3.20(28劃>、 3.50
−3.86 (IH,m)、 3.86−4.09(2
H,m)、6.70−7.03 (IH,m)、 7.
10−7.45(3)1.m)、 7.45−7.73
(2H,m)裏週」1閃 N−[4−(2−ヒドロキシメチルピペリジノ)−2−
/チニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド1R(CHCI3) : 34
00.1660 amg1ノ1B N−[4−(2−(シアノイミノ)−1−イミダゾリジ
ニル)−2−ブチニル]−2−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジー−ル): 3300. 2170. 1
650 am″″1衷遍」1廷 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI ) : 3400.1660 am’
夾m韮 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロ
キシ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI
3) : 3400,3300,1660 cm″″1
東11匹打 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(スジ8−ル): 3400. 1665 c
m″″1火蓋上則邦 N−[4−(N−メチルエチルアミン)−2−ブチニル
ゴー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド IR(スジー−ル): 3400. 3070. 1
660 am−1太1」匡す N−(4−プロピルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(スジe−ル): 3370. 3280. 1
660 cm−1大11匡廷 N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3): 3400. 3050.
3000. 1660゜1600 am’ 夾1」匹l N−[4−(N−メチルエチルアミン)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド 1R(CHCI3) : 3400.1660,160
0 amm東上1赳 N−[4=(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ
)−2−プチニルコー2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド IR(、スジm−4): 3350. 3170.
1630 crn−’・夾mす N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジ書−ル): 3360. 1.660
cm−1叉ILjj4 N−(1′−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル)メチル−2−シクロヘキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミIR(液膜) :
3400.1660.1600 am−1叉1ノ匡廷 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド IR(CHCIs) : 3550.3400.168
0 am’大1!比並 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2−メチル−2−フェニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1660.1600 am
−1衷1」四〔 N−(1,2,3,6−テトラヒドロビリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド Mass: 328 (M”)、 216.189寒1
」1並 N−(4−’)エチルアミノ−2−ブチニル)−2−(
2,2,2−1フルオロアセチルアミノ)−2,2−ジ
フェニルアセトアミド IR(ニー)): 3330. 1735. 1
680 am−1夾1」匡す N−(4−’)エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ア
ミノ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI
s) : 3430.3390,1670 cm−1罠
五Uと同様にして下記化合物(実施例150−179)
を得る。 えJ胆呈 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(CHCIs) : 3400. !650 cm
−”叉1麿U旦 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−9クロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CI(C13) : 3400.1660 cm
″″1夾1ヱL銘 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1650 am−1衷1
上比嬰 N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1600 am−’大蓋
!l屋 N−(4−t−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミド IR(CHCla) : 3400.1650 am−
1大蓋!匹亜 N−(4−シクロへキシルアミノ−2−ブテニル)−2
−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド IR(CHCIs) : 3400,1600 cm−
1夾1ノ」胚 N−C4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ブチ
ニルゴー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド IR(CHCIs) : 3400.1650 am−
1医1ノ比虹 N−[4−(エトキシカルボニルメチル)アミノ−2−
ブチニルゴー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドIF (液膜): 33B0.
1730.1660 cm−1裏m並 N−44−(N−メチル)フェニルアミノ−2−フテニ
ルコー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−7エ
ニルアセトアミド IR(CHCIs) : 3400.1600 am−
1医1」1鯵 N−(4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2−ブチニ
ルゴー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1650 am″″1大1
夕1凹 N−[4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−プチニルコー2−シク口へキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3420.1660 am−1太m N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミン)−2−ブデニルコー2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR(液膜) : 3400.1660 am−1東1
1匹競 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI3) ; 3400.1660 cm″
″1東11匹競 N−[4−(3−アザビシクロ[3,2,21ノナン−
3−イル1−2−ブチニルツー2−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI ) : 3400.1660 am−
1大1ノ四五 N−(4−モルホリノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 cm″″1g
遍」1競 N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ブ
テニル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 am″″1g
1ヱU胚 N−(4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド NMR(CDC1s、l; ) : 0.60−2.9
3 (21H1m)、3.20(2H,m)、 3.5
0−3.86 (LH,m)、 3.86−4.09(
2H,m)、 6.70−7.03 (LH,m)、
7.10−7.45(3H,m)、 7.45−7.7
3 (2H,m)衷m虹 N−[4−(2−ヒドロキシメチルピペリジノ)−2−
プチニルコー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドIR(CHCI ): 340
0.1660 cm−1太1!匡競 N−[4−(2−(シアノイミノ)−1−イミダゾリジ
ニル)−2−ブテニルツー2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジぼ−ル): 3300. 2170. 1
650 am’東11四競 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400.1660 cm″
″1東m N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロ
キシ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI
): 3400.3300.1660 cm−1東1
1匹U N−[4−(N−メチルエチルアミン)−2−ブチニル
]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド IR(フィルム): 3400. 3070. 16
60 cm−1夾111u N−(4−プロピルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR<Zジa−L’): 3370. 3280.
1660 cm−1太遍」lひ N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400.3050.300
0.1660゜1600 cm’ 衷1」比n N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400.1660.160
0 cm’夾1」匹び N−(4−(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミン
)−2−ブチニル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジブエ
ニルアセトアミド IR(スジ―−ル): 3350. 3170. 1
630 am−1叉1」1び N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセト
アミド IR(CI(C1): 34t0. 2050.
1670. 1610 am−1大11四u N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2−メチル−2−フェニルアセトアミド IR(フィルム): 3400. 1660. 16
00 cm−1夾11匹び N−(1,2,3,6−チトラヒrロビリジンー4−イ
ル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド Mass: 328 (M”)、 216. !89裏
1」匹U N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロ
キシ−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 IR(スジ習−ル): 3400. 3300. 3
220. 2650゜1650 ca+−1 大111靭 罠五五封と同様にして、N−(4−エチルアミノ−2−
ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩を得る。 IR(スジ豐−ル): 3400. 3300. 3
220. 2650゜1650 cm−1
ノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド塩酸塩を得る。 I IR(CHCL3) : 3330.2700.245
0.1660 amNMR(DMSO−ds、δ) ’
2.47 (3H,s)、 3.80 (2H。 s)、 3.98 (2H,ブロード dJ=51
4z)、 6.76 (IH。 s)、 7.05−7.50 (10H,m)、
8.54 (18,ブロードL、J=5Hz)、
9.12−9.67 (LH,ブロード m)Ma
ss i 307.281.183寒m鮭 N−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−
2,2−ジフェニルアセトアミド(1,0g)と70%
エチルアミン水溶液(4,32g)のメタノール(3f
nQ)溶液を室温で30分間攪拌後、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をクロロホルム(30mQ )に溶解し、
溶液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホルムとメタノー
ルとの混液(5:1)を溶離溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−エチルア
ミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフ
ェニルアセトアミド(0,8g)を得る。これを4Nメ
タノール性塩酸で処理して、N−(4−エチルアミノ−
2−ブチニル)−2−tドロキシ−2゜2−ジフェニル
アセトアミド塩酸塩(0,65g)を得る。 融点: 184−185℃ IR(スジ蒜−ル) : 3400. 3300.
3220. 2650゜1650 am”1 NMR(DMSO−ds、δ) : 1.16 (3H
,t、J=7.0Hz>。 2.91 <28.q、Jニア、0Hz)、 3.8
3 (2H,s)、 3.97(2H,d、J=5.
0Hz)、 7.16−7.47 (IC)H,m)
、 8.53(LH,t、、C3Hz)、 8.8
7−9.60 (2H,ブロード m〉Mass
: 323. 322. 183寒mす 4−ジエチルアミノ−2−ブチニルアミン(0,14g
)のベンゼン(2,5誠史)溶液を2−クロロ−2−シ
クロへキシル−2−フェニルアセチルクロライド(0,
27g)のベンゼン(2,5m1)溶液に25°C以下
で滴下する。室温で19.5時間攪拌後、得られた析出
物を濾取し、アセトンとジエチルエーテルの混合物から
再結晶して、N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル
)−2−’70ロー2−シクロヘキシルー2−フェニル
アセトアミド塩酸塩(0,L9g)を得る。 融点+ !4g−152℃(分解) IR(スジ傍−ル) ’ 3280. 2470.
2420. 1665 crn−INMR(CDC
13= 8 ) :o、 95−1.90 (16H1
m) 、2−50−3.25 (5H,m)、 3.7
0−3.90 (2H,m>、 3.90−4.10
(2H,m)、 7.00−7.75 (6H,m>
、 12.65(IH,ブロード S) 火m口 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−クロ
ロ−2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩(100mg)を水(1m1l)に溶解し、溶液を
20分間還流する。冷後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性(pH10)とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホルム
とメタノールとの混液を溶離溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−ジエチル
アミ、’−2−”;fチニル)−2−シクロヘキシル−
2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(74mg
)を得る。 融点: 102−104℃ IR(スジー−ル) = 3400. 1665
cm−1HMR(CDC13,8> ’ 1.03
<6H,t、、J=7Hz)、 0.60−1.90
(10H,m)、 2.20−2.60 (IH,m)
、 2.48(4H,q、J=7Hz)、 3.03
<LH,s)、 3.35 (2H,t。 、C2Hz)、 3.80−4.05 (2H,m)
、 6.86 (IH,t。 J=5Hz)、 7.13−7.70 (5H,m)
東1目1杼 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド(74mg)のクロロホルム溶液に4、INメタノー
ル性塩酸(04mm)を加え、混合物から減圧下に溶媒
を留去して、N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル
)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド塩酸塩(90mg)を油状物として得る
。 IR(CHCL3) ” 3420.2450.167
0 am’NMR(CDCl2.8) : 0.80−
1.95 (16H,m)、 2.30−3.25 (
7H,m)、 3.65−3.88 (2H,m)、
3.86−4.10 (2)1.m)、 7.16−7
.73 (5H,m)、 9.40(IH,ブロード
S) 罠凰且μ (t)(s)−(+)−2−シクロへキシル−2−ヒド
ロキシ−2−ブエニル酢酸(1,13g、 80%ea
)およびN、N’ −カルボニルジイミダゾール(0,
77g)のクロロホルム(5ffLQ)中温合物を室温
で2時間攪拌する。これに4−ジメチルアミノ−2−ブ
デニルアミン(0,54g)を加え、混合物を同温でき
らに1時間攪拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出物を水洗し、有機層をIN塩酸で抽出する。酸性溶
液を水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、酢酸
エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロ
ロホルムとメタノールとの混液(10:1)を溶離溶媒
とするシノ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製して
、(−)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)
−2−シクロヘキシルじ−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトナミド(0,60g、 88%ea)を得る。 この化合物を常法により等モルのL−酒石酸との塩に変
換し、それを結晶として得る。 (2)N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド(ラセミ体) (1,96g )とL−酒石酸
(0,90g)とのエタノール(5mりとメタノール(
1−)との混液中の熱溶液に上記で得た等モル塩の少量
を加える。混合物を室温で2時間静置し、生成する析出
物を濾取し、乾燥して、(−)−異性体の等モル塩(L
、58g)を得る。 N液を減圧下に濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去して、(+ )−N −(4−ジメチルアミノ−
2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ
−2−フェニルアセトアミド[0,91g、[α]D−
+4.24°(C=7.8゜EtOH)、81%as]
を得る。コレを常法ニヨ?)(+)−N−(4−ジメチ
ルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドのq(D−酒石
酸)塩に変換する。 (3)N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド(ラセミ体) (7127g )トD −酒石
Wa (16,03g ) トヲ工9 /−ル(350
M>とメタノール(50m1l )との混液に溶かした
澄明な熱溶液に上記で得られた(+)−N−(4−ジメ
チルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドの′/2(D
−酒石酸)塩を加える。混合物を室温で6時間静置後、
生成する析出物を濾取し、エタノール(somfL)で
洗浄後、乾燥して、(+)−N−(4−ジメチルアミノ
−2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキ
シ−2−フェニルアセトアミドの号(D−酒石酸)塩(
39,07g)を得る。 濾液を減圧下に濃°縮し、残渣を10%水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ°性とし、酢酸エチルで抽出する。 抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、g
JE下に溶媒を留去する。残渣にエタ/ −L (35
mm )と20%エタノール性塩酸(35111Q )
を加え、このアルコール溶液を酢酸エチル(210mQ
)、ジイソプロピルエーテル(70fflQ )で順
次処理する。生成したN−(4−ジメチルアミン−2−
ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド(ラセミ体)塩酸塩の沈殿を濾
去し、濾液を減圧下に濃縮する。 残渣を酢酸エチル(50mf! )に溶解し、室温で4
時間攪拌する。生成する析出物を濾取し、乾燥して、粗
製の(−)−N−(4−ジメチルアミノ−2−フチニル
)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミドの塩酸塩(11,24g、98%軸)を
得る。 先に得られた(+)−N−(4−ジメチルアミノ−2−
ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドの3/2(D−酒石酸)塩(3
7,17g)に水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで
酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、(+)
−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミドを得る。この化合物をエタノール(1511111
)、20%エタノール性塩酸(15m ) 、酢酸エチ
ル(75111Q )およびジイソプロピルエーテル(
25mm )で同様に処理する。N−(4−ジメチルア
ミン−2−ブチニル)−2−シクロヘキシル−2−ヒド
ロキシ−2−フェニルアセトアミド(ラセミ体)塩酸塩
を除去後、濾液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル
(somx )から結晶化して、粗製の(+ )−N
−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
の塩酸塩(10,05g )を得る。 (4)粗製の(+)−N−(4−ジメチルアミノ−2−
ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドの塩酸塩(5,74g)を水酸
化ナトリウム水溶液で処理して、対応するアミン(s、
ssg)に変換する。得られたアミン(5,58g)に
D−酒石酸(1,08g)とエタノール(100+nE
l )を加え、混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱
還流する。混合物を室温で一夜静置後、生成する析出物
を濾取し、エタノール(10mm )で洗浄後、エタノ
ールから二回再結晶して、(+)−N−(4−ジメチル
アミノ−2−ブチニル)−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミドの3(D−酒石酸
)塩(4,21g)を得る。 融点+ 188.0(88,5℃ [α]吉3=−4,10’ (C=1.75. M@0
)l)IR(スジ珍−ル) + 3460. 33
60. 2725. 2660゜1660cIII−1 NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 0.89−1.
42 (6H1m)、1.42−1.81 (4H,m
)、 2.18 (6H,s)、 2.21−2.
39(tH,m>、 3.26 (2H,s)、
3.70−4.00 (2H,m)。 4.21 (IH,s)、 5.3L−5,80(
IH,ブロード s)。 7.16−7.40 (31,m)、 7.53−7
゜63 (2)1.m)。 8.16 (LH,tJ=5.8Hz>Mass :
329.328.189(十)異性体の′/2(D
−酒石酸)塩を得たのと同様の方法により、(−)−N
−(4−ジメチルアミ/−2−−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ドの3/2(L−酒石酸)塩を得る。 融点+ 188.0−188.5℃ [α]t2=+3.69°(C=1.67、 MeOH
)IR(スジ1−ル) : 3460. 3360
. 2725. 1660 cm−INMR(DMS
O−ds、δ) : 0.87−1.42 (6H,m
)、 1.46−1.77 (4H,m>、2.15
(6H,s)、 2.17−2.34<IH,m)、
3.22 (2H,s)、 3.67−3.9
5 (2H,m>。 4.18 (IH,s)、 5.20−5.69
(IH,ブロード S)。 7.13−7.36 (3H,m)、 7.49−7
.63 (2H,m)。 8.12 (IH,t、J=5.81(z)Mass
: 329. 328. 189(5)(+)−N
−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
の3’2(D−tt1石酸)塩(1,34g)を10%
水酸化ナトリウム水溶液(1,6−)に加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、(+)−N−(
4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロヘキ
シル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(1
,09g)を得る。 融点: 120.5−121.0℃ [α]ε2=+5.21(C=5.28. EtOH)
IR(スジ9−ル) : 3400. 3320.
1660 cm−’NMR(CDC13,S )
’ 0.73−1.50 (6M1m)、1゜59・−
1,89(4H,m>、 2.23 (6H,s)、
2.44 (IH,t。 J=11.7Hz)、 2.86 (LH,s)、
3.19 (2H,t。 J=L、9Hz)、 3.92 (IH,dd、J=1
7.4Hzおよび5.1Hz)、 4.08 (IH,
ddに17.4Hzおよび5.1Hz>、 6.87
(IH,t、J=5.1Hz)、 7.20−7.
41(3H,m)、 7.56−7.65 <2H,
m)Mass : 329.328,189(−)
−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミドを対応する(+)異性体を得たのと同様の方法によ
り得る。 融点: 121.0−122.5℃ [α コD −−4,85°(C=5.11. E
tOH)IR(Xジ傭−4) ! 3400. 3
320. 1660 cm−INMR(CDCl2.
ε) + 0.74−1.52 (6H,m>、 1.
58−1.93 (4H,m)、 2.23 (6H,
s)、 2.43 (LH,t。 J=11.8Hz)、 2.94 (IH,s)、 3
.18 (2H,t。 J=1.9Hz)、 3.92 (IH,dd、J=1
7.4Hzおよび5゜IHz)、 4.08 (1M、
dd、J=17.4Hzおよび5.1Hz)、 6.8
8 (IH,t、J=5.1Hz)、 7.21−7.
41(3H,rn)、 7.58−7.67 (2H,
m)Mass : 329,328.189(6)
(+)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−
2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルア
セトアミド(1,01g)のエタノール(15mQ )
溶液に20%エタノール性塩酸(111111)を加え
、溶液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し
、溶液を室温で一夜攪拌する。生成する析出物を濾取し
、酢酸エチルで洗浄し、デシケータ−で乾燥して、(+
)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミドの塩酸塩(0,99g)を得る。 融点: ’170.5−171.0℃ [α]23= +3.92°(C=3.67、 MeO
H)IR(スジm−4) I 3330. 256
0.2400. 1660゜1650 co+−’ NMR(DMSO−ds、l; ) ’ 0.88−1
83 (10H,m)、 2.15−2.39 (IH
,n>、 2.63 (6H,s)、 3.88
(2H,d。 J=5.6Hz)、 3.96 (2H,s)、
5.60 <IH,s)、7.13−7.38 (3H
,m)、 7.52−7.65 (2H,m)。 8.35 (IH,t、J=5.6Hz)、 11.
18 (IH,s)Mass : 329,328
.189(−)−N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチ
ニル)−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミドの塩酸塩を対応する(+)異性体を
得たのと同様の方法により得る。 融点: 171.5−173.0℃ Ca 123= −3,93°(C=3.83. Me
OH)′D IR(スジ碧−ル) ? 3340. 2380.
1660. 1650 cm−’NMR(DMSO
−ds、δ) ? 0.88−1.79 (6H,m)
、 2.16−2.40 (LH,m)、 2.63
(6)1.s)、 3.88 (2H,d。 J=5.6Hz)、3.96 (2H,s)、 5.5
9 (IH,s)。 7.15−7.38 (3H,m)、 7.50−7.
64 (2H,m)。 8.35 (1)!、t、J=5.6Hz>、 11.
06 (IH,s)Mass : 329.328.1
89製j11旦 4−アセチルアミノメチルピリジン(22,40g)と
ヨウ化エチル(17,9mu )のアセトン(300m
Q)溶液を24時間還流加熱し、次いで溶媒を減圧留去
する。残渣をn−ヘキサン、酢酸エチルとエタノールの
混合物で洗浄して、吸湿性の高い4−アセチルアミノメ
チル−1−エチルピリジニウムヨージド(42,18g
)を得る。これを精製せずに次の反応に用いる。 11堡ユ 水素化ホウ素ナトリウム(21,96g)を4−アセチ
ルアミノメチル−1−エチルビリジニウムヨージド(4
4,43g)のメタノール(400区)溶液に20℃以
下で滴下し、混合物を75℃で3時間攪拌する。 混合物から溶媒を減圧下に留去し、残渣を0.7N*酸
化ナトリウム水溶液(1tsmu )に注ぐ、混合物を
塩化メチレンで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣を減圧蒸留により精製して、4−アセチルアミノメチ
ル−1−エチル−12,3,6−チトラヒドロピリジン
(23,38g)を得る。 沸点: 143−145℃10.釦mugIR(液膜)
: 3300.3080.1650 CmCm−1N
(CDC13,!; ) : L、 11 (3)1−
t、、J=6Hz)、L、 97(3H,s)、 1
.86−2.33 (2H,m)、 2.33−2.7
6(4H,m)、 2.96 (2H,ブロード
s)、 3.70−3.90(2H,a+)、 5
.53 (IH,m)、 5.70〜6.20
(IH,ブロードS) Mass: 182.167 鉦激亘1 4−アセチルアミノメチル−1−エチル−1゜2.3.
6−チトラヒドロピリジン(zo、og)と6N水酸化
ナトリウム水溶液(73m11 )のメタノール(15
0II111 )溶液を40時間還流する。溶液を水冷
下濃塩酸で酸性として、減圧下に溶媒を留去する。 残渣にエタノール(400躯)を加え、混合物を1時間
還流する。得られた析出物を濾去い濾液を減圧下に濃縮
する。残渣をアンバーライトIRA−910(商標;ロ
ーム&ハース社)で処理し、減圧蒸留により精製して、
4−アミノメチル−1−エチル−1,2,3,6−チト
ラヒドロビリジン(14,25g )を得る。 沸点=87℃/14+nmHg IR(液膜) : 3360.3270.1600 a
m−’NMR(CDCl2.ε): 1.10 (3H
,t、J=6Hz>、 0.97−1.40 (2)t
、m)、 2.00−2.30 (2)1.m>、 2
.30−2.70 (4)1.m)、 2.83−3.
06 (2H,m>、 3.17(2H,s)、、5.
46−5.67 (IH,m)Mass: 140.1
23.110 聚盗里1 2−クロロ−2,2−ジフェニルアセチルクロライド(
321,21g )のクロロホルム(321m1l )
溶液に2−プロピニルアミン(64,11g)およびト
リエチルアミン(125,14g )のクロロホルム(
125m11 )中混合物を25℃以下で加える。室温
で30分間攪拌後、反応混合物を水洗し、減圧下に溶媒
を留去する。残渣に0.3N塩酸(320m11 )と
1゜4−ジオキサン(320m11 )を加え、混合物
を1時間還流する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を減圧下に濃縮する。a渣をクロロホルムに溶解する
。溶液を3%水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾
燥して、N−(2−プロピニル)−2−ヒドロキシ−2
,2−ジフェニルアセトアミド(252,05g ’)
を得る。 融点: 105−106℃ IR(スジ諦−ル): 3400. 32g0. 2
110. 1660 am−1NMR(CDCl2.
8): 2.24 (LH,t、J=2.6Hz)、
3.72(IH,s)、 4.05 (2H,dd、に
5.4Hzおよび2.6Hz>、 6.78 (I
H,ブロード m)、 7.22−7.51(10B
、m) Mass : 265.183 聚産■且 N−(2−プロピニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド(165,2g )、塩化第−f
!4(2,50g)および炭酸カリウム(1,73g)
のジメチルスルホキシド(3301n+1 )中混合物
を窒素雰囲気下75°Cで45分間攪拌する。反応混合
物にバラホルムアルデヒド(25,3g)を加え、混合
物を85℃で5時間攪拌する0反応混合物を5%塩酸と
10%食塩水の混液(1:5)中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を食塩水、5%チオ硫酸ナトリウム水
溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にジイソプロピル
エーテルとクロロホルムの混液(1: 1 ) (10
0mfi)を加え、混合物を室温で30分間攪拌する。 析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルとクロロホル
ム(1: 1)の混合物で洗浄し、乾燥して、N−(4
−ヒドロキシ−2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,
2−ジフェニルアセトアミド(119,7g)を得る。 融点: 141−143℃ IR(スジ酸−4): 3350. 3200. 1
650 am″″111区U ベンゾイルギ酸メチルエステル(0,50g)と4−ジ
メチルアミノ−2−ブチニルアミン(0,38g)のメ
タノール(5−)溶液を3時間還流する0反応混合物に
IN水酸化ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチル
で抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をクロロホ
ルム−メタノール(20:1)を溶離溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−(4−
ジメチルアミノ−2−ブチニル)ベンゾイルホルムアミ
ド(0,39g)を得る。 融点: 51−53℃ IR(液膜) : 3300.1670 cm″″IN
MR(CDCIs、8): 2.30 (6H,s)、
3.25 (2H,t。 J=2.0Hz)、 4.22 (2H,dtJ=5.
5Hzおよび2.0Hz)、 7.L9−7.35
(1M、1o−)’ m)、 7.49(2H,
t、J=7.4Hz>、 7.64 (LH,tJ=7
.4Hz>。 8.35 (2H,d、J=7.4Hz)Mass、、
: 24C105 大Ji例」1と同様にして下記化合物(実施例47〜5
1)を得る。 火蓋1y N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−プチニル
コー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド IR(、液膜): 3400.3070.1660 a
m″″1NMR(CDCIs、8 ) : 0.69−
1.50 (6M9m)、1.04 (3H9t、J=
7.2Hz)、 1.58−1.89 (4H,m)、
2.24 (3H。 s)、 2.41 (2H,q、J=7.2Hz)、
2.32−2.53 (IH。 ブロード m>、 2.81 (LH,s)、
3゜27 (2H,t。 J=2.0Hz)、 3.91 (IH,dd、J=1
7.4)1zおよび5.1Hz)、 4.07 (IH
,dd、J=17.4Hzおよび3.4Hz)、 6.
77−6.95 (IH,m)、 7.22−7.45
<3H,m)、 7.56−7.69 (2H,!11
>Mass: 342 (M >、 327.285.
189衷n仔 N−(4−プロピルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド融点: 13
5−136℃ IR(スジ暑−ル〉; 3370. 3280. 16
60 coa−’NMR(CDCIs、δ):0.9
1 (3t(、t、J=7.3)(z)、 、1.47
(2H,qt、 J=7.3Hzおよび7.1Hz)、
1.07−2.18(IH,fo−ド m)、 2
.56 (2M、t、J=7.1Hz)、 3.3
6(2H,t、J=2.0Hz>、 4.11 (2H
,dt、、C5,3Hzおよび 2.0Hz)、 6
.76 (LH,ブロード t。 J=5.3Hz)、 7.19−7.53 (10H
,m)Mass: 336. 335 (M−1)、
289. 261. 183大IL舖 N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCL3) : 3400.3050.300
0.1660゜1600cm−1 NMR(CDC1a、8 ) : O−29−0,55
(4)1.m)、1.45−2.15(IH,ブロード
s)、 2.19−2.37 (IH,+n)、
3.41(2H,t、J=2.0Hz)、 4.1
1 (2H,dt、、C5,3Hzおよび 2.0Hz
)、 6.68 (1M、ブロード t。 J=5.3Hz)、 7.21−7.55 (10)1
.m)Mass: 334.333 (M−1)、 2
61.217.183!a銭 N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CuCl2) : 3400.1660.160
0 cm−’NMR(CDCl2.l; ) : 1−
04 (3H1t、J=7−2Hz>、2.23(38
,s)、 2.40 (2H,q、J=7.2Hz>
、 3.26 (2M。 t、に2.0Hz)、 4.12 (2H,dtJ=5
.3Hzおよび2.0Hz>、 3.90−4.10
(LH,ブロード m)、 6.69(IH,ブ
ロード s)、 7.26−7.46 (10H,
m)Mass: 336.321. L83大m虹 N−(4−(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ
)−2−プチニルコー2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド 融点: 、152−153℃ IR(スジ雪−ル): 3350.3170. 16
30 cm″″INMR(DMSO−d6.δ):
2.17 (3H,s)、 2.40 (2H,t。 J=6.2Hz>、 3.27 (2H,s)、 3.
44 (2H,td。 J=6.2t(zおよび5.5Hz>、 3.93 (
2)1.d。 J=5.8Hz)、 4.39 (LH,t、J=5.
5Hz)、 6.73(IH,s)、 7.20−7.
47 (10H,m)、 8.46 (LH。 t、J=5.8Hz) Mass: 352 (M )、 321.260.1
83夫五且すと同様にして下記化合物(実施例52〜5
6)を得る。 去」己シ淫 N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−クロロー
2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3380.1860 am’NMR
(CDCl2.S ) : 0.80−1.90 <l
OH9m>、0.97(6H,t、J=6.0Hz)、
2.30−2.60 (6H,m)、 2.60−2
.90 (IH,m)、 3.00−3.47 <2H
,m)、 7.23−7.40 (3H,m)、 7.
40−7.63 (IH,m)、 7.63−7.83
(2H,m) Mass: 350 (M )、 314衷」己1競 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メゾルー2−クロロ−2−シクロへキ
シル−2−フェニルアセトアミドIR(液膜): 34
40.3370.1670.1600 am−’NMR
(CDCl2.8 ) : 0.94−1.55 (6
)Llm)、1.11 <3H1t、J=7.2Hz)
、1.55−1.88 (4H,m>、 1.88−2
.19(2H,m)、 2.41−2.64 (2H,
ri)、 2.47 (2H,q。 J=7.2Hz)、 2.72 (IH,I!I)、
2.94 (2H,s)。 3.70 (IH,dd、J=15.2Hzおよび5.
0Hz)。 3.85 (IH,dd、J=L5.2Hzおよび5.
0Hz)。 5.44 (IH,s)、 6.90 <IH,m)
、 7.23−7.45(3H,m)、 7.62
−7.82 (2H,m)Mass : 376、 3
74,338大J目1卦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブテニル)−2−クロ
ロ−2,2−ビス(2−クロロフェニノじ)アセトアミ
ド IR(CHCI ): 3430.3350.1670
am”NMR(CDCl2.5): 2.29 (6
H,s)、 3.26 (28,し。 J=2.0Hz)、 4.26 (2H,dt、、J=
5.3Hzおよび2.0Hz)、 7.17−7.55
(9H,m)MassH412,410,408 に直孤至 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセト
アミド IR(CHCI3) : 34L0,2050.L67
0.1610 am″″1NMR(CDCl2.ε):
2.22 (6H,s)、 3.18 (2H,s)
。 3.80 (6H,s)、 4.’09−4.14
(2H,m)、 6.7)−6,81(LH,ブロー
ド m)、 6.85 (4H,d、J=8.9)1
z)。 7.35 (4H,d、J=8.9Hz)Mass:
382 (M”)、 364.339.243衷】己1
競 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−9−キサ
ンチンカルボキサミド IR(スジロール): 3300. 1640 c
m−’NMR(DMSO−d6.δ): 2.13 (
6H,s)、 3.17 (2H,s)。 3.89 (21,d、J=5.3Hz>、 4.94
(IH,s)、 7.03−7.20 (4H,m)
、 7.23−7.40 <4H,m)、 8.86(
tu、t、、J=s、 3Hz) Mass: 320 (M )、 277、208.1
81に箆五Σ N−(2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−クロロー
2−シクロヘキシル−2−フェニルアセトアミド(6,
35g ) トI N塩酸(100all ) ノミ合
物を55℃で2時間加熱する。冷却後、溶液を6N水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、fIft
、圧下に溶媒を留去する。残渣をn−ヘキサンとジイソ
プロピルエーテルとの混合物中で粉砕して、N−(2−
(ジエチルアミノ)エチル]−2−シクロへキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(4,98g
)を得る。 mp : 145−150℃ IR<スジm−4): 3360. 1660 c
rn−’NMR(CDC13,l; ): 0.734
.90 (10H,m)、1.00(6H,t、J=6
.0Hz)、 2.10−2.66 (7H,m)、
3.30(2H,q、J:6.0Hz>、 3.
50 (IH,s)、 6゜83−7.23(IH,
ブロード s)、 7.23−7.50 (3H,
m)、 7.57−7、73(2H,m) K産IUと同様にして、下記化合物(実施例58および
59)を得る。 罠亙五朋 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロビリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミIR(液g) :
3400.1660.1600 cm−’NMR(CD
C13,S ) : 0,60−2−60 (13H−
m) 、L−10<3H,t、J=7Hz>、 2.
43 (2H,q、J=7Hz)、 2゜48(2)
1.t、J=6Hz)、 2.70−3.04 (
3H,ブロード° m)。 、3.61−3.84 (2H,ブロード m)、
5.27−5.47 (IH。 m)、 5.64 (IH,t、J=5Hz)、
7゜17−7.47 (3H。 m)、 7.47−7.71 (2H,m)Mass
: 356. 189 罠1区呈 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド IR(CuCl2) : 3550.3400.168
0 am″″INMR(CDCl2.δ): 2.27
(6H,s)、 3.23 (2H,t、。 J=1.9Hz>、 4.22 (2H,dt、J=5
.4Hzおよび1.9Hz>、 4.86 (IH
,プロー)’ s)、 7.14 (IH,t。 J=5.4Hz)、 7.18−7.48 (8H,m
)Mass: 393.392.391.390.34
7.、329.25L東1目1四 2−シクロペンチルー2−ヒドロキシ−2−フェニル酢
酸(2,50g)、5塩化リン(5,20g)およびト
ルエン(10m11)の混合物を90°Cで2時間加熱
する。冷却後、溶液から溶媒を減圧下に留去し、残渣に
トノ(エンを加えてきらに減圧下に溶媒を留去する操作
を数回行う、残渣をクロロホルム(10mQ)に溶解し
、この溶液を、4−ヅメデルアミノ−2−ブチニルアミ
ン(1,21g)とトリエチルアミン(1,6m1)の
クロロホルム(101111)中温液に、0−5℃にて
滴下する。得られた溶液を室温にて17.5時間攪拌し
た後、IN水酸化ナトリウム水溶液で溶液をアルカリ性
とする。クロロホルムで抽出後、抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をgEE下に留去
する。 残渣にIN塩酸(20m11 )と1.4−ジオキサン
(401112)を加え、90℃で40分間加熱する。 冷却後、IH7に酸化ナトリウム水溶液で溶液をアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付して、クロロホルムとメタノールの混液で
溶出して、N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)
−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル
アセトアミド(0,98g)を得る。 IR(液膜) : 3400.1650.1600 a
m−’NMR(CDC13,+!i ) : 1−04
−1.32 (L)13m)、1.39−1.79(7
Lm)、 2.23 (6)1.s)、 2.95−3
.25 (2)1.m>。 3、L7 (2H,t、J=1.9Hz>、 3.86
−4.14 (2)1.m)。 6.69 (IH,m)、 7.20−7.30 (3
tt、m>、 7.54−7.69 <214.m) Mass: IL4+ 175 m匹と同様にして下記化合物(実施例61〜67)を得
る。 11且凪 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロヘプチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド 融点: 114(15℃ IR(スジ偕−ル): 3310. 1660 c
m’NMR(CDC13,l; ) : 0.95−1
80 (12H9+n)、2.23(6H,s)、
2.50−2.79 (28,m)、 3.13−3
.26(2H,m)、 3.92 (IH,dd、J=
17.4Hzおよび5.1Hz)、 4.08 (LH
,dd、J=17.4Hzおよび5.5Hz)、 6
.76−6.96 (IM、m)、 7.42−7.
46(3H,m>、 7.55−7.72 (2Lm
)Mass : 342 (M”)、 203衷】己シ
醪 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド 融点: 127−129°C IR(スジ瞥−ル>: 3300. 3050. 1
660. 1600 cm−’NMR(CDCl2.
8 ) : 0175−2.15 (12H,m)、
2.32(3H,s)、 2.47 (2B、t、
J=5゜8Hz>、 2.24−2.52(LH,m
>、 2.79−3.00 (3H,ブロード m
)、 3.67(IH,dd、J=15.6Hzおよ
び5.7Hz>、 3.80(18,dd、 J=15
.6Hzおよび5.7Hz>、 5.38(IH,ブロ
ード s)、 6.64 (11,ブロード t、
J=5.7Hz>。 7.20−7.45 (3)1.m)、 7.54−
7.70 (2H,m)Mass: 342 (M”)
、 189叉】Uシ録 N−(1−エチルピペリジン−4−イル)メチル−2−
シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2フエニルアセトア
ミド 融点、 114−115℃ IR(スジリール): 3400. 3300. 1
650 cm−1NMR(CDCl2.δ): 0.
77−2.05 (17H,m>、 1.09(3H,
t、J=7.2)1z)、 2.42 (2H,q、J
=7.2Hz)。 2.19−2.69 (11(、m>、 2.86−3
.30 (5H,m)。 6.74 <IH,ブロード t、J:5.6Hz)
、 7.17−7.44(3H,m)、 7.54−
7.68 (2H,m)Mass: 358.343.
275.189寒l且五 N−(1−ベンジル−1,2,3,6−チトラヒrロヒ
リシンー4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ ド 融点: 141−142℃ LR(Xジt−ル): 3410. 3270. 1
660. 1600 cm−1NMR(CDCl2.
δ>: 0.78−1.88 (10H,m)、 1.
97(2H,ブロード S)、 2.31−2.61
(IH,m)、 2.51(2H,tJ=5.8
Hz)、 2.86 (LH,s)、 2.92
(2H。 ブロード s)、 3.55 (2H,s)、
3.66 (IH,dd。 J=15.2Hzおよび5.2Hz)、 3.82 (
IH,dd。 J:15.2Hzおよび5.2Hz)、 5.36 (
11,ブロードs)、 6.64 (LH,t、J=
5.8Hz)、 7.19−7.44 (8H。 m)、 7.53−7.67 (2H,m)Mass
: 418 (M >、 327. 282. 1
89. 172. 91東JMJ3=叶 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メチルフェニル)アセトア
ミド 融点: 138−139℃ IR(CHCL3) : 3400.1660.161
0 am’NMR(CDCl2.8 ): 1.52
−1.92 (it(、ブロード s)、 2.2
1(6H,s)、 2.34 (6H,s)、 3.1
7 (2)1.t。 J=2.0Hz)、 4.11 (2H,dt、J=5
.4Hzおよび2.0Hz)、 6.73 (IH,
t、J=5.4Hz>、 7.06−7.19(4H
,m)、 7.24−7.39 (4)1.+y+)
Mass: 350 (M )、 332. 289
. 211火!JL並 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド 融点: 102−108℃ IR(スジー−ル): 3300 cm−1NMR
(CDCl2. l; ) : 1.06 (3H,t
、J=7.3Hz)、 2.04(2H,ブロード s
)、 2.36 (2H,q、J=7.3Hz>、
2.49(2H,t、J=5.8Hz)、 2.
89 (2H,ブロード s)、 3.87(2)
1.d、J=5.8Hz)、 4.28 (IH,
ブロード s)、 5.41(IH,s)、 6.
54 (IH,ブロード t、J=5.8Hz)、
7.19−7.54 (10H,m)。 Mass: 350 (M )、 335. !83罠
直五五 N−(4−ピリジルメチル)−2−ヒドロキシ−2,2
−ジフェニルアセトアミド塩酸塩融点: 233−23
5℃ IR(ス九−ル): 3320. 3250. 24
00. 1660. 1640゜1610 am−1 NMR(DMSO−d6.δ): 4.56 (2H,
d、J=6.IHz)、 7.01(IH,ブロード
s)、 7.22−7.53 (11H,m)、
7.81<28.d、J=6.5)1z)、 8.
82 <2Ld、J=6.5)1z)。 9.12 (IH,t、J=6.LHz)Mass:
211. 183 衷」Ui並 メチルマグネシウムブロマイド(10,23mmol
)のジエチルエーテル(3,5m11 )溶液とテトラ
ヒドロフラン(5111fi)とをN−(4−ジメチル
アミン−2−ブチニル)ベンゾイルホルムアミド(0,
50g)のトルエン(8m11)!液に室温で加える。 混合物を70℃で1.5時間加熱後、IN*酸化ナトリ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。残渣をクロロホルム−メタノール(1
5:1)をrIIm溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、N−(4−ヅメデルアミノ−
2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−2−フ
ェニルアセトアミド(0,21g)を得る。 IR(液膜) : 3400.1660.1600 c
m−1HMR(CDCl2.ε”)7 1.40−1.
88 (IH,ブロード m)、 1.83(3H
,s)、 2.24 (6H,s)、 3.18 (2
H,s)、 3.89−4.19 (28,m)、
6.63−6.87 (IH,ブロード m)。 7.21−7.43 (3H,m>、 7.48−7.
64 (2H,m)Mass: 260 (M”)、
242夾1M印 クロロ−11’1lll−クロロエチルエステル(0,
53m)の塩化メチレン(5厳)溶液をN−(1−ベン
ジル−1,2,3,6−テトラヒドロビリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド(1,50g)の塩化メチレン
(25mm )溶液に7°C以下で滴下する。混合物を
1時間還流後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にメタノ
ール(20m1l )を加え、混合物を1.5時間還流
する。叉応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にIN水酸化
ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下に溶媒を留去する。残渣を2−プロパツー
ルとエタノールの混合物から再結晶して、N−(1,2
゜3.6−テトラヒドロピリジン−4−イル)メチル−
2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルア
セトアミド(0,19g)を得る。 NMR(DMSO−d6.ε ): 0.93−1.
79 <Lot(、m)、 1.98−2.14
(2H,ブロード m)、 2.19−2.38
(LH1+11)!3.06 (2H,t、J=6.
0Hz)、 3.43 (2H,s)、 3.46−3
.76 (2H,m>、 5.28 (H,s)、 5
.56 (tH,s)。 7.17−7.42 (3H,m)、 7.53−7.
71 (2H,m)。 7.97 (IH,t、J=5.9Hz)、 8.80
−9.09 (IH。 iロード m) Mass: 328 (M )、 216.
189芝り力1廓11170 2−アリル−2,2−ジフェニル酢酸(0,92g)と
塩化チオニル(0,67g)のベンゼン〔2mQ )中
温合物を1時間還流する。冷却後、減圧下過剰の塩化チ
オニルを除き、数回ベンゼンを加えて濃縮する。残渣を
塩化メチレン(10rnQ)に溶かし、この溶液を塩化
メチレン(51nQ)中の4−ジメチルアミノ−2−ブ
デニルアミン(0,49g)溶液で4〜7°Cで処理す
る。溶液を室温で24時間攪拌後、水(20mjl )
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物をIN水酸化
ナトリウム水溶液およ、び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留固形物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、N−(4−ジ
メチルアミン−2−ブチニル)−2−アリル−2,2−
ジフェニルアセトアミド(0,84g)を得る。 融点、 107−109℃ IR(スジー−ル): 3320. 1645 a
m’NMR(CDCl2.6 ) : 2.22 (6
H1s)、3.12−3.30 (4H1m)、 4.
05 (2)t、dt、J:5Hzおよび2)tz)、
4.90−5.12 (2H,m)、 5.64−5
.93 (2H,m)、 7゜18−7.45 (10
)1.m) 裏直五旦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−アリ
ル−2,2−ジフェニルアセトアミド(0,70g)の
クロロホルム(5m)溶液にメタノール性塩酸(0,1
5g /mQ、 o、4mm )を加え、溶液を減圧下
に濃縮する。残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混
合物から結晶化し、千タノールから再結晶して、N−(
4−ジメチルアミン−2−ブテニル)−2−アリル−2
,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩(0,65g)を
得る。 融点: 199−201℃ IR(スジルール): 3220. 2750−21
00. t655 cm−1HMR(DMSO−d
6.ε): 2.69 (6H,s)、 3.08−3
.20(2H,m)、 3.34 (21,s)、 3
.85−4.00 (2H,m)。 4.83−5.00 (2H,m)、 5.40−5.
70 (IH,m)。 7、l6−7.20 (10H,m)、 7.92 (
18,t、J=5.5Hz)。 10.94 (IH,ブロード S)K度五B 4.4−ジフェニル−5−オキソ−2−トリフルオロメ
チル−4,5−ジヒドロオキサゾール(0,75g)の
アセトニトリル(2,5ff1m )溶液に4−ジエチ
ルアミン−2−ブチニルアミン(0,45客)を加え、
混合物を室温で1時間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し
、残渣をクロロホルム−メタノールを溶離溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N−(
4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−(2,2,
2−トリフルオロアセチルアミノ)−2,2−ジフェニ
ルアセトアミド(0,69g)を得る。 IR(ニー))H3330,1735,1680cm″
″INMR(CDCl2.δ): 1.03 (6H,
t、J=8Hz)、 2.45(4H,q、J=8Hz
)、 3.33 (2H,t、、C2Hz)、 3.9
5−4.10 (2)1.m)、 5.60 (
18,ブロード s)、 7.23−7.46 (
10H,m)、 8.63 (IH,ブロード S
)東五区遍 N−(4−シュデルアミノ−2−ブチニル)−2−(2
,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)2.2−ジフ
ェニルアセトアミド(0,11g)のアセトン(2−)
溶液と6N塩酸(1,0mm )の混合物を24時間還
流する。冷却後、溶媒を減圧下に留去する。得られた溶
液を水酸化ナトリウム水溶液でp)112にm整し、分
離する油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をクロロホルム−メタノールを溶離溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−アミ
ノ−2,2−ジフェニルアセトアミド(O,OSg)を
得る。 IR(CHCI ) : 3430.3390.167
0 cm″″1NMR(CDCl2.ε): 1.03
(6H,t、J=8Hz)、 2.26(2H,s)
、 2.50 (4)!、q、J=8Hz)、 3
.35 (2H,b。 J=2Hz>、 4.02 (2H,dt、、C3Hz
および2Hz)。 7.10−7.46 (tlH,m) 哀五輿避と同様にして下記化合物(実施例74〜92)
を得る。 K1汽L N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド塩酸塩 融点、 154(55℃ IR(スジルール): 3430. 3310. 2
400. 1650 crn−”NMR(DMSO−
d6.δ): 1.10−1.65 (8H,111>
、 2.64(6Ls)、 2.97 (IH,m>、
3.8.9 (2H,d。 J=5.5Hz)、 3.97 (2H,s)、
5.65 (LH,s)。 7.15−7.38 (3H,m)、 7.5(1−
7,64(2H,m)。 8.35 (IH,t、J=5.5Hz)、 10.
84 (LH,s)Mass: 3t4. 175 表101び N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)=2−シク
ロへブチル−2−ヒドロ゛キシー2−フェニルアセトア
ミド塩酸塩 融点: 195−196℃ IR(スジ■−ル>: 3400. 3300. 2
400. 1640 am−1HMR(DMSO−d
s、8 ) : L−06−1,74(12H9m)
、2−42−2.69 (IH,m)、 2.64 (
6H,s)、 3.88 (2H,d。 J=5.6Hz)、 3.96 (2H,s)、 5.
56 (LH,s)。 7.15−7.38 (3H,m>、 7.52−7.
64 (2H,m>。 8.33 (LH,t、J=5.6Hz)、 10
.55 (IH,ブロード S)Mass : 34
2+ 203 K12B N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−プチニル
]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド塩酸塩 融点: 144−145℃ IR(スジ鱒−ル): 3350. 2350. 1
640 cn+−’NMR(DMSO−da、δ):
0.87−1.79 (10H,m)、 1.14(
3H,t、J=7.2Hz>、 2.21−2.39
(18,m)、 2.62(3H,s)、 2
.89−3.10 (2H,m)、 3.85−3.
94(2H,m)、 3.98 (2H,s)、
5.55 (IH,s)、 7.19−7.39 (
3H,m)、 7.56 (2H,d、、C8,3H
z)、 8.32(IH,t、J=5.9Hz)、
9.95−10.09 (IH,ブロード m)M
ass: 342.327,266.189衷】口重U N−(2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 融点、 184−187℃ IR(スジー−ル): 3300. 2550. 1
640 am−1HMR(DMSO−da、δ):
0.73−1.96 (16H,m)、 2.00−2
.40 (IH,m)、 2.73−3.17 (6H
,m)、 3.17−3.57 (2H,m)、 5.
53 (IH,s)、 7.07−7.40(3H,m
)、 7.47−7.63 (2H,m)、 8.23
(IH,t。 J=6Hz)、 10.53 (IH,ブロード
S)Mass: 332. 303. 260. 18
9衷mび N−(1−ニブルビペリジン−4−イル)メチル−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド塩酸塩 融点: 222−223℃ IR(X9曹−ル): 3400. 3250. 2
650. 2600. 2400゜1640 cm−1 NMR(DMSO−da、S ) : 0.85−1.
84 (15H1m) 、1.20(3H,t、J=7
.2Hz)、 2.12−2.35 (IH,m)、
2.58−3.15 (6H,m)、 3.27−3.
49 (2H,m)、 5.48(、IH,s)、 7
.13−7.38 (3H,m)、 7.53−7.6
5(2H,m)、 7.90−8.05 (tH,m)
、 9.75 (IH。 ブロード S) Mass: 358. 343. 329. 275
. 189叉r目1ぴ N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド塩酸塩融点: 238−240
℃ IR(Xジ却−1): 3330. 2670. 2
570. 24B0. 1650゜1590 cm’ NMR(DMSO−ds、i!i ) : o、 91
−1.80 (LOL m) 、2−00−2.13
(2H,ブo−F s)、 2.20−2.40
(IH,ブロードs)、3.06 (2H,t、J
=5.91(z)、 3.44 (2H,s)。 3.50−3.77 (2H,m)、 5.28 (I
H,s)、 5.56(IH,s)、 7.18−7.
41 (3H,m)、 7.53−7.64(2H,m
)、 7.98 (IH,t、J=6.4Hz)、 8
.95 <2H。 S) Mass: 328.309.216. 189罠及±
朋 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロビリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 189−190’C IR(xジv−x): 3460. 3350. 3
270. 2670. 2600゜1640 am−1 NMR(DMSO−da、l; ) : 0.84−1
−83 (lOH1m> 、2.0L−2,37(3H
,m)、 2.71 (3H,s)、 2.90−3.
41+(2H,ブロード s)、 3.43−3.7
8 (4H,m)、 5.24(IH,s)、 5
.58 (LH,s)、 7.10−7.40 (3H
,m)。 7.48−7.65 (2H,m)、 8.02 (I
H,t、J=5.9Hz)。 10.57 (IH,ブロード S)Mass :
342.189 東直!五 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 170−172℃ IR(xジ書−ル): 3400. 2480. 1
660 cm″″INMR(DMSO−d ε):
0.87−1.94 (10H,m>、 1.206
゛ (3H,t、J=7Hz>、 1.94−2.44 (
3H,m)、 2.73−3.87 (8H,m)、
5.27 (IH,m)、 5.50 (IH,s)。 7.13−7.45 (3H,m)、 7.45−7.
76 (2H,m)。 7.95 (IH,t、J=5Hz)、 10.00−
10.40 (LH。 ブロード S) Mass: 356t 189 大1u」照 N−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ ド塩酸塩 融点: 133−136℃ IR(スジロール): 3300. 2570. 1
650 cm’NMR(DMSO−ds、8 ):
0.78−1.61 (IOH9m) 、 1−
73−2.17 (3H,m)、 2.47−3.3
7 (6H,m>、 4.28(2H,s)、 5
.24 (IH,ブロード s)、 5.55
(IH,S)。 6.29−6.75 (IOH,m)、 8.00
(IH,s)、 10.42(1)1.s) Mass: 418. 327. 282. 189.
172. 91塔」艷y10 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロビリ
ジン−4−イル)メチル−2−クロロ−2−シクロへキ
シル−2−フェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 149−150℃ IR(スジ違−ル): 34g0. 3370. 2
500. 1660 cm″″1NMR(DMSO−
ds、δ) : 0.77−1.90 (プ10H,m
)、 122(3H,t、J=7Hz)、 1.90
−2.40 (2H,m)、 2.40−2.80
(LH,m)、 2.80−3.80 <6H,m)
、 3.04<2H,q、J−7Hz>、 5.2
3 (1)1.s)、 7.23−7.70(5H,
m)、 8.33 (IHl、、C3Hz>、 1
0.73 (IH。 ブロード S) 芝り韮自烈」A N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 融点: 135−136℃ IR(スジ■−ル): 3350. 2410. 1
670 am″″INMR(DMSO−ds、δ):
0.58−0.76 <2H,m>、 0.76−0
.92 (2H,m>、 2.56−2.73 (L
H,m>、 3.92(2H,s)、 4.01
(2H,d、J=5゜7Hz)、 6.81 (IH
。 s)、 7.18−7.44 (10H,m)、
8.61 (1,H,t。 J=5.7Hz)、 9.53 (2H,s)Mas
s: 333. 319. 316. 183に1輿と N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−プチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
塩酸塩 融点: 176−177℃ IR(、スジ1−ル)二 3340. 3250. 2
450. 1670゜1600 cm−1 NMR(DMSO−ds、l; ) : 1−17 (
3H1t、J=7.2Hz>、2.65(3H,s)、
3.03 (2H,q、J=7.2Hz)、 4.0
1 (2H。 d、J:5Hz)’、 4.02’(2H,s)、
6.81 (1)1.s)。 7.28−7.39 <10)1.m)、 8.69
(LH,t、J=5Hz)。 10.74 (LH,s) Mass: 336.321. L83火」己江亜 N−44−(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ
)−2−プチニルコー2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド塩酸塩融点: 163−164℃ IR(スジロール): 3320. 1650 c
ra−”NMR(DMSO−ds、S ) : 2−7
1 (3H1s)、3−11 (2H。 ブロード s)、 3.69 (2H,ブロード
s)、 4.00 (2H,d。 J=5.3Hz)、 4.06 (2H,s)、 5.
28−5.43 (LH。 ブロード m>、 6.82 (LH,s)、
7.20−7.45 (IOH。 m)、 8.69 (1)1.t、J=5.3Hz
)、 、10.30 (IH,ブロードS) Mass: 352. 321. 260. 183宜
11鉦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒF
ロキシー2.2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド塩酸塩 融点: 167−168℃ IR(スジ1−ル): 3270. 1680 a
m−1HMR(DMSOJs、S ) : 2−72
(6H1s)、4.05 (4H9s)。 6.72 (IH,s)、 7.25−7.49 <8
H,m)、 8.59−8.72 (LH,ブロード
m)、 10.84 (LH,ブロード S)M
ass: 394.392.390.251罠夏五服 N−(4−’)メチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒ
ドロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセ
トアミド塩酸塩 融点、 160−161℃(分解) IR(スジロール): 3400. 2400. 1
680. 1600 am−1NMR(DMSO−d
6.ε): 2.65 (68,s>、 3.75 (
6H,s)。 3.98 (4H,m)、 6.90 (4H,dJ=
8.9Hz)、 7.24(4)!、d、J=8.9
Hz>、 8.68 (IH,m)、 10.48
(IH,m) Mass: 364. 320. 285. 257.
243ス】U1吠 N−(1−ニブル−1,2,3,6−チトラヒドロピリ
ジンー4−イル)メチル−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド塩酸塩融点: 179−180℃ IR(xジ碧−x): 3310. 3230. 2
550. 1660 am−’NMR(DMSO−d
s、A’ ) : 1.23 (3)1.t、J=7.
2Hz)。 2.06−0.24 (2H,m>、 3゜07 (2
H,q、J=7.2Hz)。 3.26−3.′81 (4H,m>、 3.73 (
2H,dJ=6.0Hz)。 5.39 (LH,ブロード s)、 6.81
(LH,ブロード s)。 7.20−7.44 (10H,m)、 8.37 (
LH,t、J=6.0Hz)Mass: 350.33
5.302.183X亙±因 N−(4−ヅメデルアミノ−2−ブチニル)−9−キサ
ンチンカルボキサミド塩酸塩 融点: 211−212℃ IR(X!;s4): 3400. 3250. 2
430. 1640゜1620 crn−1 NMR(DMSO−d6.ε): 2.67 (6H,
s)、 3.96 (2H,d。 J=5.4Hz)、 4.01 (2H,s)、
5.00 (IH,s)。 7.04−7.22 (4H,m)、 7.24−7
.38 (4)1.+11)。 9.11 (IH,t、J=5.4Hz)、 10.
75 (11,s)Mass: 32(L 181 充W飢 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)2−(2,
2,2−1リフルオロアセチルアミノ)−2,2−ジフ
ェニルアセトアミド塩酸塩IR(CHCI3) : 3
420.3340.2600−2000.1730゜1
680 am−1 NMR(CDCl2.ε): L、38 (6H,t、
J:8Hz)、 2.70−3.23 (4H,m)、
3.70−3.86 (2H,m)、 3.96−4
.16 (2H,m)、 6.20 (18,ブ
ロード s)、 7.33(10H,s)、 8.
43 (IH,ブロード S)夾五五因 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−アミ
ノ−2,2−ジフェニルアセトアミドビス(塩酸塩) IR(KBr) : 3000−2200.1680.
1670 am−1HMR(DMSO−d6.δ):
1.26 (6H,t、に7Hz)、 2.90−3.
40 (4H,m>、 3.90−4.20 (4H,
m)、 7.20−7.60 (10H,n+)、
8.40 (IH,ブロー)−s)、 9.43
(3H,ブロード S) 因」1例」やと同様にして下記化合、物(実施例93〜
115)を得る。 罠豊久刃 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−クロ
ロ−2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド塩
酸塩 IR(スジ雪−ル): 32g0. 2470.’
2420. 1665 cm−1衷IL襲 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(スジ1−ル): 3400. 1665 c
ii11叉m四 N−[2−(ジエチルアミノ)エチルツー2−クロロ−
2−シクロへキシル−2−フェニルアセトアミド IR(液i) : 33g0.1660 pm−1衷」
己1四 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−クロロ−2−シクロヘキ
シル−2−フェニルアセトアミドIR(液膜): 34
40.3370.1670.1600 am−’大」d
九だ N−(4−ジメチルアミン−2−ブチニル)−2−クロ
ロ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトアミド IR(CHCI ) : 3430.3350.167
0 cm−1叉】口」V N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセト
アミド IR(CHCI ) : 3410.2050.167
0.1610 cm−1寒m凹 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−9−キサ
ンチンカルボキサミド IR(スジ曹−ル): 3300. 1640 c
m″″1夾1ノ比東 N−C2−Cジエチルアミノ)エチル]−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジー−ル): 3360. 1660 c
+!I−1犬1」1匹 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660.1600 c
m’″1東蓋!四四 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド 1R(CHCI3) : 3550.3400.168
0 amW四邦 N−c4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(液膜) : 3400.1650.1600 c
m””夾11四M N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへプデルー2−ヒドロキシー2−フェニルアセトアミ
ド IR<Zジ曹−4): 3310. 1680 a
m″″1大11匹邸 N−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジ四−ル): 3300. 3050. 1
660. 1600 am−1衷潰ノ匹亜 N−(1−エチルピペリジン−4−イル)メチル−2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR(スジ1−ル): 3400. 3300. 1
650 am−1衷11四M N−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル)メチル−2−シクロへキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジフール): 3410. 3270.
LaB5. 1600 am−1犬11匹邦 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メチルフェニル)アセトア
ミド IR(CHCI ) : 34()0.1660.16
10 cm−’大違(Ml並 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−ヒドロキシ−2,2−ジ
フェニルアセトアミド IR(スジ1−ル): 3300 cm−1に記J
且 N−(4−ピリジルメチル)−2−ヒドロキシ−2,2
−ジフェニルアセトアミド塩酸塩IR(スジl−ル):
3320. 3250. 2400. 1660.
1640゜1610 am−1 大蓋」四■ N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2−メチル−2−フェニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1660.1600 cm
−1X蓋!比感 N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド Mass: 328 (M )、 216.189寒遍
」1録 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−アリ
ル−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(スジ曹−ル
): 3320. 1645 cm″″1衷1」1
ロ N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−(2
,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−2,2−ジ
フェニルアセトアミド IR(ニー)): 3330. L735.
t6B0 cm−1夾1ノ匡語 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−アミ
ノ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI3
) : 3430.3390.1670 am″′1曵
五皿侵と同様にして下記化合物(実施例116−149
)を得る。 夾1」則り N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(CHCI ) : 3400.1650 am−
1犬& N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI ) : 3400.1660 am’
夫韮!1翻 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)=2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1650 crn−’夾1
土Uす N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液腺) : 3400. LaO2cm″″1東
m匹 N−(4−t−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミド IR(C)rc13) : 3400.1650 am
−1に11U虹 N−(4−シクロへキシルアミノ−2−ブチニル)12
−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド IR(CHCI3) : 3400.1600 am−
1大1夕り挫 N−(4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−プチ
ニルコー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400,1650 am−
1裏1ノ四録 N−[4−(エトキシカルボニルメチル)アミノ−2−
ブチニルゴー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドIR(液膜) : 3380.
1730.1660 am−1東1ノ比聾 N−[4−(N−メチル)フェニルアミノ−2−ブデニ
ル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(CI(C1s) : 3400.1600 am
−1大1」」翻 N−[4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2=フチニ
ル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(液膜): 3400. L650 am−1衷1
1匹翻 N−44−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−ブチニル]−2−シ))ロヘキシルー
2−ヒドロキシー2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3420.1660 cm−1夾1
夕1鉦 N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミン)−2−ブチニルツー2−
シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR(液膜) : 3400.1660 am−’東1
11銭 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCIs) : 3400.1660 am”
bN−[4−(3−アザビシクロ[3,2,2]]ノナ
ンー3−イル−2−ブチニルツー2−シクロヘキシル−
2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド tR(CHCI ) : 3400.1660 cm″
″1大月!1凹 N−(4−モルホリノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 cm−1犬! N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−プ
チニルコー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 cm−’叉1
ノ匹丼 N1[4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ブチニ
ル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルア・セトアミド NMR(CDCIs、S ) : 0.60−2.93
(21H1m) 、3.20(28劃>、 3.50
−3.86 (IH,m)、 3.86−4.09(2
H,m)、6.70−7.03 (IH,m)、 7.
10−7.45(3)1.m)、 7.45−7.73
(2H,m)裏週」1閃 N−[4−(2−ヒドロキシメチルピペリジノ)−2−
/チニル]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド1R(CHCI3) : 34
00.1660 amg1ノ1B N−[4−(2−(シアノイミノ)−1−イミダゾリジ
ニル)−2−ブチニル]−2−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジー−ル): 3300. 2170. 1
650 am″″1衷遍」1廷 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI ) : 3400.1660 am’
夾m韮 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロ
キシ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI
3) : 3400,3300,1660 cm″″1
東11匹打 N−(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(スジ8−ル): 3400. 1665 c
m″″1火蓋上則邦 N−[4−(N−メチルエチルアミン)−2−ブチニル
ゴー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド IR(スジー−ル): 3400. 3070. 1
660 am−1太1」匡す N−(4−プロピルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(スジe−ル): 3370. 3280. 1
660 cm−1大11匡廷 N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3): 3400. 3050.
3000. 1660゜1600 am’ 夾1」匹l N−[4−(N−メチルエチルアミン)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド 1R(CHCI3) : 3400.1660,160
0 amm東上1赳 N−[4=(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ
)−2−プチニルコー2−ヒドロキシ−2,2−ジフェ
ニルアセトアミド IR(、スジm−4): 3350. 3170.
1630 crn−’・夾mす N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジ書−ル): 3360. 1.660
cm−1叉ILjj4 N−(1′−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル)メチル−2−シクロヘキシル−2−
ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミIR(液膜) :
3400.1660.1600 am−1叉1ノ匡廷 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(2−クロロフェニル)アセトア
ミド IR(CHCIs) : 3550.3400.168
0 am’大1!比並 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2−メチル−2−フェニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1660.1600 am
−1衷1」四〔 N−(1,2,3,6−テトラヒドロビリジン−4−イ
ル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド Mass: 328 (M”)、 216.189寒1
」1並 N−(4−’)エチルアミノ−2−ブチニル)−2−(
2,2,2−1フルオロアセチルアミノ)−2,2−ジ
フェニルアセトアミド IR(ニー)): 3330. 1735. 1
680 am−1夾1」匡す N−(4−’)エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ア
ミノ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI
s) : 3430.3390,1670 cm−1罠
五Uと同様にして下記化合物(実施例150−179)
を得る。 えJ胆呈 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ド IR(CHCIs) : 3400. !650 cm
−”叉1麿U旦 N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−9クロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CI(C13) : 3400.1660 cm
″″1夾1ヱL銘 N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1650 am−1衷1
上比嬰 N−(4−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シクロ
へキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1600 am−’大蓋
!l屋 N−(4−t−ブチルアミノ−2−ブチニル)−2−シ
クロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトア
ミド IR(CHCla) : 3400.1650 am−
1大蓋!匹亜 N−(4−シクロへキシルアミノ−2−ブテニル)−2
−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド IR(CHCIs) : 3400,1600 cm−
1夾1ノ」胚 N−C4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ブチ
ニルゴー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセトアミド IR(CHCIs) : 3400.1650 am−
1医1ノ比虹 N−[4−(エトキシカルボニルメチル)アミノ−2−
ブチニルゴー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドIF (液膜): 33B0.
1730.1660 cm−1裏m並 N−44−(N−メチル)フェニルアミノ−2−フテニ
ルコー2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−7エ
ニルアセトアミド IR(CHCIs) : 3400.1600 am−
1医1」1鯵 N−(4−(N−エチル)ベンジルアミノ−2−ブチニ
ルゴー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド IR(液膜): 3400.1650 am″″1大1
夕1凹 N−[4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ルアミノ)−2−プチニルコー2−シク口へキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3420.1660 am−1太m N−[4−(N−メチル−1−メチル−2−(4−メト
キシフェニル)エチルアミン)−2−ブデニルコー2−
シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセト
アミド IR(液膜) : 3400.1660 am−1東1
1匹競 N−(4−ピペリジノ−2−ブチニル)−2−シクロへ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI3) ; 3400.1660 cm″
″1東11匹競 N−[4−(3−アザビシクロ[3,2,21ノナン−
3−イル1−2−ブチニルツー2−シクロヘキシル−2
−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(CHCI ) : 3400.1660 am−
1大1ノ四五 N−(4−モルホリノ−2−ブチニル)−2−シクロヘ
キシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 cm″″1g
遍」1競 N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ブ
テニル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−
フェニルアセトアミド IR(液膜) : 3400.1660 am″″1g
1ヱU胚 N−(4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ブチニ
ルツー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェ
ニルアセトアミド NMR(CDC1s、l; ) : 0.60−2.9
3 (21H1m)、3.20(2H,m)、 3.5
0−3.86 (LH,m)、 3.86−4.09(
2H,m)、 6.70−7.03 (LH,m)、
7.10−7.45(3H,m)、 7.45−7.7
3 (2H,m)衷m虹 N−[4−(2−ヒドロキシメチルピペリジノ)−2−
プチニルコー2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミドIR(CHCI ): 340
0.1660 cm−1太1!匡競 N−[4−(2−(シアノイミノ)−1−イミダゾリジ
ニル)−2−ブテニルツー2−シクロへキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド IR(スジぼ−ル): 3300. 2170. 1
650 am’東11四競 N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400.1660 cm″
″1東m N−(4−メチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロ
キシ−2,2−ジフェニルアセトアミドIR(CHCI
): 3400.3300.1660 cm−1東1
1匹U N−[4−(N−メチルエチルアミン)−2−ブチニル
]−2−シクロへキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルアセトアミド IR(フィルム): 3400. 3070. 16
60 cm−1夾111u N−(4−プロピルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR<Zジa−L’): 3370. 3280.
1660 cm−1太遍」lひ N−(4−シクロプロピルアミノ−2−ブチニル)−2
−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400.3050.300
0.1660゜1600 cm’ 衷1」比n N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド IR(CHCI3) : 3400.1660.160
0 cm’夾1」匹び N−(4−(N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミン
)−2−ブチニル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジブエ
ニルアセトアミド IR(スジ―−ル): 3350. 3170. 1
630 am−1叉1」1び N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2,2−ビス(4−メトキシフェニル)アセト
アミド IR(CI(C1): 34t0. 2050.
1670. 1610 am−1大11四u N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒド
ロキシ−2−メチル−2−フェニルアセトアミド IR(フィルム): 3400. 1660. 16
00 cm−1夾11匹び N−(1,2,3,6−チトラヒrロビリジンー4−イ
ル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2
−フェニルアセトアミド Mass: 328 (M”)、 216. !89裏
1」匹U N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒドロ
キシ−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 IR(スジ習−ル): 3400. 3300. 3
220. 2650゜1650 ca+−1 大111靭 罠五五封と同様にして、N−(4−エチルアミノ−2−
ブチニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩を得る。 IR(スジ豐−ル): 3400. 3300. 3
220. 2650゜1650 cm−1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は適当な置換基を1個以上有していても
よいアリール基、 R^2は適当な置換基を1個以上有していてもよいアリ
ール基;低級アルキル基;またはシクロ(低級)アルキ
ル基、 R^3は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルケニ
ル基、アミノ基または保護されたアミノ基、R^4は式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、R^5は適当な置換基を1個以上有していても
よい低級アルキル基;シクロ(低級)アルキル基;アリ
ール基または適当な置換基を1個以上有していてもよい
アル(低級)アルキル基、R^6は水素または低級アル
キル基を意味する}で示される基、または適当な置換基
を1個以上有していてもよい窒素含有複素環基、 Aは低級アルキレン基または低級アルキニレン基を意味
し、 R^1とR^2は酸素原子を介して結合していてもよい
。] で示される置換アセトアミド化合物およびその塩類。 2)R^1がハロゲン、低級アルキル基および低級アル
コキシ基からなる群より選択された適当な置換基を1な
いし3個有していてもよいフェニル基、 R^2がハロゲン、低級アルキル基および低級アルコキ
シ基からなる群より選択された適当な置換基を1ないし
3個有していてもよいフェニル基;低級アルキル基;ま
たはシクロ(低級)アルキル基、 R^3が水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルケニ
ル基、アミノ基または保護されたアミノ基、R^4が式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5はヒドロキシ基および保護されたカルボ
キシ基からなる群より選択された適当な置換基を1ない
し3個有していてもよい低級アルキル基;シクロ(低級
)アルキル基;フェニル基;または低級アルコキシ基を
1ないし3個有していてもよいフェニル(低級)アルキ
ル基、 R^6は水素または低級アルキル基を意味する。)で示
される基、または、それぞれ低級アルキル基、ヒドロキ
シ基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、アミノ保護基ま
たはシアノイミノ基を有していてもよいピリジル基、テ
トラヒドロピリジル基、イミダゾリジニル基、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基および3−アザ
ビシクロ[3.2.2]ノナニル基からなる群より選択
された窒素含有複素環基、 Aが低級アルキレン基または低級アルキニレン基を意味
し、 R^1とR^2が酸素原子を介して結合していてもよい
請求項1)に記載の化合物。 3)R^1がハロゲン、低級アルキル基および低級アル
コキシ基からなる群より選択された適当な置換基を1個
有していてもよいフェニル基、 R^2がハロゲン、低級アルキル基および低級アルコキ
シ基からなる群より選択された適当な置換基を1個有し
ていてもよいフェニル基;またはシクロ(低級)アルキ
ル基、 R^3がヒドロキシ基またはハロゲン、 R^4が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)
アルキル基または低級アルコキシカルボニル(低級)ア
ルキル基、R^6は水素または低級アルキル基を意味す
る。)で示される基;ピリジル基;低級アルキル基また
はフェニル(低級)アルキル基を有していてもよいテト
ラヒドロピリジル基;シアノイミノ基を有していてもよ
いイミダゾリジニル基;低級アルキル基、ヒドロキシ基
またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有していてもよ
いピペリジル基;低級アルキル基を有していてもよいピ
ペラジニル基;モルホリニル基;または3−アザビシク
ロ[3.2.2]ノナニル基、Aは低級アルキレン基ま
たは低級アルキニレン基である請求項2)に記載の化合
物。 4)R^1がフェニル基、 R^2がフェニル基またはシクロ(低級)アルキル基、 R^3がヒドロキシ基またはハロゲン、 R^4が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5は低級アルキル基、R^6は水素または
低級アルキル基を意味する。)で示される基、または低
級アルキル基を有していてもよい1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジル基、 Aが低級アルキレン基または低級アルキニレン基である
請求項3)に記載の化合物。 5)R^1とR^2がそれぞれフェニル基、R^3がヒ
ドロキシ基、 R^4が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5は低級アルキル基、R^6は水素または
低級アルキル基を意味する。)で示される基、 Aが低級アルキニレン基である請求項4)に記載の化合
物。 6)R^4が式:▲数式、化学式、表等があります▼(
式中、R^5は エチル基、R^6は水素またはメチル基を意味する。)
で示される基、 Aが2−ブチニレン基である請求項5)に記載の化合物
。 7)N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒ
ドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド、および、 N−[4−(N−メチルエチルアミノ)−2−ブチニル
]−2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミド
からなる化合物群から選択された請求項6)に記載の化
合物。 8)N−(4−エチルアミノ−2−ブチニル)−2−ヒ
ドロキシ−2,2−ジフェニルアセトアミドである請求
項7)に記載の化合物。 9)R^1がフェニル基、 R^2がシクロ(低級)アルキル基、 R^3がヒドロキシ基、 R^4が式:▲数式、化学式、表等があります▼(式中
、R^5とR^6はそれぞれ低級アルキル基を意味する
)で示される基、 Aが低級アルキニレン基である請求項4)に記載の化合
物。 10)N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2
−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセ
トアミド、および N−(4−ジメチルアミノ−2−ブチニル)−2−シク
ロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミ
ドからなる化合物群より選択された請求項9)に記載の
化合物。 11)R^1がフェニル基、 R^2がシクロ(低級)アルキル基、 R^3がヒドロキシ基またはハロゲン、 R^4が低級アルキル基を有していてもよい1,2,3
,6−テトラヒドロピリジル基、 Aが低級アルキレン基である請求項4)に記載の化合物
。 12)N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
4−イル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキ
シ−2−フェニルアセトアミド、 N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−シクロヘキシル−2−ヒ
ドロキシ−2−フェニルアセトアミド、および N−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル)メチル−2−クロロ−2−シクロヘキ
シル−2−フェニルアセトアミドからなる化合物群より
選択された請求項11)に記載の化合物。 13)i)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は適当な置換基を1個以上有していても
よいアリール基、 R^2は適当な置換基を1個以上有していてもよいアリ
ール基;低級アルキル基;またはシクロ(低級)アルキ
ル基、 R^3は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルケニ
ル基、アミノ基または保護されたアミノ基、 R^4は式:▲数式、化学式、表等があります▼(式中
、R^5は適当 な置換基を1個以上有していてもよい低級アルキル基;
シクロ(低級)アルキル基;アリール基;または適当な
置換基を1個以上有していてもよいアル(低級)アルキ
ル基、R^6は水素または低級アルキル基を意味する。 )で示される基、または適当な置換基を1個以上有して
いてもよい窒素含有複素環基、 Aは低級アルキレン基または低級アルキニレン基、 Xは脱離基を意味し、 R^1とR^2は酸素原子を介して結合していてもよい
) で示される化合物またはその塩類を式: R^4_a [式中、R^4_aは式:▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (式中、R^5およびR^6はそれぞれ前と同じ意味)
で示される化合物、または適当な置換基を1個以上有し
ていてもよい窒素含有複素環式化合物を意味する] で示される化合物またはその塩類と反応させるか、 ii)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3はそれぞれ前と同じ意
味。) で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはその塩類を、式: H_2N−A−R^4 [式中、Aは前と同じ意味であり、 R^4は式:▲数式、化学式、表等があります▼(式中
、R^5および R^6はそれぞれ前と同じ意味)で示される基、または
適当な置換基を1個以上有していてもよい窒素含有複素
環基を意味する。] で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘
導体またはその塩類と反応させるか、iii)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^3_aはハロゲンを意味する)
で示される化合物またはその塩類をハロゲンのヒドロキ
シ基への変換反応に付して、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^3_bはヒドロキシ基を意味す
る。) で示される化合物またはその塩類を得るか、iv)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^4およびAはそれぞれ前と同じ意
味) で示される化合物またはその塩類を低級アルキル化剤と
反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^3_b、R^4およびAはそれぞ
れ前と同じ意味であり、R^2_aは低級アルキル基を
意味する。) で示される化合物またはその塩類を得るか、v)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^7はアミノ保護基、式:▲数式
、化学式、表等があります▼で示される基は適当な置換
基を1個 以上有していてもよい窒素含有複素環基を意味する。) で示される化合物またはその塩類をアミノ保護基の脱離
反応に付すことにより、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、Aおよび式:▲数式
、化学式、表等があります▼で示される基はそれぞれ前
と同じ意 味) で示される化合物またはその塩類を得るか、vi)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^2はそれぞれ前と同じ意味で
あり、R^8はハロゲンを1個以上有していてもよい低
級アルキル基を意味する。) で示される化合物またはその塩類を、式: H_2N−A−R^4 (式中、R^4およびAはそれぞれ前と同じ意味)で示
される化合物またはそのアミノ基における反応性誘導体
またはその塩類と反応させて、式:▲数式、化学式、表
等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4、R^8およびAはそ
れぞれ前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得るか、vii)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^3_cは保護されたアミノ基を
意味する) で示される化合物またはその塩類をアミノ保護基の脱離
反応に付して、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^4およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、R^3_dはアミノ基を意味する。 )で示される化合物またはその塩類を得ることにより、
一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3、R^4およびAはそ
れぞれ前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
る置換アセトアミド化合物の製造法。 14)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は適当な置換基を1個以上有していても
よいアリール基、 R^2は適当な置換基を1個以上有していてもよいアリ
ール基;低級アルキル基;またはシクロ(低級)アルキ
ル基、 R^3は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルケニ
ル基、アミノ基または保護されたアミノ基、Aは低級ア
ルキレン基または低級アルキニレン基、およびXは脱離
基を意味する。) で示される化合物またはその塩類。 15)請求項1)に記載の化合物またはその塩類を有効
成分として含有することを特徴とする排尿障害治療剤。
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