CZ52999A3 - Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 1,2,3,4-tetrahydrochinolinových derivátů, spůsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou určeny k specifické antagonisaci excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

V EP-A-386 839 se popisují 1,2,3,4-tetrahydrochinolinové deriváty, které mají nejméně jeden substituent v poloze a kyselou skupinu v poloze 2. Tyto látky jsou specifickými antagonisty receptorů N-methy1-D-aspartátu, NMDA.

V publikaci Carling a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, sv. 13, str. 65 až 70, 1993 se popisují

4-substituované 2-karboxytetrahydrochinolinové deriváty, které mají in vitro dobrou afinitu k místu pro modulaci glycinu v receptorovém komplexu NMDA, tyto látky však mají nejvýše slabou účinnost in vivo. Uvádí se, že ty deriváty, které jsou v poloze 4 substituovány skupinou 0Η₂00₂Η nebo skupinou CH₂CONHPh mají malou nebo žádnou účinnost in vivo při systemickém intraperitoneálním podání.

Nyní bylo prokázáno, že některé 4-substituované 2-karboxytetrahydrochinolinové deriváty mají nejen dobrou afinitu in vitro pro místo vazby glycinu, necitlivé na. strychnin v komplexu receptorů NMDA, nýbrž mají také dobrou účinnost in vivo v případě systemického, například nitrožilního podání.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I

(I) kde

R znamená atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, nitro skupinu, kyanoskupínu, SO^R^ nebo COR₂, kde R^ znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu·., alkylami noskupinu nebo dialkylaminoskupinu, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,

R_n znamená skupinu (CH₂)_nCN, -CH=CHR₃, (CH₂)_pNHC0CH₂R₄ nebo O(CH„) NR,-R<-> d p b o

R₃ znamená kyanoskupínu nebo skupinu COR_?,

R„ znamená alkoxyskupinu nebo skupinu NHCOR_c, a

R_ a R^ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo

6 tvoří s acomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu, nebo R_g je vodík a R_g je -COR_g,

R? znamená alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl, 8 alkoxyskupinu, fenyl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu,

R_g znamená skupinu Rg nebo -NRiqR^,

R znamená atom vodíku nebo alkyl,

R znamená případně substituovaný alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu nebo cykloalkyl, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4 a p znamená celé číslo 2 až 4, jakož i soli nebo metabolicky labilní estery těchto látek.

V derivátech obecného vzorce I je exocyklická dvojná vazba v konfiguraci trans.

Pro použití v lékařství jsou vhodné zejména fyziologie ky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I. Jiné soli je však možno použít pro výrobu derivátů vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Z tohoto důvodu zahrnuje vynález fyziologicky přiajtelné i nepřijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.

Fyziologicky přijatelné soli derivátů podle vynálezu zahrnují adiční soli s bázemi a tam, kde je to možné, také adiční soli s kyselinami.

Fyziologicky přijatelné adiční soli derivátů obecného vzorce I zahrnují soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a také soli amonné, soli s aminokyselinami, například lysinem a argininem a soli s organickými bázemi, například prokainem, fenylbenzylaminem, ethanolamindiethanolaminem a N-methylglukosaminem.

Deriváty obecného vzorce I a/nebó jejich soli mohou tvořit solváty, například hydráty, vynález zahrnuje všechny takové solváty.

Deriváty obecného vzorce I a zvláště jejich adiční soli s bázemi, například sodná sůl, jsou velmi dobře rozpustné ve vodě.

Alkylovým zbytkem se v průběhu přihlášky rozumí alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, může jít o samostatné skupiny nebo části jiných skupin.

Případně substituovaný alkyl je svrchu uvedený alkylový zbytek, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny hydroxyskupina, karboxyl a aminoskupina.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, v níž 5-členný heteroaryl obsahuje jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členný heteroaryl obsahuje jeden nebo dva.atomy dusíku.

Jako příklady vhodných heteroarylových skupin je možno uvést furanyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.

Případně substituovaný fenyl znamená fenyl, substituovaný až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina alkylaminoskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, karboxyl nebo methoxykarbonyl.

Cykloalkyl může obsahovat 3 až 7 atomů uhlíku a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, jde například o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo 2-methylcyklohexyl.

Případně substituovaná heterocyklická skupina je 5 až

7-členná nasycená heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Jako příklad vhodných skupin s jedním heteroatomem je možno uvést tetrahydropyranyl, jako 4-tetrahy dropy raný 1, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-pyrrolidinyl, piperidinyl, jako 4- nebo

3-piperidinyl a N-substituované deriváty těchto skupin, například N-alkyl, jako methyl nebo N-acyl, jako N-alkanoyl, například acetyl nebo také N-alkoxykarbonyl, jako ethoxykarbonyl, dále může jít o piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu. Jako příklad skupin, obsahujících dva heteroatomy je možno uvést morfolinovou, thiomorfolinovou nebo piperazinovou skupinu.

V případě, že Rg a Rg tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu, jde o nasycený 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Jako příklady takových skupin lze uvést morfolinovou,

2,6-dimethylmorfolinovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou nebo N-methylpiperazinovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mají nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, jde zejména o atom uhlíku v poloze 2 v 1,2,3,4-tetrahydrochinolinovém kruhovém systému, další asymetrické atomy uhlíku se mohou vyskytovat ve skupinách R a R^. Také v případě, že R^ znamená skupinu CH=CHR^, může tato skupina mít konfiguraci cis nebo trans nebo může jít o směs obou konfigurací. Všechny stereoisomery včetně enanciomerů, diastereoisomerů a geometrických isomerů a jejich směsí spadají do rozsahu vynálezu.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou vznikat in vivo v důsledku metabolismu vhodného prekursoru. Takovým prekursorem může být například fyziologicky přijatelný metabolicky labilní ester sloučeniny obecného vzorce I. Tyto estery je možno vytvořit esterifikací, například esterifikací jakékoliv karboxylové skupiny v derivátu vzorce I za případné předchozí ochrany jakékoliv další reaktivní skupiny v molekule s případným následným odstraněním ochranných skupin. Příkladem metabolicky labilních esterů mohou být alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl- nebo ethylester, substituované nebo nesubstituované aminoalkylestery, jako aminoethylester, 2-(N,N-diethylamino-.)ethylester nebo 2-(4-morfolino)ethylester nebo acyloxyalkylestery, jako acyloxymethylestery nebo 1-acyloxyethylestery, například pivaloyloxymethylester, 1-pivaloyloxyethylester, acetoxymethylester, 1-acetoxyethylester, l-(1-methoxy-l-methyl)ethylkarbonyloxyethylester, 1-benzoyloxyethylester, isopropoxykarbonyloxymethylester, 1-isopropoxykarbonyloxyethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester, cyklohexyloxykarbonyloxymethylester, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester, l-(4-tetrahydropyranyloxy)karbonyloxyethylester nebo l-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloxyethylester.

V derivátech vzorce I znamená m obvykle 1 nebo 2 a z těchto látek jsou výhodné ty, v nichž R se nachází v poloze 5 a/nebo 7.

Skupina R znamená obvykle atom halogenu, například bromu nebo chloru, s výhodou chloru.

Výhodné deriváty obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž m = 2 a R v poloze 5 a 7 znamená atom bromu nebo s výhodou atom chloru.

V případě, že Rg znamená skupinu COR?, znamená R? obvykle hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a terč.butoxyskupinu.

V případě, že R^ znamená skupinu NHCORg, je vhodným významem pro R_o atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

O například methyl, ethyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl. V případě, že R^ znamená skupinu O(CHgj^NR^Rg, je vhodným významem pro Rg a Rg atom vodíku nebo znamená skupina NRgRg morfolinovou skupinu nebo znamená Rg atom vodíku a Rg znamená skupinu CORg, kde Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, n s výhodou znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2 a p s výhodou znamená 2. '

Skupina R_n může být vázána v poloze 2, 3 nebo 4 fenylového kruhu, vhodnou polohou je poloha 3 nebo 4, s výhodou je tato skupina vázána v poloze 4.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R_n znamená skupinu (CH^j^CN, například CHgCN, skupinu -CH=CHRg, kde Rg znamená kyanoskupinu nebo COR?, kde R? znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako terč.butoxyskupinu, nebo aminoskupinu, skupinu (CHg)_nNHCOCH₂R^, kde R^ znamená alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu nebo skupinu

NHC0R_o, kde R_o je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

O o například isopropyl, nebo znamená skupinu 0( CHg) NRgRg, kde R,- a R_ znamenají atomy vodíku, jde tedy například o o o aminoethoxyskupinu, nebo NRgRg znamená morfolinovou skupinu a jde například o morfolinoethoxyskupinu, nebo Rg znamená atom vodíku a Rg skupinu CORg, kde Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například isopropyl. V této skupině látek n znamená 0, 1 nebo 2 a s výhodou 1 a p znamená 2, 3 nebo 4, s výhodou 2.

Zvláště výhodnou skupinu derivátů podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R_n znamená CH^CN, -CH=CHRg, kde Rg znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako butoxykarbonyl, karbamoyl nebo kyanoskupinu, dále (CHg) NHCOCH2R4, kde n = 0 a R^ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methoxyskupinu nebo skupinu NHCORg, kde R_o znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako isopropyl,

O

R^ tedy znamená například 2-methoxyacetylaminoskupinu nebo isobutylaminomethylkarbonylaminoskupinu, nebo R_n znamená skupinu O(CH„) NR_cRr., kde p = 2, R_c znamená atom vodíku a R_Q p b o o o znamená CORg, kde R_g znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako isopropyl nebo NR_CR-- znamená morfolinovou skupinu a R_n tedy znamená například 2-isobutyrylaminoethoxyskupinu nebo 2-morfolino-4-ylethoxyskupinu.

Specifickými výhodnými deriváty podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4_/4~(2-methoxyacetylamino)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-isobutyrylaminomethylkarbonylamino)fenyIkarbamoylmethylen/-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl a metabolicky labilní estery nebo enanciomery těchto látek.

Dalšími specificky výhodnými deriváty podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-(4-kyanomethylfenylkarbamoylmethylen)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(Ε,E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyanovinyl)fenylkarbamoyl methylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-4-/4-(2-terc.butoxykarbonyIvinyl)fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-4-/4-(2-karbamoyIvinyl)fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-isobutyrylaminoethoxy)fenylkarbamoylmethylen/-!,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenylkarbamoylmethylen/-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl, metabolícky labilní estery nebo enanciomery těchto látek.

Deriváty obecného vzorce 1' a/nebo jejich fyziologicky přijatelnés oli jsou látky, antagonizující excitační aminokyseliny. Zvláště jde o účinný antagonismus v místě vazby glycinu, nezávislém na strychninu v komplexu receptorů NMDA,

V důsledku těchto vlastností antagonizují uvedené deriváty celý receptorový komplex NMDA a je tedy možno je použít k léčení a prevenci neurotoxických stavů nebo neurodegenerativních onemocnění. Jde například o neurotoxícké poškození v důsledku mozkové mrtvice, mozkové thromboembolie, mozkového krvácení, mozkové ischemie, křečí mozkových cév, hypoglykemie, hypoxie, anoxie, dušení při porodu nebo srdeční zástava. Sloučeniny jsou vhodné také pro léčení chronických neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Huntigdonova choroba, Alzheimerova senilní demence, amyotrofická laterální sklerosa, acidemie typu kyseliny glutarové, demence po mnohočetných infarktech, status epilepticus, otřes míchy nebo mozku, neurodegenerace, vyvolané virovou infekcí, jako AIDS nebo encefalopatie, Downův syndrom, epilepsie, schizofrenie, deprese, úzkostné a bolestivé stavy, migréna, bolest hlavy, neurogenní močový měchýř, závislost na některých látkách, včetně abstinenčních příznaků v případě alkoholu, kokainu, opiátů, nikotinu, benzodiazepinu a také v případě zvracení.

Účinné a selektivní působení derivátů podle vynálezu na místo pro vazbu glycinu, necitlivé na strychnin v receptorovém komplexu NMDA může být snadno prokázáno běžnými postupy. Schopnost vazby na uvedené místo byla stanovena způsobem podle publikace Kishimoto H. a další, J. Neurochem., 1981, 37, 1015 až 1024. Selektivita působení derivátů podle vynálezu pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin, byla potvrzena při zkouškách na dalších známých iónotropních receptorech excitačních aminokyselin. Deriváty podle vynálezu mají malou nebo nemají žádnou afinitu pro receptory kyseliny kainové (kainát), kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové, AMPA nebo v místě vazby NMDA.

Deriváty podle vynálezu potlačují u myší křeče, vyvolané NMDA způsobem podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacoiogy, 1990, 102, 551 až 552.

Schopnost sloučenin podle vynálezu potlačovat pocity bolesti může být prokázána běžnými zkouškami, například podle publikace J. J. Bemmett a J. K. Xue, Pain 1988, 41, až 107.

Deriváty podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo metabolický labilní estery je tedy možno užít k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin v receptorovém komplexu NMDA.

Uvedené látky tedy mohou tvořit součást farmaceutického prostředku, určeného k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin v receptorovém komplexu NMDA.

V uvedených případech se nemocným podává účinné množství derivátů obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo metabolický labilních esterů, schopné vyvolat inhibici na uvedeném receptorovém komplexu.

Je zřejmé, že pokud je v průběhu přihlášky zmíněno léčení, rozumí se pod tímto pojmem jak léčení již vzniklého onemocnění, tak preventivní podávání.

Množství derivátů podle vynálezu, podávané k léčebným účelům se bude měnit v závislosti na řadě podmínek, například na povaze léčeného onemocnění, způsobu podání a také věku a celkového stavu nemocného, konečnou dávku musí určit ošetřující lékař. Obvykle se však dávky pro'dospělého budou v typických případech pohybovat v rozmezí 2 až 800 mg denně v závislosti na způsobu podání.

V případě parenterálního podání se bude typická denní dávka pohybovat v rozmezí 20 až 100, s výhodou 60 až 80 mg denně. V případě perorálního podání bude typická denní dávka v rozmezí 200 až 800, například 400 až 600 mg denně.

Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděle ně v dílčích dávkách, podávaných v příslušných intervalech, například ve formě 2, 3, 4 nebo většího počtu dílčích dávek v průběhu dne.

I když je možné k léčebným účelům podávat deriváty podle vynálezu jako chemické látky, je výhodné je zpracovat jako účinnou složku farmaceutického prostředku.

Vynález se proto dále týká farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo metabolicky labilní ester spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími účinnými látkami. Nosiče musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s ostatními složkami prostředků a nemají nepříznivý účinek na příjemce.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky, zvláště, upravené pro podávání perorálně, ústní sliznicí, parenterálně, inhalací nebo isuflací, ve formě implantátu nebo rektálně. Výhodné je parenterální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirup, akacii, želatinu, sorbitol, tragakant, škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, cukr, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsíransodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů, nebo může jít o suchý produkt, určený pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako sorbitolový sirup, methylcelulosu, glukosový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenovaná jedlé tuky, emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akacii, nosné prostředí nevodné povahy, kterým mohou být tkaé jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol, solubilizační látky, například smáčedla, jako polysorbitany nebo jiné látky, například cyklodextriny a také konzervační látky, jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina askorbová. Prostředky mohou mít rovněž formu čípků, například obsahujících běžný základ pro čípky, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených pomocí běžných postupů.

Pro parenterální podání mohou mít prostředky podle vynálezu formu injekčních roztoků nebo prostředků pro kontinuální infuzi. Prostředky pro injekční podání mohou být uloženy po jednotlivých dávkách do ampulí, nebo mohou být uloženy ve větším počtu dávek do lahviček spolu s konzervačním prostředkem. Může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, z pomocných látek mohou tyto prostředky obsahovat suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být také dodávána ve formě prášků pro smísení s vhodným nosičem, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu běžně dodávají ve formě aerosolu v tlakovém balení při použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného prostředku, jako dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, nebo jiného plynu, tyto prostředky se aplikují pomocí rozprašovače. V případě tlakového aerosolu lze použít odněrného ventilu

Pro podávání inhalací nebo insuflací mohou mít deriváty podle vynálezu také formu suchého prášku ve vhdoném nosiči, jako je laktosa nebo škrob. Prostředek ve formě prášku může být dodáván po jednotlivých dávkách, například ve formě želatinových kapslí nebo ve formě blistru, z těchto lékových forem může být prášek podáván pomocí inhalačního nebo insuflaČního přístroje.

Prostředky podle vynálezu mohou mít také formu depotních prostředků. Takové prostředky s dlouhodobým účinekm mohou být podávány implantací, například podkožně nebo nitrosvalově nebo ve formě nitrosvalové injekce. Deriváty podle vynálezu je například možno zpracovat spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například ve formě emulze ve vhodném oleji nebo spolu s iontoměničovými pryskyřicemi nebo může jít o málo rozpustné deriváty, například málo rozpustné soli.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné látky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno připravit pomocí obecných postupů, které budou dále uvedeny.

V průběhu následujícího popisu mají skupiny R, m a význam, uvedený v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Deriváty obecného vzorce I je možno připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce II, v nichž R_nznamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R_n znamená atom bromu nebo jodu, R^^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku a R_n má význam, uvedený v obecném vzorci I nebo jde o chráněný derivát této skupiny.

OD

V jednom z provedení tohoto postupu je možno reakci provádět při použití katalytického množství komplexů kovového paladia (0), použít je možno například tetrakis(trifenylfosfin)paladium a vhodnou organickou bázi, jako trialkylamin, například triethylamin, nebo anorganickou bázi, například uhličitan draselný. Reakce dobře probíhá v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 60 až 150 °C s případným následným odstraněním ochranné skupiny R₁₂ ^na karboxylové skupině a jakékoliv ochran né skupiny R₁₄·

Podle dalšího provedení tohoto postupu se reakce provádí při použití katalytického množství soli dvojmocného paladia, například octanu paladnatého v přítomnosti vhodné organické baze, například trialkylaminu, jako triethylaminu a triarylfosfinu, například trifenylfosfinu.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitril nebo dimethylformamidu a s výhodou za zahřívání, v případě potřeby s·následným odstraněním ochranných skupin R₁₂ na karboxylové skupině a jakékoliv ochranné skupiny R·,^·

Vhodné ochranné skupiny R., na karboxylové skupině pro tuto reakci jsou například alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, jako benzyl, nitrobensyl nebo trityl.

V případe, že R_{n 4} je ochranná skupina na atomu dusíku, jsou vhodnými skupinami například aikoxykarbonyl, jako terc.butoxykarbonyl, arylsulfonyl, jako fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl.

Podle dalšího způsobu pro výrobu derivátu obecného vzor ce I je možno nechat reagovat aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce III, v němž znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R., je atom vodíku nebo ochranná skupina na atomu dusíku ve významu, uvedená v obecném vzorci II

kde R^ má význam, uvedený v obecném vzorci I nebo jde o chráněný derivát této skupiny, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina R-, ₂ na karboxylové skupině nebo ochranná skupina R_{l4 na a}t_omu dusíku.

Vhodnými aktivovanými deriváty na karboxylové skupině jsou například odpovídající acylhalogenidy, směsné anhydridy, aktivované estery, například thioester nebo deriváty, vytvořené mezi karboxylovou kyselinou a vazným činidlem, běžně užívaným v chemii peptidů, jako karbonyldiimidazolem nebo diimidem, jako dicyklohexylkarbodiimidem.

Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například v uhlovodíku, halogenovaném uhlovodíku, například v dichlormethanu nebo v etheru, například v tetrahydrofuranu.

Vhodnou ochrannou skupinou R.^ na karboxylové skupině pro použití v průběhu této reakce je například alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethylová skupina, jako benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

V případě, že R_nznamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, je možno uvést jako vhodné skupiny například alkoxy.karbonyl, jako terč.butoxykarbonyl, arylsulfonyl, například fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl.

Aktivované deriváty karboxylové kyseliny ob.ecného vzorce III je možno připravit pomocí běžných postupů.. Zvláště vhodnými aktivovanými deriváty pro použití v průběhu této reakce jsou thioestery, například odvozené od pyridin-2-thiolu. Tyto estery je možno připravit tak, že se na karboxylovou kyselinu vzorce III působí 2,2'-dithiopyridinem a trifenylfosfinem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, v amidu, jako N,N-dimethylformamidu nebo v acetonitrilu.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V, v nichž znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R₁₄ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve významu, uvedeném ve vzorci II a R^g znamená atom bromu nebo jodu

(V) reakcí s příslušným reakčním činidlem s obsahem fosforu, schopným převést skupinu CHO na skupinu vzorce

CH = CHCO NH načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina R_{q 2} na karboxylové skupině a ochranná skupina R₁₄ na atomu dusíku.

Podle jednoho z možných provedení tohoto postupu je možno reakci uskutečnit při použití sloučeniny fosforu obecného vzorce VI (R₁₅ )₃ P=CKCON (VI) kde R_1C znamená alkyl nebo fenyl a R. má význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněný derivát této skupiny.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě -10 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit ozonizací allylového derivátu vzorce VII, v němž R.^ znamená ochran nou skupinu na karboxylové skupině, R^₄ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve svrchu uvedeném významu a R₁₃ znamená atom bromu nebo jodu.

(Vil)

Reakci je možno uskutečnit tak, že se nechá procházet proud ozonu roztokem sloučeniny obecného vzorce VII v přítomnosti dimethylsulfidu nebo trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu při nízkých teplotách, například -78 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R_{n 4} znamená atom vodíku a R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve svrchu uvedeném významu je možno připravit tak, že se nechá reagovat amin obecného vzorce VIII, v němž R^ znamená atom bromu nebo jodu, s aldehydem obecného vzorce IX, v němž R znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině.

(Vlil) (IX) s následnou adicí allyltributylcínu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu titaničitého nebo etherátu fluoridu boritého. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v uhlovodíku jako toluenu nebo halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě -78 °C až teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R^^ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku a R_q znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve svrchu uvedeném významu je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R_n znamená atom vodíku při použití běžných postupů pro zavedení ochranné skupiny na atom dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit cykli žací sloučeniny vzorce X, v němž R_nznamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R_n znamená atom bromu nebo joJL ó du, R^₄ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve svrchu uvedeném významu a R_nθ znamená vhodnou ochrannou skupinu na karboxylové skupině, například terc.butylovou skupinu

(X) při použití obdobných reakčních podmínek jako svrchu při reakci sloučenin vzorce II, s následným odstraněním ochranné skupiny R_nθ na karboxylové skupině a popřípadě ,s odstraněním ochranné skupiny na atomu dusíku. Ochrannou skupinu na karboxylové skupině je možno odstranit běžnými postupy, například v případě, že R^_g znamená terč.butyl, je tuto skupinu možno odstranit působením kyseliny mravenčí.

Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit ze sloučeniny vzorce V a derivátu fosforu obecného vzorce (R_lg)₃P=CHC0₂R^_g, kde R^_g má význam, uvedený ve vzorci VI a R_n- má svrchu uvedený význam, při použití obdobných reakčnich podmínek jako svrchu při reakci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI.

Podle dalšího možného provedení lze sloučeniny vzorce X připravit reakcí iminosloučeniny vzorce XI, v němž R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R^_g znamená atom bromu nebo jodu, se silanovým derivátem vzorce XII

kde znamená trialkylsiiylovou skupinu, v níž alkylové zbytky obsahují I až 4 atomy uhlíku. Jako příklad vhodné trialkylsilylové skupiny je možno uvést trimethylsilyl a terč.butyldimethylsilyl, R_lg znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako terč.butyl. Reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu nebo bromidu ciničitého.

Reakci je možno uskutečnit v teplotním rozmezí -78 °C až při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu, chlorbenzenu nebo fluorbenzenu.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII a IX, v nichž znamená atom bromu nebo jodu a R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině.

CHO

COOR (IX)

Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti látky, pohlcující vodu, jako síranu hořečnatého nebo sodného.

Sloučeniny obecných vzorců IV, VI, VIII, IX a XII jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, uvedenými v literatuře pro přípravu známých látek.

Specifické enanciomery sloučenin obecného vzorce I je možno získat rozdělením racemických sloučenin pomocí běžných postupů, jako je tvorba soli s vhodným opticky aktivním aminem, jako (R)-alfa-fenylethylaminem, (S)-alfa-fenylethylaminem, brucinem, cinchonidinem, nebo chininem s následným oddělením získaných dvou diastereoisomerních solí a regenerací volné kyseliny. Diastereomerní soli je možno oddělit běžnými postupy, například frakční krystalizací.

Požadovaný enanciomer je možno z racemické sloučeniny obecného vzorce I získat také při použití chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie HPLC.

Podle dalšího provedení je možno požadovaný enanciomer připravit esterifikací derivátu obecného vzorce I při použit vhodného chirálního alkoholu s oddělením výsledných diastereomerních esterů běžnými postupy, například chromatografií s následnou hydrolýzou požadovaného diastereomerního esteru.

Vhodnými chirálními alkoholy pro použití při tomto postupu jsou například S(+)-indanol, S(+)-methylmandelát, S(-)-methyllaktát nebo R(+)-terč.butyllaktát.

Diastereoisomerní estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými postupy, například reakcí chirálního alkoholu s aktivovaným derivátem sloučeniny vzorce I v aprotickém rozpouštědle, jako etheru, například tetrahydrofuranu .

Aktivovaný derivát sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce I běžnými postupy pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylové skupiny, tak jak se užívají při syntéze peptidů.

Vhodným postupem pro přípravu diastereoisomerních esterů sloučeniny obecného vzorce I je příprava aktivovaného derivátu těchto látek v přítomnosti chirálního alkoholu.

Na sloučeninu obecného vzorce I je například možno působit kombinací reakčních činidel podle Mitsunoby, to znamená směsí dialkylazodekarboxylátu, například diethylazodikarboxylátu a triarylfosfinu, například trifenylfosfinu v přítomnosti chirálního alkoholu.

Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například etheru, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo v nitrilu, například acetonitrilu nebo ve směsi těchto látek při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.

Požadovaný diastereoisomerní ester derivátu obecného vzorce I, v podstatě prostý druhého diastereoisomeru je možno připravit ze směsi obou látek běžnými postupy, například běžnými chromatografickými postupy, jako pomocí preparativní HPLC nebo frakční krystalizací.

Požadovaný enanciomer je možno získat z odpovídajícího diastereoísomerního esteru derivátu obecného vzorce I hydrolýzou, například v alkalickém prostředí. Hydrolýzu je tedy například možno uskutečnit při použití hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo lithného v rozpouštědle, například etheru nebo ve směsi tetrahydrofuranu a vody.

V případě kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno ochrannou skupinu na karboxylové skupině odstranit postupy, běžnými pro takové odstranění. V případě, že R₁₂ znamená benzylovou skupinu, je možno použít hydrolýzu působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného nebo sodného v rozpouštědle, vhodným rozpouštědlem je například ethanol nebo isopropanol, voda nebo směsi těchto rozpouštědel, v případě potřeby se po ukončení reakce přidá ještě vhodná kyselina, například kyselina chlorovodíková k uvolnění odpovídající volné karboxylové kyseliny.

Po ukončení kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno ochrannou skupinu na atomu dusíku odstranit pomocí běžných postupů , obvykle užívaných k odstranění těchto skupin, je například možno použít hydrolýzu v kyselém nebo alkalickém prostředí. Například v případě, že znamená alkoxykarbonylovou skupinu, například terč.butoxykarbonyl nebo fenylsulfonyl, je možno tuto skupinu odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, například při použití hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo alkanolu, jako isopropanolu. Mimoto je možno alkoxykarbonylovou skupinu odstranit také hydrolýzou v kyselém prostředí. V případě, že R,_ znamená terč.butyl, je možno tuto skupinu odstranit hydrolýzou působením organických kyselin, například kyseliny mravenčí.

Fyziologicky přijatelné soli derivátu obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na odpovídající kyselinu působí příslušnou baží ve vhodném rozpouštědle. Při přípravě solí alkalických kovů je možno užít hydroxid alkalického kovu, jeho uhličitan nebo hydrogenuhličitan. Soli alkalických kovů je také možno získat přímou hydrolýzou derivátů obecného vzorce I s chráněnou karboxylovou skupinou působením příslušného alkalického kovu nebo jeho hydroxidu.

Metabolicky labilní estery derivátů obecného vzorce I je možno připravit esterifikaci karboxylové skupiny nebo její soli nebo transesterifikací při použití běžných postupů. Například acyloxyalkylestery je možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny nebo její soli s příslušným acyloxyalkylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu. V případě esterifikace volné karboxylové skupiny se tato reakce s výhodou provádí v přítomnosti kvarterního amoniumhalogenidu, například v přítomnosti tetrabutylamoniumchloridu nebo benzyltriethylamoniumchloridu.

Aminoalkylestery je možno připravit transesterifikací odpovídajících alkylesterů, například methylesteru nebo ethylesteru reakcí s odpovídajícím aminoalkanolem při vyšší teplotě, například v rozmezí 50 až 150 °C.

ρ ___E_r_o_v_e_d_e_n_í___Ζ_2_Π_^_1_θ_5_3

Pro mnohem hlubší porozumnění předloženému vynálezu, jsou pro ilustraci uvedeny pouze následující Příklady, které ale nejsou chápány tak_p že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu*

Pokud není uvedeno.jinak, jsou u následujících Meziproduktů; a Příkladů; uváděny následující údaje.

Teploty tání ( t.t.); byly stanoveny na bodotávku Gallenkampj s nejsou korigovány. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních C°*

Infračervená spektra byla měřena na infračerveném spektrometru PT ( ET-IR ).·

Spektra protonové magnetické rezonance ('h-NMR); byla registrována při 400 MHz; chemické posuny byly uváděny v ppm ve směru klesajícího polej (d)J z tetraměthylsilanuj ( Me^Si );, jako vnitřního standardu; a byly označovány jako singletyj(s)J dubletyj(d)J dublety dubletůj ( d.d. )J triplety; ( t.)J kvartety; ( k.); ne&d multipletyj ( m. )*

Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu;

( Merck AGJ, Darmstadt; Německo ).

V textu jsou používány následující zkratky, t.j.

EA - ethylacetát; CH = cyklohexanj DCM! = dichlormethan; THF = tetrahydrofuran;, TEC = označuje chromatografií na tenr ké vrstvě;, na destičkách s oxiďem křemičitým*

Rozpouštědla používaná v rámci chromatografie na tenké vrstvě,, byla sušena přes bezvodý síran sodný*

R.-T.. = teplota místnosti; ( česká verze = t.m* )*

Meziprodukt Λ )

Příprava 4 ,,6-chlor-1 -jod-2-nitrobenzenu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 5,0 g] 2-nitro-4,6dichloranilinuj. ve 20,0 mlj 12® roztoku kyseliny sírové; a vychlazenému na teplotu O°Gt;, byl opatrně přidáni roztok, získaný rozpuštěními 2,15 gj dusitanu sodného; v 5,0 mlj kyseliny sírové; a poté bylo přidáno ještě 40,0 mi; kyseliny polyfosforečné.

Vzniklá reakčni směs byla vytemperována na teplotu místnosti; a poté byla míchána po dobu 3,0 hodin.. Po skončení zmíněné operace byla reakčni směs nalita na drcený led.; a poté byla ku směsi přidávána močovina tak dlouho,, dokud neustal vývoj plynu*

Výsledná reakčni směs byla poté smíchána s roztokem, připraveným. rozpuštěním 5,60 gj jodidu draselného ve vodě’,, a tato směs byla zahřívána při teplotě 70,0°c; po dobu 2,0 hodin*Poté byla reakčni směs neředěna se 40,0 mi; 10%ního roztoku hydroxidu sodného; e následně byla 3x extrahována se 40,0 ml ethylacetátu. Získaný extrakt byl 3x promyt vždy se 25,0 ml; solanky * a po vysušení byl za vakua zahuštěn*.

Bylo získáno 7,50 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě červeně zbarvené látky,, olejoví té konzistence.

¹H>NMR;,( CHCI3) (spektra nukleární magnetické rezonance ):

7,67; ( ih; d. ); 7,54; ( ih; <3. ).

Infračervená spektrometrie·; (nujol.): 1454 cm“¹;. 1350 cm¹;

M’eziprodukt 2)

Příprava 2-jod-3 „5-dichloranilinu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 4,0 gj Meziproduktu t)J získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupuj ve 35„0 mlj; 95%ního ethanoluj a 35,0 mlj ledové kyseliny octové,, bylo přidáno 2,80 gj železa v práškové formě»

Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0°C po dobu 1 ,0 hodiny J, poté byla naředěna s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoJ a násldně byla 2x extrahována s 20,0 urlj ethylacetátu»

Po oddělení organické θ vodné fáze,, byla organická vrstva 2x promyta vždy s 20,0 ml solankyJ, a po vysušení‘byla za vakua zahuštěna»

Bylo získáno 2,90 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeninyj, ve formě hnědě zbarvené;, pevné látky,.

Infračervená spektrometrie J (nujol) Jv___v cm“¹):

3491J,(NH₂)J 31O3J(NH₂)J 1614J( 0=0»

Meziprodukt 3)

Příprava b.enzylesteru kyseliny (+/-)-2-(3,5-dichl.or-2-j.bd-fenyl amino)-pent-4-enové

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,50 gj Meziproduktu 2)J získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupuj ve 20,0 mlj vysušeného toluenu,, bylo přidáno 1,070 gj benzylglyoxalátuj a 2,50 gj síranu sodného'»

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes nocj a po následném zfiltrování byl výdledný roztok, zahuštěn za vakua, až na hnědě zbarvenou látkuj olejovité konzistence, která byla vyjmuta do 40,,0 ml} vysušeného dichlormethanu^ Po ochlazení na teplotu minus 78,0°C,, bylo ku sm&si pomalu přidáno pomocí injekční stříkačky, 0,57 ml} chloridu titaničitého} a výsledná směs byla dále míchána po dobu 5,0 minut* Poté, po odstranění chladící lázně, sestávající ze směsi suchého ledu} ( pevný oxid uhličitý )} a acetonu,, byla reakční směs vytemperována během 30,0 minut na teplotu míst nosti} a následně byla opět ochlazena na teplotu minus 78,0°C} Po skončení výše zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 1,S4 ml} tributylallylstanenu.

Po uplynuti 1 ,0 hodiny,, byle reakce přerušena nalitím reakční směsi do 100,0 ml} nasyceného vodného roztoku chloridu amonného* Poté byla vodná fáze 2x extrahována vždy se 200,0 ml} ethylacetátu} 8 výsledné spojené organické frakce, byly 2x promyty vždy se 70,0 ml} 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a ješ tě jednou se 50,0 ml} solanky}, a vysušeny.

Konečné přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií, za použití směsi cyklohexan :: ethylacetát} t £5 t· 5ί·0'Ή jako elučního činidla

Bylo získáno 1,05 gj. žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny_r ve formě žlutě zbarvené látky,, olejoví té konzistence* ¹Ή-ΝΜΡ;.( CDCl·^):

7,40 - 7,30}, ( 3Ή} m. )} 6,87} ( 1H} d* )} 6,27} ( 1H} d. )}.

5,,72} ( 1HJ m. )} 5,22 - 5,16}, ( 2H}. m. )} 5,19} ( 2H} s. )}

5„14}_; ( 1HJ, d. )} 4,,16} ( 1H} t. )} 2,65} ( 2HJ m. ).

Infračervená spektrometrie}( čistá):

3371 cm¹; 1744 cm¹} 1572 cm¹.

Meziprodukt 4)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-4-oxo-butenové

Roztok,, připravený rozpuštěním 1,0 gj Meziproduktu 3); získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupu,* ve 40,0 mlj vysušeného dichlormethanu,, byl vychlazen pomocí lázně, sestávající ze směsi pevného oxidu uhličitého;(suchý led); a acetonuj,. na teplotu minus 78,0°G. Poté byl zmíněným roztokem probubláván(přibližně po dobu 20 minut)ozon*, ?|ak dlouho_r až se směs zbarvila cihlově červeně.

Po skončení výše popsané operace,, bylo ku reakční směsi přidáno 0,82 gj trif enylf osfinu*, a chladící lázeň byla poté odstavena. Po dokončení vyhřátí reakční směsi , byla směs zahuš těna do sucha;, a poté byla přečištěna sloupcovou chromatografií _r za použití směsi cyklohexan ethylacetát; ( 80 :: 20 );

jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,745 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bezbarvé látky; olejovité konzistence, ¹ h-nmr;, ( gdci₃)í.

9,77; ( 1H; s. ); 7,36 - 7_r28*_ř ( 5HJ, rn- _)J, 6,91 J ( 1HJ d. )J 6,40; ( ih;, d. 5,34; ( ih;, a. ); 5,20; ( 2h; s. ); 4,50 ;

( ih; a.; t. ); 3,09;. ( 2H;a. )„

Infračervená spektrometrie; (nujol)::

3371 cm“¹ *,, 1738 cm“¹; 1732 cm¹;,.

Meziprodukt 5)

Příprava 6-benzy 1-1-terč:.-buty lesteru kyseliny (+/-)-(B)-2( 3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-hex-2-endiové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,20 gj Meziproduktu

4); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupuj ve 200,0 mlj vysušeného toluenu,, byl přidán (terč.-butoxykarbony lme thylen)-trif enylf osf orán J a vzniklá reakční směs byla míchána při teplptě 100,0°CJ po dobu 2,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněnoJ a surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi cyklohexan :: ethylacetát J ( 95 :: 5,0); jako elučního činidla.

Bylo získáno 6,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky»

Teplota tání 95,0 - 96,O°CJ ¹H-NMRJ ( d₆-aceton ):

7,40 - 7,3OJ. ( m.J 5H )J 6,92J ( d.J 1H )J 6,82J ( d.J t.j 1H)J 6,67; ( d.;, ih ); 5,ss; ( d.; t.; ih ); 5,40; ( d.; ih ); 5,24;

( s.; 2H ); 4,66; ( d.; t.; ih ); 3,00 - 2,80; ( m.; 211 ); 1,50; ( s.; 9H

Meziprodukt 6)

Příprava 6-benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5-(3,5-dichlor-2jod-fenylamino)-hex-2-en-diové

Roztok, připravený rozpuštěním· 0,20 gj Meziproduktu získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu J v 5,0 mi; kyseliny mravenčí, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Po skončení výše popsané, předcházející operace,, byla reakční směs odpařena do suche, a bylo získáno 0,180 g} žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny.

H-NMR},( DMSO):;

Meziprodukt 7)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-5-/4-(2-kyan-vinyl)fenyIkarbamoy1/-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-penten-4-enoové

získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu*,, ve 3,0.ml} tetrahydrofuranu} při teplotě minus 20,Ó°GJ bylo přidáno po částech 0,10 g chloridu fosforečného} a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 20,0°C’, po dobu 1,0 hodiny..

Po skončení výše popsané, předcházející operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,046 ml pyridinuj a 0,074 g*, 3-( 4-aminofenyl)-akrylamidu.. Poté byla teplota reakční směsi postupně a pomalu zvýšena během 2,0 hodin na teplotu místnosti} a po uplynutí dalších 2,0 hodin, byla směs vyjmuta s ethylacetátemjpromyta 2x vždy s 3N roztokem chlorovodíkové} a poté ještě s vodou} a se solankou..

Po následném vysušení s zfiltrování byl roztok zahuštěn až na surový produkt, který byl následně přečištěn sloupcovou chromatografiíJ za použití směsi cyklohexan : ethylacetát;

(7,0 : 3,0 )J j8ko elučního činidla»

Bylo získáno 0,09 gj v nadpise uvedené, žádané sloučeniny; ve formě směsi; ( 8 : 2 )J s neidentifikovatelným izomerem; na - jedné_r ze dvou dvojných'vazeb»

Teplota tání : 132,0 - 134,0°c;

¹ h-nkír; d; (cdci₃)l

9,46; ( ih;, š.s. ); 7,79; ( 2íq d. ); 7„62; ( 2h; a. ); 7,50;

( ih; d. ); 7,50 - 7,30; ( 5h; m. ); 7,00 - 6,90; ( 2h; m. );,

6,67; ( ih; ¢.. ); 6,25; ( ih; d. ); 6,17; ( ih; a. ); 5,43 ;

( ih; a. ); 5,26; ( 2h; _s. ); 4,69; ( ih; m. ); 2,93; ( 2h; m.)»

Infračervená spektrometrie*. (CDC1_O); v___{__} Z (cm¹)::

’ 3 max·’

221O; 1738.

Meziprodukt 8)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E )-5,7-diéhloe-4-terc.butoxykarbonylmethylen-1 , 2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,50 gj Meziproduktu

5); získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu;, ve 150,0 mi; vysušeného dimethylformamidu,, bylo přidáno 0,65 gj tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia; a 9,15 mlj triethylaminu»

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána v atmosféře dusíku; na teplotu 1OCCjO°C; po dobu 1,0 hodiny» Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; zředěnase 250,0 mi; ethylacetátu; promyta se

100,0 mlj nasyceného vodného roztoku chloridu amonnéhoJ a poté ještě 3x vždy se 100,0 ml solanky.. Po oddělení organické a vodné fáze; byle organická vrstva zfiltrována; a za vakua byla odpařena.

Vzniklý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií; za použití směsi ethylacetát:· cyklohexan; ( 1 : 9 jako elučního činidla.

Byly získány 4,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny^ ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹h-wr; ( DMSO h

7,44 - 7,30; ( m.; 5H ); 6,77J ( d.; 1H ); 6,7OJ ( d.; 1H ); 6,47; ( š.s.; ih ); 6,45; ( s.; ih ); 5,21; ( a.; ih ); 5,02;

( a.; ih ); 4,40; ( t.a.; ih ); 3_r98;. ( d.a.; ih ); 3,1 i;(d.; d.a.; ih ); 1,50; ( s.; 9h k

Meziprodukt 9)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-karboxymethylen-1, 2,3 ,,4-te trahydro-chinolin-2-karboxylové

Suspenze; připravená smícháním 0,96 gj Meziproduktu 8); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu; se 40,0 mlj kyseliny miravenčí, byla míchána při teplotě místnosti;, po dobu 2,0 hodin.

Po skončení výše popsané,, předcházející operace, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno;, a pevný zbytek byl nasuspendován do etheru; a opět byl zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 0,86 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě bíle zbarvené; pevné látky.

Teplota tání :: 210,0 - 2l2,O°c;

H-lfflR; (čg-aceton):

Infračervená spektrometrie J ( nujol):

3373 cm¹; 1726 cm“¹; 1688 cm¹;. 1614 cm“¹..

Meziprodukt 10)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/2-(pyridyl)-thiokarbonylmethylen/-1,2,3,4-te trahydrochinolin-2-k8rboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,70 gj Meziproduktu 9'J; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupuj v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; bylo přidáno 6,17 gj trifenylfosfinu; a 5,20 gj 2,2-dithiopyridinu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti*,, a v atmosféře dusíku; po dobu 1,0 hodiny; a poté byl8 na ředě.

roztoku kyseliny chlorovoďíkovéŤÝs 2x vždy se 50,0 mlj solanky. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva oddělenaj zfiltrovánaj a za vakua byla vysušena.Surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi ethyl acetát : cyklohexan; ( 3 :: 7 )J jako elučního činidla.

Dylo získáno 3,50 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru^

1H-NMR	.·	( DMSO):
8,59;	(	m.;	ih );	7,78;	( d.t.; 1Η	); 7,62; ( m.;	2H	>;	7,45
7,27;	(	m.;	5H );	6,84 -	6,76; ( s.	; 3H ); 5,15; <	( d.	9 >	ih );
4,97;	(	d.;	ih );	4,4O;	( m.; ih );	3,92; ( d.d.J	1H	>;	2,80;
( m.;	1H L·

Meziprodukt 11)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-5,7-dichlor-4-/4(2-kysn-viny 1) -f eny Iksrbamoyltpe thy len/ -1,2,3,4-te trahydro-chinolin-2-^arboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 0,08 g; Meziproduktu 7)J připraveného postupem popsaným výše; ve 3,θ mi; acetonitrilu,, byl zbaven kyslíku proháněním proudu vysušeného plynného dusíku po dobu 5,0 minut. Ku zmíněnému roztoku bylo poté přidáno 0,021 gj tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia; a vzniklá; heterogenní směs, byla zahřívána na teplotu 80,0°C.

Po uplynutí 3,0 hodin, byle směs ochlazena; zředěna s ethyl acetátemj a promyta 2x s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté ještě s vodou’, a se solankou. Po následném vysušení’, a zfiltrování byla směs zahuštěna; a získaný surový produkt byl· přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát*, ( 7,5 : 2,50); jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,04 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené;, pevné látky.

Teplota tání : 146,0 - 148,0°c;

¹H-NMR* d.J (CDCl-j):

10

,42*,

(

ih;

š.s.

>; 7,

71; (

2h; d.

)

; 7,60; ( 2h;

d.

);

7,57;

(

ih;;

d.

);

7,27;

( ih;

d. );

7,23;

(

6h; m. ); 6,

70;

(

2h; m.);

6,

32;

(

ih;

d. );

5,04;

( ih;

; d. );

4

,86; ( ih; d.

>;

4,

38;

(

ih;

m.

);

4,24;

( ih;

d.d.

); 2,81

• 9

( 1H; d.d. )

« -

Infračervená spektrometrie; (CDC.1·,) I v_mQV J (cm ^-1)::

□ UlcX ·

3375; 3325;, 2216; 1730; 1717; 1616; 1589.

Meziprodukt 12)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-4-/4-(2-terc.-butoxy karbony 1-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-5,7-chlor-1,2,3,4 tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g; Meziproduktu 9)J získaného postupem, popsaným výše’, v 8,50 mlj vysušeného tetrahydrofuranu; a vychlazeného na teplotu minus 20,0°c; bylo přidáno při uvedené teplotě 0,066 gj chloridu fosforečného; a vzniklá reakčnítsměs, byla po vytemperování ns teplotu 0°c; míchána v atmosdeře dusíku po dobu 1,0 hodiny.

Po ukončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,031 mlj pyridinu*, a 0,061 gj butylesteru kyseliny 4-(4-nitro-fenyl)-but-3-enoové; β tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté, co byla reakční směs naředěna s 5,0 mlj nasyceného vodného roztoku chloridu amonného; byla extrahována s 50,0 ml; ethylacetátu; a poté, co byly organická a vodná fáze odděleny, byla organická vrstva promyta s 50,0 mlj 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové’, a poté ještě s 50,0 mlj solanky.

Po oddělení organické vrstvy, byla tato vrstva vysušena, zfiltrována; 8 za vakua byla odpařena. Byl získán surový pro_ dukt, který byl přečištěn urychlenou chromatografií,, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan; ( 8 : 2 )J jako élučního činidla.

Bylo získáno 0,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky»

Teplota tání :: 85,O°c;

¹H^NMP; ( DMSO ):

10,34; ( s.; ih ); 7,69; ( d.; zn ); 7,49; ( d.; 2H ); 7,48; c š.s.; ih ); 7,34; ( a.; ih ); 7,27; ( a.; ih ); 7,23; ( m.;

5H ); 7,03; ( š.s.; ih ); 6,73 - 6,71; ( m.; 3H ); 6,50; (d.; ih ); 5,05;., (a.; ih ); 4,85; ( a.; ih ); 4,40; ( m.; ih ); 4,25; ( m.; ih ); 2,80; ( m.; ih ).

Meziprodukt 13)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-4-/4-(2-karbamoylviny1)-fenylkarbamoyIme thylen/-5,7-dichlor-1,2,3,4-te trahydrochinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 gj Meziproduktu 10; získaného postupem popsaným výše; v 16,0 mi; tetrahydrofuranu,, bylo přidáno 0,029 g amidu kyseliny 4-(4-aminofenyl)-but3-enoové; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 36,0 hodin.

Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs naředěna s 8,0 mi; ethylacetátu; a poté byla postupně promyta s 10,0 mlj 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové; s 10,0 mlj 5%ního vodného roztoku hydroxidu sodného; a s 10,0:mi;

solanky.. Fo oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická vrstva vysušena’, zfiltrována a za vakua byla odpařena

Získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií; za použití ethylacetátu*,. jako elučního činidlaJ, a bylo získáno 0,035 gj žádané’, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené; pevné látky.

Teplota tání : 25O,CiPcj ^ίη-νμκ;( DMSO):

10,12; ( s.; ih ); 7,55; ( d.; 2H ); 7,24; ( m.; 5H ); 7,10;

( d.; 2H ); 6,85; ( t.; ih ); 6,70; ( m.;, 3H );, 5,04 - 4,84;

( d.d.; 2H ); 4,35; ( m.; ih ); 4,25; ( m.; ih ); 3,10;( m.;

2H ); 2,79;( m.; ih ); 2,62; ( t.; 2H ); 1,34; ( s.; 9H ).

Infračervená spektrometrieJ(nujol):

3368J 3298J, 1700J 1686.

Me ziprodukt 14)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2morfolin-4-y1-e thoxy )-f eny Ikarbamoy lme thylen/-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,097 gj Meziproduktu 10)p získanému postupem popsaným výše’, v 10,0 mlj vysušeného toluenu, bylo přidáno 0,053 gj 4-/2-(4-morfolinyl)-ethoxy/benzenaminuj a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1^.0; hodiny.

Fo skončení výše popsané; předcházející operace;., byla re40 akční směs ochlazena; a vzniklá sraženina, kter^ ae vytvořila, byla zfiltrována ’, a následně byla mechanicky zpracována a isopropanolem.

Bylo získáno 0,075 g’, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě bíle zbarvené; pevné látky.

¹ H-NMRJ( DMSO);

10,05; ( a., _1H ).» _7>56;( _d.;

( a.; 2H ); 6,71; ( a.; ih ); ih ); 5,05; ( a.; ih ); 4,er, 4,24; ( a.a.; ih ); 4,03; ( t. ( a.a.; ih );, 2,65; ( t.; 2H )

2H ); 7,25; ( m.J 6H ); 6,87; č,70; ( a.; ih ); 6,68; ( _s.; (a.; ih ); 4,35; ( m.; ih );

; 2H ); 3,57; ( t.; 4H ); 2,80; ; 2,43; ( m.;, 4h )»

Infračervená spektrometrie;(nujol);

3335; 1722; 1643;

Meziprodukt 15)

Příprava N-/2-(4-nitro-fenoxy)-ethy l/-isobutyramidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,27 gj 2-(4-nitrofenoxy)-ethylaminuj v 8,50 mlj vysušeného dichlormethanu, bylo přidáno 0,15 mlj pyridinu;, s 0,12 mlj isobutyrylchloridu. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1 ,0 hodiny; byla neředěna s 50,0 mlj 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a následně byla extrahována s 50,0 ml*, ethylacetátu.Oddělená organická fáze byle poté promyta s 50,0 ml solanky; a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena*, zfiltrována a za vakua byla odpařena»

Získaný surový produkt byl překrystslizován ze 7,0 ml diethylaetheru', a bylo získáno 0,11 gj žádané; v nadpise' uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky. Teplota tání : 102,0 - 103,0°C;

¹ H-NMRJ (CDCI-j):

8,22; ( d.; 2H ); 6,98; ( a.; 2H ); 5,ss; ( §._s.; ih ); 4,15;

( t.; 2H ); 3,72; ( m.; 2H ); 2,39; ( m.; ih );, 1 ,ie;(a.; 6h ).

Infračervená spektrometrie;(nujol):

3319; 1647; 1593; 134O; 1175.

Meziprodukt 16)

Příprava N-/2-(4-amino-fenoxy)-ethyl-/-isobutyramidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,19 gj Meziproduktu 15); získanému v rámci předcházejícího*, výše popsaného postupu; v 5,0 mlj methanolu, bylo přidáno 0,19 gj palladia na aktivním uhlí ( 5%)»

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti*, a tlaku 0,101 MPa vodíku; po dobu 1,50 hodiny, byla zfiltrována pomocí infuzóriové hlinky; a následně byla za vakua odpařena.

6ylo získáno 0,15 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě oranžově zbarvené*, pevné látky.

Teplota tání : 99,0 - 100,0°c;

¹h-nmr;( CDCl^):

6,73; ( m.; 2H ); 6,65; ( m.; 2H ); 5,92; ( š.s.; ih ); 3,9&;

;(t.j 2H )j 3,62; ( m.j 2H ); 3,46; ( s.s.j 2h )j 2,37;( m.j ih ); 1,15; ( a.; 6h )„

Infračervená spektrometrie\ (nujol):: 33OOJ 1663.

Meziprodukt 17)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2i s obuty rylamino-e thoxy) -fenylkarbamoylme thylen/-1 ,2,3,4-te trahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,078 gj Meziproduktu 10)J získaného v rámci výše popsaného postupuj v 8,0 mlj vysušeného toluenu, bylo přidáno 0,044 gj Meziproduktu 16)J získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupuj a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45,0 minut.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena*, a vzniklá sraženina byla zfiltrovánaj a mechanicky zpracována s isopropanolem.

Bylo získáno 0,080 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeninyJ ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMRJ( DMSO):

10,06J ( s.J 1H )J 7,95J ( t.j 1H )J 7,56J ( d.J 2H )J 7,26 7,20J ( m.J 6H )J 6,87J ( d.J 2H )J 6,71J ( d.J 1H )J 6,69J

6,68J, ( s.J 1H )J, 5,O5J ( d.J 1H )J 4,84J ( d.J 1H )J 4,35J ( m.J 1H )J 4,24j ( d.d.J 1H )J 3,92; (t.j 2H )J 3,36J (m.J 2H )J 2,80J, ( d.d.J 1H )J 2,36J ( m.J 1H )J O,97J ( d.J 6H ).,

Infračervená spektrometrie(nujol)J 3315J 3292*, 1722; 1649.

Meziprodukt 18)

Příprava Nf(4-t-butoxykerbonylamino-fenyl)-2-methoxy-acetamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,25 gj N-t-butoxykarbonyl-1,4-fenylendiaminuj ve 20,0 mlj vysušeného tetrahydrofuranu,, bylo přidáno za stálého míchání 0,12 mlj, pyridinuj a 0,15 gj methoxyacetylchloriduj a vzniklá reakční směs byle míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po skončení výše popsané, předcházející operace*, byla reakční směs zředěne s 50,0 mlj ethylecetátuj promyta se 30,0 mlj 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a se 30,0 mlj solanky', a poté byla vysušena, a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 0,35 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,.

Chromatografie na tenké vrstvěj( směs cyklohexsn : ethylacetát; 1:1):

Rf ~ 0,33.

¹H-NMKJ( CDCl-j):

8,18J ( Š.s.J 1H )J 7,5OJ ( d.J 2H )J 7,32J ( d.J 2H )J 6,44J ( Š..S.;)1H )J 4,00; ( s.J 2H )J 3,49J ( a.J 3H )J 1 ,51J( S.J 9H).

Meziprodukt 19)

Příprava N-(4-amino-feny1)-2-methoxy-acetamidu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,35 gj Meziproduktu 18); ve směsi, získané smícháním 10,0 ml dichlormethanu; 8 10,0 mi; kyseliny trifluoroctové, byl míchán po dobu 2,0 hodin.Poté, co bylo rozpouštědlo odpařeno, byl surový produkt neředěn s 2N roztokem hydroxidu sodného; a poté 4x extrahován vždy se 50,0 ml :ethylacetátuaJ a poté jednou s 50,0 mi; dichlormethanu.

Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vírstvy vysušeny*, a ζε vakua byly zahuštěny. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem’, za použití ethylacetátu’, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,16 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

Chromatografie na tenké vrstvě;( ethylacetát ):

R_f = 0,43 ¹H-NMRJ ( CDGl^):

8,05; ( š.s.; iH ); 7,33; ( d.; 2H ); 6,66; ( a.; 2H ); 3,99;

( s. 2H ); 3,60; ( š.s.; 2H ); 3,49; ( s.; 3H )>

Meziprodukt 20)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2me thoxy-a ce tylamino)-fenylkarbamoylme thylen/-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,12 gjMeziproduktu 10); získaného v rámci postupu,^popsaného výše, v 10,0 mlj vysušeného toluenu, býío' ³prÍáano^é°3f5^Íé; Meziproduktu 19; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupuj .;:8 vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin*.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byle reakční směs ochlazena na teplotu 24,0°C·, a vzniklá sraženina byla odfiltrována; 8 bylo získáno 0,118 g'_t žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;v čisté formě.

Chromatografie na tenké vrstvě;( ethylacetát):

R_f = 0,75*,, ¹H-NMRJí DMSO):

10,15; ( š.a.; ih ); 9,64; ( š.s.; ih ); 7,58; ( m.; 4H >;

7,25; ( m.; 6H ); 6,72 - 6,7o; ( m.; 3h ); 5,06; ( d.; ih );

4,35; ( d.; ih ); 4,35; ( m.; ih ); 4,25; ( d.d.; ih ); 3,96;

( s.; 2Η ); 3,35; ( s.; 3Η ); 2,81; ( d.d.; ih ).

Meziprodukt 21 )

Příprava N-4-(terč.-butoxykarbony lamino-fenyl)-2-benzyloxykarhonylamino-acetamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,60 gj karbobenzyloxyglycinu*, ve 40,0 mi; acetonitrilu, bylo přidáno 90,40 gj

1-hydroxybenzotriazoluj 1,10 gj 1-(3-dimethyleminopropyl)-3ethylkarbodiimidu. hydrochloridu; a 0,50 gj 4-(terc.-butoxykarbonylamino)-anilinuJ a vzniklá reakční směs byla míchána

46a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s ethylacetátem; a získaný roztok byl postupně promyt s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové; solankou; 5%ním roztoke hydroxidu sodného; a nakonec ještě se solankou.

Oddělená organická vrstva byla vysušena; zfiltrována, a za vakua byla odpařena) . a byl získán surový produkt;

který byl mechanicky zpracován v 5,0 ml diethyletheru.

Bylo získáno 0,5$ gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě- hnědě zbarvené, pevné látky.

^]h-nmr;_? ( GDC1₃)::

7,79; ( š.s.; ih ); 7,45 - 7,30; ( m.; 9H ); 6,44; ( š.s.; ih); 5,43; ( š.s.; ih ); 5,17; ( s.; 2H ); 3,98; ( d.; 2H ); 1,51;

( s.; 9H ).

Infračervená spektrometrie;(nujol): 3439J 1724.

Me ziprodukt 22)

Příprava N-4-( terč.-butoxykarbonylamino-fenyl)-2-amino-ačetami du

Suspenze; připravená smícháním 0,53 gj Meziproduktu 2l)J získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu*, s 25,0 mlj methah.plu;,.'b_ryÍH hydrogenována při tlaku 0,101 MPaJ pó dobu 1 _t.O hodiny·, za přítomnosti 5%ního palladia na aktivním uhlí;, jako katalyzátoru; ( 0,25 g) .<

Po skončení výše popsané operace, byl katalyzátor odfiltrován přes vrstvu infuzóriové hlinky; a filtrát byl následně odpařen.

Bylo získáno 0,32 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, vě formě slabě růžově zbarvené', pevné látky.

¹H-NMR; ( DMSO):

9,70; ( š.s.; ih ); 9,22; ( š.s.; ih ); 7,48; ( a.; 2H ); 7,34;

( a.; 2H ); 3,20; ( _s.; 2H ); 2,00; ( b.; 2H ); 1,45; ( s.; 9H).

Infračervená spektrometrie;( nujol):

3314;.. 1732*, 1645;. 1603;

Meziprodukt 23)

Příprava N-4- (fer c. -but oxy karbony lamino-f eny lkarbamoy lme thyl) isobutyramidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,32 gj Meziproduktu 22j získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu; ve 25,0 mi; tetrahydrofuranu; bylo přidáno 0,19 mi; pyridinu, a 0,15 mlj butyrylchloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs neředěna s ethylacetátem', a roztok byl poté promyt s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická vrstva vysušena; zfiltrována; a za vakua byla odpařena.

Vzmiklý surový produkt byl mechanicky zpracován s 5,0 nii; diethyletheru; a bylo získáno 0,31 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky.

¹H-NMR; (DMSO):

9,80;	( s.;	ih ); 9,22;	( s.;	ih );	8,00;	( t.;	ih ); 7,43;
( d.;	2H );	7,34;	( d.;	2H );	3,81;	( d.;	2H );	2,44;	( m.;
ih );	1,45;	( s.;	9H );	1,01;	( d.;	6H ).

Infračervená spektrometrie;( nujol): 1724J 1705 J 1634.

Meziprodukt 24)

Příprava N-4-( amino-fenylkarboamoylmethyl)-isobutyr8midu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,31 gj Meziproduktu 23 J získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu;, ve směsi, získané smícháním 6,0 ml dichlormethanu; a 6,0 ml kyseliny trifluoroctové; byl míchán po dobu 1,0 hodiny. Poté byl zmíněný roztok odpařen; a výsledný zbytek byl naředěn s 5%ním vodným roztokem hydroxidu sodného; a poté byl extrahován 4x vědy s 50,0 mlj ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická vrst va vysušena’, zfiltrována*, a a za vakua odpařena. Výsledný surovj* produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií; za po užití ethylacetátu,’, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,16 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě hnědě zbarvené látky, pěno^itého charakteru.

¹H-NMRJ ( DMSO):

9,47; ( a.; ih ); 7,96; ( t.; ih ); 7,w; ( d..; 2*κ ); 6,.48;

( d.; 2H ); 4,83; ( š.s.; 2H ); 3,77; ( d.; 2H ); 2,44;( m.; ih ); 1,00; ( d.; 6h κ ,

Infračervená spektrometrieJ( nujol);: 3306; 1678; 1651J

Meziprodukt 25)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,.7-dichlor-4-(4-isobutyrylaminoi®ethylk8rbonylaminofenylkarbamoylmethylen)-1,2,3,4tetr.ahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,53 gj Meziproduktu 10J, získaného v rámci yýšé popsaného postupuj v 50,0 mi; toluenu,, bylo přidáno 0,31 gj Meziproduktu 24); získaného v rámci před cházejícího,, výše popsaného postupuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 110,0°C; po dobu 2,0 hodin.

Vzniklá,, vysrážená, bíle zbarvená,, pevná látka; byla odfiltrována*, a promyta se 30,0 ml;, ethyletheru.

Bylo získáno 0,58 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeninyf, ve formě bíle zbarvené,*, pevné látky.

¹ h-nmr; ( dmso ):.

10,14; ( s.; ih ); 9,90; ( s.; ih ); 8,04; ( t.; ih ); 7,58;

( d.; 2H );, 7,49; ( a.; 2H ); 7,,255 ( m.;. 5H ); 6,72; ( <3. ;

ih ); 6,70; (a.; ih ); 6,70; ( s.; ih ); 5,05; ( a.; ih );

4,86;; ( d.;, ih ); 4,36; ( m.; ih ); 4,25; ( a.a.;, ih ); 3,83;

( a.;, 2Η ); 2,,82; ( d.d.; m ); 2,46; ( m.; ih ); 1,01; ( d.;

6H )e

Infračervená spektrometrie;/ nu jol.); 1717, 1643J 3281;

Příklad 1 )

Příprava (+/-)-(Ε,E )-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyan-vinyl)-fenylkarbsmoylmethylen/-1,2 ,_;3_ř4-tetrahydro-chinolin-2-karboxy lové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 0,032 gj Meziproduktu 11J získaného postupem popsaným výše‘„ ve 4,0 mi; 95%ního ethanolu; θ 1,0 mlj vody; byl reagován při teplotě místnosti s 0,005 gj hydroxidu lithného*, po dobu 1,0 hodiny►

Reakční směs byla poté zahuštěna;, a výaianá pevná látkpr.....

byla triturována se 2,0 mi; 3N: roztoku kyseliny chlorovodíkové,, po dobu 1,0 hodin?/.Po zfiltrování suspenze bylo získáno 0,025 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání :: 200,0°c;

¹h-nmr;a.; (gdci₃):

12,73; ( ih; š.s. ); 10,39; ( ih; š.s. ); 7,70;, ( 2h; a. ); 7,βο;, ( 2h; d. ); 7,50; ( ih; a. ); 7,22; ( ih; s. ); 7,15;

( ih; d. ); 6,70; ( ih; a. ); 6,6s; ( ih; a.. );·.6,31; ( ih; a.); 4,13; ( ih; t.d. ); 3,90; ( ih; a.a. ); 3,03; ( ih; a.a. ).

Infračervená spektrometrie J (CDC1·,) JV J(cm”¹):

ΤΠΘΧ ·

3321 ; 2286; 177o;, 1690·

Příklad 2)

Příprava (+/-)- (Ε ,E)-4-/4-(2-terc;.-butoxykarbonyl-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-1,2,3 ,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku suspenzi, připravené rozmícháním 0,046 g} Meziproduktu 12*, získaného postupem, popsaným výše}, v 5,0 ml ethanolu} a 2,0 ml} vody, bylo přidáno 0,007 g; roztoku hydroxidu lithného.monohydrátu} a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě míst no3ti po dobu 0,50 hodiny, až byl získán čirý, slabě žlutý roztok}. ku kterému b?lo poté přidáno po kapkách 5,0 ml} 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové} a výsledný; kysele reagující roztok; byl zředěn s 10,0 ml} ethylacetátu.

Po oddělení oranické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena} a za vakua byla odpařena. Vzniklý surový produkt byl triturován se 3,0 ml} diethyletheru} a 3,0 ml} petroletheru} a vzniklá sraženina byla odfiltrována} a po promytí malým množstvím petroletheru}, byla vysušena.

Bylo získáno 0,015 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky.

Teplota tání :: 140,0°C} ¹H-NMR}( DMSO):

12,84}	( š.	s.; ih	)} 10,	,40;	( š.s. ;	1H )}	7,6S}/<	d.;	2H )}
7,62}	( d.}	2H )}	7,61}	( d	ih );	7,75}	( š.s.}	1H '	>; 6,70}
( m.}	3H );	6,40}	( d.}	1H	>; 4,i3;	( m.}	1H )} 3;	,94}	( d.d.}
1H )}	3,01}	( d.d.	; ih;	>;	1,47; (	d.J 9H	).

Příklad 3)

Příprava (+/-)-(Ε,E)-4-/4-(2-karbamoyl-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-1,2,3,_?4-tetrahydro-chinolin-2-karboxy lové kyseliny

Ku suspenzi; připravené smícháním 0,098 gj Meziproduktu 13J získaného postupem popsaným výše; ve 5,0 mi; ethanolu; a 2,50 mlj vody, bylo přidáno 0,006 gj hydroxidu lithného. monohydrátu*, a vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 2,0 hodin} při teplotě místnosti, až byl získán čirý, slebě žlutě zbarvený roztok; ku kterému bylo přidáno po kapkách 5,0 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a výsledný; kysele reagující roztok; byl zředěn s 10,0 ml; vody.

Vzniklá sraženina byla odfiltrována; a po promytí malým množstvím studené vody*, byla vysušena.

Bylo získáno 0,020 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené; pevné látky.

Teplota tání : 250,0°c;

¹H-NMR; ( DMSO):

12,71;	; ( š.s.; ih	); 10,30; (	v s,	» S · |	1H		7,67; (	d.J 2H	>;
7,49t	( d.; 2H );	7,46; ( š.s	• • >	1H )	; 7	,01	; ( s.s.	ih );	7,34;
< d.;	ih ); 7,14;	( d.š.;.1H	>;	6,70	(	m.	; Ή );	6,69;. (	d.;
ih );	6,68; ( d.J	ih ); 4,12;	(	m.;	1H	);	3,9o; (	d.d.; 1	h );
3,03;	( a.d.; ih );

Infračervená spektrometrie;(nujol): 331O; 342O; 1710; 1657; 1610.

Přiklaď 4)

Příprava (+/-)-(Ε)-5,7-dichlor-4-/4-(2-morfolin-4-y1-ethoxy)feny lkarbamoy lme thylen/-1,2,-3,4-te trahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku suspenzi; připravené smícháním 0,049 gj Meziproduktu 14J, připraveného postupem popsaným výše; se 9,0 mlj ethanoluj a 3,0 mlj vodyj bylo přidáno 0,014 gj roztoku hydroxidu lithného.. monohydrátuJ a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok; ku kterému bylo přidáno pokk8pkách 5,0 ml 2N roztoku kyselily chlorovodíkové; a výsledný,, kysele reagující roztok, (' po áoeilení bý3L zředěn s 50,0 ml ethyl acetátuj a s 50,0 mlj vody.

Po oddělení organické a vodné fázej, byla organické vrstva vysušena;, a za vakua byla odpařena. Zbylý surový produkt, byl triturován se 2,0 mlj vody*, a se směsí diethylaetheru a ethylacetátuj( 1:1);

Bylo získáno 0,027 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené; pevné látky.

¹ H-NMR; ( DMSO):.

12,67J	( š	• S · f	1H	)J 10,	10; ( s	.; ih ); 7,55; ( d	.; 2H	); 7,13;
( d,.J,	1H )	; 6,87;	( d.J	2H ); 6	,70; ( d.; ih ); 6	,67; (	s.; ih)
6,65J	( d.	; ih	);	4,10 -	4,04;	( m.J 3H ); 3,85;	( m.;	m );
3,57J	( m.	J 4H	);	3,05;	( d.d.;	IH ); 2,60; ( m.J	2H );	2,40;
( m. J	4H )	•

Infračervená spektrometrieJ(nujol): 3387J

Příklad 5-)

Příprava (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-(4-kyanmethyl-fenylkarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 gj Meziproduktu 10; získaného postupem popsaným výše*, v 10,0 mi; vysušeného toluenuj a 10,0 mlj vysušeného tetrahydrofuranu; bylo přidáno 0,081 gj 4-kyanmethylanilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 110,0°c; po dobu 3,0 hodin; a poté, co byl8 zředěna s 50,0 mlj ethylacetátu, byla promyta s 50,0 mi; nasyceného vodného roztoku chloridu amonného; a poté s 50,0 mi; solanky..

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena; zfiltrována’, a za vakua odpařena až na zbytek ve formě surového produktu,, kterým byl triturován s 5,0 mlj ethylacetát tu; a 20,0 mlj petroletheru.

Výše popsaným postupem bylo získáno 0,140 gj žlutě zbarvené, pevné sloučeniny, která byla rozpuštěna ve 20,0 mi; ethanolu; a 5,0 mi; vody; 3 ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,023 g roztoku hydroxidu lithného.monohydrátu', a tato reakční směs byla poté mí/chána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Ku zmíněné reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách 5,0 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a výsledný, kysele reagující roztok byl zředěn se 30,0 mlj vody; a vzniklá sraženina byla odfiltrována*, a po promytí malým množstvím studené vody, byla vysušens.

Bylo získáno 0,057 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 200,0 - 2O2,O°CJ ¹H-NMR;( DMSO )::

12,70; ( š.s.; ih ); io_r2o; {( _s.; ih ); 7,65; ( d.; 2H ); 7,27;

( d.;,2H ); 6,70 - 6,67; ( m.; 3H ); 4,11; ( m.; ih ); 3,96;

( s.; 2H ); 3,89; ( d.d.; ih ); 3,05; ( a.a.; ih ).

Infračervená spektrometrie;(nujol): 3366; 3321\ 227OJ 1728;

Příklad 6)

Příprava (+/-) - (E) -5,7-dich!or-4-/4-(2-isobufcyrylamino-ethoxy)fenylkarbamoylme thylen/-1,2,3,4-tetrahydr o-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku suspenzi; připravené smícháním 0,066 gj Meziproduktu 17J získaného výše popsaným postupem; s 9,0 mlj ethanolu; a 3,0 mlj vody, bylo přidáno 0,019 gj roztoku hydroxidu lithného. monohydrátuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok, ze kterého bylo odpařeno rozpouštědlo.

Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl ku směsi přidán po kapkách roztok 1N kyseliny chlorovodíkové,, až bylo docíleno pH 1,0; a výsledný, kysele reagující roztok, byl zředěn se 30,0 mi; vody_r Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta s malým množstvím studené vody; a po trituraci se 2,0 ml isopropanolu, byla vysušena.

Bylo získáno 0,029 gjžádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.

DMSO):

12,70; (s.;	ih );,	10,01; ( s.; ih );	7,95; ( t.;	ih );	7,54;
( d.; 2H );	7,.10;	( d.; ih );, 6,87; (	d.J 2H ); 6	,69;	( d.;,
ih );, 6,67;,	(a.;.	ih ); 6,66; ( š.s.;	ih ); 4,10;	( m.	; ih);
3,92;, ( t.;	2H );	3,88; ( d.d.; ih );	3,36; ( m.;.	. 2H )	; 3,05;
( d.d.; 1H	); 2,36	; ( m.;: ih ); 0,97;	: ( d.; 6H ).

Infračervená spektrometrie£nujol): 3333.J 1726J 165OJ 1628,.

Příklad 7)

Příprava (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-methoxy-acetylamino)fenylkarbamoylmethylen/-1,2,3,4-tetr8hydro-chinolin-2-kerboxy lové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,06 gj Meziproduktu 20; získaného postupem, popsaným výše); ve směsi, získané smícháním 6,0 mlj ethanolu; a 2,0 mi; vody; bylo přidáno 0,018 gj hydroxidu lithného» monohydrátu', a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po odpaření roztoku, byl zbytek zředěn s 5,0 mlj 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá sraženina byla odfiltrová na, promyta s vodou*, a následně byla triturována se 2,0 mi; acetonitrilu.

Bylo získáno 0,034 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny ¹H-NME;( DMSO):

12,72; ( s.; ih ); io„ii; ( s.; ih ); 9,68; ( s.; ih ); 7,57;

( m.; 4H ); 7,11; ( d.; ih ); 6,69; ( d.; ih ); 6,68; ( ₃.; ik) 6,67; ( d.; ih );_: 4,n; ( m.; ih ); 3,96; ( s.; 2H ); 3,90;

( d.d.; ih );, 3,36; ( s.; 3H ); 3,06;. ( d.,d.;; ih )„

Příklad 8)

Příprava sodné soli kyseliny (+/-)-(E)-E-5,7-dichlor-4-/4-/2kyan«-vinyl)-fenylk8rbamoylmethylen/-1,2,3,4-te trahydro-chinolin 2-karboxylové

Ku suspenzi; připravené smícháním 0,040 gj sloučeniny;

získané v rámci výše popsaného Příkladu 1} v 5,0 ml} vody} a

I, 0 ml} methanolu} bylo přidáno 0,093 ml} 1M roztoku hydtoxydu sodného} a vzniklá reakční směs byls míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok, který byl následně po dobu 32,0 hodin vymražován za sucha( lyofilizován).

Bylo získáno 0,033 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě Žlutě zbarvené,, pevné látky.

¹ H-NMR}, ( DMSO ):

II, 86}, (š.s.J 1H )} 7,60}, ( d.J 2H )} 7,55} ( d.J 1H )} 7,32}.

( d.J 2H )} 6,78} ( d.J 1H )} 6,74} ( d.J 1H )} 6,54} ( m. J

1H )} 6,50} ( d.J 1H )} 6,32} ( d.J 1H )} 3,52} ( m.J 1H )},

3,,16} ( m.J 1H )} 2,73} ( m.J 1H ).

Infračervená spektrometrie}(nujol):

3326-2670} 2218} 1664} 1600.

Příklad 9)

Příprava sodné sole kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-(4-isobutyryl8minomethylk8rbonylaminofenylkarbemoylmethylen)-1,2,3,

4-te trahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku suspenzi} připravené smícháním 0,58 g} Meziproduktu 25} získaného postupem popsaným výše} se směsí ( 0,81 ml )} připravenou smícháním ethanolu a methanolu} ( 95 *· 5 )} bylo při dáno 0,93 ml} 1N roztoku hydroxidu sodného} a vzniklá reakční směs byls míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, během které se směs vyčeřila na čirý, žlutě zbarvený roztok.

100,0'mj ethylacetátu; a ku kterému bylo přidáno pd.0apRácnV5O,0 ml diethyletheru,. a vysrážená, žlutě zbarvená pevná sloučenina; byla poté zfiltrovánsj a vysušena.

Bylo získáno 0,44 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹h-nmr;( dmso h

11,19; ( š.s.; ih ); 9,99; ( š.s.; ih ); 8,17; ( t.; ih ); 7,66; ( m.; 2H ); 7,50; ( m.; 2H ); 6,75 - 6,69; ( d. + š.s.; 2H ); 6,53; - 6,50; ( s. + a.; 2H ); 3,33; ( d.; 2H ); 3,50 - 3,41;

( m. + d.d.; 2H ); 2,58 - 2,45; ( d.d.; + m. ;_: 2H); 1 ,01 ; ( d.J 6H )»

Infračervená spektrometrie;(nujol):

3294; 1691 *, 1653;

Příklady _P£2yeóení__fs^msceutických__E^ostředků

Intravenózní infúze % hmotnost/objem

Glycinový antagonista dle vzorce (i)

Polysorbát 80

0,30 - 0,50 1,0

Tris(hydroxymethyl)aminomethan

0,54

5%ní roztok glukosy Jámotnost/objem)

q.s, = požadované dostatečné množství

Intravenózní injekce

Glycinový antagonista dle vzorce (I)

Polysorbát 80

Tris( hydroxymethyl)aminomethan 5%ní roztok glukosy(hmotnost/objem)

0,30 - 3,00 1·,°

0,54

q.s. = požadované dostatečné qmožství

Glycinový antagonista a polysorbát byly přidány ku roztoku tris(hydroxymethyl)aminomethanu;, v 5%*, vodném roztoku glukosy, vhodného pro přípravu injekcí.

Roztok byl zfiltrován přes sterilní; 0,2 miron.sterilizační filtr; a naplněn do zásobníků'ještě před tím, než byl sterilizován autoklávováním.

Afinita derivátů podle vynálezu pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin v receptorovém komplexu NMDA byla stanovena podle publikace Kishimoto H. a další, J. Neurochem, 1981, 37, 1015 až 1024. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty pKi pro některé representativní deriváty podle vynálezu

Příklad č. pKi

8,1

7,2

8,1

7,8

8,2

8,1

Schopnost derivátu podle vynálezu vyvolat inhibici křečí u myší po podání NMDA byla stanovena způsobem podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102,

551 až 552. V tomto testu se zkouší schopnost derivátu podle vynálezu vyvolat po nitrožilním podání inhibici generalizovaných křečí, které byly vyvolány injekcí NMDA do mozkové komory myší. Deriváty podle vynálezu byly podávány v dávce 0,1 mg/kg.

Výsledky v % inhibice při podání uvedené dávky jsou pro některé representativní deriváty podle vynálezu uvedeny v následující tabulce:

Příklad č.	% inhibice
7	40
9	40
6	40
3	40
Při podávání	derivátů podle vynálezu myším nitrožilně

nebo perorálně ve farmakologicky účinných dávkách nebylo mož no pozorovat žádné nežádoucí účinky.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I (0 kde

   R znamená atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, nitro skupinu, kyanoskupinu, SO^R^ nebo COR₂, kde R₂ znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, alkylami noskupinu nebo dialkylaminoskupinu,

   R, znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, znamená skupinu (CH^CN, -CH=CKR₃, (CH₂)_pNHC0CH_?R₄ nebo Ο(ΟΗρ) NR_Rg, znamená kyanoskupinu nebo skupinu COR?,

   R znamená alkoxyskupinu nebo skUDinu NHCOR-,

   4 * o

   R a R nezávisle znamenají vodík nebo alkyi nebo

   5 o tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu, nebo R_g je vodík a R_g je -COR_g,

   - 63 znamená alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl, alkoxyskupinu, fenyl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu, znamená skupinu R_g nebo -NR^R^, znamená atom vodíku nebo alkyl, r_i znamená případně substituovaný alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu nebo cykloalkyl, znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4 a p znamená celé číslo 2 až 4, jakož i soli nebo metabolicky labilní estery těchto látek.
2. 2. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, jejich fyziologicky přijatelné soli nebo metabolicky labilní estery.
3. 3. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž m = 1 nebo 2 a R znamená atom halogenu v poloze 5 a/nebo 7.
4. 4. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, v nichž m = 2 a R znamená atom chloru v poloze 5 a 7.
5. 5. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R^ znamená skupinu (CH₂)_nCN, -CH=CHR₃, kde R^ znamená kyanoskupinu nebo skupinu COR?, v níž R? znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, skupinu (CH₂)_nNHC0CH₂R₄, kde R₄ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu NHCORg, kde Rg je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu O(CH₂)pNRgRg, kde Rg a Rg znamenají atomy vodíku nebo NRgNRg znamená morfolinovou skupinu nebo Rg znamená atom vodíku a R_fi znamená COR_, kde R„ znamená atom voo 9 9 díku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2 a p znamená 2, 3 nebo 4.
6. 6. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž R₁ znamená kyanomethyl, 2-isobutyrylaminoethoxyskupinu, 2-methoxyacetylaminoskupinu, isobutyrylaminoskupinu, methylkarbonylaminoskupinu, 2-morfolin-4-ylethoxyskupinu nebo skupinu CH=CHRg, v níž Rg znamená terč.butoxykarbonyl , karbamoyl nebo kyanoskupinu.
7. 7. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-methoxyacetylamino)fenylkarbamoylmethylen/-! ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová kyselina (±) (E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-isobutyrylaminomethylkarbony lamino) fenylkarbamoylmethylen/-! ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±) (E)-5,7-dichlor-4-(4-kyanomethylfenylkarbamoylmethylen)-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±) (E,E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyanovinyl)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(Ε,Ξ)-4-/4-(2-terc.butoxykarbonyIvinyl)fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (i) (E ,E)-4-/4-( 2-karbamoyIvinyl) fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina ( ±) (Ε) -5,7-dichlor-4-/4-( 2-isobutyrylaminoethoxy) feny Ikarbamoy lme thylen/-! ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-morfolin-4-ylethoxy )fenylkarbamoylmethylen/-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl, metabolicky labilní estery nebo enar.ciomery těchto látek.
8. 8. Způsob výroby tetrahydrochinolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 r.ebo 2, vyznačující se tím, že se

   a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce II (Π) kde

   R, R-l a m mají význam, uvedený v nároku 1,

   R znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

   R znamená atom bromu nebo jodu a

   R, _Λ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, nebo se

   b) nechá reagovat aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce III (lil) kde R, m, R₁₂ a R₁₄ mají svrchu uvedený význam, s aminem vzorce IV

   NH₂ (IV) kde R^ má svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby provede jedna nebo větší počet následujících reakcí:

   1. odstraní se ochranná skupina na karboxylové skupině,

   2. derivát vzorce I se izoluje ve formě soli,

   3. derivát vzorce I se rozdělí na specifické enanciomery.

   - 67
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje tetrahydrochinolinový derivát podle některého z nároků 2 až 7, spolu s nejméně jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
10. 10. Použití tetrahydrochinolinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 2 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na recepťorový komplex NMDA.
11. 11. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 2 až 7 pro použití k léčebným účelům.
12. 12. Způsob léčení savců včetně člověka v případech, v nichž je výhodné antagonizovat účinek excitačních aminokyselin na receptorovém komplexu NMDA, vyznačuj i cíše t i m , že se podávají tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 2 až 7.