CZ296250B6 - Tetrahydrochinolinové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I,v nemz jednotlivé symboly mají specifický význam,jsou látky, které jsou schopné antagonizovat úcinek excitacních aminokyselin na receptorovém komplexu NMDA a je proto mozno je pouzít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnez tvorí soucást resení, k antagonizaci úcinku techto aminokyselin, zejména k lécení neurotoxických a neurodegenerativních stavu. Popsán je rovnez zpusob výroby uvedených látek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 1,2,3,4-tetrahydrochinolinových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou určeny k specifické antagonizaci excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

V EP-A-386 839 se popisují 1,2,3,4-tetrahydrochinolinové deriváty, které mají nejméně jeden substituent v poloze 4 a kyselou skupinu v poloze 2. Tyto látky jsou specifickými antagonisty receptorů N-methyl-D-aspartátu, NMDA.

V publikaci Carling a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, sv. 13, str. 65 až 70, 1993 se popisují 4-substituované 2-karboxytetrahydrochinolinové deriváty, které mají in vitro dobrou afinitu k místu pro modulaci glycinu v receptorovém komplexu NMDA, tyto látky však mají nejvýše slabou účinnost in vivo. Uvádí se, že tyto deriváty, které jsou v poloze 4 substituovány skupinou CH₂CO₂H nebo skupinou CH₂CONHPh, mají malou nebo žádnou účinnost in vivo při systemickém intraperitoneálním podání.

Nyní bylo prokázáno, že některé 4-substituované 2-karboxytetrahydrochinolinové deriváty mají nejen dobrou afinitu in vitro pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin v komplexu receptorů NMDA, nýbrž mají také dobrou účinnost in vivo v případě systemického, například nitrožilního podání.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I

(1) kde

R znamená atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu, aminoskupinu, Cl-C4alkylaminoskupinu, diC 1-C4alkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₂R₂ nebo COR₂, kde R₂ znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, Cl-C4alkylaminoskupinu nebo diCl-C4alkylaminoskupinu, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,

Ri znamená skupinu (CH₂)„CN, -CH=CHR₃, (CH₂)_nNHCOCH₂R4 nebo O(CH₂)_pNR₅R₆,

- 1 CZ 296250 B6

R₃ znamená kyanoskupinu nebo skupinu COR₇,

R4 znamená C1 -C4alkoxyskupinu nebo NHCOR_S,

Rs a R₆ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu s nasyceným 5 až 7-členným kruhem, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, nebo R₅ znamená atom vodíku a R₆ znamená skupinu COR₉,

R₇ znamená Cl-C4alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo případně substituovaný Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu, fenyl nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-čIenná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo 5- až 7-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

R₉ znamená skupinu R₈ nebo skupinu NR_]0Rn, kde

R10 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,

R11 znamená případně substituovaný Cl-C4alkyl, fenyl,

5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, 5- až 7-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík nebo

C3-C7cykloalkylovou skupinu, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4 a p znamená celé číslo 2 až 4, jakož i soli nebo metabolicky labilní estery těchto látek.

V derivátech obecného vzorce I je oxocyklická dvojná vazba v konfiguraci trans.

Pro použití v lékařství jsou vhodné zejména fyziologicky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I. Jiné soli je však možno použít pro výrobu derivátů vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Z tohoto důvodu zahrnuje vynález fyziologicky přijatelné i nepřijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.

Fyziologicky přijatelné soli derivátů podle vynálezu zahrnují adiční soli s bázemi a tam, kde je to možné, také adiční soli s kyselinami.

Fyziologicky přijatelné adiční soli derivátů obecného vzorce I zahrnují soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a také soli amonné, soli s aminokyselinami, například lysinem a argininem a soli s organickými bázemi, například prokainem, fenylbenzylaminem, ethanolamindiethanolaminem a N-methylglukosaminem.

-2 CZ 296250 B6

Deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich soli mohou tvořit solváty, například hydráty, vynález zahrnuje všechny takové solváty.

Deriváty obecného vzorce I a zvláště jejich adiční soli s bázemi, například sodná sůl, jsou velmi dobře rozpustné ve vodě.

Alkylovým zbytkem se v průběhu přihlášky rozumí alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, se/c-butyl, nebo íerc-butyl, může jít o samostatné skupiny nebo části jiných skupin.

Případně substituovaný alkyl je svrchu uvedený alkylový zbytek, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny hydroxyskupina, karboxyl a aminoskupina.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, v níž 5-členný heteroaryl obsahuje jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členný heteroaryl obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku.

Jako příklady vhodných heteroarylových skupin je možno uvést furanyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.

Případně substituovaný fenyl znamená fenyl, substituovaný až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, karboxyl nebo methoxykarbonyl.

Cykloalkyl může obsahovat 3 až 7 atomů uhlíku a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, jde například o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo 2-methylcyklohexyl.

Případně substituovaná heterocyklická skupina je 5 až 7-členná nasycená heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Jako příklad vhodných skupin s jedním heteroatomem je možno uvést tetrahydropyranyl, jako 4-tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-pyrrolidinyl, piperidinyl, jako 4- nebo 3-piperidinyl a N-substituované deriváty těchto skupin, například N-alkyl, jako methyl nebo N-acyl, jako N-alkanoyl, například acetyl nebo také N-alkoxykarbonyl, jako ethoxykarbonyl, dále může jít opiperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu. Jako příklad skupin, obsahujících dva heteroatomy je možno uvést morfolinovou, thiomorfolinovou nebo piperazinovou skupinu.

V případě, že R₅ a R₆ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu, jde o nasycený 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Jako příklady takových skupin lze uvést morfolinovou, 2,6-dimethylmorfolinovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou nebo N-methylpiperazinovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mají nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, jde zejména o atom uhlíku v poloze 2 v 1,2,3,4-tetrahydrochinolinovém kruhovém systému, další asymetrické atomy uhlíku se mohou vyskytovat ve skupinách R a Rj. Také v případě, že Ri znamená skupinu CH=CHR₃, může tato skupina mít konfiguraci cis nebo trans nebo může jít o směs obou konfigurací. Všechny stereoizomery včetně enanciomerů, diastereoizomerů a geometrických izomerů ajejich směsí spadají do rozsahu vynálezu.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou vznikat in vivo v důsledku metabolizmu vhodného prekurzoru. Takovým prekurzorem může být například fyziologicky přijatelný metabo-3CZ 296250 B6 licky labilní ester sloučeniny obecného vzorce I. Tyto estery je možno vytvořit esterifikací, například esterifikací jakékoliv karboxylové skupiny v derivátu vzorce I za případné předchozí ochrany jakékoliv další reaktivní skupiny v molekule s případným následným odstraněním ochranných skupin. Příkladem metabolicky labilních esterů mohou být alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl- nebo ethylester, substituované nebo nesubstituované aminoalkylestery, jako aminoethylester, 2-(N,N-diethylamino)ethylester nebo 2-(4morfolino)ethylester nebo acyloxyalkylestery, jako acyloxymethylestery nebo 1-acyloxyethylestery, například pivaloyloxymethylester, 1-pivaloyloxyethylester, acetoxymethylester, 1 -acetoxyethylester, 1 -(1 -methoxy-1 -methyl)ethylkarbonyloxyethylester, 1 -benzoyloxyethylester, izopropoxykarbonyloxymethylester, 1-izopropoxykarbonyloxyethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester, cyklohexyloxykarbonyloxymethylester, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester, l-(4-tetrahydropyranyloxy)karbonyloxyethylester nebo l-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloxyethylester.

V derivátech vzorce I znamená m obvykle 1 nebo 2 a z těchto látek jsou výhodné ty, v nichž R se nachází v poloze 5 a/nebo 7.

Skupina R znamená obvykle atom halogenu, například bromu nebo chloru, s výhodou chloru.

Výhodné deriváty obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž m = 2 a R v poloze 5 a 7 znamená atom bromu nebo s výhodou atom chloru.

V případě, že R₃ znamená skupinu COR₇, znamená R₇ obvykle hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a /erc-butoxyskupinu.

V případě, že R4 znamená skupinu NHCOR₈, je vhodným významem pro R_s atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, izopropyl, butyl nebo izobutyl. V případě, že Rj znamená skupinu O(CH₂)_PNR₅R₆, je vhodným významem pro R5 a R₆ atom vodíku nebo znamená skupinu NR₅R₆ morfolinovou skupinu nebo znamená R₅ atom vodíku a R₆ znamená skupinu COR9, kde R₉ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, n s výhodou znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2 a p s výhodou znamená 2.

Skupina R! může být vázána v poloze 2, 3 nebo 4 fenylového kruhu, vhodnou polohou je poloha 3 nebo 4, s výhodou je tato skupina vázána v poloze 4.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R] znamená skupinu (CH₂)_nCN, například CH₂CN, skupinu -CH=CHR₃, kde R₃ znamená kyanoskupinu nebo COR₇, kde R₇ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako terc-butoxyskupinu, nebo aminoskupinu, skupinu (CH₂)_nNHCOCH₂R4, kde R4 znamená alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu nebo skupinu NHCOR_S, kde R₈ je vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například izopropyl, nebo znamená R_t skupinu O(CH₂)_PNR₅R₆, kde R₅ a R₆ znamenají atomy vodíku, jde tedy například o aminoethoxyskupinu, nebo NR₅R₆ znamená morfolinovou skupinu a jde například o morfolinoethoxyskupinu, nebo R₅ znamená atom vodíku a R₆ skupinu COR₉, kde R₉ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například izopropyl. V této skupině látek n znamená 0, 1 nebo 2 a s výhodou lap znamená 2, 3 nebo 4, s výhodou 2.

Zvláště výhodnou skupinu derivátů podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž Ri znamená CH₂CN,

-CH=CHR₃, kde R₃ znamená alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako butoxykarbonyl, karbamoyl nebo kyanoskupinu, dále (CH₂)_nNHCOCH₂R4, kde n = 0 a R4 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methoxyskupinu nebo skupinu NHCOR₈, kde

R₈ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako izopropyl, Ri tedy znamená například

-4CZ 296250 B6

2-methoxyacetylaminoskupinu nebo izobutylaminomethylkarbonylaminoskupinu, nebo R] znamená skupinu O(CH₂)_PNR₅R₆, kde p = 2, R_s znamená atom vodíku a R₈ znamená COR₉, kde R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako izopropyl nebo NR₅R₆ znamená morfolinovou skupinu a Ri tedy znamená například 2-izobutyrylaminoethoxyskupinu nebo 2-morfolino-4ylethoxyskupinu.

Specifickými výhodnými deriváty podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-methoxyacetylamino)fenylkarbamoylmethylen/-l ,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-izobutyrylaminomethylkarbonylamino)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl a metabolicky labilní estery nebo enantiomery těchto látek.

Dalšími specificky výhodnými deriváty podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-(4—kyanomethylfenylkarbamoylmethylen)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyanovinyl)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-4-/4-(2-Zerc-butoxykarbonylvinyl)fenylkarbamoylethylen/-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-4-/4-(2-karbamoylvinyl)fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-izobutyrylaminoethoxy)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor—4-/4-(2-morfolm-4-ylethoxy)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl, metabolicky labilní estery nebo enantiomery těchto látek.

Deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jsou látky, antagonizující excitační aminokyseliny. Zvláště jde o účinný antagonismus v místě vazby glycinu, nezávislém na strychninu v komplexu receptoru NMDA. V důsledku těchto vlastností antagonizují uvedené deriváty celý receptorový komplex NMDA a je tedy možno je použít k léčení a prevenci neurotoxických stavů nebo neurodegenerativních onemocnění. Jde například o neurotoxické poškození v důsledku mozkové mrtvice, mozkové thromboembolie, mozkového krvácení, mozkové ischemie, křečí mozkových cév, hypoglykemie, hypoxie, anoxie, dušení při porodu nebo srdeční zástava. Sloučeniny jsou vhodné také pro léčení chronických neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Huntingtonova choroba, Alzheimerova senilní demence, amyotrofická laterální sklerosa, acidemie typu kyseliny glutarové, demence po mnohočetných infarktech, status epilepticus, otřes míchy nebo mozku, neurodegenerace, vyvolané virovou infekcí, jako AIDS nebo encefalopatie, Downův syndrom, epilepsie, schizofrenie, deprese, úzkostné a bolestivé stavy, migréna, bolest hlavy, neurogenní močový měchýř, závislost na některých látkách, včetně abstinenčních příznaků v případě alkoholu, kokainu, opiátů, nikotinu, benzodiazepinu a také v případě zvracení.

Účinné a selektivní působení derivátů podle vynálezu na místo pro vazbu glycinu, necitlivé na strychnin v receptorovém komplexu NMDA může být snadno prokázáno běžnými postupy.

Schopnost vazby na uvedené místo byla stanovena způsobem podle publikace Kishimoto H. a další, J. Neurochem., 1981, 37, 1015 až 1024. Selektivita působení derivátů podle vynálezu pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin, byla potvrzena při zkouškách na dalších známých

-5 CZ 296250 B6 ionotropních receptorech excitačních aminokyselin. Deriváty podle vynálezu mají malou nebo nemají žádnou afinitu pro receptory kyseliny kainové (kainát), kyseliny alfa-amino-3-hydroxy5-methyl-4-izoxazolpropionové, AMPA nebo v místě vazby NMDA.

Deriváty podle vynálezu potlačují u myší křeče, vyvolané NMDA způsobem podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552.

Schopnost sloučenin podle vynálezu potlačovat pocity bolesti může být prokázána běžnými zkouškami, například podle publikace J. J. Bemmett a J. K. Xue, Pain 1988, 41, 87 až 107.

Deriváty podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo metabolicky labilní estery je tedy možno užít k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin v receptorovém komplexu NMDA.

Uvedené látky tedy mohou tvořit součást farmaceutického prostředku, určeného k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin v receptorovém komplexu NMDA.

V uvedených případech se nemocným podává účinné množství derivátů obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo metabolicky labilních esterů, schopné vyvolat inhibici na uvedeném receptorovém komplexu.

Je zřejmé, že pokud je v průběhu přihlášky zmíněno léčení, rozumí se pod tímto pojmem jak léčení již vzniklého onemocnění, tak preventivní podávání.

Množství derivátů podle vynálezu, podávané k léčebným účelům se bude měnit v závislosti na řadě podmínek, například na povaze léčeného onemocnění, způsobu podání a také věku a celkového stavu nemocného, konečnou dávku musí určit ošetřující lékař. Obvykle se však dávky pro dospělého budou v typických případech pohybovat v rozmezí 2 až 800 mg denně v závislosti na způsobu podání.

V případě parenterálního podání se bude typická denní dávka pohybovat v rozmezí 20 až 100, s výhodou 60 až 80 mg denně. V případě perorálního podání bude typická denní dávka v rozmezí 200 až 800, například 400 až 600 mg denně.

Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v dílčích dávkách, podávaných v příslušných intervalech, například ve formě 2,3,4 nebo většího počtu dílčích dávek v průběhu dne.

I když je možné k léčebným účelům podávat deriváty podle vynálezu jako chemické látky, je výhodné je zpracovat jako účinnou složku farmaceutického prostředku.

Vynález se proto dále týká farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo metabolicky labilní ester spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími účinnými látkami. Nosiče musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s ostatními složkami prostředků a nemají nepříznivý účinek na příjemce.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky, zvláště upravené pro podávání perorálně, ústní sliznicí, parenterálně, inhalací nebo insuflací, ve formě implantátu nebo rektálně. Výhodné je parenterální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirup, akacii, želatinu, sorbitol, tragakant, škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykolnebo oxid křemičitý, dezintegrační látky, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem.

-6CZ 296250 B6

Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů, nebo může jít o suchý produkt, určený pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akacii, nosné prostředí nevodné povahy, kterým mohou být také jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol, solubilizační látky, například smáčedla, jako polysorbitany nebo jiné látky, například cyklodextriny a také konzervační látky, jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina askorbová. Prostředky mohou mít rovněž formu čípků, například obsahujících běžný základ pro čípky, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených pomocí běžných postupů.

Pro parenterální podání mohou mít prostředky podle vynálezu formu injekčních roztoků nebo prostředků pro kontinuální infuzi. Prostředky pro injekční podání mohou být uloženy po jednotlivých dávkách do ampulí, nebo mohou být uloženy ve větším počtu dávek do lahviček spolu s konzervačním prostředkem. Může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, z pomocných látek mohou tyto prostředky obsahovat suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být také dodávána ve formě prášků pro smísení s vhodným nosičem, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu běžně dodávají ve formě aerosolu v tlakovém balení při použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného prostředku, jako dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, nebo jiného plynu, tyto prostředky se aplikují pomocí rozprašovače. V případě tlakového aerosolu lze použít odměmého ventilu.

Pro podávání inhalací nebo insulfací mohou mít deriváty podle vynálezu také formu suchého prášku ve vhodném nosiči, jako je laktóza nebo škrob. Prostředek ve formě prášku může být dodáván po jednotlivých dávkách, například ve formě želatinových kapslí nebo ve formě blistru, z těchto lékových forem může být prášek podáván pomocí inhalačního nebo insuflačního přístroje.

Prostředky podle vynálezu mohou mít také formu depotních prostředků. Takové prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být podávány implantací, například podkožně nebo nitrosvalově nebo ve formě nitrosvalově injekce. Deriváty podle vynálezu je například možno zpracovat spolu s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály, například ve formě emulze ve vhodném oleji nebo spolu s iontoměničovými pryskyřicemi nebo může jít o málo rozpustné deriváty, například málo rozpustné soli.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné látky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno připravit pomocí obecných postupů, které budou dále uvedeny. V průběhu následujícího popisu mají skupiny R,maR] význam, uvedený v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Deriváty obecného vzorce I je možno připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce II, v nichž

R12 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R₎₃ znamená atom bromu nebo jodu,

Ri4 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku a Ri má význam, uvedený v obecném vzorci I nebo jde o chráněný derivát této skupiny.

-7CZ 296250 B6

(II)

V jednom z provedení tohoto postupu je možno reakci provádět při použití katalytického množství komplexů kovového palladia (0), použít je možno například tetrakis(trifenylfosfín)palladium a vhodnou organickou bázi, jako trialkylamin, například triethylamin, nebo anorganickou bázi, například uhličitan draselný. Reakce dobře probíhá v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 60 až 150 °C s případným následným odstraněním ochranné skupiny Rj₂ na karboxylové skupině a jakékoliv ochranné skupiny Rj₄.

Podle dalšího provedení tohoto postupu se reakce provádí při použití katalytického množství soli dvojmocného palladia, například octanu paladnatého v přítomnosti vhodné organické báze, například trialkylaminu, jako triethylaminu a triarylfosfínu, například trifenylfosfínu.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitril nebo dimethylformamidu a s výhodou za zahřívání, v případě potřeby s následným odstraněním ochranných skupin R_]2 na karboxylové skupině a jakékoliv ochranné skupiny R₁₄.

Vhodné ochranné skupiny R₁₂ na karboxylové skupině pro tuto reakci jsou například alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, jako benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

V případě, že R₁₄ je ochranná skupina na atomu dusíku, jsou vhodnými skupinami například alkoxykarbonyl, jako terc.-butoxykarbonyl, arylsulfonyl, jako fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl.

Podle dalšího způsobu pro výrobu derivátu obecného vzorce I je možno nechat reagovat aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce III, v němž R_J2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R_]4 je atom vodíku nebo ochranná skupina na atomu dusíku ve významu, uvedená v obecném vzorci II

s aminem vzorce IV

-8CZ 296250 B6

nh₂ (IV) kde R] má význam, uvedený v obecném vzorci I nebo jde o chráněný derivát této skupiny, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina R_I2 na karboxylové skupině nebo ochranná skupina R₁₄ na atomu dusíku.

Vhodnými aktivovanými deriváty na karboxylové skupině jsou například odpovídající acylhalogenidy, směsné anhydridy, aktivované estery, například thioester nebo deriváty, vytvořené mezi karboxylovou kyselinou a vazným činidlem, běžně užívaným v chemii peptidů, jako karbonyldiimidazolem nebo diimidem, jako dicyklohexylkarbodiimidem.

Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například v uhlovodíku, halogenovaném uhlovodíku, například v dichlormethanu nebo v etheru, například v tetrahydrofuranu.

Vhodnou ochrannou skupinou R₁₂ na karboxylové skupině pro použití v průběhu této reakce je například alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethylová skupina, jako benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

V případě, že R₁₄ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, je možno uvést jako vhodné skupiny například alkoxykarbonyl, jako tórc-butoxykarbonyl, arylsulfonyl, například fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl.

Aktivované deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III je možno připravit pomocí běžných postupů. Zvláště vhodnými aktivovanými deriváty pro použití v průběhu této reakce jsou thioestery, například odvozené od pyridin-2-thiolu. Tyto estery je možno připravit tak, že se na karboxylovou kyselinu vzorce III působí 2,2'-dithiopyridinem a trifenylfosfínem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, v amidu, jako Ν,Ν-dimethylformamidu nebo v acetonitrilu.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V, v nichž R_]2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R_]4 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve významu, uvedeném ve vzorci II a R₁₃ znamená atom bromu nebo jodu

(V) reakcí s příslušným reakčním činidlem s obsahem fosforu, schopným převést skupinu CHO na skupinu vzorce

CH=CHCO NH

-9CZ 296250 B6 načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina R_]2 na karboxylové skupině a ochranná skupina R₁₄ na atomu dusíku.

Podle jednoho z možných provedení tohoto postupu je možno reakci uskutečnit při použití sloučeniny fosforu obecného vzorce VI

(VI) kde Ri5 znamená alkyl nebo fenyl a Ri má význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněný derivát této skupiny.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě -10 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit ozonizací allylového derivátu vzorce VII, v němž R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R_J4 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve svrchu uvedeném významu a R_l3 znamená atom bromu nebojodu.

(VII)

Reakci je možno uskutečnit tak, že se nechá procházet proud ozonu roztokem sloučeniny obecného vzorce VII v přítomnosti dimethylsulfidu nebo trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu při nízkých teplotách, například -78 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R₁₄ znamená atom vodíku a R_!2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve svrchu uvedeném významu je možno připravit tak, že se nechá reagovat amin obecného vzorce VIII, v němž R_[3 znamená atom bromu nebo jodu, s aldehydem obecného vzorce IX, v němž R_]2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině.

(Vlil)

CHO

COOR (IX) s následnou adicí allyltributylcínu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu titaničitého nebo etherátu fluoridu boritého. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v uhlovodíku jako toluenu nebo halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě -78 °C až teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R_]4 znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku a R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve svrchu uvedeném

-10CZ 296250 B6 významu je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R₁₄ znamená atom vodíku při použití běžných postupů pro zavedení ochranné skupiny na atom dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit cyklizací sloučeniny vzorce X, v němž R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R₁₃ znamená atom bromu nebo jodu, Ri₄ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve svrchu uvedeném významu a Ri6 znamená vhodnou ochrannou skupinu na karboxylové skupině, například tórc-butylovou skupinu

(X) při použití obdobných reakčních podmínek jako svrchu při reakci sloučenin vzorce II, s následným odstraněním ochranné skupiny R_]6 na karboxylové skupině a popřípadě s odstraněním ochranné skupiny R₁₄ na atomu dusíku. Ochrannou skupinu na karboxylové skupině je možno odstranit běžnými postupy, například v případě, že Ri₆ znamená tórc-butyl, je tuto skupinu možno odstranit působením kyseliny mravenčí.

Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit ze sloučeniny vzorce V a derivátu fosforu obecného vzorce (R₁₅)₃P=CHCO₂R₁₆, kde R₁₅ má význam, uvedený ve vzorci VI a R₁₆ má svrchu uvedený význam, při použití obdobných reakčních podmínek jako svrchu při reakci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI.

Podle dalšího možného provedení lze sloučeniny vzorce X připravit reakcí iminosloučeniny vzorce XI, v němž R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R₁₃ znamená atom bromu nebo jodu, se silanovým derivátem vzorce ΧΠ

co₂r₁₂ (Xi)

kde Rn znamená trialkylsilylovou skupinu, v níž alkylové zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad vhodné trialkylsilylové skupiny je možno uvést trimethylsilyl a íerc-butyldimethylsilyl, R_i6 znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako Zerc-butyl. Reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu nebo bromidu cíničitého.

Reakci je možno uskutečnit v teplotním rozmezí -78 °C až při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu, chlorbenzenu nebo fluorbenzenu.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII a IX, v nichž R_]3 znamená atom bromu nebo jodu a R₁₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině.

-11 CZ 296250 B6

CHO

COOR (IX)

Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti látky, pohlcující vodu, jako síranu hořečnatého nebo sodného.

Sloučeniny obecných vzorců IV, VI, VIII, IX a XII jsou známé látky neboje možno je připravit postupy, uvedenými v literatuře pro přípravu známých látek.

Specifické enanciomery sloučenin obecného vzorce I je možno získat rozdělením racemických sloučenin pomocí běžných postupů, jako je tvorba soli s vhodným opticky aktivním aminem, jako (R)-alfa-fenylethylaminem, (S)-alfa-fenylethylaminem, brucinem, cinchonidinem, nebo chininem s následným oddělením získaných dvou diastereoizomemích solí a regenerací volné kyseliny. Diastereomerní soli je možno oddělit běžnými postupy, například frakční krystalizací.

Požadovaný enanciomer je možno z racemické sloučeniny obecného vzorce I získat také při použití chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie HPLC.

Podle dalšího provedení je možno požadovaný enanciomer připravit esterifikací derivátu obecného vzorce I při použití vhodného chirálního alkoholu s oddělením výsledných diastereomemích esterů běžnými postupy, například chromatografii s následnou hydrolýzou požadovaného diastereomemího esteru.

Vhodnými chirálními alkoholy pro použití při tomto postupu jsou například S(+)-indanol, S(+)-methylmandelát, S(-)-methyllaktát nebo R(+)-terc-butyllaktát.

Diastereoizomerní estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými postupy, například reakcí chirálního alkoholu s aktivovaným derivátem sloučeniny vzorce I v aprotickém rozpouštědle, jako etheru, například tetrahydrofuranu.

Aktivovaný derivát sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce I běžnými postupy pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylové skupiny, tak, jak se užívají při syntéze peptidů.

Vhodným postupem pro přípravu diastereoizomemích esterů sloučeniny obecného vzorce I je příprava aktivovaného derivátu těchto látek v přítomnosti chirálního alkoholu.

Na sloučeninu obecného vzorce I je například možno působit kombinací reakčních činidel podle Mitsunoby, to znamená směsí dialkylazodekarboxylátu, například diethylazodikarboxylátu a triarylfosfínu, například trifenylfosfinu v přítomnosti chirálního alkoholu.

Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například etheru, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo v nitrilu, například acetonitrilu nebo ve směsi těchto látek při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.

Požadovaný diastereoizomerní ester derivátu obecného vzorce I, v podstatě prostý druhého diastereoizomeru je možno připravit ze směsi obou látek běžnými postupy, například běžnými chromatografickými postupy, jako pomocí preparativní HPLC nebo frakční krystalizací.

Požadovaný enanciomer je možno získat z odpovídajícího diastereoizomemího esteru derivátu obecného vzorce I hydrolýzou, například v alkalickém prostředí. Hydrolýzu je tedy například

-12CZ 296250 B6 možno uskutečnit při použití hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo lithného v rozpouštědle, například etheru nebo ve směsi tetrahydrofuranu a vody.

V případě kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno ochrannou skupinu na karboxylové skupině odstranit postupy, běžnými pro takové odstranění. V případě, že R₁₂ znamená benzylovou skupinu, je možno použít hydrolýzu působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného nebo sodného v rozpouštědle, vhodným rozpouštědlem je například ethanol nebo izopropanol, voda nebo směsi těchto rozpouštědel, v případě potřeby se po ukončení reakce přidá ještě vhodná kyselina, například kyselina chlorovodíková k uvolnění odpovídající volné karboxylové kyseliny.

Po ukončení kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno ochrannou skupinu na atomu dusíku odstranit pomocí běžných postupů, obvykle užívaných k odstranění těchto skupin, je například možno použít hydrolýzu v kyselém nebo alkalickém prostředí. Například v případě, že Ri4 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, například terc-butoxykarbonyl nebo fenylsulfonyl, je možno tuto skupinu odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, například při použití hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo alkanolu, jako izopropanolu. Mimoto je možno alkoxykarbonylovou skupinu odstranit také hydrolýzou v kyselém prostředí.

V případě, že R₎₆ znamená terc-butyl, je možno tuto skupinu odstranit hydrolýzou působením organických kyselin, například kyseliny mravenčí.

Fyziologicky přijatelné soli derivátu obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na odpovídající kyselinu působí příslušnou bází ve vhodném rozpouštědle. Při přípravě solí alkalických kovů je možno užít hydroxid alkalického kovu, jeho uhličitan nebo hydrogenuhličitan. Soli alkalických kovů je také možno získat přímou hydrolýzou derivátů obecného vzorce I s chráněnou karboxylovou skupinou působením příslušného alkalického kovu nebo jeho hydroxidu.

Metabolicky labilní estery derivátů obecného vzorce I je možno připravit esterifíkací karboxylové skupiny nebo její soli nebo transesterifikací při použití běžných postupů. Například acyloxyalkylestery je možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny nebo její soli s příslušným acyloxyalkylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu. V případě esterifikace volné karboxylové skupiny se tato reakce s výhodou provádí v přítomnosti kvarterního amoniumhalogenidu, například v přítomnosti tetrabutylamoniumchloridu nebo benzyltriethylamoniumchloridu.

Aminoalkylestery je možno připravit transesterifikací odpovídajících alkylesterů, například methylesteru nebo ethylesteru reakcí s odpovídajícím aminoalkanolem při vyšší teplotě, například v rozmezí 50 až 150 °C.

Příklady provedení vynálezu

Pro mnohem hlubší porozumění předloženému vynálezu, jsou pro ilustraci uvedeny pouze následující příklady, které ale nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, jsou u následujících meziproduktů a příkladů uváděny následující údaje.

Teploty tání (t.t.) byly stanoveny na bodotávku Gallen-kamp a nejsou korigovány. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních °C.

Infračervená spektra byla měřena na infračerveném spektrometru FT (FT-IR).

Spektra protonové magnetické rezonance ('H-NMR) byla registrována při 400 MHz; chemické posuny byly uváděny v ppm ve směru klesajícího pole (d) z tetramethylsilanu (Me₄Si) jako vnitř-13CZ 296250 B6 ního standardu a byly označovány jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (d.d.), triplety (t.), kvartety (k.), nebo multiplety (m.).

Sloupcová chromatografíe byla prováděna na silikagelu (Měrek AG; Darmstadt; Německo).

V textu jsou používány následující zkratky, tj.

EA = ethylacetát; CH = cyklohexan; DCM = dichlormethan; THF = tetrahydrofuran; TLC = označuje chromatografíí na tenké vrstvě na destičkách s oxidem křemičitým.

Rozpouštědla používaná v rámci chromatografíe na tenké vrstvě byla sušena přes bezvodý síran sodný.

R.T. = teplota místnosti (česká verze = t.m.).

Meziprodukt 1)

Příprava 4,6-chlor- 1-j od-2-nitrobenzenu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g 2-nitro-4,6-dichloranilinu ve 20,0 ml 12N roztoku kyseliny sírové a vychlazenému na teplotu 0 °C byl opatrně přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,15 g dusitanu sodného v 5,0 ml kyseliny sírové a poté bylo přidáno ještě 40,0 ml kyseliny polyfosforečné.

Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a poté byla míchána po dobu 3,0 hodin. Po skončení zmíněné operace byla reakční směs nalita na drcení led a poté byla ku směsi přidávána močovina tak dlouho, dokud neustal vývoj plynu.

Výsledná reakční směs byla poté smíchána s roztokem, připraveným rozpuštěním 5,60 g jodidu draselného ve vodě a tato směs byla zahřívána při teplotě 70,0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs naředěna se 40,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a následně byla 3x extrahována se 40,0 ml ethylacetátu. Získaný extrakt byl 3x promyt vždy se 25,0 ml solanky a po vysušení byl za vakua zahuštěn.

Bylo získáno 7,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě červeně zbarvené látky, olej ovité konzistence.

’Η-NMR (CDC1₃) (spektra nukleární magnetické rezonance): 7,67; (1H; d.); 7,54 (1H; d.).

Infračervená spektrometrie (nujol): 1454 cm^-1; 1350 cm^-1;

Meziprodukt 2)

Příprava 2-j od-3,5-dichloranilinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 g meziproduktu 1) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 35,0 ml 95% ethanolu a 35,0 ml ledové kyseliny octové, bylo přidáno 2,80 g železa v práškové formě.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C po dobu 1,0 hodiny poté byla naředěna s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně byla 3x extrahována s 20,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva 2x promyta vždy s 20,0 ml solanky, a po vysušení byla za vakua zahuštěna.

-14CZ 296250 B6

Bylo získáno 2,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě hnědě zbarvené pevné látky.

Infračervená spektrometrie (nujol) v_niax, cm¹): 3491 (NH₂); 3103 (NH₂); 1614 (C=C).

Meziprodukt 3)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-pent-4-enové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g meziproduktu 2), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 20,0 ml vysušeného toluenu, bylo přidáno 1,070 g benzylglyoxalátu a 2,50 g síranu sodného.

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc; a po následném zfiltrování byl výsledný roztok zahuštěn za vakua, až na hnědě zbarvenou látku olej ovité konzistence, která byla vyjmuta do 40,0 ml vysušeného dichlormethanu. Po ochlazení na teplotu minus 78,0 °C, bylo ku směsi pomalu přidáno pomocí injekční stříkačky, 0,57 ml chloridu titaničitého a výsledná směs byla dále míchána po dobu 5,0 minut. Poté, po odstranění chladicí lázně, sestávající ze směsi suchého ledu (pevný oxid uhličitý) a acetonu, byla reakční směs vytemperována během 30,0 minut na teplotu místnosti a následně byla opět ochlazena na teplotu minus 78,0 °C. Po skončení výše zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 1,94 ml tributylallylstananu.

Po uplynutí 1,0 hodiny byla reakce přerušena nalitím reakční směsi do 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Poté byla vodná fáze 2x extrahována vždy se 200,0 ml ethylacetátu a výsledné spojené organické frakce, byly 2x promyty vždy se 70,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a ještě jednou se 50,0 ml solanky a vysušeny.

Konečné přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (95 : 5,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,05 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

7,40 - 7,30 (3H; m.); 6,87 (1H; d.); 6,27 (1H; d.); 5,72 (1H; m.); 5,22-5,16 (2H; m.); 5,19 (2H; s.); 5,14 (1H; d.); 4,16 (1H; t.); 2,65 (2H; m.).

Infračervená spektrometrie (čistá): 3371 cm^-1; 1744 cm¹; 1572 cm¹.

Meziprodukt 4)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)^l-oxo-butanové

Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g meziproduktu 3) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 40,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl vychlazen pomocí lázně, sestávající ze směsi pevného oxidu uhličitého (suchý led) a acetonu na teplotu minus 78,0 °C. Poté byl zmíněným roztokem probubláván (přibližně po dobu 20 minut) ozon tak dlouho, až se směs zbarvila cihlově červeně.

Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,82 g trifenylfosfinu a chladicí lázeň byla poté odstavena. Po dokončení vyhřátí reakční směsi, byla směs zahuštěna do sucha; a poté byla přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (80 : 20) jako elučního činidla.

- 15CZ 296250 B6

Bylo získáno 0,745 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé láky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

9,77 (1H; s.); 7,36 - 7,28 (5H; m.); 6,91 (1H; d.); 6,40 (1H; d.); 5,34 (1H; d.); 5,20 (2H; s.); 4,50 (1H; d. t.); 3,09 (2H; d.).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3371 cm¹, 1738 cm¹; 1732 cm“¹;

Meziprodukt 5)

Příprava 6-benzyl-l-Zerc-butylesteru kyseliny (+/-)-(E)-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)hex-2-endiové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,20 g meziproduktu 4, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 200,0 ml vysušeného toluenu, byl přidán (íerc-butoxykarbonylmethylen)-trifenylfosforan a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografíi, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (95 : 5,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 6,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 95,0 až 96,0 °C;

'H-NMR (d₆-aceton):

7,40 - 7,30 (m.; 5H); 6,92 (d.; 1H); 6,82 (d.; t.; 1H); 6,67 (d.; 1H); 5,88 (d.; t.; 1H); 5,40 (d.; 1H);

5,24 (s.; 2H); 4,66 (d.; t.; 1H); 3,00 - 2,80 (m.; 2H); 1,50 (s.; 9H).

Meziprodukt 6)

Příprava 6-benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-hex-2-en-diové

Roztok, připravený rozpuštěním 0,20 g meziproduktu 5) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu v 5,0 ml; kyseliny mravenčí, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs odpařena do sucha, a bylo získáno 0,180 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR (DMSO):

12,30 (š.s.; 1H); 7,40 - 7,30 (m.; 5H); 7,01 (d.; 1H); 6,73 (d.; t.; 1H); 6,66 (d.; 1H); 5,87 (d.; 1H); 5,37 (d.; 1H); 5,18 (s.; 2H); 4,73 (d.; t.; 1H); 2,81 (t.; 1H).

Meziprodukt 7)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-5-/4-(2-kyan-vinyl)fenylkarbamoyl/-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-penten-4-enoové

Ku roztoku připraveného rozpuštěním 0,20 g meziproduktu 6) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 3,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě minus 20,0 °C bylo přidáno po částech 0,10 g chloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 20,0 °C po dobu 1,0 hodiny.

-16CZ 296250 B6

Po skončení výše popsané, předcházející operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,046 ml pyridinu a 0,074 g 3-(4-aminofenyl)-akrylamidu. Poté byla teplota reakční směsi postupně a pomalu zvýšena během 2,0 hodin na teplotu místnosti a po uplynutí dalších 2,0 hodin, byla směs vyjmuta s ethylacetátem promyta 2x vždy s 3N roztokem chlorovodíkové a poté ještě s vodou a se solankou.

Po následném vysušení a zfiltrování byl roztok zahuštěn až na surový produkt, který byl následně přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (7,0 : 3,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,9 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny ve formě směsi (8 : 2) s neidentifikovatelným izomerem na jedné, ze dvou dvojných vazeb.

Teplota tání: 132,0 až 134,0 °C;

'H-NMR d (CDClj):

9,46 (1H; š.s.); 7,79 (2H; d.); 7,62 (2H; d.); 7,60 (1H; d.); 7,50 - 7,30 (5H; m.); 7,00 - 6,90 (2H; m.); 6,67 (1H; d.); 6,25 (1H; d.); 6,17 (1H; d.) 5,43 (1H; d.); 5,26 (2H; s.); 4,69 (1H; m.); 2,93 (2H; m.).

Infračervená spektrometrie (CDC1₃) v_max. (cm¹): 2210; 1738.

Meziprodukt 8)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4—terc-butoxykarbonylmethylen-1,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,50 g meziproduktu 5) získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 150,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 0,65 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia a 9,15 ml triethylaminu.

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána v atmosféře dusíku na teplotu 100,0 °C po dobu 1,0 hodiny. Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti zředěna se 250,0 ml ethylacetátu promyta se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté ještě 3x vždy se 100,0 ml solanky. Po oddělen organické a vodné fáze byla organická vrstva zfiltrována a za vakua byla odpařena.

Vzniklý surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografií za použití směsi ethylacetát : cyklohexan (1 : 9) jako elučního činidla.

Byly získány 4,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR (DMSO):

7,44 - 7,30 (m.; 5H); 6,77 (d.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 6,47 (š.s.; 1H); 6,45 (s.; 1H); 5,21 (d.; 1H); 5,02 (d.; 1H); 4,40 (t.d.; 1H); 3,98 (d.d.; 1H); 3,11 (d.; d.d.; 1H); 1,50 (s.; 9H).

Meziprodukt 9)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-karboxymethylen-l,2,3,4-tetrahydro chinolin-2-karboxylové

Suspenze, připravená smícháním 0,96 g meziproduktu 8) získaného v rámci předcházejícího výše popsaného postupu se 40,0 ml kyseliny mravenčí, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu

2,0 hodin.

- 17CZ 296250 B6

Po skončení výše popsané, předcházející operace, bylo rozpuštěno za vakua odstraněno a pevný zbytek byl nasuspendován do etheru a opět byl zahuštěn do sucha.

Bylo získáno 0,86 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání; 210,0 až 212,0 °C;

'H-NMR (d₆-aceton):

11,20 - 10,60 (š.s.; 1H); 7,40- 7,30 (m.; 5H); 6,78 (d.; 1H); 6,71 (d.; 1H); 6,57 (s.; 1H); 6,49 (š.s.; 1H); 5,18 (d.; 1H); 5,03 (d.; 1H); 4,41 (t.; 1H); 4,05-4,00 (m.; 1H); 3,14 (d.d.d.; 1H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3373 cm“¹; 1726 cm“¹; 1688 cm“¹; 1614 cm“¹.

Meziprodukt 10)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/2-(pyridyl)-thiokarbonylmethylen/l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,70 g meziproduktu 9) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu bylo přidáno 6,17 g trifenylfosfínu a 5,20 g 2,2'-dithiopyridinu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku po dobu 1,0 hodiny, a poté byla naředěna se 200,0 ml ethylacetátu a promyta s 50,0 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové s 50,0 ml 2M roztoku hydroxidu sodného, a 2x vždy se 50,0 ml solanky.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva oddělena, zfíltrována, a za vakua byla vysušena. Surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografíí, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan (3 ; 7), jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

’Η-NMR (DMSO):

8,59 (m.; 1H); 7,78 (d.t.; 1H); 7,62 (m.; 2H); 7,45 - 7,27 (m.; 5H); 6,84 - 6,76 (s.; 3H); 5,15 (d.; 1H); 4,97 (d.; 1H); 4,40 (m.; 1H); 3,92 (d.d.; H); 2,80 (m.; 1H).

Meziprodukt 11)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyan-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 0,08 g meziproduktu 7) připraveného postupem popsaným výše ve 3,0 ml acetonitrilu, byl zbaven kyslíku proháněním proudu vysušeného plynného dusíku po dobu 5,0 minut. Ku zmíněnému roztoku bylo poté přidáno 0,021 g tetrakis-(trifenylfosfin)palladia a vzniklá heterogenní směs byla zahřívána na teplotu 80,0 °C.

Po uplynutí 3,0 hodin, byla směs ochlazena, zředěna s ethylacetátem a promyta 2x s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a poté ještě s vodou a se solankou. Po následném vysušení a zfiltrování byla směs zahuštěna a získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografíí, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (7,5 : 2,50), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,04 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 146,0 až 148,0 °C;

-18CZ 296250 B6 ’Η-NMR d. (CDC1₃):

10,42 (1H; š.s.); 7,71 (2H; d.); 7,60 (2H; d.); 7,57 (1H; d.); 7,27 (1H; d.); 7,23 (6H; m.); 6,70 (2H; m.); 6,32 (1H; d.); 5,04 (1H; d.); 4,86 (1H; d.); 4,38 (1H; m.); 4,24 (1H; d.d.); 2,81 (1H; d.d.).

Infračervená spektrometrie (CDC1₃) v_max. (cm“¹): 3375; 3325; 2216; 1730; 1717; 1616; 1589.

Meziprodukt 12)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-4—/4-(2-íerc-butoxykarbonyl-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-5,7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g meziproduktu 9), získaného postupem, popsaným výše v 8,50 ml vysušeného tetrahydrofuranu a vychlazeného na teplotu minus 20,0 °C bylo přidáno při uvedené teplotě 0,066 g chloridu fosforečného a vzniklá reakční směs, byla po vytemperování na teplotu 0 °C míchána v atmosféře dusíku po dobu 1,0 hodiny.

Po ukončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,031 ml pyridinu a 0,061 g butylesteru kyseliny 4-(4-nitro-fenyl)-but-3-enoové a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté, co byla reakční směs naředěna s 5,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byla extrahována s 50,0 ml ethylacetátu a poté, co byly organická a vodná fáze odděleny, byla organická vrstva promyta s 50,0 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté ještě s 50,0 ml solanky.

Po oddělení organické vrstvy, byla tato vrstva vysušena, zfíltrována a za vakua byla odpařena. Byl získán surový produkt, který byl přečištěn urychlenou chromatografíí, za použití směsi ethylacetát: cyklohexan (8 : 2), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 85,0 °C;

’Η-NMR (DMSO):

10,34 (s.; 1H); 7,69 (d.; 2H); 7,49 (d.; 2H); 7,48 (š.s.; 1H); 7,34 (d.; 1H); 7,27 (d.; 1H); 7,23 (m.; 5H); 7,03 (š.s.; 1H); 6,73 - 6,71 (m.; 3H); 6,50 (d.; 1H); 5,05 (d.; 1H); 4,85 (d.; 1H); 4,40 (m.; 1H); 4,25 (m.; 1H); 2,80 (m.; 1H).

Meziprodukt 13)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E,E)-4-/4-(2-karbamoylvinyl)-fenylkarbamoylmethylen/5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 g meziproduktu 10, získaného postupem popsaným výše; v 16,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,029 g amidu kyseliny 4-(4-aminofenyl)-but-3enoové a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 36,0 hodin.

Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs naředěna s 8,0 ml ethylacetátu a poté byla postupně promyta s 10,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové s 10,0 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného as 10,0 ml solanky. Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická vrstva vysušena zfíltrována a za vakua byla odpařena.

-19CZ 296250 B6

Získaný surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografíi za použití ethylacetátu jako elučního činidla a bylo získáno 0,035 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 250,0 °C;

’Η-NMR (DMSO):

10,12 (s.; 1H); 7,55 (d.; 2H); 7,24 (m.; 5H); 7,10 (d.; 2H); 6,85 (t.; 1H); 6,70 (m.; 3H); 5,04-4,84 (d.d.; 2H); 4,35 (m.; 1H); 4,25 (m.; 1H); 3,10 (m.; 2H); 2,79 (m.; 1H); 2,62 (t.; 2H); 1,34 (s.;9H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3368; 3298; 1700; 1686.

Meziprodukt 14)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor--4-/4-(2-morfolm-4-y]-ethoxy)-fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin~2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,097 g meziproduktu 10), získanému postupem popsaným výše v 10,0 ml vysušeného toluenu, bylo přidáno 0,053 g 4-/2-(4-morfolinyl)-ethoxy/benzenaminu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Po skončení výše popsané předcházející operace byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina, která se vytvořila, byla zfiltrována a následně byla mechanicky zpracována sizopropanolem.

Bylo získáno 0,075 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

10,05 (s.; 1H); 7,56 (d.; 2H); 7,25 (m.; 6H); 6,87 (d.; 2H); 6,71 (d.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 6,68 (s.; 1H); 5,05 (d.; 1H); 4,85 (d.; 1H); 4,35 (m.; 1H); 4,24 (d.d.; 1H); 4,03 (t.; 2H); 3,57 (t.; 4H); 2,80 (d.d.; 1H); 2,65 (t.; 2H); 2,43 (m.; 4H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3335; 1722; 1643;

Meziprodukt 15)

Příprava N-/2-(4-nitro-fenoxy)-ethyl/-izobutyramidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,27 g 2-(4-nitrofenoxy)-ethylaminu v 8,50 ml vysušeného dichlormethanu, bylo přidáno 0,15 ml pyridinu a 0,12 ml izobutyrylchloridu. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, byla naředěna s 50,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a následně byla extrahována s 50,0 ml ethylacetátu. Oddělená organická fáze byla poté promyta s 50,0 ml solanky a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena zfiltrována a za vakua byla odpařena.

Získaný surový produkt byl překrystalizován ze 7,0 ml diethyletheru a bylo získáno 0,11 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 102,0 až 103,0 °C;

’Η-NMR (CDC1₃):

8,22 (d.; 2H); 6,98 (d.; 2H); 5,88 (š.s.; 1H); 4,15 (t.; 2H); 3,72 (m.; 2H); 2,39 (m.; 1H); 1,18 (d.; 6H).

-20CZ 296250 B6

Infračervená spektrometrie (nujol): 3319; 1647; 1593; 1340; 1175.

Meziprodukt 16)

Příprava N-/2-(4-amino-fenoxy)-ethyl-/-izobutyramidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,19 g meziproduktu 15), získanému v rámci předcházejícího výše popsaného postupu v 5,0 ml methanolu, bylo přidáno 0,19 g palladia na aktivním uhlí (5%).

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti a tlaku 0,101 MPa vodíku po dobu 1,50 hodiny, byla zfiltrována pomocí infuzóriové hlinky a následně byla za vakua odpařena.

Bylo získáno 0,15 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 99,0 až 100,0 °C;

’Η-NMR (CDCb):

6,73 (m.; 2H); 6,65 (m.; 2H); 5,92 (š.s.; 1H); 3,96 (t.; 2H); 3,62 (m.; 2H); 3,46 (š.s.; 2H); 2,37 (m.; 1H); 1,15 (d.; 6H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3300; 1663.

Meziprodukt 17)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-izobutyrylamino-ethoxy)-fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,078 g meziproduktu 10), získaného v rámci výše popsaného postupu v 8,0 ml vysušeného toluenu, bylo přidáno 0,044 g meziproduktu 16), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45,0 minut.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla zfiltrována a mechanicky zpracována s izopropanolem.

Bylo získáno 0,080 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

10,06 (s.; 1H); 7,95 (t.; 1H); 7,56 (d.; 2H); 7,26 - 7,20 (m.; 6H); 6,87 (d.; 2H); 6,71 (d.; 1H);

6,69 - 6,68 (s.; 1H); 5,05 (d.; 1H); 4,84 (d.; 1H); 4,35 (m.; 1H); 4,24 (d.d.; 1H); 3,92 (t.; 2H); 3,36 (m.; 2H); 2,80 (d.d.; 1H); 2,36 (m.; 1H); 0,97 (d.; 6H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3315; 3292; 1722; 1649.

Meziprodukt 18)

Příprava N-(4—t-butoxykarbonylamino-fenyl)-2-methoxy-acetamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,25 g N-t-butoxykarbonyl-l,4-fenylendiaminu ve

20,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání 0,12 ml pyridinu a 0,15 g methoxyacetylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0hodiny.

-21 CZ 296250 B6

Po skončení výše popsané, předcházející operace; byla reakční směs zředěna s 50,0 ml ethylacetátu promyta se 30,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a se 30,0 ml solanky a poté byla vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 0,35 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Chromatografíe na tenké vrstvě (směs cyklohexan : ethylacetát 1:1): R_f=0,33.

'H-NMR (CDC1₃):

8,18 (š.s.; 1H); 7,50 (d.; 2H); 7,32 (d.; 2H); 6,44 (š.s.; 1H); 4,00 (s.; 2H); 3,49 (s.; 3H); 1,51 (s.; 9H).

Meziprodukt 19)

Příprava N-(4-amino-fenyl)-2-methoxy-acetamidu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,35 g meziproduktu 18) ve směsi, získané smícháním 10,0 ml dichlormethanu a 10,0 ml kyseliny trifluoroctové, byl míchán po dobu 2,0 hodin. Poté, co bylo rozpouštědlo odpařeno, byl surový produkt naředěn s 2N roztokem hydroxidu sodného a poté 4x extrahován vždy se 50,0 ml ethylacetátu a poté jednou s 50,0 ml dichlormethanu.

Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vrstvy vysušeny a za vakua byly zahuštěny. Surový produkt byl přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem, za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,16 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Chromatografíe na tenké vrstvě (ethylacetát):

R_f=0,43 'H-NMR (CDC1₃):

8,05 (š.s.; 1H); 7,33 (d.; 2H); 6,66 (d.; 2H); 3,99 (s.; 2H); 3,60 (š.s.; 2H); 3,49 (s.; 3H).

Meziprodukt 20)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)“(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-methoxy-acetylammo)-fěnylkarbamoylmethylen/-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,12 g meziproduktu 10), získaného v rámci postupu, popsaného výše, v 10,0 ml vysušeného toluenu, bylo přidáno za stálého míchání 0,053 g meziproduktu 19, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu 24,0 °C a vzniklá sraženina byla odfiltrována a bylo získáno 0,118 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny v čisté formě.

Chromatografíe na tenké vrstvě (ethylacetát):

R_f=0,75;

'H-NMR (DMSO):

10,15 (š.s.; 1H); 9,64 (š.s.; 1H); 7,58 (m.; 4H); 7,25 (m.; 6H); 6,72 - 6,70 (m.; 3H); 5,06 (d.; 1H);

4,85 (d.; 1H); 4,35 (m.; 1H); 4,25 (d.d.; 1H); 3,96 (s.; 2H); 3,35 (s.; 3H); 2,81 (d.d.; 1H).

-22CZ 296250 B6

Meziprodukt 21)

Příprava N-4-(/erc~butoxykarbonylamino-fenyl)-2-benzyloxykarbonylamino-acetamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,60 g karbobenzyloxyglycinu ve 40,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 90,40 g 1-hydroxybenzotriazolu, 1,10 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu a 0,50 g 4-(fórc-butoxykarbonylamino)-anilinu a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s ethylacetátem a získaný roztok byl postupně promyt s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové solankou 5% roztokem hydroxidu sodného a nakonec ještě se solankou.

Oddělená organická vrstva byla vysušena, zfiltrována, a za vakua byla odpařena a byl získán surový produkt, který byl mechanicky zpracován v 5,0 ml diethyletheru.

Bylo získáno 0,54 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR (CDC1₃):

7,79 (š.s.; 1H); 7,45 - 7,30 (m.; 9H); 6,44 (š.s.; 1H); 5,43 (š.s.; 1H); 5,17 (s.; 2H); 3,98 (d.; 2H); 1,51 (s.; 9H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3439; 1724.

Meziprodukt 22)

Příprava N-4-(terc-butoxykarbonylamino-fenyl)-2-amino-acetamidu

Suspenze připravená smícháním 0,53 g meziproduktu 21), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu s 25,0 ml methanolu, byla hydrogenována při tlaku 0,101 MPa po dobu 1,0 hodiny za přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí; jako katalyzátoru (0,25 g).

Po skončení výše popsané operace, byl katalyzátor odfiltrován přes vrstvu infuzóriové hlinky a filtrát byl následně odpařen.

Bylo získáno 0,32 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě růžově zbarvené pevné látky.

'H-NMR (DMSO):

9,70 (š.s.; 1H); 9,22 (š.s.; 1H); 7,48 (d.; 2H); 7,34 (d.; 2H); 3,20 (s.; 2H); 2,00 (b.; 2H); 1,45 (s.; 9H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3314; 1732; 1645; 1603.

Meziprodukt 23)

Příprava N-4-(/erc-butoxykarbonylamino-fenylkarbamoylmethyl)izobutyramidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,32 g meziproduktu 22 získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve 25,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,19 ml pyridinu, a

0,15 ml butyrylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0hodiny.

-23 CZ 296250 B6

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s ethylacetátem a roztok byl poté promyt s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická vrstva vysušena zfiltrována a za vakua byla odpařena.

Vzniklý surový produkt byl mechanicky zpracován s 5,0 ml diethyletheru a bylo získáno 0,31 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

9,80 (s.; 1H); 9,22 (s.; 1H); 8,00 (t.; 1H); 7,43 (d.; 2H); 7,34 (d.; 2H); 3,81 (d.; 2H); 2,44 (m.; 1H); 1,45 (s.; 9H); 1,01; (d.; 6H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 1724; 1705; 1634.

Meziprodukt 24)

Příprava N-4-(amino-fenylkarbamoylmethyl)-izobutyramidu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,31 g meziproduktu 23, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ve směsi, získané smícháním 6,0 ml dichlormethanu a 6,0 ml kyseliny trifluoroctové, byl míchán po dobu 1,0 hodiny. Poté byl zmíněný roztok odpařen a výsledný zbytek byl naředěn s 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a poté byl extrahován 4x vždy s 50,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická vrstva vysušena, zfiltrována, a za vakua odpařena. Výsledný surový produkt byl přečištěn bleskovou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,16 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky pěnovitého charakteru.

’Η-NMR (DMSO):

9,47 (s.; 1H); 7,96 (t.; 1H); 7,18 (d.; 2H); 6,48 (d.; 2H); 4,83 (š.s.; 2H); 3,77 (d.; 2H); 2,44; (m.; 1H); 1,00 (d.; 6H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3306; 1678; 1651;

Meziprodukt 25)

Příprava benzylesteru kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-(4-izobutyrylaminomethylkarbonylaminofenylkarbamoylmethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,53 g meziproduktu 10, získaného v rámci výše popsaného postupu v 50,0 ml toluenu, bylo přidáno 0,31 g meziproduktu 24) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 110,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Vzniklá, vysrážená, bíle zbarvená, pevná látka byla odfiltrována a promyta se 30,0 ml ethyletheru.

Bylo získáno 0,58 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

10,14 (s.; 1H); 9,90 (s.; 1H); 8,04 (t.; 1H); 7,58 (d.; 2H); 7,49 (d.; 2H); 7,25 (m.; 5H); 6,72 (d.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 6,70 (s.; 1H); 5,05 (d.; 1H); 4,86 (d.; 1H); 4,36 (m.; 1H); 4,25 (d.d.; 1H);

3,83 (d.; 2H); 2,82 (d.d.; 1H); 2,46 (m.; 1H); 1,01 (d.; 6H).

-24CZ 296250 B6

Infračervená spektrometrie (nujol): 1717; 1643; 3281.

Příklad 1

Příprava (+/-)-(E,E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyan-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 0,032 g meziproduktu 11, získaného postupem popsaným výše ve 4,0 ml 95% ethanolu a 1,0 ml vody byl reagován při teplotě místnosti s 0,005 g hydroxidu lithného po dobu 1,0 hodiny.

Reakční směs byla poté zahuštěna; a výsledná pevná látka byla triturována se 2,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 1,0 hodiny. Po zfiltrování suspenze bylo získáno 0,025 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 200,0 °C.

'H-NMR d.; (CDC1₃):

12,73 (1H; š.s.); 10,39 (1H; š.s.); 7,70 (2H; d.); 7,60 (2H; d.); 7,56 (1H; d.); 7,22 (1H; s.); 7,15 (1H; d.); 6,70 (1H; d.); 6,68 (1H; d.); 6,31 (1H; d.); 4,13 (1H; t.d.); 3,90 (1H; d.d.); 3,03 (1H; d.d.).

Infračervená spektrometrie (CDC1₃) V_max. (cm'¹): 3321; 2286; 1770; 1690.

Příklad 2

Příprava (+/-)-(E,E)-4-/4-(2-íerc-butoxykarbonyl-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku suspenzi, připravené rozmícháním 0,046 g meziproduktu 12, získaného postupem, popsaným výše v 5,0 ml ethanolu a 2,0 ml vody, bylo přidáno 0,007 g roztoku hydroxidu lithného monohydrátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny, až byl získán čirý, slabě žlutý roztok, ku kterému bylo poté přidáno po kapkách 5,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný, kysele reagující roztok byl zředěn s 10,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena a za vakua byla odpařena. Vzniklý surový produkt byl triturován se 3,0 ml diethyletheru a 3,0 ml petroletheru a vzniklá sraženina byla odfdtrována a po promytí malým množstvím petroletheru byla vysušena.

Bylo získáno 0,015 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 140,0 °C;

'H-NMR (DMSO):

12,84 (š.s.; 1H); 10,40 (š.s.; 1H); 7,68 (d.; 2H); 7,62 (d.; 2H); 7,61 (d.; 1H); 7,15 (š.s.; 1H); 6,70 (m.; 3H); 6,40 (d.; 1H); 4,13 (m.; 1H); 3,94 (d.d.; 1H); 3,01 (d.d.; 1H); 1,47 (d.; 9H).

Příklad 3

Příprava (+/-)-(E,E)-4-/4-(2-karbamoyl-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

-25CZ 296250 B6

Ku suspenzi; připravené smícháním 0,098 g meziproduktu 13, získaného postupem popsaným výše ve 5,0 ml ethanolu a 2,50 ml vody, bylo přidáno 0,006 g hydroxidu lithného, monohydrátu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 2,0 hodin při teplotě místnosti, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok, ku kterému bylo přidáno po kapkách 5,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný, kysele reagující roztok, byl zředěn s 10,0ml vody.

Vzniklá sraženina byla odfiltrována a po promytí malým množstvím studené vody byla vysušena.

Bylo získáno 0,020 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 250,0 °C.

‘H-NMR (DMSO):

12,71 (š.s.; 1H); 10,30 (š.s.; 1H); 7,67 (d.; 2H); 7,49 (d.; 2H); 7,46 (š.s.; 1H); 7,01 (š.s.; 1H); 7,34 (d.; 1H); 7,14 (d.š.; 1H); 6,70 (m.; 1H); 6,69 (d.; 1H); 6,68 (d.; 1H); 4,12 (m.; 1H); 3,90 (d.d.; 1H); 3,03 (d.d.; 1H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3310; 3420; 1710; 1657; 1610.

Příklad 4

Příprava (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-morfolin-4—yl-ethoxy)-fenylkarbarnoylmethylen/-

1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku suspenzi, připravené smícháním 0,049 g meziproduktu 14, připraveného postupem popsaným výše, se 9,0 ml ethanolu a 3,0 ml vody bylo přidáno 0,014 g roztoku hydroxidu lithného, monohydrátu a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok, ku kterému bylo přidáno po kapkách 5,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný, kysele reagující roztok, (po docílení pH 3,0) byl zředěn s 50,0 ml ethylacetátu a s 50,0 ml vody.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a za vakua byla odpařena. Zbylý surový produkt, byl triturován se 2,0 ml vody a se směsí diethyletheru a ethylacetátu (1 : 1).

Bylo získáno 0,027 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

12,67 (š.s.; 1H); 10,10 (s.; 1H); 7,55 (d.; 2H); 7,13 (d.; 1H); 6,87 (d.; 2H); 6,70 (d.; 1H); 6,67 (s.; 1H); 6,65 (d.; 1H); 4,10 - 4,04 (m.; 3H); 3,85 (m.; 1H); 3,57 (m.; 4H); 3,05 (d.d.; 1H); 2,60 (m.; 2H); 2,40 (m.; 4H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3387.

Příklad 5

Příprava (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-(4-kyanmethyl-fenylkarbamoylmethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g meziproduktu 10, získaného postupem popsaným výše, v 10,0 ml vysušeného toluenu a 10,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,081 g

4-kyanmethylanilinu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 110,0°C; po dobu

3,0 hodin a poté, co byla zředěna s 50,0 ml ethylacetátu, byla promyta s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté s 50,0 ml solanky.

-26CZ 296250 B6

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena zfiltrována a za vakua odpařena až na zbytek ve formě surového produktu, kterým byl triturován s 5,0 ml ethylacetátu a 20,0 ml petroletheru.

Výše popsaným postupem bylo získáno 0,140 g žlutě zbarvené, pevné sloučeniny, která byla rozpuštěna ve 20,0 ml ethanolu a 5,0 ml vody a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,023 g roztoku hydroxidu lithného.monohydrátu a tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

io Ku zmíněné reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách 5,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný, kysele reagující roztok byl zředěn se 30,0 ml vody a vzniklá sraženina byla odfiltrována a po promytí malým množstvím studené vody, byla vysušena.

Bylo získáno 0,057 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné 15 látky.

Teplota tání: 200,0 až 202,0 °C.

'H-NMR (DMSO):

12,70 (š.s.; 1H); 10,20; (s.; 1H); 7,65 (d.; 2H); 7,27 (d.; 2H); 6,70 - 6,67 (m.; 3H); 4,11 (m.; 1H);

3,96 (s.; 2H); 3,89 (d.d.; 1H); 3,05 (d.d.; 1H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3366; 3321; 2270; 1728.

Příklad 6

Příprava (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-izobutyrylamino-ethoxy)-fenylkarbamoylmethylen/-

1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

Ku suspenzi, připravené smícháním 0,066 g meziproduktu 17, získaného výše popsaným postupem, s 9,0 ml ethanolu a 3,0 ml vody, bylo přidáno 0,019 g roztoku hydroxidu lithného, monohydrátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok, ze kterého bylo odpařeno rozpouštědlo.

Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl ku směsi přidán po kapkách roztok IN kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH 1,0 a výsledný, kysele reagující roztok, byl zředěn 30,0 ml vody. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta s malým množstvím studené vody a po trituraci se 2,0 ml izopropanolu, byla vysušena.

Bylo získáno 0,029 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

'H-NMR (DMSO):

12,70 (s.; 1H); 10,01 (s.; 1H); 7,95 (t.; 1H); 7,54 (d.; 2H); 7,10 (d.; 1H); 6,87 (d.; 2H); 6,69 (d.; 1H); 6,67 (d.; 1H); 6,66 (š.s.; 1H); 4,10 (m.; 1H); 3,92 (t.; 2H); 3,88 (d.d.; 1H); 3,36 45 (m.; 2H); 3,05 (d.d.; 1H); 2,36 (m.; 1H); 0,97 (d.; 6H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3333; 1726; 1650; 1628.

Příklad 7

Příprava(+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-methoxy-acetylamino)-fenylkarbamoylmethylen/-

1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové kyseliny

-27 CZ 296250 B6

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,06 g meziproduktu 20, získaného postupem, popsaným výše, ve směsi, získané smícháním 6,0 ml, ethanolu a 2,0 ml vody bylo přidáno 0,018 g hydroxidu lithného. monohydrátu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po odpaření roztoku, byl zbytek zředěn s 5,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta s vodou a následně byla triturována se 2,0 ml acetonitrilu.

Bylo získáno 0,034 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

‘Η-NMR (DMSO):

12,72 (s.; 1H); 10,11 (s.; 1H); 9,68 (s.; 1H); 7,57 (m.; 4H); 7,1 (d.; 1H); 6,69 (d.; 1H); 6,68 (s.; 1H); 6,67 (d.; 1H); 4,11 (m.; 1H); 3,96 (s.; 2H); 3,90 (d.d.; 1H); 3,36 (s.; 3H); 3,06 (d.d.; 1H).

Příklad 8

Příprava sodné soli kyseliny (+/-)-(E)-E-5,7-dichlor-4-/4-/2-kyan-vinyl)-fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2--karboxylové

Ku suspenzi připravené smícháním 0,040 g sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu

I, v 5,0 ml vody a 1,0 ml methanolu bylo přidáno 0,093 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut, až byl získán čirý, slabě žlutě zbarvený roztok, který byl následně po dobu 32,0 hodin vymražován za sucha (lyofilizován).

Bylo získáno 0,033 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

II, 86 (š.s.; 1H); 7,60 (d.; 2H); 7,55 (d.; 1H); 7,32 (d.; 2H); 6,78 (d.; 1H); 6,74 (d.; 1H); 6,54 (m.; 1H); 6,50 (d.; 1H); 6,32 (d.; 1H); 3,52 (m.; 1H); 3,16 (m.; 1H); 2,73 (m.; 1H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3326-2670; 2218; 1664; 1600.

Příklad 9

Příprava sodné sole kyseliny (+/-)-(E)-5,7-dichlor-4-(4-izobutyrylaminomethylkarbonylaminofenylkarbamoylmethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové

Ku suspenzi, připravené smícháním 0,58 g meziproduktu 25, získaného postupem popsaným výše, se směsí (0,81 ml) připravenou smícháním ethanolu a methanolu (95 : 5), bylo přidáno 0,93 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, během které se směs vyčeřila na čirý, žlutě zbarvený roztok, ku kterému bylo přidáno po kapkách 100,0 ml ethylacetátu a 50,0 ml diethyletheru, a vysrážená, žlutě zbarvená pevná sloučenina byla poté zfiltrována a vysušena.

Bylo získáno 0,44 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

’Η-NMR (DMSO):

11,19 (š.s.; 1H); 9,99 (š.s.; 1H); 8,17 (t.; 1H); 7,66 (m.; 2H); 7,50 (m.; 2H); 6,75 - 6,69 (d. + š.s.; 2H); 6,53 -6,50 (s. + d.; 2H); 3,83 (d.; 2H); 3,50- 3,41 (m. + d.d.; 2H); 2,58- 2,45 (d.d.; + m.; 2H); 1,01 (d.; 6H).

Infračervená spektrometrie (nujol): 3294; 1691; 1653.

-28CZ 296250 B6 % hmotnost/objem

0,30-0,50

Příklady provedení farmaceutických prostředků

Intravenózní infúze

Glycinový antagonista dle vzorce (I) Polysorbát 80 Tris(hydroxymethyl)aminomethan 5% roztok glukózy (hmotnost/objem)

1,0

0,54

q.s. = požadované dostatečné množství

Intravenózní injekce

Glycinový antagonista dle vzorce (I)

Polysorbát 80

Tris(hydroxymethyl)aminomethan 5% roztok glukózy (hmotnost/objem)

0,30 - 3,00

1,0

0,54

q.s. = požadované dostatečné množství

Glycinový antagonista a polysorbát byly přidány ku roztoku tris(hydroxymethyl)aminomethanu v 5% vodném roztoku glukózy, vhodném pro přípravu injekcí.

Roztok byl zfíltrován přes sterilní 0,2 miron. sterilizační filtr a naplněn do zásobníků ještě před tím, než byl sterilizován autoklávováním.

Afinita derivátů podle vynálezu pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin v receptorovém komplexu NMDA byla stanovena podle publikace Kishimoto H. a další, J. Neurochem, 1981, 37, 1015 až 1024. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty pKi pro některé reprezentativní deriváty podle vynálezu.

Příklad č.pKi

8,1

7.2

8,1

7,8

8.2

8,1

Schopnost derivátu podle vynálezu vyvolat inhibici křečí u myší po podáni NMDA byla stanovena způsobem podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552. V tomto testu se zkouší schopnost derivátu podle vynálezu vyvolat po nitrožilním podání inhibici generalizovaných křečí, které byly vyvolány injekcí NMDA do mozkové komory myší. Deriváty podle vynálezu byly podávány v dávce 0,1 mg/kg.

Výsledky v % inhibice při podání uvedené dávky jsou pro některé reprezentativní deriváty podle vynálezu uvedeny v následující tabulce:

Příklad č. % inhibice

Při podávání derivátů podle vynálezu myším nitrožilně nebo perorálně ve farmakologicky účinných dávkách nebylo možno pozorovat žádné nežádoucí účinky.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I (i) kde

   R znamená atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu, aminoskupinu, Cl-C4alkylaminoskupinu, diCl-C4alkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SO₂R₂ nebo COR₂, kde R₂ znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, Cl-C4alkylaminoskupinu nebo diCl-C4alkylaminoskupinu, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,

   R] znamená skupinu (CH₂)_nCN, -CH=CHR₃, (CH₂)_nNHCOCH₂R4 nebo O(CH₂)_PNR₅R₆,

   R₃ znamená kyanoskupinu nebo skupinu COR7,

   R4 znamená C1 -C4alkoxyskupinu nebo NHCOR₈,

   R₅ a R₆ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu s nasyceným 5 až 7-členným kruhem, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, nebo R₅ znamená atom vodíku a R₆ znamená skupinu COR9,

   R₇ znamená Cl-C4alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,

   R₈ znamená atom vodíku nebo případně substituovaný Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu, fenyl nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo 5- až 7-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

   R₉ znamená skupinu R₈ nebo skupinu NRioRn, kde

   R₁₀ znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,

   R_h znamená případně substituovaný Cl-C4alkyl, fenyl, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, 5- až

   7-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík nebo C3-C7cykloalkylovou skupinu, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4 a p znamená celé číslo 2 až 4, jakož i soli nebo metabolicky labilní estery těchto látek.

   -30CZ 296250 B6

   2. Tetrahydrochinolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo metabolicky labilní estery.

   3. Tetrahydrochinolinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž m znamená 1 nebo 2 a R znamená atom halogenu v poloze 5 a/nebo 7.

   4. Tetrahydrochinolinové deriváty podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž m znamená 2 a R znamená atom chloru v poloze 5 a 7.

   5. Tetrahydrochinolinové deriváty podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž Rj znamená skupinu (CH₂)_nCN, -CH=CHR₃, kde R₃ znamená kyanoskupinu nebo COR₇, kde R₇ znamená Cl-C4alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, dále skupinu (CH₂)_nNHCOCH₂R4, kde R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu nebo NHCORg, kde R_s znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, dále O(CH₂)_PNR₅R₆, kde R₅ a R₆ znamenají atomy vodíku nebo skupina NR₅R₆ znamená morfolinovou skupinu nebo R₅ znamená atom vodíku a R₆ znamená COR₉, kde R₉ znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, n znamená 0, 1 nebo 2, p znamená 2, 3 nebo 4.

   6. Tetrahydrochinolinové deriváty podle nároku 5, obecného vzorce I, v němž Ri znamená kyanomethyl, 2-izobutyrylaminoethoxyskupinu, 2-methoxyacetylaminoskupinu, izobutyrylaminoskupinu, methylkarbonylaminoskupinu, 2-morfolin-4-ylethoxyskupinu nebo CH=CHR₃, kde R₃ znamená Zerc-butoxykarbonyl, karbamoyl nebo kyanoskupinu.

   7. Tetrahydrochinolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ze skupiny kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-methoxyacetylamino)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-izobutyrylaminomethylkarbonylamino)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4~(4-kyanomethylfenylkarbamoylmethylen)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-kyanovinyl)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-4-/4-(2-tórc-butoxykarbonylvinyl)fenylkarbamoylmeťhylen/-5,7-dichlor-

   1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E,E)-4-/4-(2-karbamoylvinyl)fenylkarbamoylmethylen/-5,7-dichlor-l,2,3,4—tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4-/4-(2-izobutyrylaminoethoxy)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)(E)-5,7-dichlor-4—/4-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenylkarbamoylmethylen/-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl, metabolicky labilní estery nebo enantiomery těchto látek.

   8. Způsob výroby tetrahydrochinolinových derivátů podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, vyznačující se tí m , že se

   a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce II

   -31 CZ 296250 B6 (II) kde R, R] a m mají význam, uvedený v nároku 1,

   R12 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

   Ri 3 znamená atom bromu nebo jodu a

   5 R14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, při použití komplexu paladia (0) v přítomnosti organické báze nebo při použití katalytického množství paladnaté soli a triarylfosfinu v přítomnosti organické báze, nebo se

   b) nechá reagovat aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce III (lil) kde R, m, R₁₂ a R|₄ mají svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce IV

   NH₂ (IV) kde R! má svrchu uvedený význam,

   15 načež se popřípadě provede jedna nebo větší počet následujících reakcí:

   1) odstraní se ochranné skupiny na atomu dusíku a na karboxylové skupině,
2. 2) izoluje se produkt vzorce I nebo jeho sůl,
3. 3) produkt vzorce I se rozdělí na specifické enanciomery.

   -32CZ 296250 B6

   9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje tetrahydrochinolinový derivát podle některého z nároků 2 až 7 spolu s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

   5 10. Použití tetrahydrochinolinových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 2 až

   7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.

   11. Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I, podle některého z nároků 2 až 7 pro 10 použití k léčebným účelům.