KR20000068172A - Ｅａａ 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

Ｅａａ 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20000068172A
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르.
〈화학식 I〉
식 중, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R2또는 COR2(여기서, R2는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노임)이고,
m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,
R1은 (CH2)nCN, -CH=CHR3, (CH2)nNHCOCH2R4또는 O(CH2)pNR5R6이고,
R3는 시아노 또는 COR7기이고,
R4는 알콕시 또는 NHCOR8기이며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5및 R6은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타내거나, R5는 수소이고, R6은 COR9기이며,
R7은 알콕시, 아미노 또는 히드록시기이며,
R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고,
R9는 R8기 또는 NR10R11기이고,
R10은 수소 또는 알킬기이고,
R11은 임의로 치환된 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기이고,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
p는 2 내지 4의 정수이다.

Description

ＥＡＡ 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 유도체{Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists}
본 발명은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 흥분성 아미노산의 강력하고 특이적인 길항제인 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
EPA0386839에는, 4 위치에 1 개 이상의 치환체 및 2 위치에 산성기를 가지고, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 특이적 길항제인 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 기재하고 있다.
칼링(Carling) 등의 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol 13 pp 65-70 1993]에는 NMDA 수용체 복합체의 글리신 조절 위치에 대한 우수한 시험관내 친화성을 가지지만, 생체내에서는 단지 약한 활성을 갖는 4-치환된-2-카르복시 테트라히드로퀴놀린을 기재하고 있다. 보다 구체적으로, 4 위치에서 CH2CO2H 또는 CH2CONHPh기에 의해서 치환된 이 유도체는 계에 투여시 생체내 활성이 약하게 되거나 없어진다고 기술하고 있다.
본 발명자들은 NMDA 수용체 복합체와 관련된 스트리크닌(strychnine) 비감수성 글리시닌 결합 위치에 대하여 우수한 시험관내 친화성을 가질 뿐 아니라, 전신계, 예를 들어, 정맥계로 투여시에도 우수한 생체내 활성을 갖는 신규의 4 치환된 2-카르복시-테트라히드로퀴놀린 유도체군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르를 제공한다.
식 중, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R2또는 COR2(여기서, R2는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노임)이고,
m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,
R1은 (CH2)nCN, -CH=CHR3, (CH2)nNHCOCH2R4또는 O(CH2)pNR5R6이고,
R3는 시아노 또는 COR7기이고,
R4는 알콕시 또는 NHCOR8기이며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5및 R6은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타내거나, R5는 수소이고, R6은 COR9기이며,
R7은 알콕시, 아미노 또는 히드록시기이며,
R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고,
R9는 R8기 또는 NR10R11기이고,
R10은 수소 또는 알킬기이고,
R11은 임의로 치환된 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기이고,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
p는 2 내지 4의 정수이다.
화학식 (I)의 화합물에서 외향 고리 이중 결합은 트랜스(E) 구조이다.
의약 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물의 염은 생리학적으로 허용가능한 염일 것이다. 그러나, 다른 염도 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수도 있다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 염에 관해서는 화학식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염 및 생리학적으로 허용가능하지 않은 염 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 적당한 염은 염기 부가염 및 적당한 산 부가염이다.
화학식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 적당한 염기 부가염은, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 아미노산(예를 들어, 리신 및 아르기닌)으로 형성된 암모늄염, 및 유기 염기(예를 들어, 프로카인, 페닐벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 N-메틸 글루코사민)이다.
화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 염은 용매화물(예를 들어, 수화물)을 형성할 수 있고, 본 발명은 이러한 용매화물 모두를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 특히, 예를 들어, 나트륨염과 같은 그의 염기 부가염이 물 중 용해도가 유리한 프로파일을 갖는 것을 알아내었다.
하나의 기로서 또는 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 알킬이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸이다.
본 명세서에서 사용되는 임의로 치환된 알킬이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬기와 1 개 이상의 히드록시기, 카르복실기 및 아미노기에 의해서 치환된 알킬기를 말한다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 말한다.
헤테로아릴이라는 용어는 5-원 헤테로아릴기가 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 6-원 헤테로아릴기가 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴기를 말한다.
적합한 헤테로아릴기의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐이 있다.
임의로 치환된 페닐이라는 용어는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 메톡시카르보닐로부터 선택된 3 개 이하의 치환체가 치환된 페닐을 말한다.
시클로알킬이라는 용어는 임의로, 1 또는 2 개의 C1-4알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 2-메틸시클로헥실에 의해서 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬기를 말한다.
임의로 치환된 헤테로시클릭기라는 용어는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화된 헤테로시클릭기를 말한다. 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 기의 적합한 예로는 4-테트라히드로피라닐과 같은 테트라히드로피라닐, 예를 들어, 2 또는 3 피롤리디닐과 같은 피롤리디닐, 예를 들어, 4- 또는 3-피페리디닐과 같은 피페리디닐 및 그의 N-치환된 유도체(예를 들어, 메틸과 같은 N-알킬, N-알카노일과 같은 N-아세틸, 예를 들면, 아세틸, 에톡시카르보닐과 같은 N-알콕시카르보닐), 피페리디노 또는 피롤리디노가 있다. 2 개의 헤테로 원자를 갖는 기의 적합한 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 피페라지노가 있다.
R5및 R6이 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타낼 경우, 이는 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유하는 포화된 5 내지 7원 고리이다.
이러한 기의 예로는 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페니디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노가 있다.
화학식(I)의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자(즉, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 고리계의 2 위치를 차지하는 탄소 원자)를 가지며, 다른 비대칭 탄소 원자는 R기 및 R1기에 존재할 수도 있다. 또한, R1이 CH=CHR3기인 경우, 이 기는 시스 또는 트랜스 구조 또는 혼합 구조로 존재할 수 있다. 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하 이성질체, 및 그의 혼합물을 포함하는 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위내에 포함된다고 이해할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 생체내 적합한 프로드러그의 대사에 의해서 생성될 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 프로드러그는 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르를 포함한다. 이들은 예를 들어, 화학식(I)의 본 화합물 내의 임의의 카르복실산기의 에스테르화와, 적당하다면, 이 분자내에 존재하는 임의의 다른 반응성기의 우선 보호, 후속해서 필요하다면, 탈보호에 의해서 생성될 수 있다. 이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 C1-4알킬 에스테르, 치환되거나 비치환된 아미노알킬 에스테르(예를 들어, 아미노에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸), 또는 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르 예를 들어, 아실옥시메틸 또는 1-아실옥시에틸, 예를 들어, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸카르보닐옥시에틸, 1-벤조일옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸 또는 1-(4-테르라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸이 있다.
화학식(I)의 화합물에서 m은 적당하게는 1 또는 2이고, 이들 중, R이 5 및(또는) 7 위치에 있는 화합물이 바람직하다.
R기는 적당하게는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐 원자이고, 바람직하게는 염소 원자이다.
화학식(I)의 화합물의 기는 m이 2이고, 5 및 7 위치에 있는 R이 브롬, 보다 특히 염소인 것들이 바람직하다.
R3이 COR7기인 경우, R7은 적당하게는 히드록실, 아미노 또는 C1-4알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시이다.
R4가 NHCOR8기인 경우, R8은 적당하게는 수소 또는 C1-4알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다. R1이 O(CH2)pNR5R6기인 경우, 적당하게는 R5및 R6이 각각 수소이거나, NR5R6이 모르폴리노기이거나, R5가 수소이고 R6이 COR9인(여기서, R9는 수소 또는 C1-4알킬 또는 NH2기임)이고, n은 적당하게는 0, 1 또는 2이고, p는 적당하게는 2이다.
R1기는 페닐기 고리내 2, 3 또는 4 위치에 존재할 수 있고, 적당하게는 3 또는 4 위치이다. 바람직하게는 R1기는 4 위치이다.
바람직한 화합물의 종류는 R1이 (CH2)nCN(예를 들어, CH2CN), -CH=CHR3, (CH2)nNHCOCH2R4또는 O(CH2)pNR5R6(여기서, R3는 시아노 또는 COR7이고, R4는 메톡시와 같은 알콕시 또는 NHCOR8이며, R5및 R6이 수소(예를 들어, 아미노에톡시)이거나, NR5R6이 모르폴리노(예를 들어, 모르노폴리노 에톡시)이거나, R5가 수소이고, R6이 COR9이며, R7은 C1-4알콕시(예를 들어, t-부톡시) 또는 아미노기이고, R8은 수소 또는 C1-4알킬(예를 들어, 이소프로필)이고, R9는 수소 또는 C1-4알킬(예를 들어, 이소프로필)인 화합물이다. 이러한 종류의 화합물 중에서 n이 0, 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 1이며, p가 2, 3 또는 4이고, 보다 바람직하게는 2인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 종류의 화합물은 R1이 CH2CN기, -CH=CHR3, (CH2)nNHCOCH2R4(여기서, R3은 부톡시카르보닐과 같은 C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 시아노이고, n은 0이며, R4는 메톡시와 같은 C1-4알콕시 또는 NHCOR8이고, R8은 이소프로필과 같은 C1-4알킬임)인 경우, 예를 들어, R1이 2-메톡시아세틸아미노 또는 이소부티릴아미노-메틸카르보닐아미노이거나, R1이 O(CH2)pNR5R6(여기서, p는 2이고, R5는 수소이고, R8은 COR9이며, R9는 이소프로필과 같은 C1-4알킬이거나, NR5R6은 모르폴리노기임)인 경우, R1이 예를 들어, 2-이소부티릴 아미노에톡시 또는 2-모르폴리노-4-일에톡시인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 특정 화합물은
(±)(E)5,7-디클로로-4-[4-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
(±)(+,-)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-이소부티릴아미노-메틸카르보닐아미노)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
및 나트륨염과 같은 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 에난티오머이다.
본 발명의 추가의 바람직한 특정 화합물은
(±)(E) 5,7-디클로로-4-(4-시아노메틸-페닐카르바모일메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
(±)(E,E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-시아노-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
(±)(E,E) 4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
(±)(E,E) 4-[4-(2-카르바모일-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
(±)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
(±)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 및 나트륨염과 같은 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 그의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 에난티오머이다.
화학식(I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 흥분성 아미노산 길항제이다. 보다 구체적으로, 이들은 NMDA 수용체 복합체와 관련된 스트리크닌 비감수성 글리신 결합 위치에서 강력한 길항제이다. 이와 같이, NMDA 수용체 복합체의 강력한 길항제이다. 그러므로, 이러한 화합물은 신경유독 손상 또는 신경장애 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 이 화합물은 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌허혈, 뇌의 혈관경련, 저혈당증, 무감각증, 저산소증, 무산소증, 분만시 질식 뇌정지에 따른 신경유독 손상의 치료에 유용하다. 또한, 이 화합물은 만성 신경장애 질병, 예를 들어, 헌팅톤(Huntington)병, 알츠하이머(Alzheimer) 노인성 치매, 근위축 측면 경화증, 글루타르산혈증, 다중-경색 치매, 경련중적 상태, 타박상(예를 들어, 척추 코드(cord) 손상 및 머리 손상), 바이러스 감염 유도 신경 장애(예를 들어, AIDS, 엔세팔로패티(encephalopatie)), 다운 증후군, 간질, 정신 분열증, 울증, 불안, 통증, 편두통, 클러스터(cluster) 두통 또는 긴장성 두통을 포함한 두통, 신경성 방광 장애, 과민성 방광 장애, 약물 중독, 알코올, 코카인, 아편, 니코틴, 벤조다이아제핀의 금단 증상 및 구토의 치료에 유용하다.
통상적인 시험 방법을 사용하여 NMDA 수용체 복합체 상에 존재하는 스트리크닌 비감수성 글리신 결합 위치에서 본 발명의 화합물의 강력하고 선택적인 작용을 쉽게 측정할 수 있다. 따라서, 기시모또 에이치(Kishimoto) 등의 문헌[J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024]의 방법을 사용하여 스트리크닌 비감수성 글리신 결합 위치에서의 결합 능력을 측정하였다. 스트리크닌 비감수성 글리신 결합 위치에 대한 본 발명의 화합물 작용 선택성은 공지된 또다른 이오노트로픽(ionotropic) 흥분성 아미노산 수용체 연구에서 확인되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 카인산(카이네이트) 수용체, a-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로프리온산 (AMPA) 수용체에 대하여 또는 NMDA 결합 위치에서 친화성을 조금 나타내거나 나타내지 않는 것을 알았다.
또한, 키아물레라 씨.(Chiamulera C.) 등의 문헌[Psychopharmacology (1990) 102, 551-552]의 방법에 사용하여 본 발명의 화합물은 쥐에서 NMDA 유도된 경련을 억제하는 것을 알아내었다.
본 발명의 화합물의 통증을 억제하는 능력은, 제이 제이 베네트(J J Bennett) 및 제이 케이 수(J K Xue)의 문헌[Pain 1988, 41, 87-107]에 기재된 바와 같은 통상적인 진통 스크린으로 입증할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르의 치료 용도 및 특히, NMDA 수용체 복합체 상의 흥분성 아미노산의 효과를 길항하기 위한 의약으로서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르의, NMDA 수용체 복합체상의 흥분성 아미노산의 효과를 길항하는 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
추가적인 측면으로, 또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르의 길항적인 양을, NMDA 수용체 복합체상의 흥분성 아미노산 효과를 길항해야할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NMDA 수용체 복합체상의 흥분성 아미노산 효과의 길항 방법을 제공한다.
당업자는 본 발명의 치료법을 참고로 하여, 확립된 질병 또는 증상의 치료 뿐 아니라 예방까지 범위를 확대할 수 있을 것이다.
또한, 치료 용도로 필요한 본 발명의 화합물의 양은, 치료되어야 하는 상태의 특성, 투여 경로 및 환자의 나이 및 상태에 따라서 다르고, 기본적으로 담당 의사의 지시에 따라야 할 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료를 위한 투약량은 전형적으로 1 일 2 내지 800 mg이고, 투여 경로에 따라서 다르다.
따라서, 비경구 투여의 경우, 1 일 투약량은 전형적으로 20 내지 100 mg, 바람직하게는 60 내지 800 mg일 것이다. 경구 투여의 경우, 1 일 투약량은 전형적으로 200 내지 800 mg, 예를 들어, 1 일 400 내지 600 mg일 것이다.
바람직한 투약량은 적당하게는 1 일 1 회 투약량으로 제조하거나, 예를 들어, 1 회 투약량을 1 일 2, 3, 4 회 이상의 소단위-투약량으로 나누어 적당한 간격을 두고 투여하도록 제조할 수도 있다.
치료 용도를 위한 본 발명의 화합물은 생(raw) 화학 물질로서 투여할 수도 있지만, 약제학적 제제로서 활성 성분을 제조하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 대사적으로 불안정한 에스테르, 1 종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로, 기타 치료적 및(또는) 예방적 성분들을 함유하는 약제학적 제제를 제공한다. 담체는 제제의 다른 성분들과 상용할 수 있어야 하고, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 화합물은 특히 경구, 구강내, 비경구, 흡입 또는 가스주입, 접종 또는 대장 투여용으로 제제화된 형태의 화합물을 포함한다. 비경구 투여가 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸쓰, 전분 점액질 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 예를 들어, 락토스, 당, 미세결정 셀룰로오스, 옥수수-전분, 인산칼슘 또는 솔비톨과 같은 결합제; 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 윤활제; 예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제, 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제를 포함할 수도 있다. 당업계에 공지된 방법에 따라서 정제를 코팅할 수 있다. 경구용 액제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액 에먼젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태이거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 가하여 구성되는 건조 생성물일 수도 있다. 이러한 액제는 통상적인 첨가제, 예를 들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/당시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가된 식용 지방과 같은 현탁제; 예를 들어, 레시틴, 솔비탄 모노-올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제; 예를 들어, 알몬드 오일, 분별된 코코아너트 오일, 오일 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비수성 비히클(이는 식용유를 포함할 수 있음); 계면활성제와 같은 가용화제, 예를 들면, 폴리솔베이트 또는 시클로덱스트린과 같은 다른 제제; 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌제로서 제제화할 수 있다.
구강내 투여를 위한 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속적인 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화할 수 있다. 주사용 제제는 앰플 단위의 1 회 투약량 형태 또는 보존제가 첨가된 복수개의 1 회 투약량 용기의 형태로 제조할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수도 있다. 다르게는, 활성 성분은, 사용전에 발열 인자가 없는 살균수와 같은 적합한 비히클을 가하여 구성하는 분말 형태일 수도 있다.
흡입 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물은 적당하게는, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소와 같은 적합한 프로펠러 또는 다른 적합한 분사체, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하고, 또는 가압된 팩으로부터 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 전달의 형태로 발사할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 계량된 양을 발사하기 위한 밸브를 제공함으로써 단위 투약량를 결정할 수 있다.
흡입 또는 가스주입 투여를 위힌 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어, 본 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 담체의 분말 혼합물의 형태를 취할 수도 있다. 분말 조성물은 예를 들어, 젤라틴과 같은 캡슐 또는 카트리지의 단위 투여량 형태로 제조할 수 있거나, 이 분말을 발포 팩으로부터 흡입기 또는 가스주입기의 도움으로 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 데포우(depot) 제제로서 제제화할 수 있다. 이러한 장기간 활성인 제제는 접종(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들어, 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 적당한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 소량 용해가능한 염과 같은 소량 용해가능한 유도체로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 정제 및 캡슐에서는 0.1 내지 99 %, 적당하게는 30 내지 95 %의 활성 성분을, 또한 액제에 대해서는 3 내지 50 %를 포함할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 그의 염은 이후에 나타내지는 일반적인 방법에 의해서 제조될 수 있다. 하기 설명에서 R기, m, R1기는 달리 언급되지 않는 한 화학식(I)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이고, R14는 수소 또는 질소 보호기이고, R1은 화학식(I) 또는 그의 보호된 유도체에서 정의한 의미를 갖는다.
본 방법의 하나의 실시태양에서, 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 과 같은 팔라듐(O) 복합체의 촉매량 및 적합한 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기를 사용하여 수행할 수 있다. 적당하게는 60 내지 150 ℃ 온도에서 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행하고, 후속해서 필요하거나 요구된다면, 카르복실 보호기 R12및 임의의 보호기 R14를 제거한다.
이 방법의 추가적인 실시태양에서, 반응은 적합한 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀의 존재하에 아세트산 팔라듐과 같은 Pd(II) 염의 촉매량을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 바람직하게는 가열하면서, 후속해서 필요하거나 요구된다면, 카르복실 보호기 R12및 임의의 보호기 R14를 제거하여 수행한다.
반응에 사용되는 적합한 카르복실 보호기 R12는 알킬 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬 또는 아릴메틸기, 예를 들어, 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸이다.
R14가 질소 보호기인 경우, 적합한 기의 예는 t-부톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐, 페닐술포닐과 같은 아릴술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸이다.
본 발명에 따른 추가의 방법에서, 화학식(I)의 화합물은 카르복실산(III)의 활성화된 유도체와 아민(IV)과의 반응, 이어서 필요하다면, 카르복실 보호기 R12및 임의의 질소 보호기 R14를 제거하여 제조된다.
(식 중, R1은 화학식(I)에서 정의된 의미과 같거나, 그의 보호된 유도체이고, R12는 카르복실 보호기이고, R14는 화학식(II)에 정의된 바와 같이, 수소 또는 질소 보호기이다)
적합한 카르복실기의 활성화된 유도체는 상응하는 아실 할라이드, 혼합 무수물, 티오에스테르와 같은 활성화된 에스테르 또는 펩티드 화학에서 사용되는 것과 같은 카르복실산기와 커플링제 사이에 형성된 유도체, 예를 들어, 카르보닐 디이미다졸 또는 디이미드 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드를 포함한다.
반응은 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어, 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 중에서 수행된다.
반응에 사용하기에 적합한 카르복실기 보호기 R12는 알킬, 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬 또는 아릴메틸기, 예를 들어, 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸이다.
R14가 질소 보호기인 경우, 적합한 기의 예로는 알콕시카르복닐, 예를 들어, t-부톡시카르복닐, 아릴술포닐, 예를 들어, 페닐술포닐, 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸이 있다.
카르복실산(III)의 활성화된 유도체는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 반응에 사용하기에 특히 적합한 활성화된 유도체는 피리딘-2-티올로부터 유도된 것과 같은 티오에스테르이다. 이러한 에스테르는 적당하게는, 테르라히드로푸란과 같은 에테르, 디클로롬메탄과 같은 할로탄화수소, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 아미드의 적합한 비양성자성 용매 중에서, 카르복실산(III)을 2,2'-디티오피리딘 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 CHO기를 화학식(V)의 화합물로부터, 하기의 기
로 전환시킬 수 있는 적합한 인 시약과 반응시킨 후, 필요하거나 요구된다면, 카르복실 보호기 R12및 질소 보호기 R14를 제거하여 제조할 수 있다.
(식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R14는 화학식(II)에 정의된 바와 같이, 수소 또는 질소 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이다)
본 방법의 하나의 실시태양에서, 반응은 하기 화학식(VI)의 인 일리드를 사용하여 수행할 수도 있다.
(식 중, R15는 알킬 또는 페닐기이고, R1은 화학식(I) 또는 그의 보호된 유도체에서 정의된 의미를 갖는다)
반응은 -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행힌다.
화학식(V)의 화합물은 화학식(VII)의 알릴 화합물의 이온화에 의해서 제조할 수 있다.
(식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R14는 화학식(II)에 정의된 바와 같이, 수소 또는 질소 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이다)
반응은 예를 들어, -78 ℃의 저온에서 할로탄화수소 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 디메틸 술파이드 또는 트리페닐포스핀의 존재하에 오존 스트림을 화학식(VII)의 화합물 용액 중으로 통과시켜 수행할 수 있다.
R14가 수소 원자이고 R12는 상기 정의한 바와 같은 카르복실 보호기인 화학식(VII)의 화합물은, 아민(VIII)을 알데히드(IX)와 반응시킨 후, 티탄(IV) 클로라이드 또는 보론 트리플루오리드 에테레이트와 같은 루이스산 존재하에 알릴트리부틸주석을 가하여 제조할 수 있다.
(식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이다) 반응은 적당하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. R14가 질소 보호기이고, R12가 상기 정의한 바와 같은 카르복실 보호기인 화학식(VII)의 화합물은 R14가 수소 원자인 화학식(VII)의 화합물로부터, 그러한 보호된 질소 원자의 통상적인 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식(III)의 화합물은, 화학식(II)의 화합물의 반응에 대해서 상기 서술한 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식(X)의 화합물을 고리화한 후, 카르복실 보호기 R16을 제거하고, 필요하거나 요구된다면, 질소 보호기 R14를 제거함으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이고, R14는 상기 정의한 바와 같은 수소 또는 질소 보호기이고, R16은 적합한 카르복실 보호기, 예를 들어, t-부틸기이다) 카르보닐 보호기는 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. 따라서, R16이 t-부틸기인 경우, 이는 포름산과 반응시켜 제거할 수 있다.
화학식(X)의 화합물은 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물과의 반응에 대해서 상기 서술한 것과 같은 유사한 반응 조건을 사용하여, 화학식(V)의 화합물 및 인 일리드 (R15)3P=CHCO2R15(여기서, R15는 화학식(VI)에서 정의한 의미를 가지고, R15은 상기 정의한 바와 같다)으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 추가적인 방법에서, 화학식(X)의 화합물은 이미노 화합물(XI)을 실란 유도체(XII)와 반응시켜 제조할 수 있다.
(식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이며, R17은 트리(C1-14)알킬기와 같은 트리알킬실릴기이다) 적합한 트리알킬실릴기의 예는 트리메틸실릴 및 터부틸디메틸실릴이고, R16은 염화주석 또는 브롬화주석과 같은 루이스산 존재하에 적합한 보호기 예를 들어, t-부틸기이다.
반응은 적당하게는, -78 ℃ 내지 실온에서 할로탄화수소 예를 들어, 디클로로메탄 또는 방향족 탄화수소 예를 들어, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 플루오로벤젠과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식(XI)의 화합물은 화학식(VIII) 및 (IX)의 화합물을 알데히드(IX)와 반응시켜 제조할 수 있다.
〈화학식 VIII〉
〈화학식 IX〉
(식 중, R12는 카르복실 보호기이고, R13은 브롬 또는 요오드 원자이다)
반응은 적당하게는 황산마그네슘 또는 황산 나트륨과 같은 건조제 존재하에 환류 온도에서 탄화수소 예를 들어, 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식(IV), (VI), (VIII), (IX) 및 (XII)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물에 대해서 사용되는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 특정 에탄티오머는 적당한 광활성 아민, 즉 (R)--페닐에틸아민, (S)-페닐에틸아민, 브루신, 신코니딘, 퀴닌을 가하여 염생성하는 것과 같은 통상적인 방법을 사용하여 라세미 화합물을 분해한 후, 얻어진 두 개의 디아스테레오머 염을 분리하고 유리산을 재생성함으로써 얻을 수 있다. 두 개의 디스테레오머 염은 분별 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해서 적당하게 분리할 수 있다.
다른 방법으로, 키랄 HPLC 방법을 사용하여 화학식(I)의 라세미 화합물로부터 요구되는 에난티오머를 얻을 수도 있다.
본 발명의 추가적인 방법으로, 화학식(I)의 화합물을 적합한 키랄 알코올과 함께 에스테르화하고, 생성되는 디아스테레오머 에스테르를 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해서 분리한 후, 요구되는 단일 디아스테레오머 에스테르를 가수분해시킴으로써 요구되는 에난티오머를 제조할 수 있다.
이 방법에서 사용되는 적합한 키랄 알코올은 S(+)-인다놀, S(+)-메틸 만델레이트, S(-)-메틸 락테이트 또는 R(+)-t-부틸 락테이트이다.
화학식(I)의 화합물의 디아스테레오머 에스테르는 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 통상적인 방법, 예를 들어, 키랄 알코올과 화학식(I)의 화합물의 활성화된 유도체와의 반응에 의해서 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 활성화된 유도체는 화학식(I)의 화합물로부터 펩티드 합성에서 적당하게 사용되는 것과 같은 카르복실산기의 활성화된 유도체 제조를 위한 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 디아스테레오머 에스테르를 제조하는 간단한 방법은 키랄 알코올 존재하에 화학식(I)의 화합물의 활성화된 유도체를 제조하는 것이다.
따라서, 화학식(I)의 화합물은, 키랄 알코올 존재하에 시약, 즉, 디알킬아조-디카르복실레이트 예를 들어, 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리아릴포스핀 예를 들어, 트리페닐포스핀의 미츠노부(Mistunobu) 배합물로 처리할 수도 있다.
반응은 적당하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 에테르(예를 들어, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란), 할로탄화수소(예를 들어, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란), 할로탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄) 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴) 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 일어난다.
실질적으로, 다른 디아스테레오머를 함유하진 않은 화학식(I)의 화합물의 요구되는 단일 디아스테레오머 에스테르는 그의 혼합물로부터 통상적인 방법, 예를 들어, 예비 HPLC 또는 분별 결정화와 같은 통상적인 크로마토그래피법을 사용하여 얻을 수 있다.
요구되는 에난티오머는 화학식(I)의 화합물의 상응하는 단일 디아스테레오머 에스테르로부터 알칼리 가수분해와 같은 가수분해에 의해서 제조할 수 있다. 따라서, 가수분해는 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 물과 같은 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 임의의 반응에서, 카르복실 보호기는 이 기를 제거하기 위하여 공지된 통상적인 방법에 의해서 제거할 수 있다. 따라서, R12가 벤질기인 화합물은, 에탄올 또는 이소프로판올, 물 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해를 수행한 후, 필요하거나 요구된다면, 염산과 같은 적합한 산을 첨가하여 상응하는 유리 카르복실산을 얻음으로써 제거할 수 있다.
상기 임의의 반응에서, 질소 보호기는 이를 제거하기 위하여 공지된 통상적인 방법에 의해서 제거할 수 있다. 따라서, R14가 알콕시카르보닐기 예를 들어, t-부톡시카르보닐 또는 페닐술포닐인 경우, 이는 테트라히드로푸란 또는 알카놀 예를 들어, 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어, 수산화리튬을 사용하여 알칼리 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 다른 방법으로, 알콕시카르보닐기는 산 가수분해에 의해서 제거할 수 있다. R16이 t-부틸기인 경우, 이는 포름산과 같은 유기산을 사용하여 가수분해시켜 제거할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 상응하는 산을 적합한 용매 중에서 적당한 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 알칼리 또는 알칼리 금속염은 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 금속 수산화물, 또는 상응하는 탄산염 또는 그의 중탄산염으로부터 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 알칼리 또는 알칼리 금속염은 적당한 알칼리 또는 알칼리 금속 수산화물을 가하여 화학식(I)의 화합물의 카르복실 보호된 유도체를 직접 가수분해하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르는 통상적인 방법을 사용하여 카르복실산기 또는 그의 염을 에스테르화하거나 트랜스 에스테르화하여 제조할 수 있다. 따라서, 아실옥시알킬 에스테르는 예를 들어, 유리 카르복실산 또는 그의 염을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 적당한 아실옥시알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 유리 카르복실기의 에스테르화를 위한 반응은 바람직하게는 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄 할라이드의 존재하에 수행한다.
아미노알킬 에스테르는 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 상응하는 알킬 에스테르의 트랜스에스테르화 후, 예를 들어, 50 내지 150 ℃의 승온에서 상응하는 아미노알카놀과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 실시예를 예시로써 제시한다.
중간체 및 실시예에서 달리 언급하지 않는 한 다음과 같다:
융점(m.p.)은 갤런캠프(Gallenkamp) m.p. 장치상에서 측정하였고 정확하지는 않았다. 모든 온도는 ℃이다. 적외선 스펙트럼은 400 MHz에서 기록되었고, 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준으로서 사용되는 Me4Si로부터 ppm 다운필드(d)로 나타내고, 단일(s), 이중(d), 이중의 이중(dd), 삼중(t), 사중(q) 또는 다중(m)으로 나타내었다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(독일 다름스타트(Darmstaadt) 소재 머크 아게(Merck AG)) 상에서 수행하였다. 명세서에서 하기 약어를 사용하였다; EA = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 디클로로메탄, THF = 테트라히드로푸란. Tlc는 실라카판 상의 박막 크로마토그래피이다. 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, r.t는 실온이다.
〈중간체 1〉
4,6-클로로-1-요오도-2-니트로벤젠
2-니트로-4,6-디클로로아닐린(5 g)을 12 N H2SO4(20 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후, H2SO4(5 ml) 중의 NaNO2(2.15 g) 용액을 조심스럽게 가한 후, 폴리인산 (40 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 도안 교반하였다. 그 후, 용액을 분쇄된 얼음 중에 붓고, 우레아를 가스 발산이 멈출 때까지 가하였다. 생성되는 혼합물을 요오드칼륨 수용액(5.6 g)으로 처리하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 % 수산화나트륨 용액(40 ml)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하고, 염수 (3 x 25 ml)로 세척한 후, 건조시키고 진공하에 농축하였다. 표제 화합물(7.5 g)을 적색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.67 (1H, d); 7.54 (1H, d).
I.R.(뉴졸): 1454cm-1, 1350cm-1
〈중간체 2〉
2-요오도-3,5-디클로로아닐린
95 % 에탄올(35 ml) 중의 중간체 1 용액(1 g)에 결정 아세트산(35 ml) 및 철(2.8 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 희석하고,. 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 20 ml)로 세척한 후, 건조시키고 진공하에 농축하여, 표제 화합물(2.9 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
IR (뉴졸):νmax(cm-1)= 3491(NH2); 3103 (NH2); 1614 (C=C).
〈중간체 3〉
(+/-) 2-(3,5-디클로로-2-요오도-페닐아미노)-펜트-4-에노산 벤질 에스테르
건조 톨루엔 (20 ml) 중의 중간체 2 용액(1.5 g)에 벤질글리옥실레이트 (1.070 g) 및 Na2SO4(2.5 g) 를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 여과 후 생성되는 용액을 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 생성하고, 이를 건조 디클로로메탄(40 ml)을 가하여 용해시켰다. 78 ℃로 냉각시킨 후 TiCl(0.57 ml)을 시린지를 통하여 서서히 가하고, 5 분 동안 계속 교반하였다. 그 후, 드라이아이스/아세톤조를 제거함으로써 30 분에 걸쳐 용액을 실온으로 가온시킨 후, 다시 -78 ℃로 냉각시키고 트리부틸알릴주석(1.94 ml)을 가하였다. 1 시간 후, 이를 NHCl4포화 용액(100 ml)에 부어 반응을 중단시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기 분획물을 HCl (3N, 2 x 70 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(CH/EA 95/5)에 의한 최종 정제 후 표제 화합물(1.05 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.4-7.3 (3H, m); 6.87 (1H, d); 6.27 (1H, d); 5.72 (1H, m); 5.22-5.16 (2H, m); 5.19 (2H, s); 5.14 (1H, d); 4.16 (1H, t); 2.65 (2H, m).
I.R.(순수): 3371cm-1, 1744cm-1, 1572cm-1
〈중간체 4〉
(+/-) 2-(3,5-디클로로-2-요오도-페닐아미노)-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르
중간체 3 (1.0 g)을 건조 디클로로메탄 (40 ml) 중에 용해시키고, 생성되는 용액을 드라이아이스/아세톤조에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 붉은 벽돌색이 나타날 때까지 이 안에 오존을 버블링시키고 나서(약 20 분), 트리페닐포스핀(0.82 g)을 가하고, 냉각조를 제거하였다. 워밍업을 마친 후, 용액을 농축 건조시키고 칼럼 크로마토그래피(CH/EA 80/20)에 의해서 정제하여 표제 화합물(0.745 g)을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.77 (1H, s); 7.36-7.28 (5H, m); 6.91 (1H, d); 6.40 (1H, d); 5.34 (1H, d); 5.20 (2H, s); 4.50 (1H, dt); 3.09 (2H, d).
I.R.(뉴졸): 3371cm-1, 1738cm-1, 1732cm-1.
〈중간체 5〉
(+/-)(E)-2-(3,5-디클로로-2-요오도-페닐아미노)-헥스-2-덴디오산-6-벤질-1-tert-부틸에스테르
중간체 4(8.2 g)을 건조 톨루엔 (200 ml) 중에 용해시키고, (tert-부톡시카르보닐 메틸렌) 트리페닐포스포란을 가하고 나서, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH/EA 95/5)에 의해서 정제하여, 융점 95 내지 96 ℃의 표제 화합물(6.00 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(d6-아세톤): 7.4-7.3 (m, 5H); 6.92 (d, 1H); 6.82 (dt, 1H); 6.67 (d, 1H), 5.88 (dt, 1H); 5.40 (d, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.66 (dt, 1H); 3.0-2.8 (m, 2H); 1.5 (s, 9H)
〈중간체 6〉
(+/-)(E)-5-(3,5-디클로로-2-요오도-페닐아미노)-헥스-2-덴디오산-6-벤질-에스테르
중간체 5(0.2 g)를 포름산(5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물(0.180 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO): 12.3 (bs, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.01 (d, 1H); 6.73 (dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.87 (d, 1H); 5.37 (d, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.73 (dt, 1H); 2.81 (t, 1H).
〈중간체 7〉
(+/-)(E,E)-5-[4-(2-시아노-비닐)-페닐카르바모일]-2-(3,5-디클로로-2-요오도-페닐아미노)-펜텐-4-에노산 벤질 에스테르
중간체 6 (0.2 g)을 -20 ℃에서 건조 THF(3 ml) 중에 용해시키고 PCl5(0.1 g)을 조금씩 가하였다. 이 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서, 피리딘(0.046 ml) 및 3-(4-아미노-페닐)-아크릴아민드(0.074 g)을 가하였다. 온도를 2 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 증가시켰다. 추가 2 시간 후, 용액을 에틸 아세테이트를 가하여 용해시키고, 3 N HCl로 2 회, 물 및 염수로 세척하였다. 건조 및 여과 후, 용액을 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(CH/EA 7/3)에 의해 정제하여 2 개의 이중 결합 중 하나에서 확인되지 않은 이성질체와의 8/2 혼합물로서 표제 화합물(0.09 g)을 얻었다. 융점 132 내지 134 ℃.
NMR:1H d (CDCl3) 9.46 (1H, bs), 7.79 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.5-7.3 (5H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.25 (1H, d), 6.17 (1H, d), 5.43 (1H, d), 5.26 (2H, s), 4.69 (1H, m), 2.93 (2H, m).
IR: (CDCl3) Vmax (cm-1)2210, 1738.
〈중간체 8〉
(+/-)(E,E)-5,7-디클로로-4-tert-부톡시카르보닐메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 5 (6.5 g)를 건조 디메틸포름아미드 (150 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.65 g) 및 트리에틸아민(9.15 ml)을 가한 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트(250 ml)로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액(100 ml) 및 염수(3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 여과하여 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EA/CH 1/9)에 의해서 정제하여 표제 화합물(4 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO): 7.44-7.3 (m, 5H); 6.77 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.47 (bs, 1H); 6.45 (s, 1H); 5.21 (d, 1H); 5.02 (d, 1H); 4.40 (td, 1H); 3.98 (dd, 1H); 3.11 (ddd, 1H); 1.5 (s, 9H).
〈중간체 9〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-카르복스메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 8 (0.96 g)를 포름산(40 ml) 중에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 고체를 에테르 중에 현탁시킨 후, 다시 농축 건조하여 표제 화합물(0.86 g)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 210 내지 212 ℃.
1H-NMR(d6-아세톤): 11.2-10.6 (bs, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 6.78 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.57 (s, 1H); 6.49 (bs, 1H); 5.18 (d, 1H); 5.03 (d, 1H); 4.41 (t, 1H); 4.05-4 (m, 1H); 3.14 (ddd, 1H)
I.R(뉴졸): 3373cm-1; 1726cm-1; 1688cm-1; 1614cm-1;
〈중간체 10〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[2-(피리딜)티오카르보닐메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 9 (3.7 g)를 건조 테트라히드로푸란(50 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트피페닐포스핀(6.17 g) 및 2,2'-디티오피리딘(5.2 g)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하고, 1 N HCl(50 ml), 2 M NaOH(50 ml) 및 염수(2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과하여 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EA/CH 3/7)에 의해서 정제하여 표제 화합물(3.5 g)을 황색 발포체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO): 8.59 (m, 1H); 7.78 (dt, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.45-7.27 (m, 5H); 6.84-6.76 (s, 3H); 5.15 (d, 1H); 4.97 (d, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 2.80 (m, 1H).
〈중간체 11〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-시아노-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 7 (0.08 g)를 아세토니트릴(3 ml) 중에 용해시키고, 이 용액에 5 분 동안 건조 질소을 유통시켜 산소를 제거하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.021 g)을 가하고, 비균질한 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 3 N HCl로 2 회, 물 및 염수로 세척하였다. 건조 및 여과 후, 용액을 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(CH/EA 7.5/2.5)에 의해서 정제하여 표제 화합물(0.04 g)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 146 내지 148 ℃.
NMR:1H d (CDCl3) 10.42 (1H, bs), 7.71 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.57 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.23 (6H, m), 6.7 (2H, m), 6.32 (1H, d), 5.04 (1H, d), 4.86 (1H, d), 4.38 (1H, m), 4.24 (1H, dd) 2.81 (1H, dd).
IR: (CDCl3) Vmax (cm-1) 3375, 3325, 2216, 1730, 1717, 1616, 1589.
〈중간체 12〉
(+/-)(E)-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 9 (0.10 g)를 건조 테트라히드로푸란(8.5 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 동일한 온도에서, PCl5(0.066 g)을 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘(0.031 ml) 및 4-(4-니트로-페닐)-부트-3-에노산 t-부틸 에스테르(0.061 g)을 가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(5 ml) 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 유기상을 1 N HCl(50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 여과한 후 진공하에 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA/CH 8/2)에 의해서 정제하여 융점 85 ℃의 표제 화합물(0.10 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 10.34 (s, 1H); 7.69 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.48 (bs, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.23 (m, 5H); 7.03 (bs, 1H); 6.73-6.71 (m, 3H); 6.50 (d, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.4 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 2.80 (m, 1H).
〈중간체 13〉
(+/-)(E,E)-4-[4-(2-카르바모일-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 10 (0.3 g)를 건조 테트라히드로푸란(16 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 4-(4-아미노-페닐)부트-3-에노산 아미드(0.029 g)을 가하고, 반응 혼합물을 36 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(8 ml)로 희석한 후, 3 N HCl (10 ml), 5 % NaOH(10 ml) 및 염수(10 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과하여 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EA)에 의해서 정제하여 융점 250 ℃를 넘는 표제 화합물(0.035 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 10.12 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.24 (m, 5H); 7.10 (d, 2H); 6.85 (t, 1H); 6.70 (m, 3H); 5.04-4.84 (d, d, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 2.62 (t, 2H); 1.34 (s, 9H).
IR (뉴졸): 3368, 3298, 1700, 1686.
〈중간체 14〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 10 (0.097 g)를 건조 톨루엔(10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 4-[2-(4-모르폴린)에톡시]-벤젠아민(0.053 g)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물이 형성된 후 여과시키고, 이소프로판올로 연마하여 표제 화합물(0.075 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 10.05 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.25 (m, 6H); 6.87(d, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.68 (s, 1H); 5.05 (d, 1h); 4.85 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.03 (t, 2H); 3.57 (t, 4H); 2.8 (dd, 1H); 2.65 (t, 2H); 2.43 (m, 4H).
IR (뉴졸): 3335, 1722, 1643.
〈중간체 15〉
N-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-이소부틸아미드
2-(4-니트로-페녹시)에틸아민(0.27 g)를 건조 DCM(8.5 ml) 중에 용해시키고, 건조 피리딘(0.15 ml) 및 이소부틸릴 클로라이드(0.12 ml)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3 N HCl (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석한 후, 유기상을 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과하여 진공하에서 증발시켜 조생성물을 얻고 결정화(디에틸 에테르, 7 ml)하여 융점 102 내지 103 ℃의 표제 화합물(0.11 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 8.22 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 5.88 (bs, 1H); 4.15 (t, 2H); 3.72 (m, 2H); 2.39 (m, 1H); 1.18 (d, 6H).
IR (뉴졸): 3319, 1647, 1593, 1340, 1175.
〈중간체 16〉
N-[2-(4-아미노-페톡시)-에틸]-이소부티르아미드
중간체 15 (0.19 g)를 메탄올(5 ml) 중에 용해시키고, 5 % 탄소상 Pd(0.19 g)을 가하였다. 수소 (1 atm)하의 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고 진공하에서 증발시켜 융점 99 내지 100 ℃의 표제 화합물(0.15 g)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 6.73 (m, 2H); 6.65 (m, 2H); 5.92 (bs, 1H); 3.96 (t, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.46 (bs, 2H); 2.37 (m, 1H); 1.15 (d, 6H).
IR (뉴졸): 3300, 1663.
〈중간체 17〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 10 (0.078 g)를 건조 톨루엔(8 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 중간체 16(0.044 g)을 가하고, 반응 혼합물을 45 분 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물이 형성된 후 여과시키고, 이소프로판올로 연마하여 표제 화합물(0.080 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 10.06 (s, 1H); 7.95 (t, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.26-7.2 (m, 6H); 6.87 (d, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.68 (s, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.24 (dd, 1H); 3.92 (t, 2H); 3.36 (m, 2H); 2.80 (dd, 1H); 2.36 (m, 1H); 0.97 (d, 6H).
IR (뉴졸): 3315, 3292, 1722, 1649.
〈중간체 18〉
N-(4-t-부톡시카르보닐아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드
건조 테트라히드로푸란(20 ml) 중의 N-t-부톡시카르보닐아미노-1,4-페닐렌 디아민(0.25 g)의 교반된 용액에 피리딘(0.12 ml) 및 메톡시아세틸 클로라이드(0.15 g)를 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 3 N HCl 용액(30 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 농축하여 표제 화합물(0.35 g)을 얻었다. T.l.c. CH/EA 아세테이트 1/1, Rf=0.33.
1H-NMR(CDCl3): 8.18(bs, 1H), 7.50(d, 2H), 7.32(d, 2H), 6.44(bs, 1H), 4.00(s, 2H), 3.49(s, 3H), 1.51(s, 9H).
〈중간체 19〉
N-(4-아미노-페닐)-2-메톡시-아세트아미드
디클로로메탄/트리플루오로아세트산(10 ml/10 ml) 중의 중간체 18 (0.35 g)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 2 N 수산화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 50 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조생성물은 용출액으로서 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(0.16 g)을 얻었다. T.l.c. 아세테이트, Rf=0.43.
1H-NMR(CDCl3): 8.05(bs, 1H), 7.33(d, 2H), 6.66(d, 2H), 3.99(s, 2H), 3.60(bs, 2H), 3.49(s, 3H).
〈중간체 20〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-메톡시-아세틸아미도)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
건조 톨루엔(10 ml) 중의 중간체 10 (0.12 g)의 교반된 용액에 중간체 19(0.053 g)을 가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 24 ℃에서 냉각시켜 침전물을 얻은 후 여과하고 순수한 표제 화합물(0.118 g)을 얻었다. T.l.c. 아세테이트, Rf=0.75.
1H-NMR(DMSO): 10.15(bs, 1H), 9.64(bs, 1H), 7.58(m, 4H), 7.25(m, 6H), 6.72-6.70(m, 3H), 5.06(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4.35(m, 1H), 4.25(dd, 1H), 3.96(s, 2H), 3.35(s, 3H), 2.81(dd, 1H).
〈중간체 21〉
N-4(tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노-아세트아미드
아세토니트릴(40 ml) 중의 카르보벤질옥시글리신(0.6 g) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.4 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.1 g) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)아닐린(0.5 g)을 가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 용액을 3 N HCl, 염수, 5 % 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 진공하에서 증발시켜 조생성물을 얻고, 디에틸에티르(5 ml)로 연마시켜 표제 화합물(0.54 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 7.79(bs, 1H); 7.45-7.3(m, 9H); 6.44(bs, 1H); 5.43(bs, 1H); 5.17(s, 2H); 3.98(d, 2H); 1.51(s, 9H).
IR (뉴졸): 3439, 1724.
〈중간체 22〉
N-4(tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-2-아미노-아세트아미드
메탄올(25 ml) 중의 중간체 21(0.53 g)의 현탁액을 촉매로서 5 % Pd/C 존재하에 1 atm에서 수소를 첨가시켰다. 촉매는 셀라이트상에서 여과 제거하고, 용액을 증발시켜 표제 화합물(0.32 g)을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 9.7(bs, 1H); 9.22(bs, 1H); 7.48(d, 2H); 7.34(d, 2H); 3.20(s, 2H); 2.00(b, 2H); 1.45(s, 9H).
IR (뉴졸): 3314, 1732, 1645, 1603.
〈중간체 23〉
N-4(tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일메틸)-이소부티르아미드
THF(25 ml) 중의 중간체 22(0.32 g)의 용액에 피리딘(0.19 ml) 및 부티릴 클로라이드(0.15 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 용액을 3 N HCl으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과시키고 진공하에서 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르(5 ml)로 연마하여 표제 화합물(0.31 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 9.80(s, 1H); 9.22(s, 1H); 8.00(t, 1H); 7.43(d, 2h); 7.34(d, 2H);3.81(d, 2H); 2.44(m, 1H); 1.45(s, 9H); 1.01(d, 6h).
IR (뉴졸): 1724, 1705, 1634.
〈중간체 24〉
N-4(아미노-페닐카르바모일메틸)-이소부티르아미드
디클로로메탄/트리플루오로아세트산(6 ml/6 ml) 중의 중간체 23 (0.31 g)의 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용액를 증발시키고, 잔사를 5 % NaOH 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(4x50 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 조생성물을 얻었고, 이를 아세트 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하거 표제 화합물(0.16 g)을 갈색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO): 9.47(s, 1H); 7.96(t, 1H); 7.18(d, 2H); 6.48(d, 2H); 4.83(bs, 2H); 3.77(d, 2H); 2.44(m, 1H); 1.00(d, 6H).
IR (뉴졸): 3306, 1678, 1651.
〈중간체 25〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-(4-이소부티릴아미노메틸카르보닐아미노-페닐카르바모일메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
중간체 10 (0.53 g)를 톨루엔(50 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 중간체 24(0.31 g)을 가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ml)로 세척하여 표제 화합물(0.58 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO): 10.14(s, 1H); 9.90(s, 1H); 8.04(t, 1H); 7.58(d, 2H); 7.49(d, 2H); 7.25(m, 5H); 6.72(d, 1H); 6.70(d, 1H); 6.70(s, 1H); 5.05(d, 1H); 4.86(d, 1H); 4.36(m, 1H); 4.25(dd, 1H); 3.83(d, 2H); 2.82(dd, 1H); 2.46(m, 1H); 1.01(d, 6H).
IR(뉴졸): 1717, 1643, 3281.
〈실시예 1〉
(+/-)-(E,E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-시아노-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
중간체 11(0.032g)를 95 % 에탄올(4 ml) 및 물(1 ml)중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 LiOH(0.005 g)으로 처리하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 생성되는 고체를 1 시간 동안 3 N HCl(2 ml)로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 융점 200 ℃를 넘는 표제 화합물(0.025 g)을 얻었다.
NMR:1H d(CDCl3) 12.73(1H, bs), 10.39(1H, bs), 7.70(2H, d), 7.60(2H, d), 7.56(1H, d), 7.22(1H, s), 7.15(1H, d), 6.70(1H, d), 6.68(1H, d), 6.31(1H, d), 4.13(1H, td), 3.90(1H, dd), 3.03(1H, dd).
IR: (CDCl3) Vmax(㎝-1) 3321, 2286, 1770, 1690.
〈실시예 2〉
(+/-)(E,E)-4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
중간체 12 (0.046 g)를 에탄올(5 ml) 및 물(2 ml) 중에 현탁시켰다. 이 용액에 LiOH(H2O)(0.007 g)을 가하고, 맑은 담황색 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 2 N HCl(5 ml)을 적가하고, 생성되는 산성 용액을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르(3 ml) 및 페트롤리움 에테르(3 ml)로 연마하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 페트롤리움 에테르로 세척하고 건조시켜 융점 140 ℃의 표제 화합물(0.015 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO): 12.84(bs, 1H); 10.40(bs, 1H); 7.68(d, 2H); 7.62(d, 2H); 7.61(d, 1H), 7.15(bs, 1H); 6.70(m, 3H); 6.40(d, 1H); 4.13(m, 1H); 3.94(dd, 1H); 3.01(dd, 1H); 1.47(d, 9H).
〈실시예 3〉
(+/-)(E,E)-4-[4-(2-카르바모일-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
중간체 13 (0.098 g)를 에탄올(5 ml) 및 물(5 ml) 중에 현탁시켰다. 이 용액에 LiOH(H2O)(0.006 g)을 가하고, 맑은 담황색 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 2 N HCl(5 ml)을 적가하고, 생성되는 산성 용액을 물(10 ml)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 냉수로 세척하고, 융점 250 ℃를 넘는 표제 화합물(0.02 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO): 12.71(bs, 1H); 10.30(bs, 1H); 7.67(d, 2H); 7.49(d, 2H); 7.46(bs, 1H); 7.01(bs, 1H); 7.34(d, 1H); 7.14(db, 1H); 6.70(m, 1H); 6.69(d, 1H); 6.68(d, 1H); 4.12(m, 1H); 3.90(dd, 1H); 3.03(dd, 1H) m.p.〉250。
IR(뉴졸): 3310, 3420, 1710, 1657, 1610.
〈실시예 4〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
중간체 14 (0.049 g)를 에탄올(9 ml) 및 물(3 ml) 중에 현탁시켰다. 이 용액에 LiOH(H2O)(0.014 g)을 가하고, 맑은 담황색 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, pH가 3이 될 때까지 3N HCl(5 ml)을 적가하고, 생성되는 산성 용액을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 물(2 ml) 및 디에틸 에테르/EA(1/1)로 연마하여 표제 화합물(0.027 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO): 12.67(bs, 1H); 10.10(s, 1H); 7.55(d, 2H); 7.13(d, 1H); 6.87(d, 2H); 6.70(d, 1H); 6.67(s, 1H); 6.65(d, 1H); 4.10-4.04(m, 3H); 3.85(m, 1H); 3.57(m, 4H); 3.05(dd, 1H); 2.6(m, 2H); 2.4(m, 4H).
IR(뉴졸): 3387.
〈실시예 5〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-(4-시아노메틸-페닐카르바모일메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
4-시아노메틸아닐린(0.081 g)을 건조 톨루엔(10 ml) 및 건조 테트라히드로푸란(10 ml) 중에 용해된 중간체 10 (0.2 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, NH4Cl(50 ml) 포화 수용액 및 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 여과하고 진공하에서 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(5 ml) 및 페트롤리움 에테르(20 ml)로 연마시켰다. 이렇게 얻어진 황색의 고체(0.140 g)을 에탄올(20 ml) 및 물(5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH(H2O)(0.023 g)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2N HCl(5 ml)을 적가하고, 생성되는 산성 용액을 물(30 ml)로 희석하였다. 이렇게 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 냉수로 세척하고 건조시켜 융점 200 내지 202 ℃의 표제 화합물(0.057 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H(DMSO): 12.7(bs, 1H); 10.2(s, 1H); 7.65(d, 2H); 7.27(d, 2H); 6.7-6.67(m, 3H); 4.11(m, 1H); 3.96(s, 2H); 3.89(dd, 1H); 3.05(dd, 1H).
IR(뉴졸): 3366, 3321, 2270, 1728.
〈실시예 6〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
중간체 17(0.066g)를 에탄올(9 ml) 및 물(3 ml)중에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH(H2O)(0.019 g)을 가하고, 맑은 담황색 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, pH가 1이 될 때까지 1N HCl를 적가하고, 생성되는 산성 용액을 물(30 ml)로 희석하였다. 이렇게 생성된 침전물을 여과하고 소량의 냉수로 세척하고, 이소프로판올(2 ml)로 연마하고 건조하여 표제 화합물(0.029 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO): 12.70(s, 1H); 10.01(s, 1H); 7.95(t, 1H); 7.54(d, 2H); 7.10(d, 1H); 6.87(d, 2H); 6.69(d, 1H); 6.67(d, 1H); 6.66(bs, 1H); 4.10(m, 1H); 3.92(t, 2H); 3.88(dd, 1H); 3.36(m, 2H); 3.05(dd, 1H); 2.36(m, 1H); 0.97(d, 6H).
IR(뉴졸): 3333, 1726, 1650, 1628.
〈실시예 7〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
에탄올/물(6 ml/2 ml) 중 중간체 20(0.06 g)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(0.018 g)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨 후, 3N HCl 용액(5 ml)으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 아세토니트릴(2 ml)로 연마하여 표제 화합물(0.034 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO): 12.72(s, 1H), 10.11(s, 1H), 9.68(s, 1H), 7.57(m, 4H), 7.11(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.68(s, 1H), 6.67(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.9(dd, 1H), 3.36(s, 3H), 3.06(dd, 1H).
〈실시예 8〉
(+/-)(E,E)-5,7-디클로로-4-[4-(2-시아노-비닐)페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 나트륨염
실시예 1 (0.040 g)을 메탄올(1 ml) 및 물(5 ml)중에 현탁시켰다. 그 후, 1M NaOH (0.093 ml)를 가하고, 맑은 담황색 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 생성되는 용액을 32 시간 동안 냉동 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(0.033 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO): 11.86(bs, 1H); 7.60(d, 2H); 7.55(d, 1H); 7.32(d, 2H); 6.78(d, 1H), 6.74(d, 1H); 6.54(m, 1H); 6.50(d, 1H); 6.32(d, 1H); 3.52(m, 1H); 3.16(m, 1H); 2.73(m, 1H).
IR (뉴졸): 3326-2670, 2218, 1664, 1600.
〈실시예 9〉
(+/-)(E)-5,7-디클로로-4-(4-이소부티릴아미노메틸카르보닐아미노-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산 나트륨염
중간체 25 (0.58 g)을 에탄올/메탄올 용액(각각 95:5)(0.8 ml) 중에 현탁시켰다. 그 후, 1N NaOH (0.93 ml)를 가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 맑은 황색이 되었다. 에틸 아세테이트(100 ml) 및 디에틸 에테르(50 ml)를 적가하고, 침전된 황색 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.44 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO): 11.19(bs, 1H); 9.99(bs, 1H); 8.17(t, 1H); 7.66(m, 2H); 7.50(m, 2H); 6.75-6.69(d+bs, 2H); 6.53-6.50(s+d, 2H); 3.83(d, 2H); 3.50-3.41(m+dd, 2H); 2.58+2.45(dd+m, 2H); 1.01(d, 6H).
IR (뉴졸): 3294, 1691, 1653.
〈약학적 실시예〉
정맥내 주사 중량%
화학식(I)의 글리신 길항제 0.3-0.5
폴리솔베이트(Polysorbate) 80 1
트리스(히드록시메틸)아미노메탄 0.54
덱스트로스 용액 5 % w/v 적정 부피로 조절함
정맥내 주사 중량%
화학식(I)의 글리신 길항제 0.3-3
폴리솔베이트 80 1
트리스(히드록시메틸)아미노메탄 0.54
덱스트로스 용액 5 % w/v 적정 부피로 조절함
글리신 길항제 및 폴리솔베이트를 주사에 적합한 5 % 수성 덱스트로스 용액 중의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 용액에 가하였다. 용액을 살균 0.2 미크론 살균성 필터를 통하여 여과하고, 오토클레이빙에 의하여 살균하기 전에 용기에 채웠다.
NMDA 수용체 복합체 상에 위치된 스트리크닌 비감수성 글리신 결합 위치에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 기시모또 에이치 등의 문헌[J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024]의 방법을 사용하여 측정하였다. 대표 화합물로 얻어진 pKi값을 하기 표에 나타내었다.
실시예 번호 pKi
3 8.1
4 7.2
5 8.1
6 7.8
7 8.2
9 8.1
본 발명의 화합물의 쥐에 있어서 NMDA 유도된 경련 억제 능력을 키아물레라 씨. 등의 문헌[Psychopharmacology 1990, 102, 551-552]의 방법에 사용하여 측정하였다. 본 화합물을 0.1 mg/kg 투여량으로 투여시, 쥐에서 NMDA에 의해 유도된 일반적인 발작을 억제하는 능력을 시험하였다.
대표적인 화합물에 대하여 0.1 mg/kg 투여량에서 억제률(%)을 하기에 나타내었다.
실시예 번호 억제률(%)
7 40 %
9 40 %
6 40 %
3 40 %
본 발명의 화합물을 약물학적으로 활성 투여량으로 쥐에 투여했을 때 불리한 효과는 관찰되지 않았다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르.
    〈화학식 I〉
    식 중, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R2또는 COR2(여기서, R2는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노임)이고,
    m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,
    R1은 (CH2)nCN, -CH=CHR3, (CH2)nNHCOCH2R4또는 O(CH2)pNR5R6이고,
    R3는 시아노 또는 COR7기이고,
    R4는 알콕시 또는 NHCOR8기이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5및 R6은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타내거나, R5는 수소이고, R6은 COR9기이며,
    R7은 알콕시, 아미노 또는 히드록시기이며,
    R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고,
    R9는 R8기 또는 NR10R11기이고,
    R10은 수소 또는 알킬기이고,
    R11은 임의로 치환된 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기이고,
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
    p는 2 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 대사적으로 불안정한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1 또는 2이고, R이 5 및(또는) 7 위치에서의 할로겐 원자인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고, R이 5 및 7 위치에서의 염소인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (CH2)nCN, -CH=CHR3, 여기서, R3는 시아노, COR7이고, R7은 C1-4알콕시 또는 아미노기이며, (CH2)nNHCOCH2R4여기서, C1-4알콕시 또는 NHCOR8이고, R8은 수소 또는 C1-4알킬이며, O(CH2)pNR5R6R4여기서, R5및 R6은 수소이거나, NR5R6이 모르폴리노이거나, R5가 수소이고, R6이 COR9이며, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고, n은 0, 1 또는 2이고, p는 2, 3 또는 4인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 시아노메틸 또는 CH=CHR3(여기서, R3은 t-부톡시카르보닐, 카르바모일, 시아노기임), 2-이소부티릴아미노-에톡시, 2-메톡시-아세틸아미노, 이소부티릴아미노, 메틸카르보닐아미노, 2-모르폴린-4일-에톡시인 화학식 (I)의 화합물.
  7. (±)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐카르바모일메틸렌] -1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-이소부티릴아미노-메틸카르보닐아미노)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E) 5,7-디클로로-4-(4-시아노메틸-페닐카르바모일메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E,E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-시아노-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E,E) 4-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E,E) 4-[4-(2-카르바모일-비닐)-페닐카르바모일메틸렌]-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산;
    (±)(E) 5,7-디클로로-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐카르바모일메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물, 나트륨염과 같은 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 그의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 에난티오머.
  8. (a) 화학식(II)의 화합물을 고리화하고,
    〈화학식II〉
    (b) 카르복실산(III)의 활성화된 유도체를 반응시킨 후, 필요하거나 요구된다면, 하기의 단계, 즉
    1. 카르복실 보호기의 제거,
    2. 염으로서의 화학식(I)의 화합물의 단리,
    3. 특정 에난티오머로의 화학식(I)의 화합물의 분리
    중 1 개 이상의 단계를 수행하는 것으로 이루어지는, 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1 종 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합해서 이루어진 약제학적 조성물.
  10. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, NMDA 수용체 복합체 상의 흥분성 아미노산의 효과에 길항하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  11. 치료 용도를 위한 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. NMDA 수용체 복합체상의 흥분성 아미노산의 효과에 길항함으로써 치료학적 효과가 있는 상태에 있는, 사람을 포함한 포유 동물에게 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어진 상기 상태의 치료 방법.
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