HU225797B1 - Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists Download PDF

Info

Publication number
HU225797B1
HU225797B1 HU9903108A HUP9903108A HU225797B1 HU 225797 B1 HU225797 B1 HU 225797B1 HU 9903108 A HU9903108 A HU 9903108A HU P9903108 A HUP9903108 A HU P9903108A HU 225797 B1 HU225797 B1 HU 225797B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
carboxylic acid
dichloro
group
Prior art date
Application number
HU9903108A
Other languages
English (en)
Inventor
Romano Di-Fabio
Alessandra Pasquarello
Fabio Maria Sabbatini
Original Assignee
Glaxo Wellcome Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Spa filed Critical Glaxo Wellcome Spa
Publication of HUP9903108A3 publication Critical patent/HUP9903108A3/hu
Publication of HU225797B1 publication Critical patent/HU225797B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 225 797
Rg jelentése azonos R8 jelentésével vagy R9 -NR10R11 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Rn jelentése alkil-, fenil-, 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport (ahol az 5 tagú oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot és a 6 tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmaz), telített,
5-7 tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy cikloalkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal szubsztituáltak lehetnek;
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és p értéke 2, 3 vagy 4.
A találmány 1,2,3,4-tetrahidrokinolinszármazékokra, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, illetve ilyen vegyületeknek 15 gyógyászati készítmény előállításában való alkalmazására vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan 1,2,3,4-tetrahidrokinolinszármazékokra vonatkozik, amelyek ingerlőhatású aminosavak vonatkozásában hatékony és specifikus antagonisták. 20
Az EP0386839 A2 számú európai közrebocsátási iratban a 4-helyzetben legalább egy szubsztituenst és a 2-helyzetben egy savas csoportot hordozó 1,2,3,4tetrahidrokinolinszármazékokat ismertetnek, mely vegyületek az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptorok 25 vonatkozásában specifikus antagonisták.
Carling és munkatársai a Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 13, 65-70 (1993) szakirodalmi helyen olyan 4-szubsztituált-2-karboxi-tetrahidrokinolinszármazékokat ismertetnek, amelyeknek jó az in vitro 30 affinitása az NMDA-receptor-komplex glicinmoduláló helye vonatkozásában, azonban a legjobb esetben is csak gyenge az in vivő aktivitásuk. Közelebbről e szakirodalmi helyen olyan származékok kerülnek ismertetésre, amelyek a 4-helyzetben CH2CO2I-Í vagy CH2CONHPh 35 csoporttal vannak helyettesítve, ugyanakkor szisztemikus beadásuk, például intraperitoneális beadásuk esetén nem, vagy csak csekély in vivő aktivitást mutatnak.
Sikerült előállítanunk olyan új 4-szubsztituált 2-karboxi-tetrahidrokinolin-származékokat, amelyeknek 40 nemcsak jó az in vitro affinitásuk az NMDA-receptorkomplexhez kapcsolódó sztrichnininszenzitív glicinkötőhelyek vonatkozásában, hanem ugyanakkor jó az in vivő aktivitásuk is, ha szisztemikusan, például intravénásán kerülnek beadásra. 45 fgy a találmány az (I) általános képletű vegyületekre, valamint sóikra és metabolikusan labilis észtereikre vonatkozik. Az (I) általános képletben
R jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos al- 50 kil-amino-, di(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, hidroxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy cianocsoport vagy -SO2R2 vagy -COR2 általános képletű csoport, és az utóbbi két képletben R2 jelentése hidroxi-, metoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- 55 vagy di{1—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport;
m értéke 0, 1 vagy 2; és
R., jelentése-(CH2)nCN,-CH=CHR3,
-(CH2)nNHCOCH2R4 vagy -O(CH2)pNR5R6 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben 60
R3 jelentése cianocsoport vagy -COR7 általános képletű csoport;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NHCORg általános képletű csoport;
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy együtt telített, 5-7 tagú, adott esetben további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése -CORg általános képletű csoport;
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy hidroxilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport (ahol az 5 tagú oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot és a 6 tagú vagy 2 nitrogénatomot tartalmaz) vagy telített, 5-7 tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal szubsztituáltak lehetnek;
Rg jelentése azonos R8 jelentésével vagy Rg -NR10Rii általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport (ahol az 5 tagú oxigén-, kénés nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy heteroatomot és a 6 tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmaz), telített, 5-7 tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal szubsztituáltak lehetnek;
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és p értéke 2, 3 vagy 4.
Az (I) általános képletű vegyületek esetében az exociklusos, azaz gyűrűn kívüli kettős kötés transz-(E)konfigurációjú.
A gyógyászatban való felhasználás céljára az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag elfogadhatók kell hogy legyenek, felhasználhatunk azonban
HU 225 797 más sókat is az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. így - hacsak másképpen nem jelezzük - a sókra vonatkozó utalás magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és gyógyászatilag nem elfogadható sóit.
A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak bázisokkal alkotott addíciós sók és savakkal alkotott addíciós sók.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett addíciós sóira példaképpen megemlíthetjük az alkálifémsókat és az alkáliföldfémsókat, így például nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsókat; ammóniumsókat, például aminosavakkal, így például lizinnel és argininnel képzett sókat; és szerves bázisokkal, például prokainnal, fenil-benzilaminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy N-metil-glükózaminnal képzett sókat. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy sóik szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen szolvátot.
Az (I) általános képletű vegyületek, de különösen bázisokkal alkotott addíciós sóik, például nátriumsóik vízben előnyös oldékonyságot mutatnak.
A helyettesítőjelentések vonatkozásában használt „alkilcsoport kifejezés alatt tehát egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot értjük.
Az „adott esetben szubsztituált alkilcsoport” kifejezés alatt tehát 1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált, az előzőekben definiált alkilcsoportokat értünk.
A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értjük.
A „heteroarilcsoport kifejezés alatt tehát olyan 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoportokat értünk, amelyek közül az 5 tagú heteroarilcsoportok egy vagy kettő heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak, illetve a 6 tagú heteroarilcsoportok egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmaznak. Az ilyen heteroarilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a furanil-, tiofenil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, piridinil- és pirimidinilcsoportot.
A „cikloalkilcsoport kifejezés alatt tehát egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy 2-metilciklohexil-csoportot értjük.
Az „1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport” kifejezés alatt tehát egy vagy kettő heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített heterociklusos csoportokat értünk. Az ilyen, egyetlen heteroatomot tartalmazó csoportokra példaképpen megemlíthetjük a tetrahidropiranilcsoportokat, például a 4-tetrahidropiranilcsoportot; a pirrolidinilcsoportokat, például a 2- vagy 3-pirrolidinilcsoportot; a piperidinilcsoportokat, például a 4- vagy 3-piperidinilcsoportot; és ezek N-alkil-származékait, így például N-metilszármazékait; valamint a piperidino- vagy pirrolidinocsoportot. A két heteroatomot tartalmazó ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a morfolino-, tiomorfolino- vagy piperazinocsoportot.
Ha R5 és R6 heterociklusos csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, akkor ez a telített, 5-7 tagú gyűrű tehát adott esetben egy további heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül megválasztott heteroatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperazino- vagy N-metil-piperazino-csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, éspedig az 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-gyűrűrendszer 2-helyzetű szénatomját, de további aszimmetrikus szénatomok is előfordulhatnak az R és R1 helyettesítőkben. Ha R1 jelentése -CH=CHR3 általános képletű csoport, akkor ez a csoport lehet cisz- vagy transz-konfiguráció vagy ezek keverékei. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen sztereoizomert, beleértve az enantiomereket, diasztereoizomereket és geometriai izomereket, továbbá ezek elegyeit.
Szakember számára az is érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek képződhetnek in vivő egy megfelelő prodrug metabolizálódása útján. Az ilyen prodrugok közé tartoznak például az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, metabolikusan labilis észterei. Ezek előállíthatók észterezés útján, például úgy, hogy az (I) általános képletű parens vegyület karbonsavcsoportjainak bármelyikét észterezzük, előzetesen a molekulában jelen lévő bármely más reakcióképes csoportot megvédve, majd az észterezés után szükséges esetben ezt a védőcsoportot eltávolítva. Az ilyen metabolikusan labilis észterek közé tartoznak például 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észterek, így például metil- vagy etil-észterek, adott esetben szubsztituált amino-alkil-észterek, például amino-etil-, 2-(N,N-dietil-amino)-etil- vagy 2-(4-morfolino)-etil-észterek; vagy acil-oxi-alkil-észterek, például acil-oxi-metilvagy 1-acil-oxi-etil-észterek, így például a pivaloil-oximetil-, 1-pivaloil-oxi-etil-, acetoxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1-(1-metoxi-1-metil)-etil-karbonil-oxi-etil-, 1-benzoil-oxietil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-izopropoxi-karbonil-oxi-etil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-ciklohexilkarbonil-oxi-etil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-, 1-(4-tetrahidropiraniloxi)-karbonil-oxi-etil- vagy 1-(4-tetrahidropiranil)-karbonil-oxi-etil-észterek.
Az (I) általános képletű vegyületekben „m” értéke célszerűen 1 vagy 2, és ezeknek a vegyületeknek az esetében R előnyösen az 5- és/vagy 7-helyzetben kapcsolódik.
R jelentése célszerűen halogénatom, például brómvagy klóratom, előnyösen klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél m értéke 2 és R jelentése
HU 225 797 az 5- és 7-helyzetben kapcsolódó brómatom vagy különösen előnyösen - klóratom.
Ha R3 jelentése -COR7 általános képletű csoport, akkor R7 jelentése célszerűen hidroxi-, amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
Ha R4 jelentése -NHCOR8 általános képletű csoport, akkor R8 célszerűen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, butíl- vagy izobutílcsoportot jelent. Ha R·] jelentése -O(CH2)pNR5R6 általános képletű csoport, akkor R5 és R6 célszerűen hidrogénatomot vagy együtt -NR5R6 célszerűen morfolinocsoportot jelent, vagy R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése —CORg általános képletű csoport, az utóbbiban pedig Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aminocsoport, továbbá n értéke célszerűen 0,1 vagy 2 és p értéke célszerűen 2.
Az R-| helyettesítő a fenilgyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódhat, célszerűen a 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódik. Előnyösen R1 a 4-helyzetben kapcsolódik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R^ jelentése -(CH2)nCN általános képletű csoport, például -CH2CN csoport; -CH=CHR3 általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése cianocsoport vagy -COR7 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például terc-butoxi-csoport vagy aminocsoport; -(CH2)nNHCOCH2R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése alkoxicsoport, például metoxicsoport; -NHCOR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például izopropilcsoport; vagy -O(CH2)pNR5R6 általános képletű csoport, és ebben a képletben R5 és R6 hidrogénatomot jelent (ebben az esetben ez a csoport amino-etoxicsoport) vagy -NR5R6 jelentése morfolinocsoport (ebben az esetben ez a csoport a morfolino-etoxi-csoport) vagy R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése -CORg általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például izopropilcsoport. E vegyületek csoportján belül n értéke célszerűen 0,1 vagy 2 és előnyösebben 1; p értéke 2, 3 vagy 4, előnyösebben 2.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése -CH2CN képletű csoport, -CH=CHR3 általános képletű csoport (ebben a képletben R3 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, például butoxi-karbonilcsoport, vagy karbamoil- vagy cianocsoport); -(CH2)nNHCOCH2R4 általános képletű csoport (ebben a képletben n értéke 0 és R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például metoxicsoport vagy -NHCOR8 általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy izopropilcsoport), Rí jelenthet továbbá 2-metoxiacetil-amino- vagy izobutiril-amino-metil-karbonilamino-csoportot, vagy Rí jelentése -O(CH2)pNR5R6 általános képletű csoport (ebben a képletben p értéke 2, R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése -CORg általános képletű csoport, és az utóbbiban Rg jelentése
1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például izopropilcsoport, vagy NR5R6 jelentése morfolinocsoport), különösen előnyösen R.| jelentése 2-izobutiril-aminoetoxi- vagy 2-morfolino-4-il-etoxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány specifikusan előnyös vegyületet említünk a következőkben:
(±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-metoxi-acetil-amino)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karbonsav;
(±)-(+,-)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-izobutiril-amino-metil-karbonil-amino)-fenil-karbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karbonsav;
és fiziológiailag elfogadható sóikat, például nátriumsóikat, metabolikusan labilis észtereiket és enantiomerjeiket.
A találmány szerinti vegyületek közül továbbá a következő specifikusan előnyös vegyületeket említhetjük:
(±)-(E)-5,7-diklór-4-(4-ciano-metil-fenil-karbamoilmetilén)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karbonsav;
(±)-(E, E)-5,7-diklór-4-(4-(2-ciano-vinil)-fenilkarbamoil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav;
(±)-(E,E)-4-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-5,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidrokinolin2- karbonsav;
(±)-(E,E)-4-[4-(2-karbamoil-vinil)-fenil-karbamoilmetilén]-5,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav;
(±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-izobutiril-amino-etoxi)fenil-karbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav;
(±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahídrokínolin-2karbonsav;
valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóit, például nátriumsóit, metabolikusan labilis észtereit és enantiomerjeit.
Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik izgatóhatású aminosavak vonatkozásában antagonisták. Közelebbről, hatékony antagonisták az NMDA-receptorkomplexhez kapcsolódó sztrichnininszenzitív glicinkötőhelyek vonatkozásában, önmagukban tehát ezek a vegyületek hatékony antagonisták az NMDA-receptorkomplex vonatkozásában, így felhasználhatók neurotoxikus károsodás vagy neurodegeneratív megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek tehát hasznosíthatók agyvérzés, tromboembolitikus vérzés, haemorrhagiás vérzés, cerebrális ischaemia, cerebrális érgörcsök, hipoglükémia, anaesia, hipoxia, anoxia, perinatális asphyxia és szívelégtelenség következtében fellépő neurotoxikus károsodás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá krónikus neurodegeneratív megbetegedések, például Huntingdon-kór, Alzheimer típusú időskori dementia, amiotropikus laterális szklerózis,
HU 225 797 úgynevezett „glutaric acidaemia típusú, multiinfarktusos dementia, status epilecticus, contusive sérülések (például gerincvelő-sérülések és fejsérülések), virális infekció kiváltotta neurodegeneráció (például AIDS vagy encephalopatia), Down-szindróma, epilepszia, skizofrénia, depresszió, szorongás, fájdalom, migrén, fejfájások (beleértve az úgynevezett clusterfejfájást vagy nyomásos fejfájást), neurogenikus epe, irritatív eperendellenességek, drogfüggőség (beleértve alkohol, kokain, opiátok, nikotin vagy benzodiazepin megvonása következtében jelentkező szimptómákat) és hányás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeknek az NMDA-receptor-komplexen jelen lévő sztrichnininszenzitív glicinkötőhelyek vonatkozásában kifejtett hatékony és szelektív hatása könnyen meghatározható hagyományos kísérleti módszerekkel. így például a sztrichnininszenzitív glicinkötőhelyekhez való kapcsolódás meghatározható Kishimoto, H. és munkatársai által a J. Neurochem. 37, 1015-1024 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A találmány szerinti vegyületeknek a sztrichnininszenzitív glicinkötőhelyek vonatkozásában kifejtett hatása szelektivitását igazoltuk más ionotrop ismert ingerlőhatású aminosavreceptorok vonatkozásában végzett kísérletekkel. így például a találmány szerinti vegyületek nem, vagy csak csekély affinitást mutatnak a kainsav (Rainát)-receptorok, az a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA)-receptorok vonatkozásában vagy az NMDAkötőhelyen.
A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor gátolják egereknél az NMDA által kiváltott görcsöket, miként ez igazolható Chiamulera, C. és munkatársai által a Psychopharmacology, 102, 551-552 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A találmány szerinti vegyületeknek fájdalomgátlás vonatkozásában kifejtett képessége igazolható hagyományos, fájdalomcsillapító hatás megállapítására vonatkozó kísérleti módszerekkel, így például Bennett, J. J. és Xue, J. K. által a Pain, 41, 87-107 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy metabolikusan labilis észtereik alkalmazására is vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek felhasználhatók ingerlőhatású aminosavaknak NMDA-receptor-komplexre kifejtett hatása antagonizálására.
A találmány végül olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók ingerlőaminosavak által NMDA-receptor-komplexre kifejtett hatás antagonizálására.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók a korábbiakban említett megbetegedések vagy szimptómák kezelésére és megelőzésére egyaránt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazásakor a találmány szerinti vegyület, mint hatóanyag mennyisége számos tényezőtől, így például a választott kezelés jellegétől, a beadás módjától, valamint a beteg korától és állapotától függ, végül is ezt a mennyiséget a kezelőorvos állapítja meg. Általában azonban elmondhatjuk, hogy felnőttek esetén ez a dózis jellegzetesen naponta 2 mg és 800 mg közötti, a beadás módjától függően. így például parenterális beadás esetén a napi dózis jellegzetesen 20 mg és 100 mg, előnyösen 60 mg és 80 mg közötti. Orális beadás esetén a napi dózis jellegzetesen 200 mg és 800 mg, például 400 mg és 600 mg közötti. A beadni kívánt dózist hasznosíthatjuk egyetlen dózis vagy megfelelő időközökben beadott megosztott dózis formájában, például naponta kettő, három, négy vagy több szubdózist beadva.
Bár nem zárható ki, hogy valamely találmány szerinti vegyületet önmagában beadjunk terápiás célokra, előnyösen a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülnek hasznosításra a találmány szerinti vegyületek. Ezek a gyógyászati készítmények szakember számára jól ismert módon az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy metabolikusan labilis észtere, mint hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot, továbbá adott esetben más terápiás és/vagy profilaktikus jellegű hatóanyagokat tartalmazhatnak. Az alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagoknak értelemszerűen kompatíbilisaknak kell lenniük a készítmény többi komponense vonatkozásában, illetve nem fejthetnek ki káros hatást a betegre.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak például orális, bukkális, parenterális, inhalálásos vagy belélegzéses beadásra alkalmas készítmények, implantátumok vagy rektális beadásra alkalmas készítmények. Előnyösek a parenterális beadásra alkalmas készítmények.
Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák olyan szokásos segédanyagokat tartalmazhatnak, mint például a kötőanyagok, így például cukorszirup, akácia, zselatin, szorbit, tragakantgyanta, poli(vinil-pirrolidon) vagy keményítőnyák: töltőanyagok, például laktóz, cukor, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát vagy szorbit; csúsztatóanyagok, például magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid; szétesést elősegítő anyagok, például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát; vagy nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A tabletták szokásos módon el lehetnek látva bevonattal. Az orálisan beadható folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy pedig olyan, szilárd halmazállapotú termék formájában, amely felhasználás előtt alakítható vízzel vagy más alkalmas folyékony hordozóanyaggal folyékony halmazállapotú készítménnyé. Az ilyen folyékony halmazállapotú készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalék anyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbitszirupot, metil-cellulózt, glükóz/cukor szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett emészthető zsiradé5
HU 225 797 kokat; emulgeálószereket, például lecitint, szorbitánmonooleátot vagy akáciát; nemvizes hordozóanyagokat (amelyek magukban foglalják az emészthető olajokat), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etanolt; szolubilizálószereket, például felületaktív anyagokat, így például poliszorbátokat vagy más ágenseket, például ciklodextrineket; és konzerválószereket, például 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert vagy -propil-észtert vagy aszkorbinsavat. A készítmények elkészíthetők kúpok, például hagyományos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó kúpok formájában.
Bukkális beadás céljából a találmány szerinti készítmények előállíthatok hagyományos módon készített tabletták vagy gyógycukrok formájában.
A találmány szerinti készítmények elkészíthetők injektálással vagy folyamatos infúzió útján való parenterális beadásra alkalmas formában. Az injektálásra alkalmas készítmények elkészíthetők egységdózisokként ampullában, vagy többszörös dózist tartalmazó, járulékos konzerválószert tartalmazó tartályok formájában. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában olajos vagy vizes hordozóanyaggal, és tartalmazhatnak segédanyagokat, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. Alternatív módon a hatóanyag lehet por formájában, amely egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel felhasználás előtt folyékony halmazállapotú készítménnyé alakítható.
A találmány szerinti vegyületek inhalálás útján való beadása céljából elkészíthetők célszerűen olyan aeroszolpermet formájú készítmények, amelyek nyomás alatt tárolhatók, e célra egy alkalmas hajtógázt, például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas hajtógázt alkalmazva, vagy pedig hasznosíthatunk permetezőberendezést is. Nyomás alatt tartott aeroszolok esetében az egységdózis meghatározható mérhető mennyiséget felszabadító szelep alkalmazásával.
Alternatív módon inhalálással vagy belélegzéssel való beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket hasznosíthatjuk száraz por alakú készítmények formájában, elkészítve például a hatóanyag és egy alkalmas hordozóanyag, például laktóz vagy keményítőpor keverékét. A por alakú készítmény elkészíthető egységdózisként, például kapszulák vagy zselatinból készült egységek formájában, vagy pedig olyan, úgynevezett blistercsomagolások formájában, amelyekből a por beadható inhalálóberendezés vagy belélegeztetőberendezés segítségével. A találmány szerinti készítmények elkészíthetők úgynevezett depotkészítmények formájában. Ezek olyan, hosszú hatású készítmények, amelyek beadhatók például beültetéssel (így például szubkután vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekció formájában, (gy tehát például a találmány szerinti vegyületek formázhatok alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (így például emészthető olajjal alkotott emulzió formájában) vagy ioncserélő gyantákkal, vagy gyengén oldódó származékok, így például gyengén oldódó só formájában.
A találmány szerinti készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, tabletták és kapszulák esetében célszerűen 30-95 tömeg%-ot, míg folyékony halmazállapotú készítmények esetében 3-50 tömeg%-ot.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő általános módszerekkel. A továbbiakban R, m és R-| jelentése korábban az (I) általános képletnél megadott, hacsak másképpen nem jelezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok tehát például a (II) általános képletű vegyületek - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport, R13 jelentése bróm- vagy jódatom, R14 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport és R-i jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy védett származékaik ciklizálása útján.
A gyűrűzárást tehát például úgy hajthatjuk végre, hogy katalitikus mennyiségű palládium(0)kompiexet, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és egy alkalmas szerves bázist, például egy trialkil-amint, így például trietil-amint, vagy pedig egy szervetlen bázist, például kálium-karbonátot használunk. A reagáltatást célszerűen egy aprotikus oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban 60 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, szükséges vagy kívánt esetben az R12 karboxi-védőcsoportot és esetleg R14 helyén egy másik védőcsoportot eltávolítva.
A gyűrűzárás egy további megvalósítási módja az, amikor katalizátorként katalitikus mennyiségű palládium(ll)sót, például palládium-acetátot használunk egy alkalmas szerves bázis, így például egy trialkil-amin, például trietil-amin, vagy egy triaril-foszfin, például trifeníl-foszfin jelenlétében. A reagáltatást egy aprotikus oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetilformamidban, előnyösen melegítés közben hajthatjuk végre, majd szükséges vagy kívánt esetben az R-|2 karboxi-védőcsoportot és R14 helyén esetleg jelen lévő bármely védőcsoportot eltávolíthatjuk.
R12 jelentésében a célszerűen alkalmazható karboxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk alkil-, triklór-alkil-, trialkil-szilil-alkil- vagy aril-metilcsoportokat, például a benzil-, nitro-benzil- vagy tritilcsoportot.
Ha Ri4 jelentése nitrogén-védőcsoport, példaképpen megemlíthetünk alkoxi-karbonil-csoportokat, például a terc-butoxi-karbonil-csoportot, aril-szulfonil-csoportokat, például a fenil-szulfonil-csoportot vagy pedig a 2-trimetil-szilil-etoxi-metil-csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely (III) általános képletű karbonsav - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport és R14 jelentése hidrogénatom vagy a (II) általános képletnél definiált nitrogén-védőcsoport - reakcióképes származékát valamely (IV) általános képletű aminnal - a képletben R.( jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd ezt követően az R12 karboxi6
HU 225 797 védőcsoportot és R14 helyén esetleg jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk.
A karboxilcsoporton reakcióképes származékokra célszerű példaként említhetjük a savhalogenideket, vegyes anhidrideket, reakcióképes észtereket, például tioésztereket, vagy pedig a karbonsavcsoport és egy kondenzálószer, például a peptidkémiában szokásosan használt kondenzálószer, így például karbonil-diimidazol vagy egy diimid, például diciklohexil-karbodiimid között képződött származékot.
A reagáltatást előnyösen egy aprotikus oldószerben, például egy szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban; vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban hajthatjuk végre.
Az R12 karboxi-védőcsoportokra célszerű példaként említhetjük az alkil-, triklór-alkil-, trialkil-szilil-alkilvagy aril-metil-csoportokat, például a benzil-, nitro-benzil- vagy tritilcsoportot.
Ha R14 nitrogén-védőcsoportot jelent, példaként megemlíthetünk alkoxi-karbonil-csoportokat, például a terc-butoxi-karbonil-csoportot; aril-szulfonil-csoportokat, például a fenil-szulfonil-csoportot; vagy a 2-trimetilszilil-etoxi-metil-csoportot.
A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai szokásos módszerekkel állíthatók elő. Különösen célszerűen alkalmazható reakcióképes származékok ebben a reakcióban a tioészterek, például a piridin-2-tiolból leszármaztatható észterek. Ezek az észterek egyszerűen előállíthatok úgy, hogy valamely (III) általános képletű karbonsavat 2,2’-ditiopiridinnel és trifenil-foszfinnal reagáltatunk egy alkalmas aprotikus oldószerben, például egy éterben, például tetrahidrofuránban; egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban; egy amidban, például Ν,Ν-dimetil-formamidban; vagy acetonitrilben.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületekből - ebben a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport, R14 jelentése hidrogénatom vagy a (II) általános képletnél megadott nitrogén-védőcsoport és R13 jelentése bróm- vagy jódatom - úgy, hogy egy, a formilcsoportot (XIII) általános képletű csoporttá - a képletben R·, jelentése az (I) általános képletnél megadott - átalakítani képes foszfortartalmú reagenssel reagáltatunk, majd szükséges vagy kívánt esetben R12 helyén a karboxi-védőcsoportot és R14 helyén a nitrogén-védőcsoportot eltávolítjuk.
E reagáltatást például végrehajthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű foszfor-ilid-származékot - a képletben R15 jelentése alkil- vagy fenilcsoport és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek egy védett származékát használjuk.
A reagáltatást végrehajthatjuk egy aprotikus oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban 10 °C és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti tartományban.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő (VII) általános képletű allilvegyület - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport, R14 jelentése hidrogénatom vagy a korábbiakban definiált nitrogén-védőcsoport és R13 jelentése bróm- vagy jódatom - ózonizálása útján. A reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyület oldatán ózongázt bocsátunk át dimetil-szulfid vagy trifenilfoszfin jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, például -78 °C hőmérsékleten, oldószerként például egy halogénezett szénhidrogént, így például diklór-metánt használva.
Az R14 helyén hidrogénatomot és R12 helyén a korábbiakban definiált karboxi-védőcsoportot hordozó (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (Vili) általános képletű aminvegyületet a képletben R13 jelentése bróm- vagy jódatom - valamely (IX) általános képletű aldehidvegyülettel - a képletben R12 jelentése a korábbiakban definiált karboxivédőcsoport - reagáltatunk, majd egy Lewis-sav, például titán(IV)-klorid vagy bór-trifluorid-éterát jelenlétében allil-tributil-ónt adagolunk. A reagáltatást célszerűen egy oldószerben, például egy szénhidrogénben, így például toluolban vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
Az R14 helyén nitrogén-védőcsoportot és R12 helyén karboxi-védőcsoportot hordozó (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, Ri4 helyén hidrogénatomot hordozó (VII) általános képletű vegyületekből ilyen védett nitrogénatom kialakítására szokásosan alkalmazott módszerek valamelyikével.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok (X) általános képletű megfelelő vegyületek - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport, R13 jelentése brómvagy jódatom, R14 jelentése hidrogénatom vagy a korábbiakban definiált nitrogén-védőcsoport és R16 jelentése alkalmas karboxi-védőcsoport, például terc-butilcsoport - ciklizálása útján a (II) általános képletű vegyületek esetében végzett reagáltatáshoz hasonló reakciókörülmények között, majd ezt követően az R16 karboxi-védőcsoport eltávolítása és szükséges vagy kívánt esetben az R14 nitrogén-védőcsoport eltávolítása útján. A karboxi-védőcsoport hagyományos módszerekkel távolítható el. így például ha R16 jelentése tercbutil-csoport, akkor ez eltávolítható hangyasavval végzett reagáltatás útján.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő (V) általános képletű vegyület és egy (R15)3P=CHCO2R-ie foszfor-ilid-származék - a képletben R15 jelentése a (VI) általános képletnél és R16 jelentése a korábban megadott - reagáltatása útján, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatására ismertetett reakciókörülményekhez hasonló reakciókörülmények között.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy valamely (XI) általános képletű iminovegyületet - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport és R13 jelentése bróm- vagy jódatom - valamely (XII) általános képletű szilánvegyülettel - a képletben R17 jelentése egy trialkil-szilil-csoport, például egy, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó csoport és R16 jelentése alkalmas védőcsoport, például terc-butil-csoport - reagáltatunk. A trialkil-sziliIcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a trimetil7
HU 225 797 szilil- és a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot. A reagáltatást egy Lewis-sav, például ón(IV)-klorid vagy ón(IV)bromid jelenlétében hajtjuk végre.
Ezt a reagáltatást célszerűen -78 °C és szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy aprotikus oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-metánban, vagy egy aromás szénhidrogénben, így például toluolban, klór-benzolban vagy fluor-benzolban hajthatjuk végre.
A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületeta képletben R13 jelentése bróm- vagy jódatom - valamely (IX) általános képletű aldehidvegyülettel - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport - reagáltatunk. A reagáltatást célszerűen egy oldószerben, például egy szénhidrogénben, így például toluolban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten egy szárítóhatású anyag, például magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát jelenlétében hajtjuk végre.
A (IV), (VI), (Vili), (IX) és (XII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek specifikus enantiomerjei előállíthatok megfelelő racém vegyületek szokásos módon végzett rezolválásával, így például egy alkalmas optikailag aktív aminnal, például (R)-a-feniletil-aminnal, (S)-a-fenil-etil-aminnal, brucinnal, cinkonidinnel vagy kininnel végzett sóképzés, majd a kétféle kapott diasztereoizomer só elválasztása és a szabad sav regenerálása útján. A kétféle diasztereoizomer só egyszerűen elválasztható szokásos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással.
Alternatív módon az előállítani kívánt enantiomer előállítható (I) általános képletű racém vegyületekből királis nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás (angolszász rövidítéssel: HPLC) segítségével.
Egy kívánt enantiomer előállítható továbbá úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas királis alkohollal észterezünk, a kapott diasztereoizomer észtereket hagyományos módszerekkel, például kromatografálással elválasztjuk, és végül az előállítani kívánt enantiomernek megfelelő észtert hidrolizáljuk. Ehhez a reagáltatáshoz célszerűen alkalmazható királis alkoholokra példaképpen megemlítjük az S(+)-indanolt, S(+)-metil-mandelátot, S(-)-metillaktátot vagy R(+)-terc-butil-laktátot.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomer észterei előállíthatok úgy, hogy a megfelelő királis alkoholt az (I) általános képletű vegyület egy reakcióképes származékával reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban. E célra az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előállíthatok hagyományos módszerekkel úgy, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet a karbonsavcsoporton reakcióképes származékká alakítunk például a peptidszintézis során használt módszerek valamelyikével.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomer észtereinek előállítására egy célszerű módszer abban áll, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület reakcióképes származékát a királis alkohol jelenlétében állítjuk elő.
így például egy (I) általános képletű vegyületet kezelhetünk az úgynevezett Mitsunobu-reagens-kombinációval, azaz egy dialkil-azodikarboxilát, például dietilazodikarboxilát és egy triaril-foszfin, például trifenilfoszfin kombinációjával a királis alkohol jelenlétében.
A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószer, például egy éter, így például dietil-éter vagy tetrahidrofurán; egy halogénezett szénhidrogén, például diklórmetán; vagy egy nitril, például acetonitril vagy ezek elegye jelenlétében 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A más diasztereoizomerektől lényegében mentes, előállítani kívánt egyetlen diasztereoizomer észter előállítható egy megfelelő keverékből hagyományos módszerekkel, például egy hagyományos kromatográfiás módszerrel, azaz például preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással vagy frakcionált kristályosítással.
Az előállítani kívánt enantiomer azután előállítható a megfelelő egyetlen diasztereoizomer észterből hidrolizálással, például lúgos hidrolizálással. így például a hidrolizálást végrehajthatjuk egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban, vagy vízben.
A fentiekben ismertetett reakciók során a karboxi-védőcsoport az ilyen típusú védőcsoportok eltávolítására szokásos módszerekkel távolítható el. így például ha R12 jelentése benzilcsoport, akkor ez eltávolítható egy alkálifém-hidroxiddal, például lítium-hidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal egy alkalmas oldószerben, például etanolban, vízben vagy ezek elegyében végrehajtott hidrolizálás útján, ezt követően pedig szükséges vagy kívánt esetben egy alkalmas savat, például sósavat adagolunk a megfelelő szabad karbonsav felszabadítása céljából.
A fentiekben ismertetett reakciók bármelyikének végrehajtása során a nitrogén-védőcsoport eltávolítható az ilyen típusú védőcsoportok eltávolítására szokásosan ismert módszerekkel, például savas vagy bázikus hidrolízissel. így például ha R14 jelentése egy alkoxi-karbonilcsoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy pedig egy fenil-szulfonil-csoport, akkor ezek a csoportok eltávolíthatók bázikus hidrolízissel, például lítium-hidroxidot használva egy alkalmas oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy egy alkanolban, például izopropanolban. Alternatív módon az alkoxi-karbonil-csoport eltávolítható savas hidrolízis útján is. Ha R16 jelentése tercbutil-csoport, akkor ez eltávolítható egy szerves savval, például hangyasavval végzett hidrolízis útján.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói előállíthatok úgy, hogy a megfelelő szabad savat egy alkalmas bázissal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben. így például a bázisokkal, különösen az alkálifémekkel alkotott sók előállíthatok egy megfelelő bázisból vagy alkálifém-hidroxidból, vagy egy karbonátból vagy hidrogén-karbonátból. Alternatív módon ezek a sók előállíthatók az (I) általános képletű vegyü8
HU 225 797 letek karboxilcsoporton védett származékainak egy megfelelő bázissal vagy alkálifém-hidroxiddal végzett közvetlen hidrolizálása útján is.
Az (I) általános képletű vegyületek metabolikusan labilis észterei előáll íthatók úgy, hogy a karbonsavcsoportot vagy ennek sóját észterezzük, vagy pedig szokásos módon átészterezést hajtunk végre. így például az acil-oxi-alkil-észterek előállíthatok úgy, hogy a megfelelő szabad karbonsavat vagy ennek sóját egy alkalmas acil-oxi-alkil-halogeniddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban. A szabad karboxilcsoport észterezése céljából előnyösen a reagáltatást egy kvaterner ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammónium-klorid vagy benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében hajtjuk végre.
Az amino-alkil-észterek előállíthatok egy megfelelő alkil-észter, például metil-észter vagy etil-észter átészterezése útján, egy megfelelő amino-alkohollal megemelt hőmérsékleteken, például 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatás útján.
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani, korlátozójelleg nélkül. Ezekben a referenciapéldákban és példákban a következő rövidítéseket használjuk, illetve a következő magyarázatokat adjuk.
Az olvadáspontokat Gallenkamp-féle olvadáspontmeghatározó berendezésben határoztuk meg, a megadott értékek korrigálatlanok. Az infravörös spektrumokat FT-IR berendezésben mértük. A protonmágneses rezonanciaspektrumokat (1H-NMR) 400 MHz értéknél rögzítettük, a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg mezőtől lefelé (d), belső standardként tetrametil-szilánt használva. A következő rövidítéseket használjuk: szingulett=(s), dublett=(d), dublettek dublettje=(dd), triplett=(t), kvartett=(q) és multiplett=(m). Az oszlopkromatográfiás vizsgálatokat a Merck AG (Darmstadt, Németország) által szállított szilikagélen hajtottuk végre. A szövegben a következő rövidítéseket használjuk: EA=etil-acetát, CH=ciklohexán, DCM=diklór-metán, THF=tetrahidrofurán. A „Tlc rövidítéssel szilikagél lemezeken végrehajtott vékonyréteg-kromatografálásos vizsgálatra utalunk. Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk.
1. referenciapélda
4,6-Diklór-1 -jód-2-nitro-benzol ml 12 N vizes kénsavoldatban feloldunk 5 g 2-nitro-4,6-diklór-anilint, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután óvatosan beadagoljuk 2,15 g nátrium-nitrit 5 ml kénsavval készült oldatát, majd 40 ml polifoszforsavat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten három órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd addig adagolunk hozzá karbamidot, míg a gázfejlődés alább nem hagy. Az így kapott reakcióelegyet 5,6 g kálium-jodid vizes oldatával kezeljük, majd 70 °C hőmérsékleten két órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 40 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, ezt követően pedig 40-40 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, 25-25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 7,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk vörös színű olajként.
1H-NMR (CDCI3): 7,67 (1H, d); 7,54 (1H, d).
IR (nujol): 1454 cm*1, 1350 cm-1.
2. referenciapélda
2-Jőd-3,5-diklör-anilin g 1. referenciapélda szerinti köztitermék 35 ml 95 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 35 ml jégecetet és 2,8 g vasport, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten egy órán át melegítjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítást, majd ezt követően 20-20 ml etilacetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 2,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű szilárd anyagként.
IR (nujol) vmax (cm-1)=3491 (NH2); 3103 (NH2); 1614 (C=C).
3. referenciapélda (±)-2-(3,5-Diklór-2-jód-fenil-amino)-pent-4-énkarbonsav-benzil-észter
1,5 g 2. referenciapélda szerinti köztitermék 20 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,070 g benzil-glioxilátot és 2,5 g nátrium-szulfátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Szűrés után a kapott oldatot vákuumban betöményítjük, majd a kapott barna színű olajat 40 ml vízmentes diklór-metánnal felvesszük. Az így kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan, fecskendő segítségével hozzáadunk 0,57 ml titán(IV)-kloridot. Ezután 5 percen át keverést végzünk, majd az oldatot 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk a szárazjégből és acetonból való fürdő eltávolítása útján. Ezután az oldatot visszahűtjük -78 °C hőmérsékletre, majd 1,94 ml tributilallil-ónt adagolunk. Egy óra elteltével a reakciót megszakítjuk úgy, hogy a reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist 200200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 70-70 mi 3 N vizes sósavoldattal kétszer és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és szárítjuk. CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
1H-NMR (CDCI3): 7,4-7,3 (3H, m); 6,87 (1H, d); 6,27 (1H, d); 5,72 (1H, m); 5,22-5,16 (2H, m); 5,19 (2H, s); 5,14 (1H, d); 4,16 (1H, t); 2,65 (2H, m).
IR (önmagában): 3371 cm-1; 1744 cm-1; 1572 cm-1.
4. referenciapélda (±)-2-(3,5-Diklór-2-jód-fenil-amino)-4-oxo-vajsavbenzil-észter
1,0 g 3. referenciapélda szerinti köztitermék 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát szárazjégből és acetonból álló fürdőben -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ózont buborékoltatunk át rajta addig, amíg a
HU 225 797 téglavörös szín el nem tűnik (közel 20 percre van szükség). Ezután 0,82 g trifenil-foszfint adagolunk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A felmelegedés befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 80:20 térfogatarányú elegyét használva, fgy 0,745 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
1H-NMR (CDCI3): 9,77 (1H, s); 7,36-7,28 (5H, m);
6,91 (1H, d); 6,40 (1H, d); 5,34 (1H, d); 5,20 (2H, s);
4,50 (1H, dt); 3,09 (2H, d).
IR (nujol): 3371 cm-1; 1738 cm-1, 1732 cm-1.
5. referenciapélda (±)-(E)-2-(3,5-Diklór-2-jód-fenil-amino)-hex-2-éndikarbonsa ν-6-benzil-1 -terc-butil-észter
8,2 g 4. referenciapélda szerinti köztitermék 240 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk (terc-butoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 6,00 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 95-96 °C olvadáspontú fehér színű kristályos anyagként.
1H-NMR (d6-aceton): 7,4-7,3 (m, 5H); 6,92 (d, 1H);
6,82 (dt, 1H); 6,67 (d, 1H), 5,88 (dt, 1H); 5,40 (d,
1H); 5,24 (s, 2H); 4,66 (dt, 1H); 3,0-2,8 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).
6. referenciapélda (±)-(E)-5-(3,5-Diklór-2-jód-fenil-amino)-hex-2-éndikarbonsav-6-benzil-észter
0,2 g 5. referenciapélda szerinti köztitermék 5 ml hangyasavval készült oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Ekkor 0,180 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (DMSO): 12,3 (széles s, 1H); 7,4-7,3 (m,
5H); 7,01 (d, 1H); 6,73 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,73 (dt, 1H);
2,81 (t, 1H).
7. referenciapélda (±)-(E,E)-5-[4-(2-Ciano-vinil)-fenil-karbamoil]2-(3,5-diklór-2-jód-fenil-amino)-pentén-4-énkarbonsav-benzil-észter
-20 °C hőmérsékleten 3 ml vízmentes THF-ben feloldunk 0,2 g 6. referenciapélda szerinti köztiterméket, majd a kapott oldathoz kis adagokban hozzáadunk 0,1 g foszfor-pentakloridot. Az így kapott reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 0,046 ml piridint és 0,074 g 3-(4-amino-fenil)-akrilamidot adunk hozzá. A hőmérsékletet ezután két óra leforgása alatt lassan szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd további két óra elteltével az oldatot etil-acetáttal felvesszük, kétszer 3 N vizes sósavoldattal, egyszeregyszer vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 0,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 8:2 keverékben egy olyan, nem azonosított izomerrel, amely a kétféle kettős kötés közül az egyiknél alakult ki. A termékkeverék olvadáspontja 132-134 °C.
NMR: 1H d (CDCI3): 9,46 (1H, széles s), 7,79 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,50 (1H, d), 7,5-7,3 (5H, m), 7,0-6,9 (2H, m), 6,67 (1H, d), 6,25 (1H, d), 6,17 (1H, d), 5,43 (1H, d), 5,26 (2H, s), 4,69 (1H, m), 2,93 (2H, m).
IR: (CDCI3) vmax (cm-1): 2210, 1738.
8. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-(terc-butoxi-karbonil-metilén)1.2.3.4- tetrahidrokinolin-2-karbonsav-benzil-észter 6,5 g 5. referenciapélda szerinti köztitermék 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,65 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 9,15 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 250 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal egyszer, majd 100-100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal háromszor mosást végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flashkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként EA és CH 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként. 1H-NMR (DMSO): 7,44-7,3 (m, 5H); 6,77 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,47 (széles s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,21 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,11 (ddd, 1H); 1,5 (s, 9H).
9. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-karboxi-metilén-1,2,3,4tetrahidrokinolin-2-karbonsav-benzil-észter 0,96 g 8. referenciapélda szerinti köztitermék 40 ml hangyasavval készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt szilárd anyagot dietil-éterben szuszpendáljuk, majd ismét szárazra pároljuk. így 0,86 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 210-212 °C olvadáspontú fehér színű szilárd anyagként. 1H-NMR (d6-aceton): 11,2-10,6 (széles s, 1H);
7.4- 7,3 (m, 5H); 6,78 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (széles s, 1H); 5,18 (d, 1H), 5,03 (d, 1H); 4,41 (t, 1H); 4,05-4 (m, 1H); 3,14 (ddd, 1H).
IR (nujol): 3373 cm-1; 1726 cm-1; 1688 cm-1; 1614 cm-1.
10. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[2-(piridil)-tiokarbonil-metilén]1.2.3.4- tetrahidrokinolin-2-karbonsav-benzil-észter 3,7 g 9. referenciapélda szerinti köztitermék 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 6,17 g trifenil-foszfint és 5,2 g 2,2-ditiopiridint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmosz10
HU 225 797 férában szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 50 ml 1 N vizes sósavoldattal egyszer, 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal egyszer, végül 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és CH 3:7 térfogatarányú elegyét használva. így 3,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű habként.
1H-NMR (DMSO): 8,59 (m, 1H); 7,78 (dt, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,45-7,27 (m, 5H); 6,84-6,76 (s, 3H); 5,15 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 2,80 (m, 1H).
11. referenciapélda (±)-(E,E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-ciano-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidroklnolin-2karbonsav-benzil-észter
0,08 g 7. referenciapélda szerinti köztitermék 3 ml acetonitrillel készült oldatát oxigénmentesítjük száraz nitrogéngáz 5 percen át való átáramoltatása útján, majd 0,021 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adagolunk, és a heterogén reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük. Három óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 3 N vizes sósavoldattal, majd egyszer-egyszer vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 7,5:2,5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,04 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 146-148 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyagként.
NMR: 1H d (CDCI3) 10,42 (1H, széles s), 7,71 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,57 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,23 (6H, m), 6,7 (2H, m), 6,32 (1H, d), 5,04 (1H, d), 4,86 (1H, d), 4,38 (1H, m), 4,24 (1H, dd) 2,81 (1H, dd).
IR: (CDCI3) vmax. (cm-1) 3375, 3325, 2216,1730,1717, 1616, 1589.
12. referenciapélda (±)-(E,E)-4-[4-(2-terc-Butoxi-karbonH-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-5,7-diklór-1,2,3,4tetrahidrokinolin-2-karbonsav-benzil-észter 0,10 g 9. referenciapélda szerinti köztitermék 8,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát-20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 0,066 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd nitrogéngáz-atmoszférában egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,031 ml piridint és 0,061 g 4-(4-nitro-fenil)-but-3-én-karbonsav-terc-butil-észtert aduk. Ezt követően szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet 5 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml 1 N vizes sósavoldattal, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és CH 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,10 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 85 °C olvadáspontú sárga színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 10,34 (s, 1H); 7,69 (d, 2H); 7,49 (d,
2H); 7,48 (széles s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,27 (d, 1H);
7,23 (m, 5H); 7,03 (széles s, 1H); 6,73-6,71 (m,
3H); 6,50 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,4 (m,
1H);4,25 (m, 1H); 2,80 (m, 1H).
13. referenciapélda (±)-(E,E)-4-[4-(2-Karbamoil-vinil)-fenil-karbamoilmetilén]-5,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav-benzil-észter
0,3 g 10. referenciapélda szerinti köztitermék 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,029 g 4-(4-amino-fenil)-but-3-én-karbonsavamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 8 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10 ml 3 N vizes sósavoldattal, 10 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA-t használva. így 0,035 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan sárga színű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 250 °C-nál magasabb.
1H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,24 (m,
5H); 7,10 (d, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,70 (m, 3H);
5,04-4,84 (d, d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 1,34 (s, 9H).
IR (nujol): 3368, 3298, 1700, 1686.
14. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahldrokinolin-2karbonsav-benzil-észter
0,097 g 10. referenciapélda szerinti köztitermék 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,053 g 4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és izopropanollal eldörzsöljük. így 0,075 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként. 1H-NMR (DMSO): 10,05 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,25 (m,
6H); 6,87 (d, 2H); 6,71 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,68 (s,
1H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,57 (t, 4H); 2,8 (dd, 1H); 2,65 (t, 2H); 2,43 (m, 4H).
IR (nujol): 3335, 1722, 1643.
15. referenciapélda
N-[2-(4-Nitro-fenoxi)-etil]-izobutiramid
0,27 g 2-(4-nitro-fenoxi)-etil-amin 8,5 ml vízmentes DCM-mel készült oldatához hozzáadunk 0,15 ml víz11
HU 225 797 mentes piridint és 0,12 ml izobutiril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és ezután 50 ml 3 N vizes sósavoldattal hígítjuk. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott szerves extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket 7 ml dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 0,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 102-103 °C olvadáspontú, sárga színű szilárd anyagként.
1H-NMR (CDCI3): 8,22 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 5,88 (széles s, 1H); 4,15 (t, 2H); 3,72 (m, 2H); 2,39 (m, 1H); 1,18 (d, 6H).
IR (nujol): 3319, 1647, 1593, 1340, 1175.
16. referenciapélda
N-[2-(4-Amino-fenoxi)-etil]-izobutiramid
0,19 g 15. referenciapélda szerinti köztitermék 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,19 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 1 atmoszféra nyomású hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezt követően Celite márkanevű szűrési segédanyaggal szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 99-100 °C olvadáspontú, narancsszínű szilárd anyagként.
1H-NMR (CDCI3): 6,73 (m, 2H); 6,65 (m, 2H); 5,92 (széles s, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,46 (széles s, 2H); 2,37 (m, 1H); 1,15 (d, 6H).
IR (nujol): 3300, 1663.
17. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-izobutiril-amino-etoxi)fenil-karbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav-benzil-észter
0,078 g 10. referenciapélda szerinti köztitermék ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,044 g 16. referenciapélda szerinti köztiterméket, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és izopropanollal eldörzsöljük. így 0,080 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 10,06 (s, 1H); 7,95 (t, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,26-7,2 (m, 6H); 6,87 (d, 2H); 6,71 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 3,92 (t, 2H); 3,36 (m, 2H); 2,80 (dd, 1H); 2,36 (m, 1H); 0,97 (d, 6H).
IR (nujol): 3315, 3292, 1722, 1649.
18. referenciapélda
N-(4-terc-Butoxi-karbonil-amino-fenil)-2-metoxiacetamid
0,25 g N-terc-butoxi-karbonil-1,4-fenilén-diamin ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,12 ml piridint és 0,15 g metoxi-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 30 ml 3 N vizes sósavoldattal és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tlc: CH/EA 1:1 térfogatarányú elegye, Rf=0,33. 1H-NMR (CDCI3): 8,18 (széles s, 1H), 7,50 (d, 2H),
7,32 (d, 2H), 6,44 (széles s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
19. referenciapélda
N-(4-Amino-fenil)-2-metoxi-acetamid
0,35 g 18. referenciapélda szerinti köztitermék 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav elegyével készült oldatát két órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a nyersterméket pedig 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A hígítást ezután 50-50 ml etil-acetáttal négyszer, majd 50 ml diklór-metánnal egyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tlc: etil-acetát, Rf=0,43.
1H-NMR (CDCI3): 8,05 (széles s, 1H), 7,33 (d, 2H),
6,66 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,60 (széles s, 2H), 3,49 (s, 3H).
20. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-metoxi-acetil-amino)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsa v-benzil-észter
0,12 g 10. referenciapélda szerinti köztitermék 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,053 g 19. referenciapélda szerinti köztiterméket, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 24 °C-ra lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 0,118 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tlc: etil-acetát, Rf=0,75.
1H-NMR (DMSO): 10,15 (széles s, 1H), 9,64 (széles s,
1H), 7,58 (m, 4H), 7,25 (m, 6H), 6,72-6,70 (m, 3H),
5,06 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (dd,
1H), 3,96 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H).
21. referenciapélda
N-4-(terc-Butoxi-karbonil-amino-fenil)-2-benzil-oxikarbonil-amino-acetamid
0,6 g karbobenzil-oxi-glicin 40 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 90,4 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 1,1 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidhidrokloridot és 0,5 g 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)anilint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután etilacetáttal hígítást végzünk, majd 3 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. A szerves fá12
HU 225 797 zist megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 5 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna szilárd anyagként. 1H-NMR (CDCI3): 7,79 (széles s, 1H); 7,45-7,3 (m,
9H); 6,44 (széles s, 1H); 5,43 (széles s, 1H); 5,17 (s, 2H); 3,98 (d, 2H); 1,51 (s, 9H).
IR (nujol): 3439, 1724.
22. referenciapélda
N-4-(terc-Butoxi-karbonil-amíno-fenil)-2-aminoacetamid
0,53 g 21. referenciapélda szerinti köztitermék 25 ml metanollal készült szuszpenzióját 0,25 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 atmoszféra nyomású hidrogéngázzal egy órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 0,32 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány rózsaszínű szilárd anyag formájában.
1H-NMR (DMSO): 9,7 (széles s, 1H); 9,22 (széles s,
1H); 7,48 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 3,20 (s, 2H); 2,00 (b,
2H); 1,45 (s, 9H).
IR (nujol): 3314, 1732, 1645, 1603.
23. referenciapélda
N-4-(terc-Butoxi-karbonil-amino-fenil-karbamoilmetil)-izobutiramid
0,32 g 22. referenciapélda szerinti köztitermék 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,19 ml piridint és 0,15 ml butiril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük. Ezután etilacetáttal hígítást végzünk, majd a reakcióelegyet 3 N sósavoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 5 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 9,80 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 8,00 (t,
1H); 7,43 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 3,81 (d, 2H); 2,44 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,01 (d, 6H).
IR (nujol): 1724, 1705, 1634.
24. referenciapélda
N-4-(Amino-fenil-karbamoil-metil)-izobutiramid
0,31 g 23. referenciapélda szerinti köztitermék 6 ml diklór-metán és 6 ml trifluor-ecetsav elegyével készült oldatát egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd a hígítást 50-50 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű habként. 1H-NMR (DMSO): 9,47 (s, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,18 (d,
2H); 6,48 (d, 2H); 4,83 (széles s, 2H); 3,77 (d, 2H);
2,44 (m, 1H); 1,00 (d, 6H).
IR (nujol): 3306, 1678, 1651.
25. referenciapélda (±)-(E)-5,7-Diklór-4-(4-izobutiril-amino-metílkarbonil-amino-fenil-karbamoil-metilén)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-2-karbonsav-benzil-észter 0,53 g 10. referenciapélda szerinti köztitermék 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,31 g 24. referenciapélda szerinti köztiterméket, majd a reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten két órán át keverjük. A kivált fehér színű szilárd anyagot kiszűrjük, majd 30 ml dietiléterrel mossuk. így 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként. 1H-NMR (DMSO): 10,14 (s, 1H); 9,90 (s, 1H); 8,04 (t,
1H); 7,58 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,25 (m, 5H); 6,72 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,70 (s, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,83 (d, 2H);
2,82 (dd, 1H); 2,46 (m, 1H); 1,01 (d, 6H).
IR (nujol): 1717, 1643, 3281.
1. példa (±)-(E,E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-ciano-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav-benzil-észter
0,032 g 11. referenciapélda szerinti köztitermék ml 95 tömeg%-os etanol és 1 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,005 g lítium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot 2 ml 3 N vizes sósavoldattal egy órán át eldörzsöljük. A képződött szuszpenzió szűrésekor 0,025 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan sárga színű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 200 °C-nál nagyobb.
NMR: 1H d (CDCI3) 12,73 (1H, széles s), 10,39 (1H, széles s), 7,70 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,31 (1H, d), 4,13 (1H, td), 3,90 (1H, dd), 3,03 (1H, dd).
IR: (CDCI3) vmax(cnr1) 3321, 2286, 1770, 1690.
2. példa (±)-(E,E)-4-[4-(2-terc-Butoxi-karbonil-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav
0,046 g 12. referenciapélda szerinti köztitermék ml etanol és 2 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,007 g lítium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán át keverjük. Ekkor tiszta, halványsárga színű oldatot kapunk, amelyhez cseppenként hozzáadunk 5 ml 2 N vizes sósavoldatot. Az így kapott savas kémhatású oldatot 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 3 ml dietil-éter és 3 ml petroléter elegyével eldörzsöljük. A kivált csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségű petroléterrel többször mossuk és szárítjuk. így 0,015 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140 °C olvadáspontú, sárga színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 12,84 (széles s, 1H); 10,40 (széles s, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,15
HU 225 797 (széles s, 1H); 6,70 (m, 3H); 6,40 (d, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,94 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 1,47 (d, 9H).
3. példa (±)-(E,E)-4-[4-(2-Karbamoil-vinil)-fenil-karbamoilmetilén]-5,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav
0,098 g 13. referenciapélda szerinti köztitermék ml etanol és 2,5 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,006 g lítium-hidroxid-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Az ekkor kapott tiszta, halványsárga színű oldathoz cseppenként hozzáadunk 5 ml 2 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott savas kémhatású oldatot 10 ml vízzel hígítjuk. Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségekben vett hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 0,020 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér színű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 250 °C-nál nagyobb.
1H-NMR (DMSO): 12,71 (széles s, 1H); 10,30 (széles s, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,46 (széles s, 1H); 7,01 (széles s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,14 (db, 1H); 6,70 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (d, 1H) 4,12 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H).
IR (nujol): 3310, 3420,1710, 1657, 1610.
4. példa (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav
0,049 g 14, referenciapélda szerinti köztitermék ml etanol és 3 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,014 g lítium-hidroxid-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán át keverjük. Az ekkor kapott tiszta, halványsárga színű oldathoz cseppenként hozzáadunk 5 ml 3 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott, 3 pH-értékű oldatot 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 2 ml vízzel, majd dietil-éter és EA 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. így 0,027 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 12,67 (széles s, 1H); 10,10 (s, 1H);
7,55 (d, 2H); 7,13 (d, 1H); 6,87 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 4,10-4,04 (m, 3H); 3,85 (m, 1H); 3,57 (m, 4H); 3,05 (dd, 1H); 2,6 (m, 2H); 2,4 (m, 4H).
IR (nujol): 3387.
5. példa (±)-(E)-5,7-Diklór-4-(4-ciano-metil-fenil-karbamoilmatilén)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karbonsav
0,2 g 10. referenciapélda szerinti köztitermék 10 ml vízmentes toluol és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,081 g 4-cianometil-anilint, majd az így kapott reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten három órán át keverjük, ezután pedig 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket 5 ml etil-acetát és 20 ml petroléter elegyével eldörzsöljük, majd az így 0,140 g mennyiségben kapott sárga színű szilárd anyagot feloldjuk 20 ml etanol és 5 ml víz elegyében. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,023 g lítium-hidroxid-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután cseppenként 5 ml 2 N vizes sósavoldatot adagolunk, majd a kapott savas kémhatású oldatot 30 ml vízzel hígítjuk. Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségekben vett hideg vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,057 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 200-200 °C olvadáspontú, sárga színű szilárd anyagként.
1H (DMSO): 12,7 (széles s, 1H); 10,2 (s, 1H); 7,65 (d,
2H); 7,27 (d, 2H); 6,7-6,67 (m, 3H); 4,11 (m, 1H);
3,96 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H).
IR (nujol): 3366, 3321, 2270,1728.
6. példa (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-izobutiríl-amino-etoxi)fenil-karbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav
0,066 g 17. referenciapélda szerinti köztitermék 9 ml etanol és 3 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,019 g lítium-hidroxid-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az ekkor kapott tiszta, halványsárga színű oldathoz 1 N vizes sósavoldatot adunk a pH-érték 1-re való beállításához szükséges mennyiségben, majd a kapott savas kémhatású oldatot 30 ml vízzel hígítjuk. Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségben vett hideg vízzel mossuk, 2 ml izopropanollal eldörzsöljük és szárítjuk. így 0,029 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 12,70 (s, 1H); 10,01 (s, 1H); 7,95 (t,
1H); 7,54 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,87 (d, 2H); 6,69 (d,
1H); 6,67 (d, 1H); 6,66 (széles s, 1H); 4,10 (m, 1H);
3,92 (t, 2H); 3,88 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,05 (dd,
1H); 2,36 (m, 1H); 0,97 (d, 6H).
IR (nujol): 3333, 1726, 1650, 1628.
7. példa (±)-(E)-5,7-Diklór-4-[4-(2-metoxi-acetil-amino)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav
0,06 g 20. referenciapélda szerinti köztitermék 6 ml etanol és 2 ml víz elegyével készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,018 g lítium-hidroxid-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 5 ml 3 N vizes sósavoidattal hígítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és végül 2 ml acetonitrillel eldörzsöljük. így 0,034 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (DMSO): 12,72 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,68 (s,
1H), 7,57 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,68
HU 225 797 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H).
8. példa (±)-(E)-E-5,7-Diklór-4-[4-(2-ciano-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsa v-nátriumsó
0,040 g 1. példa szerinti vegyület 5 ml víz és 1 ml metanol elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,093 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az ekkor kapott tiszta, halványsárga színű oldatot fagyasztva szárítjuk 32 órán át, 0,033 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva sárga színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 11,86 (széles s, 1H); 7,60 (d, 2H);
7,55 (d, 1H); 7,32 (d, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,74 (d, 1H);
6,54 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 3,52 (m,
1H); 3,16 (m, 1H); 2,73 (m, 1H).
IR (nujol): 3326-2670, 2218, 1664, 1600.
9. példa (±)-(E)-5,7-Diklór-4-(4-izobutiril-amino-metilkarbonil-amino-fenil-karbamoil-metilén)-1,2,3,4tetrahidrokinolin-2-karbonsav-nátriumsó
0,58 g 25 referenciapélda szerinti köztitermék etanol és metanol 95:5 térfogatarányú elegyéből 0,81 ml-rel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,93 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ekkor az oldat halványsárga színűvé válik. Ezután 100 ml etil-acetátot, majd 50 ml dietil-étert adagolunk cseppenként, és a képződött sárga színű szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 044 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű szilárd anyagként.
1H-NMR (DMSO): 11,19 (széles s, 1H); 9,99 (széless,
1H); 8,17 (t, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,50 (m, 2H);
6,75-6,69 (d+széles s, 2H); 6,53-6,50 (s+d, 2H);
3,83 (d, 2H); 3,50-3,41 (m+dd, 2H); 2,58-2,45 (dd+m, 2H); 1,01 (d, 6H).
IR (nujol): 3294, 1691, 1653.
A következőkben találmány szerinti gyógyászati készítményekre adunk néhány példát.
Intravénás infúzió Vegyes% (I) általános képletű glicinantagonista 0,3-0,5 Polysorbate 80 1 trisz(Hidroxi-metil)-amino-metán 0,54 vegyes%-os dextrózoldat a végtérfogat beállításához szükséges mennyiség
Intravénás injekció Vegyes% (I) általános képletű glicinantagonista 0,3-3 Polysorbate 80 1 trisz(Hidroxi-metil)-amino-metán 0,54 vegyes%-os dextrózoldat a végtérfogat beállításához szükséges mennyiség
A trisz(hidroxi-metil)-amino-metán injektálásra alkalmas minőségű, 5 tömeg%-os vizes dextrózoldattal készült oldatához hozzáadjuk a glicinantagonistát és a Polysorbate márkanevű anyagot, majd az így kapott oldatot 0,2 μ lyukméretű steril szűrőn átszűrjük, majd tartályokba töltjük. A tartályokat végül autoklávban sterilizáljuk.
A találmány szerinti vegyületeknek NMDA-receptor-komplexen elhelyezkedő sztrichnininszenzitív glicinkötési helyekhez való affinitását meghatározhatjuk Kishimoto, H. és munkatársai által a J. Neurochem., 37, 1015-1024 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kapott pKi-értékeket néhány reprezentatív találmány szerinti vegyület vonatkozásában a következő táblázatban adjuk meg.
A példa sorszáma pKi
3. 8,1
4. 7,2
5. 8,1
6. 7,8
7. 8,2
9. 8,1
Egereknél az NMDA által kiváltott görcsök inhibitálásában a találmány szerinti vegyületek által kifejtett képességet Chiamulera, C. és munkatársai által a Psychopharmacology, 102, 551-552 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozhatjuk meg. Ebben a kísérletben intravénásán beadott kísérleti vegyületnek azt a képességét határozzuk meg, hogy hogyan képes gátolni egereknél 0,1 mg/kg dózisban intracerebroventrikuláris injekció útján beadott NMDA által kiváltott általános görcsös állapotot.
Néhány reprezentatív vegyülettel 0,1 mg/kg dózisban elérhető %-os gátlást a következőkben adjuk meg.
A példa sorszáma %-os gátlás
7. 40%
9. 40%
6. 40%
3. 40%
A találmány szerinti vegyületeket intravénásán vagy perorálisan egereknek farmakológiásan hatásos dózisokban beadva nem volt megfigyelhető semmilyen hátrányos mellékhatás.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és metabolikusan labilis észtereik - az (I) általános képletben
    R jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-, hidroxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy cianocsoport vagy -SO2R2 vagy -COR2 általános képletű csoport, és az utóbbi két képletben R2 jelentése hidroxi-, metoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-aminovagy di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport;
    HU 225 797 m értéke 0, 1 vagy 2; és
    R1 jelentése -(CH2)nCN, -CH=CHR3,
    -(CH2)nNHCOCH2R4 vagy -O(CH2)pNR5R6 általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R3 jelentése cianocsoport vagy -COR7 általános képletű csoport;
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NHCORg általános képletű csoport;
    R5 és R@ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy együtt telített, 5-7 tagú, adott esetben további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése -CORg általános képletű csoport;
    R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy hidroxilcsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport (ahol az 5 tagú oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot és a 6 tagú
    1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmaz) vagy telített, 5-7 tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal szubsztituáltak lehetnek;
    Rg jelentése azonos R8 jelentésével vagy Rg -NR^R^ általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport (ahol az 5 tagú oxigén-, kénés nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy
  2. 2 heteroatomot és a 6 tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmaz), telített, 5-7 tagú, oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-3 hidroxi-, karboxi- vagy aminocsoporttal szubsztituáltak lehetnek;
    n értéke 0,1,2,3 vagy 4; és p értéke 2, 3 vagy 4.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik formájában.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1 vagy 2 és R jelentése 5- és/vagy 7-helyzetű halogénatom.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 2 és R jelentése 5- és 7-helyzetű klóratom.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése -(CH2)nCN általános képletű csoport, -CH=CHR3 általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése cianocsoport vagy -COR7 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy aminocsoport; -(CH2)nNHCOCH2R4 általános képletű csoport (ahol R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport) vagy -NHCORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy -O(CH2)pNR5R6 általános képletű csoport (ebben a képletben R5 és Rg hidrogénatomot jelent vagy -NR5R6 jelentése morfolinocsoport vagy R5 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése -COR9 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Rg jelentése hidrogénatom vagy
    1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport); n értéke 0, 1 vagy 2; és p értéke 2, 3 vagy 4.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rt jelentése ciano-metil-, 2-izobutirilamino-etoxi-, 2-metoxi-acetil-amino-, izobutiril-aminometil-karbonil-amino-, 2-morfolin-4-il-etoxi- vagy CH=CHR3 általános képletű csoport, és az utóbbiban R3 jelentése terc-butoxi-karbonil-, karbamoil- vagy cianocsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, előnyösen nátriumsóik, metabolikusan labilis észtereik és enantiomerjeik:
    (±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-metoxi-acetil-amino)-fenilkarbamoil-metilénj-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav;
    (±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-izobutiril-amino-metilkarbonil-amino)-fenil-karbamoil-metilén]-1,2,3,4tetrahidrokinolin-2-karbonsav;
    (±)-(E)-5,7-diklór-4-(4-ciano-metil-fenil-karbamoilmetilén)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-karbonsav;
    (±)-(E,E)-5,7-diklór-4-(4-(2-ciano-vinil)-fenilkarbamoil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav;
    (±)-(E,E)-4-[4-(2-terc-butoxi-karbonil-vinil)-fenilkarbamoil-metilén]-5,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidrokinolin2- karbonsav;
    (±)-(E,E)-4-[4-(2-karbamoil-vinil)-fenil-karbamoilmetilén]-5,7-diklór-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav;
    (±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-izobutiril-amino-etoxi)fenil-karbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav; és (±)-(E)-5,7-diklór-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilkarbamoil-metilén]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2karbonsav.
  8. 8. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport, R13 jelentése bróm- vagy jódatom, R14 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport, míg R^ R és m jelentése az 1. igénypontban megadott - gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy
    b) valamely (III) általános képletű karbonsav - a képletben R12 jelentése karboxi-védőcsoport és R14 jelentése hidrogénatom vagy a (II) általános képletnél definiált nitrogén-védőcsoport - reakcióképes származékát valamely (IV) általános képletű aminnal - a képletben R.| jelentése az (I) általános képletnél megadott
    HU 225 797
    - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd szükséges vagy kívánt esetben a következő műveletek közül egyet vagy többet végrehajtunk:
    (i) a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, (ii) az (I) általános képletű vegyületet só formájában különítjük el;
    (iii) specifikus enantiomert különítünk el.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a 2-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz hatásos mennyiségben egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy egyéb segédanyaggal.
  10. 10. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüle5 tek alkalmazása NMDA-receptor-komplexre ható, ingerlőhatású aminosavak hatását antagonizáló gyógyászati készítmények előállításában.
  11. 11. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállításá10 bán.
HU9903108A 1996-08-17 1997-08-14 Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists HU225797B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9617305.9A GB9617305D0 (en) 1996-08-17 1996-08-17 Heterocyclic compounds
PCT/EP1997/004440 WO1998007704A1 (en) 1996-08-17 1997-08-14 Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP9903108A3 HUP9903108A3 (en) 2004-04-28
HU225797B1 true HU225797B1 (en) 2007-09-28

Family

ID=10798623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903108A HU225797B1 (en) 1996-08-17 1997-08-14 Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6479488B1 (hu)
EP (1) EP0922034B1 (hu)
JP (1) JP4108129B2 (hu)
KR (1) KR100552864B1 (hu)
CN (1) CN1131214C (hu)
AP (1) AP877A (hu)
AR (1) AR008296A1 (hu)
AT (1) ATE221052T1 (hu)
AU (1) AU724473B2 (hu)
BR (1) BR9711311B1 (hu)
CA (1) CA2264118C (hu)
CO (1) CO4900066A1 (hu)
CZ (1) CZ296250B6 (hu)
DE (1) DE69714265T2 (hu)
DK (1) DK0922034T3 (hu)
EA (1) EA001704B1 (hu)
ES (1) ES2181030T3 (hu)
GB (1) GB9617305D0 (hu)
HU (1) HU225797B1 (hu)
ID (1) ID18095A (hu)
IL (1) IL128141A0 (hu)
IS (1) IS4953A (hu)
MY (1) MY116952A (hu)
NO (1) NO312241B1 (hu)
NZ (1) NZ333812A (hu)
PE (1) PE107098A1 (hu)
PL (1) PL194532B1 (hu)
PT (1) PT922034E (hu)
SI (1) SI0922034T1 (hu)
TR (1) TR199900336T2 (hu)
TW (1) TW449582B (hu)
WO (1) WO1998007704A1 (hu)
YU (1) YU6799A (hu)
ZA (1) ZA977326B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9706294D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic compound
MY125037A (en) 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
GB9929037D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic derivatives
DE10132725A1 (de) 2001-07-05 2006-08-03 Grünenthal GmbH Substituierte γ-Lactonverbindungen
MXPA04006281A (es) * 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Analogos de tetrahidroquinolina como agonistas muscarinicos.
MXPA05007784A (es) * 2003-01-23 2005-09-30 Acadia Pharm Inc Empleo de la n-desmetilclozapina para tratar las enfermedades neuropsiquiatricas humanas.
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20060233843A1 (en) * 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
CN101962369A (zh) * 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法
CN1950346A (zh) * 2004-04-01 2007-04-18 阿卡蒂亚药品公司 N－去甲基氯氮平的晶形
RU2451014C2 (ru) * 2005-07-22 2012-05-20 Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное гетероциклиден ацетамида
KR101136183B1 (ko) * 2005-07-22 2012-04-17 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체
WO2007033180A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Abela Pharmaceuticals, Inc. Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (dmso) and related compounds
US8480797B2 (en) 2005-09-12 2013-07-09 Abela Pharmaceuticals, Inc. Activated carbon systems for facilitating use of dimethyl sulfoxide (DMSO) by removal of same, related compounds, or associated odors
EP2324838A1 (en) * 2005-09-12 2011-05-25 Abela Pharmaceuticals, Inc. Compositions Comprising Dimethyl Sulfoxide (DMSO)
AU2006291134C1 (en) 2005-09-12 2013-08-15 Abela Pharmaceuticals, Inc. Systems for removing dimethyl sulfoxide (DMSO) or related compounds, or odors associated with same
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
BRPI0921494A2 (pt) 2008-11-03 2018-10-30 Prad Reasearch And Development Ltd método de planejamento de uma operação de amostragem para uma formação subterrãnea, método de contolar uma operação de amostragem de formação subterrânea, método de controlar uma operação de perfuração para uma formação subterrãnea, e método de realizar uma amostragem durante a operação de perfuração.
US9855212B2 (en) 2009-10-30 2018-01-02 Abela Pharmaceuticals, Inc. Dimethyl sulfoxide (DMSO) or DMSO and methylsulfonylmethane (MSM) formulations to treat infectious diseases
EP2763676B1 (en) 2011-10-03 2019-12-25 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL93610A0 (en) 1989-03-08 1990-12-23 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2232509A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-10 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydroquinolines as nmda antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MY116952A (en) 2004-04-30
AP877A (en) 2000-09-27
JP2001508031A (ja) 2001-06-19
NO312241B1 (no) 2002-04-15
DE69714265T2 (de) 2003-03-06
AP9901459A0 (en) 1999-03-31
NO990723L (no) 1999-04-14
ZA977326B (en) 1999-02-15
NZ333812A (en) 2000-07-28
IL128141A0 (en) 1999-11-30
DE69714265D1 (de) 2002-08-29
BR9711311A (pt) 1999-08-17
GB9617305D0 (en) 1996-09-25
PT922034E (pt) 2002-12-31
US6479488B1 (en) 2002-11-12
EP0922034B1 (en) 2002-07-24
CO4900066A1 (es) 2000-03-27
AR008296A1 (es) 1999-12-29
SI0922034T1 (en) 2003-02-28
AU724473B2 (en) 2000-09-21
TW449582B (en) 2001-08-11
WO1998007704A1 (en) 1998-02-26
DK0922034T3 (da) 2002-11-18
BR9711311B1 (pt) 2009-01-13
CA2264118C (en) 2008-06-17
AU4551897A (en) 1998-03-06
PE107098A1 (es) 1999-01-15
PL194532B1 (pl) 2007-06-29
ATE221052T1 (de) 2002-08-15
KR100552864B1 (ko) 2006-02-20
ID18095A (id) 1998-02-26
CA2264118A1 (en) 1998-02-26
NO990723D0 (no) 1999-02-16
HUP9903108A3 (en) 2004-04-28
CN1227544A (zh) 1999-09-01
EA199900121A1 (ru) 1999-10-28
ES2181030T3 (es) 2003-02-16
CZ52999A3 (cs) 1999-07-14
YU6799A (sh) 2000-03-21
EP0922034A1 (en) 1999-06-16
JP4108129B2 (ja) 2008-06-25
KR20000068172A (ko) 2000-11-25
PL331562A1 (en) 1999-07-19
EA001704B1 (ru) 2001-06-25
CZ296250B6 (cs) 2006-02-15
IS4953A (is) 1999-01-22
CN1131214C (zh) 2003-12-17
TR199900336T2 (xx) 1999-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225797B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists
US5374648A (en) Indole derivatives and pharmaceutical use thereof
HUT56064A (en) Process for producing new isoindolow derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2144535C1 (ru) Производные индола
JP4108123B2 (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン
US6028080A (en) Quinolin-2-(1H)-ones
KR19980702735A (ko) Ｅａａ 길항제로서의 인돌 유도체
KR100586762B1 (ko) 글리신 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 유도체
AU731394B2 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
MXPA99001557A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists
MXPA99008720A (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees