JPWO2004026842A1 - 新規ウラシル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
一般式（Ｉ）：［式中、ＸはＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ及びＣＨ２ＮＨから選ばれる基を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６の置換もしくは無置換のアルキル基を示し、Ｒ２は一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ＹはＯＨ又はＮＨ２を示し、点線は結合位置を示す。）を示し、但しＲ２が一般式（ＩＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ２を示し、Ｒ３およびＲ４は独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａｒはｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキルが置換したフェニル基、置換もしくは置換のヘテロアリール基又は２環性芳香族基を示す。］で示されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び前記ウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効性分とする、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与するアレルギー性疾患の治療薬で、種々のアレルギー性疾患、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与する疾患の治療に有用な新規な化合物及びこれを有効成分とするアレルギー性疾患治療薬を提供すること。
Description
本発明は、新規ウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びこれらを有効成分とするアレルギー性疾患および掻痒症治療薬に関する。
アレルギー性疾患を引き起こすアレルギー反応は、主にＩ型からＩＶ型に分類されており、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、慢性気管支喘息、乾癬、移植片対宿主病等はＩＶ型の関与が大きいといわれている。これらの疾患に対する抗ヒスタミン剤や化学伝達物質遊離抑制剤の有効性は限られており、ステロイド剤による治療が行われている。更に、臓器移植後の拒否反応抑制や移植片対宿主病治療にはシクロスポリンやタクロリムス等の免疫抑制剤が有効であり、これらの薬剤の皮膚炎治療への適用も拡大され、タクロリムスはすでに臨床応用されている（Ｌａｎｃｅｔ，３３９，１１２０（１９９２）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９８，８５１（１９９２））。
しかしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗鬆症、糖尿病、小児の成長障害等の副作用が問題となっており、免疫抑制剤のシクロスポリンやタクロリムスもその免疫抑制作用に由来する副作用、例えば感染症、糖尿病等の発現が懸念される。また、アトピー性皮膚炎は病態の特徴のひとつとして、激しい掻痒が知られており、その治療は臨床上極めて重要である。しかしながら、既存の抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤、ステロイド剤及び免疫抑制剤のアトピー性皮膚炎の掻痒に対する有効性は少ない。
本出願人は、先にＩＶ型アレルギー反応を抑制するウラシル誘導体（特開平８−１０９１７１号公報参照）やヒドロキノン誘導体（特許３０９３１７０号公報参照）を提案しているが、より有効なアレルギー性疾患治療薬、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与する疾患又はそれらに伴う掻痒の抑制をも可能とする治療薬の開発は今なお求められている。
しかしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗鬆症、糖尿病、小児の成長障害等の副作用が問題となっており、免疫抑制剤のシクロスポリンやタクロリムスもその免疫抑制作用に由来する副作用、例えば感染症、糖尿病等の発現が懸念される。また、アトピー性皮膚炎は病態の特徴のひとつとして、激しい掻痒が知られており、その治療は臨床上極めて重要である。しかしながら、既存の抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤、ステロイド剤及び免疫抑制剤のアトピー性皮膚炎の掻痒に対する有効性は少ない。
本出願人は、先にＩＶ型アレルギー反応を抑制するウラシル誘導体（特開平８−１０９１７１号公報参照）やヒドロキノン誘導体（特許３０９３１７０号公報参照）を提案しているが、より有効なアレルギー性疾患治療薬、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与する疾患又はそれらに伴う掻痒の抑制をも可能とする治療薬の開発は今なお求められている。
前記状況に鑑み、本発明の目的は、種々のアレルギー性疾患、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与する疾患の治療、及びそれらの疾患に伴う掻痒の抑制又は非アレルギー性の掻痒の抑制をも可能とする新規な化合物及びこれを有効成分とするアレルギー性疾患治療薬を提供することにある。
かかる背景から、本発明者らは種々のアレルギー性疾患、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与する疾患に、より有効で同時にそれらに伴う掻痒の抑制又は非アレルギー性の掻痒をも抑制しうる治療薬を開発すべく特開平８−１０９１７１号記載のウラシル誘導体をもとに、ウラシル骨格の１位に結合したアリール基及びウラシル骨格の５位に結合した置換基に関し鋭意検討した結果、前記アリール基がｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキル基が置換したフェニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基又は２環性芳香族基であり、かつ５位に抗酸化作用を持つヒドロキノン構造又はその類似構造が適切な結合基で結合された下記のウラシル誘導体が、ＩＶ型アレルギー反応を顕著に抑制し、かつ掻痒をも抑制しうることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
［式中、ＸはＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＣＯ、
ＣＯＮＨ及びＣＨ２ＮＨから選ばれる基を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６の置換もしくは無置換のアルキル基を示し、Ｒ２は一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ＹはＯＨ又はＮＨ２を示し、点線は結合位置を示す。）を示し、但しＲ２が一般式（ＩＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ２を示し、Ｒ３およびＲ４は独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａｒはｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキルが置換したフェニル基、置換もしくは置換のヘテロアリール基又は２環性芳香族基を示す。］
で示されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示される前記（１）に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩＩ）で示される前記（１）に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）において、Ａｒがｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキル基が置換したフェニル基で示される請求項１又は２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）において、Ａｒが置換または無置換のヘテロアリール基で示される請求項１あるいは２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（６）一般式（Ｉ）において、Ａｒが２環性芳香族基で示される（１）又は（２）記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（７）一般式（Ｉ）において、ＸがＮＨＣＯで示される請求（１）〜（６）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（８）前記（１）〜（７）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療薬。
（９）前記（１）〜（７）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒症治療薬。
かかる背景から、本発明者らは種々のアレルギー性疾患、特にはＩＶ型アレルギー反応が関与する疾患に、より有効で同時にそれらに伴う掻痒の抑制又は非アレルギー性の掻痒をも抑制しうる治療薬を開発すべく特開平８−１０９１７１号記載のウラシル誘導体をもとに、ウラシル骨格の１位に結合したアリール基及びウラシル骨格の５位に結合した置換基に関し鋭意検討した結果、前記アリール基がｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキル基が置換したフェニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基又は２環性芳香族基であり、かつ５位に抗酸化作用を持つヒドロキノン構造又はその類似構造が適切な結合基で結合された下記のウラシル誘導体が、ＩＶ型アレルギー反応を顕著に抑制し、かつ掻痒をも抑制しうることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
ＣＯＮＨ及びＣＨ２ＮＨから選ばれる基を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６の置換もしくは無置換のアルキル基を示し、Ｒ２は一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
で示されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示される前記（１）に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩＩ）で示される前記（１）に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）において、Ａｒがｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキル基が置換したフェニル基で示される請求項１又は２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）において、Ａｒが置換または無置換のヘテロアリール基で示される請求項１あるいは２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（６）一般式（Ｉ）において、Ａｒが２環性芳香族基で示される（１）又は（２）記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（７）一般式（Ｉ）において、ＸがＮＨＣＯで示される請求（１）〜（６）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（８）前記（１）〜（７）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療薬。
（９）前記（１）〜（７）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒症治療薬。
本明細書において、炭素数１〜６のアルキル基は直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、イソプロピル基（２−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、ｓｅｃ−ブチル基（２−ブチル基）、イソブチル基（２−メチル−１−プロピル基）、ｔ−ブチル基（２−メチル−２−プロピル基）、ペンチル基（１−ペンチル基）又はヘキシル基（１−ヘキシル基）を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。
本明細書において、炭素数１〜６のアルコキシ基は直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルキル基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。
本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができる。
本発明の化合物を更に詳細に説明すると、Ｒ２が式（ＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ及びＣＨ２ＮＨから選ばれる結合基を示し、好ましいＸはＮＨＣＯである。Ｒ２が式（ＩＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ２を示す。
Ｒ１で示される炭素数１〜６のアルキル基として、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、イソプロピル基（２−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、ｓｅｃ−ブチル基（２−ブチル基）、イソブチル基（２−メチル−１−プロピル基）、ｔ−ブチル基（２−メチル−２−プロピル基）を挙げることができる。
Ｒ１で示される炭素数１〜６のアルキル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、同一もしくは異なる置換基が１〜３個置換していてもよい。該置換基として、具体的には、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、又はフッ素原子を挙げることができる。
好ましいＲ１として水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を挙げることができ、中でも水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基が特に好ましい。
好ましいＲ３とおよびＲ４として水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基（１−プロピル基）を挙げることができ、中でも水素原子又はメチル基が特に好ましい。
Ａｒにおけるｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキル基が置換したフェニル基において、該アルキル基は同一もしくは異なっていてもよい。該フェニル基として、好ましくは２，３−ジメチルフェニル基、２，３−ジエチルフェニル基、２，３−ジプロピルフェニル基、２，３−ジブチルフェニル基、２−エチル，３−メチルフェニル基、２−メチル，３−エチルフェニル基、又は２−メチル，３−プロピルフェニル基などを挙げることができ、中でも２，３−ジメチルフェニル基が好ましい。
また、Ａｒにおけるヘテロアリール基としては、１もしくは２個の窒素原子を含む５又は６員のヘテロアリール基が挙げられ、具体的には２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基が挙げられ、中でも２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基が好ましい。
該ヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。前記ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。前記アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基又は１，１−ジメチルエトキシ基を挙げることができる。
置換ヘテロアリール基として具体的には、６−メチル−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２，６−ジメチル−３−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、２，６−ジクロロ−３−ピリジル基、又は２，３−ジメチル−４−ピリジル基などを挙げることができ、中でも２−メチル−３−ピリジル基が好ましい。
２環性芳香族基としては、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、９〜１０員の２環性芳香族基が挙げられる。
２環性芳香族基は、好ましくは式（ＩＶ）：
（式中、Ａは０〜２個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和もしくは不飽和の炭素環又はヘテロ環を表す。）
で表される基を示す。
具体的には、１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、４−インダニル基、５−キノリル基、５−イソキノリル基、５−キナゾリニル基、５−キノキサリニル基、４−ベンゾフラニル基、４−ベンゾチエニル基、４−インダゾリル基、４−ベンズイミダゾリル基、又は４−ベンゾチアゾリル基などを挙げることができ、中でも１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、４−インダニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、が好ましい。
本発明の好ましいウラシル誘導体を具体的に表１〜表１８に示す。
以下表中のＲ１，Ｒ２，Ｘ，Ａｒ，ｍ，ｎおよびＹは、一般式（Ｉ）の定義を表す。又、ここで一般式（Ｉ）におけるＲ３，Ｒ４は水素を表す。
以下表中、Ｒ２，Ｘ，Ａｒ，ｍ，ｎ，Ｒ４およびＹは、一般式（Ｉ）の定義を表す。又、ここで一般式（Ｉ）Ｒ１はメチル基、Ｒ３は水素を表す
一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体は、合成中間体である１−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−３−（置換又は非置換）−ピリミジンジオン誘導体と対応する抗酸化ユニットを適当な反応条件下で結合させることにより合成できる。具体的には、Ｘ＝ＮＨＣＯの化合物は５，６−ジアミノ−３−（置換又は非置換）−１−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン誘導体と対応するカルボン酸のアミド化反応により合成できる。アミド化反応には、例えばカルボン酸を酸ハライドに変換してこれを用いることができる。また、カルボン酸とカルボジイミド、リン酸ハライドなどの活性化試薬を反応させて用いてもよい。Ｘ＝ＮＨＣＨ２の化合物は、対応するＸ＝ＮＨＣＯの化合物を前記の方法で合成した後、ジボランで還元することにより合成できる。
また、Ｘ＝ＣＯＮＨの化合物ならびにＸ＝ＣＯの化合物はＢｅｒｎｉｅｒらの方法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９７６，６１６）に準じた方法で合成できる。即ち、Ｘ＝ＣＯＮＨの化合物は６−アミノ−３−（置換又は非置換）−１−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン誘導体とイソシアネートを直接反応させることにより合成できる。また、Ｘ＝ＣＯの化合物は６−アミノ−３−（置換又は非置換）−１−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと酸ハライドを直接反応させることにより合成できる。Ｘ＝ＣＨ２ＮＨの化合物は、対応するＸ＝ＣＯＮＨの化合物を前記の方法で合成した後、ジボランで還元することにより合成できる。
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン環を有する合成中間体３−（置換又は非置換）−１−置換−５，６−ジアミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、例えば特開平８−１０９１７１号公報及び特許３０９３１７０号公報に記載されているのと同様の方法により合成できる。
Ｒ１が低級アルキル基である１、３−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは６位アミノ基を塩酸で水酸基へ変換した後、例えばＳｅｎｄａらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７４，２２，１８９）によってクロル基へと置き換え、さらに各種アルキルアミン類と反応させることにより得ることができる。以下５位へのアミノ基の導入は前記と同様の方法にて行うことができる。
また、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示され、ＸがＮＨＣＯの場合の原料となるカルボン酸は、例えばＬａｒｓらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７０，２６，８７９）に準じた方法（ｍ＝０）、及び特開平７−２１５９５９号公報記載の方法（ｍ＝１）で合成できる。また、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示され、ＸがＣＯＮＨの場合の原料となるイソシアナートは、前記の方法で得られるカルボン酸をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより合成できる。
また、Ｒ２が一般式（ＩＩＩ）で示され、ＸがＮＨＣＯの場合の原料は、市販の２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノン、２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシアニリン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９３９，６１，７６５）のフェノール性水酸基、アミノ基を常法により保護した後、ハロアルカン酸エステルと反応させ、加水分解することにより合成できる。
一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体のうち、塩を形成しうる官能基を有している誘導体の薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩はウラシル誘導体と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
また、本発明には、一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体又は薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体のあらゆる互変異性体、光学異性体等の存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明のアレルギー性疾患および掻痒症治療薬は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩をワセリンなどの軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とすることができる。また、本発明のウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩と乳糖、澱粉などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることもできる。
本発明のアレルギー性疾患および掻痒症治療薬の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、透析時掻痒症等の皮膚疾患においては、有効成分０．０１〜１０％含有の軟膏剤を１日１回から数回、患部に塗布することができる。また、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤としては一般に、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することもできる。
本明細書において、炭素数１〜６のアルコキシ基は直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルキル基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。
本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができる。
本発明の化合物を更に詳細に説明すると、Ｒ２が式（ＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ及びＣＨ２ＮＨから選ばれる結合基を示し、好ましいＸはＮＨＣＯである。Ｒ２が式（ＩＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ２を示す。
Ｒ１で示される炭素数１〜６のアルキル基として、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、イソプロピル基（２−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、ｓｅｃ−ブチル基（２−ブチル基）、イソブチル基（２−メチル−１−プロピル基）、ｔ−ブチル基（２−メチル−２−プロピル基）を挙げることができる。
Ｒ１で示される炭素数１〜６のアルキル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、同一もしくは異なる置換基が１〜３個置換していてもよい。該置換基として、具体的には、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、又はフッ素原子を挙げることができる。
好ましいＲ１として水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を挙げることができ、中でも水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基が特に好ましい。
好ましいＲ３とおよびＲ４として水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基（１−プロピル基）を挙げることができ、中でも水素原子又はメチル基が特に好ましい。
Ａｒにおけるｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキル基が置換したフェニル基において、該アルキル基は同一もしくは異なっていてもよい。該フェニル基として、好ましくは２，３−ジメチルフェニル基、２，３−ジエチルフェニル基、２，３−ジプロピルフェニル基、２，３−ジブチルフェニル基、２−エチル，３−メチルフェニル基、２−メチル，３−エチルフェニル基、又は２−メチル，３−プロピルフェニル基などを挙げることができ、中でも２，３−ジメチルフェニル基が好ましい。
また、Ａｒにおけるヘテロアリール基としては、１もしくは２個の窒素原子を含む５又は６員のヘテロアリール基が挙げられ、具体的には２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基が挙げられ、中でも２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基が好ましい。
該ヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。前記ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。前記アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基又は１，１−ジメチルエトキシ基を挙げることができる。
置換ヘテロアリール基として具体的には、６−メチル−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２，６−ジメチル−３−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、２，６−ジクロロ−３−ピリジル基、又は２，３−ジメチル−４−ピリジル基などを挙げることができ、中でも２−メチル−３−ピリジル基が好ましい。
２環性芳香族基としては、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、９〜１０員の２環性芳香族基が挙げられる。
２環性芳香族基は、好ましくは式（ＩＶ）：
で表される基を示す。
具体的には、１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、４−インダニル基、５−キノリル基、５−イソキノリル基、５−キナゾリニル基、５−キノキサリニル基、４−ベンゾフラニル基、４−ベンゾチエニル基、４−インダゾリル基、４−ベンズイミダゾリル基、又は４−ベンゾチアゾリル基などを挙げることができ、中でも１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、４−インダニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、が好ましい。
本発明の好ましいウラシル誘導体を具体的に表１〜表１８に示す。
以下表中のＲ１，Ｒ２，Ｘ，Ａｒ，ｍ，ｎおよびＹは、一般式（Ｉ）の定義を表す。又、ここで一般式（Ｉ）におけるＲ３，Ｒ４は水素を表す。
また、Ｘ＝ＣＯＮＨの化合物ならびにＸ＝ＣＯの化合物はＢｅｒｎｉｅｒらの方法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９７６，６１６）に準じた方法で合成できる。即ち、Ｘ＝ＣＯＮＨの化合物は６−アミノ−３−（置換又は非置換）−１−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン誘導体とイソシアネートを直接反応させることにより合成できる。また、Ｘ＝ＣＯの化合物は６−アミノ−３−（置換又は非置換）−１−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと酸ハライドを直接反応させることにより合成できる。Ｘ＝ＣＨ２ＮＨの化合物は、対応するＸ＝ＣＯＮＨの化合物を前記の方法で合成した後、ジボランで還元することにより合成できる。
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン環を有する合成中間体３−（置換又は非置換）−１−置換−５，６−ジアミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、例えば特開平８−１０９１７１号公報及び特許３０９３１７０号公報に記載されているのと同様の方法により合成できる。
Ｒ１が低級アルキル基である１、３−置換−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは６位アミノ基を塩酸で水酸基へ変換した後、例えばＳｅｎｄａらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７４，２２，１８９）によってクロル基へと置き換え、さらに各種アルキルアミン類と反応させることにより得ることができる。以下５位へのアミノ基の導入は前記と同様の方法にて行うことができる。
また、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示され、ＸがＮＨＣＯの場合の原料となるカルボン酸は、例えばＬａｒｓらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７０，２６，８７９）に準じた方法（ｍ＝０）、及び特開平７−２１５９５９号公報記載の方法（ｍ＝１）で合成できる。また、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示され、ＸがＣＯＮＨの場合の原料となるイソシアナートは、前記の方法で得られるカルボン酸をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより合成できる。
また、Ｒ２が一般式（ＩＩＩ）で示され、ＸがＮＨＣＯの場合の原料は、市販の２，３，５−トリメチル−１，４−ヒドロキノン、２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシアニリン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９３９，６１，７６５）のフェノール性水酸基、アミノ基を常法により保護した後、ハロアルカン酸エステルと反応させ、加水分解することにより合成できる。
一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体のうち、塩を形成しうる官能基を有している誘導体の薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩はウラシル誘導体と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
また、本発明には、一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体又は薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体のあらゆる互変異性体、光学異性体等の存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明のアレルギー性疾患および掻痒症治療薬は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩をワセリンなどの軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とすることができる。また、本発明のウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩と乳糖、澱粉などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることもできる。
本発明のアレルギー性疾患および掻痒症治療薬の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、透析時掻痒症等の皮膚疾患においては、有効成分０．０１〜１０％含有の軟膏剤を１日１回から数回、患部に塗布することができる。また、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤としては一般に、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することもできる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１：６−アミノ−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
１−ナフチルイソシアネート（５．０１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に氷冷下４０％メチルアミン水溶液（３．８２ｍＬ）を加えた。室温に戻して５時間反応させた後、析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、エーテル洗浄後得られた固体を４０℃で１０時間減圧乾燥し、Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）ウレアを５．２０ｇ取得した（収率：８８％）。得られたウレア（５．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液（２００ｍＬ）にシアノ酢酸（６．３７ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（７．６５ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液を減圧濃縮し、続いて残渣に水（１５０ｍＬ）を加え固体を析出させた。桐山ロートを用いて減圧濾過した後、得られた固体を水（１５０ｍＬ）に投入し、液性がｐＨ１０になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間強撹拌した。桐山ロートを用いて減圧濾過し、エーテル洗浄後得られた固体を４０℃で１５時間減圧乾燥し、標記化合物を５．００ｇ取得した（収率：７５％）。
参考例２：６−アミノ−３−メチル−１−（１−ナフチル）−５−ニトロソウラシル
亜硝酸ナトリウム（４２６ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に、参考例１で得られた化合物（１．００ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷冷下、濃塩酸（５１５μＬ）を加え１０時間撹拌した。反応液の液性を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７とした。析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、４０℃で１５時間減圧乾燥し標記化合物を１．０３ｇ取得した（収率：８４％）。
参考例３：５，６−ジアミノ−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
参考例２で得られた化合物（１．０３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）のメタノール懸濁液（１０ｍＬ）を水素気流下１０時間撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、４０℃で１０時間減圧乾燥し標記化合物を５８３ｍｇ取得した（収率：５９％）。
参考例４：２，３，６−トリメチル−４−（ピバロイルオキシ）フェノール
２，３，６−トリメチルヒドロキノン（１０．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（７０ｍＬ）にピリジン（１７．０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ピバロイル（８．１ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）を氷冷下ゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温に戻して２０時間撹拌した後、酢酸（３．７６ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１０．４ｇ取得した（収率：６７％）。
参考例５：４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチルフェノール
６０％水素化ナトリウム（６０９ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させ、参考例４で得られた化合物（３．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を氷冷下滴下した。滴下終了後３０分間撹拌し、ベンジルブロマイド（２．８２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジルオキシ−４−（ピバロイルオキシ）−２，３，６−トリメチルベンゼンを２．６４ｇ取得した（収率：６４％）。続いて、この化合物（２．６０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に水酸化カリウム（１．７９ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液を氷冷下加え、室温に戻して１２時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールに溶解させ、続いて水を加えて固体を析出させた。桐山ロートを用いて減圧濾過し、ｎ−ヘキサン洗浄後得られた固体を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色固体として標記化合物を１．６８ｇ取得した（収率：８７％）。
参考例６：（４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ酢酸
参考例５で得られた化合物（４００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１６ｍＬ）に、氷冷下ｎ−ヘキサンで数回洗浄した６０％水素化ナトリウム（７３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温に戻して３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（２０２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ酢酸エチルを４９５ｍｇ取得した（収率：９１％）。続いて、このエステル（４７７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸を加えｐＨ７とした後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、固体を析出させ、桐山ロートを用いて減圧濾過した。取得した固体をエタノール／水に室温で１時間懸濁させ、桐山ロートを用いて減圧濾過した。４０℃で１５時間減圧乾燥し、標記化合物を４１５ｍｇ取得した（収率：９５％）。
参考例７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカーバメート
４−アミノ−２，３，５−トリメチルフェノール（９５０ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．５１ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、水を加えジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１．４０ｇ取得した（収率：８９％）。
参考例８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（カルボキシメトキシ）−２，３，６−トリメチルフェニルカ ーバメート
参考例５で得られた化合物に代えて参考例７で得られた化合物を原料として用いる以外は、参考例６と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例９：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダ ン−４−カルボキサミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（６ｍＬ）にトリエチルアミン（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸クロリド（１４８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、１時間撹拌した。次に、参考例３で得られた化合物（１４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２２４ｍｇ取得した（収率：６９％）。
参考例１０：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カル ボキサミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸に代えて６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボン酸を原料として用いる以外は、参考例９と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１１：６−アミノ−５−［（４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタ ミド−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
参考例３で得られた化合物（２３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）と参考例６で得られた化合物（２４３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（１７１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２４２ｍｇ取得した（収率：５３％）。
参考例１２：６−アミノ−５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，５−トリメチル ］フェノキシ］アセタミド−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
参考例６で得られた化合物に代えて参考例８で得られた化合物を原料として用いる以外は、参考例１５と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１３：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダ ン−４−イル）アミノカルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸（１．００ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（５４２μＬ，３．８９ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（１．０７ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、２時間撹拌した。次に、反応温度を９０℃まで昇温させ、更に３時間撹拌した後、室温まで戻して原料カルボン酸に対応するイソシアネートのトルエン溶液を調製した。一方、参考例１で得られた化合物（７５７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下ｎ−ヘキサンで数回洗浄した６０％水素化ナトリウム（１１３ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。続いて、上述したイソシアネートのトルエン溶液を加え、室温で１０時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２５０ｍｇ取得した（収率：１５％）。
参考例１４：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダ ン−４−イル）カルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸（１．００ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍＬ）に塩化オキザリル（１７０μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を加え、氷冷下２時間撹拌した。室温まで戻して原料カルボン酸に対応する酸塩化物の塩化メチレン溶液を調製した。一方、参考例１で得られた化合物（１．１４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に、氷冷下ｎ−ヘキサンで数回洗浄した６０％水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。続いて、上述した酸塩化物の塩化メチレン溶液を加え、室温で１０時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、析出固体を減圧濾過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を６５０ｍｇ取得した（収率：３２％）。
実施例１：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４− カルボキサミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１）
参考例９で得られた化合物（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）のメタノール懸濁液に濃塩酸（２８μＬ）を加え、水素気流下１５時間撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１４０ｍｇ取得した（収率：８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，６Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボキサ ミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物２）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボキサ ミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１０）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，６Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４：６−アミノ−５−［（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド− ３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物３）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３−メ チル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物４）
参考例１２で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液（５ｍＬ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を９４ｍｇ取得した（収率：７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６：６−アミノ−５−［［（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン− ４−イル）メチル］アミノ］−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１５）
実施例１で得られた化合物（９５０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３８ｍＬ）に、氷冷下ボラン−メチルスルフィド錯体（９００μＬ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を氷冷下にし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２８５ｍｇ取得した（収率：３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４２（ｍ，７Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例７：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４− イル）アミノカルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１６）
参考例１３の化合物を用いて実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
実施例８：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４− イル）カルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１７）
参考例１４の化合物を用いて、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．
実施例９：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８ −カルボキサミド）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ウラシル（化合物４３９）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，８Ｈ）．
実施例１０：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８ −カルボキサミド）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ウラシル（化合物４３３）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，８Ｈ）．
実施例１１：６−アミノ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２， ２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボキサミド）ウラシル（化合物４５７）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１４（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１９）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物２０）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：６−アミノ−３−ブチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物２１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．３４（８Ｈ，ｍ），１．５０−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５：６−メチルアミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３− オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物５０２）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（６Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．２９−５．３３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（６Ｈ，ｍ），８．０８−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６：６−アミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３０１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３３１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３６１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．７９（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：６−メチルアミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３− オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物５０６）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（６Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．０７−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（４−インダニル）ウラシル（化合物９１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），２．０１−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．９３−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（４−インダニル）ウラシル（化合物１２１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．９３−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：６−アミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ウラシル（化合物１８１）実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ウラシル（化合物２１１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ウラシル（化合物２４１）実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− エチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１２）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− プロピル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１３）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５１−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− ブチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１４）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８：６−メチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物４８７）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．４４（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６８（５Ｈ，ｍ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３０４）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０：６−メチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８１）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１：６−エチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８２）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２：６−プロピルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタ ミド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８３）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．８６−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３：６−ブチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８４）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４：６−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメ チル−３−オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４６６）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５：６−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラ メチル−３−オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４６７）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６：６−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチ ル−３−オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４６４）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ），３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），５．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７：６−アミノ−１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラ メチル−３−オキサインダン−４−イル）アミノカルボニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−ウラシル
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６９（２Ｈ，ｍ），６．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
評価例１：塩化ピクリル誘発皮膚炎抑制作用
本発明のウラシル誘導体の炎症抑制作用を検証するため、典型的なＩＶ型アレルギー性炎症のモデルである塩化ピクリル誘発皮膚炎に対する効果をＡｓｈｅｒｓｏｎらの方法（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５，４０５（１９６８））を用いて評価した。ＩＣＲ系雄性マウスの腹部皮膚に７％（ｗ／ｖ）の塩化ピクリル／アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し、感作を誘導した。感作７日目に１％（ｗ／ｖ）の塩化ピクリル／アセトン溶液０．０２ｍｌを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起し、直後にアセトン（対照）又は０．２５％（ｗ／ｖ）の被験化合物／アセトン溶液０．０４ｍｌを耳介に塗布した。惹起２４時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指標とし、被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。比較例として特許３０９３１７０号公報記載の比較化合物１（下記構造）２．５％（ｗ／ｖ）／アセトン溶液０．０４ｍｌを耳介に塗布した際の耳介厚との比較を行った。
各群における惹起前後の耳介厚の差から、下記の式で１０倍量の比較化合物を投与した群における耳介の腫脹抑制に対する相対的な薬効強度を求めた。
その結果、表１９に示す通り本発明のウラシル誘導体の薬効強度はほぼ１であった。このことは、本発明のウラシル誘導体が比較例に示す化合物を１０倍量塗布した場合と比較してほぼ同等の腫脹抑制効果を有することを示す。よって、本発明のウラシル誘導体は、ＩＶ型アレルギー性炎症に対して比較例の化合物よりも優れた抗炎症効果を有することが示された。
評価例２：塩化ピクリル誘発皮膚炎抑制作用
評価例１の動物モデルに対する効果を経口投与で検証した。評価例１と同様にしてＩＣＲ系雄性マウスを感作し、感作７日目に１％（ｗ／ｖ）の塩化ピクリル／アセトン溶液０．０２ｍｌを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起した。被験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に懸濁し、惹起１時間前に１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。比較例として特許３０９３１７０号公報記載の前記比較化合物１を１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、比較を行った。
その結果、表２０に示す通り本発明のウラシル誘導体の薬効強度は１．０〜１．６であった。このことは、本発明のウラシル誘導体が比較例に示す化合物を１０倍量投与した場合と比較してほぼ同程度の腫脹抑制効果を有することを示す。よって、本発明のウラシル誘導体は、ＩＶ型アレルギー性炎症に対して比較例の化合物よりも優れた抗炎症効果を有することが示された。
評価例３：Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ誘発マウス痒み関連行動抑制作用
アトピー性皮膚炎患者の病変部では神経ペプチドであるＳｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ（ＳＰ）含有神経線維の増加（Ｔｏｂｉｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，９０，６１３−２２（１９９２））及びＳＰに対する反応性の増加（Ｇｉａｎｅｔｔｉ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２１，６８１−８（１９８９））が報告されている。一方、ＳＰをマウス頚背部に投与すると痒み関連行動が誘発（Ｋｕｒａｉｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２７５，２２９−３３（１９９５））され、ある種の抗アレルギー剤で抑制されること（Ｉｎａｇａｋｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４００，７３−９（２０００））が報告されている。そこで、本発明のウラシル誘導体の掻痒抑制作用を検証するため、ＳＰ誘発痒み関連行動に対する作用を指標として評価した。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスをあらかじめ観察用ケージに１匹ずつ移し、観察環境に慣れさせた後、頚背部皮下にＳＰを投与（２００μｇ／ｍｏｕｓｅ）し、投与後観察ケージに戻して、以後６０分間の痒み関連行動を計測した。各被験薬物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＰ投与３０分前に経口投与した。掻痒抑制作用の評価は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液投与群に対する抑制率を指標とし、下記のように算出した。なお、比較例としては掻痒抑制作用を持つとされる抗アレルギー剤Ｏｘａｔｏｍｉｄｅを３倍量（３０ｍｇ／ｋｇ）投与した。
その結果、表２１に示す通り本発明のウラシル誘導体の掻痒抑制作用強度は抗アレルギー剤Ｏｘａｔｏｍｉｄｅと同等又はそれ以上であることが判明した。
製剤例１：水溶性軟膏剤
常法により次の組成からなる水溶性軟膏剤を作成した。
成 分 軟膏２ｇ当りの含有量
実施例４の化合物 ４０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００ １３７２ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ５８８ｍｇ
製剤例２：内服用錠剤
常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。
成 分 量（ｍｇ／錠剤）
実施例５の化合物 １００
乳糖 ３５３
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３０
ヒドロキシプロピルセルロース ７
ステアリン酸マグネシウム ５
結晶性セルロース ５
合計 ５００ｍｇ
参考例１：６−アミノ−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
１−ナフチルイソシアネート（５．０１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に氷冷下４０％メチルアミン水溶液（３．８２ｍＬ）を加えた。室温に戻して５時間反応させた後、析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、エーテル洗浄後得られた固体を４０℃で１０時間減圧乾燥し、Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）ウレアを５．２０ｇ取得した（収率：８８％）。得られたウレア（５．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液（２００ｍＬ）にシアノ酢酸（６．３７ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（７．６５ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液を減圧濃縮し、続いて残渣に水（１５０ｍＬ）を加え固体を析出させた。桐山ロートを用いて減圧濾過した後、得られた固体を水（１５０ｍＬ）に投入し、液性がｐＨ１０になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間強撹拌した。桐山ロートを用いて減圧濾過し、エーテル洗浄後得られた固体を４０℃で１５時間減圧乾燥し、標記化合物を５．００ｇ取得した（収率：７５％）。
参考例２：６−アミノ−３−メチル−１−（１−ナフチル）−５−ニトロソウラシル
亜硝酸ナトリウム（４２６ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に、参考例１で得られた化合物（１．００ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷冷下、濃塩酸（５１５μＬ）を加え１０時間撹拌した。反応液の液性を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７とした。析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、４０℃で１５時間減圧乾燥し標記化合物を１．０３ｇ取得した（収率：８４％）。
参考例３：５，６−ジアミノ−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
参考例２で得られた化合物（１．０３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）のメタノール懸濁液（１０ｍＬ）を水素気流下１０時間撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、４０℃で１０時間減圧乾燥し標記化合物を５８３ｍｇ取得した（収率：５９％）。
参考例４：２，３，６−トリメチル−４−（ピバロイルオキシ）フェノール
２，３，６−トリメチルヒドロキノン（１０．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（７０ｍＬ）にピリジン（１７．０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ピバロイル（８．１ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）を氷冷下ゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温に戻して２０時間撹拌した後、酢酸（３．７６ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１０．４ｇ取得した（収率：６７％）。
参考例５：４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチルフェノール
６０％水素化ナトリウム（６０９ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させ、参考例４で得られた化合物（３．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を氷冷下滴下した。滴下終了後３０分間撹拌し、ベンジルブロマイド（２．８２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジルオキシ−４−（ピバロイルオキシ）−２，３，６−トリメチルベンゼンを２．６４ｇ取得した（収率：６４％）。続いて、この化合物（２．６０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に水酸化カリウム（１．７９ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液を氷冷下加え、室温に戻して１２時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールに溶解させ、続いて水を加えて固体を析出させた。桐山ロートを用いて減圧濾過し、ｎ−ヘキサン洗浄後得られた固体を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色固体として標記化合物を１．６８ｇ取得した（収率：８７％）。
参考例６：（４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ酢酸
参考例５で得られた化合物（４００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１６ｍＬ）に、氷冷下ｎ−ヘキサンで数回洗浄した６０％水素化ナトリウム（７３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温に戻して３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（２０２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ酢酸エチルを４９５ｍｇ取得した（収率：９１％）。続いて、このエステル（４７７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸を加えｐＨ７とした後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、固体を析出させ、桐山ロートを用いて減圧濾過した。取得した固体をエタノール／水に室温で１時間懸濁させ、桐山ロートを用いて減圧濾過した。４０℃で１５時間減圧乾燥し、標記化合物を４１５ｍｇ取得した（収率：９５％）。
参考例７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカーバメート
４−アミノ−２，３，５−トリメチルフェノール（９５０ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．５１ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、水を加えジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１．４０ｇ取得した（収率：８９％）。
参考例８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（カルボキシメトキシ）−２，３，６−トリメチルフェニルカ ーバメート
参考例５で得られた化合物に代えて参考例７で得られた化合物を原料として用いる以外は、参考例６と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例９：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダ ン−４−カルボキサミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（６ｍＬ）にトリエチルアミン（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸クロリド（１４８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、１時間撹拌した。次に、参考例３で得られた化合物（１４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２２４ｍｇ取得した（収率：６９％）。
参考例１０：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カル ボキサミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸に代えて６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボン酸を原料として用いる以外は、参考例９と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１１：６−アミノ−５−［（４−ベンジルオキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタ ミド−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
参考例３で得られた化合物（２３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）と参考例６で得られた化合物（２４３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（１７１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２４２ｍｇ取得した（収率：５３％）。
参考例１２：６−アミノ−５−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，５−トリメチル ］フェノキシ］アセタミド−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
参考例６で得られた化合物に代えて参考例８で得られた化合物を原料として用いる以外は、参考例１５と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１３：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダ ン−４−イル）アミノカルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸（１．００ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（５４２μＬ，３．８９ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（１．０７ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、２時間撹拌した。次に、反応温度を９０℃まで昇温させ、更に３時間撹拌した後、室温まで戻して原料カルボン酸に対応するイソシアネートのトルエン溶液を調製した。一方、参考例１で得られた化合物（７５７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下ｎ−ヘキサンで数回洗浄した６０％水素化ナトリウム（１１３ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。続いて、上述したイソシアネートのトルエン溶液を加え、室温で１０時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２５０ｍｇ取得した（収率：１５％）。
参考例１４：６−アミノ−５−（６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダ ン−４−イル）カルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル
６−ベンジルオキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４−カルボン酸（１．００ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍＬ）に塩化オキザリル（１７０μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を加え、氷冷下２時間撹拌した。室温まで戻して原料カルボン酸に対応する酸塩化物の塩化メチレン溶液を調製した。一方、参考例１で得られた化合物（１．１４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に、氷冷下ｎ−ヘキサンで数回洗浄した６０％水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。続いて、上述した酸塩化物の塩化メチレン溶液を加え、室温で１０時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、析出固体を減圧濾過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を６５０ｍｇ取得した（収率：３２％）。
実施例１：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４− カルボキサミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１）
参考例９で得られた化合物（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）のメタノール懸濁液に濃塩酸（２８μＬ）を加え、水素気流下１５時間撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１４０ｍｇ取得した（収率：８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，６Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボキサ ミド）−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物２）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボキサ ミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１０）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，６Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４：６−アミノ−５−［（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド− ３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物３）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３−メ チル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物４）
参考例１２で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液（５ｍＬ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を９４ｍｇ取得した（収率：７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６：６−アミノ−５−［［（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン− ４−イル）メチル］アミノ］−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１５）
実施例１で得られた化合物（９５０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３８ｍＬ）に、氷冷下ボラン−メチルスルフィド錯体（９００μＬ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を氷冷下にし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２８５ｍｇ取得した（収率：３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４２（ｍ，７Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例７：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４− イル）アミノカルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１６）
参考例１３の化合物を用いて実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
実施例８：６−アミノ−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサインダン−４− イル）カルボニル−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１７）
参考例１４の化合物を用いて、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．
実施例９：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８ −カルボキサミド）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ウラシル（化合物４３９）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，８Ｈ）．
実施例１０：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマン−８ −カルボキサミド）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ウラシル（化合物４３３）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，８Ｈ）．
実施例１１：６−アミノ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２， ２，５，７−テトラメチルクロマン−８−カルボキサミド）ウラシル（化合物４５７）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．１４（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１９）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物２０）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：６−アミノ−３−ブチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物２１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．３４（８Ｈ，ｍ），１．５０−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５：６−メチルアミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３− オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物５０２）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（６Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．２９−５．３３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（６Ｈ，ｍ），８．０８−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６：６−アミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３０１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３３１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３６１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．７９（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：６−メチルアミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３− オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物５０６）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（６Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．０７−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（４−インダニル）ウラシル（化合物９１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），２．０１−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．９３−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（４−インダニル）ウラシル（化合物１２１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．９３−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：６−アミノ−３−メチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ウラシル（化合物１８１）実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３：６−アミノ−３−エチル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサイ ンダン−４−カルボキサミド）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ウラシル（化合物２１１）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４：６−アミノ−３−プロピル−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチル−３−オキサ インダン−４−カルボキサミド）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ウラシル（化合物２４１）実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− エチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１２）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− プロピル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１３）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５１−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− ブチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物１４）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８：６−メチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（１−ナフチル）ウラシル（化合物４８７）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．４４（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６８（５Ｈ，ｍ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９：６−アミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミド−３− メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物３０４）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０：６−メチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８１）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１：６−エチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８２）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２：６−プロピルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタ ミド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８３）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．８６−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３：６−ブチルアミノ−５−［（４−アミノ−２，３，５−トリメチル）フェノキシ］アセタミ ド−３−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４８４）
実施例５と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４：６−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメ チル−３−オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４６６）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５：６−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラ メチル−３−オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４６７）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６：６−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラメチ ル−３−オキサインダン−４−カルボキサミド）−１−（２，３−ジメチルフェニル）ウラシル（化合物４６４）
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ），３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），５．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７：６−アミノ−１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−（６−ヒドロキシ−２，２，５，７−テトラ メチル−３−オキサインダン−４−イル）アミノカルボニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−ウラシル
実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６９（２Ｈ，ｍ），６．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
評価例１：塩化ピクリル誘発皮膚炎抑制作用
本発明のウラシル誘導体の炎症抑制作用を検証するため、典型的なＩＶ型アレルギー性炎症のモデルである塩化ピクリル誘発皮膚炎に対する効果をＡｓｈｅｒｓｏｎらの方法（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５，４０５（１９６８））を用いて評価した。ＩＣＲ系雄性マウスの腹部皮膚に７％（ｗ／ｖ）の塩化ピクリル／アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し、感作を誘導した。感作７日目に１％（ｗ／ｖ）の塩化ピクリル／アセトン溶液０．０２ｍｌを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起し、直後にアセトン（対照）又は０．２５％（ｗ／ｖ）の被験化合物／アセトン溶液０．０４ｍｌを耳介に塗布した。惹起２４時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指標とし、被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。比較例として特許３０９３１７０号公報記載の比較化合物１（下記構造）２．５％（ｗ／ｖ）／アセトン溶液０．０４ｍｌを耳介に塗布した際の耳介厚との比較を行った。
評価例１の動物モデルに対する効果を経口投与で検証した。評価例１と同様にしてＩＣＲ系雄性マウスを感作し、感作７日目に１％（ｗ／ｖ）の塩化ピクリル／アセトン溶液０．０２ｍｌを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起した。被験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に懸濁し、惹起１時間前に１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。比較例として特許３０９３１７０号公報記載の前記比較化合物１を１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、比較を行った。
その結果、表２０に示す通り本発明のウラシル誘導体の薬効強度は１．０〜１．６であった。このことは、本発明のウラシル誘導体が比較例に示す化合物を１０倍量投与した場合と比較してほぼ同程度の腫脹抑制効果を有することを示す。よって、本発明のウラシル誘導体は、ＩＶ型アレルギー性炎症に対して比較例の化合物よりも優れた抗炎症効果を有することが示された。
アトピー性皮膚炎患者の病変部では神経ペプチドであるＳｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ（ＳＰ）含有神経線維の増加（Ｔｏｂｉｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，９０，６１３−２２（１９９２））及びＳＰに対する反応性の増加（Ｇｉａｎｅｔｔｉ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２１，６８１−８（１９８９））が報告されている。一方、ＳＰをマウス頚背部に投与すると痒み関連行動が誘発（Ｋｕｒａｉｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２７５，２２９−３３（１９９５））され、ある種の抗アレルギー剤で抑制されること（Ｉｎａｇａｋｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４００，７３−９（２０００））が報告されている。そこで、本発明のウラシル誘導体の掻痒抑制作用を検証するため、ＳＰ誘発痒み関連行動に対する作用を指標として評価した。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスをあらかじめ観察用ケージに１匹ずつ移し、観察環境に慣れさせた後、頚背部皮下にＳＰを投与（２００μｇ／ｍｏｕｓｅ）し、投与後観察ケージに戻して、以後６０分間の痒み関連行動を計測した。各被験薬物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＰ投与３０分前に経口投与した。掻痒抑制作用の評価は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液投与群に対する抑制率を指標とし、下記のように算出した。なお、比較例としては掻痒抑制作用を持つとされる抗アレルギー剤Ｏｘａｔｏｍｉｄｅを３倍量（３０ｍｇ／ｋｇ）投与した。
常法により次の組成からなる水溶性軟膏剤を作成した。
成 分 軟膏２ｇ当りの含有量
実施例４の化合物 ４０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００ １３７２ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ５８８ｍｇ
製剤例２：内服用錠剤
常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。
成 分 量（ｍｇ／錠剤）
実施例５の化合物 １００
乳糖 ３５３
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３０
ヒドロキシプロピルセルロース ７
ステアリン酸マグネシウム ５
結晶性セルロース ５
合計 ５００ｍｇ
本発明のウラシル誘導体は、アレルギー性炎症、特にはＩＶ型アレルギー性炎症に対して、際立った炎症抑制作用を有し、かつ掻痒抑制作用をも有する。本発明のウラシル誘導体は、ＩＶ型アレルギー性炎症を効果的に抑制するので、アレルギー性疾患、特にはＩＶ型アレルギー性疾患の治療薬として有用である。また、掻痒も抑制し得るので、抗掻痒薬としても有用である。特にアトピー性皮膚炎の治療薬としては抗炎症及び抗掻痒の両面から有用性が高い。加えて、外用剤として投与した際、皮膚から吸収されるので、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患の治療に有用である。また、該ウラシル誘導体は非ステロイド物質であるのでステロイド様の副作用を示さない利点を有する。
Claims (9)
- 一般式（Ｉ）：
［式中、ＸはＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＣＯ、
ＣＯＮＨ及びＣＨ２ＮＨから選ばれる基を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６の置換もしくは無置換のアルキル基を示し、Ｒ２は一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ＹはＯＨ又はＮＨ２を示し、点線は結合位置を示す。）を示し、但しＲ２が一般式（ＩＩＩ）を示す場合、ＸはＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ２を示し、Ｒ３およびＲ４は独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａｒはｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキルが置換したフェニル基、置換もしくは置換のヘテロアリール基又は２環性芳香族基を示す。］
で示されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式（Ｉ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩ）で示される請求項１記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）において、Ｒ２が一般式（ＩＩＩ）で示される請求項１記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）において、Ａｒがｏ位およびｍ位に炭素数１〜６のアルキルが置換したフェニル基で示される請求項１あるいは２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）において、Ａｒが置換基を有していてもよいヘテロアリール基で示される請求項１あるいは２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）において、Ａｒが２環性芳香族基で示される請求項１又は２記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）において、ＸがＮＨＣＯで示される請求項１〜６のいずれか記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項１〜７に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療薬。
- 請求項１〜７に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒症治療薬。
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