JPH0753551A - アンジオテンシンｉｉレセプター拮抗阻害剤 - Google Patents

アンジオテンシンｉｉレセプター拮抗阻害剤

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JPH0753551A
JPH0753551A JP5187412A JP18741293A JPH0753551A JP H0753551 A JPH0753551 A JP H0753551A JP 5187412 A JP5187412 A JP 5187412A JP 18741293 A JP18741293 A JP 18741293A JP H0753551 A JPH0753551 A JP H0753551A
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lower alkyl
methyl
biphenyl
amino
compound
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JP5187412A
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Martin Winn
マーテイン・ウイン
Thomas M Zydowsky
トーマス・エム・ザイドウスキ
John F Debernardis
ジヨン・エフ・デバーナーデイス
Kazumi Shiosaki
カズミ・シオサキ
Andrew S Tasker
アンドリユー・エス・タスカー
Jeffrey A Kester
ジエフリー・エー・ケスター
Biswanath De
ビスワナス・デー
Daniel J Kerkman
ダニエル・ジエイ・カークマン
Saul H Rosenberg
ソール・エイチ・ローゼンバーグ
Fatima Z Basha
フアテイマ・ズイー・バシヤ
W Von Geldern Thomas
トーマス・ダブリユ・ボン・ゲルダーン
H Holman William
ウイリアム・エイチ・ホルマン
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Abbott Laboratories
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アンジオテンシンIIレセプターをブロックする
化合物の提供。 【構成】式（Ｉ）で表される新規のピリミジン、ピリジ
ン、ピリダジン及びトリアジン化合物及び治療的に効果
的な量の当該化合物を含むアンジオテンシンIIとアンジ
オテンシンIIレセプターとの相互作用をブロックする医
薬組成物。 〔式中、Ａは共有結合、Ｏ，ＣＯであり；ＢはＮ
（Ｒ４），Ｏ，Ｓであり；Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは、Ｎ，
ＣＨ等であり、但しそのうち５３個を超えてＮになるこ
とはなく；Ｒ１はテトラゾリル、−ＣＯＯＲ５，−ＮＨ
Ｓ（Ｏ）２Ｒ６等であり；Ｒ４水素、低級アルキル等、
Ｒ５は水素、カルボキシ保護基、Ｒ６は低級（ハロ）ア
ルキルであり；ｎは０又は１である〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は高血圧症、アテローム硬化
症、水腫、腎不全、うっ血性心不全、乾癬及び緑内障の
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、アンジオテンシンＩＩレセプターをブロック
する化合物及び組成物、そのような化合物の製造方法、
及びその製造方法で使用される合成中間体に関する。
【０００２】発明の背景 血圧は、神経性、血管性及び血量関連の各効果を伴う多
くの相関ファクターによって調節される。レイン−アン
ジオテンシン系（ＲＡＳ）は重要な血圧調節システムの
一つである。
【０００３】ＲＡＳ作用は以下のスキームに示す。低い
腎灌流圧は腎臓の糸球体傍細胞を刺激してタンパク質分
解酵素レニンを生成させる。この酵素は、循環タンパ
ク、アンジオテンシノーゲンからデカペプチドのアンジ
オテンシンＩを切り離すのに作用する。アンジオテンシ
ンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によ
りオクタペプチドのアンジオテンシンＩＩに切断され
る。アンジオテンシンＩＩはＲＡＳにおける最も強力な
昇圧性物質である。アンジオテンシンＩＩは血管壁平滑
筋レセプターに結合し、血管収縮をもたらすが心臓に対
して殆ど刺激作用を有しない。
【０００４】レニン−アンジオテンシン系
【０００５】
【化６】 ＲＡＳにおける２つの酵素（レニン、ＡＣＥ）の阻害剤
は、高血圧症及びうっ血性心不全に対する治療効果があ
る。カプトリル及びエナラプリルは両方とも市販されて
いるＡＣＥ阻害剤で、効果的な抗高血圧症剤である。し
かしＡＣＥ阻害剤は、めまい又は失神、発疹、顔、口、
手足の腫れなどの副作用が報告されている。ＡＣＥ阻害
剤の主に報告されている副作用は乾性咳である（Ｊ．Ｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９８９，７：Ｓ３０８−３
０９：Ｄ．Ｍ．Ｃｏｕｌｔｅｒ及びＩ．Ｒ．Ｅｄｗａｒ
ｄｓ，Ｂｒ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊ．，１９８７，２９
４：１５２１−１５２３）。ジペプチドレニン阻害剤
（例えばＡＢＢＯＴＴ−６４６６２，ｅｎａｌｋｉｒｅ
ｎ）が現在臨床評価中である。ｅｎａｌｋｉｒｅｎが本
態性高血圧症の患者の収縮期及び拡張期血圧を下げるの
に効果があることが証明されてる（Ｐ．Ｗ．Ａｎｄｅｒ
ｓｏｎら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９
８９，３７：３９２Ａ）。
【０００６】アンジオテンシンＩＩレセプター拮抗阻害
剤は公知である。Ｄｅｖｙｎｃｋ及びＭｅｙｅｒ，“Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄＴｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １ Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒｓ”，Ｔ．Ｊａｃｏｂｓ，Ｅｄ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ．，Ｎ．Ｙ．（ｐｐ２７９−２８９）は、
いくつかのペプチド化合物について構造−活性の関係を
詳しく述べている。特にサララシン即ち［Ｓａｒ1 ，Ａ
ｌａ8 ］アンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシンＩ
Ｉ作用の強力な拮抗阻害剤であることがわかった。しか
しサララシンは欠点がいくつかある。それはサララシン
がペプチドであるため経口投与した際の利用性が極めて
乏しいことである。従ってサララシンの利用は継続的な
静脈注入により入院患者へ投与するのに限られている。
サララシンは、静脈投与後、そのアンジオテンシンレセ
プター作動剤としての作用のために、血圧の初期上昇を
起こすことが知られている。
【０００７】非ペプチドアンジオテンシンＩＩレセプタ
ー拮抗阻害剤も公知である。例えばＨｅｒｏｌｄら，ヨ
ーロッパ特許出願４２４３１７号（１９９１年４月２４
日公開）は、４−ヒドロキシ置換ピリミジン誘導体をア
ンジオテンシンＩＩレセプター拮抗阻害剤として開示し
ている。Ａｌｌｅｎら，ヨーロッパ特許出願４１９０４
８号（１９９１年３月２７日公開）、Ｈｅｒｏｌｄら，
ヨーロッパ特許出願４０７３４２号（１９９１年１月９
日公開）及びＨｅｒｏｌｄら，ヨーロッパ特許出願４３
５８２７号（１９９１年７月３日公開）は、ピリミジン
−４−オン誘導体をアンジオテンシンＩＩレセプター拮
抗阻害剤として開示している。
【０００８】本発明の開示 本発明は、式（Ｉ）のアンジオテンシンＩＩレセプター
拮抗阻害剤又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロ
ドラッグを提供する。
【０００９】
【化７】 ［式中、ｎは０又は１である；Ａは（ｉ）共有結合、
（ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−から選択す
る；Ｂは（ｉ）−Ｎ（Ｒ4 ）−（ここでＲ4 は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル又はシクロ
アルキルアルキルである）、（ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉ
ｉ）−Ｓ−から選択する；Ｒ1 は（ｉ）テトラゾリル、
（ｉｉ）−ＣＯＯＲ5 又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ5 （ここで
Ｒ5 は水素又はカルボキシ保護基である）、及び（ｉｉ
ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ6 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2
Ｒ6 （ここでＲ6は低級アルキル及びハロ置換低級アル
キルから選択する）から選択する；Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及び
２はそれぞれ独立にＮ，−Ｎ（Ｏ）−，ＣＨ，ＣＲ2 及
びＣＲ3 から選択するが、但し（１）Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及
びＺの１個を超えてＣＲ2 であることはなく、（２）
Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの１個はＣＲ3 であり、及び
（３）Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの３個を超えてＮであるこ
とはなく、ここでＲ2 は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）
ハロ、（ｉｉｉ）ハロ置換低級アルキル、（ｉｖ）低級
アルキルチオ、（ｖ）低級アルコキシ置換低級アルキ
ル、（ｖｉ）低級アルキルチオ置換低級アルキル、（ｖ
ｉｉ）アリールアルキル、（ｖｉｉｉ）−ＯＲａ（ここ
でＲａは低級アルキル、ハロ置換低級アルキル又はアリ
ールである）及び（ｉｘ）−ＮＲ7 Ｒ8 又は−ＣＨ2 Ｎ
Ｒ7 Ｒ8 （ここでＲ7 及びＲ8 はそれぞれ独立に水素及
び低級アルキルから選択するか、又はＲ7 及びＲ8 は一
緒になってそれらが結合する窒素原子と共に５員〜７員
の脂肪族ヘテロ環を形成する）から選択する；Ｒ3 は
（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ハロ置
換低級アルキル、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＮＯ2 、
（ｖｉ）−ＮＨ2 、（ｖｉｉ）−ＣＨＯ、（ｖｉｉｉ）
テトラゾリル、（ｉｘ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 又は−Ｃ
Ｈ2 ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9 又は−
ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 （ここでＲ9 は低級アルキル
及びハロ置換低級アルキルから選択する）、（ｘ）−Ｃ
ＯＯＲ10又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ10（ここでＲ10は水素又
はカルボキシ保護基である）、（ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
11Ｒ12又は−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12
（ここでＲ11及びＲ12はそれぞれ独立に水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低
級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級
アルコキシ置換低級アルコキシから選択するか、又はＲ
11及びＲ12は一緒になってそれらが結合する窒素原子と
共に５員〜７員の脂肪族ヘテロ環を形成する）、（ｘｉ
ｉ）−ＣＨ2 ＯＲ13（ここでＲ13は水素、低級アルキル
及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ14から選択し、ここでＲ14は水素、低
級アルキル又はアリールである）、（ｘｉｉｉ）−ＣＨ
2 ＮＲ15Ｒ15* （ここでＲ15は水素、低級アルキル、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ16Ｒ16* 及び−Ｓ（Ｏ）
2 Ｒ17から選択し、ここでＲ16は水素、低級アルキル及
びアリールから選択し、Ｒ17は低級アルキル及びハロ置
換低級アルキルから選択し、Ｒ15* 及びＲ16* はそれぞ
れ独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アル
コキシから選択する）、（ｘｉｖ）−ＳＯ3 Ｈ又は−Ｃ
Ｈ2 ＳＯ3 Ｈ、及び（ｘｖ）−ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12又は−
ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11及びＲ12は上記定
義と同じである）から選択する］式（ＩＡ）で表される
本発明の好ましい具体例において、Ｖ及びＸはＮであ
り、ＷはＣＲ2 であり、ＺはＣＲ3 である。
【００１０】
【化８】 式（ＩＭ）で表される本発明の別の好ましい具体例にお
いて、Ｖ及びＺはＮであり、ＷはＣＲ2 であり、ＹはＣ
Ｒ3 である。
【００１１】
【化９】 式（ＩＲ）で表される本発明の別の好ましい具体例にお
いて、ＸはＮであり、ＶはＣＲ2 であり、ＺはＣＲ3 で
ある。
【００１２】
【化１０】 式（ＩＳ）で表される本発明の別の好ましい具体例にお
いて、Ｗ及びＺはＮであり、ＸはＣＲ2 であり、ＶはＣ
Ｒ3 である。
【００１３】
【化１１】 式（ＩＴ）で表される本発明の別の好ましい具体例にお
いて、Ｖ及びＷはＮであり、ＺはＣＲ3 である。
【００１４】
【化１２】 式（ＩＶ）で表される本発明の別の好ましい具体例にお
いて、ＺはＮであり、ＶはＣＲ3 である。
【００１５】
【化１３】 式（ＩＷ）で表される本発明の別の好ましい具体例にお
いて、ＶはＣＲ3 であり、Ｗ，Ｘ及びＺはＮであり、Ｙ
はＣＲ2 である。
【００１６】
【化１４】 本発明のより好ましい化合物は式（ＩＡ）の化合物又は
その医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであ
る。
【００１７】
【化１５】 ［式中、ｎは１である；Ａは共有結合である；Ｂは−Ｎ
（Ｒ4 ）−であり、ここでＲ4 は上記定義と同じであ
る；Ｒ1 はテトラゾリルである；Ｒ2 は水素であるかま
たはＲ2 は上記定義と同じである；及びＲ3 は−ＣＯＯ
Ｒ10（ここでＲ10は水素又はカルボキシ保護基である）
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11及びＲ12はそれ
ぞれ独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ
置換低級アルキル及び低級アルコキシ置換低級アルコキ
シから選択するか、又はＲ11及びＲ12は一緒になってそ
れらが結合する窒素原子と共に５員〜７員の脂肪族ヘテ
ロ環を形成する）である］より好ましい本発明化合物
は、式（ＩＶ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な
塩もしくはプロドラッグである。
【００１８】
【化１６】 ［式中、ｎは１である；Ａは共有結合である；Ｂは−Ｎ
（Ｒ4 ）−（ここでＲ4 は上記定義と同じである）であ
る；Ｒ1 はテトラゾリルである；及びＲ3 は−ＣＯＯＲ
10（ここでＲ10は水素又はカルボキシ保護基である）又
は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11及びＲ12はそれぞ
れ独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置
換低級アルキル及び低級アルコキシ置換低級アルコキシ
であるか、又はＲ11及びＲ12は一緒になってそれらが結
合する窒素原子と共に５員〜７員の脂肪族ヘテロ環を形
成する）である］ 本明細書における「脂肪族ヘテロ環」とは飽和環式基で
あって、環を構成する原子が５〜７個であり、特に環中
に少なくとも１個の窒素原子を含み、Ｓ，Ｓ（Ｏ）2 ，
Ｏ及びＮから選択するさらにもう１個のヘテロ原子を任
意的に含み、環を構成する残りの原子は炭素原子であ
る。環は炭素原子上又はヘテロ原子上で、例えば低級ア
ルコキシ又は低級アルコキシ置換低級アルコキシ基によ
り置換されていてよい。代表的な脂肪族ヘテロ環として
は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン及び４−メトキシメトキシピペリジ
ン等が挙げられる。
【００１９】本明細書における「アリール」とは、Ｃ6
単環式芳香族環系、又は１個以上の芳香族環を有するＣ
9 又はＣ10二環式炭素環系（フェニル、ナフチル、テト
ラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げら
れるが、限定を意図するものではない）を意味する。ア
リール基は未置換、又は１，２又は３個の置換基で置換
されていてよく、該置換基はそれぞれ低級アルキル、ハ
ロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、メ
ルカプト、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、カル
ボキシアルデヒド、カルボキシ及びカルボキシアミドか
ら選択する。
【００２０】本明細書における「アリールアルキル」と
は、上記のようなアリール基で置換されている１〜１０
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を意味する。
代表的アリールアルキル基としては、ベンジル、フェニ
ルエチル基、フルオロベンジル及びフルオロフェニルエ
チルが挙げられる。
【００２１】本明細書における「アルカノイル」とは、
Ｒ**Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ**は低級アルキルである）を
意味する。
【００２２】本明細書における「カルボキシ保護基」と
は、化合物の他の官能部位に関する反応が起こっている
間、カルボン酸官能性をブロックする即ち保護するため
に使用される慣用のカルボン酸保護エステル基の１種で
エステル化されたカルボキシ基を意味する。さらに、カ
ルボキシ保護基はプロドラッグとして使用してもよく、
それによりカルボキシ保護基はｉｎ ｖｉｖｏで容易に
切り離されて（例えば酵素加水分解によって）生理活性
のある本体部分を放出することが可能である。Ｔ．Ｈｉ
ｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ
ｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ”，Ｖｏｌ １４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）はプロドラッグの概念
を広範に議論している。このようなカルボキシ保護基は
当業者に知られており、ペニシリン及びセファロスポリ
ン分野でカロボキシ基の保護によく使われてきた（米国
特許３，８４０，５５６及び３，７１９，６６７に記載
されており、その記載内容は参考として本明細書に含ま
れる）。カルボキシル基含有化合物のプロドラッグとし
て有用なエステルの例は、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌ
ｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇ
ｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎ”，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）の１４〜２１ペ
ージに見られる。代表的な保護基としては、Ｃ1 〜Ｃ8
アルキル（例えばメチル、エチル又はｔ−ブチル等）、
ベンジル及びその置換誘導体（例えばアルコキシベンジ
ル又はニトロベンジル基等）、ジアルキルアミノアルキ
ル（例えばジメチルアミノエチル等）、アルカノイルオ
キシアルキル基（例えばピバロイルオキシメチル又はプ
ロピオニルオキシメチル等）が挙げられる。
【００２３】「ハロ置換低級アルキル」とは、少なくと
も１個のハロゲン置換基を有する低級アルキル基（後
述）を意味し、例えばクロロメチル、フルオロエチル又
はトリフルオロメチル等である。
【００２４】本明細書における「ハロゲン」又は「ハ
ロ」とは、Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ又はＦを意味する。
【００２５】「低級アルコキシ」とはＲ*** Ｏ−を意味
する（ここでＲ*** は低級アルキルである）。低級アル
コキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブト
キシ等である。
【００２６】本明細書における「低級アルキルチオ」と
は、Ｒ* Ｓ−を意味する（ここでＲ* は低級アルキルで
ある）。
【００２７】本明細書における「低級アルコキシ置換低
級アルキル」とは、低級アルコキシ基が付加した低級ア
ルキル基を意味する。
【００２８】本明細書における「ヒドロキシ置換低級ア
ルキル」とは、１個又は２個のヒドロキシ基が付加した
低級アルキル基を意味する。
【００２９】「低級アルキル」とは、１〜１０個の炭素
原子を有する分枝又は直鎖アルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ネオペンチル等が挙げられる。
【００３０】本明細書における「低級アルケニル」とは
２〜１０個の炭素原子を有し、さらに１個以上の炭素−
炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖を意味する。
【００３１】本明細書における「低級アルキニル」と
は、２〜１０個の炭素原子を有し、さらに１個以上の炭
素−炭素三重結合を有する分枝鎖又は直鎖を意味する。
【００３２】本明細書における「シクロアルキル」と
は、３〜７個の炭素原子を有する脂環式基を意味し、シ
クロプロピル、シクルブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等が非限定的に挙げられる。
【００３３】本明細書における「シクロアルキルアルキ
ル」とは、シクロアルキルが付加した低級アルキル基を
意味する。
【００３４】「（低級アルキル）アミノ」とは、１個又
は２個の低級アルキル基（上記）で置換されたアミノ基
を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、プロピルアミノまたはエチルメチルアミノ等が挙げ
られる。
【００３５】本明細書における「低級アルキルチオ置換
低級アルキル」とは、低級アルキルチオ基が付加した低
級アルキル基を意味する。代表的な低級アルキルチオ置
換低級アルキル基には、メチルチオメチル、メチルチオ
エチル、エチルチオエチル、プロピルチオメチル等があ
る。
【００３６】「フェニル」とは、未置換ベンゼン基又は
１〜３個の置換基で置換されたベンゼン基を意味し、該
置換基はそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ及びハロ置
換低級アルキルから選択する。
【００３７】「医薬的に許容可能な塩」とは、適切な臨
床的判断の下で、ヒト及び下等動物の組織への接触使用
に適切であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等
を伴わない塩を意味し、しかるべき利益／リスク比を有
するものである。医薬的に許容可能な塩は当業者に知ら
れている。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，
６６：１−１９は医薬的に許容可能な塩を詳しく記載し
ている。塩は式（Ｉ）化合物の最終分離及び精製のとき
にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいは適当な遊離塩基官能基を
有機酸と反応させることにより別工程にて製造可能であ
る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジペート、アル
ギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼン
スルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレー
ト、ブチレート、カンホレート、カンファースルホネー
ト、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグ
ルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネー
ト、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフ
ェート、ヘミスルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエ
ート、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロ
キシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテ
ート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレエー
ト、メタンスルホネート、２−ナフタンレンスルホネー
ト、ニコチネート、オレエート、オキサレート、パルミ
テート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェー
ト、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピク
レート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、
スクシネート、スルフェート、酒石酸塩、チオシアネー
ト、トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレ
ート塩等が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カルシウム、カリ
ウム、マグネシウム塩等が挙げられる。
【００３８】本明細書における「医薬的に許容可能なキ
ャリアー」とは、非毒性の不活性固体、半固体または液
体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は任意のタイプの
製剤助剤を意味する。医薬的に許容可能なキャリアーの
例としては、糖類例えばラクトース、グルコース及びス
クロース；デンプン例えばコーンスターチ、ジャガイモ
デンプン；セルロース及びその誘導体例えばナトリウム
カルボキシセルロース、エチルセルロース及びセルロー
スアセテート；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；
タルク；賦形剤例えばココアバター及び座剤ワックス；
オイル例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ
油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；グリコール例え
ばプロピレングリコール；ポリオール例えばグリセリ
ン、ソルビトール、マニトール及びポリエチレングリコ
ール；エステル例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸
エチル；寒天；緩衝剤例えば水酸化マグネシウム及び水
酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲン非含有水；等
張塩水；リンゲン溶液；エチルアルコール及びリン酸緩
衝液、並びに医薬組成物に使用するその他の非毒性共存
物質が挙げられる。湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、
並びに着色剤、解離剤、コーティング剤、甘味料、フレ
ーバー、香料、保存料及び抗酸化剤も、調剤者の判断に
従って組成物中に存在可能である。
【００３９】本発明組成物の「治療的に効果的な量」と
は、ヒト又は哺乳類における高血圧症、水腫、腎不全、
うっ血性心不全、緑内障、乾癬、前立腺肥大症、糖尿病
腎症、アルツハイマー病の治療、又はアテローム硬化症
の予防、又は腸平滑筋の増強した収縮性及び／又は運動
性に結びつく胃腸疾患の治療又は子宮の収縮疾患（早期
収縮、月経困難症等が挙げられる）の治療に対し充分な
量の化合物を意味し、許容可能な利益／リスク比でこれ
らの治療に対し使用できることを意味する。但し、本発
明の化合物及び組成物の１日分の使用量合計は、適切な
臨床的判断の範囲で主治医によって決定されることが理
解されるべきである。特定患者に対するその治療的に効
果的な投与量は、種々のファクター（治療すべき病気の
種類と病状；使用する特定化合物の活性；使用する特定
組成物；患者の年令、体重、総合的健康状態、性、食
事；投与時期、投与ルート及び使用する特定化合物の排
出率；治療の継続期間；特定化合物と組み合わせて又は
同時に使用する薬剤；その他の医療分野で知られている
ファクター）に依存するものである。
【００４０】ヒト又は他の哺乳類に１回又は複数回に分
けて投与する本発明化合物の１日分の投与量の合計は、
例えば０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇであり、普通には
０．１〜１５ｍｇ／体重ｋｇである。１個分の投与組成
物はそのような量又は１日分の投与量の約数の量を含ん
でいればよい。一般に本発明による治療管理は、１日当
たり約１０ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明化合物（単数ま
たは複数）を複数回投与で、又は１０ｍｇ〜１０００ｍ
ｇの１回投与で治療を必要とする患者に対し与えること
からなる。
【００４１】経口投与用の液体投与形態は、医薬的に許
容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、
懸濁液、シロップ及びエリキシル剤（この分野で慣用の
不活性希釈剤、例えば水を含有）がある。このような組
成物は添加剤、例えば湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；甘味
料、フレーバー及び香料を含んでよい。
【００４２】注射調剤、例えば注射用滅菌水性又は油性
懸濁液を、適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して
公知方法に従って配合してよい。注射用滅菌調剤とは、
非毒性注射薬として許容可能な希釈剤又は溶媒中の（例
えば１，３−ブタンジオール中の溶液）注射用滅菌溶
液、懸濁液又はエマルションであってもよい。使用し得
る許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル
溶液（米国薬局方）及び等張塩化ナトリウム溶液があ
る。加えて、滅菌固形油が溶媒又は懸濁媒体として従来
から使用されている。この目的には、任意のブランドの
固形油が使用可能であり、合成のモノ又はジグリセリド
が挙げられる。さらに、脂肪酸例えばオレイン酸が注射
用調剤に使用される。
【００４３】注射用配合物はバクテリア保持フィルター
を介するろ過により、又は使用直前に滅菌水又は他の注
射用滅菌媒体へ溶解又は分散可能な滅菌固体組成物形態
の滅菌剤を混入することにより滅菌可能である。
【００４４】薬剤の効果を長引かせるため、皮下又は筋
肉内注射からの薬剤の吸収を遅くするのがしばしば望ま
しい。これをなすための最も普通の方法は、水溶性に乏
しい結晶もしくは非晶質物質の懸濁液を注射することで
ある。薬剤の吸収速度は、薬剤の分解速度に依存するも
のであり、さらにそれは薬剤の物理的形態（例えば結晶
の大きさ及び結晶の形態）に依存する。薬剤の吸収を遅
延させるための他のアプローチは、オイル中の溶液又は
懸濁液として薬剤を投与することである。薬剤及び生分
解ポリマー（例えばポリラクチド−ポリグリコリド）の
マイクロカプセルマトリックスを形成することにより、
注射用蓄積物形態も作成可能である。薬剤／ポリマー及
びポリマー組成物の比に依存して、薬剤放出速度が制御
可能である。他の生分解ポリマーの例としてポリオルト
エステル及びポリ無水物が挙げられる。注射用蓄積物
は、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマ
ルション中の薬剤をトラップすることにより作成可能で
ある。
【００４５】薬剤の直腸経由投与用座剤は、適当な非刺
激性賦形剤（例えばココアバター及びポリエチレングリ
コールであり、これは常温では固体であるが、直腸温度
で液体となり、直腸中で溶解し薬剤を放出する）と薬剤
を混合することにより調製可能である。
【００４６】経口投与用の固体投与形態としては、カプ
セル、タブレット、ピル、パウダー、プリル(prills)及
び顆粒が挙げられる。このような固体投与形態におい
て、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例
えばスクロース、ラクトース又はデンプン）と混合し得
る。実際には、このような投与形態は不活性希釈剤以外
の追加物質、例えばタブレット用潤滑剤及び他のタブレ
ット用助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びマイ
クロ結晶セルロースをも含むのが普通である。カプセ
ル、タブレット及びピルの場合の投与形態は、緩衝剤を
含んでもよい。タブレット及びピルは追加的に腸溶コー
ティング及び他の放出調節コーティングによって製造し
てもよい。
【００４７】同様なタイプの固体組成物を、ソフト及び
ハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用
してもよく、そのようなラクトース即ち乳糖及び高分子
量ポリエチレングリコール等を賦形剤として使用する。
【００４８】活性化合物は、１種以上の上記賦形剤とと
もにさらにマイクロカプセル化され得る。タブレット、
ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒の固体投与形態は、
コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び
医薬調剤分野で知られているその他のコーティングによ
り製造可能である。これらは、任意的に不透明化剤を含
有可能であり、活性成分のみを放出する組成物、又は好
ましくは腸管の特定部分において、任意的には徐放性の
放出物であり得る。使用可能な埋没(embedding) 組成物
には、高分子物質及びワックスがある。
【００４９】本発明化合物の局所的又は皮膚浸透投与用
の投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローショ
ン、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入剤又はパッ
チが或る。活性成分は、滅菌条件で、医薬的に許容可能
なキャリアー及び任意の必要な保存料又は必要であるな
ら緩衝剤とともに混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼
の軟膏、パウダー及び溶液も本発明の範囲内である。
【００５０】軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本
発明化合物に追加して賦形剤（例えば動物性及び植物性
脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トウガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛
又はこれらの混合物）を含有してよい。
【００５１】パウダー及びスプレーは、本発明化合物に
追加して賦形剤（例えばラクトース、タルク、ケイ酸、
水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド
パウダー、又はこれらの混合物）を含有可能である。ス
プレーはさらに慣用のプロペラント、例えばクロロフル
オロ炭化水素を含有可能である。
【００５２】皮膚浸透パッチは、体への化合物の制御さ
れたデリバリーを提供するという追加的利点を有する。
このような投与形態は、適当な媒体中へ化合物を溶解又
は分散させることにより作成可能である。化合物流体が
皮膚に浸透するのを増強するためにさらに吸収エンハン
サーを使用可能である。速度制御膜を与えるか、又はポ
リマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させ
ることにより、速度を制御可能である。
【００５３】本発明化合物は単独で投与しても、組み合
わせて即ち他の心臓血管薬（利尿薬、アドレナリン遮断
薬、血管拡張薬、カルシウムチャンネルブロッカー、ア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カリウムチ
ャンネルアクチベーター、抗セロトニン薬、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤、レニン阻害剤及びヒト又は他
の哺乳類における高血圧症、水腫又はうっ血性心不全に
有用な他の成分からそれぞれ独立して選択される）によ
る協力的治療方法において投与してよい。
【００５４】代表的な利尿薬にはヒドロクロロチアジ
ド、クロロチアジド、アセタゾールアミド、アミロリ
ド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロ
セミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクト
ン、トリアムテレン、クロルタリドン等又は医薬的に許
容可能なそれらの塩がある。
【００５５】代表的なアドレナリン遮断薬には、フェン
トラミン、フェノキシベンズアミン、プロゾシン、テラ
ゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロール、ナド
ロール、プラプラノロール、チモロール、カルテオロー
ル等又は医薬的に許容可能なそれらの塩がある。
【００５６】代表的な血管拡張薬には、ヒドララジン、
ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシッド、フロ
セキナン等又は医薬的に許容可能なそれらの塩がある。
【００５７】代表的なカルシウムチャンネルブロッカー
には、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェ
ンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、
ペルヘキシレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピ
ン等又は医薬的に許容可能なそれらの塩がある。
【００５８】代表的なＡＣＥ阻害剤には、カプトプリ
ル、エナラプリル、リシノプリル等又は医薬的に許容可
能なそれらの塩がある。
【００５９】代表的なカリウムチャンネルアクチベータ
ーには、ピナシジル等又は医薬的に許容可能なその塩が
ある。
【００６０】代表的な抗セロトニン薬には、ケタンセリ
ン等又は医薬的に許容可能なその塩がある。
【００６１】代表的なレニン阻害剤には、エナルキレ
ン、Ａ−７２５１７、ＰＤ−１３４６７２又はＲｏ４２
−５８９２等がある。
【００６２】その他の心臓血管薬には、交換神経遮断薬
例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセ
ルピン等又は医薬的に許容可能なそれらの塩がある。
【００６３】式Ｉの化合物及びその他の心臓血管薬は最
大臨床投与量又は最低投与量で与えることができる。本
発明組成物における活性化合物の投与量は、投与ルー
ト、病気の重さ、患者の反応に依存して変動し得る。組
合せの投与では、別々の組成物として又は両方の成分を
含有する単一の投与形態として可能である。
【００６４】一般に、本発明化合物は、スキームＩ〜Ｘ
に表した方法によって製造可能である。ここで使用する
Ａ，Ｂ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ
12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17は、式（Ｉ）で定
義した基に対応する。Ｐは保護基である。合成の途中
で、分子中に存在する特定の基、特にカルボン酸基及び
テトラゾール基を必要により保護及び脱保護する。「保
護基」という用語は当業者に知られており、化学変換を
受ける化合物の官能基上にあり、望ましくない反応及び
合成中の分解を防ぐ置換基を意味する。例えば適当な保
護基を導入する方法及び取り除く方法についてはＴ．
Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
（１９８１）を参照。適当なカルボキシ保護基には、ｔ
−ブチル及びベンジル基がある。適当なテトラゾール窒
素保護基にはトリフェニルメチル（Ｔｒ）、ｐ−ニトロ
ベンジル及び１−エトキシエチルがある。
【００６５】ここに記載している反応及び技術を使用し
て式（Ｉ）の化合物を製造し得る。使用する試薬及び材
料に対して適当であり、もたらされる変換に対して適当
な溶媒中で反応を行う。ヘテロ環上及び分子のその他の
部分に存在する官能性は遂行すべき化学変換と調和すべ
きことは、有機化学合成分野の人は理解できよう。この
際、合成ステップの順番、必要な保護基及び脱保護条件
に関する判断をしばしば必要とする。以下の記載におい
て、特定の種類について記載されているすべての方法に
よってその種類に属する式（Ｉ）の化合物のすべてが必
ずしも製造されるわけではない。出発物質の置換基によ
っては、記載した方法のあるものにおいて、必要な反応
条件のあるものと適合しないこともある。反応条件と適
合する置換基に対するそのような制限は、当業者にとっ
てはすぐわかることであるから、記載した別方法を使う
べきである。
【００６６】スキーム ＩＡ 反応スキームＩＡにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩ及びＶＩＩＩに
記載のようにして製造）を、式２の中間体（反応スキー
ムＩＸ及びＸに記載のようにして製造）と縮合して、式
３の化合物を得る。Ｒ1 ＰがＣＯＯＲ又は保護されたテ
トラゾール環である場合、Ｒカルボキシ保護基又はテト
ラゾールＮ−保護基を除去して、式（ＩＡ）の化合物を
得る。トリフェニルメチルＮ−保護基を除去するための
適当な１つの方法は、穏やかな酸処理であり、例えばエ
タノール性塩化水素次いで水性処理を使用する。
【００６７】別法では、Ｒ3 が式ＣＯＯＲ10のエステル
基である場合、該エステルは加水分解されて式３ａの化
合物を与えてもよく、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）
を除去すると式（ＩＢ）の化合物を与える。
【００６８】別法では、式３の化合物（ここでＲ3 は式
ＣＯＯＲ10のエステル基である）をエステル基をヒドロ
キシル基へ還元するための適当な試薬（例えば水素化ア
ルミニウムリチウム）で処理してもよい。Ｒ1 保護基
（もし存在するなら）を除去すると式（ＩＣ）の化合物
を与える。式３ｂの化合物を適当な酸化剤、例えば二酸
化マンガンまたはピリジウムクロロクロメートで酸化し
てもよく（そしてもし存在するならＲ1 保護基を除去
し）、式（ＩＤ）の化合物を得る。式（ＩＣ）の化合物
を（例えば塩化メタンスルホニルによる）活性化又は
（例えば臭素による）ヒドロキシ基の置換によりさらに
変換してもよく、次いでアルコキシドアニオン（例えば
メタノール中ナトリウムメトキシド）により求核置換
し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去すると式
（ＩＥ）のエーテルを与える。
【００６９】スキーム ＩＢ 反応スキームＩＢにより、式３ａの化合物をカップリン
グ剤（例えば３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チル−カルボジイミド塩酸塩）及び適当な塩基（好まし
くはＮ−メチルモルホリン）の存在下アミンで処理し
て、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去すると式
（ＩＦ）のアミドを与える。適当なアミンには、ピロリ
ジン、モルホリン、４−メトキシメトキシピペリジン、
ジメチルアミン、メチルアミン、２−（ヒドロキシエチ
ル）アミン、２−（メトキシメチル）アミン及び２−
（２−メトキシエトキシ）アミンがある。
【００７０】スキーム ＩＣ 反応スキームＩＣにより、式３ｂの化合物を酸塩化物
（例えば塩化ベンゾイルまたは塩化アセチル）で処理
し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去すると式
（ＩＧ）のエステルを与える。
【００７１】スキーム ＩＤ 反応スキームＩＤにより、式３の化合物（式中Ｒ3 はシ
アノ基である）を標準的な方法で加水分解して（例えば
水酸化カリウムを使用する）、Ｒ1 保護基（もし存在す
るなら）を除去すると式（ＩＨ）のアミドを与える。
【００７２】別法では、式３の化合物を適当な還元剤
（例えば水素化アルミニウムリチウム）で処理すると、
式３ｃのアミノメチル化合物を与える。Ｒ1 がＣＯＯＲ
又は保護されたテトラゾール環である場合、Ｒカルボキ
シ保護基又はテトラゾールＮ保護基を除去してもよく、
式（ＩＪ）の化合物を与える。別法では、式３ｃの化合
物を標準的な方法により対応するアミド、カルバメート
及びスルホニルアミンに変換する。式３ｃの化合物を適
当なイソシアネート（例えばメチルイソシアネート）で
処理すると、式３ｄの化合物（式中、ＹはＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｒ16（尿素誘導体）である）を与える。式３ｃの化合物
を、塩基の存在下適当な酸塩化物（例えば塩化アセチル
又は塩化ベンゾイル）で処理すると、式３ｄの化合物
（式中、ＹはＣ（Ｏ）Ｒ16である）を与える。式３ｃの
化合物を適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在
下、スルホン酸塩化物（例えば塩化メタンスルホニル）
で処理すると、式３ｄの化合物（式中、ＹはＳ（Ｏ）2
Ｒ17である）を与える。Ｒ1 がＣＯＯＲ又は保護された
テトラゾール環である場合、Ｒカルボキシ保護基又はテ
トラゾールＮ保護基を除去して、式（ＩＫ）の化合物を
与えてもよい。
【００７３】スキーム ＩＥ 反応スキームＩＥにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩ及びＶＩＩＩ記
載のようにして製造）を、式２の中間体（反応スキーム
ＩＸ及びＸ記載のようにして製造）と縮合して式３の化
合物を得る。次いで式３の化合物を標準的な方法を使用
して式４のアミノ化合物に還元する。式４の化合物を適
当な塩化スルホニル（例えば塩化トリフルオロメチルス
ルホニル）で処理すると、式（ＩＬ）の化合物を与え
る。
【００７４】スキーム ＩＦ 反応スキームＩＦにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩ及びＶＩＩＩ記
載のようにして製造）を、式５の中間体（反応スキーム
ＸＩＩ記載のようにして製造）と縮合して式６の化合物
を得る。Ｒ1 ＰがＣＯＯＲまたは保護されたテトラゾー
ル環である場合、Ｒカルボキシ保護基又はテトラゾール
Ｎ保護基を除去して式（ＩＭ）を与えてもよい。トリフ
ェニルメチルＮ保護基を除去する適当な一方法は、穏や
かな酸処理（例えばエタノール性塩化水素を使用す
る）、続く水性処理である。
【００７５】別法では、Ｒ3 がＣＯＯＲ10のエステル基
である場合、エステルを加水分解して式６ａの化合物を
得てもよく、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去す
ると式（ＩＮ）の化合物を与える。
【００７６】あるいは、式６の化合物（Ｒ3 はＣＯＯＲ
10のエステル基である）をエステル基をヒドロキシ基へ
還元するための適当な試薬（水素化アルミニウムリチウ
ム）で処理して式６ｂの化合物を得てもよい。Ｒ1 保護
基（もし存在するなら）を除去すると式（ＩＯ）の化合
物を与える。式６ｂの化合物を適当な酸化剤（例えば二
酸化マンガン又はピリジウムクロロクロメート）で酸化
し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去して式（Ｉ
Ｐ）の化合物を得てもよい。式（ＩＯ）の化合物を活性
化（例えば塩化メチルスルホニルによる）又はヒドロキ
シ基の置換（例えば臭素による）によりさらに変換し、
次いでアルコキシドアニオン（例えばメタノール中ナト
リウムメトキド）による求核置換反応及びＲ1 保護基
（もし存在するなら）を除去すると式（ＩＱ）のエーテ
ルを与える。
【００７７】スキーム ＩＧ 反応スキームＩＧにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ〜ＶＩＩＩ記載のようにして製造）を、式７の中間
体（反応スキームＸＩＩＩ記載のようにして製造）と縮
合し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去すると式
（ＩＲ）の化合物を与える。
【００７８】スキーム ＩＨ 反応スキームＩＨにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ〜ＶＩＩＩ記載のようにして製造）を、式８の中間
体（反応スキームＸＩＶ記載のようにして製造）と縮合
し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去すると式
（ＩＳ）の化合物を与える。
【００７９】スキーム ＩＪ 反応スキームＩＪにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ〜ＶＩＩＩ記載のようにして製造）を、式９の中間
体と縮合し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去す
ると式（ＩＴ）の化合物を与える。
【００８０】別法では、式１の中間体（反応スキームＩ
Ｉ〜ＶＩＩＩ記載のようにして製造）を、式１０の中間
体（反応スキームＸＩ記載のようにして製造）と縮合す
ると、式１１の化合物を与え、これをニトロ基を還元す
る適当な試薬で処理して（例えば接触水素化）、式１２
の化合物を与える。次いで式１２の化合物を塩化スルホ
ニル（例えば塩化メタンスルホニル又は塩化トリフルオ
ロメタンスルホニル）と反応させ、Ｒ1 保護基（もし存
在するなら）を除去すると式（ＩＵ）の化合物を与え
る。
【００８１】あるいは、式１の中間体（反応スキームＩ
Ｉ〜ＶＩＩＩ記載のようにして製造）を、式１３の中間
体と縮合し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去す
ると式（ＩＶ）の化合物を与える。
【００８２】スキーム ＩＫ 反応スキームＩＫにより、式１の中間体（反応スキーム
ＩＩ〜ＶＩＩＩ記載のようにして製造）を、式５６の中
間体と縮合し、Ｒ1 保護基（もし存在するなら）を除去
すると式（ＩＴ）の化合物を与える。
【００８３】
【化１７】
【００８４】
【化１８】
【００８５】
【化１９】
【００８６】
【化２０】
【００８７】
【化２１】
【００８８】
【化２２】
【００８９】
【化２３】
【００９０】
【化２４】
【００９１】
【化２５】
【００９２】
【化２６】 ビフェニル及び関連中間体 スキーム ＩＩ 反応スキームＩＩにより、式１４の化合物を極性溶媒
（例えばＤＭＦ）中又は相転移条件の下、アジド塩（例
えばナトリウムアジド）で処理し、式１５の対応するア
ジドメチルビフェニル化合物を得る。標準的方法により
アジドを還元すると（例えば接触水素化）、式１のアミ
ノメチル化合物（ＢはＮＨである）を与える。あるい
は、式１４のブロモメチル化合物を適当な第１アミン
（例えばメチルアミン）で処理すると、式１の中間体
（ＢはＮＲ4 である）を与える。
【００９３】スキーム ＩＩＩ 反応スキームＩＩＩにより、式１６のシアノ化合物を極
性溶媒（好ましくは１５０℃におけるＮ−メチル−２−
ピロリジノン）中、アジド塩（例えばナトリウムアジ
ド）及びトリエチルアミン塩酸塩で処理し、対応するテ
トラゾール誘導体を与え、次いで塩化トリフェニルメチ
ル処理によりテトラゾールを保護して式１７の化合物を
得る。次いで式１７のニトロ化合物を標準的方法で還元
し（例えば接触水素化）、式１のアミノビフェニル化合
物を与える。標準的方法によりアミノ基をアシル化し、
次いで中間体アミドを還元して、式１の化合物（ＢはＮ
Ｒ4である）を与える。
【００９４】スキーム ＩＶ 反応スキームＩＶにより、４−ブロモベンジリデンマロ
ノニトリルをＮ−（１−ブタジエニル）モルホリンと反
応させ、式２０の化合物を与える。式２０の化合物を極
性溶媒中（好ましくは１５０℃におけるＮ−メチル−２
−ピロリジノン中）、アジド塩（例えばナトリウムアジ
ド）及びトリエチルアミン塩酸塩で処理し、対応するテ
トラゾール誘導体を与え、次いでテトラゾールを塩化ト
リフェニルメチルで処理して保護し、式２１の化合物を
得る。式２１のブロモ化合物を対応するリチオ化合物に
変換し、これを二硫化テトライソプロピルチウラムで処
理して、式２２の化合物を与える。式２２の化合物を、
チオカルバメートの加水分解（例えばエタノール性水酸
化カリウムを使用する）により式１の中間体に変換す
る。
【００９５】スキーム Ｖ 反応スキームＶにより、４−アセトキシベンジリデンマ
ロノニトリルをＮ−（１−ブタジエニル）モルホリンと
反応させ、式２４の化合物を与える。式２４の化合物を
極性溶媒中（好ましくは１５０℃におけるＮ−メチル−
２−ピロリジノン中）、アジド塩（例えばナトリウムア
ジド）及びトリエチルアミン塩酸塩で処理し、対応する
テトラゾール誘導体を与え、次いで塩化トリフェニルメ
チル処理によりテトラゾールを保護し、式２５の化合物
を与える。式２５のアセトキシ化合物を、例えばメタノ
ール性水素化リチウムを使用するアセトキシ基の加水分
解により式１の中間体に変換する。
【００９６】スキーム ＶＩ 反応スキームＶＩにより、式４の化合物を酢酸カリウム
で処理し、式２６の化合物を与える。次いで、式２６の
化合物を、標準的方法を使用してアセチル基を加水分解
することにより、式１の中間体（式中、ｎは１であり、
Ｂは酸素原子である）に変換する。別法では、式４の化
合物をチオ酢酸カリウムで処理して、式２７の化合物を
与える。次いで、式２７の化合物を、標準的方法を使用
するアセチル基加水分解により式１の中間体（ｎは１で
あり、Ｂは硫黄原子である）に変換する。
【００９７】スキーム ＶＩＩ 反応スキームＶＩＩにより、式２８の化合物を順番に塩
素化剤（例えば三塩化リン、塩化チオニル又は塩化オキ
サリル）、アンモニア及び脱水剤（好ましくは塩化チオ
ニル）で処理して、式２９のニトリルを与える。そのニ
トリルを、好ましくは１５０℃におけるＮ−メチル−２
−ピロリジノン中でアジド塩（ナトリウムアジド）及び
トリエチルアミン塩酸塩処理により対応するテトラゾー
ルに変換し、テトラゾールを塩化トリフェニルメチル処
理により保護し、式３０の化合物を与える。式３０の化
合物を、ベンジル位の選択的臭素化に適当な条件下、臭
素により式３１の化合物に変換する。臭素原子をナトリ
ウムアジドで置換して式３２の化合物を与える。式３２
のアジド化合物を、標準的方法を使用して（例えば接触
水素化）還元して、式１の中間体（ｎは１であり、Ａは
酸素原子であり、ＢはＮＨである）で変換する。
【００９８】あるいは、式２８の化合物を標準的方法に
よりエステル化して式３３の化合物を与え、これを次い
で、上記の式３０から式３２の化合物への変換方法によ
り、対応するアジドメチル化合物に変換する。標準的方
法を使用してアジドメチル化合物を還元して式１の中間
体（ｎは１であり、Ａは酸素原子であり、ＢはＮＨであ
る）を与える。
【００９９】スキーム ＶＩＩＩ 反応スキームＶＩＩＩにより、式３４のニトリルを、好
ましくは１５０℃におけるＮ−メチル−２−ピロリドン
中、アジド塩（例えばナトリウムアジド）及びトリエチ
ルアミン塩酸塩処理により対応するテトラゾールに変換
し、そのテトラゾールを塩化トリフェニルメチル処理に
より保護して式３５の化合物を与える。式３５の化合物
を、ベンジル位の選択的臭素化に適当な条件下、臭素化
することにより式３６の化合物に変換する。臭素原子を
ナトリウムアジドで置換して式３７の化合物を与える。
式３７のアジド化合物を標準的方法を使用して（例えば
接触水素化）還元し、式１の中間体（式中、ｎは１であ
り、Ａはカルボニル基であり、ＢはＮＨである）を与え
る。
【０１００】
【化２７】
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
【化３０】
【０１０４】
【化３１】
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
【化３３】 ヘテロ環中間体 スキーム ＩＸ 反応スキームＩＸにより、式３８のニトリルをエタノー
ル及び塩酸で処理し、式３９の化合物を与え、これをア
ンモニアで処理して式４０のアミジンを与える。式４０
のアミジンを式４１のエトキシメチレンマロン酸ジエス
テルと縮合して、式４２のヒドロキシピリミジンを与え
る。式４２の化合物を塩素化剤（例えばオキシ塩化リ
ン）で処理して式２の中間体（式中Ｒ3 はカルボン酸エ
ステルである）を与える。
【０１０７】スキーム Ｘ 反応スキームＸにより、式４０のアミジンを式４３のエ
トキシメチレンマロネート誘導体と縮合し、式４４のヒ
ドロキシピリミジンを与える。式４４の化合物を塩素化
剤（例えばオキシ塩化リン）で処理し、式２の中間体
（式中、Ｒ3 はシアノ基である）を与える。
【０１０８】スキーム ＸＩ 反応スキームＸＩにより、式４０のアミジンを、適当な
塩基（好ましくはナトリウムエトキシド）の存在下、マ
ロン酸ジエステルと縮合し、式４５のピリミジン化合物
を与える。式４５の化合物を標準的方法によりニトロ化
して式４６の化合物を与える。式４６の化合物を適当な
塩素化剤（例えばオキシ塩化リン）処理により式１０の
中間体へ変換する。
【０１０９】スキーム ＸＩＩ 反応スキームＸＩＩにより、式４７のケトエステルを尿
素と縮合して、式４８のピリミジン化合物を与える。式
４８の化合物を、適当な塩素化剤（例えばオキシ塩化リ
ン）処理により式５の中間体に変換する。
【０１１０】スキーム ＸＩＩＩ 反応スキームＸＩＩＩにより、式４７のケトエステルを
適当な塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下、
トリアジンと縮合し、式４９のピリジン化合物を与え
る。式４９の化合物を、適当な塩素化剤（例えばオキシ
塩化リン）処理により式７の中間体に変換する。
【０１１１】スキーム ＸＩＶ 反応スキームＸＩＶにより、式５０のａ−ケトアルデヒ
ドをアミノマロンアミドと縮合し、式５１のピラジン化
合物を与える。式５１の化合物を、標準的方法（例えば
水酸化ナトリウム水溶液を使用する）を使用して対応す
る酸への加水分解分解により次いで酸のエステル化及び
適当な塩素化剤（例えばオキシ塩化リン）処理により、
式８の中間体へ変換する。
【０１１２】スキーム ＸＶ 反応スキームＸＶにより、式３９の化合物をギ酸ヒドラ
ジドと縮合し、式５２の化合物を与える。次いで、式５
２の化合物を適当な酸（例えば塩酸）で処理し、式５３
の化合物を与える。式５３の化合物を式５４のケトマロ
ン酸エステルと縮合し、式５５のヒドロキシトリアジン
を与える。式５５の化合物を、適当な塩素化剤（例えば
オキシ塩化リン）処理により式５６の中間体に変換す
る。
【０１１３】
【化３４】
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】
【化３６】
【０１１６】
【化３７】
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】
【化３９】
【０１１９】
【化４０】 本発明化合物の一般的製造方法を、スキームＸＶＩに説
明する。６０と塩化アリール６１との反応は６２を与え
る。
【０１２０】本発明化合物（式中、Ｒ1 はテトラゾリル
である）の別の製造方法をスキームＸＶＩＩに説明す
る。アミン７０を塩化アリール７１と反応させると７２
を与える。７２とＰＯＣｌ3 との反応は７３を与え、こ
れはテトラゾール７４に変換可能である。
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】
【実施例】以下に記載の実施例によって前記事項の理解
が助けられるであろうが、これらは本発明を説明するた
めのものであって、本発明の範囲の限定を意図するもの
ではない。
【０１２４】実施例１ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−アジドメ
チル−ビフェニル）］テトラゾール Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈら，ヨーロッパ特許出願２９
１，９６９号，１９８８年１１月２３日公開のＥｘａｍ
ｐｌｅ ６に記載のようにして製造した、Ｎ−トリフェ
ニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメチル）ビフェ
ニル］テトラゾール（３．９０９ｇ、７．０２ｍｍｏ
ｌ）を１１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）に溶解した。ナトリウムアジド（１．１６ｇ，１
７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間周囲温
度で攪拌した。氷水を加え、得られた沈澱をろ過した。
固体をクロロホルム中に溶解し、クロロホルム溶液を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。
残留物をジメチルエーテル／ヘキサン（２：１）から晶
出し、３．２４ｇ（８９％収率）の表題化合物を得た。
融点１４２〜１４５℃。
【０１２５】実施例１Ｂ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−アミノメ
チルビフェニル）］テトラゾール 実施例１Ａで得た化合物（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気でテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に
溶解し、氷浴中で冷却したものへ、水素化アルミニウム
リチウム（０．１７３ｇ）を添加した。反応混合物を０
℃で３０分間攪拌した後、水（０．５ｍＬ）、次いで１
５％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を滴下して反応を
停止させた。１５分間攪拌後、固体をろ過により除去
し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ過物を減圧で濃
縮して表題化合物を固体で得た。
【０１２６】実施例１Ｃ ２−ｎ−ブチル−４｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニ
ルメチル−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エ
チル 実施例１Ｂで得た化合物を、０．５０ｇのトリエチルア
ミン含有４ｍＬのＴＨＦに溶解した。Ｈ．Ｙａｍａｎａ
ｋａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１２，１３２３−
６（１９７９）に記載のようにして製造した２−ｎ−ブ
チル−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
（０．４０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を周囲温度で１時間攪拌した。クロロホルムを加え、得
られた溶液を重炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空でオイル状になるま
で濃縮した。オイルをシリカゲル上、トルエン中１０％
酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにかけ、ジエ
チルエーテルから晶出させた０．９２７ｇの表題化合物
を得た。融点１１６〜１１８℃。
【０１２７】実施例１Ｄ ２−ｎ−ブチル−４｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｃで得た化合物（０．２５ｇ、０．３５８ｍｍ
ｏｌ）を３ｍＬのエチルアルコール中に分散させ、３滴
の濃塩酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で４５分
間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物へ冷水を加
え、溶液を酢酸カリウムの添加により中和した。水性混
合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。
残留物をジエチルエーテルから晶出させ、０．１２３ｇ
（収率７５％）の表題化合物を得た。融点１５３〜１５
５℃。
【０１２８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．８７
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（ｍ，２Ｈ），
１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６２（ｍ，２
Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，
３Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１
Ｈ），８．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０１２９】実施例２ ２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル
−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン塩酸塩 実施例２Ａ ２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２−［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５
−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリ
ミジン 実施例１Ｃで得た化合物（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏ
ｌ）を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。得られた溶液
を氷浴で冷却し、０．２２ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の水
素化アルミニウムリチウムを窒素雰囲気で冷溶液に添加
した。４５分後、５０ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで
０．８ｍＬの水及び０．５ｍＬの１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下した。混合物を１５分間攪拌後、固体を
ろ過し、ろ過物を真空で濃縮した。残留物をクロロホル
ムに回収し、溶液を希水酸化カリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空で濃縮し
た。残留物をジエチルエーテルから晶出し、０．６８６
ｇ（収率７３％）の表題化合物を得た。融点１２６〜１
２９℃。
【０１３０】実施例２Ｂ ２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル
−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン塩酸塩 実施例２Ａで得た化合物（０．１８４ｇ、０．２８ｍｍ
ｏｌ）を２．５ｍＬのエチルアルコール中に分散させ、
イソプロピルアルコール中の塩化水素濃溶液を４滴添加
した。得られた溶液を周囲温度で４５分間攪拌してか
ら、真空で濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール
／ジエチルエーテルから晶出し、１１８ｍｇ（収率９３
％）の表題化合物を結晶として得た。融点２１５〜２１
６℃。
【０１３１】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ ０．９２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（ｍ，２Ｈ），
１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），
７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５０−７．７０（ｍ，４Ｈ），
８．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】実施例３ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル）
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例３Ａ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−［（２′−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル）アミノ｝ピリミジン−５−カ
ルボン酸エチル 実施例１Ｂで得た化合物（４．７０ｇ、９．５３ｍｍｏ
ｌ）及び２−ｎ−プロピル−４−クロロピリミジン−５
−カルボン酸エチル（Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら，Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１２，１３２３（１９７９）に記
載のようにして製造した）を、実施例１Ｃに記載の方法
で反応させて表題化合物（４．７１ｇ）を得た。融点１
３２〜１３３℃。
【０１３３】実施例３Ｂ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｄに記載の方法により、実施例３Ａで得た化合
物（４００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をエタノール中
塩酸で処理し、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。融点
１４６〜１４７℃。
【０１３４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），
２．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），
７．５７（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），８．
３４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ）。
【０１３５】実施例４ ２−ｎ−ペンチル−４−｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例４Ａ ２−ｎ−ペンチル−４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−
カルボン酸エチル ヘキサンカルボキシアミジン塩酸塩（２２．３６ｇ、
０．１４８ｍｏｌ）及びジエチルエトキシメチレンマロ
ネート（３１．０８ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を氷浴中エ
タノール（７０ｍＬ）に溶解した。ナトリウム（６．６
５ｇ、０．２８９ｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）
に溶解して製造したナトリウムエトキシドの溶液をゆっ
くり添加した。得られた溶液を還流状態で２時間加熱し
てから、真空で濃縮した。エーテル及び水（５０ｍＬ）
を添加し、得られたナトリウム塩をろ過により除去し、
エーテルで洗浄した。これを水に分散させ、酢酸で酸性
化し、クロロホルム／エーテルから晶出させて表題化合
物（１９．６９ｇ）を得た。融点１２７〜１２９℃。
【０１３６】実施例４Ｂ ２−ｎ−ペンチル−４−クロロ−ピリミジン−５−カル
ボン酸エチル オキシ塩化リン（１６０ｍＬ）中に分散した実施例４Ａ
で得た化合物へ、トリエチルアミン（８．３２ｇ）を加
えた。反応混合物を４５℃で３０分間温めた。減圧でオ
キシ塩化リンを除去し、トルエンを加え、それからさら
に減圧で除去した。得られた残留物をトルエンに溶解
し、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、減圧で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上、塩化メチレンで溶出するクロマトグラフィーにか
け、表題化合物（１８．２７ｇ）を得た。
【０１３７】実施例４Ｃ ２−ｎ−ペンチル−４−｛Ｎ−［（２′−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ｝ピリミジン−５−
カルボン酸エチル 実施例１Ｂで得た化合物（２．９７ｇ、６．０２ｍｍｏ
ｌ）と実施例４Ｂで得た化合物（１．０５ｇ）とを、実
施例１Ｃに記載の方法で反応させ、表題化合物（１．３
８ｇ）を得た。融点１０７〜１０８℃。
【０１３８】実施例４Ｄ ２−ｎ−ペンチル−４−｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例４Ｃで得た化合物（３００ｍｇ、０．４２１ｍｍ
ｏｌ）を、実施例１Ｄに記載の方法によりエタノール中
塩酸で処理して、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。融
点１３１〜１３２℃。
【０１３９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５
（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
１．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８０
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．
４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），８．００
（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６５
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】実施例５〜１０ 実施例４に記載の方法に従って、但しヘキサンニトリル
を適当なニトリルで置き換えて、４−クロロピリミジン
−５−カルボキシレート中間体化合物を製造する。これ
らの中間体を次いで実施例１Ｃに記載の方法に従って、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−アミノメ
チル−ビフェニル］テトラゾールと反応させ、実施例１
Ｄに記載のようにしてトリフェニルメチル基を除去し、
実施例５〜１０の化合物（表１に記載）を得る。
【０１４１】表 １実施例 化合物名 実施例５ ２−（１−メチルブチル）−４−｛Ｎ−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル
ボン酸エチル 実施例６ ２−（１，１−ジメチルブチル）−４−
｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５
−カルボン酸エチル 実施例７ ２−（３−メチルブチル）−４−｛Ｎ−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル
ボン酸エチル 実施例８ ２−［２−（４′フルオロフェニル）エチ
ル］−４−｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル 実施例９ ２−（２−エトキシエチル）−４−｛Ｎ−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル
ボン酸エチル 実施例１０ ２−（２−エチルチオエチル）−４−
｛Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５
−カルボン酸エチル 実施例１１ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−カルボキシ−ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝−５−カルボエ
トキシピリミジン 実施例１１Ａ ４′−アミノメチル−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−
ブチル 実施例１Ａに記載の方法に従って、但しＮ−トリフェニ
ルメチル−５−［２−（４′−ブロモメチル）ビフェニ
ル］テトラゾールを４′−ブロモメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉら、
ヨーロッパ特許出願３２４，３７７号、１９８９年７月
１９日公開に記載のようにして製造）で置き換えて、
４′−アジドメチル−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−
ブチルを製造する。中間体アジドメチル化合物を次いで
実施例１Ｂに記載のように、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒ではな
く炭素上パラジウム触媒を使用して水素化し、表題化合
物を得る。
【０１４２】実施例１１Ｂ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−カルボキシ−ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝−５−カルボエ
トキシピリミジン 実施例１１Ａで得た４′−アミノメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸ｔ−ブチルを実施例１Ｃに記載の方法に
より、２−ｎ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カ
ルボン酸エチル（０．４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と反
応させ、２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−ｔ−ブ
トキシカルボニル−ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝−５−カルボエトキシピリミジンを得る。ｔ−ブ
チル保護基を、周囲温度で塩化メチレン中トリフルオロ
酢酸で処理することにより除去し、表題化合物を得る。
【０１４３】実施例１２ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル］アミノ｝ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１２Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−アミノ−
ビフェニル］テトラゾール ４′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（Ｂ．Ｓ
ａｉｎ及びＪ．Ｓ．Ｓａｎｄｈｕ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍ．，５５，２５４５−６（１９９０）に記載
のようにして製造した）を、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン中トリエチルアミン塩酸塩及びナトリウムアジドとと
もに１５０℃で加熱し（Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ及
びＥ．Ｐ．Ｖａｃｅｋ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１３３
（１９８７）に記載のように）、中間体５−［２−
（４′−ニトロ）ビフェニル］テトラゾールを得る。こ
の中間体を塩化メチレン中塩化トリフェニルメチルで処
理してＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ニ
トロ）ビフェニル］テトラゾールを得、これを水素化に
より還元して表題化合物を得る。
【０１４４】実施例１２Ｂ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル］アミノ｝ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載の方法により、実施例１Ｃで得
たＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−アミ
ノ）ビフェニル］テトラゾールを、２−ｎ−ブチル−４
−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルと反応さ
せ、縮合生成物を脱保護し、表題化合物を得る。
【０１４５】実施例１３ ２−ブチル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−［１Ｈ−
テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１３Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−メチルア
ミノ）ビフェニル］テトラゾール 実施例１２Ａで得た化合物をギ酸エチル及びトルエンと
共に還流し、中間体Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２
−（４′−ホルミルアミノ）ビフェニル］テトラゾール
を得る。次いでこの中間体を水素化アルミニウムリチウ
ムで還元して表題化合物を得る。
【０１４６】実施例１３Ｂ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［メチル−Ｎ−（２′−［１Ｈ
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）ア
ミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載の方法により、実施例１３Ａで
得られるＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−
アミノメチル）ビフェニル］テトラゾールを２−ｎ−ブ
チル−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルと
反応させ、縮合生成物を脱保護して、表題化合物を得
る。
【０１４７】実施例１４ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル 実施例１４Ａ ２−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボニトリ
ル ペンタンカルボキシアミジンとエチル（エトキシメチレ
ン）シアノアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．から市販）とを、Ｓ．Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ
ら，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８，１００
３（１９７０）に従って反応させて２−ブチル−４−ヒ
ドロキシピリミジン−５−カルボニトリルを得、これを
オキシ塩化リンと反応させ（Ａ．Ｒ．Ｔｏｄｄ及びＦ．
Ｂｅｒｇｅｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３６４−（１
９３７）の方法に従う）、表題化合物を得る。
【０１４８】実施例１４Ｂ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載の方法により、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−［２−（４′−アミノメチル）ビフェニ
ル）］テトラゾール（実施例１Ｂの生成物）を２−ブチ
ル−４−クロロピリミジン−５−カルボニトリルと反応
させ、縮合生成物を脱保護して表題化合物を得る。
【０１４９】実施例１５ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボキシアミド ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１４の生
成物）を希水酸化カリウム水溶液中で加熱する。酢酸に
より中和して表題化合物を得る。
【０１５０】実施例１６ ２−ブチル−５−メトキシメチル−４−｛Ｎ−［（２′
−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン ２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン塩酸塩（実
施例２Ｂの生成物）を、酢酸中臭化水素で処理して２−
ブチル−５−ブロモメチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジンへ変換する（Ａ．Ｓｃｈｅ
ｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ及びＫ．Ｗｉｎｔｅｒ，Ｚ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３２２，１６４（１９６０）
の方法に従う）。それからブロモメチル中間体を、メタ
ノール中ナトリウムメトキシドで処理することにより表
題化合物に変換する。
【０１５１】実施例１７ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩 ０．３００ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の２−ｎ−ブチル−
４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−テト
ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２５
ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）（実施例１Ｃの生成物）の３
ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬのメタノール溶液
に対し、９０ｍｇの水酸化リチウム水和物の０．５ｍＬ
の水溶液を添加した。周囲温度で１時間後、濃塩酸を１
４滴加えた。さらに１時間後、溶液を真空で濃縮し、残
留物を冷水及びジエチルエーテルで処理した。得られた
固体をろ過し、イソプロピルアルコールを含有し塩酸で
飽和したアセトニトリル中に分散させた。得られた固体
をろ過により回収し、０．１９ｇ（収率９５％）の表題
化合物を得た。融点１９３〜１９５℃。
【０１５２】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ ０．９２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（ｍ，２Ｈ），
１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．８６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
５０−７．７０（ｍ，４Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】実施例１８ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル 実施例１８Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−メチルア
ミノメチル−ビフェニル）］テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チル−ビフェニル）］テトラゾール（３．００ｇ、５．
３９ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈら，ヨーロッ
パ特許出願２９１，９６５号，１９８８年１１月２３日
に記載のようにして製造）をテトラヒドロフラン（７５
ｍＬ）に溶解したものに対して、４０％メチルアミンの
水溶液（３５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２
時間攪拌してから真空で濃縮した。得られた残留物をク
ロロホルムに溶解し、希水酸化カリウム溶液で洗浄し、
炭酸カルウムで脱水し、減圧で濃縮して表題化合物を得
た。
【０１５４】実施例１８Ｂ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル 実施例１８Ａで得た生成物（５．３９ｍｍｏｌ）を、ト
リエチルアミン（２．７５ｍＬ）含有テトラヒドロフラ
ン（１５ｍＬ）に溶解した。２−ｎ−ブチル−４−クロ
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．３１ｇ、
５．３９ｍｍｏｌ）（Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら，Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１２，１３２３（１９７９）に記
載のようにして製造した）を添加し、溶液を室温で２時
間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、得られた残留物をト
ルエンに溶解し、重炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗生成物を、トル
エン中の８％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、１：１エーテル／ヘプタンから溶出
させ、表題化合物（２．８２６ｇ）を得た。融点１３４
〜１３７℃分解。
【０１５５】実施例１８Ｃ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル 実施例１８Ｂで得た化合物（３３０ｍｇ、０．４６３ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解したものに対
し、濃塩酸（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を
室温で１．５時間攪拌してから、減圧で濃縮した。得ら
れた残留物を水に溶解し、中性ｐＨが得られるまで酢酸
カリウムで処理した。混合物をクロロホルムで抽出し、
有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で
濃縮した。エーテルで粉砕すると表題化合物を与えた。
融点１５９〜１６１℃。
【０１５６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２
（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
１．５７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．６５
（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．０４
（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】実施例１９ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１９Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブチルア
ミノメチル−ビフェニル）］テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チル−ビフェニル）］テトラゾール（６．００ｇ、１
０．７ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈら，ヨーロ
ッパ特許出願２９１，９６９号，１９８８年１１月２３
日公開に記載のようにして製造）をテトラヒドロフラン
（５５ｍＬ）に溶解したものに対し、ブチルアミン（４
０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し
てから、真空で濃縮した。得られた残留物をクロロホル
ムに溶解し、希水酸化カリウム溶液で洗浄し、炭酸カリ
ウムで脱水し、減圧で濃縮して表題化合物を得た。
【０１５８】実施例１９Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［Ｎ−
トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−
５−カルボン酸エチル 実施例１９Ａで得た化合物（１０．７ｍｍｏｌ）を、ト
リエチルアミン（４．６ｍＬ）含有テトラヒドロフラン
（１５ｍＬ）に溶解した。２−メチル−４−クロロピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル（１．９４ｇ、９．７ｍ
ｍｏｌ）（Ａ．Ｗ．Ｓｐｅａｒｓ及びＨ．Ｔｉｅｃｋｅ
ｌｍａｎｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，２１３７
（１９６０）に記載のようにして製造）をテトラヒドロ
フラン（２ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、反応混合物
を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、
残留物をトルエンに溶解し、重炭酸カリウムで洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮した。未精製物質
をトルエン中１２％酢酸エチルで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、１：１エーテル／ヘプタンか
ら晶出して表題化合物（４．９７ｇ）を得た。融点１３
０〜１３２℃。
【０１５９】実施例１９Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１９Ｂで得た化合物（３．５０ｇ、４．９１ｍｍ
ｏｌ）を、実施例１８Ｃの方法で脱保護し、表題化合物
（２．０８ｇ）を得た。融点１６４〜１６６℃。
【０１６０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５
（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
１．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３
８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，４
Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），
７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】実施例２０〜２２ 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載の方法に従って、中間体（表２
に記載）を縮合し、縮合生成物を脱保護し、実施例２
０，２１及び２２の化合物（表２に記載）を得る。中間
体は文献に記載の方法によって製造する。
【０１６２】
【表１】 実施例２３ ２−ブチル−５−［Ｎ−ピロリジニルカルボニル］−４
−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン 実施例１７のように、２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′
−Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−
５−カメボン酸エチルを対応する酸まで加水分解する。
水酸化リチウムを、テトラゾール環からトリフェニルメ
チル保護基がはずれるのを防ぐため塩酸ではなく酢酸で
中和する。カルボン酸（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、以下に記載の試薬を順次添加した：Ｎ−
メチルモルホリン（１．１当量）、３−（ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．
１当量）及びピロリジン（１．１当量）。周囲温度で１
６時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、ろ過し、真空で濃縮して２−ブチル−５−［Ｎ
−ピロリジニルカルボニル］−４−｛Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジンを
得る。トリフェニルメチル基を実施例１Ｄに記載のよう
にして除去して表題化合物を得る。
【０１６３】実施例２４〜３０ 実施例２３の方法に従い、但しピロリジンを適当なアミ
ン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
から市販されているもの、又は公開されている方法によ
り容易に得られる）で置き換えて、実施例２４〜３０の
化合物（表３に記載）を製造する。
【０１６４】表３： 実施例２４〜３０
【０１６５】
【化４３】 実施例番号 Ｒ ２４ １−モノホリノ ２５ ４−メトキシメトキシ−１−ピペリジニル ２６ −Ｎ（ＣＨ3 ）2 ２７ −ＮＨＣＨ3 ２８ −ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ２９ −ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ３０ −ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＯＣＨ3 実施例３１ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル）アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド ２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２′−［Ｎ−トルフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピ
リミジン（実施例２Ａの生成物）を塩化メチレンに溶解
する。過剰量の活性化二酸化マンガンを添加し、ＴＬＣ
分析で調べて反応が完了するまで反応混合物を周囲温度
で攪拌する。それから反応混合物をろ過し、ろ過物を真
空で濃縮して中間体２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−
５−カルボキシアルデヒドを得る。実施例１Ｄ記載のよ
うにしてトリフェニルメチル基を除去して、表題化合物
を得る。
【０１６６】実施例３２ ５−アミノメチル−２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−
［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニル
メチル−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル
（実施例１４Ｂにおける中間体）を、過剰量の水素化ア
ルミニウムリチウムで還元し、５−アミノメチル−２−
ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチ
ル−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジンを得る。実施例１Ｄに記載
のようにしてトリフェニルメチル基を除去して表題化合
物を得る。
【０１６７】実施例３３ ２−ブチル−５−［メチルアミノカルボニルアミノメチ
ル］−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５
−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリ
ミジン ５−アミノメチル−２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン
（実施例３２の中間体）をＴＨＦに溶かして、１当量の
メチルイソシアネートで処理する。溶媒を蒸発させ、２
−ブチル−５−［メチルアミノカルボニルアミノメチ
ル］−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トルフェニルメチル
−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝
ピリミジンを得る。実施例１Ｄに記載のようにしてトリ
フェニルメチル基を除去して表題化合物を得る。
【０１６８】実施例３４ ２−ブチル−５−［アセチルアミノメチル］−４−｛Ｎ
−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン ５−アミノメチル−２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン
（実施例３２の中間体）を１．１当量のトリエチルアミ
ン含有ＴＨＦに溶かし、１当量の塩化アセチルで処理す
る。ＴＬＣ分析で調べて反応が完了した後、反応混合物
を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、真空で
濃縮し、２−ブチル−５−［アセチルアミノメチル］−
４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ
ジンを得る。実施例１Ｄに記載のようにしてトリフェニ
ルメチル基を除去して表題化合物を得る。
【０１６９】実施例３５ ２−ブチル−５−［ベンゾイルオキシメチル］−４−
｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン ２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２−［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５
−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリ
ミジン（実施例２Ａの生成物）を、トリエチルアミン含
有クロロホルムに溶解する。１当量の塩化ベンゾイルを
加える。ＴＬＣ分析で調べて反応が完了した後、反応混
合物を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、真
空で濃縮して２−ブチル−５−［ベンゾイルオキシメチ
ル］−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジンを得る。実施例１Ｄに記載の
ようにしてトリフェニルメチル基を除去して表題化合物
を得る。
【０１７０】実施例３６ ２−ブチル−５−［メタンスルホンアミドメチル］−４
−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン ５−アミノメチル−２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−トラテゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン
（実施例３２の中間体）を１．１当量のトリエチルアミ
ン含有ＴＨＦに溶かし、１当量の塩化メタンスルホニル
で処理する。ＴＬＣ分析で調べて反応が完了した後、反
応混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水
し、真空で濃縮して２−ブチル−５−［メタンスルホン
アミドメチル］−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェ
ニルメチル−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４
−イル）メチル］アミノ｝ピリミジンを得る。実施例１
Ｄに記載のようにしてトリフェニルメチル基を除去して
表題化合物を得る。
【０１７１】実施例３７ ２−ブチル−５−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−
４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン ２−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１４Ｂの
生成物）を、３当量のトリエチルアミン塩酸塩及び６当
量のナトリウムアジド含有Ｎ−メチルピロリドンに溶解
する。反応混合物を１５０℃で１０時間加熱してから、
周囲温度に冷やす。それを希塩酸で中和し、ろ過し、表
題化合物を得る。
【０１７２】実施例３８ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［メチル−（２′−トリフルオ
ロメチルスルホニルアミド−ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル ４−ブロモメチル−２−ニトロビフェニル（Ｄ．Ｊ．Ｃ
ａｒｉｎｉら、ヨーロッパ特許出願３２４，３７７号、
１９８９年７月１９日公開の１０５ページに記載のよう
にして製造）を、ＴＨＦ中過剰量のメチルアミンと反応
させ、実施例１８Ａ記載と同様の方法で４′−メチルア
ミノメチル−２−ニトロビフェニルを得る。４′−メチ
ルアミノメチル−２−ニトロビフェニルを実施例１Ｃ記
載の手順で２−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カ
ルボン酸エチルと反応させ、２−ブチル−４−｛Ｎ−
［Ｎ−メチル−（２′−ニトロビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ）｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル
を得る。メチノール中炭素上パラジウムにより水素化
し、中間体２−ブチル−４−｛Ｎ−［メチル−（２′−
アミノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ
ジン−５−カルボン酸エチルを得る。中間体をトリエチ
ルアミン含有塩化メチレンに溶解し、低温で塩化トリフ
ルオロメタンスルホニルで処理して表題化合物を得る。
【０１７３】実施例３９ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［４−（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル］フェノキシ）フェニルメチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例３９Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４−アミノメチ
ルフェノキシ）フェニル］テトラゾール ２−［４−メチルフェノキシ］安息香酸（Ｄ．Ｊ．Ｃａ
ｒｉｎｉ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．，３
３，１３３０−（１９９０）に記載のようにして製造）
を、ベンゼン中三塩化リンにより対応する酸塩化物へ変
換する。酸塩化物をアンモニアで処理して２−（４−メ
チルフェノキシ）−ベンゼンカルボキシアミドを得る。
次いで塩化チオニルで処理することによりカルボキシア
ミドを脱水素化して２−（４′−メチルフェノキシ）ベ
ンゾニトリルを得る。
【０１７４】２−（４′−メチルフェノキシ）ベンゾニ
トリルを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中３当量のトリ
エチルアミン塩酸塩及び６当量のナトリウムアジドとと
もに１５０℃に加熱して、２−（４′−メチルフェノキ
シ）フェニル−テトラゾールに変換する。テトラゾール
中間体を、還流塩化メチレン中で塩化トリフェニルメチ
ル及びトリエチルアミンと反応させてＮ−トリフェニル
メチル−５−［２−（４′−メチルフェノキシ）フェニ
ル］テトラゾールを得る。
【０１７５】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−メチルフェノキシ）フェニル］テトラゾール
を、触媒量の過酸化ベンゾイル含有還流四塩化炭素中で
１当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、臭素化
する。得られるブロモメチル化合物をＤＭＦ中ナトリウ
ムアジドと反応させ（実施例１Ａに記載）、対応するア
ジドメチル化合物を得る。次いでアジドメチル化合物を
Ｌｉｎｄｌａｒ触媒による水素化により還元して（実施
例１Ｂ記載）、表題化合物を得る。
【０１７６】実施例３９Ｂ ２−ブチル−４−｛Ｎ−［４−（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル］フェノキシ）フェニルメチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載方法に従い、実施例３９Ａで得
た化合物を２−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カ
ルボン酸エチルと反応させ、縮合生成物を脱保護して表
題化合物を得る。
【０１７７】実施例４０〜４４ 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載方法に従い、表４記載の中間体
を縮合し、縮合生成物を脱保護して実施例４０〜４４の
化合物（表４記載）を得る。中間体は文献に記載の方法
で製造する。
【０１７８】
【表２】 Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４−アミノメチ
ルベンゾイルフェニル）］テトラゾール ２−シアノ−４′−メチルベンゾフェノン（Ｇ．Ｗ．Ｅ
ｂｅｒｔ及びＲ．Ｄ．Ｒｉｅｋｅ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍ．，４９，５２８０−２（１９８４）記載の
ようにして製造）を、実施例３９Ａ記載方法により５−
［２−（４−メチルベンゾイル）フェニル］テトラゾー
ルに変換する。塩化トリフェニルメチルとの反応により
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４−メチルベン
ゾイル）フェニル］テトラゾールを得る。
【０１７９】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−メチルベンゾイル−フェニル］テトラゾールを
Ｎ−ブロモスクシンイミドど臭素化し、次いでナトリウ
ムアジドと反応させ、実施例３９Ａ記載のように還元し
て表題化合物を得る。
【０１８０】実施例４５ ６−ｎ−ブチル−２−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メチル 実施例４５Ａ ６−ｎ−ブチル−２−クロロピリミジン−４−カルボン
酸メチル ６−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシピリミジン−４−カル
ボン酸メチル（Ｚ．Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ及びＦ．Ｒｏ
ｕｂｉｎｅｋ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓ
ｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．，２６，２８７
１−２８８５（１９６１）記載のようにして製造）をオ
キシ塩化リンと還流し（同文献の６−メチル−２−ヒド
ロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルの塩素化と同
様）、表題化合物を得る。
【０１８１】実施例４５Ｂ ６−ｎ−ブチル−２−｛Ｎ−［２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メチル 実施例１Ｃ及び１Ｄ記載方法により、Ｎ−トリフェニル
メチル−５−［２−（４′−アミノメチル−ビフェニ
ル］テトラゾール及び実施例４５Ａで得た化合物を縮合
し、脱保護して表題化合物を得る。
【０１８２】実施例４６ ２−ｎ−ブチル−５−アミノ−４｛Ｎ−メチル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン ２−ｎ−ブチル−６−クロロ−５−ニトロ−４−｛Ｎ−
［Ｎ−メチル−（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン、実施例45の生成物を、４当量の水素を消費するまで
水素化して標題の化合物を得る。
【０１８３】実施例４７ ２−ｎ−ブチル−５−（メタンスルホニルアミノ）−４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−［１Ｈ−テトラゾール−
５−イル］ビフェニル−４−イル）メチ ル］アミノ｝ピ
リミジン ２−ｎ−ブチル−５−アミノ−４−｛Ｎ−［Ｎ−メチル
−（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）アミノ｝ピリミジン、実施例46の生成物
をトリエチルアミンを含むクロロホルムに溶解し、１当
量のメタンスルホニルクロリドで処理して標題の化合物
を得た。
【０１８４】実施例４８ ５−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール −５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル 実施例４８Ａ ５−ｎ−ブチル−４−クロロピリジン−３−カルボン酸
エチル ５−ｎ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸エチル(M. Balogh, et al.のJ.Hete
rocyclic Chem., 17,359-368(1980)に記載された方法で
調製した）オキシ塩化燐中で還流させて、標題の化合物
を得る。
【０１８５】実施例４８Ｂ ５−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール −５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−アミノメ
チル−ビフェニル）テトラゾールを実施例48Ａで得た化
合物と反応させて中間体を得、これを実施例１Ｄに記載
したのと同様にして塩化水素で処理すると標題の化合物
が生成する。
【０１８６】実施例４９ ２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブチルア
ミノメチル−ビフェニル）］テトラゾール、実施例19Ａ
の生成物を、メチル２−クロロピリジン−３−カルボキ
シレート(F. G. Mann 及びJ. A Reid のJ. Chem. Soc.,
2057-62(1952)の記載に従って調製）と、実施例１Ｃに
記載したのと同様な方法で反応させて中間体を得、これ
を実施例１Ｄの記載に従って塩化水素で処理すると標題
の化合物が生成する。
【０１８７】実施例５０ ３−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリダジ
ン−４−カルボン酸エチル 実施例１Ｃ及び１Ｄに記載の方法によって、実施例19Ａ
で得た化合物と３−クロロピリダジン−４−カルボン酸
エチル(A. Dornow及びW. AbeleによるChem. Berichte.,
97 3349-3353(1964) の記載に従って調製）とを縮合及
び脱保護して標題の化合物を得る。
【０１８８】実施例５１ ５−ｎ−ブチル−３−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール −５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル 実施例５１Ａ ５−ｎ−ブチル−３−クロロピラジン−２−カルボン酸
メチル ２−オキソヘキサナール(F.Ballistreri, et al., J. O
rganic Chem., 53 830(1988)) をアミノマロンアミドと
(F. L. Muehlmann及びA. R. Day によるJ. American Ch
em. Soc., 78, 242-4(1956) に記載の方法における５−
メチル−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシアミ
ドの合成の際に用いる２−オキソプロパナールの代りに
２−オキソヘキサナールを置き換えることによって）反
応させて、５−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシピラジン−
２−カルボキシアミドを得る。アミドを水中、95℃で水
酸化ナトリウムを用いて加水分解して、５−ｎ−ブチル
−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸を得る。酸
をメタノール及び塩化水素酸を用いて相当するエステル
に変え、エステルをオキシ塩化燐で塩素化して(G.Dick
及びH. Wood によるJ. Chem. Soc., 1955, 1379-82に記
載の方法に従って）標題の化合物を得る。
【０１８９】実施例５１Ｂ ５−ｎ−ブチル−３−｛［２′ −［１Ｈ−テトラゾール
−５− イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝
ピラジン −２−カルボン酸メチル 実施例１Ｃ及び１Ｄに記載の方法に従って、Ｎ−トリフ
ェニルメチル−５−［２−（４′−アミノメチル）ビフ
ェニル］テトラゾール及び実施例51Ａで得た化合物を縮
合し、脱保護して標題の化合物を得る。
【０１９０】実施例５２ ３−ブチル−５−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カル ボン酸エチル 実施例５２Ａ ３−ブチル−５−クロロ−１，２，４−トリアジン−６
−カルボン酸エチル ペンタンアミドラゾン塩酸塩(H. Paul, et al., Chem.
Berichte 101：2033(1968)を当量のナトリウムエトキシ
ドを含むエチルアルコールに溶解する。ケトマロン酸ジ
エチル（１当量）を加え、E. C. Taylor及びS. F. Mart
in, J. OrganicChem. 37 ：3958(1972)の方法に従って
反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、３時間還流させ
て、３−ブチル−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリア
ジン−６−カルボン酸エチルを得る。この中間体をオキ
シ塩化燐中で15分間還流して標題の化合物を得る。
【０１９１】実施例５２Ｂ ３−ブチル−５−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝−１，２，４−トリアジン−６−カル ボン酸エチル 実施例１Ｃ及び１Ｄに記載の方法により、Ｎ−トリフェ
ニルメチル−５−［２−（４′−アミノメチル）ビフェ
ニル］テトラゾール及び実施例52Ａで得た化合物を縮合
及び脱保護して標題の化合物を得る。
【０１９２】実施例５３ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミ ジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例83で得た化合物（7.08ｇ，15.5mmol）を水酸化カ
リウム（8.28ｇ）を含む水(150ml) に溶解した。反応混
合物を室温で24時間撹拌し、次いで濃塩酸(15ml)で酸性
化した。得られた固体を濾過により取り除き、テトラヒ
ドロフランに溶解し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧
下濃縮した。残分をエーテルを用いてすり砕き、標題の
化合物を得た（7.57ｇ）。
【０１９３】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,
3H)，1.18(m,2H)，1.52(m,2H)，3.45(t,J=7Hz,2H)，4.9
0(s,2H)，7.05(d,J=8Hz,2H)，7.20(d,J=8Hz,2H)，7.50-
7.70(m,4H) ，8.55(s,1H)，8.65(s,1H)。
【０１９４】実施例５４ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テト
ラゾー ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸塩 酸塩 実施例３で得た化合物(500mg，0.73mmol) を実施例17に
記載した方法に従って加水分解して標題の化合物を得た
(250mg) 。m.p.223-225 ℃。
【０１９５】1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.99(t,J=7Hz,3
H)，1.82(m,2H)，2.82(t,J=7Hz,2H)，4.90(s,1H)，7.10
(d,J=8Hz,2H)，7.32(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，
8.70(s,1H)。
【０１９６】実施例５５ ２−ｎ−プロピル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ ジン塩酸塩 実施例２に記載の方法に従って、実施例３Ｃで得た化合
物（1.00ｇ，1.46mmol）を水素化リチウムアルミニウム
(200mg) を用いて還元し、２−ｎ−プロピル−５−ヒド
ロキシメチル−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル
−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジンを得た。m.p.
134-137 ℃。
【０１９７】上記の化合物を実施例２に記載した方法に
従って、エタノール中、塩酸で処理して標題の化合物を
得た(440mg) 。m.p.214-216 ℃。
【０１９８】1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.95(t,J=7Hz,3
H)，1.79(m,2H)，2.76(t,J=7Hz,2H)，4.55(s,2H)，4.83
(s,2H)，7.10(d,J=7Hz,2H)，7.32(d,J=7Hz,2H)，7.50-
7.70(m,4H) ，8.02(s,1H)。
【０１９９】実施例５６ ２−ｎ−ペンチル−４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テト
ラゾー ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸塩 酸塩 実施例17に記載の方法に従って、実施例４Ｃで得た化合
物(300mg，0.421mmol)を水酸化リチウムで、次いで濃塩
酸で処理して標題の化合物を得た(166mg) 。m.p.166-16
8 ℃。
【０２００】1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.90(t,J=7Hz,3
H)，1.36(m,4H)，1.80(m,2H)，2.84(t,J=7Hz,2H)，4.92
(s,2H)，7.12(d,J=7Hz,2H)，7.32(d,J=7Hz,2H)，7.50-
7.70(m,4H) ，8.72(s,1H)。
【０２０１】実施例５７ ２−ｎ−ブチル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ ルボン酸塩酸
塩 実施例17に記載の方法に従って、実施例18Ｂで得た化合
物(679mg，0.952mmol)を水酸化リチウムで、次いで濃塩
酸で処理して標題の化合物を得る(469mg) 。m.p.165-16
9 ℃。
【０２０２】1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,3
H)，1.48(m,2H)，1.73(m,2H)，2.85(t,J=7Hz,2H)，3.20
(s,3H)，5.18(s,2H)，7.12(d,J=7Hz,2H)，7.27(d,J=8H
z,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.58(s,1H)。
【０２０３】実施例５８ ２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−メ
チル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ ノ｝ピリミジ
ン塩酸塩 実施例２に記載の方法に従って、実施例18Ｂで得た化合
物(700mg，0.982mmol)を水素化リチウムアルミニウム(1
40mg) で還元し、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチ
ル−４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジンを得た(387
mg) 。m.p.133-137 ℃。
【０２０４】上記の化合物を実施例２Ｂに記載の方法に
従ってエタノール中塩酸で処理して標題の化合物を得た
(185mg) 。m.p.152-158 ℃。
【０２０５】1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,3
H)，1.38(m,2H)，1.73(m,2H)，2.80(t,J=7Hz,2H)，3.57
(s,3H)，4.62(s,2H)，5.15(s,2H)，7.13(d,J=8Hz,2H)，
7.25(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.15(s,1H)。
【０２０６】実施例５９ ２−（２−メトキシエチル）−４−｛Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ ルボン酸エチ
ル 実施例５９Ａ ２−メトキシプロピオンアミジン塩酸塩 メチル２−メトキシプロピオンイミデート塩酸塩（米国
特許4007200)（53ｇ，0.345mol) を液体アンモニア(70m
l)を含むメタノール(400ml) に溶解し、オートクレーブ
中室温で１晩保持した。反応混合物を減圧下濃縮し、得
られた残分をイソプロパノールに溶解し、濾過した。濾
液を減圧下濃縮し、残分をエタノールで晶出させ、標題
の化合物を得た（47ｇ）。
【０２０７】実施例５９Ｂ ２−（２−メトキシエチル）−４−ヒドロキシ−ピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル エタノール(200ml) に溶解し、氷浴で冷却した実施例59
Ａで得た化合物(0.345mol)に、ナトリウムエトキシドの
エタノール21％溶液(223ｇ）をゆっくり加え、次いでジ
エチルエトキシメチレンマロネート（74.6ｇ，0.345mo
l) をゆっくり添加した。溶液を２時間還流し、次いで
減圧下濃縮した。水を加え、溶液を塩酸で中和し、クロ
ロホルムで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で脱水し、減圧して濃縮した。得られた残
分をエーテルで晶出させ、標題の化合物を収率75％で得
た。m.p.115-118 ℃。
【０２０８】実施例５９Ｃ ２−（２−メトキシエチル）−４−｛Ｎ−［（２′−
［Ｎ−ト リフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア ミノ｝ピリミ
ジン−５−カルボン酸エチル トリエチルアミン(1.38ml)を含有する塩化メチレン(13m
l)に溶解し水浴で冷却した実施例59Ｂで得た化合物（1.
84ｇ，8.14mmol) に、メタンスルホニルクロリド(1.025
ｇ，8.96mmol) を加えた。５分間撹拌後、実施例１Ｂで
得た化合物(3.993ｇ，8.11mmol) 及びトリエチルアミン
（1.38ｇ）のクロロホルム（５ml）溶液を加えた。混合
物を室温で 1.5時間撹拌した。メチレンクロリド(50ml)
を加え、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水し、減圧下濃縮した。得られた残分を
酢酸エチル25％のトルエン液で溶離したシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて標題の化合物を得た(4.615
ｇ）。m.p.128-130 ℃。
【０２０９】実施例５９Ｄ ２−（２−メトキシエチル）−４−｛Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル ］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル 実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例59Ｃで得た化
合物(500mg，0.713mmol)をエタノール中塩酸で処理して
標題の化合物を得た(220mg) 。m.p.122-124 ℃。
【０２１０】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ1.35(t,J=7Hz,3
H)，2.90(t,J=7Hz,2H)，3.25(s,3H)，3.78(t,J=7Hz,2
H)，4.35(q,J=7Hz,2H)，4.75(d,J=7Hz,2H)，7.07(d,J=8
Hz,2H)，7.25(d,J=8Hz,2H)，7.42(dd,1H) ，7.55(m,4
H)，7.98(dd,1H) ，8.57(s,1H)，8.70(t,J=7Hz,1H)。
【０２１１】実施例６０ ２−（２−メトキシエチル）−４−｛Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ ルボン酸塩酸
塩 実施例17に記載の方法に従って、実施例59Ｂで得た化合
物(600mg，0.856mmol)を水酸化リチウムで、次いで濃塩
酸で処理して標題の化合物を得た(364mg) 。m.p.275
℃。
【０２１２】1H NMR(OD3 CD,300MHz)δ3.20(t,J=7Hz,2
H)，3.29(s,3H)，3.80(t,J=7Hz,2H)，4.90(s,2H)，7.12
(d,J=8Hz,2H)，7.35(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，
8.72(s,1H)。
【０２１３】実施例６１ ２−（２−メトキシエチル）−５−ヒドロキシメチル−
４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ ノ｝ピリミジ
ン塩酸塩 実施例２の方法に従って、実施例59Ｃで得た化合物（1.
00ｇ，1.43mmol) を水素化リチウムアルミニウム(210m
g) で還元して、２−（２−メトキシエチル）−５−ヒ
ドロキシメチル−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジンを得た(405
mg) 。m.p.118-120 ℃。
【０２１４】上記の化合物を、実施例２Ｂに記載の方法
に従って、エタノール中塩酸で処理して標題の化合物を
得た(265mg) 。m.p.218-220 ℃。
【０２１５】1H NMR(OD3 CD,300MHz)δ3.01(t,J=7Hz,2
H)，3.22(s,3H)，3.75(t,J=7Hz,2H)，4.55(s,2H)，4.72
(s,2H)，7.10(d,J=8Hz,2H)，7.32(d,J=8Hz,2H)，7.50-
7.70(m,4H) ，8.00(s,1H)。
【０２１６】実施例６２ ２−エチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例６２Ａ ２−エチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸エチル 実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例１Ｂで得た化
合物（3.75ｇ，6.85mmol) を、２−エチル−４−クロロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル（1.62ｇ，7.54mmo
l) と反応させて標題の化合物を得た(3.709ｇ）。m.p.1
34-136 ℃。
【０２１７】実施例６２Ｂ ２−エチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例62Ａで得た化
合物(530mg，0.745mmol)をエタノール中塩酸で処理し、
標題の化合物を得た(202mg) 。m.p.114-116 ℃。
【０２１８】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ1.19(t,J=7Hz,3
H)，1.34(t,J=7Hz,3H)，2.55(q,J=7Hz,2H)，4.30(q,J=7
Hz,2H)，4.80(d,J=7Hz,2H)，6.99(d,J=8Hz,2H)，7.20
(d,J=8Hz,2H)，7.40(dd,1H) ，7.55(m,2H)，7.95(dd,1
H) ，8.32(s,1H)，8.65(t,J=7Hz,1H)。
【０２１９】実施例６３ ２−エチル−４−｛Ｎ−［（２ ′［１Ｈ−テトラゾール
−５− イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝
ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例17に記載の方法に従い、実施例62Ａで得た化合物
(500mg，0.745mmol)を水酸化リチウムで処理し、次いで
濃塩酸で処理して標題の化合物を得た(314mg，96％）。
m.p.200-202 ℃。
【０２２０】1H NMR(OD3 CD,300MHz)δ1.32(t,J=7Hz,3
H)，2.90(q,J=7Hz,2H)，4.95(s,2H)，7.12(d,J=8Hz,2
H)，7.35(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.72(s,1
H)。
【０２２１】実施例６４ ２−エチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン塩 酸塩 実施例２に記載の方法に従って、実施例62Ａで得た化合
物（1.00ｇ，1.49mmol) を水素化リチウムアルミニウム
(200mg) で還元し、２−エチル−５−ヒドロキシメチル
−４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジンを得た(831mg9 。m.p.118-
120 ℃。
【０２２２】上記の化合物を、実施例２Ｂに記載の方法
に従って、エタノール中塩酸と反応させて標題の化合物
を得た(488mg) 。m.p.217-219 ℃。
【０２２３】1H NMR(OD3 CD,300MHz)δ1.31(t,J=7Hz,3
H)，2.83(q,J=7Hz,2H)，4.56(s,2H)，4.85(s,2H)，7.10
(d,J=8Hz,2H)，7.32(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，
8.00(s,1H)。
【０２２４】実施例６５ ２−メチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例６５Ａ ２−メチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸エチル 実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例１Ｂで得た化
合物（4.20ｇ，8.52mmol) をH. Yamanaka の Heterocyc
les, 12, 1323(1979) の記載と同様にして調製した２−
メチル−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
（1.75ｇ，8.72mmol) と反応させて標題の化合物を得た
(4.705ｇ，84％）。m.p.155-156 ℃。
【０２２５】実施例６５Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例65Ａで得た化
合物（1.00ｇ，1.52mmol) をエタノール中、塩酸で処理
して標題の化合物を得た(439mg) 。m.p.121-123 ℃。
【０２２６】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ1.32(t,J=7Hz,3
H)，2.28(s,3H)，4.71(q,J=7Hz,2H)，4.80(d,J=7Hz,2
H)，7.00(d,J=8Hz,2H)，7.15(d,J=8Hz,2H)，7.42(dd,1
H) ，7.55(m,2H)，7.98(dd,1H) ，8.30(s,1H)，8.70(t,
J=7Hz,1H)。
【０２２７】実施例６６ ２−メチル−４−｛Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例17に記載の方法に従って、実施例65Ａで得た化合
物（1.00ｇ，1.52mmol) を水酸化リチウム、次いで濃塩
酸で処理して標題の化合物を得た(590mg，92％）。m.p.
211-213 ℃。
【０２２８】1H NMR(OD3 CD,300MHz)δ2.62(s,3H)，4.9
0(s,2H)，7.12(d,J=8Hz,2H)，7.35(d,J=8Hz,2H)，7.50-
7.70(m,4H) ，8.72(s,1H)。
【０２２９】実施例６７ ２−メチル−５−ヒドロキシメチル−４−｛Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン塩 酸塩 実施例２の方法に従って、実施例65Ａで得た化合物（1.
00ｇ，1.52mmol) を水素化リチウムアルミニウム(220m
g) で還元して２−メチル−５−ヒドロキシメチル−４
−｛Ｎ−［（２′−（Ｎ−トリアェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ｝ピリミジンを得た(849mg) 。m.p.112-114
℃。
【０２３０】該化合物を実施例２Ｂに記載の方法に従っ
て、エタノール中塩酸と反応させて標題の化合物を得た
(450mg) 。m.p.185-187 ℃。
【０２３１】1H NMR(OD3 CD,300MHz)δ2.56(s,3H)，4.5
5(s,2H)，4.85(s,2H)，7.10(d,J=8Hz,2H)，7.32(d,J=8H
z,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.02(s,1H)。
【０２３２】実施例６８ ２−メチルチオ−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ ルボン酸エチ
ル 実施例６８Ａ ２−メチルチオ−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−
［Ｎ−ト リフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア ミノ｝ピリミ
ジン−５−カ ルボン酸エチル 実施例19Ａ及びＢに記載の方法を用いて、Ｎ−トリフェ
ニルメチル−５［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニ
ル）］テトラゾール（2.80ｇ，5.00mmol) 、ブチルアミ
ン及び市販の４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン
−５−カルボン酸エチル（1.31ｇ，5.64mmol) を反応さ
せて標題の化合物を得た（3.02ｇ）。m.p.122-124 ℃。
【０２３３】実施例６８Ｂ ２−メチルチオ−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ ルボン酸エチ
ル 実施例68Ａで得た化合物(500mg，0.671mmol)をエタノー
ルに溶解し、次に実施例19Ｃに記載の方法に従って塩酸
と処理して標題の化合物を得た(262mg) 。次にエーテル
で晶出させた。m.p.161-163 ℃。
【０２３４】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,
3H)，1.21(t,J=7Hz,3H)，1.55(m,2H)，2.38(s,3H)，3.4
0(t,J=7Hz,2H)，4.18(q,J=7Hz,2H)，4.79(s,2H)，7.05
(d,J=8Hz,2H)，7.15(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，
8.32(s,1H)。
【０２３５】実施例６９ ２−メチルチオ−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ− テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ ルボン酸塩酸
塩 実施例17に記載の方法に従って、実施例68Ａで得た化合
物(500mg，0.671mmol)を水酸化リチウム、次いで濃塩酸
で処理して標題の化合物を得た(321mg) 。
【０２３６】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,
3H)，1.20(m,2H)，1.55(m,2H)，2.38(s,3H)，3.46(t,J=
7Hz,2H)，4.86(s,2H)，7.05(d,J=8Hz,2H)，7.18(d,J=8H
z,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.40(s,1H)。
【０２３７】実施例７０ ４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール− ５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例７０Ａ ４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［Ｎ−トリフェニ
ルメチ ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル
−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン−５−カルボ
ン酸エチル 実施例19Ａ及びＢに記載の方法を用い、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニ
ル）］テトラゾール、プロピルアミン及びH. Brederec
k, F. Effenberger及びE. H. Schweizer の Chem. Be
r., 95, 803(1962)の記載と同様にして調製した４−ク
ロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（1.00ｇ，5.38
mmol) を反応させて標題の化合物を得た(2.694ｇ）。m.
p.100-103 ℃。
【０２３８】実施例７０Ｂ ４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール− ５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例70Ａで得た化合物（2.60ｇ，3.79mmol) をエタノ
ールに溶解し、実施例19Ｃに記載の方法に従って塩酸で
処理して標題の化合物を得た（1.13ｇ）。m.p.160-162
℃。
【０２３９】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.77(t,J=7Hz,
3H)，1.23(t,J=7Hz,3H)，1.55(m,2H)，3.35(m,2H)，4.2
0(q,J=7Hz,2H)，4.71(s,2H)，7.03(d,J=8Hz,2H)，7.15
(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.45(s,1H)，8.58
(s,1H)。
【０２４０】実施例７１ ４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール− ５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例70で得た化合物(300mg，0.677mmol)を実施例53に
記載した方法を用いて、水中水酸化カリウムで加水分解
して標題の化合物を得た(280mg) 。
【０２４１】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,
3H)，1.58(m,2H)，3.44(m,2H)，4.90(s,2H)，7.05(d,J=
8Hz,2H)，7.20(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.60
(s,1H)，8.70(s,1H)。
【０２４２】実施例７２ ３−メチル−５−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝−１，２，４−トリア ジン−６−カル
ボン酸エチル 実施例７２Ａ ３−メチル−５−クロロ−１，２，４−トリアジン−６
−カルボン酸エチル E. C. Taylor及びS. F. Martinの J. Org. Chem., 37,
3958(1972)の記載と同様にして調製し、オキシ塩化燐(1
2ml)に懸濁した３−メチル−５−ヒドロキシ−１，２，
４−トリアジン−６−カルボキシレート（1.50ｇ，8.20
mmol) に、トリエチルアミン(827mg，8.20mmol) を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減
圧下で除去した。得られた残分にトルエンを加え、次い
でこれを減圧下で除去した。得られた残分をトルエンに
溶解し、水（３ml）及び希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下濃
縮した。得られた残分をヘプタンに溶解し、濾過し、真
空下濃縮して標題の化合物を油として得た。
【０２４３】実施例７２Ｂ ３−メチル−５−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［Ｎ
−トリ フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ ノ｝−１，
２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチル Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チル−ビフェニル）］テトラゾール（3.28ｇ，5.87mmo
l) を、実施例19Ａに記載の方法に従ってプロピルアミ
ンで処理して、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−プロピルアミノメチル−ビフェニル）］テトラ
ゾールを得た。これをトリエチルアミン(3.1ml) を含む
テトラヒドロフラン(8.5ml) に溶解した。実施例72Ａで
得た化合物（1.30ｇ，6.47mmol) を加え、混合物を室温
で２時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、得られた残分
をトルエンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下濃縮し
た。得られた残分を酢酸エチル25％のトルエン液で溶離
したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて標題の化
合物を得た（3.91ｇ）。m.p.178-179 ℃。
【０２４４】実施例７２Ｃ ３−メチル−５−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝−１，２，４−トリア ジン−６−カル
ボン酸エチル 実施例72Ｂで得た化合物(600mg，0.857mmol)をエタノー
ル（８ml）に懸濁し、実施例19Ｃに記載したのと同様に
して塩酸で処理して標題の化合物を得た(303mg) 。m.p.
120-122 ℃。
【０２４５】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,
3H)，1.22(t,J=7Hz,3H)，1.55(m,2H)，3.40(m,2H)，4.2
8(q,J=7Hz,2H)，4.82(s,2H)，7.05(d,J=8Hz,2H)，7.15
(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.70(m,4H) 。
【０２４６】実施例７３ ３−メチル−５−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝−１，２，４−トリア ジン−６−カル
ボン酸塩酸塩 実施例72で得た化合物(200mg，0.436mmol)を水酸化ナト
リウム(175mg) を含むメタノール(10ml)及び水（１ml）
に溶解した。溶液を１時間還流し、氷浴中で冷却し、濃
塩酸で中和した。溶媒を減圧下除去し、得られた残分を
クロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真
空下濃縮して標題の化合物(173mg) を得た。
【０２４７】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,
3H)，1.58(m,2H)，2.45(s,3H)，3.52(m,2H)，4.90(s,2
H)，7.05(m,2H)，7.22(m,2H)，7.50-7.70(m,4H) 。
【０２４８】実施例７４ ４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル 実施例７４Ａ ４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−テト
ラゾー ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エ チル 実施例１Ａで得た生成物（3.75ｇ，7.2mmol)を実施例１
Ｂに記載した方法に従ってテトラヒドロフラン中、リチ
ウムアルミニウム水素化物で処理して無定形固体を得
た。テトラヒドロフラン(50ml)中に溶解したこの固体に
Ｎ−メチルモルホリン(2.2ｇ，22mmol) 及び４−クロロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル（1.35ｇ，7.2mmol)
を加えた。混合物を室温で１晩撹拌し、次いで減圧下濃
縮し、得られた残分を水及び酢酸エチルの間に分配し
た。有機相を水及びブラインで洗浄し、炭酸ナトリウム
／硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下濃縮して無定形固
体を得た。酢酸エチルのトルエン液で溶離したシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を無色の無
定形固体として得た（3.00ｇ，81％）。
【０２４９】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ1.37(t,J=7Hz,3
H)，2.36(s,3H)，4.32(q,J=7Hz,2H)，4.68(d,J=6Hz,2
H)，7.50-6.90(m,22H)，7.95(m,1H)，8.52(brt,1H)，8.
66(s,1H)，8.88(s,1H)。MS (DCl/NH3 ) m/e 644(M+
H)+ 。
【０２５０】実施例７４Ｂ ４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル テトラヒドロフラン(15ml)に溶解した実施例74Ａで得た
生成物(1.5ｇ，2.3mmol)に酢酸(15ml)及び水（２ml）を
加えた。溶液を１時間還流し、室温に冷却し、減圧下濃
縮した。得られた残分をヘキサン及びエーテルで粉砕し
て固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンで、次いで塩
化メチレン／ヘキサンで再結晶した。黄白色の結晶を60
℃で真空下乾燥し標題の化合物を得た(670mg，62％）。
【０２５１】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ1.32(t,J=8Hz,
3H)，4.32(q,J=8Hz,2H)，4.72(d,J=6Hz,2H)，7.05(d,J=
9Hz,2H)，7.25(d,J=9Hz,2H)，7.70-7.50(m,4H) ，8.60
(s,1H)，8.70(brt,1H)，8.78(s,1H)。Ｃ21Ｈ19Ｎ7 Ｏ2
としての分析計算値：Ｃ62.83；Ｈ4.77；Ｎ24.42 。実
測値：Ｃ62.93 ；Ｈ4.82；Ｎ24.30 。MS (DCl/NH3 ) m/
e 402(M+H)+ 。
【０２５２】実施例７５ ４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸 実施例74Ｂで得た生成物(300mg，0.75mmol) をエタノー
ル(10ml)に懸濁した。水酸化ナトリウム(130mg，３mmo
l) の水（１ml）溶液を加え、透明な溶液を45分間撹拌
した。反応物を減圧下濃縮し、得られた残分を水(50ml)
に溶解した。溶液を酢酸で酸性にした。固体を濾過によ
り除去し、温エタノール／メタノール混合物に溶解し、
濾過した。濾液を減圧下濃縮し、無色の粉末を高真空
下、60℃で１晩乾燥し、標題の化合物を得た(245mg，88
％）。
【０２５３】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ4.74(d,J=6Hz,
2H)，7.05(d,J=7Hz,2H)，7.25(d,J=7Hz,2H)，7.70-7.50
(m,4H) ，8.59(s,1H)，8.72(s,1H)，8.91(brt,1H)，Ｃ
19Ｈ15Ｎ7 Ｏ2 ・0.65EtOHとしての分析計算値：Ｃ60.4
5 ；Ｈ4.72；Ｎ24.39 。実測値Ｃ60.04 ；Ｈ4.56；Ｎ2
4.60 。MS (DCl/NH3 ) m/e 374(M+H)+ 。
【０２５４】実施例７６ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ ン酸塩酸塩 実施例19Ｂで得た化合物(0.6ｇ，0.842mmol)をメタノー
ル（４ml）及びテトラヒドロフラン（６ml）に溶解し、
これに水酸化リチウム１水和物(180mg) の水(1.5ml) 溶
液を加えた。混合物を５時間還流加熱し、次いで真空下
濃縮した。得られた残分をアセトニトリルから晶出し、
標題の化合物を得た(282mg) 。m.p.155-158 ℃。
【０２５５】1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.95(t,J=7Hz,3
H)，1.30(m,2H)，1.69(m,2H)，2.60(s,3H)，3.70(m,2
H)，5.08(m,2H)，7.10(d,2H)，7.20(s,2H)，7.55(d,2
H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.55(s,1H)。
【０２５６】実施例７７ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ キシアミド ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−［（２′−［Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル］ビフェニル
−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ
ン酸エチルを水酸化ナトリウムで加水分解し、１当量の
塩酸で中和して、２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−
［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピ
リミジン−５−カルボン酸を得た。この化合物を室温で
２時間チオニルクロリドで処理した。反応混合物を減圧
下濃縮し、得られた残分をメチレンクロリドに溶解し、
０℃に冷却した。アンモニアを加え、反応混合物を０℃
で数時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残分
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。トリフェ
ニルメチル保護基をジオキサン中水性塩酸で除去して標
題の化合物を高収率で得た。
【０２５７】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,
3H)，1.22(m,2H)，1.55(m,2H)，2.55(s,3H)，3.58(m,2
H)，5.00(s,2H)，7.08(d,J=7Hz,2H)，7.25(d,J=7Hz,2
H)，7.55(d,J=7Hz,1H)，7.59(d,J=7Hz,1H)，7.68(m,2
H)，8.01(s,1H)，8.40(s,1H)，8.42(s,1H)。MS (DCl/NH
3 ) m/e 443(M+H)+ 。
【０２５８】実施例７８ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−（Ｎ− モルホリニル）
カルボキシアミド アンモニアの代りにモルホリンを使用し、実施例77と同
様にして標題の化合物を調製した。
【０２５９】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,
3H)，1.24(q,J=7Hz,2H)，1.56(m,2H)，2.52(s,3H)，3.3
0-3.70(m,10H)，4.88(d,J=15Hz,1H) ，5.00(d,J=15Hz,1
H) ，7.08(d,J=7Hz,2H)，7.18(d,J=7Hz,2H)，7.52(d,J=
7Hz,1H)，7.59(d,J=7Hz,1H)，7.68(m,2H)，8.34(s,1
H)。MS (DCl/NH3 ) m/e 513(M+H)+ 。
【０２６０】実施例７９ ２−メチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−（Ｎ− メトキシ）カル
ボキシアミド アンモニアの代りにメトキシルアミンを使用し、実施例
77と同様にして標題の化合物を調製した。
【０２６１】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,
3H)，1.20(q,J=7Hz,2H)，1.53(m,2H)，2.55(s,3H)，3.5
4(m,2H)，3.68(s,3H)，5.00(s,2H)，7.08(d,J=7Hz,2
H)，7.24(d,J=7Hz,2H)，7.53(d,J=7Hz,2H)，7.59(d,J=7
Hz,2H)，7.68(m,2H)，8.49(s,1H)，12.24(s,1H) 。MS
(DCl/NH3 ) m/e 473(M+H)+ 。
【０２６２】実施例８０ ２−メチル−４−｛Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−［（２′
−［１ Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５ −カルボン酸エ
チル 第１段階におけるｎ−ブチルアミンの代りにメトキシエ
チルアミンを使用し、実施例19と同様にして標題の化合
物を調製した。
【０２６３】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ1.22(t,J=7Hz,
3H)，2.56(s,3H)，3.19(s,3H)，3.55(t,J=6Hz,2H)，3.7
8(bt,2H) ，4.20(q,J=7Hz,2H)，4.98(s,2H)，7.09(d,J=
7Hz,2H)，7.19(d,J=7Hz,2H)，7.54(d,J=6Hz,2H)，7.59
(d,J=6Hz,2H)，7.68(m,2H)，8.62(s,1H)。Ｃ25Ｈ27Ｎ7
Ｏ3 ・ＨＣｌとしての分析計算値：Ｃ58.88 ；Ｈ5.53；
Ｎ19.22 。実測値：Ｃ58.88 ；Ｈ5.43；Ｎ19.03 。MS
(DCl/NH3 ) m/e 474(M+H)+ 。
【０２６４】実施例８１ ２−メチル−４−｛Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−［（２′
−［１ Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５ −カルボン酸塩
酸塩 実施例53に記載した方法に従って、実施例80で得た化合
物を加水分解して標題の化合物を得た。
【０２６５】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ2.55(s,3H)，
3.18(s,3H)，3.55(t,J=6Hz,2H)，3.78(t,J=6Hz,2H)，5.
02(s,2H)，7.08(d,J=7Hz,2H)，7.23(d,J=7Hz,2H)，7.54
(d,J=7Hz,1H)，7.59(d,J=7Hz,1H)，7.68(t,J=7Hz,2H)，
8.65(s,1H)。Ｃ23Ｈ23Ｎ7 Ｏ3・ＨＣｌ・0.6 Ｈ2 Ｏと
しての分析計算値Ｃ55.98 ；Ｈ4.87；Ｎ19.88 。実測
値：Ｃ56.25 ；Ｈ5.13；Ｎ19.44 。MS (DCl/NH3 ) m/e
446(M+H)+ 。
【０２６６】実施例８２ ピバロイルオキシメチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カル
ボキシレート 実施例８２Ａ ピバロイルオキシメチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ チル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート 実施例１１９Ａで得た化合物(300mg,0.7mmol) をテトラ
ヒドロフラン（６ml）に溶解し、トリエチルアミン10滴
及びトリフェニルメチルクロリド(300mg,1.05mmol)で処
理した。室温で15時間攪拌後、混合物を酢酸エチル(200
ml) で希釈し、0.5ＮＨＣｌ、飽和ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過した溶液を減圧下濃
縮し、無色の固体を得た。この固体を酢酸エチル(20ml)
に溶解し、ヘキサン(200ml) を加えた。濾過により固体
を取出し、乾燥して４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−
［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ
ジン−５−カルボン酸を無定形固体として得た(300mg,
64％）。
【０２６７】上記の化合物(250mg,0.37mmol)を無水ジメ
チルホルムアミド(0.5ml) に溶解した。トリエチルアミ
ン(75mg,0.75mmol) 及びクロロメチルピバレート(112m
g,0.75mmol)を加え、反応物を室温で16時間攪拌した。
混合物を酢酸エチル(200ml) に注ぎ、この溶液を水、ブ
ラインで洗浄し、次いで炭酸ナトリウム及び硫酸ナトリ
ウム上で脱水した。濾過した溶液を減圧下濃縮して黄色
の無定形固体を得た。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶
離したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて標題の
化合物を無定形固体として得た (200mg,68％）。
【０２６８】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3
H)，1.30-1.05(m,5H) ，1.55(m,3H)，3.35(t,J=7Hz) ，
4.68(s,2H)，5.90(s,2H)，6.80-7.50(m,22H)，7.92(m,1
H)，8.60(s,1H)，8.76(s,1H)。MS (FAB)m/e 786(M+
H)+ ， 808(M+Na)+ 。
【０２６９】実施例８２Ｂ ピバロイルオキシメチル４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン− ５−カル
ボキシレート 実施例８２Ａで得た化合物(280mg,0.36mmol)をテトラヒ
ドロフラン（６ml）に溶解した。酢酸（６ml）及び水
（１ml）を加え、溶液を１時間還流した。冷却した溶液
を真空下濃縮し、得られた残分をエタノール／メチレン
クロリド混合物で溶離したシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、標題の化合物を黄白色の無定形固体とし
て得た(123mg, 64％）。
【０２７０】1H NMR(CDCl3 ) δ0.89(t,J=7Hz,3H)，1.1
8(s,9H)，1.27(m,2H)，1.62(m,2H)，3.50(brt,J=7Hz,2
H)，4.82(s,2H)，5.86(s,2H)，7.18(m,4H)，7.52(m,3
H)，8.10(m,1H)，8.42(s,1H)，8.49(s,1H)。MS (DCl)m/
e 544(M+H)+ 。
【０２７１】実施例８３ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例８３Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸エチル 実施例１９Ａで得た化合物(5.35mmol)を、H. Brederec
k, F. Effenberger及びE. H. Schweizer, Chem. Ber.,9
5, 803(1962) の記載と同様にして調製した４−クロロ
ピリミジン−５−カルボン酸エチル(1.00g,5.38mmol)
と、実施例１９Ｂに記載した方法に従って反応させて、
標題の化合物（2.57ｇ）を得た。m.p. 142-144℃。
【０２７２】実施例８３Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例８３Ａで得た化合物(2.57g,3.75mmol)を実施例１
９Ｃに記載の方法に従って脱保護し、エーテルから晶出
させて、標題の化合物(1.286g)を得た。m.p. 109-111
℃。
【０２７３】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,
3H)，1.17(m,2H)，1.22(t,J=7Hz,3H)，1.51(m,2H)，3.3
9(t,J=7Hz,2H)，4.21(q,J=7Hz,2H)，4.71(s,2H)，7.05
(d,J=8Hz,2H)，7.15(d,J=8Hz,2H)，7.50-7.72(m,4H) ，
8.48(s,1H)，8.60(s,1H)。
【０２７４】実施例８４ ３−ニトロ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン 実施例８４Ａ ３−ニトロ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［Ｎ
−トリ フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ ノ｝ピリミジ
ン 実施例７２Ｂの記載と同様にして調製したＮ−トリフェ
ニルメチル−５−［２−（４′−プロピルアミノメチル
−ビフェニル）］テトラゾール(4.03g,7.53mmol)をトリ
エチルアミン 2.5mlを含むテトラヒドロフラン８mlに溶
解した。２−クロロ−３−ニトロピリジン(1.29g,8.14m
mol)を加え、溶液を 2.5時間還流した。溶媒を真空下除
去し、得られた残分をトルエンに溶解した。この溶液を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱
水し、真空下濃縮して粗生成物を得た。25％酢酸エチル
トルエン液で溶離したシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけて、標題の化合物を収率88％で得た(4.35g,6.61m
mol)。
【０２７５】実施例８４Ａ ３−ニトロ−２−［Ｎ−プロピ ル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェ ニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン 実施例８２Ａので得た化合物(1.00g,1.52mmol)を濃塩酸
1.3mlを含むエタノール(13ml)に溶解した。周囲温度で
18時間後、エタノールを真空下で除去した。酢酸カリウ
ムを加えて残留する塩酸を中和し、混合物をクロロホル
ムで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で脱水し、溶媒を減圧下除去した。得られた残分をエー
テルで晶出させて、標題の化合物0.53g を得た。
【０２７６】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.72(t,J=7Hz,
3H)，1.50(m,2H)，3.18(t,J=7Hz,2H)，4.71(s,2H)，6.8
9(dd,J=4Hz,6Hz,1H) ，7.03(d,J=8Hz,2H)，7.19(d,J=8H
z,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，8.18(dd,J=1Hz,8Hz,1H) ，
8.40(dd,J=1Hz,6Hz,1H) 。
【０２７７】実施例８５ ６−メチル−２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン 酸エチル 実施例８５Ａ ２−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸エチ
ル オキシ塩化燐50mlに懸濁し、水浴で冷却した２−ヒドロ
キシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸(25g,0.163
mol)に五塩化燐(68g,0.313モル) を少しづつ加えた。混
合物を 115℃で２時間攪拌した。オキシ塩化燐を真空下
除去し、トルエンでゆすいだ。エタノール(80ml)を冷却
しながら加え、溶液を20分間還流した。エタノールを減
圧下除去し、得られた残分をトルエンに溶解した。トル
エン溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で脱水し、真空下濃縮した。得られた残分をヘ
プタンに溶解し、シリカゲルと攪拌し、濾過した。濾液
を真空下濃縮し、標題の化合物25.10gを得た。
【０２７８】実施例８５Ｂ ２−ブチルアミノ−６−メチルピリジン−３−カルボン
酸エチル 実施例８５Ａで得た化合物(15g,0.075mol)を、ボンベ中
ブチルアミン30ml及びエタノール60mlと合わせ、 100℃
で６時間加熱した。溶液を真空下濃縮した。得られた残
分をトルエンに溶解し、希水酸化カリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮して油を得
た。酢酸エチル５％のヘキサン液で溶離したシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化
合物15.58gを得た。
【０２７９】実施例８５Ｃ ６−メチル−２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［Ｎ−
トリフ ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ ｝ピリジン−３
−カルボン酸エチル 実施例８５Ｂで得た化合物(1.60g,6.77mmol)のテトラヒ
ドロフラン液（８ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）
に溶解した１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン(1.65g) を合わせ、
水浴で冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（テ
トラヒドロフランの１Ｍ溶液6.51ml）を滴下し、得られ
た黄色の溶液を０℃で10分間攪拌した。Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニ
ル）］テトラゾール(3.55g,6.37mmol)をテトラヒドロフ
ラン８mlに溶解し、上記の溶液にゆっくり加えた。溶液
を周囲温度で 1.5時間攪拌した。濃塩酸（２滴）を加
え、溶液を真空下濃縮した。水を加え、混合物をトルエ
ンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮した。得られた
残分をエーテル２％のトルエン液で溶離したシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけて標題の化合物2.41g を得
た。m.p. 120-122℃（ヘプタン−エーテルで晶出）。
【０２８０】実施例８５Ｄ ６−メチル−２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン 酸エチル 実施例８５Ｃで得た化合物(2.35g) を、実施例１８Ｃに
記載した方法に従ってエタノール中塩化水素で処理し
た。生成物を 0.5％ギ酸を含む酢酸25％のトルエン液で
溶離したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製
し、標題の化合物を得た(1.38g) 。
【０２８１】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.98(t,J=7Hz,3
H)，1.26(m,2H)，1.31(t,J=7Hz,3H)，1.62(m,2H)，2.41
(s,3H)，3.40(t,J=7Hz,2H)，4.27(q,J=7Hz,2H)，4.77
(s,2H)，6.57(d,J=8Hz,1H)，7.12(d,J=8Hz,2H)，7.31
(d,J=8Hz,2H)，7.41(dd,J=8Hz,1Hz,1H) ，7.50-7.60(m,
2H) ，7.81(d,J=8Hz,1H)，8.24(dd,J=8Hz,1Hz,1H) 。
【０２８２】実施例８６ ６−メチル−２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン 酸 エタノール(40ml)に溶解した実施例８５Ｄで得た化合物
(850mg) に、水５mlに溶解した水酸化カリウム0.90g 溶
液を加えた。反応混合物を90分間還流し、酢酸（４ml）
を加え、溶液を真空下で濃縮した。水を加え、生成した
固体を濾取した。この固体をクロロホルムに溶解し、溶
液を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮した。得ら
れた残分をエーテルで晶出させて標題の化合物 530mgを
得た。m.p. 175-177℃。
【０２８３】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.91(t,J=7Hz,3
H)，1.39(m,2H)，1.51(bm,2H) ，2.65(s,2H)，3.50(bm,
2H) ，4.30(s,2H)，6.84(d,J=8Hz,2H)，6.95(d,J=8Hz,2
H)，7.26(d,J=8Hz,1H)，7.40(dd,J=8Hz,1Hz,1H) ，7.45
-7.55(m,2H) ，7.92(dd,J=8Hz,1Hz,1H) ，8.40(d,J=8H
z,1H)。
【０２８４】実施例８７ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール− ５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル 実施例８７Ａ ２−クロロピリジン−３−カルボン酸エチル ２−クロロピリジン−３−カルボン酸（25ｇ）を、チオ
ニルクロリド150ml を含むベンゼン200ml 中で３時間還
流した。反応混合物を真空下濃縮し、トルエンでゆすい
だ。得られた残分をエタノール100ml で処理し、更に20
分還流した。エタノールを減圧下除去し、生成物をトル
エンに溶解した。トルエン溶液を硫酸マグネシウム上で
脱水し、真空下濃縮して、更に精製することなく次の段
階に使用され得る無色の油としての生成物を得た。
【０２８５】実施例８７Ｂ ２−プロピルアミノ−ピリジン−３−カルボン酸エチル 実施例87Ａで得た化合物（10.0ｇ）を、実施例85Ｂに記
載した方法に従ってエタノール40ml中プロピルアミン20
mlで処理して標題の化合物（9.10ｇ）を無色の油として
得た。
【０２８６】実施例８７Ｃ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［Ｎ−トリフェニ
ルメチ ル−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３− カルボン酸エチ
ル テトラヒドロフラン５mlに溶解した実施例87Ｂで得た化
合物（1.41ｇ，6.78mmol) に、１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
1.65ｇを加えた。混合物を１Ｍリチウムヘキサメチルジ
シラジド6.78mlで、次に実施例85Ｃに記載した方法に従
ってＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチル−ビフェニル）］テトラゾール3.55ｇ(6.35mmo
l)で処理し、標題の化合物2.25ｇを得た。m.p.129-131
℃。
【０２８７】実施例８７Ｄ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール− ５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル 実施例87Ｃで得た化合物（2.00ｇ，2.92mmol) を、実施
例18Ｃに記載した方法に従って、エタノール中、塩化水
素で処理して標題の化合物（1.09ｇ）を収率87％で得
た。
【０２８８】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3
H)，1.35(t,J=7Hz,3H)，1.60(m,2H)，3.23(t,J=7Hz,2
H)，4.30(q,J=7Hz,2H)，4.60(s,2H)，6.70(dd,J=8Hz,4H
z,1H) ，7.10(d,J=8Hz,2H)，7.24(d,J=8Hz,2H)，7.42(d
d,J=8Hz,1Hz,1H) ，7.50-7.65(m,2H) ，7.91(dd,J=8Hz,
2Hz,1H) ，8.04(dd,J=4Hz,2Hz,1H) ，8.13(dd,J=8Hz,1H
z,1H) 。
【０２８９】実施例８８ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（ ２′［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸 実施例87Ｄの化合物(400mg) を、実施例86に記載の方法
を用いて標題の化合物に変えて、標題の化合物(278mg)
を収率74％で得た。m.p.202-204 ℃。
【０２９０】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,
3H)，1.50(m,2H)，3.22(t,J=7Hz,2H)，4.67(s,2H)，6.8
0(dd,J=8Hz,4Hz,1H) ，7.11(d,J=8Hz,2H)，7.21(d,J=8H
z,2H)，7.50-7.70(m,4H) ，7.76(dd,J=8Hz,2Hz,1H) ，
8.21(dd,J=4Hz,2Hz,1H) 。
【０２９１】実施例８９ ６−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピラジン−３−カルボ ン酸エチル 実施例８９Ａ ２−ヒドロキシ−６−メチルピラジン−３−カルボン酸
エチル J. Chem. Soc. 1955, 1379の記載に従って調製した２−
ヒドロキシ−６−メチルピラジン−３−カルボン酸（3
2.5ｇ）をエタノール500ml に懸濁した。溶液を氷浴で
冷却し、塩化水素ガスを溶液中に15分間吹きこんだ。混
合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで２時間還流させ
た。エタノールを減圧下除去し、得られた残分をエタノ
ール／エーテルで晶出させて標題の化合物 21.48ｇを得
た。m.p.153℃。
【０２９２】実施例８９Ｂ ６−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［Ｎ
−トリ フェニルメチル−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピ ラジン−３−カ
ルボン酸エチル ジメチルホルムアミド８mlに懸濁した実施例89Ａで得た
化合物（1.43ｇ，7.86mmol) に、トリエチルアミン(1.8
ｇ）を加えた。得られた溶液にベンゼンスルホニルクロ
リド（1.45ｇ，8.21mmol) を加えた。混合物を周囲温度
で５分撹拌した。次に、トルエン３mlに溶解したＮ−ト
リフェニルメチル−５−［２−（４′−プロピルアミノ
メチル−ビフェニル）］テトラゾール（3.89ｇ，7.17mm
ol) を加えた。混合物を45℃で18時間撹拌した。希重炭
酸カリウムを加え、混合物をトルエンで抽出した。合わ
せた有機抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水し、減圧下濃縮した。得られた残分を
酢酸エチル15％のトルエン液で溶離したシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて標題の化合物3.00ｇを60％の
収率で得た。m.p.110-112 ℃。
【０２９３】実施例８９Ｃ ６−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピラジン−３−カルボ ン酸エチル 実施例89Ｂで得た化合物（3.00ｇ，1.43mmol) を、実施
例18Ｃに記載した方法に従って、エタノール中塩化水素
で処理して標題の化合物を得た（1.08ｇ）。m.p.172-17
4 ℃（アセトニトリルで晶出）。
【０２９４】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.77(t,J=7Hz,3
H)，1.17(t,J=7Hz,3H)，1.52(m,2H)，2.50(s,3H)，3.21
(t,J=7Hz,2H)，4.15(q,J=7Hz,2H)，4.72(s,2H)，7.10
(d,J=8Hz,2H)，7.20(d,J=8Hz,2H)，7.44(dd,J=8Hz,1Hz,
1H) ，7.50-7.65(m,2H) ，7.65(s,1H)，8.12(dd,J=8Hz,
1Hz,1H) 。
【０２９５】実施例９０ ６−メチル−２−［Ｎ−プロピ ル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェ ニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピラジン−３−カルボン酸 実施例89Ｃで得た化合物(250mg) を、実施例86に記載し
た方法に従って標題の化合物に変え、１当量のエーテル
と共に結晶した標題の化合物253mg を得た。
【０２９６】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.90(t,J=7Hz,3
H)，1.20(t,J=7Hz,6H)，1.62(m,2H)，2.52(s,3H)，3.48
(q,J=7Hz,4H)，3.52(t,J=7Hz,2H)，4.66(s,2H)，7.05
(d,J=8Hz,2H)，7.15(d,J=8Hz,2H)，7.40(dd,J=8Hz,1Hz,
1H) ，7.45-7.60(m,4H) ，7.91(s,1H)，8.01(dd,J=8Hz,
1Hz,1H) 。
【０２９７】実施例９１ ２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝−４，６−ジメチルピリミジン 実施例９１Ａ ２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝−４，６−ジメチ ルピリミジン D. J. Brown 及びJ. M. Lyall, Aust. J. Chem. 1964,
17：794 の記載に従って調製した２−ブチルアミノ−
４，６−ジメチルピリミジン(968mg，5.41mmol)及び
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン(1.38ml)をテトラヒドロフラン
２mlに溶解した。氷浴で冷却しながらリチウムヘキサメ
チルジシラジドのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液5.5ml を
加えた。０℃で12分後、Ｎ−トリフェニルメチル−５−
［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニル）］テトラゾ
ールの2.52ｇ(4.52mmol)のテトラヒドロフラン８ml溶液
を加えた。溶液を周囲温度で90分間撹拌し、次いで濃塩
酸（２滴）を加えて反応を終了させた。反応混合物を真
空下濃縮し、得られた残分をトルエンに溶解した。トル
エン溶液を希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮した。得られた残
分をエーテル２％のトルエン液で溶離したシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけて標題の化合物1.65ｇを得
た。m.p.131-133 ℃。
【０２９８】実施例９１Ｂ ２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝−４，６−ジメチルピリミジン 実施例91Ａで得た化合物（1.50ｇ，2.29mmol) をメチレ
ンクロリド14ml及び88％ギ酸21mlに溶解した。周囲温度
で１時間後、溶液を真空下濃縮した。水を加え、混合物
を再度濃縮し、次いで得られた残分をエーテルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を次に水酸化カリウム溶液で抽
出した。合わせた水性抽出物をギ酸で酸性にした。分離
した油をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮した。得られた
残分をエーテルで晶出して標題の化合物708mg を得た。
m.p.148-150 ℃。
【０２９９】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,3
H)，1.32(m,2H)，1.60(m,2H)，2.27(s,6H)，3.62(t,J=7
Hz,2H)，4.88(s,2H)，6.26(s,1H)，7.09(d,J=8Hz,2H)，
7.20(d,J=8Hz,2H)，7.38(dd,J=8Hz,1Hz,1H) ，7.45-7.6
0(m,2H) ，8.13(dd,J=8Hz,1Hz,1H) 。
【０３００】実施例９２ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４イル）メチル］アミノ｝
−２，６−ジメチルピリミジン 実施例９２Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝−２，６−ジメチ ルピリミジン D. J. Brown 及びJ. M. Lyall, Aust. J. Chem. 1964,
17：794 の記載に従って調製した４−［Ｎ−ブチルアミ
ノ−２，６−ジメチルピリミジン(806mg，4.50mmol) を
実施例91Ａに記載した方法に従って反応させた。粗生成
物を酢酸エチル40％トルエン液で溶離したシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけて精製して標題の化合物を得
た（1.55ｇ）。m.p.125-127 ℃。
【０３０１】実施例９２Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝−２，６−ジメチルピリミジン 実施例９２Ａで得た化合物(1.55g,2.37mmol)をメチレン
クロリド14ml及び88％ギ酸21mlに溶解した。周囲温度で
１時間後、溶液を真空下で濃縮した。得られた残分を水
50mlで処理し、生成した固体を濾過により除去した。濾
液を重炭酸ナトリウムでpH８に中和し、次いで酢酸 0.5
mlで酸性にした。分離した固体をクロロホルムに溶解し
得られた溶液を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮
して標題の化合物 803mgを得た。
【０３０２】1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.90(t,J=7Hz,
3H)，1.29(m,2H)，1,50(m,2H)，2.21(s,3H)，2.34(s,3
H)，3.42(bm,2H) ，4.77(bs,2H) ，6.42(s,1H)，7.05
(d,J=8Hz,2H)，7.12(d,J=8Hz,2H)，7.45-7.58(m,4H) 。
【０３０３】実施例９３ ３−アミノ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝−２，６−ジメチルピ リジン塩酸塩 実施例９３Ａ ３−アミノ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［Ｎ
−トリ フェニルメチル−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝− ２，６−ジメチ
ルピリジン塩酸塩 実施例８４Ａで得た化合物(2.00g) を酢酸エチル 250ml
に溶解し、触媒としてパラジウム10％を担持した炭素 2
00mgを用いて水素化した。反応完結の後、触媒を濾過に
より除去し、濾液を真空下濃縮した。得られた残分を酢
酸エチル25％のヘキサン液で溶離したシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて標題の化合物1.20g を得た。
【０３０４】実施例９３Ｂ ３−アミノ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝−２，６−ジメチルピ リジン塩酸塩 実施例９３Ａで得た化合物(420mg) をテトラヒドロフラ
ン７ml、酢酸７ml及び水0.25mlの混合物中、90分間還流
させた。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、水５％及び
ギ酸５％の酢酸エチルで溶離したシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけた。得られた残分を塩酸で処理し、標
題の化合物を得た(100mg) 。
【０３０５】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.98(t,J=7Hz,3
H)，1.21(m,2H)，3.55(t,J=7Hz,2H)，4.23(s,2H)，4.60
(s,2H)，6.75(m,2H)，7.09(d,J=8Hz,2H)，7.25(d,J=8H
z,2H)，7.40-7.60(m,3H) ，7.85(dd,1H) ，8.15(dd,1H)
。
【０３０６】実施例９４ ３−メタンスルホンアミド−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジ ン トリエチルアミン0.11mlを含むメチレンクロリド10mlに
溶解した実施例９３Ａで得た化合物(500mg,0.8mmol)
に、メタンスルホニルクロリド(0.92ml,1.04mmol) を加
えた。18時間後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で脱水し、真空下濃縮した。得られた残分を酢
酸エチル25％のヘキサン液で溶離したシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけてＮ−トリフェニルメチル中間体
を得た。この化合物を酢酸12ml及び水１mlを含むテトラ
ヒドロフラン12ml中で１時間還流させた。溶媒を減圧下
除去して、得られた残分をメタノール10％のメチレンク
ロリド液で溶離したシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけて標題の化合物を得た。
【０３０７】1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.95(t,J=8Hz,3
H)，1.45(m,2H)，3.05(s,3H)，3.15(t,J=7Hz,2H)，4.11
(s,2H)，7.02(d,J=8Hz,2H)，7.08(d,J=8Hz,2H)，7.15(d
d,1H)，7.42(dd,J=8Hz,1Hz,1H) ，7.45-7.60(m,3H) ，
7.95(dd,J=8Hz,1Hz,1H) ，8.19(dd,1H) 。
【０３０８】実施例９５ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−酢酸エチル 実施例９５Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−酢酸エチ
ル G.G.Massarol及びG.Signorelli，Boll.Chim.Farm.1966,
105(5)：400 の記載に従って製造した４−クロロピリミ
ジン−５−酢酸エチル(300mg，1.5mmol ）、Ｎ−トリフ
ェニルメチル−５−［２−（４″−ブチルアミノメチル
−ビフェニル）］テトラゾール（0.84ｇ，1.5mmol)及び
３mlのトルエンに1.5ml 中ジイソプロピルエチルアミン
の溶液を４日間還流した。生成物をシリカゲル上でクロ
マトグラフに付し、300mg の標題化合物を得た。
【０３０９】実施例９５Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２′ −［１Ｈ−テトラゾール
−５− イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝
ピリミジン−５−酢酸エチル 実施例95Ａから得られる化合物（380mg)を、10mlのテト
ラヒドロフラン、10mlの酢酸及び１mlの水の中で１時間
還流させた。生成物を塩化メチレン中の10％エタノール
溶液を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフに
付して、130mgの標題化合物を得た。 1H NMR(CDCl3 ,30
0MHz)δ0.90(t,J=7Hz,3H)，1.22(t,J=7Hz,3H)，1.26(m,
2H)，1.55(m,2H)，3.36(t,J=7Hz,2H)，3.45(s,2H)，4.1
5(q,J=7Hz,2H)，4.25(s,2H)，7.09(d,J=8Hz,2H)，7.14
(d,J=8Hz,2H)，7.44(dd,J=8Hz,1Hz,1H），7.50〜7.65
(m,2H)，7.72(s,1H)，8.00(dd,J=8Hz,1Hz,1H），8.17
(s,1H)。
【０３１０】実施例９６ ２−メチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル ボン酸エチル 実施例９６Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−プロピル
アミノメチル−ビフェニル）］テトラゾール テトラヒドロフラン（50ml）に溶解したＮ−トリフェニ
ルメチル−５−［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニ
ル）］テトラゾール(2.8ｇ，５mmol）にプロピルアミン
（2.5ml)を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌
し、次いで真空下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エ
チルに溶解し、水と塩化ナトリウム飽和溶液を用いて洗
浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して減圧下に濃縮し、標
題化合物を得た。
【０３１１】実施例９６Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［Ｎ
−トリ フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ ノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル 実施例96Ａから得られる化合物（2.5mmol)を、Ｎ−メチ
ルモルホリン（1.1ml)を含有するテトラヒドロフラン
（15ml）に溶解した。２−メチル−４−クロロピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル(502mg，2.5mmol)を添加し
て、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮して、得られた残留物を酢酸エチルに
溶解した。この溶液を水と飽和ブラインを用いて洗浄
し、硫酸ナトリウム上で脱水して減圧下に濃縮した。酢
酸エチルのトルエン溶液の勾配を用いて溶離するシリカ
ゲル上で粗生成物をクロマトグラフに付し、標題化合物
を淡黄色のオイルで得、放置すると固化した(1.2ｇ，68
％）。
【０３１２】実施例９６Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル ボン酸エチル 実施例96Ｂから得られる化合物(200mg，0.286mmol)を５
mlのエタノールに懸濁して、塩化水素飽和エタノール(5
00μl)を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応
混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチ
ル（50ml）に溶解し、水洗して硫酸ナトリウム上で脱水
し、減圧下に濃縮して淡黄色オイルを得た。このオイル
を酢酸エチル（20ml）に溶解して、ヘキサン(200ml）を
添加した。得られる固体を濾過により収集し、真空下に
乾燥して標題化合物が無色無定形固体（75mg，57％）で
得られた。 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.84(t,J=7.5Hz，
3H），1.33(t,J=7.5Hz,3H)，1.60(m,2H)，2.35(s,3H)，
3.39(t,J=7.5Hz,2H)，4.30(q,J=7.5Hz,2H)，4.78(s,2
H)，7.04(s,4H)，7.45(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H），7.50〜7.
62(m,2H)，7.97(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H），8.16(s,1H)。
【０３１３】実施例９７ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′
−［１ Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５ −カルボン酸エ
チル 実施例９７Ａ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′
−［Ｎ −トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル］ビフェニル−４−イル）メチル ］アミノ｝ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル 実施例96Ａから得られる化合物(1.2ｇ，2.2mmol)を、Ｎ
−メチルモルホリン（１ml）を含有するテトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解した。２−ｎ−プロピル−４−クロ
ロピリミジン−５−カルボン酸エチル(563mg，2.5mmol)
を添加して、反応混合物を周囲温度で60時間撹拌した。
反応物を後処理して、実施例96Ｂに記載の操作により精
製し、標題化合物を無色無定形固体（1.08ｇ，60％）で
得た。
【０３１４】実施例９７Ｂ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′
−［１ Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５ −カルボン酸エ
チル 実施例97Ａから得られる化合物(300mg，0.41mmol）を、
実施例96Ｃに記載の操作により保護基を除いて、標題化
合物を無色無定形固体(120mg，60％）で得た。1H NMR(C
DCl3 ,300MHz)δ0.93(t,J=8Hz,3H)，1.30(t,J=7.5Hz,3
H)，1.72(m，4H），2.77(t,J=7.5Hz,2H)，3.63(bt,J=8H
z,2H），4.26(q,J=7.5Hz,2H)，4.86(s，2H），7.00(d,J
=9Hz,2H)，7.08(d,J=9Hz,2H)，7.40(dd,J=7.5Hz,2Hz,1
H），7.55(m,2H)，7.95(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H），8.39(s,
1H)。
【０３１５】実施例９８ ２−ｎ−プロピル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′
−［１ Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５ −カルボン酸 実施例97から得られる化合物(630mg，1.3mmol)をエタノ
ール（25ml）に溶解し、これに水酸化ナトリウム(520m
g，13mmol）を2.5ml の水溶液にして添加した。混合物
を2.5 時間還流させ、周囲温度まで冷却して、減圧下に
濃縮した。得られた残留物を水（50ml）に懸濁して、エ
ーテルを用いて洗浄した。水相を12Ｎ塩酸を用いて酸性
にし、塩化メチレンを用いて抽出した。有機抽出物をま
とめて飽和ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上
で脱水して、減圧下に濃縮し、標題化合物を無定形固体
(440mg，74％）で得た。 1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.
76(t,J=7.5Hz,3H)，0.85(t,J=7.5Hz,3H)，1.55(m,2H)，
1.65(m,2H)，2.65(t,J=7.5Hz,2H)，3.38(m,2H)，4.85
(s,2H)，7.04(d,J=8Hz,2H)，7.18(d,J=8Hz,2H)，7.50〜
7.70(m,4H)，8.50(s,1H)。
【０３１６】実施例９９ ２−メチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル ボン酸 実施例96から得られる化合物(250mg，0.546mmol)を実施
例98に記載の操作により加水分解して、後処理した。粗
生成物は塩化メチレンとヘキサンから再結晶し、標題化
合物を無色無定形固体(140mg，55％）で得た。 1H NMR
(CD3 OD,300MHz)δ0.90(t,J=7.5Hz,3H)，1.72(m,2H)，
2.59(s,3H)，3.70(bt,J=7.5Hz,2H），5.07(s，2H），7.
10(d,J=9Hz,2H)，7.22(bd,J=9Hz,2H），7.57(dt,J=7.5H
z,1Hz,2H），7.68(m,2H)，8.46(s,1H)。
【０３１７】実施例１００ ２−メチル−４−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル ボン酸エチル 実施例１００Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ペンチル
アミノメチル−ビフェニル）］テトラゾール 実施例96Ａに記載の操作を使用し、Ｎ−トリフェニルメ
チル−５−［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニ
ル）］テトラゾール（3.00ｇ，5.4mmol)を、テトラヒド
ロフラン（50ml）中のｎ−ペンチルアミン（６ml）と反
応させて標題化合物を黄色オイル（3.00ｇ，98％）で得
た。
【０３１８】実施例１００Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−［（２′−［Ｎ
−トリ フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ ノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル 実施例96Ｂに記載の操作を使用し、実施例100 Ａから得
られる化合物（2.00ｇ，3.5mmol)、２−メチル−４−ク
ロロピリミジン−５−カルボン酸エチル(703ｇ，3.5mmo
l)及びテトラヒドロフラン（30ml）中のＮ−メチルモル
ホリン（２ml）を周囲温度で60時間撹拌した。後処理し
て、酢酸エチルとトルエンの混合物を使用するクロマト
グラフィーを行い標題化合物を無色無定形固体（1.00
ｇ，47％）で得た。
【０３１９】実施例１００Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル ボン酸エチル 実施例100 Ｂから得られる化合物（1.00ｇ，1.3mmol)を
テトラヒドロフラン（25ml）に溶解し、これに酢酸（４
ml）と水（１ml）を添加した。反応混合物を24時間還流
させ、次いで冷却した反応混合物を減圧下に濃縮した。
得られた残留物を酢酸エチル(200ml）に溶解して、水と
塩化ナトリウム飽和溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で脱水して減圧下に濃縮した。得られた残留物をエ
ーテルと共に磨砕し、得られる固体を濾過により収集し
て、標題化合物を無色無定形固体(390mg，62％）で得
た。 1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H)，
1.10〜1.28(m,4H)，1.24(t,J=7.5Hz,3H)，1.50(m,2H)，
2.40(s,3H)，3.30(m,2H)，4.20(q,J=7.5Hz,2H)，4.80
(s,2H)，7.05(d,J=8Hz,2H)，7.16(d,J=8Hz,2H)，7.50〜
7.70(m,4H)，8.40(s,1H)。
【０３２０】実施例１０１ ２−メチル−４−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テ トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カル ボン酸 実施例99から得られる化合物(250mg，0.51mmol）を実施
例98に記載の操作を使用し、水酸化ナトリウム(206mg）
を用いて加水分解した。粗生成物を塩化メチレンに溶解
して、ヘキサンを添加した。得られる固体を濾過して収
集し、標題化合物を無定形固体(150mg，59％）で得た。
1H NMR(CD3 OD,300MHz)δ0.90(t,J=7.5Hz,3H)，1.30
(m,4H)，1.70(m,2H)，2.55(s,3H)，3.72(t,J=7.5Hz,2
H)，5.07(s,2H)，7.10(d,J=8Hz,2H)，7.22(d,J=8Hz,2
H)，7.56(m,2H)，7.67(m,2H)，8.27(s,1H)。
【０３２１】実施例１０２ ２−メチル−４−｛Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ ジン−５−カル
ボン酸エチル 実施例１０２Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−｛２−［４′−（２−メ
チルプロピル）アミノメチル］｝テトラゾール 実施例96Ａに記載の操作を使用し、テトラヒドロフラン
（50ml）中のＮ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−ブロモメチル−ビフェニル）］テトラゾール
（3.00ｇ，5.4mmol)をイソブチルアミン(3.9ｇ）を用い
て処理し、後処理により標題化合物を淡黄色無定形固体
（3.00ｇ）で得た。
【０３２２】実施例１０２Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−
［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル ）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例100 Ｂに記載の操作を使用し、実施例102 Ａから
得られる化合物(1.5ｇ）、エチル２−メチル−４−クロ
ロピリミジン−５−カルボキシラート(543mg，2.7mmol)
及びＮ−メチルモルホリン（３ml）をテトラヒドロフラ
ン（25ml）中で混合して、周囲温度で18時間撹拌した。
後処理して酢酸エチルとトルエンの混合物を用いて溶離
するクロマトグラフィーに付して、標題化合物が無定形
固体（1.18ｇ，81％）で得られた。
【０３２３】実施例１０２Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ ジン−５−カル
ボン酸エチル 実施例102 Ｂから得られる化合物（1.15ｇ，1.6mmol)を
テトラヒドロフラン（20ml）に溶解した。酢酸（10ml）
と水（１ml）を添加して、反応混合物を４時間還流させ
た。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残
留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水とブラインを
用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して減圧下に濃
縮した。エーテル／ヘキサンと共に残留物を磨砕して標
題化合物を無色無定形固体(670mg，88％）で得た。 1H
NMR(CDCl3 ,300MHz)δ0.80(d,J=7.5Hz,6H)，1.38(t,J=
7.5Hz,3H)，1.95(m,1H)，2.20(s,3H)，3.18(bd,J=7.5H
z,2H），3.38(q,J=7.5Hz,2H)，4.62(s,2H)，6.98(d,J=9
Hz,2H)，7.01(d,J=9Hz,2H)，7.46(dd,J=7.5Hz,2Hz,2
H），7.52〜7.63(m,4H)，8.00((s,1H），8.13(dd,J=7.5
Hz,2Hz,1H）。
【０３２４】実施例１０３ ２−メチル−４−｛Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミ ジン−５−カル
ボン酸 実施例102 から得られる化合物(300mg，0.64mmol）を、
実施例98に記載の操作により、水酸化ナトリウム(254m
g）を用いて加水分解した。粗生成物をテトラヒドロフ
ラン（50ml）に溶解してヘキサン(100ml）を添加した。
得られた固体を濾過して標題化合物を無色無定形固体(2
40mg，86％）で得た。 1H NMR(DMSO-d6 ，300MHz) δ0.
77(d,J=7Hz,6H)，2.00(m,1H)，3.30(d,J=7.5Hz,2H)，4.
85(s,2H)，7.06(d,J=9Hz,2H)，7.18(d,J=9Hz,2H)，7.50
〜7.60(m,2H)，7.60〜7.70(m,3H)，8.55(s,1H)。
【０３２５】実施例１０４ ２−メチル−４−｛Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン−５−カル
ボン酸エチル 実施例１０４Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−｛２−［４′−（３−メ
チルブチル）アミノメチル−ビフェニル］｝テトラゾー
ル 実施例96Ａに記載の操作を使用し、Ｎ−トリフェニルメ
チル−５−［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニ
ル）］テトラゾール(1.5ｇ，2.7mmol)とテトラヒドロフ
ラン（25ml）中のイソアミルアミン(1.7ml）とを反応さ
せて標題化合物を淡黄色無定形固体で得た。
【０３２６】実施例１０４Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
［（２′−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル］ ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピ
リミジン−５−カルボン酸エチル 実施例96Ｂに記載の操作を使用し、実施例104 Ａから得
られる化合物を２−メチル−４−クロロピリミジン−５
−カルボン酸エチル及びテトラヒドロフラン（25ml）中
のＮ−メチルモルホリン（２ml）と72時間反応させた。
通常の後処理と酢酸エチル／トルエン混合物を用いて溶
離するクロマトグラフィーにより標題化合物を無色オイ
ル(1.3ｇ，87％）で得た。
【０３２７】実施例１０４Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン−５−カル
ボン酸エチル 実施例104 Ｂから得られる化合物(1.3ｇ，1.8mmol)を、
実施例102 に記載の操作により酢酸（20ml）と水（１m
l）を使用して還流テトラヒドロフラン（20ml）中で保
護基を除去した。粗生成物を塩化メチレンに溶解して、
ヘキサンを添加した。得られる固体の濾過により標題化
合物を無定形固体(640mg，74％）で得た。1H NMR(CDCl
3 ,300MHz)δ0.82(d,J=6Hz,6H)，1.32(t,J=6Hz,3H)，1.
42(m,3H)，2.27(s,3H)，3.41(bt,J=7.5Hz,2H），4.30
(q,J=7.5Hz,2H)，4.74(s,2H)，7.02(d，J=8Hz,2H），7.
07(d,J=8Hz,2H)，7.44(dd,J=7Hz,2Hz,1H），7.51〜7.62
(m,2H)，8.05(dd,J=7Hz,2Hz,1H），8.07(s,1H)。
【０３２８】実施例１０５ ２−メチル−４−｛Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン−５−カル
ボン酸 実施例98に記載の操作に基づき、実施例104 Ｃから得ら
れる化合物(270mg，0.56mmol）を水酸化ナトリウム(230
mg）を使用して加水分解した。粗生成物を塩化メチレン
に溶解して、ヘキサンを添加した。得られた固体の濾過
により標題化合物を無定形固体(200mg，80％）で得た。
1H NMR(DMSO-d6 ，300MHz) δ0.82(d,J=6Hz,6H)，1.40
(m,3H)，2.46(s,3H)，3.47(bt,J=6Hz,2H），4.88(s,2
H)，7.06(d，J=8Hz,2H），7.20(d,J=8Hz,2H)，7.50〜7.
70(m,4H)，8.52(s,1H)。
【０３２９】実施例１０６ ２−メチル−４−｛Ｎ−［１− （２−ブテニル）］−Ｎ
−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾール− ５−イル］ビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カ
ルボン酸エチル 実施例65Ａから得られる化合物(600mg，0.91mmol）を窒
素雰囲気下に無水ジメチルホルムアミド（12ml）に溶解
した。溶液を０℃に冷却し、クロチルブロミド(500μl
，4.5mmol)を添加し、続いて水素化ナトリウム（54m
g，1.4mmol)の60％オイル分散液を小分けして添加し
た。０℃で１時間置いた後、冷却浴を取去って、反応物
を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモ
ニウム飽和水溶液(100ml）に慎重に注入して、酢酸エチ
ル（３×100ml)を用いて抽出した。有機抽出物をまとめ
て水とブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムと炭酸
ナトリウムの上で脱水して、減圧下に濃縮した。酢酸エ
チルとトルエンの混合物を使用するクロマトグラフィー
により橙色泡状物質(570mg，88％）を得た。実施例100
Ｃに記載の操作によりテトラヒドロフラン（10ml）中で
酢酸（５ml）及び水（１ml）を使用して泡状物質の保護
基を除いた。エタノール／塩化メチレンを用いて溶離す
るクロマトグラフィーによりオフホワイトの固体を得
た。酢酸エチル／ヘキサン（１：７）を用いて磨砕し、
標題化合物を無定形固体(130mg，34％）で得た。ＭＳ
（ＤＣｌ／ＮＨ3 ） m/e 470（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０３３０】実施例１０７ ２−メチル−４−｛Ｎ−［１− （２−プロペニル）］−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール −５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−
カルボン酸エチ ル 実施例１０７Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−［１−
（２−プ ロペニル）］アミノメチル−ビフェニル）］テ
トラゾール 実施例96Ａに記載の操作に基づき、Ｎ−トリフェニルメ
チル−５−［２−（４′ブロモメチル−ビフェニル）］
テトラゾール（2.00ｇ，3.6mmol)とアリルアミン（３m
l）をテトラヒドロフラン（10ml）中で反応させた。通
常の後処理により標題化合物を無定形固体で得た。
【０３３１】実施例１０７Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−［１− （２−プロペニル）］−
Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメ チル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ｝ピリミ ジン−５−カルボン酸エチル 実施例107 Ａから得られる化合物を２−メチル−４−ク
ロロピリミジン−５−カルボン酸エチル(720mg，3.6mmo
l)及びＮ−メチルモルホリン（２ml）とテトラヒドロフ
ラン（15ml）中で反応させた。通常の後処理と酢酸エチ
ル／トルエン混合物を使用するクロマトグラフィーによ
り標題化合物を無定形固体(1.5ｇ，80％）で得た。
【０３３２】実施例１０７Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−［１− （２−プロペニル）］−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール −５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−
カルボン酸エチ ル 実施例107 Ｂから得られる化合物(1.5ｇ，2.1mmol)を実
施例100 Ｃに記載の操作により還流テトラヒドロフラン
（30ml）中で酢酸（30ml）と水（３ml）を用いて３時間
脱保護した。通常の後処理により無色固体が得られ、こ
れをヘキサンを用いて磨砕して部分的に精製した生成物
を得た。メチルシクロヘキサンから再結晶して標題化合
物を無定形固体(260mg，27％）で得た。 1H NMR(CDC
l3 ,300MHz)δ1.30(t,J=7.5Hz,3H)，2.27(s,3H)，3.97
(d,J=6Hz,2H)，4.27(q,J=7.5Hz,2H)，4.82(s,2H)，5.08
〜5.14(m,2H)，5.70〜5.85(m,1H)，7.02(d,J=9Hz,2H)，
7.06(d，J=9Hz,2H），7.46(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H），7.52
〜7.63(m,2H)，8.03(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H），8.12(s,1
H)。
【０３３３】実施例１０８ ２−メチル−４−｛Ｎ−［１− （２−プロペニル）］−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル− ４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−
カルボン酸 実施例107 から得られる化合物(660mg，1.45mmol）を実
施例98に記載の操作により水酸化ナトリウム(580mg，1
4.5mmol）を用いて加水分解した。粗生成物をエタノー
ルに溶解してエーテルを添加した。固体を濾過して標題
化合物を無定形固体(210mg，34％）で得た。 1H NMR(DM
SO-d6 ，300MHz) δ2.50(s,3H)，4.10(d，J=6Hz,2H），
4.87(s,2H)，5.11〜5.25(m,2H)，5.70〜5.85(m,1H)，7.
05(d,J=7.5Hz,2H)，7.21(d,J=7.5Hz,2H)，7.52〜7.70
(m,4H)，8.60(s,1H)。
【０３３４】実施例１０９ ２−メチル−４−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ ン酸エチル 実施例１０９Ａ Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−エチルア
ミノメチル−ビフェニル）］テトラゾール 実施例96Ａに記載の操作に基づき、テトラヒドロフラン
（50ml）中のＮ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−ブロモメチル−ビフェニル）］テトラゾール
（3.00ｇ，5.4mmol)の溶液を、水（５ml）中エチルアミ
ン70％溶液を用いて処理した。通常の後処理により標題
化合物を無色無定形固体で得た。
【０３３５】実施例１０９Ｂ ２−メチル−４−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［（２′−［Ｎ−
トリフ ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ ｝ピリミジン−
５−カルボン酸エチル 実施例96Ｂに記載の操作に基づき、実施例109 Ａから得
られる化合物をテトラヒドロフラン（25ml）に溶解し
て、Ｎ−メチルモルホリン（２ml）と２−メチル−４−
クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル(914mg）を用
いて処理した。周囲温度で終夜撹拌した後、通常の後処
理と酢酸エチルとトルエンの混合物を用いて溶離するク
ロマトグラフィーにより標題化合物を淡黄色半固体（2.
00ｇ，67％）で得た。
【０３３６】実施例１０９Ｃ ２−メチル−４−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ ン酸エチル 実施例100 Ｃに記載の操作に基づき、実施例109 Ｂから
得られる化合物（1.25ｇ，1.8mmol)を還流テトラヒドロ
フラン（20ml）中で酢酸（20ml）及び水（２ml）を用い
て3.5 時間脱保護した。塩化メチレン／メチルシクロヘ
キサンから再結晶して標題化合物を無定形固定(450mg，
56％）で得た。 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ1.14(t,J=7.5
Hz,3H)，1.32(t,J=7.5Hz,3H)，2.25(s,3H)，3.40(q,J=
7.5Hz,2H)，4.28(q,J=7.5Hz,2H)，4.72(s,2H)，7.01(d,
J=9Hz,2H)，7.06(d，J=9Hz,2H），7.46(dd,J=7.5Hz,1H
z,1H），7.50〜7.62(m,2H)，8.02(dd,J=7.5Hz,1Hz,1
H），8.06(s,1H)。
【０３３７】実施例１１０ ２−メチル−４−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ ン酸 実施例98に記載の操作に基き、実施例109 から得られる
化合物(250mg，0.56mmol）を水酸化ナトリウム(225mg，
5.6mmol)を用いて加水分解した。通常の後処理によりオ
フ・ホワイトの固体を得、これをエタノール（５ml）に
溶解してエーテル(200ml）を添加した。濾過により標題
化合物を無定形固体（36mg，15％）で得た。 1H NMR(DM
SO-d6 ，300MHz) δ1.10(t,J=7.5Hz,3H)，2.25(s,3H)，
3.45(q，J=7.5Hz,2H），4.87(s,2H)，7.05(d,J=9Hz,2
H)，7.21(d,J=9Hz,2H)，7.52〜7.70(m,4H)，8.50(s,1
H)。
【０３３８】実施例１１１ ４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル ］アミノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル 実施例１１１Ａ ４−｛Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ
−テト ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ ン酸エチル 実施例１Ｂから得られる化合物(7.2mmol）と２−メチル
−４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（1.35
ｇ，7.2mmol ）を、実施例96Ｂに記載の方法により反応
させて粗生成物を得た。酢酸エチル／トルエン混合物を
用いて溶離するクロマトグラフィーにより標題化合物を
無定形固体（3.00ｇ，81％）で得た。
【０３３９】実施例１１１Ｂ ４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸エチル 実施例100 Ｃに記載の操作に従って、実施例111 Ａから
得られる化合物(1.5ｇ，2.3mmol)をテトラヒドロフラン
（15ml）中で酢酸（15ml）と水（２ml）を用いて処理し
た。通常の後処理により無色固体を得た。酢酸エチル／
ヘキサンに続いて塩化メチレン／ヘキサンにより再結晶
して標題化合物を無定形固体(670mg，62％）で得た。 1
H NMR(DMSO-d6 ，300MHz) δ1.32(t,J=7Hz,3H)，4.33
(q,J=7Hz，2H），4.72(d,J=6Hz,2H)，7.04(d,J=8Hz,2
H)，7.25(d,J=8Hz,2H)，7.50〜7.70(m，4H），8.60(s,1
H)，8.70(bt,J=6Hz,1H），8.77(s,1H)。
【０３４０】実施例１１２ ４−｛Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフ ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ
ン−５−カルボン酸 実施例98に記載の操作に従って、実施例111 から得られ
る化合物(300mg，0.75mmol）を水酸化ナトリウムを使用
して加水分解した。粗反応混合物を濾過して温いメタノ
ール／エタノールに再溶解し、濾過した。濾液を減圧下
に濃縮して標題化合物を無定形固体(245mg，88％）で得
た。 1H NMR(DMSO-d6 ，300MHz) δ4.73(d,J=6Hz,2H)，
7.05(d,J=9Hz,2H)，7.25(d,J=9Hz,2H)，7.52〜7.70(m，
4H），8.60(s,1H)，8.72(s,1H)，8.90(bt,J=6Hz,1H）。
【０３４１】実施例１１３ エチル２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピ リミジン−５−
カルボン酸エチル 実施例１１３Ａ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル） メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例96Ｂに記載の操作に従って、実施例96Ａから得ら
れる化合物（５mmol）を２−トリフルオロメチル−４−
クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル(1.3ｇ，５mm
ol）（Baraneら、J.Org.Chem,1959,24：198 により製造
された）を用いて処理した。通常の後処理と酢酸エチル
／ヘキサン混合物を使用するクロマトグラフィーにより
オフホワイトの泡状物質を得た。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶して標題化合物を無色針状結晶(2.2ｇ，70
％）で得た。
【０３４２】実施例１１３Ｂ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン−５−カル
ボン酸エチル 実施例100 に記載の操作に従って、実施例113 Ａから得
られる化合物を還流テトラヒドロフラン中で酢酸（20m
l）と水（２ml）を用い２時間脱保護した。塩化メチレ
ン中にエタノールを入れて溶離するクロマトグラフィー
により部分的に精製した生成物を得た。メチルシクロヘ
キサンから再結晶して標題化合物を無定形固体(590mg，
68％）で得た。
【０３４３】1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.93(t,J=7.5H
z,3H)，1.44(t,J=7.5Hz,3H)，1.72(m，2H），3.60(t,J=
7.5Hz,2H)，4.31(q,J=7.5Hz,2H)，4.90(s,2H)，7.17〜
7.20(m,4H)，7.42(dd,J=7Hz,1Hz,1H），7.52〜7.63(m,2
H)，8.20(dd,J=7Hz,1Hz,1H），8.60(s,1H)。
【０３４４】実施例１１４ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジ ン−５−カル
ボン酸 実施例98に記載の操作に従って、実施例113 から得られ
る化合物(350mg，0.69mmol）を水（10ml）に懸濁した。
固体水酸化ナトリウム(2.3ｇ）に続いてエタノール（４
ml）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物
を後処理した。水、酢酸及び酢酸エチルの混合物を用い
て残留物のクロマトグラフィーにより部分的に精製した
生成物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解して、ヘキサ
ンを添加した。濾過により標題化合物を無定形固体(230
mg，67％）で得た。 1H NMR(DMSO-d6 ，300MHz) δ0.78
(t,J=8Hz,3H)，1.50〜1.61(m,2H)，3.40(m,2H)，4.84
(m,2H)，7.05(d,J=9Hz,2H)，7.23(d,9Hz,2H)，7.51〜7.
70(m,4H)，8.62(s,1H)。
【０３４５】実施例１１５ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カル
ボン酸エチル 実施例１１５Ａ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ チル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチル 実施例96Ｂに記載の操作に従って、実施例19から得られ
る化合物(5.6mmol）を２−トレフルオロメチル−４−ク
ロロピリミジン−５−カルボン酸エチル(1.1ｇ，5.9mmo
l)と反応させた。通常の後処理と酢酸エチル／ヘキサン
混合物を使用するクロマトグラフィーにより標題化合物
を無定形固体(3.1ｇ，72％）で得た。
【０３４６】実施例１１５Ｂ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カル
ボン酸エチル 実施例100 に記載の操作に従って、実施例115 Ａから得
られる化合物(3.1ｇ，４mmol）を、テトラヒドロフラン
（50ml）中で酢酸（50ml）及び水（３ml）を使用し、２
時間還流して脱保護した。酢酸を含有する塩化メチレン
にエタノールを用いるクロマトグラフィーにより実質上
精製された生成物を得た。塩化メチレン混合物中でエタ
ノールを使用するクロマトグラフィーにより標題化合物
を無定形固体(900mg，42％）で得た。 1H NMR(CDCl3 ，
300MHz) δ0.95(t,J=7Hz，3H），1.33(m,2H)，1.34(t,J
=6Hz,3H)，1.67(m,2H)，3.65(t,J=8Hz,2H)，4.30(t，J=
7Hz,3H），4.88(s,2H)，7.20(m,4H)，7.40〜7.65(m,3
H)，8.20(bd,J=8Hz,1H），8.60(s,1H)。
【０３４７】実施例１１６ ２−トリフルオロメチル−４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カル
ボン酸 実施例98に記載の操作に従って、実施例115 から得られ
る化合物(850mg，1.6mmol)を水酸化ナトリウム(850mg）
を用いて加水分解した。通常の後処理により無色固体を
得た。粗生成物をエーテルに溶解して、ヘキサンを添加
した。固体を濾過により収集して、その方法を反覆し
た。濾過により標題化合物を無定形固体(600mg，75％）
で得た。 1H NMR(DMSO-d6 ，300MHz) δ0.83(t,J=7.5H
z,3H)，1.20(m,2H)，1.52(m,2H)，3.45(bt,J=7.5Hz,2
H），4.82(s,2H)，7.05(d,J=8Hz,2H)，7.23(d,J=8Hz,2
H)，7.51〜7.70(m,4H)，8.62(s,1H)。
【０３４８】実施例１１７ １−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝ベンゼン−２−カルボン酸エチル 実施例１１７Ａ １−（Ｎ−ブチルアミノ）ベンゼン２−カルボン酸エチ
ル アントラニル酸エチル（4.96ｇ，30mmol）、炭酸カリウ
ム（13.8ｇ，100mmol)及び沃化ｎ−ブチル（25ml）の混
合物を、周囲温度で48時間撹拌し、８時間還流させた。
冷却した反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、濾過
した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エ
チル／ヘキサン混合物を用いて溶離するクロマトグラフ
にかけ、標題化合物を淡黄色液体(2.2ｇ，33％）で得
た。
【０３４９】実施例１１７Ｂ １−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ベンゼン− ２−カルボン酸
エチル 実施例117 Ａから得られる化合物（2.00ｇ，９mmol）、
炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）及び無水ジメチルホル
ムアミド（３ml）に入れたＮ−トリフェニルメチル−５
−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾ
ール（2.00ｇ，３mmol）を55℃で20時間撹拌した。冷却
した反応混合物を酢酸エチルに注入して、飽和ブライン
を用いて洗浄し、炭酸ナトリウム及び硫酸ナトリウムの
上で脱水して、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより標題化合物を無定形固体(800mg，46％）であっ
た。
【０３５０】実施例１１７Ｃ １−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ベンゼン−２−カルボン酸エチル 実施例117 Ｂから得られる化合物(790mg，1.2mmol)を実
施例100 Ｃに記載の操作に従って脱保護した。塩化メチ
レンにエタノールを入れて溶離するクロマトグラフィー
により標題化合物を無定形固体(370mg，70％）で得た。
1H NMR(CDCl3，300MHz) δ0.91(t,J=7.5Hz,3H)，1.36
(t,J=7Hz,3H)，1.40(m,2H)，1.58(m,2H)，3.15(t,J=7.5
Hz,2H)，4.07(s,2H)，4.25(q,J=7.5Hz,2H)，6.97〜7.17
(m,5H)，7.32〜7.61(m,6H)，8.21(dd,J=7Hz,2Hz,1H）。
【０３５１】実施例１１８ １−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ベンゼン−２−カルボン酸 実施例117 から得られる化合物(300mg，0.66mmol）を、
実施例98に記載の操作に従って加水分解した。粗生成物
を塩化メチレンに溶解してヘキサンを添加した。濾過に
より標題化合物を無定形固体(230mg，79％）で得た。 1
H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ0.75(t,J=7.5Hz,3H)，1.10
〜1.28(m,2H)，3.07(t,J=7Hz,2H)，4.27(s，2H），7.05
(d,J=9Hz,2H)，7.22(d,J=9Hz,2H)，7.40〜7.55(m,2H)，
7.95(d,J=9Hz，2Hz,1H）。
【０３５２】実施例１１９ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（エ チルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル 実施例１１９Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸 実施例83Ａから得られる化合物（3.25ｇ，4.6mmol)をエ
タノール／テトラヒドロフランの２：３混合物（50ml）
に溶解した。これに水（８ml）中水酸化ナトリウム（3.
25ｇ）の溶液を添加した。周囲温度で48時間撹拌した
後、水酸化ナトリウム（1.00ｇ）の追加分を添加して、
更に24時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し
て、得られた残留物を水(100ml）に懸濁した。濃塩酸を
添加し懸濁液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出
物をまとめて硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下に濃縮
して標題化合物を無定形固体（3.00ｇ，98％）で得た。
【０３５３】実施例１１９Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル 実施例119 Ａから得られる化合物（1.00ｇ，1.5mmol)を
無水ジメチルホルムアミド（３ml）に溶解して、炭酸カ
リウム(616mg，4.5mmol)、炭酸１−クロロエチルエチル
(460mg，３mmol）、沃化ナトリウム(450mg）及びトリエ
チルアミン（５滴）を添加した。周囲温度で30時間撹拌
した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注
入して酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をまと
めてブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム及び炭酸
ナトリウムの上で脱水して、減圧下に濃縮した。酢酸エ
チル／ヘキサン混合物を用いて溶離するクロマトグラフ
ィーにより標題化合物を無定形固体(470mg，40％）で得
た。
【０３５４】実施例１１９Ｃ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（エ チルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル 実施例82Ｂに記載の操作に従って、実施例119 Ｂから得
られる化合物(430mg，0.54mmol）を含水酢酸を使用し還
流テトラヒドロフラン中で脱保護した。塩化メチレン中
にエタノールを入れて溶離するクロマトグラフィーによ
りオフホワイトの無定形固体を得た。エーテル／ヘキサ
ンから再結晶して標題化合物を無定形固体(119mg，40
％）で得た。 1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.88(t,J=7.5
Hz,3H)，1.27(m，2H) ，1.27(t,J=6Hz,3H)，1.60(m,2
H)，1.60(d,J=6Hz,3H)，3.48(m,2H)，4.18(m,2H)，4.85
(s,2H)，7.00(q,J=6Hz,1H)，7.13(d,J=9Hz,2H)，7.19
(d,J=9Hz,2H)，7.46(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H) ，7.58(m,2
H)，8.12(dd,J=7.5Hz,2Hz,1H），8.33(s,1H)，8.47(s,1
H)。
【０３５５】実施例１２０ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（シ クロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル 実施例１２０Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル 実施例119 Ｂに記載の操作に従って、実施例119 Ａから
得られる化合物（1.00ｇ，1.5mmol)、トリエチルアミン
(450mg）、沃化ナトリウム(100mg）及び炭酸１−クロロ
エチルシクロヘキシル(775mg，3.8mmol)（ヨシムラら、
J. Antibiotics.1987，XI巻，１号，81〜90により製造
した）をジメチルホルムアミド（３ml）中で混合した。
周囲温度で90時間撹拌した後、通常の後処理と酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物を用いて溶離するクロマトグラフィ
ーにより標題化合物を無定形固体(510mg，41％）で得
た。
【０３５６】実施例１２０Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（シ クロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル 実施例82Ｂに記載の操作に従って、実施例120 Ａから得
られる化合物(510mg，0.62mmol）を脱保護した。塩化メ
チレンにエタノールを入れて溶離するクロマトグラフィ
ーにより淡黄色オイルを得た。エータル／ヘキサンを用
いて磨砕し、標題化合物をオフホワイト無定形固体(100
mg，28％）で得た。 1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.88
(t,J=7Hz,3H)，1.20〜1.93(m，14H)，1.60(d,J=6Hz,3
H)，3.48(m,2H)，4.60(m,1H)，4.85(s,2H)，6.88(q,J=6
Hz,1H)，7.13(d,J=9Hz,2H)，7.17(d,J=9Hz，2H），7.42
(dd,J=7Hz,1Hz,1H），7.58(m,4H)，8.10(dd,J=7Hz,1Hz,
1H），8.35(s，1H) ，8.48(s,1H)。
【０３５７】実施例１２１ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（１ −メチルピペ
リジン−４−イルカルボニルオキシ）エチル 実施例１２１Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸１−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルオ
キシ）エチル 実施例119 Ｂに記載の操作に従って、実施例119 Ａから
得られる化合物(1.6ｇ，2.4mmol)、沃化ナトリウム(200
mg）、炭酸カリウム（1.38ｇ）及び炭酸１−クロロエチ
ル（１−メチルピペリジン−４−イル）(1.9ｇ，8.6mmo
l)を無水ジメチルホルムアミド（３ml）中で反応させ
た。酢酸エチル／ピリジン／酢酸混合物を用いて溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより標題化合物を無定形
固体(700mg，34％）で得た。
【０３５８】実施例１２１Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（１ −メチルピペ
リジン−４−イルカルボニルオキシ）エチル 実施例82Ｂに記載の操作に従って、実施例121 Ａから得
られる化合物(650mg，0.76mmol）を脱保護して、標題化
合物をオフホワイトの無定形固体(250mg，54％）で得
た。ＭＳ（ＦＡＢ） m/e 615（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０３５９】実施例１２２ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（Ｎ，Ｎ −ジエチルア
ミノカルボニル）メチル 実施例１２２Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸（Ｎ，Ｎ −ジエチルアミノカルボニル）メチル 実施例119 Ｂに記載の操作に従って、実施例119 Ａから
得られる化合物（1.00ｇ，1.5mmol)を２−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアセトアミド(335mg，2.2mmol)及びトリエ
チルアミン（３mmol）と無水ジメチルホルムアミド（３
ml）中で反応させた。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用
いて溶離するクロマトグラフィーにより標題化合物をオ
フホワイトの無定形固体(800mg，67％）で得た。
【０３６０】実施例１２２Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（Ｎ，Ｎ −ジエチルア
ミノカルボニル）メチル 実施例82Ｂに記載の操作に従って、実施例122 Ａから得
られる化合物(785mg，１mmol）を脱保護した。塩化メチ
レンにエタノールを入れて溶離するクロマトグラフィー
により標題化合物をオフホワイトの無定形固体(490mg，
90％）で得た。1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.90〜1.00
(m,6H)，1.22(t,J=7Hz,3H)，1.40(m,2H)，1.72(m,2H)，
3.25(m,4H)，3.83(t,J=7Hz,2H)，4.75(s,2H)，4.80(s,2
H)，6.88(d，J=9Hz,2H），6.95(d,J=9Hz,2H)，7.43(dd,
J=7Hz,2Hz,1H），7.48〜7.60(m，2H），7.90(dd,J=7Hz,
2Hz,1H），8.63(s,1H)，8.66(s,1H)。
【０３６１】実施例１２３ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（５−メ チル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル 実施例１２３Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［Ｎ−トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン
酸(537.8mg，0.80mmol）をジメチルホルムアミド（３m
l）中で４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−
1,3 −ジオキソレン(340mg，1.8mmol ，F.サカモトら、
Chem.Pharm.Bull,1984，32：2241）及びジイソプロピル
エチルアミン（0.31ml，1.8mmol)を用いて処理した。周
囲温度で18時間後、混合物を酢酸エチルを用いて希釈し
た。酢酸エチル溶液を水とブラインを用いて洗浄し、硫
酸ナトリウム上で脱水して減圧下に蒸発させた。シリカ
ゲル上で酢酸エチルの50％ヘキサン溶液を溶離剤として
残留物をクロマトグラフィーに付し、所望生成物414.3m
g(66％）を泡状物質で得た。TLC(50％酢酸エチル／50％
ヘキサン）Ｒf ＝0.18； 1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.
84(t,3H)，1.25〜1.10(m,2H)，1.60〜1.45(m,2H)，2.13
(s,3H)，3.38(t,2H)，4.66(s,2H)，5.40(s,2H)，7.55〜
6.87（多重線，合計22H)，7.93〜7.87(m,1H)，8.62(s,2
H)。
【０３６２】実施例１２３Ｂ （４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（ ２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール− ５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（５− メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル 実施例123 Ａから得た化合物(404.0mg，0.515mmol)を1
5：15：１酢酸／テトラヒドロフラン／水（10ml）中で
加熱し１時間還流させた。混合物を減圧下に蒸発させ、
トルエンを数回に分けて用いてすすいだ。シリカゲル上
でメタノールの３〜７のクロロホルム溶液を溶離剤とし
て残留物をクロマトグラフィーに付し、94.7mg（81％）
の標題化合物を泡状物質で得た。TLC(10％メタノール／
90％クロロホルム）Ｒf ＝0.29； 1H NMR(CDCl3 ，300M
Hz) δ0.88(t,3H)，1.34〜1.18(m,2H)，1.66〜1.52(m,2
H)，2.22(s,2H)，3.44(t,2H)，4.82(s,2H)，5.01(s,2
H)，7.22〜7.13(m,4H)，7.41〜7.47(m,1H)，7.66〜7.51
(m,2H)，8.16〜8.06(m,1H)，8.53(s,1H)，8.54(s,1H)。
【０３６３】実施例１２４ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（５−tert−ブチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル 実施例１２４Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸（５−te rt−ブチル−２−オキソ− １，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル 実施例123 Ａの操作を使用し、４−ブロモメチル−５−
メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソレンを４−ブロモ
メチル−５−tert−ブチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン（F.サカモトら、Chem. Pharm.Bull.1984，32：22
41）に換えて、標題化合物を得る。
【０３６４】実施例１２４Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（５−tert−ブチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４ −イル）メチル 実施例124 Ａから得た化合物を実施例123 Ｂに記載のよ
うにして処理し、標題化合物を得る。
【０３６５】実施例１２５ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（５−フ ェニル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル 実施例１２５Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチ ル 実施例123 Ａに記載の操作を使用し、４−ブロモメチル
−５−メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソレンを４−
ブロモメチル−５−フェニル−２−オキソ−1,3 −ジオ
キソレン（F.サカモトら、Chem.Pharm.Bull.1984，32：
2241）に換えて、標題化合物を得る。
【０３６６】実施例１２５Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（５−フ ェニル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル 実施例125 Ａから得た化合物を実施例123 Ｂに記載のよ
うにして処理し、標題化合物を得る。
【０３６７】実施例１２６ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸アセトキ シメチル 実施例１２６Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸 実施例52Ａから得られる化合物（1.44ｇ，2.06mmol）を
25mlのテトラヒドロフランと25mlの無水アルコールに溶
解し、これに2.7 ｇの水酸化ナトリウムを５mlの水に溶
解した溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で24時間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、50mlの水を添加し
た。得られる水溶液をpH〜３まで酸性化し、酢酸エチル
（２×75ml）を用いて抽出した。有機抽出物をまとめて
硫酸マグネシウム上で脱水し、真空で濃縮して標題化合
物（1.28ｇ，93％）を得た。
【０３６８】実施例１２６Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸アセトキシメチル 実施例126 Ａから得られる化合物(950mg，1.41mmol）を
３mlのジメチルホルムアミドに溶解し、これに酢酸クロ
ロメチル(310mg，2.83mmol）（L.H.Ulich 及びR.Adams
がJ.Am.Chem.Soc.,1921,43：660 に記載したようにして
製造した）とトリエチルアミン(400μl ，2.83mmol）を
添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで酢
酸エチル(200ml）と２：１水／ブライン(100ml）の間で
分配した。有機相を２：１水／ブライン(100ml）及びブ
ライン（50ml）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で
脱水して、真空下に濃縮した。２：１ヘキサン／酢酸エ
チルを用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより300mg(29％）の標題化合物を得た。 1H NMR(CD
Cl3 ，300MHz) δ0.85(t,J=7Hz,3H)，1.19(m,2H)，1.52
(m,2H)，2.08(s,3H)，3.35(t,J=7Hz,2H)，4.67(s,2H)，
5.88(s,2H)，6.91(m,6H)，6.95(d,J=8Hz,2H)，7.09(d,J
=8Hz,2H)，7.20〜7.35(m,9H)，7.38(dd,1H），7.44(dt,
1H），7.49(dt,1H），7.92(dd,1H），8.60(s,1H)，8.69
(s,1H)。
【０３６９】実施例１２６Ｃ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸アセトキ シメチル 実施例126 Ｂから得られる化合物(300mg，0.40mmol）を
７mlのテトラヒドロフランに溶解し、７mlの酢酸に560
μl の水を溶液にして添加した。反応物を95℃に１時間
加熱し、周囲温度に冷却し、次いで真空下に濃縮してト
ルエン（２×50ml）を用いてすすいだ。得られる残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン
中のエタノールの勾配（３％，５％，７％，10％）を用
いて溶離し標題化合物(100mg，50％）を無定形固体で得
た。融点65〜69℃ 1H NMR(CDCl3，300MHz) δ0.90(t,J=
7Hz,3H)，1.27(m,2H)，1.61(m,2H)，2.12(s,3H)，3.46
(t,J=7Hz,2H)，4.83(s,2H)，5.83(s,2H)，7.17(dd,4
H），7.45(dd,1H），7.52〜7.64(m,2H)，8.17(dd,1
H），8.52(bs,2H）。
【０３７０】実施例１２７ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（ベンゾイルオキ
シ）エチル 実施例１２７Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸１−（ベンゾイルオキシ）エチル 実施例126 Ｂに記載の操作により、実施例126 Ａから得
られる化合物（1.00ｇ，1.49mml)を安息香酸１−クロロ
エチル（1.10ｇ，5.96mmol）（L.H.Ulich 及びR.Adams
によりJ.Am.Chem.Soc.,1921,43：660 に記載されたよう
にして製造した）と反応させ、標題化合物(800mg，66
％）を得た。 1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.80(t,J=7H
z,3H)，1.15(m,2H)，1.50(m,2H)，1.68(s,J=6Hz,3H)，
3.22〜3.48(m,2H)，4.64(d,J=16Hz,1H），4.73(d,J=16H
z,1H），6.89(m,6H)，6.92(d,J=8Hz,2H)，7.04(d,J=8H
z,2H)，7.19〜7.59(m,16H），7.92(dd,1H），8.02(m,2
H)，8.58(s,1H)，8.67(s,1H)。
【０３７１】実施例１２７Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（ベ ンゾイルオキ
シ）エチル 実施例127 Ａから得られる化合物(800mg，0.98mmol）
を、25mlのテトラヒドロフラン、２mlの水及び25mlの酢
酸を用い、実施例126 Ｃに記載の操作により処理してク
ロマトグラフィーに付した後、標題化合物(370mg，66
％）を無定形固体で得た。融点79〜88℃。 1H NMR(CDCl
3 ，300MHz) δ0.82(t,J=7Hz,3H)，1.20(m,2H)，1.53
(m,2H)，1.70(d,J=6Hz,3H)，3.41(m,2H)，4.78(d,J=2H
z,2H)，7.07(dd,4H），7.28(q,J=6Hz,1H)，7.37〜7.46
(m,3H)，7.49〜7.62(m,3H)，7.99(dd,2H），8.04(dd,1
H），8.20(s,1H)，8.41(s,1H)。
【０３７２】実施例１２８ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４− イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（tert−ブチルカ
ルボニルオキシ）エチル 実施例１２８Ａ 酢酸α−クロロエチルトリメチル トリメチルアセチルクロリド（12.3ml，0.10mmol）と触
媒量の塩化亜鉛を入れたフラスコにアセトアルデヒド
(5.6ml，0.10ml）を添加した。90℃で２時間加熱した
後、反応物を周囲温度に冷却して200ml のエーテルを用
いて希釈した。この溶液を炭酸ナトリウム飽和溶液を用
いて洗浄し、塩化カルシウム上で脱水して、蒸留し（24
torrで沸点53〜57℃）、標題化合物を無色液体で得た。
1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ1.22(s,9H)，1.79(d,J=6H
z,3H)，6.54(q,J=6Hz,1H)。
【０３７３】実施例１２８Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸１−（te rt−ブチルカルボニルオキ シ）エチル 実施例128 Ａから得られる化合物（1.00ｇ，1.49mmol）
を、実施例126 Ｂに記載の操作により、酢酸α−クロロ
エチルトリメチル(910mg，5.95mmol）と反応させ、２：
１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付した後、標題化合物(760mg，
64％）を得た。 1H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.84(t,J=7
Hz,3H)，1.11〜1.29(m,2H)，1.18(s,9H)，1.44〜1.57
(m,2H)，1.52(d,J=6Hz,3H)，3.21〜3.49(m,2H)，4.65
(d,J=15Hz,1H），4.73(d,J=15Hz,1H），6.90(m,6H)，6.
94(d,J=8Hz,2H)，7.00(q,J=6Hz,1H)，7.07(d,J=8Hz,2
H)，7.20〜7.40(m,10H），7.41〜7.53(m,2H)，7.92(dd,
1H），8.59(s,1H)，8.62(s,1H)。
【０３７４】実施例１２８Ｃ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−（tert−ブチルカ
ルボニルオキシ）エチル 実施例128 Ｂから得られる化合物(760mg，0.95mmol）
を、2.5ml のテトラヒドロフラン、２mlの水及び25mlの
酢酸を用いて、実施例126 Ｃに記載の操作により処理
し、クロマトグラフィーに付した後、標題化合物(380m
g，72％）を無定形固体で得た。融点71〜85℃。 1H NMR
(CDCl3 ，300MHz) δ0.86(t,J=7Hz,3H)，1.17(s,9H)，
1.22(m,2H)，1.49〜1.60(m,2H)，1.55(d,J=6Hz,3H)，3.
40(m,2H)，4.81(d,J=2Hz,2H)，6.97(q,J=6Hz,1H)，7.13
(dd,4H），7.45(dd,1H），7.54(dt,1H），7.61(dt,1
H），8.03(dd,1H），8.12(s,1H)，8.36(s,1H)。
【０３７５】実施例１２９ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ カルボニルメ
チル 実施例１２９Ａ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［Ｎ−トリフェニル
メチル −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン −５−カルボン
酸メトキシカルボニルメチル 実施例126 Ａから得られる化合物（1.28ｇ，1.91mmol)
を実施例126 Ｂに記載の操作によりブロモ酢酸メチル(2
70μl ，2.85mmol）と反応させ、２：１ヘキサン／酢酸
エチルを用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した後、標題化合物(800mg，56％）を得た。 1
H NMR(CDCl3 ，300MHz) δ0.84(t,J=7Hz,3H)，1.18(m,2
H)，1.53(m,2H)，3.36(t,J=7Hz,2H)，3.74(s,3H)，4.69
(s,2H)，4.72(s,2H)，6.91(m,6H)，6.96(d,J=8Hz,2H)，
7.08(d,J=8Hz,2H)，7.21〜7.34(m,9H)，7.37(dd,1H），
7.44(dt,1H），7.49(dt,1H），7.91(dd,1H），8.60(s,1
H)，8.76(s,1H)。
【０３７６】実施例１２９Ｂ ４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２ ′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ カルボニルメ
チル 実施例129 Ａから得られる化合物(780mg，1.05mmol）を
25mlのテトラヒドロフラン、２mlの水及び25mlの酢酸を
用い、実施例126 Ｃに記載の操作により処理し、クロマ
トグラフィーに付した後標題化合物(370mg，70％）を無
定形固体で得た。融点65〜80℃。 1H NMR(CDCl3 ，300M
Hz) δ0.89(t,J=7Hz,3H)，1.28(m,2H)，1.62(m,2H)，1.
53(t,J=7Hz,2H)，3.75(s,3H)，4.74(s,2H)，4.82(s,2
H)，7.09(dt,1H），8.02(dd,1H），8.32(bs,1H），8.53
(bs,1H）。
【０３７７】更に、前記概説の方法により以下の化合物
を製造することができる。
【０３７８】２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−
エチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−アリル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸；２−
｛Ｎ−（２−プロピニル）−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−シ
クロプロピルメチル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−（２−ブチ
ル）−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−（3,3,3 −トリフルオロ
プロピル）−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５
−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリ
ジン−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−（３−メチルブチ
ル）−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−（3,3 −ジメチルブチ
ル）−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸；４−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カ
ルボン酸；４−トリフルオロメチル−２−｛Ｎ−プロピ
ル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３
−カルボン酸；６−メチル−４−トリフルオロメチル−
２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸；4,6 −ジメチル−２−
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール
−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝
ピリジン−３−カルボン酸；５−メチル−２−｛Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸；６−ジメチルアミノ−２−｛Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸；６−ヒドロキシ−２−｛Ｎ−プロピ
ル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３
−カルボン酸；３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸；４−
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール
−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝
ピリジン−３−カルボン酸；３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボ
ン酸；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸；２−｛Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−５−カルボン酸；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′
−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリジン−６−カルボン酸；３
−トリフルオロメタンスルホンアミド−２−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジ
ン；３−アセチルアミノ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−メチル
アミノカルボニルアミノ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−トリフ
ルオロアセチルアミノ−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；２−｛Ｎ−
プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジ
ン−３−カルボニトリル；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボ
キサミド；３−アミノメチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ
−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−メタ
ンスルホンアミドメチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−トリフ
ルオロメタンスルホンアミドメチル−２−｛Ｎ−プロピ
ル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３
−アセチルアミノメチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−メチル
アミノカルボニルアミノメチル−２−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−ト
リフルオロアセチルアミノメチル−２−｛Ｎ−プロピル
−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；３−
トリフルオロメチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；２−クロロ
−３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ミノ｝ピリジン；２−メトキシ−５−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン；２−フ
ェノキシ−５−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン；3,6 −ジメチル−２−｛Ｎ−
プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジ
ン；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸トリメチルアセトキ
シメチル；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ
−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシメチル；２−｛Ｎ−プロピル
−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−
カルボン酸メトキシカルボニルメチル；２−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン
−３−カルボン酸メトキシカルボニルアミノメチル；２
−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸アセトアミドメチル；２
−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチルアミノカルボニル
アミノメチル；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−
［トリフルオロメタンスルホンアミド］ビフェニル−４
−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸；
２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［トリフルオロメ
タンスルホンアミドメチル］ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸；２−｛Ｎ−
プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジ
ン−３−スルホン酸；２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′
−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−スルホン酸；３
−スルホンアミド−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′
−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ｝ピリジン；２−｛Ｎ−プロピル
−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−６−
スルホン酸；６−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−カル
ボン酸；４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−
テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ｝−２−（２−ピリジルメチルアミノ）−５
−メチルピリミジン；６−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−カル
ボン酸；４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−
テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メトキシカル
ボニルアミノメチル ４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−４−カルボン酸アセトアミドメチル；
４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミノカルボニ
ルアミノメチル；２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−
［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸；３
−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピラジン−２−カルボン酸；３−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アミノ｝ピリダジン−４−
カルボン酸；４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１
Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ｝ピリダジン−５−カルボン酸；及び４
−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２′−［１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ｝ピリダジン−３−カルボン酸。
【０３７９】アンギオテンシンII レセプターアッセイ レセプター結合測定法 ホルモンであるアンギオテンシンIIは、細胞膜上のその
レセプターの刺激を介して血管収縮のような生体応答を
発生する。アルギオテンシンIIレセプターと相互作用す
ることができるアンギオテンシンII拮抗体のような化合
物を同定する目的で、リガンドーレセプター結合測定法
を第一次選別として実施した。レセプターに対する拮抗
体の親和力は、同位元素標識リガンドの結合を50％だけ
遮断する阻害体濃度を計算し、このＩＣ50値をY.C.Chen
g 及びW.H.Prusoff がBiochemical Pharmacology，22：
3099，1973に記載したＫｉ値に換算することにより得ら
れる、阻害性親和力定数（Ｋｉ）として表わされる。
【０３８０】スクロース0.3 Ｍ、熱不活化ウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）0.2 ％、0.3 トリプシン阻害単位／ml
のアプロチニン（プロテアーゼ阻害物質）及び1,10−ｏ
−フェナントロリン（プロテアーゼ阻害物質）100 μｇ
／mlを含有するpH７トリス−ＨＣｌ緩衝液50mM中でラッ
ト肝をホモジナイズした。ホモジナイズした組織を48,0
00×ｇで30分間遠心した。ペレットを前記緩衝液に再懸
濁して48,000×ｇで20分間遠心した。得られるペレット
を測定用緩衝液の6.25倍体積に再びホモジナイズした。
再びホモジナイズした組織を２mlごとに区分して液体窒
素中で凍結して−60℃で貯蔵した。
【０３８１】結合測定はS.J.Fluharty, 及びL.P.Reagan
がJ.Neurochemistry,52 ，1393〜1400(1989)に記載した
ように実施した。 125Ｉ−SARILE(2,200Ｃｉ／mmolの比
活性を有し、DuPont-New England Nuclear,Boston,マサ
チューセッツ州から入手）と必要に応じ種々の濃度の非
標識試験化合物とを含有する100 μl の測定用緩衝液
に、150 μl の解凍膜を添加することにより結合反応を
開始した。
【０３８２】 測定用緩衝液 緩衝液成分 濃 度 トリス−ＨＣｌ 50mM 塩化ナトリウム 150mM 塩化マグネシウム 5mM アプロチニン* 0.3 トリプシン阻害単位／ml 1,10−ｏ−フェナントロリン* 100μｇ／ml 熱不活化ＢＳＡ* 0.2％ 緩衝液のpHは7.4 であった。
【０３８３】＊Sigma Chemical Company,St.Louis,ミズ
ーリ州から入手 膜標品（最終体積0.25ml中組織2.66mg／ml）を25℃で１
時間保温培養した。定量は、反応混合物を希釈し、洗浄
緩衝液（塩化ナトリウム150mM ，トリス５mM，pH7.4 ）
を用いて定量試験管を３回すすぎ、続いて細胞収集機を
使用しガラス繊維フィルターを介して真空濾過すること
により終了した。濾過後フィルターを試験管に入れて、
ＬＫＢガンマ計数器中で76％感度により５分間計数し
た。
【０３８４】200 〜300pM 125Ｉ−SARILE及び少なくと
も５桁にわたる７つの濃度の低温競合体を使用して競合
試験を行った。電子計算機によるlog ／logit 解析を使
用し関係式Ｋｉ＝ＩＣ50（「Ｓ」／ＫD ）(Y.C.Cheng及
びW.H.Prusoff,BiochemicalPharmacology，22：3099，1
973）からＫｉ値を計算した。この式中、「Ｓ」は定量
試験の同位体標識リガントの濃度であって、ＫD はレセ
プターに対する同位体標識リガンドの親和力である。表
５のデータは、本発明化合物がアンギオテンシンレセプ
ターに対して非常に高い親和力を有することを示す。
【０３８５】 表５：アンギオテ ンシンII レセプター結合 実施例番号 Ｋｉ（nM） 53 3.54 63 68.1 69 44.8 71 3.28 76 15.3 81 30.2 98 69.7 99 2.78 101 25.5 アンギオテンシンII 0.3 アンギオテンシンII機能性測定：ウサギ大動脈の収縮の
拮抗作用 A.T.Chiu及びP.Timmermans（P.C.Wongら，Hypertensio
n，13，489 〜497(1989))の報告による実験記録に２〜
３の修正をして追試した。体重２〜５kgの雌のニュージ
ーランド白ウサギを二酸化炭素を用いて鎮静し、次いで
屠殺した。主な腹大動脈を除去して、室温でクレブス−
ヘンゼライト緩衝液に入れた。
【０３８６】 クレブス−ヘン ゼライト緩衝液 緩衝液成分 mM 濃 度 塩化ナトリウム 119.00 塩化カリウム 4.70 燐酸二水素カリウム 1.20 塩化カルシウム 2.50 重炭酸ナトリウム 20.00 硫酸マグネシウム 1.50 デキストラーゼ 11.00 ＥＤＴＡ* 二ナトリウムカルシウム塩 0.01* ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 緩衝液にはコカイン、プロパノロール又はステロイドを
含有していない。緩衝液のpHは、５％二酸化炭素／95％
酸素を用いて飽和した場合、37℃で7.40であった。
【０３８７】組織は外来性の結合組織を除くよう浄化
し、３mmの環状に切断して10mlの組織浴中に懸濁した。
ペプチド標品の希釈液はすべて0.3 ％水性ＢＳＡを用い
て調製した。組織は55mMの塩化カリウムを用いて感作し
た。組織には１ｇの張力をあらかじめ負荷した。ＦＴ03
トランスジューサを使用し７型グラス・ポリグラフ上に
張力を記録した。平衡期の終りに、アンギオテンシンII
（ＡII：１×１０-10 〜１０ -8Ｍ）に対する対照累積濃
度／収縮性応答曲線を得た。基線に達するまで、数回組
織を洗浄した。45分後に、試験化合物（拮抗体）を添加
して、30分間保温培養した。次いでＡIIに対する濃度−
応答曲線を試験化合物の存在下に反覆して記録した。組
織単独について１回投与量の拮抗体を試験した。単一投
与量シフト実験には１mMの試験化合物を１用量として使
用し、完全pA2 実験には拮抗体の力価に応じて数回投与
量を使用した。
【０３８８】対照拮抗体に対する応答はすべて最大応答
の百分率として算出した。重複試験でこれらの点をグラ
フに描き、標準的なSchild解析（H.O.Schild，British
J Ph armacology and Chemotherapy, 2,189〜206(1947)
により解析した。本発明化合物について算出したpA2 値
を表６に示す。pA2 値は［Ａ］2 値の負対数である。
［Ａ］2 は拮抗体の濃度であり、拮抗体の存在しない場
合測定された作動体作用を得るため作動体濃度を２倍に
することを要する。
【０３８９】従って、pA2 値は、その化合物の拮抗体と
しての有効性の目やすである。表６のデータは、本発明
化合物がアンギオテンシンIIレセプターの部位において
強力な拮抗体であることを示す。
【０３９０】表６：単離したウサギ大動脈測定によるpA 2 値 本発明化合物が、インビボで血圧を降下することができ
るのは、以下に概説する方法により立証することができ
る。
【０３９１】インビボ血圧降下 腎動脈結紮ラットに薬量30mg／kgとして投与する場合
（Cangianoら、J.Pharmacol.Exp.Ther. 208, 310(1979)
参照）、実施例88の化合物が約20％の血圧の降下を起
し、それが少くとも４時間持続した。
【０３９２】前記記載は単に本発明を説明するものであ
って、本発明を開示された化合物に限定する意図はな
い。当業者にとって自明の変更と変化とは、特許請求の
範囲で明確にされている本発明の範囲と本質の中に含め
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＢＳ 9454−4Ｃ 31/50 ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＢＵ 9454−4Ｃ ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＥＱ 9454−4Ｃ 31/53 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/64 213/71 213/72 213/74 213/80 239/26 8615−4Ｃ 239/34 8615−4Ｃ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 257/04 401/12 ２５７ 401/14 ２３９ 403/14 ２３９ 405/14 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 403/12 239:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/12 241:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/12 237:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/12 253:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:00 239:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/14 239:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 239:00 257:00 319:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 213:00 257:00 319:00） (72)発明者 トーマス・エム・ザイドウスキ アメリカ合衆国、イリノイ・60087、ウオ ーキーガン、デラニー・2630 (72)発明者 ジヨン・エフ・デバーナーデイス アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、コロニー・アベニユー・ 2500 (72)発明者 カズミ・シオサキ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、メイフエアー・1021 (72)発明者 アンドリユー・エス・タスカー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、デイトマー・レーン・220 (72)発明者 ジエフリー・エー・ケスター アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ アフイールド、サンプリング・680 (72)発明者 ビスワナス・デー アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、アナポリス・ドライブ・ 101 (72)発明者 ダニエル・ジエイ・カークマン アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、クレミン・ドライブ・21 (72)発明者 ソール・エイチ・ローゼンバーグ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、フエアローン・ドライブ・ 1110 (72)発明者 フアテイマ・ズイー・バシヤ アメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイ ク・フオーレスト、イースト・ヘロン・ド ライブ・41 (72)発明者 トーマス・ダブリユ・ボン・ゲルダーン アメリカ合衆国、イリノイ・60071、リツ チモンド、ウエスト・ソロン・ロード・ 4209 (72)発明者 ウイリアム・エイチ・ホルマン アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、セダー・クレスト・ドライブ・ 39124

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＶ）の化合物、又はその医薬的に
    許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 【化１】 ［式中、ｎは０又は１である；Ａは１（ｉ）共有結合、
    （ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−から選択す
    る；Ｂは（ｉ）−Ｎ（Ｒ4 ）−（ここでＲ4 は水素、低
    級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル又はシクロ
    アルキルアルキルである）、（ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉ
    ｉ）−Ｓ−から選択する；Ｒ1 は（ｉ）テトラゾリル、
    （ｉｉ）−ＣＯＯＲ5 又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ5 （ここで
    Ｒ5 は水素又はカルボキシ保護基である）、及び（ｉｉ
    ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ6 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2
    Ｒ6 （ここでＲ6は低級アルキル及びハロ置換低級アル
    キルから選択する）から選択する；及びＲ3 は（ｉ）水
    素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ハロ置換低級ア
    ルキル、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＮＯ2 、（ｖｉ）−
    ＮＨ2 、（ｖｉｉ）−ＣＨＯ、（ｖｉｉｉ）テトラゾリ
    ル、（ｉｘ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ
    （Ｏ）2 Ｒ9 又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9 又は−ＣＨ2 ＮＨ
    Ｓ（Ｏ）2 Ｒ9 （ここでＲ9 は低級アルキル及びハロ置
    換低級アルキルから選択する）、（ｘ）−ＣＯＯＲ10又
    は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ10（ここでＲ10は水素又はカルボキ
    シ保護基である）、（ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は
    −ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11
    Ｒ12又は−ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11
    及びＲ12はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、ヒドロ
    キシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、
    低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級アルコキシ置
    換低級アルコキシから選択するか、又はＲ11及びＲ12は
    一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に５員〜７
    員の脂肪族ヘテロ環を形成する）、（ｘｉｉ）−ＣＨ2
    ＯＲ13（ここでＲ13は水素、低級アルキル及び−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ14から選択し、ここでＲ14は水素、低級アルキ
    ル又はアリールである）、（ｘｉｉｉ）−ＣＨ2 ＮＲ15
    Ｒ15* （ここでＲ15は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ16、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ16Ｒ16* 及び−Ｓ（Ｏ）2 Ｒ17か
    ら選択し、ここでＲ16は水素、低級アルキル及びアリー
    ルから選択し、Ｒ17は低級アルキル及びハロ置換低級ア
    ルキルから選択し、Ｒ15* 及びＲ16* はそれぞれ独立に
    水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシか
    ら選択する）、（ｘｉｖ）−ＳＯ3 Ｈ又は−ＣＨ2 ＳＯ
    3 Ｈ、及び（ｘｖ）−ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12又は−ＣＨ2 Ｓ
    Ｏ2 ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11及びＲ12は上記定義と同じ
    である）から選択する］
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がテトラゾリルであり、ｎが１であ
    り、Ａが結合であり、ＢがＮＲ4 であり、Ｒ3 が−ＣＯ
    ＯＲ10又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12である、請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に
    許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 【化２】 ［式中、ｎは０又は１である；Ａは（ｉ）共有結合、
    （ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−から選択す
    る；Ｂは（ｉ）−Ｎ（Ｒ4 ）−（ここでＲ4 は水素、低
    級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル又はシクロ
    アルキルアルキルである）、（ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉ
    ｉ）−Ｓ−から選択する；Ｒ1 は（ｉ）テトラゾリル、
    （ｉｉ）−ＣＯＯＲ5 又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ5 （ここで
    Ｒ5 は水素又はカルボキシ保護基である）、及び（ｉｉ
    ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ6 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2
    Ｒ6 （ここでＲ6は低級アルキル及びハロ置換低級アル
    キルから選択する）から選択する；及びＲ2 は（ｉ）低
    級アルキル、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）ハロ置換低級ア
    ルキル、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）低級アルコ
    キシ置換低級アルキル、（ｖｉ）低級アルキルチオ置換
    低級アルキル、（ｖｉｉ）アリールアルキル、（ｖｉｉ
    ｉ）−ＯＲａ（ここでＲａは低級アルキル、ハロ置換低
    級アルキル又はアリールである）及び（ｉｘ）−ＮＲ7
    Ｒ8 又は−ＣＨ2 ＮＲ7 Ｒ8 （ここでＲ7 及びＲ8 はそ
    れぞれ独立に水素及び低級アルキルから選択するか、又
    はＲ7 及びＲ8 は一緒になってそれらが結合する窒素原
    子と共に５員〜７員の脂肪族ヘテロ環を形成する）から
    選択する；及びＲ3 は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキ
    ル、（ｉｉｉ）ハロ置換低級アルキル、（ｉｖ）−Ｃ
    Ｎ、（ｖ）−ＮＯ2 、（ｖｉ）−ＮＨ2 、（ｖｉｉ）−
    ＣＨＯ、（ｖｉｉｉ）テトラゾリル、（ｉｘ）−ＮＨＳ
    （Ｏ）2 Ｒ9 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 又は−Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）Ｒ9 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 （ここ
    でＲ9 は低級アルキル及びハロ置換低級アルキルから選
    択する）、（ｘ）−ＣＯＯＲ10又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ10
    （ここでＲ10は水素又はカルボキシ保護基である）、
    （ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ11Ｒ12又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＣＨ2 Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11及びＲ12はそれぞれ
    独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換
    低級アルキル及び低級アルコキシ置換低級アルコキシか
    ら選択するか、又はＲ11及びＲ12は一緒になってそれら
    が結合する窒素原子と共に５員〜７員の脂肪族ヘテロ環
    を形成する）、（ｘｉｉ）−ＣＨ2 ＯＲ13（ここでＲ13
    は水素、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ14から選択し、
    ここでＲ14は水素、低級アルキル又はアリールであ
    る）、（ｘｉｉｉ）−ＣＨ2 ＮＲ15Ｒ15* （ここでＲ15
    は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ16Ｒ16* 及び−Ｓ（Ｏ）2 Ｒ17から選択し、ここでＲ
    16は水素、低級アルキル及びアリールから選択し、Ｒ17
    は低級アルキル及びハロ置換低級アルキルから選択し、
    Ｒ15* 及びＲ16* はそれぞれ独立に水素、低級アルキ
    ル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択する）、
    （ｘｉｖ）−ＳＯ3 Ｈ又は−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｈ、及び（ｘ
    ｖ）−ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12又は−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12
    （ここでＲ11及びＲ12は上記定義と同じである）から選
    択する］
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がテトラゾリルであり、ｎが１であ
    り、Ａが結合であり、ＢがＮＲ4 であり、Ｒ2 が低級ア
    ルキルであり、Ｒ3 が−ＣＯＯＲ10又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    11Ｒ12である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 以下のものからなるグループから選択す
    る化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステ
    ル：４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−（（２′−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ア
    ミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸；４−｛Ｎ−ブチル
    −Ｎ−（（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
    フェニル−４−イル）メチル）アミノ｝ピリミジン−５
    −カルボン酸ピバロイルオキシメチル；２−｛Ｎ−プロ
    ピル−Ｎ−（（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミノ｝ピリジン
    −３−カルボン酸；４−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−（（２′−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル）メチル）アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸１−
    （エチルオキシカルボニルオキシ）エチル；２−｛Ｎ−
    ブチル−Ｎ−（（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミノ｝ピリジン
    −３−カルボン酸；２−｛Ｎ−アリル−Ｎ−（（２′−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル）メチル）アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸；及び
    ２−｛Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（（２′−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
    メチル）アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許
    容可能な塩もしくはプロドラッグ。 【化３】 ［式中、ｎは０又は１である；Ａは（ｉ）共有結合、
    （ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−から選択す
    る；Ｂは（ｉ）−Ｎ（Ｒ4 ）−（ここでＲ4 は水素、低
    級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル又はシクロ
    アルキルアルキルである）、（ｉｉ）−Ｏ−及び（ｉｉ
    ｉ）−Ｓ−から選択する；Ｒ1 は（ｉ）テトラゾリル、
    （ｉｉ）−ＣＯＯＲ5 又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ5 （ここで
    Ｒ5 は水素又はカルボキシ保護基である）、及び（ｉｉ
    ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ6 又は−ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2
    Ｒ6 （ここでＲ6は低級アルキル及びハロ置換低級アル
    キルから選択する）から選択する；Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及び
    Ｚはそれぞれ独立にＮ，−Ｎ（Ｏ）−，ＣＨ，ＣＲ2 及
    びＣＲ3 から選択するが、但し（１）Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及
    びＺの１個を超えてＣＲ2 であることはなく、（２）
    Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの１個はＣＲ3 であり、及び
    （３）Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺの３個を超えてＮであるこ
    とはなく、ここでＲ2 は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）
    ハロ、（ｉｉｉ）ハロ置換低級アルキル、（ｉｖ）低級
    アルキルチオ、（ｖ）低級アルコキシ置換低級アルキ
    ル、（ｖｉ）低級アルキルチオ置換低級アルキル、（ｖ
    ｉｉ）アリールアルキル、（ｖｉｉｉ）−ＯＲａ（ここ
    でＲａは低級アルキル、ハロ置換低級アルキル又はアリ
    ールである）及び（ｉｘ）−ＮＲ7 Ｒ8 又は−ＣＨ2 Ｎ
    Ｒ7 Ｒ8 （ここでＲ7 及びＲ8 はそれぞれ独立に水素及
    び低級アルキルから選択するか、又はＲ7 及びＲ8 は一
    緒になってそれらが結合する窒素原子と共に５員〜７員
    の脂肪族ヘテロ環を形成する）から選択する；Ｒ3 は
    （ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ハロ置
    換低級アルキル、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−ＮＯ2 、
    （ｖｉ）−ＮＨ2 、（ｖｉｉ）−ＣＨＯ、（ｖｉｉｉ）
    テトラゾリル、（ｉｘ）−ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 又は−Ｃ
    Ｈ2 ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9 又は−
    ＣＨ2 ＮＨＳ（Ｏ）2 Ｒ9 （ここでＲ9 は低級アルキル
    及びハロ置換低級アルキルから選択する）、（ｘ）−Ｃ
    ＯＯＲ10又は−ＣＨ2 ＣＯＯＲ10（ここでＲ10は水素又
    はカルボキシ保護基である）、（ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    11Ｒ12又は−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣ
    （Ｏ）ＮＲ11Ｒ12又は−ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12
    （ここでＲ11及びＲ12はそれぞれ独立に水素、低級アル
    キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低
    級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級
    アルコキシ置換低級アルコキシから選択するか、又はＲ
    11及びＲ12は一緒になってそれらが結合する窒素原子と
    共に５員〜７員の脂肪族ヘテロ環を形成する）、（ｘｉ
    ｉ）−ＣＨ2 ＯＲ13（ここでＲ13は水素、低級アルキル
    及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ14から選択し、ここでＲ14は水素、低
    級アルキル又はアリールである）、（ｘｉｉｉ）−ＣＨ
    2 ＮＲ15Ｒ15* （ここでＲ15は水素、低級アルキル、−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ16Ｒ16* 及び−Ｓ（Ｏ）
    2 Ｒ17から選択し、ここでＲ16は水素、低級アルキル及
    びアリールから選択し、Ｒ17は低級アルキル及びハロ置
    換低級アルキルから選択し、Ｒ15* 及びＲ16* はそれぞ
    れ独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アル
    コキシから選択する）、（ｘｉｖ）−ＳＯ3 Ｈ又は−Ｃ
    Ｈ2 ＳＯ3 Ｈ、及び（ｘｖ）−ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12又は−
    ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ11及びＲ12は上記定
    義と同じである）から選択する］
  7. 【請求項７】 医薬的に許容可能なキャリアー及び請求
    項６の化合物の治療的に効果的な量を含む、アンジオテ
    ンシンＩＩとアンジオテンシンＩＩレセプターとの相互
    作用をブロックするための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 高血圧症、水腫、うっ血性心不全の治療
    用又はアテローム硬化症を予防するための医薬組成物で
    あって、医薬的に許容可能なキャリアー及び請求項６の
    化合物の治療的に効果的な量を含む組成物。
  9. 【請求項９】 式： 【化４】 の化合物を、式： 【化５】 の化合物と反応させることを含む、請求項６に記載の化
    合物の製造方法。
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