JPH0827121A

JPH0827121A - 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬

Info

Publication number: JPH0827121A
Application number: JP6187934A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Isobe; 義明磯部; Toshimasa Katagiri; 利真片桐; Junko Umezawa; 順子梅沢; Yuzo Goto; 祐三後藤; Hideharu Sato; 英晴佐藤; Ikuhiro Obara; 郁博小原
Original assignee: Japan Energy Corp
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1994-07-19
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 1996-01-30

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）；【化１】（式中、Ａｒ₁は、置換または未置換のフェニル基を表
わし、Ｒ₁は、低級アルキル基又はベンジル基を表わ
し、Ｒ₂は、低級アルキル基を表わす）で表わされるウ
ラシル誘導体及びその薬理上許容される塩、並びに該化
合物を有効成分とするアレルギ−疾患治療薬。【効果】本発明のウラシル誘導体は、Ｉ型及びIＶ型
のアレルギ−のそれぞれを抑制する生理活性を有し、特
に、IＶ型アレルギ−の寄与が大きいＩ型のアレルギ−
又はＩ型とIＶ型の混合型アレルギ−に対して、有用な
アレルギ−疾患の治療薬となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なウラシル誘導体
及びこのウラシル誘導体を有効成分とするアレルギ−疾
患治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】アレルギ−にはタイプＩからＩＶまで４
つの型がある。いわゆるアレルギ−疾患はＩ型とＩＶ型
の関与が大きいのだが、市場にある薬物はいずれもＩ型
アレルギ−の治療薬であり、ＩＶ型に対しては、ほとん
ど効果かない（日薬理誌，８９，５５‐６２，１９８７
を参照）。ＩＶ型アレルギ−は細胞免疫であり、液性
免疫のＩ型アレルギ−とは作用機構が全く異なる（蛋白
質・核酸・酵素、３６，８３９‐８４７，１９９１を
参照）。なお、アレルギ−は、上記の免疫反応に起因
し、患部に炎症反応が引き起こされる疾患である。これ
らの炎症疾患においては、アラキドン酸の５−リポキシ
ゲナ−ゼによる代謝産物のロイトコリエン類や活性酸素
種など、種々の因子が、深く関与していることが知られ
てきた。

【０００３】アレルギ−の中で、例えばアトピ−性皮膚
炎の治療には、抗ヒスタミン剤を始めとするＩ型アレル
ギ−薬或はステロイドが用いられている。現状では、Ｉ
型アレルギ−薬が単剤で著効を示す症例は少ないが、一
方、ステロイドは、Ｉ型並びにＩＶ型両方に対して有効
であるため、臨床で著効を示す。そのため、大多数の患
者でばＩ型アレルギ−薬とステロィドとの併用に頼らざ
るをえないというのが現状である。Ｉ型アレルギ−薬の
効果が不十分である理由として、ＩＶ型アレルギ−の関
与が考えられる。すなわち、真性Ｉ型アレルギ−患者は
成人では３割、子どもでは７割であり、残りの患者はＩ
Ｖ型あるいはＩ型とＩＶ型との混合型であるので、Ｉ型
アレルギ−薬の単剤では十分な効果が臨床で現れない。
また、慢性気管支炎、喘息などの気道性疾患において
も、気道炎症時にＩＶ型アレルギ−の寄与が取り上げら
れている。すなわち、気道の炎症部位への細胞障害性Ｔ
細胞や好中球の浸潤がＩＶ型アレルギ−によると解釈さ
れる。

【０００４】上記する理由から、Ｉ型とＩＶ型との混合
型、或はＩＶ型アレルギ−の寄与が大きなアレルギ−疾
患には、Ｉ型並びにＩＶ型両方に対して有効であるステ
ロイドが併用投与されるが、周知のごとくステロイドは
副腎退縮、骨粗しょう症など多様な副作用を持っている
ため、長期或は連続的な投与に適していない。従って、
Ｉ型とＩＶ型の両方に有効な非ステロィド性の化合物
は、広範なアレルギ−疾患に対する優れた治療薬となり
うる可能性があり、その開発が望まれている。

【０００５】なお、Ｉ型とＩＶ型の両方に有効な非ステ
ロイド性の化合物として、既に、幾例かは提案されてお
り、例えば、特開平５−１９４４２４号公報に開示する
新規なピリミジン誘導体、即ち、３位及び１位の窒素原
子に種々の炭化水素基の置換するピリミジン環原子団
と、３位及び５位に低級アルキル基を置換する４位にヒ
ドロキシル基を有するフェニル基とから構成される化合
物、或は、特開平５−１９４４２４号公報に開示する新
規なウラシル誘導体、即ち、３位及び１位の窒素原子に
種々の炭化水素基の置換するウラシル環原子団と、３位
及び５位に低級アルキル基を置換する４位にヒドロキシ
ル基を有するフェニル基とから構成される化合物など
を、本願出願人は既に提案している。

【０００６】しかしながら、Ｉ型とＩＶ型との混合型、
或はＩＶ型アレルギ−の寄与が大きなアレルギ−疾患の
治療薬として、より優れた効果を有する新規な非ステロ
イド性化合物の開発は、なお強く要望されている。特に
は、アトピ−性皮膚炎や喘息などの慢性的アレルギ−疾
患において、経口投与に適し、且つ長期或は連続的な投
与により適する非ステロイド性化合物の開発に対する要
望は大きい。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の課題
を解決するものである。即ち、本発明の目的は、このよ
うなＩ型アレルギ−及びＩＶ型アレルギ−の双方に対し
て治療効果のある新規なアレルギ−治療薬を提供するこ
とにあり、特には、経口投与に適し、且つ長期或は連続
的な投与により適する新規な非ステロイド性の低分子量
化合物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上のよ
うな課題を解決すべく鋭意研究した結果、下記の一般式
（１）に示されるウラシル誘導体及びその塩を得、この
化合物がＩ型アレルギ−及びＩＶ型アレルギ−の双方に
対して優れた効果を有することを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００９】すなわち、本発明の新規な化合物は、一般
式（１）

【化３】（式中、Ａｒ₁は、置換又は未置換のフェニル基を表わ
し、Ｒ₁は、低級アルキル基又はベンジル基を表わし、
Ｒ₂は、低級アルキル基を表わす）で示されるウラシル
誘導体及びその薬理上許容される塩にである。更には、
本発明の治療薬は、該化合物を有効成分として含有して
なるアレルギ−疾患治療薬である。

【００１０】上記の一般式（１）で表わされるウラシル
誘導体を、更に詳細に説明する。該ウラシル誘導体は、
３位及び１位の窒素原子に置換を有するウラシル環原子
団と、３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−フェニル
基との二つの環基により特徴付けられる。即ち、後述す
る製造工程により、前記の二つの環基をそれぞれ含む中
間原料化合物を、アミド結合を形成して連結してなる化
合物である。

【００１１】当該ウラシル環の３位の窒素原子に置換す
る該基Ｒ₁において、低級アルキル基とは、炭素数１〜
４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、具体
的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基が
より好ましい。ベンジル基も、前記の低級アルキル基と
同じく好ましい。

【００１２】該ウラシル環の１位の窒素原子に置換する
該基Ａｒ₁において、置換フェニル基とは、ベンゼン環
に低級アルキル基、低級アルコキシ基、或はハロゲン原
子が１個置換したフェニル基を意味する。また、その置
換する位置は、該置換フェニル基のｏ−位、ｍ−位、及
びｐ−位の何れかを任意に選ぶことができる。ｐ−位に
選ぶ時、下記する当該ウラシル誘導体の製造する工程に
おいて立体障害とならず、容易に製造がなされ好まし
い。なお、低級アルキル基は、炭素数１〜４個の直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、低級アルコキ
シ基も、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアル
コキシ基が好ましい。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素
原子、及びフッ素原子から選択することができる。より
具体的には、ｐ−位に、メチル基、メトキシ基、或はフ
ッ素原子などが置換したフェニル基がより好ましい。

【００１３】一方、該３，５−ジアルキル−４−ヒドロ
キシ−フェニル基を構成する該アルキル基Ｒ₂ におい
ても、低級アルキル基とは、炭素数１〜４個の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基であり、具体的には、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅ
ｒｔ−ブチル基が挙げられ、分枝鎖状のアルキル基がよ
り好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基が更に好ましい。

【００１４】本発明のウラシル誘導体において、該ウラ
シル誘導体を特徴付ける、３位及び１位の窒素原子に置
換を有するウラシル環原子団と、３，５−ジアルキル−
４−ヒドロキシ−フェニル基との二つの環基を、それぞ
れ上記する好適な範囲より選択すると、より好ましい化
合物となる。本発明において、より好適な化合物の一例
として、該３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−フェ
ニル基を構成する該アルキル基Ｒ₂ にｔｅｒｔ−ブチ
ル基を選択し、ウラシル環の１位の窒素原子に置換する
該基Ａｒ₁にフェニル基又はｐ−位にメチル基、メトキ
シ基、或はフッ素原子などが置換したフェニル基を選択
する化合物の群に大別される、６−アミノ−５−（３,
５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシア
ミド−３−メチル−１−フェニルウラシル、６−アミノ
−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）
カルボキシアミド−１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルウラシル、６−アミノ−５−（３,５−ジブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシアミド−３−
メチル−１−（４−メチルフェニル）ウラシル、６−ア
ミノ−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）カルボキシアミド−１−（４−メトキシフェニル）
−３−メチルウラシル、６−アミノ−５−（３,５−ジ
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシアミド−
１−フェニル−３−プロピルウラシル、６−アミノ−３
−ベンジル−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）カルボキシアミド−１−フェニルウラシルな
どを具体的に挙げることができる。更には、ウラシル環
の１位の窒素原子に置換する該基Ａｒ₁にフェニル基を
選択するとさらに好ましく、また、該ウラシル環の３位
の窒素原子に置換する該基Ｒ₁にメチル基を選択すると
さらに好ましい。

【００１５】本発明の上記する一般式（１）で表わす該
ウラシル誘導体又はその薬理上許容される塩は、以下の
方法により、予めウラシル環の１位の窒素原子に置換す
る該アリ−ル基Ａｒ₁ から構成される下記する一般式
（２）で表わすイソシアネ−トを出発原料とし、３位及
び１位の窒素原子に置換を有するウラシル環を合成し、
３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−安息香酸とアミ
ド結合を形成することで製造できる。

【００１６】第１工程［ウレア誘導体の調製］一般式（２）で表わすイソシアネ−トと、下記する一般
式（３）で表わす該基Ｒ₁ から構成される第一級アミン
とを反応させ、下記する一般式（４）で表わすウレア誘
導体に導くことができる。反応温度は、室温から８０℃
程度の範囲に選ぶことが望ましく、無溶媒或はＴＨ
Ｆ、1,4-ジオキサン、トルエンなどの非プロトン性溶媒
中で反応させるのが適している。

【００１７】

【化４】Ａｒ₁−Ｎ=Ｃ=Ｏ式（２）（式中、Ａｒ₁は、上記の一般式（１）と同じ基を表わ
す）

【化５】Ｒ₁-ＮＨ₂ 式（３）（式中、Ｒ₁は、上記の一般式（１）と同じ基を表わ
す）

【化６】（式中、Ａｒ₁、Ｒ₁は、上記の一般式（１）と同じ基を
表わす）

【００１８】第２工程［ウラシル環の形成］前記の一般式（４）で表わすウレア誘導体にシアノ酢酸
を反応させることにより、下記する一般式（５）で表わ
す６−アミノウラシル誘導体へ導くことができる。反応
は、酸無水物である無水酢酸などの脱水溶媒を溶媒とし
て行うことが適しており、反応温度は、室温から該溶媒
が還流する温度の範囲に選ぶことが望ましい。

【化７】（式中、Ａｒ₁、Ｒ₁は、上記の一般式（１）と同じ基を
表わす）

【００１９】第３工程［ウラシル環の５位へのアミノ
基導入］一般式（５）で表わす６−アミノウラシル誘導体に亜硝
酸ナトリウムを反応させ、ウラシル環の５位にニトロソ
基を導入する。更に、該ニトロソ基を水素で還元して、
一般式（６）で表わす５，６−ジアミノウラシル誘導体
に導くことができる。

【化８】（式中、Ａｒ₁、Ｒ₁は、上記の一般式（１）と同じ基を
表わす）

【００２０】ニトロソ化反応は、水などの溶媒を用い、
反応温度を室温から該溶媒が還流する温度の範囲に選択
して行なうのが望ましい。また、水素による還元反応
は、メタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒を用いて、Ｐｄ
／Ｃの存在下で水素ガスを吹き込み行なうことができ
る。反応温度を室温から該溶媒が還流する温度の範囲に
選択して行なうことができるが、好ましくは、７０℃程
度に加熱して行なう。

【００２１】第４工程［ウラシル環の５位に置換する
アミノ基のアシル化］３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−フェニル基Ａ
ｒ₂ からなるＡｒ₂−ＣＯＯＨで表わすカルボン酸と
塩化チオニルなどを反応させ、対応するＡｒ₂−ＣＯＣ
ｌで表わす酸クロリドを調製する。一般式（６）で表
わす５，６−ジアミノウラシル誘導体と該酸クロリドと
を反応させ、ウラシル環の５位のアミノ基のみがアシル
化してなる、一般式（１）で表わす本発明のウラシル誘
導体へ導くことができる。

【００２２】前記するアシル化の反応は、該酸クロリド
と反応し難い溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ンなどの塩素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素溶
媒、或はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いて行
うのが好ましく、反応温度は、室温から該溶媒が還流す
る温度の範囲に選ぶのが望ましい。

【００２３】なお、上記する第１工程〜第４工程に述べ
る一連の工程に従い調製される一般式（１）で表わす本
発明のウラシル誘導体においては、該基Ａｒ₁、Ｒ₁、
及びＲ₂は、それぞれ原料化合物に由来するので、所定
の基を導入することができる。また、公知汎用の手段に
従い、質量分析スペクトル及び該基Ａｒ₁、Ｒ₁、及び
Ｒ₂に特徴的な¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルを測定することに
より、容易且つ明確に同定することができる。

【００２４】なお、上記する第２工程〜第３工程に述べ
る一連の工程に従い調製される、一般式（６）で表わす
５，６−ジアミノウラシル誘導体の具体的な調製例を、
以下に参考例としてに示す。

【００２５】（参考例）５,６−ジアミノ−１−フェニル−３−メチルウラシル
の調製例第１工程に従い予めイソシアン酸フェニルとメチルアミ
ンより調製されるＮ−メチル，Ｎ’−フェニル尿素を原
料とし、第２工程に従いウラシル環を形成した。Ｎ−メ
チル，Ｎ’−フェニル尿素 30g (0.2 M) とシアノ酢酸
18.8g (0.22 M)を 400 ml の溶媒無水酢酸中に溶解し、
80 ℃で２時間加熱する。溶媒無水酢酸を減圧留去した
後、水 200 ml を加えて、氷冷する。次に、２ＮＮａ
ＯＨ水溶液 220 ml を加え、２時間攪拌を続けた。析出
する固体状の生成物を濾別する。この固体状の生成物
を、水洗、メタノ−ル洗浄後、乾燥して６−アミノ−３
−メチル−１−フェニルウラシル 33g を得た。Ｎ−メ
チル，Ｎ’−フェニル尿素に対する収率は 76 ％であ
った。

【００２６】得られた６−アミノ−３−メチル−１−フ
ェニルウラシル 24 g (0.11 M)とＮａＯＨ 2.8 g (70 m
M) を 110 ml の水に溶かした液に、亜硝酸ナトリウム
水溶液（9.5 g / 80 ml）を滴下した。更に、０℃で酢
酸 13 ml を滴下し加えて、室温に戻した後、２時間攪
拌を続けた。析出する固体状の生成物を濾別し、水洗、
エタノ−ル洗浄し、乾燥すると６−アミノ−３−メチル
−５−ニトロソ−１−フェニルウラシル 27g が得られ
た。６−アミノ−３−メチル−１−フェニルウラシルに
対する収率は 99 ％であった。

【００２７】この６−アミノ−３−メチル−５−ニトロ
ソ−１−フェニルウラシル 0.25 gと５％ Pd/C 20 mg
をメタノ−ル 50 ml に加え、水素ガス置換し２．５時
間 70℃で攪拌した。熱時濾過した濾液より、溶媒メタ
ノ−ルを留去すると５,６−ジアミノ−３−メチル−１
−フェニル−ウラシル 0.2g が得られた。６−アミノ−
３−メチル−５−ニトロソ−１−フェニルウラシルに対
する収率は 86 ％であった。

【００２８】なお、上記する参考例の操作に準じて、調
製される一般式（７）で表わす５，６−ジアミノウラシ
ル誘導体は、必要に応じて更に精製を加えた後、上記す
る第４工程に供するのが望ましい。

【００２９】なお、本発明において、該ウラシル誘導体
化合物の薬理的に許容される塩の好適な例として、薬理
的に許容される酸との塩などを例示できる。薬理的に許
容される酸として、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素
塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩などを例示できる。また、該
ウラシル誘導体化合物に、フェノ−ル性のヒドロキシル
基が存在するので、そのナトリウム塩或はカリウム塩な
ども薬理的に許容される塩の好適な例となる。

【００３０】下記すIＶ型アレルギ−、及びＩ型アレル
ギ−それぞれを抑制する効果を検証する試験例の結果に
示される如く、本発明のウラシル誘導体は、経口投与に
おいて、Ｉ型及びIＶ型のアレルギ−の双方に良好な薬
効を有する。故に、IＶ型アレルギ−の寄与が大きいＩ
型のアレルギ−又はＩ型とIＶ型の混合型アレルギ−に
対して、有用なアレルギ−疾患の治療薬に用いることが
できる。具体的には、喘息や皮膚炎、鼻炎など炎症の症
状を示すアレルギ−疾患、例えば、アトピ−性皮膚炎、
喘息を伴う気管支収縮など症状、更には、臓器移植時に
起きる移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）などのアレルギ−性
疾患をも抑制、軽減することに用いる治療剤、特には、
経口投与治療剤に有望である。加えて、分子量の小さ
な、非ステロイド化合物であるので、ステロイドに特有
の、感染症、骨粗しょう症など多岐にわたる重篤な副作
用がなく、長期の連用にも好ましい治療薬になる。

【００３１】上記する一般式（１）で表わされる本発明
の新規なウラシル誘導体又はその薬理学的に許容される
塩を有効成分とする医薬は、特には、喘息を伴う気管支
収縮の治療剤、アトピ−性皮膚炎の治療剤、アレルギ−
疾患の治療剤、或は移植片対宿主病の治療剤として用い
る際には、通常カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などの経口投与製剤として投与するのが
最も合目的的である。なお、注射剤として、静注、動
注、又は筋注により投与することもできる。これらの製
剤は薬理学的、製剤学的に許容される添加物を加えて、
常法により製造することができる。経口剤では、賦形剤
（D-マンニト−ル、乳糖、デンプルなど）、崩壊剤（カ
ルボキシメチルセルロ−ス等）、結合剤（ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ−スなど）、滑沢
剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などの製
剤用成分が使用され、所望する剤形とされる。また、注
射剤では、溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩な
ど）、等張化剤、ｐＨ調節剤などの製剤用成分が使用さ
れる。

【００３２】本発明のウラシル誘導体化合物の患者への
投与量は、性別、年令、個々の患者の症状により、適宜
選定されるものであるが、通常成人の場合、１日量とし
て１〜１００ mg/kg 程度に選ぶとよい。

【００３３】以下、実施例により本発明のウラシル誘導
体化合物及びその製造方法を具体的に説明する。

【００３４】

【実施例１】６−アミノ−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）カルボキシアミド−３−メチル−１−フェニ
ルウラシル４−ヒドロキシ−３,５−ジブチル安息香酸 12.5g (50
mM) をクロロホルム 80ml に溶解させる。この溶液に、
クロル化剤ＳＯＣｌ₂ 10 ml をクロロホルム20 ml に
溶解させた液を滴下し、３時間還流加熱する。その後、
反応溶液より溶媒クロロホルムを減圧留去すると、４−
ヒドロキシ−３,５−ジブチルベンゾイルクロリドが得
られる。

【００３５】上記する参考例に従い調製される５,６−
ジアミノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル 0.24g
(1 mM) を 15 ml のクロロホルムに溶解し、ピリジン
1 mlを加える。この液に、０℃冷却下、４−ヒドロキシ
−３,５−ジブチルベンゾイルクロリド 0.4g (1.5 mM)
を溶かしたクロロホルム溶液を滴下する。次いで、徐々
に室温に戻し、２時間還流加熱する。その後、反応溶液
より溶媒クロロホルムを減圧留去し、残渣をヘキサンで
洗浄する。ショ−トカラムを通し、エ−テル洗浄後乾燥
すると、白色結晶の生成物を回収した。この生成物は、
下記する¹H-NMRスペクトル及び質量分析スペクトルを与
え、目的化合物の６−アミノ−５−（３,５−ジブチル
−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシアミド−３−メ
チル−１−フェニルウラシルであることが確認され、収
量は 0.3g で、５,６−ジアミノ−３−メチル−１−フ
ェニル−ウラシルに対する収率は、７９％であった。

【００３６】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm ; 1.42(18H,s ;
2 × t-Bu ), 3.15(3H,s ; N-CH₃ ),5.90(2H,brs ; -NH
₂ ), 7.33-7.75(8H,m ; -C₆H₂ - ＋ N-C₆H₅ ), 8.79(1H,
brs; -NH-CO- ) Mass (m/z) : 464(M+)

【００３７】

【実施例２】６−アミノ−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）カルボキシアミド−１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルウラシル上記する参考例に準じて、予め４−フルオロフェニルイ
ソシアン酸とメチルアミンより調製されるＮ−メチル，
Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素を原料とし、シア
ノ酢酸と反応させウラシル環を形成した。得られる６−
アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−
ウラシルを亜硝酸ナトリウムを用いて、ウラシル環の５
位にニトロソ基を導入し、更にニトロソ基を水素ガスで
還元して、５,６−ジアミノ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルウラシルを調製した。

【００３８】５,６−ジアミノ−３−メチル−１−フェ
ニルウラシルに換えて５,６−ジアミノ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルウラシルを用い、実施例
１の操作に準じて４−ヒドロキシ−３,５−ジブチルベ
ンゾイルクロリドと反応させ、淡黄色結晶の生成物を回
収した。この生成物は、下記する¹H-NMRスペクトル及び
質量分析スペクトルを与え、目的化合物の６−アミノ−
５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）カ
ルボキシアミド−１−（４−フルオロフェニル）−３−
メチルウラシルであることが確認された。（収率７１
％）

【００３９】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm ; 1.41(18H,s ; 2
× t-Bu ), 3.15(3H,s ; N-CH₃ ), 6.03(2H,brs ; -NH₂
), 7.37-7.41(4H,m ; N-C₆H₄ ), 7.73(2H,s ; -C₆H₂ -
), 8.75(1H,brs ; -NH-CO- ) Mass (m/z) :482 (M+)

【００４０】

【実施例３】６−アミノ−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）カルボキシアミド−３−メチル−１−（４−
メチルフェニル）ウラシル上記する参考例に準じて、予め４−メチルフェニルイソ
シアン酸とメチルアミンより調製されるＮ−メチル，
Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素を原料とし、シアノ
酢酸と反応させウラシル環を形成した。得られる６−ア
ミノ−１−（４−メチルフェニル）−３−メチルウラシ
ルを亜硝酸ナトリウムを用いて、ウラシル環の５位にニ
トロソ基を導入し、更にニトロソ基を水素ガスで還元し
て、５,６−ジアミノ−１−（４−メチルフェニル）−
３−メチルウラシルを調製した。

【００４１】５,６−ジアミノ−３−メチル−１−フェ
ニルウラシルに換えて５,６−ジアミノ−１−（４−メ
チルフェニル）−３−メチルウラシルを用い、実施例１
の操作に準じて４−ヒドロキシ−３,５−ジブチルベン
ゾイルクロリドと反応させ、淡黄色結晶の生成物を回収
した。この生成物は、下記する¹H-NMRスペクトル及び質
量分析スペクトルを与え、目的化合物の６−アミノ−５
−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）カル
ボキシアミド−３−メチル−１−（４−メチルフェニ
ル）ウラシルであることが確認された。（収率７１％）

【００４２】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm ; 1.46(18H,s ; 2
× t-Bu ), 2.39(3H,s ; N-C₆H₄-CH₃ ), 3.15(3H,s ;
N-CH₃ ), 5.87(2H,brs ; -NH₂ ), 7.29(4H,dd ; N-C₆H₄
), 7.73(2H,s ; -C₆H₂ - ), 8.75(1H,brs ; -NH-CO- ) Mass (m/z) :478 (M+)

【００４３】

【実施例４】６−アミノ−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）カルボキシアミド−１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチルウラシル上記する参考例に準じて、予め４−メトキシフェニルイ
ソシアン酸とメチルアミンより調製されるＮ−メチル，
Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素を原料とし、シア
ノ酢酸と反応させウラシル環を形成した。得られる６−
アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルウ
ラシルを亜硝酸ナトリウムを用いて、ウラシル環の５位
にニトロソ基を導入し、更にニトロソ基を水素ガスで還
元して、５,６−ジアミノ−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルウラシルを調製した。

【００４４】５,６−ジアミノ−３−メチル−１−フェ
ニルウラシルに換えて５,６−ジアミノ−１−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチルウラシルを用い、実施例
１の操作に準じて４−ヒドロキシ−３,５−ジブチルベ
ンゾイルクロリドと反応させ、淡黄色結晶の生成物を回
収した。この生成物は、下記する¹H-NMRスペクトル及び
質量分析スペクトルを与え、目的化合物の６−アミノ−
５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）カ
ルボキシアミド−１−（４−メトキシフェニル）−３−
メチルウラシルであることが確認された。（収率４０
％）

【００４５】¹H-NMR(CDCl₃) δ ppm ; 1.47(18H,s ; 2
× t-Bu ), 3.39(3H,s ; N-CH₃ ), 3.87(3H,s ; O-CH
₃ ), 5.33(2H,brs ; -NH₂ ), 5.63(1H,s ; -OH ), 7.16
(4H,dd; N-C₆H₄ ), 7.72(2H,s ; -C₆H₂ - ), 7.92(1H,br
s ; -NH-CO- ) Mass (m/z) : 494(M+)

【００４６】

【実施例５】６−アミノ−５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）カルボキシアミド−１−フェニル−３−プロ
ピルウラシル上記する参考例に準じて、予めイソシアン酸フェニルと
プロピルアミンより調製されるＮ−プロピル，Ｎ’−フ
ェニル尿素を原料とし、シアノ酢酸と反応させウラシル
環を形成した。得られる６−アミノ−１−フェニル−３
−プロピルウラシルを亜硝酸ナトリウムを用いて、ウラ
シル環の５位にニトロソ基を導入し、更にニトロソ基を
水素ガスで還元して、５,６−ジアミノ−１−フェニル
−３−プロピルウラシルを調製した。

【００４７】５,６−ジアミノ−３−メチル−１−フェ
ニルウラシルに換えて５,６−ジアミノ−１−フェニル
−３−プロピルウラシルを用い、実施例１の操作に準じ
て４−ヒドロキシ−３,５−ジブチルベンゾイルクロリ
ドと反応させ、淡黄色結晶の生成物を回収した。この生
成物は、下記する¹H-NMRスペクトル及び質量分析スペク
トルを与え、目的化合物の６−アミノ−５−（３,５−
ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシアミド
−１−フェニル−３−プロピルウラシルであることが確
認された。（収率８６％）

【００４８】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm ; 0.85(3H,t ; -
CH₂-CH₂-CH₃ ), 1.42(18H,s ; 2 ×t-Bu ), 1.55(2H,m
; -CH₂-CH₂ -CH₃ ), 3.73(2H,m ; -CH₂ -CH₂-CH₃ ), 5.8
8(2H,s ; -NH₂ ), 7.33-7.74(7H,m ; N-C₆H₅ + -C₆H₂ -
), 8.79(1H,brs ; -NH-CO- ) Mass (m/z) : 492(M+)

【００４９】

【実施例６】６−アミノ−３−ベンジル−５−（３,５−ジブチル−
４−ヒドロキシフェニル）カルボキシアミド−１−フェ
ニルウラシル上記する参考例に準じて、予めイソシアン酸フェニルと
ベンジルアミンより調製されるＮ−ベンジル，Ｎ’−フ
ェニル尿素を原料とし、シアノ酢酸と反応させウラシル
環を形成した。得られる６−アミノ−３−ベンジル−１
−フェニルウラシルを亜硝酸ナトリウムを用いて、ウラ
シル環の５位にニトロソ基を導入し、更にニトロソ基を
水素ガスで還元して、３−ベンジル−５,６−ジアミノ
−１−フェニルウラシルを調製した。

【００５０】５,６−ジアミノ−３−メチル−１−フェ
ニルウラシルに換えて３−ベンジル−５,６−ジアミノ
−１−フェニルウラシルを用い、実施例１の操作に準じ
て４−ヒドロキシ−３,５−ジブチルベンゾイルクロリ
ドと反応させ、淡黄色結晶の生成物を回収した。この生
成物は、下記する¹H-NMRスペクトル及び質量分析スペク
トルを与え、目的化合物の６−アミノ−３−ベンジル−
５−（３,５−ジブチル−４−ヒドロキシフェニル）カ
ルボキシアミド−１−フェニルウラシルであることが確
認された。（収率９９％）

【００５１】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ ppm ; 1.41(18H,s ;
2 × t-Bu ), 4.97(2H,s ; -CH₂ -C₆H₅ ), 6.01(2H,s ;
-NH₂ ), 7.29-7.75(13H,m ; -CH₂-C₆H₅ + -C₆H₂ - + N-C
₆H₅ ), 8.84(1H,brs ; -NH-CO- ) Mass (m/z) : 540(M+)次に、生物活性に関する実施例を
あげて本発明の効果を説明する。

【００５２】

【実施例７】塩化ピクリル誘発IＶ型アレルギ−に対する抑制効果本発明のウラシル誘導体がIＶ型アレルギ−に対する抑
制効果を有することを検証する目的で、IＶ型アレルギ
−のモデルである塩化ピクリル誘発アレルギ−反応を抑
制する効果を、下記する方法により試験した。

【００５３】（試験方法）６週令雄性ＩＣＲ系マウスの
腹部を剃毛し、７％塩化ピクリルのアセトン溶液 0.1
ml を該腹部上皮に塗布して感作する。１週間後、１％
塩化ピクリルのオリ−ブ油溶液 5 μl づつを、左耳介
の両側に塗布し、アレルギ−反応を惹起する。所定の用
量の被験物質を、０．５％ CMC-Na溶液に懸濁して、該
惹起直後、及び惹起後１６時間経過時の通合２回、経口
投与する。惹起前及び惹起後２４時間経過時に、左耳介
の厚さを測定する。

【００５４】前記する惹起後２４時間経過時の左耳介の
厚さと惹起前の厚さを算出し、厚さ増加量とする。参照
群として、０．５％ CMC-Na溶液のみを経口投与する個
体群を用い、厚さ増加量の参照値とした。各被験物質の
各用量における抑制率は、厚さ増加量が零の時を抑制率
１００％とし、厚さ増加量が前記参照値と等しい時を抑
制率０％と定義して、それぞれ算出した。本試験で得ら
れた結果の一部を表１に示す。なお、陽性対照化合物と
して、プレドニゾロンを投与した結果も併せて表１に示
す。

【００５５】表１に示す結果より、本発明のウラシル誘
導体は塩化ピクリル誘発アレルギ−反応を抑制する効果
を有することが判る。また、その効果は、陽性対照化合
物のプレドニゾロンと同じ程度の用量において、比較し
得る抑制効果が見られることが判る。即ち、IＶ型アレ
ルギ−に対する治療薬として、プレドニゾロンと比較し
得る薬効を示すことが判る。

【００５６】

【表１】被験物質投与量(ｍｇ/ｋｇ) 抑制率（％）実施例１の化合物１０５４１００１実施例２の化合物３３８１０１６実施例３の化合物１０３３１００１８実施例４の化合物１０３５実施例５の化合物１０１９１００８実施例６の化合物１０４３ (陽性対照化合物) プレドニゾロン１０７７

【００５７】

【実施例８】４８時間ＰＣＡ反応に対する抑制効果本発明のウラシル誘導体がＩ型アレルギ−に対する抑制
効果を有することを検証する目的で、Ｉ型アレルギ−の
モデルであるＰＣＡ反応を抑制する効果を、下記する方
法により試験した。

【００５８】（試験方法）８週令雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラ
ットの背部皮下に５０倍に希釈したＤＮＰ−Ａｓｃａｒ
ｉｓ抗血清（力価６４倍） 0.1 ml づつを２箇所に
免疫する。免疫の４８時間経過後に、ＤＮＰ−Ａｓｃａ
ｒｉｓ抗原１ mg を含む０．５％エバンスブル−溶液
１ ml を足静脈より投与し、ＰＣＡ反応を惹起する。
惹起の３０分後に放血致死させ、免疫箇所に呈する青円
部を切り取る。該免疫箇所より色素を酢エチで抽出し、
漏出した色素量を測定する。なお、被験物質は０．５％
CMC-Na溶液に懸濁して、所定の用量を惹起３０分前に
経口投与する。

【００５９】参照群として、０．５％ CMC-Na溶液のみ
を経口投与する個体群を用い、漏出した色素量の参照値
とした。各被験物質の当該用量における抑制率は、漏出
した色素量が零の時を抑制率１００％とし、前記参照値
と等しい時を抑制率０％と定義して、それぞれ算出し
た。本試験で得られた結果の一部を表２に示す。なお、
陽性対照化合物として、トラニラストを投与した結果も
併せて表２に示す。

【００６０】表２に示す結果より、本発明のウラシル誘
導体はＰＣＡ反応を抑制する効果を有することが判る。
また、その効果は、陽性対照化合物のトラニラストより
少ない用量において、比較し得る抑制効果が見られるこ
とが判る。即ち、Ｉ型アレルギ−に対する治療薬とし
て、トラニラストと比較し得る薬効を示すことが判る。

【００６１】

【表２】被験物質投与量(ｍｇ/ｋｇ) 抑制率（％）実施例１の化合物３３３３０４９ (陽性対照化合物) トラニラスト１００６６

【００６２】上記するIＶ型アレルギ−のモデルである
塩化ピクリル誘発アレルギ−反応を抑制する効果を検証
する試験の結果、及び前記するＩ型アレルギ−のモデル
であるＰＣＡ反応を抑制する効果を検証する試験の結果
より、本発明のウラシル誘導体はＩ型及びIＶ型のアレ
ルギ−に大別される広範囲のアレルギ−疾患、特には、
IＶ型アレルギ−の寄与が大きいＩ型のアレルギ−又は
Ｉ型とIＶ型の混合型アレルギ−に対して、有用なアレ
ルギ−疾患の治療薬となり得ることが判る。具体的に
は、喘息や皮膚炎、鼻炎など炎症の症状を示すアレルギ
−疾患、例えば、アトピ−性皮膚炎、喘息を伴う気管支
収縮など症状、更には、臓器移植時に起きる移植片対宿
主病（ＧＶＨＤ）などのアレルギ−性疾患をも抑制、軽
減することに用いる治療剤に有望と考えらる。

【００６３】

【実施例９】毒性試験の例本発明のウラシル誘導体の毒性を、下記する方法により
試験した。６週令雄性ＳＤラットに対して、被験物質を
０．５％ CMC-Na溶液に懸濁して、用量 1,00 mg/kg を
１日１回、２週間にわたって継続し経口投与した。投与
開始前、並びに投与中の各日、体重の測定を行った。所
定量の血液を投与期間終了の翌日採血し、血液検査を行
い、又採取した尿検査を実施した。実施例１の化合物を
投与した例では、投与期間中の死亡は見られず、又体重
推移、血液検査、尿検査において、異常は見られなかっ
た。

【００６４】

【実施例１０】製剤例下記する表３の処方に従い、実施例１の化合物を有効成
分とする錠剤を製造する。

【００６５】

【表３】実施例１の化合物１００ｍｇステアリン酸マグネシウム３０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス２ｍｇポリエチレングリコ−ル６００００.５ｍｇ乳糖残部一錠当りの総重さ２００ｍｇ

【００６６】

【発明の効果】本発明のウラシル誘導体は、Ｉ型及びI
Ｖ型のアレルギ−のそれぞれを抑制する生理活性を有す
るので、Ｉ型或はIＶ型のアレルギ−に大別される広範
囲のアレルギ−疾患の治療に用いて、有効な治療剤とな
る。また、本発明のウラシル誘導体は、非ステロイドで
あり、分子量も小さい化合物であるので、ステロイドに
見られる多岐にわたる副作用の影響が軽微で、長期間の
投与、継続的な服用において適するアレルギ−疾患の治
療剤となる利点を有する。特に、IＶ型アレルギ−の寄
与が大きいＩ型のアレルギ−又はＩ型とIＶ型の混合型
アレルギ−に対して、有用なアレルギ−疾患の治療薬と
なり、具体的には、喘息や皮膚炎、鼻炎など炎症の症状
を示すアレルギ−疾患、例えば、アトピ−性皮膚炎、喘
息を伴う気管支収縮など症状、更には、臓器移植時に起
きる移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）などのアレルギ−性疾
患を抑制、軽減することに用いる経口剤として、上記す
る利点が顕著となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡ (72)発明者後藤祐三埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号株式会社ジャパンエナジ−内 (72)発明者佐藤英晴埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号株式会社ジャパンエナジ−内 (72)発明者小原郁博埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号株式会社ジャパンエナジ−内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ａｒ₁は、置換または未置換のフェニル基を表
わし、Ｒ₁は、低級アルキル基又はベンジル基を表わ
し、Ｒ₂は、低級アルキル基を表わす）で表わされるウ
ラシル誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項２】一般式（１）【化２】（式中、Ａｒ₁は、置換または未置換のフェニル基を表
わし、Ｒ₁は、低級アルキル基又はベンジル基を表わ
し、Ｒ₂は、低級アルキル基を表わす）で示されるウラ
シル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とし
て含有してなるアレルギ−疾患治療薬。