JPH10502645A

JPH10502645A - 置換ベンズアミジン類、その製法及びそれらの医薬品としての使用

Info

Publication number: JPH10502645A
Application number: JP8504618A
Authority: JP
Inventors: ラルフアンデルスケヴィッツ; クルトシュロム; エルンシュトオットーレント; フランツビルケ; アルミンフューグナー; フーベルトホイエル; クリストファーミード
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1994-07-13
Filing date: 1995-06-03
Publication date: 1998-03-10
Anticipated expiration: 2014-08-09
Also published as: FI970094A0; ATE178590T1; RU2159228C2; MY117090A; US5731332A; KR100421580B1; JP2931410B2; GR3030043T3; IL114571A0; YU45295A; HUT77220A; CA2194885A1; BR9508374A; UA45351C2; NO970122D0; CZ289376B6; SK1997A3; CN1152304A; AU700585B2; NO307373B1

Abstract

(57)【要約】次式の新規化合物（Ａ及びＲ₁〜Ｒ₄は、明細書中で定義したとおりである）は、通常法により製造でき、治療に、とりわけＬＴＢ₄―拮抗剤として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】置換ベンズアミジン類、その製法及びそれらの医薬品としての使用本発明は、新規置換ベンズアミジン類、通常法を用いるそれらの製法及びそれらの、特にＬＴＢ₄−受容体−拮抗活性を有する医薬品としての使用に関するものである。新規置換ベンズアミジン類は、次式に対応する。式中、Ａは、基 −Ｘ₁−Ｃ_mＨ_2m−Ｘ₂− (II) （ｍは２〜６に等しい）又はを表し；ここで、Ｘ₁はＯ、ＮＨ又はＮＣＨ₃を表し、Ｘ₂はＯ、ＮＨ、ＮＣＨ₃又はを表し、Ｘ₃は、−Ｘ−Ｃ_nＨ_2n−を表し；Ｘ₄は、−Ｃ_nＨ_2n−Ｘ−を表し（ｎ＝１又は２、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＣＨ₃である）；Ｒ₁は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ₁₂、ＣＯＯＲ₁₂又はＣＨＯを表し；Ｒ₂は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール、ＣＲ₅Ｒ₆−アリール、Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｒ₇；及びＡが式IIIの基であるとき又はＸ₂が式IVの基であるとき、さらにＨを表し；及びＡがIIの基であり、Ｘ₁が上に記載したとおりであり、かつＸ₂がＮＨ、ＮＣＨ₃ 又はIVの基を表すとき、或いはＡがIIIの基を表し、Ｘ₃が上に記載したとおりであり、かつＸ₄においてＸがＮＨ又はＮＣＨ₃を表すとき、さらにＣ₁−Ｃ₆−アルコキシを表し；Ｒ₃は、Ｒ₂がアリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール、ＣＲ₅Ｒ₆−アリール又はＣ（ＣＨ₃）₂−Ｒ₇を表すとき或いはＸ₂がIVの基を表すとき、Ｈ、Ｃ₁− Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、及びさらにＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し；Ｒ₂及びＲ₃はまた、一緒になって融合芳香環又はヘテロ芳香環を表してもよく；Ｒ₄は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表し；Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ（Ｃ₁− Ｃ₄−アルキル）を表し；Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、又はＣＦ₃を表し；Ｒ₅及びＲ₆はまた、一緒になってＣ₄−Ｃ₆−アルキレン基を形成してもよく；Ｒ₇は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）、ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 又はＣＨ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁を表し；Ｒ₈、Ｒ₉は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はＣ₁ −Ｃ₆ −アルコキシを表し；Ｒ₁₀は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、ＣＯＲ₁₂、ＣＯＯＲ₁₂、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₁₂、ＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル）、ＳＯ₂−フェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシにより一置換又は多置換されていててもよく；Ｒ₁₁は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表し；Ｒ₁₀及びＲ₁₁は一緒になって、Ｃ₄−Ｃ₆−アルキレン基を表してもよく：Ｒ₁₂は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）を表し、ここでアリール又はヘテロアリール基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ＯＨ又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい。該新規化合物は、遊離塩基として又は酸付加塩、好ましくは生理学的に許容される塩として存在できる；該化合物群が１個以上のキラル中心を含有するとき、それらは、ラセミ体の形態で、鏡像的に純粋な又は濃縮された形態で、任意にジアステレオマーの対として、存在することができる。あらゆる互変異性体群(− Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ₁を有する）もまた含まれる。式Ｉの好ましい化合物は、Ａ、ｍ、ｎ、Ｘ₃、Ｘ₄及びＲ₁が、上に定義したとおりであり；Ｘ₁がＯを表し、Ｘ₂がＯ又はIVの基を表し（ここで、Ｘ₁はＯである）；Ｒ₂が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール又はＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表し、及び、Ｒ₂がIVの基であるとき、Ｒ₂がまたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシを表してもよく；Ｒ₃が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はＯＨを表し、及び、Ｒ₂がＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表すとき、Ｒ₃がまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表し；Ｒ₄がＨを表し；Ｒ₅が、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＣＦ₃又はＣＨ₂ＯＨを表し；Ｒ₆が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はＣＦ₃を表し；Ｒ₅及びＲ₆がまた、一緒になってＣ₄−Ｃ₅−アルキレン基を表してもよく；Ｒ₈及びＲ₉は、Ｈ、Ｆ又はＯＨを表すものである。上記定義の範囲内で、式中、Ｘ₁がＯを表し、Ｘ₂がIVの基を表し（ここで、Ｘ₁はＯである）；ＸがＯを表し；Ｒ₁がＣＯＯＲ₁₂を表し；Ｒ₂が、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール又はＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表し；Ｒ₃が、Ｈ、ＯＨ、又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表し、及び、Ｒ₂がＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表すとき、Ｒ₃がまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表し；Ｒ₄がＨを表し；Ｒ₅及びＲ₆が、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はＣＦ₃を表し；Ｒ₈及びＲ₉が、Ｈを表し；Ｒ₁₂が、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アラルキル又はＣ₇−Ｃ₅−シクロアルキルを表す化合物について特に記載すべきである。上記定義の記号が同じ又は異なる意味を有する場合、両方の可能性を含むべきである。十分な数の炭素原子を有する脂肪族鎖は、直鎖でも枝分れしていてもよい。 “アリール”は、ナフチル等の、任意に（一又は多）置換しでもよいアリール基を示すが、好ましくは任意に（一又は多）置換してもよいフェニル基を表す。好ましい置換基としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆−アルコキシ、及びＣＦ₃が挙げられる。他に可能なものは、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、ＮＨ（ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル））、ＮＨ（ＳＯ₂−フェニル）等の、一か所だけ普通に存在する基が挙げられ、ここで、フェニル基は、特に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ又はＯＨによりさらに置換されていてもよい。用語 “アラルキル”は、（上記で定義したように）アリールで置換されているＣ₁− Ｃ₆−アルキル基を示す。用語“ヘテロアリール”は、本明細書において、特に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＦ₃により、モノ−又はポリ置換できるピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル、チエニル並びにフリルを表すのが好ましい。シクロアルキル基は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基により、例えば、メンチル基において置換できる。Ｒ₂及びＲ₃が一緒になって融合環を示すとき、これは、上記で定義したアリール及びヘテロアリール基の基礎を形成する環をいう。アルキル及びアルコキシ基において、炭素数は、１〜４であるのが好ましい。芳香族又はヘテロ芳香族基において好ましい置換基は、炭素数３まで、好ましくは２までのアルキル及びアルコキシ基である。アミジノ基Ｃ（ＮＨ₂）ＮＲ₁は、基Ａに対してパラ位にあるのが好ましい。該新規化合物群は、例えば以下のような、それ自体公知の方法により得ることができる。１．式のアミジンと式Ｌ−Ｒ’₁ (VI) の化合物との反応。化合物（Ｖ）の式中、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記で定義したものであり、Ｒ’₁は、ＯＨを除いてＲ₁と同じ意味を有し、及びＬは、ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ等）又はアシルオキシ等の求核的に交換可能である基を示す。該反応は、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、クロロホルム又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液等の塩基の存在下又はトリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はピリジン等の、同時に溶媒として提供することができる四級有機塩基の存在下、−30℃〜100℃の温度で、好ましくは−10℃〜80℃の温度で適切に行われる。２．式の化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＸ₁は上記で定義したとおりである）と、式又はのベンズアミジン誘導体（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｘ₂、Ｘ₄、Ｒ₁、Ｒ₈及びＲ₉ は上記で定義したとおりである）との反応。３．式の化合物（式中、Ｒ₁及びＸ₂は上記で定義したものである）と、式又はの化合物（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｘ₁及びＸ₃は、上記で定義したとおりである）との反応。方法２及び３は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）等の非プロトン性溶媒中で、塩基性物質（例えば、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化物）を添加して、約０〜140℃の温度で、又は反応混合物の沸点において行うのが好ましい。４．Ｒ₁がＯＨである式Ｉの化合物を製造するために、式のニトリル（式中、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記で定義したとおりである）とヒドロキシルアミンとを反応させる。方法４は、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール）又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又は任意に水との混合物中で、加温条件において行うのが好ましい。ヒドロキシルアミンは、例えば、塩酸塩又はメタンスルホネートの形態で使用し、及び炭酸ナトリウム等の適当な塩基を添加する。出発物質は、通常法を用いて合成できる。式Ｉの化合物は、治療分野において用途が広いことを特徴とすることを見出した。ＬＴＢ₄−受容体−拮抗特性が効果を示すようなこれらの可能な適用について、特に記載すべきである。例としては、特に、関節炎、喘息、慢性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腫瘍性大腸炎、非ステロイド系消炎剤により誘発される胃又は腸疾患、アルツハイマー性疾患、ショック、再灌流ダメージ／虚血、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症が挙げられる。該新規化合物群はまた、細胞が血管内皮を通って血液から組織に通過するとき、（転移等の）重大な疾患又は状態に、或いは、ＬＴＢ₄又は別の分子（例えば１２−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ₄−受容体との組合わせが、（慢性骨髄性白血病等の）細胞増殖に影響を与えるような疾患又は状態の治療に使用することができる。該新規化合物群はまた、同じ適応症に使用されるもののような他の活性物質、例えば、抗アレルギー性物質、分泌物分解(secretolytics)、β₂−アドレナリン作動物質、吸入により投与されるステロイド、抗ヒスタミン剤及び／又はＰＡＦ −拮抗剤と組み合わせて使用することができる。該物質群は、局所的に、経口的に、経皮的に、鼻腔に、非経口的に又は吸入により投与することができる。該新規化合物群は、良好に許容されかつ良好な生物学的利用能があることを特徴とする。治療上の又は予防上の投与量は、個々の化合物の効能及び患者の体重だけでなく、状態の性質及び危険性に依存する。経口使用に対し、投与量は10〜500ｍｇ、好ましくは20〜250ｍｇである。吸入に対し、活性物質の0.5〜25ｍｇ、好ましくは2〜20ｍｇの投与量が患者に投与される。吸入溶液は、一般的に、約0.5〜5 ％の活性物質を含有する。該新規化合物群は、例えば、そのままの又はコートした錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、水剤、乳剤、シロップ剤、吸入エアロゾル、軟膏剤又は坐剤として投与できる。該活性の医薬的及び生化学的研究は、例えば、国際公開第93/16036号公報、15 〜17ページに記載されているような試験を用いて行うことができる。配合例１．錠剤組成：本発明の活性物質 20重量部ステアリン酸 6重量部グルコース 474重量部該成分を常法により処理し、重量500ｍｇの錠剤を形成した。所望により、活性物質の含有量を増加させるか又は減少させ、それに応じてグルコースの量を増加させるか減少させた。２．坐剤組成：本発明の活性物質 100重量部粒状ラクトース 45重量部ココア脂 1555重量部該成分を常法により処理し、重量1.7ｇの坐剤を形成した。３．吸入散剤微粉状活性物質（式Ｉの化合物；粒径約0.5〜７μｍ）を、５ｍｇ量で、任意に微粉状ラクトースを添加して硬質ゼラチンカプセルに詰める。該散剤を、例えば、ドイツ特許公開第3 45 722号公報に記載されている従来の吸入器から吸入した。以下の実施例を、新規化合物群製造の規準として提供する。実施例１（メトキシカルボニル−イミノ−（４’−〔２−（２−プロピルフェノキシ） −エトキシ）−ビフェニル−４−イル）−メチル）−アミン例えば、国際公開第93/16036号公報の方法を用いる通常法により得られる上記の式のアミジン化合物（ＲはＮＨである）3.8ｇを、クロロホルム200ｍＬに懸濁した。トリエチルアミン1.6ｍＬを添加し、及びメチルクロロホルメート0.8ｍＬを室温で滴下した。該成分を溶解させた後、その混合物を３時間攪拌し、水で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に攪拌し、吸引濾過した。ＲがＮＣＯＯＣＨ₃である上記式の化合物の収量は3.7ｇであり、融点は、170〜176℃であった。実施例２（ベンジルオキシカルボニル−イミノ−｛４’−〔２−（２−プロピルフェノキシ）−エトキシ−ビフェニル−４−イル｝メチル）−アミン上記式のアミジン化合物（Ｒ＝ＮＨ）2.6ｇを、クロロホルム200ｍＬ中に添加した。トリエチルアミン1.3ｍＬを添加し、ベンジルクロロホルメート１ｍＬを室温で滴下した。該成分を溶解させた後、その混合物を３時間攪拌し、水で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に攪拌し、吸引濾過した。その物質をエタノールから再結晶した。ＲがＮＣＯＯＣＨ₂Ｐｈである上記式の化合物の収量は、2.2ｇであり、融点は128〜131℃であった。他のＲ基の化合物群を同様に製造した：Ｒ＝ＮＣＯＯＣ₂Ｈ₅；融点120〜123℃ Ｒ＝ＮＣＯＯ−ｎ−Ｃ₃Ｈ₇；融点113〜114℃ Ｒ＝ＮＣＯＯ−ｉ−Ｃ₃Ｈ₇；融点110〜117℃ Ｒ＝ＮＣＯＯ−ｎ−Ｃ₄Ｈ₉ ；融点135〜138℃ Ｒ＝ＮＣＯＯ−ｉ−Ｃ₄Ｈ₉ ；融点103℃ Ｒ＝ＮＣＯＯ−ｔ−Ｃ₄Ｈ₉ ；融点129〜132℃ Ｒ＝ＮＣＯＯ−ｎ−Ｃ₆Ｈ₁₃；融点117〜121℃実施例３上記式のアミジン化合物（Ｒ＝ＮＨ）3.5ｇを、クロロホルム150ｍＬ中に添加した。トリエチルアミン２ｍＬを添加し、ジ−tert．−ブチルジカルボネート１ｍＬを室温で滴下した。該成分を溶解させた後、その混合物を３時間攪拌し、水で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に攪拌し、吸引濾過した。その物質をエタノール20ｍＬから再結晶した。ＲがＮ−ＣＯＯ−ｔ−ブチルである上記式の化合物の収量は、３ｇであり、融点は129〜132℃であった。実施例４（ａ）〔ヒドロキシ−イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−アミン上記式のニトリル化合物（Ｒ＝ＣＨであり、通常法により製造した）5.25ｇを、エタノール60ｍＬ中に添加し、沸点まで加熱した。30分経過後、炭酸ナトリウム2.7ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩3.4ｇを水10ｍＬに溶かした溶液を滴下した。次に、その混合物を５時間還流した。冷却後、その混合物を蒸発させ、残渣を水50ｍＬ中に溶解させ、エチルアセテート40ｍＬで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び蒸発により濃縮した。結晶をアセトン20ｍＬに溶解させ、エーテルを含んだ塩酸で酸性化した。短時間で溶解させた後、Ｒ＝Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ₂である上記式のアミドオキシムの塩酸塩5.3ｇを、融点180〜181 ℃で得た。（ｂ）〔イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕アミン上記式のアミドオキシム（Ｒ＝ＮＯＨ）5.1ｇを、メタノール120ｍＬ中に溶解させ、メタノール−湿潤ラネーニッケル10ｇの存在下、２時間、常気圧かつ室温で水素化した。ニッケルを吸引濾過により除去し、その溶液をシリカゲルにかけて濾過した。濾液をエタノール性塩酸で酸性化し、該溶液を蒸発させ、エタノールから再結晶した。アミジン化合物（上記式において、Ｒ＝ＮＨ）の収量は3.3 ｇであり、融点は160℃であった。（ｃ）〔エトキシカルボニル−イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１− フェニルエチル）−フェノキシメチル〕ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕 −アミン（ｂ）に従って得られる、上記式のアミジン化合物（Ｒ＝ＮＨ）2.44ｇを、ジクロロメタン150ｍＬ中に添加し、エチルクロロホルメート0.6ｇを添加し、次に、室温で0.2規定の水酸化ナトリウム溶液52.5ｍＬを15分にわたって滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次に有機相を分離し、水100ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を蒸発させて残渣をエタノール10ｍＬから再結晶した。表題の化合物（Ｒ＝ＮＣＯＯＣ₂Ｈ₅）2.1ｇを、融点99℃で得た。実施例４（ｂ）において与えられる式の以下の化合物群例を同様に製造できる：Ｒ＝ＮＣＯＯ−（−）−メンチル；融点113℃ Ｒ＝ＮＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅；融点101〜103℃実施例５〔３’−ピリジルカルボニル−イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１− フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−アミン上記式のアミジン化合物（Ｒ＝ＮＨ、実施例４（ｂ）参照）5.0ｇをジクロロメタン250ｍＬに添加した。10分にわたって、室温においてニコチン酸クロリド塩酸塩3.9ｇ及びトリエチルアミン16.3ｍＬをジクロロメタン50ｍＬに溶かした溶液を滴下した。15時間後、室温でその混合物を水300ｍＬで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し及び濾液を蒸発させた。残渣を、低圧クロマトグラフィーにより、エチルアセテートを用いてシリカゲル60にかけて精製し、生成物をアセトン50ｍＬに溶解させ、エタノール性塩酸で酸性化し、エーテルを用いて、塩酸塩として沈殿させた。ＲがＮ−ＣＯ−３−ピリジルである上記式のニコチノイル誘導体の収量は2.0ｇであり、融点は172℃であった。以下の化合物群もまた、とりわけ、実施例と同様にして製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/155 ＡＤＡＡ６１Ｋ 31/155 ＡＤＡＡＤＵＡＤＵＡＥＤ 9455−4ＣＡＥＤ 31/165 ＡＢＦ 9455−4Ｃ 31/165 ＡＢＦ 31/27 ＡＢＥ 9455−4Ｃ 31/27 ＡＢＥ 31/44 ＡＢＸ 31/44 ＡＢＸＣ０７Ｃ 257/20 9451−4ＨＣ０７Ｃ 257/20 259/18 9451−4Ｈ 259/18 269/06 9451−4Ｈ 269/06 271/64 9451−4Ｈ 271/64 Ｃ０７Ｄ 213/81 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/81 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レントエルンシュトオットードイツ連邦共和国デー55218 インゲルハイムフランケンシュトラーセ 11 (72)発明者ビルケフランツドイツ連邦共和国デー55218 インゲルハイムアルブレヒトデューラーシュトラーセ 23 (72)発明者フューグナーアルミンドイツ連邦共和国デー55435 ガウアルゲスハイムイムヒッペル 31 (72)発明者ホイエルフーベルトドイツ連邦共和国デー55270 シュヴァーベンハイムアムシュポルトフェルト 74 (72)発明者ミードクリストファードイツ連邦共和国デー55411 ビンゲンブルクシュトラーセ 104

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の置換ベンズアミジン類、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの互変異性体、ラセミ混合物を含むそれらの混合物、又はそれらの酸付加塩。（式中、Ａは、基 −Ｘ₁−Ｃ_mＨ_2m−Ｘ₂− （II）（ｍは２〜６に等しい）又はを表し；ここで、Ｘ₁はＯ、ＮＨ又はＮＣＨ₃を表し、Ｘ₂はＯ、ＮＨ、ＮＣＨ₃又はを表し、Ｘ₃は、−Ｘ−Ｃ_nＨ_2n−を表し；Ｘ₄は、−Ｃ_nＨ_2n−Ｘ−を表し（ｎ＝１又は２、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＣＨ₃ である）；Ｒ₁は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ₁₂、ＣＯＯＲ₁₂又はＣＨＯを表し；Ｒ₂は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール、ＣＲ₅Ｒ₆−アリール、Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｒ₇；及びＡが式IIIの基であるとき又はＸ₂が式IVの基であるとき、さらにＨを表し；及びＡがIIの基であり、Ｘ₁が上に記載したとおりであり、かつＸ₂がＮＨ、ＮＣＨ₃ 又はIVの基を表すとき、或いはＡがIIIの基を表し、Ｘ₃が上に記載したとおりであり、かつＸ₄においてＸがＮＨ又はＮＣＨ₃を表すとき、さらにＣ₁−Ｃ₆−アルコキシを表し；Ｒ₃は、Ｒ₂がアリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール、ＣＲ₅Ｒ₆−アリール又はＣ（ＣＨ₃）₂−Ｒ₇を表すとき或いはＸ₂がIVの基を表すとき、Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃ₁、Ｆ、及びさらにＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し；Ｒ₂及びＲ₃はまた、一緒になって融合芳香環又はヘテロ芳香環を表してもよく；Ｒ₄は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表し；Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄−アルキル）を表し；Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ₁、−Ｃ₄−アルキル、又はＣＦ₃を表し；Ｒ₅及びＲ₆はまた、一緒になってＣ₄−Ｃ₆−アルキレン基を形成してもよく；Ｒ₇は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）、ＣＯＮＲ₁₀ Ｒ₁₁又はＣＨ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁を表し；Ｒ₈、Ｒ₉は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はＣ₁ −Ｃ₆−アルコキシを表し；Ｒ₁₀は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、フェニル、フェニルー（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、ＣＯＲ₁₂、ＣＯＯＲ₁₂、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₁₂、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、ＳＯ₂−フェニルを表し、ここで、フェニル基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＨ及び／又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシにより一置換又は多置換をされていてもよく；Ｒ₁₁は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表し；Ｒ₁₀及びＲ₁₁は一緒になって、Ｃ₄−Ｃ₆−アルキレン基を表してもよく；Ｒ₁₂は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）を表し、ここでアリール又はヘテロアリール基は、Ｃ１、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ＯＨ又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい。）２．アリールがフェニル又は一置換もしくは多置換フェニルを示し、及びヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル又はフリルを示す請求項１記載の化合物。３．Ａ、ｍ、ｎ、Ｘ₃、Ｘ₄及びＲ₁が、上に定義したとおりであり；Ｘ₁がＯを表しＸ₂がＯ又はIVの基を表し（ここでＸ₁はＯである）；Ｒ₂が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール又はＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表し、及び、Ｒ₂がIVの基であるとき、Ｒ₂がまたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシを表してもよく；Ｒ₃が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はＯＨを表し、及び、Ｒ₂がＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表すとき、Ｒ₃がまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表してもよく；Ｒ₄がＨを表し；Ｒ₅が、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、ＣＦ₃又はＣＨ₂ＯＨを表し；Ｒ₆が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はＣＦ₃を表し；Ｒ₅及びＲ₆がまた、一緒になってＣ₄−Ｃ₅−アルキレン基を形成してもよく；Ｒ₈及びＲ₉が、Ｈ、Ｆ又はＯＨを表す請求項１又は２記載の化合物。４．Ｘ₁がＯを表し、Ｘ₂がIVの基を表し（ここで、Ｘ₁はＯである）；ＸがＯを表し；Ｒ₁がＣＯＯＲ₁₂を表し；Ｒ₂が、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂−アリール又はＣＲ₅Ｒ₆−アリールを表し；Ｒ₃が、Ｈ、ＯＨ、又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表し、及び、Ｒ₂がＣＲ₅Ｒ₆− アリールを表すとき、Ｒ₃がまた、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシを表してもよく；Ｒ₄がＨを表し；Ｒ₅及びＲ₆が、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル又はＣＦ₃を表し；Ｒ₈及びＲ₉が、Ｈを表し；Ｒ₁₂が、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アラルキル又はＣ₇−Ｃ₅−シクロアルキルを表す請求項１又は２記載の化合物。５．（メトキシカルボニル−イミノ−｛４’−〔２−（２−プロピルフェノキシ）−エトキシ〕−ビフェニル−４−イル｝−メチル）アミン及びその酸付加塩。６．（ベンジルオキシカルボニル−イミノ−｛４’−〔２−（２−プロピルフェノキシ）−エトキシ〕−ビフェニル−４−イル｝−メチル）アミン及びその酸付加塩。７．〔ヒドロキシ−イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−アミン及びその酸付加塩。８．〔エトキシカルボニル−イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕 −アミン及びその酸付加塩。９．〔３’−ピリジルカルボニル−イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル− １−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）− メチル〕−アミン及びその酸付加塩。 10．医薬的に許容される希釈剤、補形剤及び／又は担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬製剤。 11．請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の、ＬＢＴ₄−拮抗剤を治療上使用できる疾病を治療するための医薬組成物の製造における使用。 12．請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の、炎症性及び／又はアレルギー性過程による疾病、特に、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腫瘍性大腸炎、アルツハイマー性疾患、ショック、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症の治療、及び非ステロイド系消炎剤により誘発される胃腸疾患及び転移及び慢性骨髄性白血病の治療における使用。 13．請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の製法であって、ａ）式のアミジンと式Ｌ−Ｒ’₁ （VI）の化合物（化合物（Ｖ）の式中、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記で定義したとおりであり、Ｒ’₁は、ＯＨを除いてＲ₁と同じ意味を有し、及びＬは、ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ等）又はアシルオキシ等の求核的に交換可能である基を示す。）とを反応させるか、又は、ｂ）式の化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＸ₁は上記で定義したものである）と式又はのベンズアミジン誘導体（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｘ₂、Ｘ₄、Ｒ₁、Ｒ₈及びＲ₉ は上記で定義したとおりである）とを反応させるか、又はｃ）式の化合物（式中、Ｒ₁及びＸ₂は上記で定義したとおりである）と式又はの化合物（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｘ₁及びＸ₃は、上記で定義したとおりである）とを反応させるか、又はｄ）Ｒ₁がＯＨを表す式Ｉの化合物を製造するために、式のニトリル（式中、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記で定義したとおりである）とヒドロキシルアミンとを反応させ、及び得られた生成物から、それらの性質に依存して、光学異性体又は異性体のジアステレオマー対又はそれらの混合物を製造するか、又は、塩基が得られるときには、酸付加塩を製造してもよく、及び酸付加塩が最初に得られるとき、遊離塩基を得てもよく又は互変異性体を製造し及び／又は分離してもよいことを特徴とする前記製法。