JP2931410B2 - 置換ベンズアミジン類、その製法及びそれらの医薬品としての使用 - Google Patents
置換ベンズアミジン類、その製法及びそれらの医薬品としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規置換ベンズアミジン類、通常法を用い
るそれらの製法及びそれらの、特にLTB4−受容体−拮抗
活性を有する医薬品としての使用に関するものである。
るそれらの製法及びそれらの、特にLTB4−受容体−拮抗
活性を有する医薬品としての使用に関するものである。
新規置換ベンズアミジン類は、次式に対応する。
式中、 Ａは、基 −X1−CmH2m−X2− （II） （ｍは２〜６に等しい） を表し；ここで、 X1はＯ、NH又はNCH3を表し、 X2はＯ、NH、NCH3又は を表し、 X3は、−Ｘ−CnH2n−を表し； X4は、−Cn−H2n−Ｘ−を表し（ｎ＝１又は２、Ｘ＝
Ｏ、NH又はNCH3である）； R1は、OH、CN、COR12、COOR12又はCHOを表し； R2は、Br、Cl、Ｆ、CF3、OH、C1−C6−アルキル、C5
−C7−シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、CH2
−アリール、CR5R6−アリール、Ｃ−（CH3）２−R7;及
び Ａが式IIIの基であるとき又はX2が式IVの基であると
き、さらにＨを表し；及び ＡがIIの基であり、X1が上に記載したとおりであり、か
つX2がNH、NCH3又はIVの基を表すとき、 或いはＡがIIIの基を表し、X3が上に記載したとおりで
あり、かつX4においてＸがNH又はNCH3を表すとき、さら
にC1−C6−アルコキシを表し； R3は、R2がアリール、Ｏ−アリール、CH2−アリー
ル、CR5R6−アリール又はＣ（CH3）２−R7を表すとき或
いはX2がIVの基を表すとき、Ｈ、C1−C6−アルキル、O
H、Cl、Ｆ、及びさらにC1−C6アルコキシを表し； R2及びR3はまた、一緒になって融合芳香環又はヘテロ
芳香環を表してもよく； R4は、Ｈ又はC1−C6−アルキルを表し； R5は、C1−C4−アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO
（C1−C4−アルキル）を表し； R6は、Ｈ、C1−C4−アルキル、又はCF3を表し； R5及びR6はまた、一緒になってC4−C6−アルキレン基
を形成してもよく； R7は、CH2OH、COOH、COO（C1−C4−アルキル）、CONR
10R11又はCH2NR10R11を表し； R8、R9は、Ｈ、Br、Cl、Ｆ、OH、C1−C6−アルキル又
はC1−C6−アルコキシを表し； R10は、Ｈ、C1−C6−アルキル、フェニル、フェニル
−（C1−C6−アルキル）、COR12、COOR12、CHO、CON
H2、CONHR12、SO2−（C1−C6−アルキル）、SO2−フェ
ニルを表し、ここで、フェニル基は、Cl、Ｆ、CF3、C1
−C4アルキル、OH、C1−C4−アルコキシにより一置換又
は多置換されていててもよく； R11は、Ｈ又はC1−C6−アルキルを表し； R10及びR11は一緒になって、C4−C6−アルキレン基を
表してもよく； R12は、C1−C6−アルキル、C5−C7−シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロ
アリール−（C1−C6−アルキル）を表し、ここでアリー
ル又はヘテロアリール基は、Cl、Ｆ、CF3、C1−C4−ア
ルキル、OH又はC1−C4−アルコキシにより一置換又は多
置換されていてもよい。
Ｏ、NH又はNCH3である）； R1は、OH、CN、COR12、COOR12又はCHOを表し； R2は、Br、Cl、Ｆ、CF3、OH、C1−C6−アルキル、C5
−C7−シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、CH2
−アリール、CR5R6−アリール、Ｃ−（CH3）２−R7;及
び Ａが式IIIの基であるとき又はX2が式IVの基であると
き、さらにＨを表し；及び ＡがIIの基であり、X1が上に記載したとおりであり、か
つX2がNH、NCH3又はIVの基を表すとき、 或いはＡがIIIの基を表し、X3が上に記載したとおりで
あり、かつX4においてＸがNH又はNCH3を表すとき、さら
にC1−C6−アルコキシを表し； R3は、R2がアリール、Ｏ−アリール、CH2−アリー
ル、CR5R6−アリール又はＣ（CH3）２−R7を表すとき或
いはX2がIVの基を表すとき、Ｈ、C1−C6−アルキル、O
H、Cl、Ｆ、及びさらにC1−C6アルコキシを表し； R2及びR3はまた、一緒になって融合芳香環又はヘテロ
芳香環を表してもよく； R4は、Ｈ又はC1−C6−アルキルを表し； R5は、C1−C4−アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO
（C1−C4−アルキル）を表し； R6は、Ｈ、C1−C4−アルキル、又はCF3を表し； R5及びR6はまた、一緒になってC4−C6−アルキレン基
を形成してもよく； R7は、CH2OH、COOH、COO（C1−C4−アルキル）、CONR
10R11又はCH2NR10R11を表し； R8、R9は、Ｈ、Br、Cl、Ｆ、OH、C1−C6−アルキル又
はC1−C6−アルコキシを表し； R10は、Ｈ、C1−C6−アルキル、フェニル、フェニル
−（C1−C6−アルキル）、COR12、COOR12、CHO、CON
H2、CONHR12、SO2−（C1−C6−アルキル）、SO2−フェ
ニルを表し、ここで、フェニル基は、Cl、Ｆ、CF3、C1
−C4アルキル、OH、C1−C4−アルコキシにより一置換又
は多置換されていててもよく； R11は、Ｈ又はC1−C6−アルキルを表し； R10及びR11は一緒になって、C4−C6−アルキレン基を
表してもよく； R12は、C1−C6−アルキル、C5−C7−シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロ
アリール−（C1−C6−アルキル）を表し、ここでアリー
ル又はヘテロアリール基は、Cl、Ｆ、CF3、C1−C4−ア
ルキル、OH又はC1−C4−アルコキシにより一置換又は多
置換されていてもよい。
該新規化合物は、遊離塩基として又は酸付加塩、好ま
しくは生理学的に許容される塩として存在できる；該化
合物群が１個以上のキラル中心を含有するとき、それら
は、ラセミ体の形態で、鏡像的に純粋な又は濃縮された
形態で、任意にジアステレオマーの対として、存在する
ことができる。あらゆる互変異性体群（−Ｃ（NH）−NH
R1を有する）もまた含まれる。
しくは生理学的に許容される塩として存在できる；該化
合物群が１個以上のキラル中心を含有するとき、それら
は、ラセミ体の形態で、鏡像的に純粋な又は濃縮された
形態で、任意にジアステレオマーの対として、存在する
ことができる。あらゆる互変異性体群（−Ｃ（NH）−NH
R1を有する）もまた含まれる。
式Ｉの好ましい化合物は、 Ａ、ｍ、ｎ、X3、X4及びR1が、上に定義したとおりで
あり； X1がＯを表し、 X2がＯ又はIVの基を表し（ここで、X1はＯである）； R2が、Cl、Ｆ、CF3、OH、C1−C6−アルキル、アリー
ル、Ｏ−アリール、CH2−アリール又はCR5R6−アリール
を表し、及び、R2がIVの基であるとき、R2がまたC1−C6
−アルコキシを表してもよく； R3が、Ｈ、C1−C6−アルキル又はOHを表し、及び、R2
がCR5R6−アリールを表すとき、R3がまた、C1−C6−ア
ルコキシを表し； R4がＨを表し； R5が、C1−C3−アルキル、CF3又はCH2OHを表し； R6が、Ｈ、C1−C3−アルキル又はCF3を表し； R5及びR6がまた、一緒になってC4−C5−アルキレン基
を表してもよく； R8及びR9は、Ｈ、Ｆ又はOHを表すものである。
あり； X1がＯを表し、 X2がＯ又はIVの基を表し（ここで、X1はＯである）； R2が、Cl、Ｆ、CF3、OH、C1−C6−アルキル、アリー
ル、Ｏ−アリール、CH2−アリール又はCR5R6−アリール
を表し、及び、R2がIVの基であるとき、R2がまたC1−C6
−アルコキシを表してもよく； R3が、Ｈ、C1−C6−アルキル又はOHを表し、及び、R2
がCR5R6−アリールを表すとき、R3がまた、C1−C6−ア
ルコキシを表し； R4がＨを表し； R5が、C1−C3−アルキル、CF3又はCH2OHを表し； R6が、Ｈ、C1−C3−アルキル又はCF3を表し； R5及びR6がまた、一緒になってC4−C5−アルキレン基
を表してもよく； R8及びR9は、Ｈ、Ｆ又はOHを表すものである。
上記定義の範囲内で、 式中、 X1がＯを表し、 X2がIVの基を表し（ここで、X1はＯである）； ＸがＯを表し； R1がCOOR12を表し； R2が、C1−C6−アルキル、アリール、Ｏ−アリール、
CH2−アリール又はCR5R6−アリールを表し； R3が、Ｈ、OH、又はC1−C6−アルキルを表し、及び、
R2がCR5R6−アリールを表すとき、R3がまた、C1−C6−
アルコキシを表し； R4がＨを表し； R5及びR6が、C1−C3−アルキル又はCF3を表し； R8及びR9が、Ｈを表し； R12が、C1−C6−アルキル、アラルキル又はC7−C5−
シクロアルキルを表す化合物について特に記載すべきで
ある。
CH2−アリール又はCR5R6−アリールを表し； R3が、Ｈ、OH、又はC1−C6−アルキルを表し、及び、
R2がCR5R6−アリールを表すとき、R3がまた、C1−C6−
アルコキシを表し； R4がＨを表し； R5及びR6が、C1−C3−アルキル又はCF3を表し； R8及びR9が、Ｈを表し； R12が、C1−C6−アルキル、アラルキル又はC7−C5−
シクロアルキルを表す化合物について特に記載すべきで
ある。
上記定義の記号が同じ又は異なる意味を有する場合、
両方の可能性を含むべきである。十分な数の炭素原子を
有する脂肪族鎖は、直鎖でも枝分れしていてもよい。
両方の可能性を含むべきである。十分な数の炭素原子を
有する脂肪族鎖は、直鎖でも枝分れしていてもよい。
“アリール”は、ナフチル等の、任意に（一又は多）
置換してもよいアリール基を示すが、好ましくは任意に
（一又は多）置換してもよいフェニル基を表す。好まし
い置換基としては、Cl、Ｆ、Br、OH、C1−C6−アルキ
ル、C1−C6−アルコキシ、及びCF3が挙げられる。他に
可能なものは、NH2、NH（C1−C6−アルキル）、Ｎ（C1
−C6−アルキル）２、NH（SO2−（C1−C6−アルキ
ル））、NH（SO2−フェニル）等の、一か所だけ普通に
存在する基が挙げられ、ここで、フェニル基は、特に、
Ｆ、Cl、CF3、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ
又はOHによりさらに置換されていてもよい。用語“アラ
ルキル”は、（上記で定義したように）アリールで置換
されているC1−C6−アルキル基を示す。
置換してもよいアリール基を示すが、好ましくは任意に
（一又は多）置換してもよいフェニル基を表す。好まし
い置換基としては、Cl、Ｆ、Br、OH、C1−C6−アルキ
ル、C1−C6−アルコキシ、及びCF3が挙げられる。他に
可能なものは、NH2、NH（C1−C6−アルキル）、Ｎ（C1
−C6−アルキル）２、NH（SO2−（C1−C6−アルキ
ル））、NH（SO2−フェニル）等の、一か所だけ普通に
存在する基が挙げられ、ここで、フェニル基は、特に、
Ｆ、Cl、CF3、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ
又はOHによりさらに置換されていてもよい。用語“アラ
ルキル”は、（上記で定義したように）アリールで置換
されているC1−C6−アルキル基を示す。
用語“ヘテロアリール”は、本明細書において、特
に、Cl、Ｆ、Br、OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アル
コキシ、CF3により、モノ−又はポリ置換できるピリジ
ル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル、チエニ
ル並びにフリルを表すのが好ましい。シクロアルキル基
は、C1−C6−アルキル基により、例えば、メンチル基に
おいて置換できる。R2及びR3が一緒になって融合環を示
すとき、これは、上記で定義したアリール及びヘテロア
リール基の基礎を形成する環をいう。
に、Cl、Ｆ、Br、OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アル
コキシ、CF3により、モノ−又はポリ置換できるピリジ
ル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル、チエニ
ル並びにフリルを表すのが好ましい。シクロアルキル基
は、C1−C6−アルキル基により、例えば、メンチル基に
おいて置換できる。R2及びR3が一緒になって融合環を示
すとき、これは、上記で定義したアリール及びヘテロア
リール基の基礎を形成する環をいう。
アルキル及びアルコキシ基において、炭素数は、１〜
４であるのが好ましい。芳香族又はヘテロ芳香族基にお
いて好ましい置換基は、炭素数３まで、好ましくは２ま
でのアルキル及びアルコキシ基である。アミジノ基Ｃ
（NH2）NR1は、基Ａに対してパラ位にあるのが好まし
い。
４であるのが好ましい。芳香族又はヘテロ芳香族基にお
いて好ましい置換基は、炭素数３まで、好ましくは２ま
でのアルキル及びアルコキシ基である。アミジノ基Ｃ
（NH2）NR1は、基Ａに対してパラ位にあるのが好まし
い。
該新規化合物群は、例えば以下のような、それ自体公
知の方法により得ることができる。
知の方法により得ることができる。
1.式 のアミジンと式 Ｌ−R1 （VI） の化合物との反応。
化合物（Ｖ）の式中、Ａ、R2、R3及びR4は、上記で定
義したものであり、Ｒ′１は、OHを除いてR1と同じ意味
を有し、及びＬは、ハロゲン原子（Cl、Br等）又はアシ
ルオキシ等の求核的に交換可能である基を示す。
義したものであり、Ｒ′１は、OHを除いてR1と同じ意味
を有し、及びＬは、ハロゲン原子（Cl、Br等）又はアシ
ルオキシ等の求核的に交換可能である基を示す。
該反応は、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、
クロロホルム又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で、
好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナ
トリウム溶液等の塩基の存在下又はトリエチルアミン、
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モル
ホリン又はピリジン等の、同時に溶媒として提供するこ
とができる四級有機塩基の存在下、−30℃〜100℃の温
度で、好ましくは−10℃〜80℃の温度で適切に行われ
る。
クロロホルム又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で、
好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナ
トリウム溶液等の塩基の存在下又はトリエチルアミン、
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モル
ホリン又はピリジン等の、同時に溶媒として提供するこ
とができる四級有機塩基の存在下、−30℃〜100℃の温
度で、好ましくは−10℃〜80℃の温度で適切に行われ
る。
2.式 の化合物（式中、R2、R3、R4及びX1は上記で定義したと
おりである）と、式 のベンズアミジン誘導体（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、X2、
X4、R1、R8及びR9は上記で定義したとおりである）との
反応。
おりである）と、式 のベンズアミジン誘導体（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、X2、
X4、R1、R8及びR9は上記で定義したとおりである）との
反応。
3.式 の化合物（式中、R1及びX2は上記で定義したものであ
る）と、式 の化合物（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、R2、R3、R4、R8、R9、X1
及びX3は、上記で定義したとおりである）との反応。
る）と、式 の化合物（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、R2、R3、R4、R8、R9、X1
及びX3は、上記で定義したとおりである）との反応。
方法２及び３は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル又はアルコール類（例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）等の
非プロトン正溶媒中で、塩基性物質（例えば、金属炭酸
塩、金属水酸化物、金属水素化物）を添加して、約０〜
140℃の温度で、又は反応混合物の沸点において行うの
が好ましい。
ルムアミド、アセトニトリル又はアルコール類（例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）等の
非プロトン正溶媒中で、塩基性物質（例えば、金属炭酸
塩、金属水酸化物、金属水素化物）を添加して、約０〜
140℃の温度で、又は反応混合物の沸点において行うの
が好ましい。
4.R1がOHである式Ｉの化合物を製造するために、式 のニトリル（式中、Ａ、R2、R3及びR4は上記で定義した
とおりである）とヒドロキシルアミンとを反応させる。
とおりである）とヒドロキシルアミンとを反応させる。
方法４は、アルコール（メタノール、エタノール、プ
ロパノール）又はジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド又はアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又
は任意に水との混合物中で、加温条件において行うのが
好ましい。ヒドロキシルアミンは、例えば、塩酸塩又は
メタンスルホネートの形態で使用し、及び炭酸ナトリウ
ム等の適当な塩基を添加する。
ロパノール）又はジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド又はアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又
は任意に水との混合物中で、加温条件において行うのが
好ましい。ヒドロキシルアミンは、例えば、塩酸塩又は
メタンスルホネートの形態で使用し、及び炭酸ナトリウ
ム等の適当な塩基を添加する。
出発物質は、通常法を用いて合成できる。
式Ｉの化合物は、治療分野において用途が広いことを
特徴とすることを見出した。LTB4−受容体−拮抗特性が
効果を示すようなこれらの可能な適用について、特に記
載すべきである。例としては、特に、関節炎、喘息、慢
性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腫瘍性大腸
炎、非ステロイド系消炎剤により誘発される胃又は腸疾
患、アルツハイマー性疾患、ショック、再灌流ダメージ
／虚血、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症が挙
げられる。
特徴とすることを見出した。LTB4−受容体−拮抗特性が
効果を示すようなこれらの可能な適用について、特に記
載すべきである。例としては、特に、関節炎、喘息、慢
性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腫瘍性大腸
炎、非ステロイド系消炎剤により誘発される胃又は腸疾
患、アルツハイマー性疾患、ショック、再灌流ダメージ
／虚血、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症が挙
げられる。
該新規化合物群はまた、細胞が血管内皮を通って血液
から組織に通過するとき、（転移等の）重大な疾患又は
状態に、或いは、LTB4又は別の分子（例えば12−HETE）
とLTB4−受容体との組合わせが、（慢性骨髄性白血病等
の）細胞増殖に影響を与えるような疾患又は状態の治療
に使用することができる。
から組織に通過するとき、（転移等の）重大な疾患又は
状態に、或いは、LTB4又は別の分子（例えば12−HETE）
とLTB4−受容体との組合わせが、（慢性骨髄性白血病等
の）細胞増殖に影響を与えるような疾患又は状態の治療
に使用することができる。
該新規化合物群はまた、同じ適応症に使用されるもの
のような他の活性物質、例えば、抗アレルギー性物質、
分泌物分解（secretolytics）、β２−アドレナリン作
動物質、吸入により投与されるステロイド、抗ヒスタミ
ン剤及び／又はPAF−拮抗剤と組み合わせて使用するこ
とができる。該物質群は、局所的に、経口的に、経皮的
に、鼻腔に、非経口的に又は吸入により投与することが
できる。
のような他の活性物質、例えば、抗アレルギー性物質、
分泌物分解（secretolytics）、β２−アドレナリン作
動物質、吸入により投与されるステロイド、抗ヒスタミ
ン剤及び／又はPAF−拮抗剤と組み合わせて使用するこ
とができる。該物質群は、局所的に、経口的に、経皮的
に、鼻腔に、非経口的に又は吸入により投与することが
できる。
該新規化合物群は、良好に許容されかつ良好な生物学
的利用能があることを特徴とする。
的利用能があることを特徴とする。
治療上の又は予防上の投与量は、個々の化合物の効能
及び患者の体重だけでなく、状態の性質及び危険性に依
存する。経口使用に対し、投与量は10〜500mg、好まし
くは20〜250mgである。吸入に対し、活性物質の0.5〜25
mg、好ましくは２〜20mgの投与量が患者に投与される。
吸入溶液は、一般的に、約0.5〜５％の活性物質を含有
する。該新規化合物群は、例えば、そのままの又はコー
トした錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、
水剤、乳剤、シロップ剤、吸入エアロゾル、軟膏剤又は
坐剤として投与できる。
及び患者の体重だけでなく、状態の性質及び危険性に依
存する。経口使用に対し、投与量は10〜500mg、好まし
くは20〜250mgである。吸入に対し、活性物質の0.5〜25
mg、好ましくは２〜20mgの投与量が患者に投与される。
吸入溶液は、一般的に、約0.5〜５％の活性物質を含有
する。該新規化合物群は、例えば、そのままの又はコー
トした錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、
水剤、乳剤、シロップ剤、吸入エアロゾル、軟膏剤又は
坐剤として投与できる。
該活性の医薬的及び生化学的研究は、例えば、国際公
開第93/16036号公報、15〜17ページに記載されているよ
うな試験を用いて行うことができる。
開第93/16036号公報、15〜17ページに記載されているよ
うな試験を用いて行うことができる。
配合例 1.錠剤 組成： 本発明の活性物質 20重量部 ステアリン酸 ６重量部 グルコース 474重量部 該成分を常法により処理し、重量500mgの錠剤を形成
した。所望により、活性物質の含有量を増加させるか又
は減少させ、それに応じてグルコースの量を増加させる
か減少させた。
した。所望により、活性物質の含有量を増加させるか又
は減少させ、それに応じてグルコースの量を増加させる
か減少させた。
2.坐剤 組成： 本発明の活性物質 100重量部 粒状ラクトース 45重量部 ココア脂 1555重量部 該成分を常法により処理し、重量1.7gの坐剤を形成し
た。
た。
3.吸入散剤 微粉状活性物質（式Ｉの化合物；粒径約0.5〜７μ
ｍ）を、5mg量で、任意に微粉状ラクトースを添加して
硬質ゼラチンカプセルに詰める。該散剤を、例えば、ド
イツ特許公開第345722号公報に記載されている従来の吸
入器から吸入した。
ｍ）を、5mg量で、任意に微粉状ラクトースを添加して
硬質ゼラチンカプセルに詰める。該散剤を、例えば、ド
イツ特許公開第345722号公報に記載されている従来の吸
入器から吸入した。
以下の実施例を、新規化合物群製造の規準として提供
する。
する。
実施例１ （メトキシカルボニル−イミノ−（４′−〔２−（２−
プロピルフェノキシ）−エトキシ）−ビフェニル−４−
イル）−メチル）−アミン 例えば、国際公開第93/16036号公報の方法を用いる通
常法により得られる上記の式のアミジン化合物（ＲはNH
である）3.8gを、クロロホルム200mLに懸濁した。トリ
エチルアミン1.6mLを添加し、及びメチルクロロホルメ
ート0.8mLを室温で滴下した。該成分を溶解させた後、
その混合物を３時間撹拌し、水で３回抽出し、蒸発さ
せ、残渣をエーテルと共に撹拌し、吸引濾過した。Ｒが
NCOOCH3である上記式の化合物の収量は3.7gであり、融
点は、170〜176℃であった。
プロピルフェノキシ）−エトキシ）−ビフェニル−４−
イル）−メチル）−アミン 例えば、国際公開第93/16036号公報の方法を用いる通
常法により得られる上記の式のアミジン化合物（ＲはNH
である）3.8gを、クロロホルム200mLに懸濁した。トリ
エチルアミン1.6mLを添加し、及びメチルクロロホルメ
ート0.8mLを室温で滴下した。該成分を溶解させた後、
その混合物を３時間撹拌し、水で３回抽出し、蒸発さ
せ、残渣をエーテルと共に撹拌し、吸引濾過した。Ｒが
NCOOCH3である上記式の化合物の収量は3.7gであり、融
点は、170〜176℃であった。
実施例２ （ベンジルオキシカルボニル−イミノ−｛４′−〔２−
（２−プロピルフェノキシ）−エトキシ−ビフェニル−
４−イル｝メチル）−アミン 上記式のアミジン化合物（Ｒ＝NH）2.6gを、クロロホ
ルム200mL中に添加した。トリエチルアミン1.3mLを添加
し、ベンジルクロロホルメート1mLを室温で滴下した。
該成分を溶解させた後、その混合物を３時間撹拌し、水
で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌
し、吸引濾過した。その物質をエタノールから再結晶し
た。ＲがNCOOCH2Phである上記式の化合物の収量は、2.2
gであり、融点は128〜131℃であった。
（２−プロピルフェノキシ）−エトキシ−ビフェニル−
４−イル｝メチル）−アミン 上記式のアミジン化合物（Ｒ＝NH）2.6gを、クロロホ
ルム200mL中に添加した。トリエチルアミン1.3mLを添加
し、ベンジルクロロホルメート1mLを室温で滴下した。
該成分を溶解させた後、その混合物を３時間撹拌し、水
で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌
し、吸引濾過した。その物質をエタノールから再結晶し
た。ＲがNCOOCH2Phである上記式の化合物の収量は、2.2
gであり、融点は128〜131℃であった。
他のＲ基の化合物群を同様に製造した： Ｒ＝NCOOC2H5;融点120〜123℃ Ｒ＝NCOO−ｎ−C3H7;融点113〜114℃ Ｒ＝NCOO−ｉ−C3H7;融点110〜117℃ Ｒ＝NCOO−ｎ−C4H9;融点135〜138℃ Ｒ＝NCOO−ｉ−C4H9;融点103℃ Ｒ＝NCOO−ｔ−C4H9;融点129〜132℃ Ｒ＝NCOO−ｎ−C6H13;融点117〜121℃ 実施例３ 上記式のアミジン化合物（Ｒ＝NH）3.5gを、クロロホ
ルム150mL中に添加した。トリエチルアミン2mLを添加
し、ジーtert.−ブチルジカルボネート1mLを室温で滴下
した。該成分を溶解させた後、その混合物を３時間撹拌
し、水で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に
撹拌し、吸引濾過した。その物質をエタノール20mLから
再結晶した。ＲがＮ−COO−ｔ−ブチルである上記式の
化合物の収量は、3gであり、融点は129〜132℃であっ
た。
ルム150mL中に添加した。トリエチルアミン2mLを添加
し、ジーtert.−ブチルジカルボネート1mLを室温で滴下
した。該成分を溶解させた後、その混合物を３時間撹拌
し、水で３回抽出し、蒸発させ、残渣をエーテルと共に
撹拌し、吸引濾過した。その物質をエタノール20mLから
再結晶した。ＲがＮ−COO−ｔ−ブチルである上記式の
化合物の収量は、3gであり、融点は129〜132℃であっ
た。
実施例４ （ａ）〔ヒドロキシ−イミノ−（４−｛３−〔４−（１
−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕
ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−アミン 上記式のニトリル化合物（Ｒ＝CHであり、通常法によ
り製造した）5.25gを、エタノール60mL中に添加し、沸
点まで加熱した。30分経過後、炭酸ナトリウム2.7g及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩3.4gを水10mLに溶かした溶液
を滴下した。次に、その混合物を５時間還流した。冷却
後、その混合物を蒸発させ、残渣を水50mL中に溶解さ
せ、エチルアセテート40mLで３回抽出した。有機相をMg
SO4で乾燥し、濾過及び蒸発により濃縮した。結晶をア
セトン20mLに溶解させ、エーテルを含んだ塩酸で酸性化
した。短時間で溶解させた後、Ｒ＝Ｃ（NOH）−NH2であ
る上記式のアミドオキシムの塩酸塩5.3gを、融点180〜1
81℃で得た。
−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕
ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−アミン 上記式のニトリル化合物（Ｒ＝CHであり、通常法によ
り製造した）5.25gを、エタノール60mL中に添加し、沸
点まで加熱した。30分経過後、炭酸ナトリウム2.7g及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩3.4gを水10mLに溶かした溶液
を滴下した。次に、その混合物を５時間還流した。冷却
後、その混合物を蒸発させ、残渣を水50mL中に溶解さ
せ、エチルアセテート40mLで３回抽出した。有機相をMg
SO4で乾燥し、濾過及び蒸発により濃縮した。結晶をア
セトン20mLに溶解させ、エーテルを含んだ塩酸で酸性化
した。短時間で溶解させた後、Ｒ＝Ｃ（NOH）−NH2であ
る上記式のアミドオキシムの塩酸塩5.3gを、融点180〜1
81℃で得た。
（ｂ）〔イミノ−（４−｛３−〔４−（１−メチル−１
−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオ
キシ｝フェニル）−メチル〕アミン 上記式のアミドオキシム（Ｒ＝NOH）5.1gを、メタノ
ール120mL中に溶解させ、メタノール−湿潤ラネーニッ
ケル10gの存在下、２時間、常気圧かつ室温で水素化し
た。ニッケルを吸引濾過により除去し、その溶液をシリ
カゲルにかけて濾過した。濾液をエタノール性塩酸で酸
性化し、該溶液を蒸発させ、エタノールから再結晶し
た。アミジン化合物（上記式において、Ｒ＝NH）の収量
は3.3gであり、融点は160℃であった。
−フェニルエチル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオ
キシ｝フェニル）−メチル〕アミン 上記式のアミドオキシム（Ｒ＝NOH）5.1gを、メタノ
ール120mL中に溶解させ、メタノール−湿潤ラネーニッ
ケル10gの存在下、２時間、常気圧かつ室温で水素化し
た。ニッケルを吸引濾過により除去し、その溶液をシリ
カゲルにかけて濾過した。濾液をエタノール性塩酸で酸
性化し、該溶液を蒸発させ、エタノールから再結晶し
た。アミジン化合物（上記式において、Ｒ＝NH）の収量
は3.3gであり、融点は160℃であった。
（ｃ）〔エトキシカルボニル−イミノ−（４−｛３−
〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキ
シメチル〕ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−ア
ミン （ｂ）に従って得られる、上記式のアミジン化合物
（Ｒ＝NH）2.44gを、ジクロロメタン150mL中に添加し、
エチルクロロホルメート0.6gを添加し、次に、室温で0.
2規定の水酸化ナトリウム溶液52.5mLを15分にわたって
滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に有
機相を分離し、水100mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。その溶液を蒸発させて残渣をエタノール10mLか
ら再結晶した。表題の化合物（Ｒ＝NCOOC2H5）2.1gを、
融点99℃で得た。
〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキ
シメチル〕ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−ア
ミン （ｂ）に従って得られる、上記式のアミジン化合物
（Ｒ＝NH）2.44gを、ジクロロメタン150mL中に添加し、
エチルクロロホルメート0.6gを添加し、次に、室温で0.
2規定の水酸化ナトリウム溶液52.5mLを15分にわたって
滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に有
機相を分離し、水100mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。その溶液を蒸発させて残渣をエタノール10mLか
ら再結晶した。表題の化合物（Ｒ＝NCOOC2H5）2.1gを、
融点99℃で得た。
実施例４（ｂ）において与えられる式の以下の化合物
群例を同様に製造できる： Ｒ＝NCOO−（−）−メンチル；融点113℃ Ｒ＝NCO−C6H5;融点101〜103℃ 実施例５ 〔３′−ピリジルカルボニル−イミノ−（４−｛３−
〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキ
シメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−
アミン 上記式のアミジン化合物（Ｒ＝NH、実施例４（ｂ）参
照）5.0gをジクロロメタン250mLに添加した。10分にわ
たって、室温においてニコチン酸クロリド塩酸塩3.9g及
びトリエチルアミン16.3mLをジクロロメタン50mLに溶か
した溶液を滴下した。15時間後、室温でその混合物を水
300mLで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し及び濾液を蒸発させた。残渣を、低圧クロマ
トグラフィーにより、エチルアセテートを用いてシリカ
ゲル60にかけ精製し、生成物をアセトン50mLに溶解さ
せ、エタノール性塩酸で酸性化し、エーテルを用いて、
塩酸塩として沈殿させた。ＲがＮ−CO−３−ピリジルで
ある上記式のニコチノイル誘導体の収量は2.0gであり、
融点は172℃であった。
群例を同様に製造できる： Ｒ＝NCOO−（−）−メンチル；融点113℃ Ｒ＝NCO−C6H5;融点101〜103℃ 実施例５ 〔３′−ピリジルカルボニル−イミノ−（４−｛３−
〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキ
シメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−
アミン 上記式のアミジン化合物（Ｒ＝NH、実施例４（ｂ）参
照）5.0gをジクロロメタン250mLに添加した。10分にわ
たって、室温においてニコチン酸クロリド塩酸塩3.9g及
びトリエチルアミン16.3mLをジクロロメタン50mLに溶か
した溶液を滴下した。15時間後、室温でその混合物を水
300mLで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し及び濾液を蒸発させた。残渣を、低圧クロマ
トグラフィーにより、エチルアセテートを用いてシリカ
ゲル60にかけ精製し、生成物をアセトン50mLに溶解さ
せ、エタノール性塩酸で酸性化し、エーテルを用いて、
塩酸塩として沈殿させた。ＲがＮ−CO−３−ピリジルで
ある上記式のニコチノイル誘導体の収量は2.0gであり、
融点は172℃であった。
以下の化合物群もまた、とりわけ、実施例と同様にし
て製造できる。
て製造できる。
Ｒ＝OH融点.181℃ Ｒ＝COOC2HS融点.131℃（エタノール１モルを含む）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 // Ａ６１Ｋ 31/00 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０５ ６０９ ６０９ ６０９Ｇ ６１１ ６１１ ６１７ ６１７ ６２６ ６２６ ６２９ ６２９ ６３５ ６３５ ６３７ ６３７Ｅ 31/155 31/155 31/165 31/165 31/27 31/27 31/44 31/44 (72)発明者 レント エルンシュト オットー ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルハイム フランケンシュトラーセ 11 (72)発明者 ビルケ フランツ ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルハイム アルブレヒト デューラー シュトラーセ 23 (72)発明者 フューグナー アルミン ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ アルゲスハイム イム ヒッペル 31 (72)発明者 ホイエル フーベルト ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴ ァーベンハイム アム シュポルトフェ ルト 74 (72)発明者 ミード クリストファー ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲ ン ブルクシュトラーセ 104 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】次式の置換ベンズアミジン類、それらの鏡
像異性体、それらのジアステレオマー、それらの互変異
性体、ラセミ混合物を含むそれらの混合物、又はそれら
の酸付加塩。 （式中、 Ａは、基 −X1−CmH2m−X2− （II） （ｍは２〜６に等しい） を表し；ここで、 X1はＯ、NH又はNCH3を表し、 X2はＯ、NH、NCH3又は を表し、 X3は、−Ｘ−CnH2n−を表し； X4は、−CnH2n−Ｘ−を表し（ｎ＝１又は２、Ｘ＝Ｏ、N
H又はNCH3である）； R1は、OH、COR12又はCOOR12を表し； R2は、Br、Cl、Ｆ、CF3、OH、C1−C6−アルキル、C5−C
7−シクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、CH2−ア
リール、CR5R6−アリール、Ｃ（CH3）２−R7;及び Ａが式IIIの基であるとき又はX2が式IVの基であると
き、さらにＨを表し；及び ＡがIIの基であり、X1が上に記載したとおりであり、か
つX2がNH、NCH3又はIVの基を表すとき、 或いはＡがIIIの基を表し、X3が上に記載したとおりで
あり、かつX4においてＸがNH又はNCH3を表すとき、さら
にC1−C6−アルコキシを表し； R3は、R2がアリール、Ｏ−アリール、CH2−アリール、C
R5R6−アリール又はＣ（CH3）２−R7を表すとき或いはX
2がIVの基を表すとき、Ｈ、C1−C6−アルキル、OH、C
l、Ｆ、及びさらにC1−C6アルコキシを表し； R2及びR3はまた、一緒になって融合芳香環又はヘテロ芳
香環を表してもよく； R4は、Ｈ又はC1−C6−アルキルを表し； R5は、C1−C4−アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO（C
1−C4−アルキル）を表し； R6は、Ｈ、C1−C4−アルキル、又はCF3を表し； R5及びR6はまた、一緒になってC4−C6−アルキレン基を
形成してもよく； R7は、CH2OH、COOH、COO（C1−C4−アルキル）、CONR10
R11又はCH2NR10R11を表し； R8、R9は、Ｈ、Br、Cl、Ｆ、OH、C1−C6−アルキル又は
C1−C6−アルコキシを表し； R10は、Ｈ、C1−C6−アルキル、フェニル、フェニル−
（C1−C6−アルキル）、COR12、COOR12、CHO、CONH2、C
ONHR12、SO2−（C1−C6−アルキル）、SO2−フェニルを
表し、ここで、フェニル基は、Cl、Ｆ、CF3、C1−C4ア
ルキル、OH及び／又はC1−C4−アルコキシにより一置換
又は多置換をされていてもよく； R11は、Ｈ又はC1−C6−アルキルを表し； R10及びR11は一緒になって、C4−C6−アルキレン基を表
してもよく； R12は、C1−C6−アルキル、C5−C7−シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリ
ール−（C1−C6−アルキル）を表し、ここでアリール又
はヘテロアリール基は、Cl、Ｆ、CF3、C1−C4−アルキ
ル、OH又はC1−C4−アルコキシにより一置換又は多置換
されていてもよい。） 但し、 Ａが、 −X1−CmH2m−X2− （II） で表される基であるとき、 ｍは２、３又は４の整数であり、 X1はＯ、NHを表し、 X2はＯ、NH又は を表し； R2が、水素、Br、Cl、Ｆ、CF3、C1−C6アルキル、フェ
ニルを表し； R3が、水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、Cl、Ｆ、C1
−C6アルコキシを表し； R4が、水素又はC1−C6アルキルを表すとき、 R1はヒドロキシを表さない。 - 【請求項２】アリールがフェニル又は一置換もしくは多
置換フェニルを示し、及びヘテロアリールがピリジル、
ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル又は
フリルを示す請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ａ、ｍ、ｎ、X3、X4及びR1が、上に定義し
たとおりであり； X1がＯを表し X2がＯ又はIVの基を表し（ここでX1はＯである）； R2が、Cl、Ｆ、CF3、OH、C1−C6−アルキル、アリー
ル、Ｏ−アリール、CH2−アリール又はCR5R6−アリール
を表し、及び、 R2がIVの基であるとき、R2がまたC1−C6−アルコキシを
表してもよく； R3が、Ｈ、C1−C6−アルキル又はOHを表し、及び、 R2がCR5R6−アリールを表すとき、R3がまた、C1−C6−
アルコキシを表してもよく； R4がＨを表し； R5が、C1−C3−アルキル、CF3又はCH2OHを表し； R6が、Ｈ、C1−C3−アルキル又はCF3を表し； R5及びR6がまた、一緒になってC4−C5−アルキレン基を
形成してもよく； R8及びR9が、Ｈ、Ｆ又はOHを表す請求項１又は２記載の
化合物。 - 【請求項４】X1がＯを表し、 X2がIVの基を表し（ここで、X1はＯである）； ＸがＯを表し； R1がCOOR12を表し； R2が、C1−C6−アルキル、アリール、Ｏ−アリール、CH
2−アリール又はCR5R6−アリールを表し； R3が、Ｈ、OH、又はC1−C6−アルキルを表し、及び、R2
がCR5R6−アリールを表すとき、R3がまた、C1−C6アル
コキシを表してもよく； R4がＨを表し； R5及びR6が、C1−C3−アルキル又はCF3を表し； R8及びR9が、Ｈを表し； R12が、C1−C6−アルキル、アラルキル又はC7−C5−シ
クロアルキルを表す請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項５】（メトキシカルボニル−イミノ−｛４′−
〔２−（２−プロピルフェノキシ）−エトキシ〕−ビフ
ェニル−４−イル｝−メチル）アミン及びその酸付加
塩。 - 【請求項６】（ベンジルオキシカルボニル−イミノ−
｛４′−〔２−（２−プロピルフェノキシ）−エトキ
シ〕−ビフェニル−４−イル｝−メチル）アミン及びそ
の酸付加塩。 - 【請求項７】〔ヒドロキシ−イミノ−（４−｛３−〔４
−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フェノキシメ
チル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチル〕−アミ
ン及びその酸付加塩。 - 【請求項８】〔エトキシカルボニル−イミノ−（４−
｛３−〔４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−フ
ェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニル）−メチ
ル〕−アミン及びその酸付加塩。 - 【請求項９】〔３′−ピリジルカルボニル−イミノ−
（４−｛３−〔４−（１−メチル−１−フェニルエチ
ル）−フェノキシメチル〕−ベンジルオキシ｝フェニ
ル）−メチル〕−アミン及びその酸付加塩。 - 【請求項１０】請求項１〜９のいずれか１項記載の化合
物の製法であって、式 のアミジンと式 Ｌ−Ｒ′１ （VI） の化合物（化合物（Ｖ）の式中、Ａ、R2、R3及びR4は、
上記で定義したとおりであり、Ｒ′１は、OHを除いてR1
と同じ意味を有し、及びＬは、ハロゲン原子又はアシル
オキシ等の求核的に交換可能である基を示す。）とを反
応させ、 及び得られた生成物から、それらの性質に依存して、光
学異性体又は異性体のジアステレオマー対又はそれらの
混合物を製造するか、又は、塩基が得られるときには、
酸付加塩を製造してもよく、及び酸付加塩が最初に得ら
れるとき、遊離塩基を得てもよく又は互変異性体を製造
し及び／又は分離してもよいことを特徴とする前記製
法。 - 【請求項１１】請求項１〜９のいずれか１項記載の化合
物の製法であって、式 の化合物（式中、R2、R3、R4及びX1は上記で定義したも
のである）と式 のベンズアミジン誘導体（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、X2、
X4、R1、R8及びR9は上記で定義したとおりである）とを
反応させ、 及び得られた生成物から、それらの性質に依存して、光
学異性体又は異性体のジアステレオマー対又はそれらの
混合物を製造するか、又は、塩基が得られるときには、
酸付加塩を製造してもよく、及び酸付加塩が最初に得ら
れるとき、遊離塩基を得てもよく又は互変異性体を製造
し及び／又は分離してもよいことを特徴とする前記製
法。 - 【請求項１２】請求項１〜９のいずれか１項記載の化合
物の製法であって、式 の化合物（式中、R1及びX2は上記で定義したとおりであ
る）と式 の化合物（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、R2、R3、R4、R8、R9、X1
及びX3は、上記で定義したとおりである）とを反応さ
せ、 及び得られた生成物から、それらの性質に依存して、光
学異性体又は異性体のジアステレオマー対又はそれらの
混合物を製造するか、又は、塩基が得られるときには、
酸付加塩を製造してもよく、及び酸付加塩が最初に得ら
れるとき、遊離塩基を得てもよく又は互変異性体を製造
し及び／又は分離してもよいことを特徴とする前記製
法。 - 【請求項１３】R1がOHを表す請求項１〜９のいずれか１
項記載の化合物の製法であって、式 のニトリル（式中、Ａ、R2、R3及びR4は上記で定義した
とおりである）とヒドロキシルアミンとを反応させ、 及び得られた生成物から、それらの性質に依存して、光
学異性体又は異性体のジアステレオマー対又はそれらの
混合物を製造するか、又は、塩基が得られるときには、
酸付加塩を製造してもよく、及び酸付加塩が最初に得ら
れるとき、遊離塩基を得てもよく又は互変異性体を製造
し及び／又は分離してもよいことを特徴とする前記製
法。
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