JP2009541370A - 新規な尿素誘導体とその用途 - Google Patents

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シェボ ビオテック アーゲー
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Abstract

この発明は医薬組成調合に適した新規尿素誘導体に関する。
【選択図】なし

Description

この発明は新規な尿素誘導体に関し、この化合物を含む医薬組成に関し、この化合物の活性物質又はプロドラッグとしての使用に関すると同時に、この化合物(活性物質とプロドラッグ)の調合法に関する。
ポーター等(Porter et al.)の文献、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレター(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、11巻、1907−1910頁(2001)及びバンクストン等(Bankston et al.)の文献、オーガニックプロセスリサーチアンドデベロップメント(Organic Process Research & Development)、6巻、777−781頁(2002)から、種々の1,3−ジアリール尿素誘導体が技術的に周知である。これらはなかでも異なる疾患、特に異なるタイプの癌の治療に適する。
概ね癌細胞の増殖を阻害出来ることにより新生物性腫瘍の増殖と、例えば敗血性ショック、アレルギー、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び急性炎症反応と慢性炎症反応のような身体の過剰防御反応を阻害でき、同時に無傷細胞に対し毒性が低いか全く存在しない新しい改良活性物質に対して強い要望がある。更に網膜内の単細胞生物増殖と新しい羅患血管増殖を阻害(加齢黄斑変性症(AMD)の阻害)を意図する。
この目的のために、この発明により式Iに記載の化合物が教示され、
Figure 2009541370
式I
ここでXとYは同一でも異なっても良く、結合又は−O−か−S−のいずれかを意味し、ここで基X又はYの少なくとも一つは−O−又は−S−であり、ここでR1は、一置換、多置換又は無置換の“2−又は3−ピロリル、2−、4−又は5−イミダゾリル、3−,4−又は5−ピラゾリル、2−、3−又は4−ピリジル、2−又は3−ピラジニル、2−又は4−ピリミジニル、3−又は4−ピリダジニル、3−、4−又は5−イソオキサゾリル、3−フラザニル、2−、3−又は4−キノリル、1−、3−又は4−イソキノリル、一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−インドリル、4−、5−、6−又は7−イソインドリル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,8−ナフチリジン−3−イル又は1,8−ナフチリジン−4−イル、及びフェニル”を含む一群から選び、
ここでR2は一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−インドリル、一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−イソインドリル、一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−ベンゾオキサゾリル、又は式IIに記載の残基であり、
Figure 2009541370
式II
ここでZは炭素原子又は窒素原子であり、
ここでVとWは互いに独立に結合又は−NH−を意味し、
ここでR3は任意の残基であり、
ここで式II左側の環は、ハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子で一置換、二置換、三置換又は四置換されても良く、同一でも異なって置換されても良く、
且つ一般式Iを有するこの化合物の立体異性体、塩又は代謝物でも良い。特に上記化合物のグルクロン酸塩とN−ピリジンオキサイドはその代謝物に属する。
R1は、−F,−Cl,−Br,−I、該当する場合には−F,−Cl,−Br,又は−Iで単一又は複数ハロゲン化した(C−C)アルキル、又は(C−C)オキシアルキルで一置換、二置換又は三置換されても良く、その置換基は同一でも異なっても良い。
R1は好ましくは特に−F,−Cl,−Br,−I及び/又は該当する場合には−F,−Cl,−Br,又は−Iで単一又は複数ハロゲン化した(C−C)アルキルで置換されたフェニル、キノリル、又は1,8−ナフチリジン−4−イルである。更に好ましくは、R1は4−ブロモ、4−クロロ又は4−フルオロ−3−(C−C)アルキルフェニルであり、(C−C)アルキルに関しては、−F,−Cl,又は−Brにより一個、二個又は三個ハロゲン化されたメチル又はエチルが特に好ましい。
インドリル、イソインドリル、又はベンゾオキサゾリルの場合には、R2は−F,−Cl,−Br,−I、該当する場合には−F,−Cl,−Br,−Iで単一又は複数ハロゲン化された(C−C)アルキル、又は(C−C)オキシアルキルで一置換、二置換又は三置換されても良く、その置換基は同一でも異なっても良い。特にR2はN−置換基、例えばN−メチルでも良い。ベンゾオキサゾリルの場合、R2は2位の置換基でも良い。
R3は−H、−F、−Cl,−Br,−I、(C−C10)アルキル基、又は(C−C)オキシアルキル基、(C−C10)アルキル基、又は該当する場合には部分的又は完全にハロゲン化、特にフッ素化した(C−C10)アルキル基、(C−C)シクロアルキル基、(C−C10)アルケニル基、(C−C10)アルキニル基、(C−C)アルキル(C−C)シクロアルキル基、(C−C)アルケニル(C−C)シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、(C−C)アルキルヘテロシクリル基、(C−C)アルケニルヘテロシクリル基、アリール基、(C−C)アルキルアリール基、(C−C)アルケニルアリール基、又は(C−C)アルキニルアリール基、又は該当する場合には1乃至2個のケト基、1乃至2個の(C−C)アルキル基、又は1乃至2個の(C−C)アルコキシ基で置換された単環又は二環型ヘテロアリール基、1乃至3個のハロゲン原子、1乃至2個のエキソメチレン基を有し1乃至3個の窒素原子及び/又は1乃至2個の酸素原子及び/又は1乃至2個の硫黄原子を含む単環又は二環型ヘテロアリール基、(C−C)アルキルヘテロアリール基、又は(C−C)アルケニルヘテロアリール基、(C−C)アルキニルヘテロアリール基でも良く、これらの基は任意位置で式IIと連結しても良く、該当する場合には一つ又は幾つかの位置で水和されても良い。
R3は特に−(CO)−(NH)−アルキル、又は−(CO)−O−(NH)−アルキル、又は−(CO)−(NH)−オキシアルキルでも良い。
記載残基のアルキル基は直鎖でも分岐されても良く、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基又はn−ペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基、2−メチルブチル基又は3−メチルブチル基、及びヘキシル基、ヘプチル基、ノニル基、デシル基、及びそれらの任意の分岐誘導体でも良い。メチル基又はエチル基が好ましい。記載アルキル基は、該当する場合には1−5個のハロゲン原子で置換されても良い。部分的又は完全にハロゲン化、特にフッ素化されたC−Cアルキル基に関しては、例えば以下の部分的又は完全にフッ素化された基が使用できる。フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル。これらの内でトリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基が好ましく、完全にフッ素化された基は又ペルフルオロアルキル基と呼ばれる。
アルコキシ基(=オキシアルキル)は直鎖でも分岐されても良く、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基又はn−ペントキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、2−メチルブトキシ基、又は3−メチルブトキシ基でも良い。C−Cアルコキシ基が好ましい。メトキシ基又はエトキシ基が特に好ましい。
シクロアルキル基は、該当する場合には一つ又は幾つかのハロゲン原子、(C−C)アルキル基、(C−C)アルコキシ基、NR1011基、COOR12基、CHO、シアノで置換された飽和環状基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルヘプチルのような3乃至7員環の炭素原子を含む置換飽和環状基である。
(C−C)アルキル(C−C)シクロアルキル基は、直鎖又は分岐(C−C)アルキル単位により環系と連結したシクロアルキル基である。
(C−C)アルケニル(C−C)シクロアルキル基は、直鎖又は分岐(C−C)アルケニル単位により環系と連結したシクロアルキル基である。
ヘテロシクリル基は芳香族ではなく、例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンでも良い。ペルヒドロキノリン及びペルヒドロイソキノリンは又これらのヘテロシクリル基に属する。
この発明のアリール基の意味はフェニル又はフェニレンのような単環、又はナフチル又はアントラニルのような幾つかの縮合環を含む6乃至14個の炭素原子を有する芳香族、又は部分的芳香族炭素環基である。例としてはフェニル、ナフチル、テトラリニル、アントラニル、インダニル、及びインデニルがある。
このアリール基は、ヒドロキ基又はハロゲン原子の一個又は幾つかの残基により任意の適切位置で置換されて安定な立体異性体でも良い。
(C−C)アルキルアリール基は上述のように、直鎖又は分岐(C−C)アルキル単位により環系と連結したアリール基である。
(C−C)アルケニルアリール基は上述のように、直鎖又は分岐(C−C)アルケニル単位により環系と連結したアリール基である。
(C−C)アルキニルアリール基は上述のように、直鎖又は分岐(C−C)アルキニル単位により環系と連結したアリール基である。
単環ヘテロアリール基は、例えばビリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アザインドリジン、2H−ピランと4H−ピラン、2H−チオピランと4H−チオピラン、フラン、チオフェン、1H−ピラゾールと4H−ピラゾール、1H−ピロールと2H−ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラザン、1H−イミダゾールと4H−イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾールでも良い。
二環ヘテロアリール基は、例えばフタリジル基、チオフタリジル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドロニル基、ジヒドロインドロニル基、イソインドロニル基、ジヒドロイソインドロニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ジヒドロイソキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、ベンゾオキサジノニル基、フタラジノニル基、ジヒドロフタラジノニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノロニル基、イソキノロニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、キノキサリニル基、キノリニル基、フタラジニル基、ジヒドロフタラジニル基、1,7−ナフチリジニル基、1,8−ナフチリジニル基、クマリニル基、イソクマリニル基、インドリジニル基、イソベンゾフラニル基、アザインドリル基、アザイソインドリル基、フラノピリジル基、フラノピリミジニル基、フラノピラジニル基、フラノピダジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロフラノピリジル基、ジヒドロフラノピリミジニル基、ジヒドロフラノピラジニル基、ジヒドロフラノピラジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、クロメノニル基、又はイソクロメノニル基でも良い。
(C−C)アルキルヘテロアリール基は上述のよう、直鎖又は分岐(C−C)アルキル単位により環系と連結するヘテロアリール基である。
(C−C)アルケニルヘテロアリール基は上述のように、直鎖又は分岐(C−C)アルケニル単位により環系と連結するヘテロアリール基である。
(C−C)アルキニルヘテロアリール基は上述のように、直鎖又は分岐(C−C)アルキニル単位により環系と連結するヘテロアリール基である。
(C−C)アルキルヘテロシクリル基は上述のよう、直鎖又は分岐(C−C)アルキル単位により環系と連結するヘテロシクリル基である。
(C−C)アルケニルヘテロシクリル基は上述のように、直鎖又は分岐(C−C)アルケニル単位により環系と連結するヘテロシクリル基である。
式IIの構造要素でR2の含有が該当する場合には、
Figure 2009541370
式II
VがYに対してオルソ、メタ、又はパラ位であるようにYと連結できる。
構造要素−V−O−W−(式II参照)でR2の含有が該当する場合には、以下の意味を持つことができる。
−O−、
−NH−O−、
−O−NH−、又は
−NH−O−NH−
好ましくは構造要素−V−O−W−は、−O−、−O−NH−、又は−NH−O−である。非常に特に好ましい構造要素−V−O−W−は−O−である。
この発明に従う化合物の例は以下の通りである。
N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(メチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(ペルフルオロエチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−オキシメチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(メチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(エチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−エチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−トリフルオロメチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
N−[4−クロロ−3−(メチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−トリフルオロメチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−2−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−3−クロロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−2−クロロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
この発明の他化合物は抽出物を用いて類似の方法で調合でき、ここで残基R1乃至R3は定義に従い修飾する。
更にこの発明によりこの発明に従う化合物を含有する医薬組成が教示される。任意に一つ以上の生理学的に十分許容な補助物質、及び/又は担体物質をこの化合物と混合でき、その混合物は特に経口、非経口の局所又は全身投与用に、標的臓器への注入又は投入用に、注射用に(例えば静脈内、筋肉内、関節内、又は腰椎内)、歯周ポケット(歯根と歯肉間の空間)への塗布用に、及び/又は吸入用に生薬調合する。添加物資及び/又は補助物質の選択は選択した投与形式による。この発明に従う医薬組成の生薬調整は慣習的方法で実施できる。イオン化合物の対イオンとしては、例えばCa++、CaCl、Na、K、Li、又はシクロヘキシルアンモニウム、又はCl、Br、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サルチル酸塩、4−メチルベンゼンスルホン酸塩などが使用できる。適切な固体又は液体の生薬調合形式は、例えば粒状体、粉末、糖衣錠、錠剤、(マイクロ)カプセル、座薬、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン液、点滴剤、又は注入可能溶液(静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下注射)、又は微細分散液(エアロゾル)、乾燥粉末吸入用の調合形式、経皮系、及び活性物質の持続的放除調合、担体物質、爆発物、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑り剤、又は潤滑剤、味覚剤、甘味剤、及び溶液メディエーターのような通常手段を用いる生成用である。又例えば吸入調合を生成するために、活性物質を好ましくは生分解可能なナノカプセルにカプセル化できる。補助物質としてはここでは、炭酸マグネシウム、酸化チタン、ラクトース、マンニット及び他の糖類、タルク、乳たんぱく質、ゼラチン、デンプン、セルロースとその誘導体、肝油、ひまわり油、ピーナッツ油、又はゴマ油のような動物油と植物油、減菌水と一価アルコール又は多価アルコール、例えばグリセリンのようなポリエチレングリコールと溶剤類が挙げられる。この発明に従う医薬組成は、この発明に従って使用する少なくとも一組の物質を、医薬的に適切で生理学的に十分許容な担体と規定用量で、更には出来れば適切な活性添加物質又は補助物質と規程用量で混合し望ましい投与形式で調合する。
希釈剤としては、ポリグリコール類、エタノール、水、及び緩衝溶液が使用できる。適切な緩衝溶液は、例えばN,N‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、リン酸塩、重炭酸ナトリウム、又は炭酸ナトリウムである。しかし又いずれの希釈剤を全く使用しないことも可能である。
生理学的に許容な塩類は、乳酸、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸のような無機酸又は有機酸との塩類、又はNaOH、KOH、Mg(OH)、ジエタノールアミン、エチレンジアミンのような無機塩基又は有機塩基との塩類、アルギニン、リシン、グルタミン酸等のようなアミノ酸との塩類、CaCl、NaCl、又はCa+2、Na、Cl、SO −2のようなその自由イオンのような無機塩又はその組み合わせとの塩類である。これらは又標準的方法を用いて生成する。
この発明は、X基又はY基の内の一つに少なくとも一つの−O−を導入することにより
Figure 2009541370
又は
Figure 2009541370
の基を有する化合物が一方では天然配位子と競合的に結合するが他方では代謝できないので、改善した効率が得られると言う知見に基づく。従って阻害効果が顕著に増加する。
この発明に従う物質は更に二種のキナーゼに作用するか又は阻害する。これは一方では血管細胞へのシグナル伝達(抗血管新生)の阻害を含み、ここで血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PRDGR)、KIT及びFLT−3のようなチロシンキナーゼ型受容体が関与する。他方ではこれは腫瘍増殖の阻害を含み、ここでRAF/MEK/ERKシグナル経路、例えばc−Raf,B−Raf,又はA−Rafのようなセリン/スレオニンキナーゼが関与する。
この発明により更に、“肺ガン(非小細胞気管支癌(NSCLC))、頭頚部ガン(HNSCC)、腎臓癌(腎細胞癌(RCC),ニーマンピックC型疾患(NPC))、白血病、卵巣癌、肝臓癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳ガン、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌のような癌、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、じんましん、関節炎、骨関節炎、慢性多発性関節炎、関節リュウマチ、炎症性大腸炎、変形性関節疾患、軟骨骨折による寛骨臼のリュウマチ、敗血症、自己免疫疾患、1型糖尿病、橋本甲状腺炎、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性消化管疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、異形皮膚炎、膠原病、グッドパスチャー症候群、白血球粘着不全症、悪液質、TNF−アルファ濃度増加による疾患、糖尿病、肥満症、特に耐性細菌による細菌感染、心機能不全、及び慢性心不全(CCF)“を含む一群から選択の一つ又は幾つかの疾患治療用の医薬組成調合に、この発明に従う化合物の使用が教示される。治療と言う用語は又予防も含む。
この発明の目的のために更に種々の実施形態が可能である。例えばこの発明に従う医薬組成は、上記式Iに該当する幾つかの異なる化合物を含んでも良い。更にこの発明に従う医薬組成は、更に式Iの化合物と異なる活性物質を含んでも良い。従ってこれは組み合わせ調合である。使用の異なる活性物質は、投与の単一ユニットに調合しも良く、即ち活性物質を投与単位に混合する。しかし又異なる活性物質を同種又は異種の調合で別ユニットに調合できる。
この発明は又医薬組成の生成法に関し、ここでこの発明に従う少なくとも一つの化合物が、医薬的に適切で生理学的に十分に許容な担体物質と、該当する場合には更に適切な活性な添加物質又は補助物質と混合し、適切な投与形式にする。
好ましくは医薬組成を用量単位に生成投与し、ここでユニット毎に式Iに記載のこの発明に従う規定投与量化合物の活性成分として含有する。錠剤、カプセル、糖衣錠、又は座薬のような固体用量単位に関しては、この投与量は0.1乃至1000mg、好ましくは1乃至300mgであり、バイアル型の注射夜液では0.01乃至1000mg、好ましくは1乃至100mgである。
50乃至100kg、例えば70kgの成人の治療では、例えば0.1乃至1000mg、好ましくは1乃至500mgの活性物質の1日量が指示される。しかし特定の環境ではより多いか又はより少ない投与量も又適切である。1日量の投与は一回用量単位で1日に1回、又は幾つかのより少ない用量単位で、更には特定の間隔で用量の一部を複数回投与して実施できる。
この発明に従う一つ以上の活性物質を、アミノオキシアセテート(AOA,NH−O−CH−COOH又は塩、そのエステル、例えばC−C10アルキルエステル又はヒドロキアルキルエステル)と組み合わすことも又可能である。AOAは又特に小さい腫瘍(<0.1乃至1cm)に対して有効であるか、又はその発生、特に転移の伝播を阻害する一方、この発明に従う化合物は特に大きな腫瘍に対して有効である。その理由は小さい腫瘍と大きな腫瘍での代謝の違いである。組み合わせに対する上記の説明は同様な形で適応される。更にこの発明に従う医薬組成は、更にこの発明に従う化合物と異なる活性物質、特に“アルデスロイキン、アミホスチン、アトラセンタン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドルビン、シクロホスファミド、サイタミド、デカルバジン、ドセタキセル、ドロロキシフェン、エドレコロマブ、エポチロン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルダラビン、フルオロウラシル、ホルメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、イクサビピロン、ロナファーニブ、ミルテホシン、マイトマイシン、ネオバスタット、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ポルフィマー、リツキシマブ、テガフル、テモゾロマイド、ティピファニブ、トポテカン、トレメトレキサート、ボロゾール、ビンブラスチン、及び二種以上のこの活性物質の混合物”の一群から選んだ活性物質を含有しても良い。
以下にこの発明に従う化合物の関する合成例と生物活性を説明する。先ず基本的合成スキームを示す。
Figure 2009541370
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライド塩酸塩(1377.3)の合成
反応:
Figure 2009541370
バッチ1377.3−2
塩化チオニル(89ml、5当量)をアルゴン雰囲気下に40℃に加熱し、乾燥ジメチルフォルムアミド(DMF)(3ml)と反応する。ピコリン酸(30g、243.7mmol)を小分けにして(それぞれが反応し終わってから)加える。添加中に先ず緑色が生じ、溶解すると暗赤色に変わる。40℃で1時間撹拌後、温度を72℃の上げ一晩攪拌する(ガスの発生、暗紫色)。得られた橙色懸濁物を乾燥トルエン(250ml)と反応し、真空下に約100mlに濃縮する。この手順を二回繰り返し、乾燥するまで最後に濃縮する。暗褐色液体が得られ、徐々に結晶化する。1377.3−2は次のステップに更なる精製すること無しに使用する。
(4−クロロ−(2−ピリジル))−N−メチルカルボキサミド(1377.4)の合成
反応:
Figure 2009541370
バッチ1377.4−3
メチルアミン(2Mテトラヒドロフラン(THF)溶液)と乾燥メタノールをアルゴン雰囲気下に氷浴で0℃に冷却する。次いで1377.3(14g、65.9mmol)を徐々に滴下する。0℃で3時間撹拌しながら真空下に濃縮後、残渣を酢酸エチル200mlに取り、それぞれ食塩溶液200mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル(PE)/エチルエーテル(EE)=2:1)で洗浄し、高真空下に乾燥して、1377.4−3(10.45g、93%)を淡褐色液体として得る。
[4−(4−アミノフェノキシ)2−ピリジル])−N−メチルカルボキサミド](1377.14)の合成
反応:
Figure 2009541370
バッチ1377.14−1
4−ヒドロキシアニリン(2.62g、24mmol)をアルゴン雰囲気下に乾燥DMF50mlに溶解し、0℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(2.78g、24.8mmol)を加える(溶液は暗褐色になる)。室温で2時間撹拌後、1377.4(4.09g、24mmol)と炭酸カリウム(1.79g、13mmol)を加え、80℃に加熱し一晩攪拌する。この反応溶液を酢酸エチル400mlに取り、食塩溶液400mlで洗浄する。水相を酢酸エチル400mlで再抽出し、一緒にした有機相をそれぞれ食塩溶液200mlで4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮する。高真空下に乾燥後、1377.14−1を褐色固体材料(5g、85%)として得る。
4−ブロモ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアセトヒドロキサミン酸エチル(1377.13)の合成
反応:
Figure 2009541370
バッチ1377.13−1
アセトキシヒドロキサミン酸エチル(EH−671.2−2、3.85g、37.3mmol)を無水DMF40mlに溶解し、0℃でカリウムt−ブトキシド(KOBu)(EH−671.2−2、4.61g、41.1mmol)を加える。室温で30分間撹拌後、2−ブロモ−5−フルオロトリフルオロメチルベンゼン(10g、41.2mmol)を加えた後、80℃で更に2時間攪拌を続ける。氷冷下に水300mlを加え、それぞれ酢酸エチル(EH−86.7−28)200mlで2回抽出し、食塩溶液200mlで洗浄し、硫酸ナトリウム(EH−93.8−10)で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(トルエン(tol)/石油エーテル(PE)=2:1)で洗浄後、1377.13−1(12.08g、90%)を得る。
4−ブロモ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアミン(1377.15)の合成
反応:
Figure 2009541370
バッチ1377.15−1
4−ブロモ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアセトヒドロキサミン酸エチル(1377.13、12.08g、37mmol)をジオキサン(60ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却する。注射器を用いて60%過塩素酸(15ml)を徐々に加える。氷浴を取り除き室温で1時間撹拌後、反応混合物を氷水1200mlにとり、40%苛性ソーダ溶液で中和する。水相をそれぞれ酢酸エチル1000mlで2回抽出し、食塩溶液800mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮する。1377.13−1(8.7g、92%)を暗褐色液体として得る。
N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド(1377.0)の合成
反応:
Figure 2009541370
バッチ1377.0−2
4−ブロモ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアミン(1377.15、2.1g、8.20mmol)と[4−(4−アミノフェノキシ)−2−ピリジル])−N−メチルカルボキサミド](1377.14、2g、8.22mmol)を一緒にアルゴン雰囲気下にピリジン80mlに溶解する。次いでホスゲン(20%トルエン溶液、4.3ml)を注射器を用いて徐々に滴下し、混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、シリカゲル上に加え、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(EE)にかける。別のクロマトグラフィにかけ(PE/EE=1:1)、ジオキサンにより急速凍結乾燥し、高真空下に65℃で48時間乾燥して、最終生成物を非晶質性粉末(0.9g、21%)として得る。
分析データは以下の通りである。
1H−NMR(ブルーカーアバンス(Bruker Avance)400、400MHz、dmso-d6、TMS内部標準で測定):d(ppm)=2.78(d、3H,J=4.9Hz,Me)、7.14(dd、1H、J=2.6Hz、J=5.6Hz,5−Hピリジル)、7.17(d、2H、J=8.9Hz、AA‘/BB’)、7.37(d、1H,J=2.6Hz、3−Hピリジル)、7.42(dd、1H,J=8.9Hz,J=3.0Hz、6−H)、7.59(d、1H,J=3.0Hz、2−H)、7.66(d、2H,J=9.0Hz,AA‘/BB’)、7.87(d、1H、J=8.9Hz、5−H)、8.50(d、1H,J=5.6Hz、6−Hピリジル)、8.76(q、1H,J=4.8Hz,NMe)、9.42(s、1H、NH)、10.55(s、1H、NH)
13C−NMR(ブルーカーアバンス(Bruker Avance)400、100.6MHz、dmso-d6、TMS内部標準で測定):d(ppm)=20.66(s、1C,Me)、108.63(s、1C、3−Cピリジル)、110.45(d、1C,4−C)、113.59(d、1C,2−C)、113.95(s、1C,5−Cピリジル)、119.24(s、1C、6−C)、121.14(s、2C,AA‘/BB’)、122.56(q、1C、J=273.4Hz,)、121.74(s、2C,AA‘/BB’)、128.93(q、1C、J=31.0Hz,CF)、136.07(s、1C)、136.19(s、1C)、148.37(s、1C)、150.30(s、1C、6−Cピリジル)、152.38(s、1C)、156.56(s、1C)、159.21(s、1C)、163.67(s、1C)、165.77(s、1C)
エレクトロサーマル(Electrothermal)IA9200で加熱速度2℃/分で測定した融点:91−99℃
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミドの合成
Figure 2009541370
手順は以下の通りである。
2,4−ジニトロフェノキシアセトヒドロキサミン酸エチルの合成
アセトキシヒドロキサミン酸エチル(5g、48.5mmol)を無水DMF50mlに溶解し、0℃でKOBu(6g、53.5mmol)を加える。20℃で30分間撹拌後、2,4−ジニトロフルオロベンゼン(10g、53.73mmol)を加えた後、80℃で更に2時間攪拌を続ける。氷冷下に水300mlを加え、それぞれ酢酸エチル200mlで2回抽出し、食塩溶液200mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(tol/PE2:1)で洗浄後、生成物(6.67g、46%)を得る。
O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンの合成
2,4−ジニトロフェノキシアセトヒドロキサミン酸エチル(3g、11.14mmol)をジオキサン(12ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却する。注射器を用いて60%過塩素酸(9ml)を徐々に加える。氷浴を取り除き20℃で2時間撹拌後、反応混合物を氷水240mlにとり、50%苛性ソーダ溶液で中和する。水相をそれぞれ酢酸エチル240mlで2回抽出し、食塩溶液240mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮する。暗褐色固体材料(2g、91%)を生成物として得る。
4−クロロ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアミンの合成
4−クロロ−(3−トリフルオロメチル)フェノール(3.9g、19.84mmol)をアルゴン下に乾燥DMF86mlに溶解し、0℃に冷却し水素化ナトリウム351mgと反応する。次いで混合物をこの温度で30分間攪拌する。O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(2g、10.04mmol)を乾燥DFM27mlに溶解し、モレキュラーシーブと反応し、注射器を用いて20℃で2時間以内に反応混合物に徐々に滴下する。更に2時間撹拌後、トリフルオロ酢酸(TFA)0.8mlを加え、炭酸水素ナトリウム溶液390mlに注ぎ、それぞれジエチルエーテル390mlで4回抽出する。一緒にした有機相をそれぞれ0.5N苛性ソーダ溶液390mlと食塩水390mlで4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。反応混合物を真空下に濃縮し、シリカゲル上に加え、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(tol/PE=1:2)にかける。高真空下に乾燥して生成物(1.46g、35%)を結晶として得る。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミドの合成
次いで4−ブロモ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアミンの代わりに、上で合成した4−クロロ−(3−トリフルオロメチル)フェノキシアミンを用いて最終生成物の合成を実施例1に従い行う。
最終生成物の分析データは以下の通りである。
1H−NMR(ブルーカーアバンス(Bruker Avance)400、400MHz、dmso-d6、TMS内部標準で測定):d(ppm)=2.78(d、3H,J=4.9Hz,Me)、7.13(dd、1H、J=2.6Hz、J=5.6Hz,5−Hピリジル)、7.17(d、2H、J=8.9Hz、AA‘/BB’)、7.38(d、1H,J=2.6Hz、3−Hピリジル)、7.50(dd、1H,J=9.0Hz,J=3.2Hz、6−H)、7.59(d、1H,J=2.9Hz、2−H)、7.66(d、2H,J=9.0Hz,AA‘/BB’)、7.71(d、1H、J=8.9Hz、5−H)、8.50(d、1H,J=5.6Hz、6−Hピリジル)、8.73(q、1H,J=5.1Hz,NMe)、9.39(s、1H、NH)、10.53(s、1H、NH)
エレクトロサーマル(Electrothermal)IA9200で加熱速度1℃/分で測定した融点:88−100℃
最終生成物のトシレート塩の分析データは以下の通りである。
1H−NMR(ブルーカーアバンス(Bruker Avance)400、400MHz、dmso-d6、TMS内部標準で測定):d(ppm)=2.29(s、3H、MeTos)、2.79(d、3H,J=4.8Hz,Me)、7.16(dd、1H、J=2.6Hz、J=5.7Hz,5−Hピリジル)、7.11(d、2H、J=7.9Hz、AA‘/BB’)、7.41(d、1H,J=2.5Hz、3−Hピリジル)、7.52(dd、1H,J=8.9Hz,J=2.9Hz、6−H)、7.59(d、1H,J=2.9Hz、2−H)、7.48(d、2H,J=8.1Hz,AA‘/BB’)、7.66(d、2H、J=9.0Hz、AA‘/BB’)、7.72(d、1H、J=8.9Hz、5−H)、8.51(d、1H,J=5.7Hz、6−Hピリジル)、8.80(q、1H,J=4.7Hz,NMe)、9.43(s、1H、NH)、10.55(s、1H、NH)
13C−NMR(ブルーカーアバンス(Bruker Avance)400、100.6MHz、dmso-d6、TMS内部標準で測定):d(ppm)=20.66(1C,Me)、25.92(1C,Me)、108.78(1C)、113.12(1C)、113.19(1C)、114.00(1C)、119.09(1C)、121.12(1C)、121.71(1C)、123.11(1C)、123.80(1C)、125.39(1C)、126.94(1C)、127.24(1C)、127.93(1C)、132.70(1C)、136.25(1C)、137.46(1C)、145.66(1C)、148.28(1C)、150.01(1C)、151.97(1C)、156.54(1C)、158.67(1C)、163.38(1C)、166.03(1C)
エレクトロサーマル(Electrothermal)IA9200で加熱速度3℃/分で測定した融点:137−152℃
代替え合成
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミドの異なる合成法は、原料として2−ブロモ−5−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに、又文献で周知の2−クロロ−5−フルオロベンゾトリフルオリドを用いることである。更なる手順は上に詳細に説明した臭素化合物の方法(実施例1)に対応する。2−クロロ−5−フルオロベンゾトリフルオリドは、文献米国特許4,469,893に記載のように2−ニトロ−5−フルオロベンゾトリフルオリド(例えばアルドリッチ社(Aldrich)、アクロス(Acros)から入手できる)で始めて気相反応器により生成できる。
逆合成
Figure 2009541370
2−クロロ−5−フルオロベンゾトリフルオリドの生成は以下の文献に記載されている。
ハンチュ型4−アリール−1,4−ジヒドロピリジンの新規な塩基誘導開裂。マックナリー、トーマス(McInally, Thomas)、ティンカー、エレン、シー(Tinker, Alan C.)、薬化学部(Dep. Med. Chem.)、フィッソンズ社(Fisons plc)、研究開発室、ラフバラ/レスターシャー州(Loughborough/Leicestershire)、英国、ジャーナルオブケミカルソサエティ(Journal of Chemical Society)、パーキントランザクション1(Perkin Transactions 1)、オーガニックアンドバイオオーガニックケミストリー(Organic and Bio-Organic Chemistry)(1972−1999)(1988)、(7号)、1837−44頁。コーデン(CODEN):JCRPRB4国際標準逐次刊行物番号(ISSN):0300−922X。雑誌は英語で記述。CAN109:2370744 AN 1988:630744 CAPLUS
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4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの合成
Figure 2009541370
この合成は実施例2と類似の方法で行われるが、4−ヒドロキシアニリンではなく、当モルの4−アミノ−3−フルオロフェノールを用いる。補足として類似の方法を用いる4−(アミノフェノキシ−(2−ピリジル1−N−メチルカルボキサミド(1377.14)の合成に関する反応スキームが参照できる。
生物学的研究
この発明に従う上記で合成した物質、N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミドについて、生細胞のミトコンドリア活性に対するXTT試験を実施した。ここでは黄色のテトラゾリウム塩XTT(3“−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]ビス(メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸)が、代謝活性細胞により橙色のフォルマザンに変換する(XTTのテトラゾリウム環の離脱)。XTTの生体内還元性はPMS(電子カップリング試薬フェナジンメトサルフェート)の添加により増加する。色の強さはミトコンドリアの脱水素酵素活性と生細胞の数に関連する。色の強さの定量化は、酵素免疫吸着測定読み取り装置(ELISA Reader)を用いて分光学光度法で行う。
その方法を確立のために、各株細胞に対する一穴当たりの最適出発細胞数を理想的光学濃度測定で決定した。更に光学濃度(OD)と基礎細胞数の間の相関曲線を各株細胞に対して確立した。この物質添加の最適時間と培養時間を更に各株細胞に対して決定した。
株細胞により500個乃至5000個の間の細胞が、96穴プレートの一穴当たり栄養媒体100μlで時間t0に通過する。物質50μlと対照溶媒50μlを加える。インキュベーターでの4日間培養(NK、MCF−7、BxPC−3、WI−38)後、又は6日間培養(MDA−MB−453、HT29、KB−V1)後、新しく調合したXTT溶液(XTT1mg/mlとPMS0.383mg/mlの比、1:50)75μlを加えた。インキュベーター中37℃で培養時間3時間後に、ELISA読み取り機で波長450nm(参照波長、620nm)で光学濃度を測定した。測定法に関しては、文献、スキュジエロ、ディ等(Scudiero, D. et al.)、カンサーリサーチ(Cancer Research)、(1988)、48巻、4827−4833頁を参照する。結果を図1と図2に示す。二つの株細胞はヒト乳ガン株細胞である。
合成例1と合成例2の物質の生物学的比較研究
3つの物質全てを異なる株細胞について栄養媒体中にピルビン酸塩存在の有無でその増殖阻害効果を試験した。この物質をジメチルスルホオキシドに溶解し、8つの濃度間隔で試験した。50%抑制濃度(IC50)(細胞増殖が50%阻害される濃度)の値は8つの個別値の各濃度に基づく。
結果を図3に示す。SO779は実施例1の合成品であり、SO779Iは実施例2の合成品であり、SO779(s)は実施例2の合成品のトシレート塩である。MCF−7とMDA−MB−453はヒト乳ガン株細胞であり、HT29はヒト大腸癌株細胞であり、BxPC−3はヒト膵臓腫瘍株細胞であり、ノビコフ(Novikoff)はラット肝癌株細胞であり、KB−V1はヒーラ(HELA)細胞の多剤耐性子孫であり、WI38は胎児肺線維芽株細胞である。
膵臓株細胞、乳ガン株細胞、及びKBV1株細胞では、非常に低い50%抑制濃度値が現れていることから特別な有効性があることが分かる。更に栄養媒体中のピルビン酸塩存在の有無は実質的な影響はないことが分かる。
図4で三つの物質全てが通常非常に類似の有効性を有し、最も大きな差は50%抑制濃度に対し因子2.5を示すに過ぎない。
コロニーアッセイ
実施例2の合成品(遊離型)をコロニーアッセイで試験した。そこでは異なるヒト腫瘍エンティティの腫瘍幹細胞を軟寒天で培養し、試験物質存在の有無での腫瘍コロニーの発生を数えた。全部で25個の異なる腫瘍モデルを試験した。大腸癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、及びメラノーマがこれに属す。これらの異なるタイプの腫瘍を用いることで、試験物質が特定の腫瘍に選択的に作用するか、又は複数或いは多数の腫瘍エンティティに作用するかを評価できる。
図5と図6にその効果を示す。25個のモデル全てで、本物質はコロニー形成に用量依存性の阻害をもたらす。50%抑制濃度(対照群と比較したばあい、細胞数が50%減少する物質濃度、図5)は26μMであった。70%抑制濃度(IC70)値(70%減少、図6)は49μMであった。
図5と図6でバーはIC50/IC70の全データの平均値に対するIC50/IC70を表す。左側のバーは、IC50/IC70値が全モデルのIC50/IC70の平均値より低い、即ちこれらのモデルは全モデルの平均と比べてより鋭敏である。右側のバーは、モデルの平均値よりIC50/IC70値が高いことを意味し、従って平均より感度が低いことを意味する。略語は以下の腫瘍モデルに対する。CXF:大腸癌、GXF:胃癌、LXFA:肺非小細胞腺癌、LXFE:肺扁平上皮癌、FXFL:大細胞肺癌、LXFS:小細胞肺癌、MAXF:乳癌、MEXF:メラノーマ、OVXF:卵巣癌、PAXF:膵臓癌、及びRXF:腎臓癌
全体で非常に広範囲な有効性スペクトルが見られる、即ち25個のモデルの内一つのモデルだけが100μMで阻害されなかった。殆ど全てのモデルで50%抑制濃度と70%抑制濃度の値は比較的近い。特に高い感度が、非小細胞肺腫瘍モデル、小細胞肺腫瘍モデル、及び乳腺腫瘍モデルで測定された。ここで50%抑制濃度は60μMであり、70%抑制濃度は100μMであった。最大の50%抑制濃度値、又は70%抑制濃度値は、それぞれ240μM又は400μMであり、腎臓腫瘍モデルで見られた。
実施例6.2、実施例6.3、及び実施例6.4の構造に関しては、50%抑制濃度の平均値は、上記の研究に従う細胞培養試験で80μM,340μM、及び180μMが得られた。
ヒト乳ガン株細胞(MDA−MB−453)を尿素誘導体(POCA)の記載条件下で6日間培養した結果について、培養液濃度と株細胞の抑制パーセントを対比して示した図である。 ヒト乳ガン株細胞(MCF−7)を尿素誘導体(POCA)の記載条件下で4日間培養した結果について、培養液濃度と株細胞の抑制パーセントを対比して示した図である。 第1実施例SO779、第2実施例のSO779I、およびSO779I(s)の三つの物質について、各種ガン株細胞に対する50%抑制濃度(IC50)の比較データを示す。 第1実施例SO779、第2実施例のSO779I、およびSO779I(s)の三つの物質について、各種ガン株細胞に対する50%抑制濃度(IC50)の比較データを示す。 第1実施例SO779、第2実施例のSO779I、およびSO779I(s)の三つの物質について、各種ガン株細胞に対する50%抑制濃度(IC50)の比較データを示す。 図3a〜図3cのデータをガン株細胞毎に表示した図である。 図3a〜図3cのデータをガン株細胞毎に表示した図である。 図3a〜図3cのデータをガン株細胞毎に表示した図である。 図3a〜図3cのデータをガン株細胞毎に表示した図である。 図3a〜図3cのデータをガン株細胞毎に表示した図である。 図3a〜図3cのデータをガン株細胞毎に表示した図である。 実施例2による合成品(遊離型)を25個の異なる腫瘍モデルについてIC50に関して試験した結果を示す。 実施例2による合成品(遊離型)を25個の異なる腫瘍モデルについてIC70に関して試験した結果を示す。

Claims (15)

  1. 式Iに記載の化合物で、
    Figure 2009541370
    式I
    ここでXとYは同一でも異なっても良く、結合又は−O−か−S−のいずれかを意味し、ここで基X又は基Yの少なくとも一つは−O−か−S−であり、
    ここでR1は、一置換、多置換又は無置換の“2−又は3−ピロリル、2−、4−又は5−イミダゾリル、3−,4−又は5−ピラゾリル、2−、3−又は4−ピリジル、2−又は3−ピラジニル、2−又は4−ピリミジニル、3−又は4−ピリダジニル、3−、4−又は5−イソオキサゾリル、3−フラザニル、2−、3−又は4−キノリル、1−、3−又は4−イソキノリル、一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−インドリル、4−、5−、6−又は7−イソインドリル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,8−ナフチリジン−3−イル又は1,8−ナフチリジン−4−イル、及びフェニル”を含む一群から選び、
    ここでR2は一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−インドリル、一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−イソインドリル、一置換、多置換又は無置換の4−、5−、6−又は7−ベンゾオキサゾリル、又は式IIに記載の残基であり、
    Figure 2009541370
    式II
    ここでZは炭素原子又は窒素原子であり、
    ここでVとWは互いに独立な結合又は−NH−を意味し、
    ここでR3は任意の残基であり、
    ここで式II左側の環はハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子で一置換、二置換、三置換又は四置換でも良く、同一でも異なって置換されても良く、
    且つこの化合物の立体異性体、塩又は代謝物でも良い化合物。
  2. R1が、−F,−Cl,−Br,−I、又は該当する場合には−F,−Cl,−Br,−Iにより単一又は複数ハロゲン化された(C−C)アルキル、又は(C−C)オキシアルキルで一置換、二置換又は三置換され、その置換基は同一でも異なっても良い請求項1に記載の化合物。
  3. R1が、特に−F,−Cl,−Br,−I、及び/又は該当する場合には−F,−Cl,−Br,−Iにより単一又は複数ハロゲン化された(C−C)アルキルを有するフェニル、キノリル、又は1,8−ナフチリジン−4−イルである請求項1又は2に記載の化合物。
  4. R1が、4−ブロモ、4−クロロ又は4−フルオロ−3−(C−C)アルキルフェニルであり、(C−C)アルキルに関しては、−F,−Cl,又は−Brによる一置換、二置換又は三置換ハロゲン化メチル又はエチルが好ましい請求項1に記載の化合物。
  5. インドリル、イソインドリル又はベンゾオキサゾリルの場合には、R2が−F,−Cl,−Br,−I、又は該当する場合には−F,−Cl,−Br,−Iにより単一又は複数ハロゲン化された(C−C)アルキル、又は(C−C)オキシアルキルで一置換、二置換又は三置換され、その置換基は同一でも異なっても良い請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R3が、−H、−F、−Cl,−Br,−I、(C−C10)アルキル基、又は(C−C)オキシアルキル、(C−C10)アルキル基、又は該当する場合には部分的又は完全にハロゲン化、特にフッ素化された(C−C10)アルキル基、(C−C)シクロアルキル基、(C−C10)アルケニル基、(C−C10)アルキニル基、(C−C)アルキル(C−C)シクロアルキル基、(C−C)アルケニル(C−C)シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、(C−C)アルキルヘテロシクリル基、(C−C)アルケニルヘテロシクリル基、アリール基、(C−C)アルキルアリール基、(C−C)アルケニルアリール基、又は(C−C)アルキニルアリール基、又は該当する場合には1乃至2個のケト基、1乃至2個の(C−C)アルキル基、又は1乃至2個の(C−C)アルコキシ基、1−3個のハロゲン原子、1乃至2個のエキソメチレン基で置換され、1乃至3個の窒素原子及び/又は1−2個の酸素原子及び/又は1−2の硫黄原子を含む単環又は二環型ヘテロアリール基、(C−C)アルキルヘテロアリール基、又は(C−C)アルケニルヘテロアリール基、(C−C)アルキニルヘテロアリール基であり、これらの基は任意位置で式IIと連結し、該当する場合には一つ又は幾つかの位置で水和されても良い請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R3は−(CO)−(NH)−アルキル、又は−(CO)−O−(NH)−アルキル、又は−(CO)−(NH)−オキシアルキルである請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. R1が特に−F,−Cl,−Br,−I、及び/又は該当する場合には−F,−Cl,−Br,−Iにより単一又は複数ハロゲン化された(C−C)アルキル、又は4−ブロモ−3−(C−C)アルキルフェニル、4−クロロ−3−(C−C)アルキルフェニル、又は4−フルオロ−3−(C−C)アルキルフェニルを有するフェニル、キノリル、1,8ナフチリジン−4−イルであり、ここでR2は一置換、多置換、又は無置換の5−インドリル、一置換、多置換、又は無置換の6−ベンゾオキサゾリル、又は式IIに記載の残基であり、ここでZは窒素原子で、R3は−(CO)−(NH)−アルキル、又は−(CO)−O−(NH)−アルキル、又は−(CO)−(NH)−オキシアルキルである請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. 請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物、即ち
    N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(メチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(ペルフルオロエチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−オキシメチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(メチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(エチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−メチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−エチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−トリフルオロメチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    N−[4−クロロ−3−(メチル)フェニルオキシ]−({4−[2−(N−トリフルオロメチルカルバモイル)(4−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)カルボキサミド、
    4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
    4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−2−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
    4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−3−クロロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
    4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノオキシ]カルバモイル}アミノ)−2−クロロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    である化合物。
  10. 請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物を生理学的に有効用量含み、任意に生理学的に十分許容される補助物質及び/又は担体物質を含む医薬組成。
  11. 更に前記化合物と異なる活性物質、特に“アルデスロイキン、アミホスチン、アトラセンタン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、サイタミド、デカルバジン、ドセタキセル、ドロロキシフェン、エドレコロマブ、エポシロン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フラボピリドール、フルダラビン、フルオロウラシル、ホルメスタン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、イクサビピロン、ロナファーニブ、ミルテホシン、マイトマイシン、ネオバスタット、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ポルフィマー、リツキシマブ、テガフル、テモゾロマイド、ティピファーニブ、トポテカン、トレメトレキサート、ボロゾール、ビンブラスチン、及びこれらの活性物質の二種以上の混合物”の一群から選んだ活性物質を含む請求項10に記載の医薬組成。
  12. 増殖性疾患又は炎症性疾患の予防又は治療のため、又は網膜の新規羅患血管増殖の阻害(加齢黄変変性症(AMD)の阻害)ための医薬組成調合のための、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  13. 前記疾患が“肺ガン(非小細胞腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌)、気管支癌、特に非小細胞気管支癌、肝細胞癌(HCC)、原発性肝癌、原発性皮膚癌、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳ガン、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、じんましん、関節炎、骨関節炎、慢性多発性関節炎、関節リュウマチ、炎症性大腸炎、変形性関節疾患、軟骨骨折による寛骨臼のリュウマチ、敗血症、自己免疫疾患、1型糖尿病、橋本甲状腺炎、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性消化管疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、異形皮膚炎、膠原病、グッドパスチャー症候群、白血球粘着不全症、悪液質、TNF−アルファ濃度増加による疾患、糖尿病、肥満症、特に耐性細菌による細菌感染、心機能不全、及び慢性心不全(CCF)“を含む一群から選択される請求項12に記載の使用。
  14. 請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物を、少なくとも一つの担体及び/又は補助物質と生理学的に有効用量で混合し、生薬型の投与に調合する請求項12又は13のいずれか1項による使用。
  15. 特に“肺ガン(非小細胞肺ガン(NSCLC))、頭頚部ガン(HNSCC)、腎臓癌(RCC,NPC)、白血病、卵巣癌、肝臓癌、肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳ガン、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌のような癌、慢性炎症、喘息、アレルギー、鼻炎、ブドウ膜炎、じんましん、関節炎、骨関節炎、慢性多発性関節炎、関節リュウマチ、炎症性大腸炎、変形性関節疾患、軟骨骨折による寛骨臼の関節リュウマチ、敗血症、自己免疫疾患、1型糖尿病、橋本甲状腺炎、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性消化管疾患、クローン病、ブドウ膜炎、乾癬、異形皮膚炎、膠原病、グッドパスチャー症候群、障害白血球粘着による疾患、悪液質、TNF−アルファ濃度増加による疾患、糖尿病、肥満症、特に耐性細菌による細菌感染、心機能不全、及び慢性心不全(CCF)“を含む一群から選択した、増殖性疾患又は炎症性疾患を伴う疾患で、その予防又は治療を必要とする人に、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の生理学的に有効用量又は請求項10又は11に記載の医薬組成を投与する疾患の治療法又は予防法。
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