ES2337241T3 - Derivados de piperazina con actividad antagonista de receptores ccr1. - Google Patents
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Abstract
Ácido 4-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R-5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-4-oxo)-butírico, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de piperazina con actividad
antagonista de receptor CCR1.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
prioridad de la solicitud de patente provisional número de serie
60/338.601 presentada el 22 de Octubre de 2001, que se incorpora en
el presente documento en su totalidad para todos los efectos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperazina, procedimientos de uso y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
El compuesto de la invención es inhibidor
potente y selectivo de MIP-1\alpha (CCL3) que se
une a su receptor CCR1 encontrado en células inflamatorias e
inmunomodulatorias (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El
receptor CCR1 se denomina también algunas veces receptor
CC-CKR1. El compuesto también inhibe la quimiotaxia
inducida por MIP-1\alpha (y las quimiocinas
relacionadas que muestran interactuar con CCR1 (por ejemplo, RANTES
(CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7),
HCC-1 (CCL 4) y HCC-2 (CCL 5))) de
células THP-1 y leucocitos humanos y es
potencialmente útil para el tratamiento o prevención de enfermedades
autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes del tipo I
(de reciente aparición), lupus, enfermedad inflamatoria intestinal,
neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia
reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas
y crónicas (tales como osteoartritis, Síndrome de Dificultad
Respiratoria en adultos, Síndrome de Dificultad Respiratoria en la
infancia, isquemia, daño por reperfusión, y glomerulonefritis),
afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica),
inflamación asociada con infección (tal como inflamación viral, que
incluye influenza y hepatitis) y Síndrome de
Guillian-Barre), bronquitis crónica,
xenotransplante, rechazo de trasplante de tejido (crónico y agudo),
rechazo de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, restenosis
(que incluye, pero sin limitación, restenosis que sigue a
endoprótesis vascular de globo y/o de inserción), infección por VIH
(uso de un co-receptor), y enfermedades
granulomatosas (que incluyen sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y
secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple.
Puede también tener utilidad para la prevención de metástasis de
cáncer y también puede limitar la producción de citoquinas en sitios
inflamatorios, que incluyen pero sin limitación a TNF e
IL-1, como consecuencia de la disminución de
infiltración celular, que proporciona beneficio para enfermedades
vinculadas a TNF e IL-1, que incluye insuficiencia
cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con ello,
enfisema; VIH-1, VIH-2,
VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus de
Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex). También pueden proporcionar
beneficio para las secuelas asociadas a infección donde tal
infección induce a la producción de citoquinas inflamatorias
detrimentales tales como TNF por ejemplo, meningitis fungal, lesión
de tejido articular, hiperplasia, formación de paño sinovial y
resorción ósea, artropatía soriática, insuficiencia hepática,
meningitis bacterial, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio,
insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico,
cáncer, trauma, y malaria, etc.
Los MIP-l\alpha y RANTES son
péptidos quimiotácticos solubles (quimiocinas) que se producen por
una variedad de tipos de célula, que incluyen células
inflamatorias, tales como linfocitos CD8+, leucocitos
polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, J. Biol. Chem., 270
(30) 29671-29675 (1995). Estas quimiocinas actúan
por inducción de la migración y activación de células inflamatorias
e inmunomodulatorias claves. Se han encontrado elevados niveles de
quimiocinas en el líquido sinovial de pacientes con artritis
reumatoide, rechazo crónico de tejido por parte de pacientes que
han sufrido trasplante y en las secreciones nasales de pacientes con
rinitis alérgica que sigue a la exposición alérgica (Teran, et.
al., J. Immunol., 1806-1812 (1996), y
Kuna et. al. J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)).
Los anticuerpos que interfieren con la interacción
quimiocina/receptor por neutralización de
MIP-1\alpha o RANTES han proporcionado evidencia
indirecta de la función de CCR1 en la infiltración celular y en la
enfermedad. (Smith et. al. J Immunol. 153 4704
(1994) y Cook et. al, Science, 269, 1583
(1995), Belperio et. al. J. Immunol. 165,
461(2000). Se ha demostrado una función más directa para CCR1
en ratones transgénicos que no tienen este receptor que han
mostrado respuestas de disminución de inflamación, supervivencia
prolongada de trasplantes de tejido alogenéico (Gao et. al.
J. Clin. Invest. 105; 35 (2000)), y enfermedad disminuida en
un modelo de esclerosis múltiple (Rottman et. al. Eur. J.
Imm. 30; 2372 (2000). En conjunto, estos datos demuestran que
los antagonistas del receptor CCR1 serían un tratamiento efectivo de
varias enfermedades inmunes. El compuesto descrito en el presente
documento es potente y selectivo antagonista del receptor CCR1.
Se han descrito recientemente diferentes
derivados de piperazina como agentes
anti-inflamatorios en la Patente de EE.UU. No.
6.207.665, que se incorpora en el presente documento en su totalidad
para todos los propósitos. Estos agentes también se describen como
inhibidores de la actividad de las quimiocinas,
MIP-l\alpha y RANTES.
\newpage
En un aspecto, la presente invención se refiere
al compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las formas farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
En otro aspecto, la presente invención también
se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad de un compuesto de fórmula I o una forma farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, otro aspecto de la presente invención se
refiere al uso del compuesto de fórmula I mencionado anteriormente
en el que el uso comprende la administración de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una forma
farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en el
tratamiento o prevención de una alteración o afección seleccionada
de enfermedades autoinmunes, lupus, afecciones inflamatorias agudas
y crónicas, afecciones alérgicas, inflamación asociada con
infección, viral, bronquitis crónica,
xeno-trasplante, rechazo de tejido trasplantado,
aterosclerosis, restenosis, infección por VIH, y enfermedades
granulomatosas.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en el
que el uso comprende la administración de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una forma
farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero en el
tratamiento o prevención de una alteración o afección que se puede
tratar o prevenir al antagonizar el receptor CCR1 en un
mamífero.
Además, otro aspecto de la presente invención se
refiere al uso de composiciones que comprenden un compuesto de
fórmula I o formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que
el uso comprende la administración de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de la composición a un mamífero en el
tratamiento o prevención de una alteración o afección que se puede
tratar o prevenir al antagonizar el receptor CCR1 en un
mamífero.
Se debe entender que tanto la anterior
descripción general como la siguiente descripción detallada son
solamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la
invención, como se reivindica.
La presente invención puede entenderse más
fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de
realizaciones ilustrativas de la invención y los ejemplos incluidos
en las mismas.
Antes de que el presente compuesto,
composiciones y procedimientos se describan, se tiene que entender
que la presente invención no se limita a procedimientos de
realización específicos y sintéticos que pueden por supuesto
variar. También se debe entender que la terminología usada en el
presente documento es solamente para la finalidad de describir
realizaciones particulares y no se pretende que sea limitante.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del
compuesto de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de base mencionados anteriormente en la presente
invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no
tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacologicamente
aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido,
acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La invención también se refiere a las sales de
adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar
como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente
aceptables del compuesto de fórmula I que son de naturaleza ácida
son aquellas que forman sales de base no tóxica con tales
compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, pero no se
limitan a aquéllas derivadas de tales cationes farmacológicamente
aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo,
potasio y sodio) y cationes de metal alcalino-térreo
(por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de
amino solubles en agua tales como N-metilglucamina
(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras bases de sales de
aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos por la
Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se cambian
por uno o más átomos que tienen masa atómica o números de masa
específicos. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a
compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, azufre, y flúor, tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, y ^{18}F,
respectivamente. Están dentro del ámbito de la presente invención,
el compuesto de la presente invención, los profármacos del mismo, y
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los
profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u
otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en
los que se incorporan los isótopos radioactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o
substrato en tejido. Se prefieren particularmente por su facilidad
de la preparación y detectabilidad los isótopos de tritio (es
decir, ^{3}H), y carbono-14 (es decir, ^{14}C).
Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio
(es decir, ^{2}H), puede proporcionar ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo una semi-vida in vivo incrementada o
requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede
preferirse en algunas circunstancias. El compuesto marcado
isotópicamente de Fórmula I de la presente invención y los
profármacos del mismo pueden generalmente prepararse al llevarse a
cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los
Ejemplos a continuación, al sustituir un reactivo no marcado
isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente fácilmente
disponible.
En la presente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de
términos que se definirán para tener los siguientes
significados:
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otra
manera, es decir, el material puede administrarse a un individuo
sin causar ningún efecto biológico sustancialmente indeseable o
interactuar de una manera nociva con cualquiera de los otros
componentes de una composición farmacéutica en que se puede
contener.
"Formas farmacéuticamente aceptables" según
se usa en el presente documento se refiere a cualquier derivado o
variación farmacéuticamente aceptable, que incluye isómeros
conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los
isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros),
racémicos, diastereoméricos y otras mezclas de tales isómeros, al
igual que solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, tautómeros,
ésteres, formas de sal, y profármacos. Por "tautómeros" se
entiende compuestos químicos que pueden existir en dos o más formas
de estructura diferentes (isómeros) en equilibrio, formas que
difieren, usualmente, en la posición de un átomo de hidrógeno.
Varios tipos de tautomerismo pueden ocurrir, que incluyen
tautomerismo ceto-enol,
anillo-cadena y anillo-anillo.
Las reacciones en las Preparaciones y Esquemas
se describen en la solicitud de patente de EE.UU en trámite
transferida legalmente N°. 09/821322, presentada el 29 de Marzo de
2001, y la solicitud de patente provisional en trámite N°.
60/241804 presentada el 19 de Octubre de 2000, cuyas descripciones
se incorporan en el presente documento como referencia en su
totalidad para todos los propósitos.
El compuesto de fórmula I es básico por
naturaleza y es capaz de formar una amplia variedad de diferentes
sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a
animales, es a menudo deseable en la práctica aislar inicialmente un
compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir ésta
última de nuevo en el compuesto de base libre por tratamiento con un
reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido del compuesto de la presente invención se preparan
fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral escogido en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado,
tal como metanol o etanol. Bajo la evaporación cuidadosa del
disolvente, se obtiene una sal sólida.
Los ácidos que se usan para preparar la sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de
base de la presente invención son los que forman sales de adición de
ácido no-tóxicas, es decir, sales que contienen
aniones aceptables famacológicamente, tales como sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o
bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o
citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (es decir,
sales de
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Este compuesto de fórmula I es ácido por
naturaleza, y es capaz de formar sales de base con varios cationes
aceptables famacológicamente. Ejemplos de tales sales incluyen sales
de metal alcalino o metal alcalino-térreo y
particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se
preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que
se usan como reactivos para preparar las sales de base
farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquéllas
que forman sales de base no-tóxicas con el compuesto
ácido de fórmula I descrito en el presente documento. Estas sales
de base no tóxicas incluyen aquéllas derivadas de cationes
farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y
magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando
los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que
contenga los cationes deseados aceptables famacológicamente, y
evaporando después la solución resultante hasta sequedad,
preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también
puede prepararse mezclando soluciones de alcanos inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado juntos, y
evaporando después la solución resultante hasta sequedad de la
misma manera que antes. En cada caso, se emplean preferiblemente
cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la
finalización de la reacción y rendimientos de producto máximos.
El compuesto de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (también referidas a continuación en el
presente documento, colectivamente, como "el compuesto
activo") son antagonistas potentes del receptor CCR1. El
compuesto es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades
autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes del tipo I
(de reciente comienzo), lupus, enfermedad inflamatoria intestinal,
neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia
reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y
crónicas (tales como osteoartritis, Síndrome de Dificultad
Respiratoria de adultos, Síndrome de Dificultad Respiratoria de la
infancia, isquemia, daño por reperfusión, y glomerulonefritis),
afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica),
inflamación asociada con infección (tal como inflamación viral (que
incluye influenza y hepatitis) y Síndrome de
Guillian-Barre), bronquitis crónica,
xenotransplantante, rechazo de trasplante de tejido (crónico y
agudo), rechazo de órgano (crónico y agudo), aterosclerosis,
restenosis (que incluye, pero sin limitación, restenosis que sigue
a endoprótesis vascular de globo y/o de inserción), infección por
VIH (uso de co-receptor), y enfermedades
granulomatosas (que incluyen sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y
secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple.
El compuesto puede también tener utilidad para la prevención de
metástasis de cáncer. El compuesto puede también limitar la
producción de citoquinas en sitios inflamatorios, que incluye pero
sin limitación a TNF e IL-1, como consecuencia del
decrecimiento de infiltración celular, que proporciona beneficio
para enfermedades vinculadas a TNF y IL-1, que
incluye insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o
disnea asociada con ello, enfisema; VIH-1,
VIH-2, VIH-3; citomegalovirus
(CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes
simplex). También puede proporcionar beneficio para las
secuelas asociadas a infección donde tal infección induce a la
producción de citoquinas inflamatorias detrimentales tales como TNF
por ejemplo, meningitis fungal, lesión de tejido articular,
hiperplasia, formación de paño sinovial y resorción ósea,
artropatía soriática, insuficiencia hepática, meningitis bacterial,
síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática
aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, trauma, y
malaria, etc.
malaria, etc.
La actividad de los compuestos de la invención
puede juzgarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica ordinarios. Ejemplos de procedimientos
reconocidos para determinar migración inducida de CCR1 pueden
encontrarse en Coligan, J. E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H.,
Shevach, E.M., Strober, W. editores: Current Protocols In
Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons,
NY, 1991). Un ejemplo específico de cómo determinar la actividad de
un compuesto inhibiendo la migración se describe en detalle a
continuación:
La capacidad del compuesto para inhibir la
quimiotaxia a varias quimiocinas se puede evaluar usando Cámaras
Boyden estándar de 48 ó 96 pocillos con un filtro de policarbonato
de 5 micrómetros. Todos los reactivos y las células se pueden
preparar en medio de cultivo de tejido RPMI estándar (BioWhitikker
Inc.) suplementado con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino.
Brevemente, MIP-1\alpha (Peprotech, Inc., P.O. Box
275, Rocky Hill NJ) u otros agonistas de ensayo, se colocan en las
cámaras inferiores de la cámara Boyden. Se aplica después un filtro
de policarbonato y se cierra la cámara superior. La cantidad elegida
de agonista es la determinada para dar la cantidad máxima de
quimiotaxia en este sistema (por ejemplo, 1 nM para
MIP-1\alpha debería ser adecuada).
Las células THP-1 (ATCC
TIB-202), los monocitos humanos de primer orden, o
linfocitos de primer orden, aislados mediante técnicas estándares
pueden añadirse después a las cámaras superiores en triplicados
junto con varias concentraciones del compuesto de ensayo. Las
diluciones de compuesto pueden prepararse usando técnicas
serologicas estándares y se mezclan con células antes de añadir a
la cámara.
Después de un periodo de incubación adecuado a
37 grados centígrados (por ejemplo, 3,5 horas para células
THP-1, 90 minutos para los monocitos de primer
orden), se retira la cámara, se aspiran las células en la cámara
superior, se limpia la parte superior del filtro y puede
determinarse el número de células que migran de acuerdo con el
siguiente procedimiento.
Para células THP-1, la cámara
(una variedad de 96 pocillos fabricada por Neuroprobe) puede
centrifugarse para forzar a las células fuera de la cámara inferior
y puede cuantificarse el número de células frente a una curva
estándar por un cambio de color del colorante diacetato de
fluoroceina.
\newpage
Para monocitos humanos de primer orden, o
linfocitos, puede teñirse el filtro con colorante Dif Quik®
(American Scientific Products) y puede determinarse
microscópicamente el número de células que migran.
El número de células que migran en presencia del
compuesto se divide por el número de células que migran en los
pocillos control (sin el compuesto). El cociente es el % de
inhibición para el compuesto que puede representarse después usando
técnicas gráficas estándar frente a la concentración de compuesto
usado. El punto de inhibición de 50% se determina después usando un
análisis de regresión lineal para todas las concentraciones
ensayadas. El ajuste lineal para todos los puntos de datos debe
tener un coeficiente de correlación (raíz cuadrada de R) de >90%
para considerarse válido el ensayo.
El compuesto de la invención tuvo un IC_{50}
menor de 10 \muM, en el ensayo de Quimiotaxia.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse de forma convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, el compuesto activo de
la invención puede formularse para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal o en una forma indicada para la administración
por inhalación o insuflación. El compuesto de la invención puede
formularse también para liberación sostenida.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por modos convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón de glicolato de sodio); o
agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los
comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en
la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral
pueden tomarse en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para
constituir con agua u otro vehículo indicado antes del uso. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse por modos convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o
grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por
ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo,
aceite de almendra, y ésteres oleosos o alcohol etílico); y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma
convencional.
El compuesto activo de la invención puede
formularse para administración parenteral por inyección, que incluye
usar técnicas de caracterización convencional o infusión. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de
múltiples-dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvos para su reconstitución con un
vehículo indicado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos,
antes del uso.
El compuesto activo de la invención pueden
también formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de
supositorio convencional tal como aceite de coco u otros
glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, el compuesto activo de la invención se libera
convenientemente en forma de una solución o suspensión de un envase
de pulverización de bomba que se presiona o bombea por el paciente
o como una presentación de pulverización de aerosol de un envase
presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado,
por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad
fija. El envase presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos
(hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un
inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en
polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada
tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta del compuesto activo de la
invención para administración oral, parenteral o bucal a un humano
adulto medio para el tratamiento de las afecciones referidas
anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0,1 a 1.000
mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría
administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al
día.
día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones referidas anteriormente (por ejemplo, artritis
reumatoide) en el humano adulto medio se establecen preferiblemente
de modo que cada dosis fija o "puff" de aerosol contiene de 20
\mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria
global con un aerosol estará comprendida en el intervalo de 0,1 mg
a 1.000 mg. La administración puede realizarse varias veces al día,
por ejemplo 2, 3, 4 ó 8 veces dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
El agente activo puede formularse para
liberación sostenida de acuerdo con procedimientos bien conocidos
para el experto en la técnica ordinario. Ejemplos de tales
formulaciones pueden encontrarse en las Patentes de EE.UU.
3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397, que se
incorporan todas ellas en el presente documento en su totalidad
para todos los propósitos.
El compuesto de la invención puede utilizarse
también en terapia combinación con otros agentes terapéuticos tales
como Ciclosporin A, ISAtx47, Rapamicin, Everolimus,
FK-506, Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ácido
Micofenólico, Daclizumab, Basiliximab, Muromonab, globulina
anti-timocito de caballo, globulina
anti-timocito de conejo policlonal, Leflunomida,
FK-778 (MNA-715),
FTY-720, BMS-188667
(CTLA4-Ig), RG-1046
(CTLA4-Ig), Prednisona, Prednisolona, suleptanato
de Metilprednisolona, Cortisona, Hidrocortisona, Metotrexato,
Sulfasalazina, Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7),
CDP-571, CDP-870, Anakinra, NSAIDS
(aspirina, acetaminofen, naproxen, ibuprofen, ketoprofen,
diclofenac y piroxicam), inhibidores de COX-2
(Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Parecoxib, Etoricoxib,
L-745337, COX-189,
BMS-347070, S-2474,
JTE-522, CS-502,
P-54, DFP), el anticuerpo monoclonal del receptor
Anti-interleuquina-6 (MRA), acetato
de Glatiramer, Interferon beta 1-a, Interferon beta
1-b, Mitoxantrone, Pimecrolimus, o agentes que
inhiben los mecanismos de reclutamiento celular (por ejemplo,
inhibidores de regulación o función de integrina) u otro tráfico de
leucocitos.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, porcentaje es
el porcentaje en peso dado al componente y al peso total de la
composición, la temperatura es en °C o es a temperatura ambiente, y
presión es a o cerca de la presión atmosférica. Los reactivos
comerciales se utilizaron sin purificación adicional. La
cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada
usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en
condiciones bajo presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida).
Los Espectros de Masas de Haz de Partículas se adquirieron con un
Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización química (amonio), o una
plataforma de Ionización Química a Presión Atmosférica (APCI) de
Fisons (o MicroMass) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua.
La temperatura ambiental o ambiente se refiere a
20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se
realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para
maximizar rendimientos. La concentración al vacío significa que se
usó un evaporador rotario. Los nombres para los compuestos de la
invención se crearon con el Autonom 2.0 PC-versión
por lotes de Beilstein lnformationssysteme GmbH (ISBN
3-89536-976-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución de
1-cloro-4-metoxi-benceno
(1,1 g, 8,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (8,0 ml) se
añadió anhídrido succínico (0,9 g, 9,0 mmol) y cloruro de aluminio
anhídrido (2,4 g, 18,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se vertió en hielo
y se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico al 18% acuoso.
La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para dar un sólido pardo. El sólido se trituró
con hexanos y se filtró para dar el compuesto del título (1,4
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas
una solución de ácido
4-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico
(0,25 g, 1,09 mmol) en etanol (10 ml) saturado con cloruro de
hidrógeno (g). La reacción se concentró al vacío, se disolvió en
éter dietílico y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso.
La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,259 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas
una solución de
2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-etanona
(0,11 g, 0,36 mmol), éster etílico del ácido
4-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico
(0,11 g, 0,43 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno
unido a poliestireno reticulado con DVB al 2% (0,21 g, 0,54 mmol) en
acetonitrilo (1,8 ml). La mezcla de reacción se filtró a través una
frita de vidrio, se concentró al vacío y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto
del título (0,084 g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster etílico del ácido
4-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-4-oxo-butírico
(0,082 g, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano:metanol:agua 2:2:1 (1,5
ml) se añadió hidróxido de lítio monohidrato (0,34 g, 0,79 mmol).
La solución resultante se agitó 12 horas a temperatura ambiente,
después se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
concentraron al vacío para dar el compuesto del título (0,072 g,
LRMS: 489,4, 491,4).
Claims (6)
1. Ácido
4-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R-5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-4-oxo)-butírico,
o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una
forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéticamente aceptable.
3. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o
una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento en el tratamiento o prevención de un trastorno o
afección seleccionado de enfermedades autoimmunes, lupus,
afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas,
inflamación asociada con infección, viral, bronquitis crónica,
xenotransplante, rechazo de tejido transplantado, aterosclerosis,
restenosis, infección por VIH, y enfermedad granulomatosa.
4. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o
una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento en el tratamiento o prevención de un trastorno o
afección que puede tratarse o prevenirse por antagonización del
receptor CCR1 en un mamífero.
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una
forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el
tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado de
enfermedades autoimmunes, lupus, afecciones inflamatorias agudas y
crónicas, afecciones alérgicas, inflamación asociada con infección,
viral, bronquitis crónica, xenotransplante, rechazo de tejido
transplantado, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH, y
enfermedad granulomatosa.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una
forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el
tratamiento o prevención de un trastorno o afección que puede
tratarse o prevenirse por antagonización del receptor CCR1 en un
mamífero.
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