EA006243B1 - Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1 - Google Patents

Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1 Download PDF

Info

Publication number
EA006243B1
EA006243B1 EA200400466A EA200400466A EA006243B1 EA 006243 B1 EA006243 B1 EA 006243B1 EA 200400466 A EA200400466 A EA 200400466A EA 200400466 A EA200400466 A EA 200400466A EA 006243 B1 EA006243 B1 EA 006243B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
fluorobenzyl
oxoethoxy
chloro
dimethylpiperazin
Prior art date
Application number
EA200400466A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400466A1 (ru
Inventor
Лаура Кук Блюмберг
Мэттью Фрэнк Браун
Мэттью Меррилл Хэйворд
Кристофер Стэнли Посс
Грегори Дин мл. Лундквист
Андре Шавня
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200400466A1 publication Critical patent/EA200400466A1/ru
Publication of EA006243B1 publication Critical patent/EA006243B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым формам, где X, Y, а, b, с, d, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в данном описании. Кроме того, настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Более того, настоящее изобретение предлагает способы применения описанных здесь соединений и композиций для лечения или профилактики расстройств или состояний млекопитающего, которые можно лечить или предотвратить, ингибируя CCR1 рецептор.

Description

Данная заявка на изобретение заявляет приоритет на основании предварительной заявки на патент № 60/338601, поданной 22 октября 2001 года, которая включается в данное описание во всей своей полноте для всех целей.
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина, способам использования и фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Соединения по изобретению являются сильными и селективными ингибиторами связывания ΜΙΡ1α (ССЬ3) его рецептором ССР1. находящимся на клетках воспаления и иммуномодулирующих клетках (предпочтительно лейкоцитах и лимфоцитах). ССР1 рецептор также иногда называют СС-СКР1 рецептором. Данные соединения также ингибируют индуцируемый ΜΙΡ-1α (и родственными хемокинами, которые, как показано, взаимодействуют с ССР1 (например, ΚΑΝΤΕ8 (ССЬ5), МСР-2 (ССЬ8), МСР-3 (ССЬ7), НСС-1 (ССБ14) и НСС-2 (ССБ15))) хемотаксис ТНР-1 клеток и лейкоцитов человека и являются потенциально полезными для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабеты типа I (недавно проявившиеся), волчанка, воспалительное заболевание кишечника, неврит зрительного нерва, псориаз, рассеянный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных заболеваний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респираторный дистресс-синдром детей, ишемическое и реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и диффузный нейродермит (атопический дерматит)), связанных с инфекцией воспалений (таких как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), хронических бронхитов, ксенотрансплантации, отторжения тканей трансплантата (хронического и острого), отторжения органов (хронического и острого), атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь этим, рестеноз, связанный с введением баллона и/или стента), ВИЧ-инфекции (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) и осложнений, связанных с определенными типами рака, такими как множественная миелома. Соединения данного ряда также могут быть полезны для предотвращения метастазирования рака. Соединения данного ряда также могут ограничивать продуцирование цитокинов на участках воспаления, включая, но не ограничиваясь этим, ΤΝΡ и 1Ь-1, вследствие снижения клеточной инфильтрации, принося пользу при лечении заболеваний, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, эмфизему легких или связанную с ней отдышку, эмфизему; ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3; вирус цитомегалии (СМУ), аденовирусы, вирусы герпеса (Негрез хоЧсг и Негрез з1тр1ех). Они также могут принести пользу при осложнениях, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает продуцирование вредных цитокинов воспаления, таких как ΤΝΡ, например, при грибковом менингите, повреждении ткани суставов, гиперплазии, образовании паннуса и резорбции кости, псориатическом артрите, печеночной недостаточности, бактериальном менингите, синдроме Кавасаки, инфаркте миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септическом шоке, раке, травме, малярии и т.д.
ΜΙΡ-1α и ΚΑΝΤΕ8 являются растворимыми хемотаксическими пептидами (хемокинами), которые продуцируются множеством типов клеток, включая клетки воспаления, такие как СЭ8+ лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты (ΡΜΝ) и макрофаги, 1. Βίο1. Сйет., 270 (30) 29671-29675 (1995). Данные хемокины действуют, вызывая миграцию и активацию ключевых клеток воспаления и иммуномодулирующих клеток. Повышенные уровни хемокинов были обнаружены в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, пациентов, страдающих хроническим заболеванием, больных с отторжением трансплантированной ткани и в назальных выделениях больных с аллергическим насморком после воздействия аллергена (Тегап, е! а1., 1. 1ттипо1., 1806-1812 (1996) и Кипа е! а1., 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 321 (1994)). Антитела, которые препятствуют взаимодействию хемокин/рецептор, нейтрализуя ΜΙΡ-1α или ΚΑ.ΝΤΕ8, обеспечивают косвенное доказательство роли ССР 1 в клеточной инфильтрации и в заболевании. (διηίΐΐι е! а1., 1. 1ттипо1., 153, 4704 (1994) и Соок е! а1., 8с1епсе, 269, 1583 (1995), Ве1репо е! а1., 1. 1ттипо1., 165, 461 (2000)). Более непосредственная роль ССР1 была продемонстрирована на трансгенных мышах, у которых данный рецептор отсутствует и которые показали сниженные воспалительные реакции, пролонгированное выживание трансплантатов аллогенных тканей (Оао е! а1., 1. С1т. 1пуез!. 105; 35 (2000)) и ослабление заболевания в модели рассеянного склероза (РоИтап е! а1., Еиг. 1. 1тт., 30; 2372 (2000). Совместно данные результаты демонстрируют, что антагонисты ССР1 рецептора были бы эффективными для лечения отдельных заболеваний иммунной системы. Описанные соединения являются сильными и селективными антагонистами ССР1 рецептора.
Различные производные пиперазина недавно были описаны в качестве противовоспалительных средств в патенте США № 6207665, который включается в данное описание в качестве ссылки во всей полноте и для всех целей. Данные средства также описываются в качестве средств, ингибирующих активность хемокинов, ΜΙΡ-1α и ΚΑΝΤΕ8.
Краткое изложение изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι
- 1 006243
и его фармацевтически приемлемым формам; где а равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Ъ равно 0, 1 или 2; с равно 0, 1 или 2; ά равно 0, 1, 2, 3 или 4;
X представляет собой -О-, -8-, -СН2- или -ΝΚ6-;
Υ представляет собой (С6-С10)арил или (С2-С9)гетероарил;
каждый К1 независимо представляет собой Н-, НО-, галоген-, (С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-, НО(С1-С8)алкил-, N0-, Η2Ν-, Н2№(СгС8)алкил-, НО-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1С8)алкил-, НЩС=О)- или Н2ЩС=О)-(СгС8)алкил-;
каждый К2 и К3 независимо представляет собой Н-, оксо, (С1-С8)алкил-, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С8) алкил-, (С6-С10)арил-, (С6-С10)арил-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, 112Ν(С1-С8)алкил-, (СгС^алкил-ИН-^-С^алкил-, [(С^С^алкил^-^-С^алкил-, (С2-С9)гетероциклил-(С1С8)алкил-, (С3-С8)циклоалкил^Н-(СгС8)алкил-, (СгС^алкил^С^^Н-^-С^алкил-, (С1-С8)алкил-О(С=О)-НН-(С1-С8)алкил-, Н2^(С=О)^-(С1-С8)алкил-, (СгС8)алкил-8О2-НН-(С1-С8)алкил-, (С2С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-, Н^-(С=О)- или Н2№(С=О)-(С1-С8)алкил-;
К4 представляет собой [НО-(С=О)-][Н2^КС1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-][((С1-С8)алкил)NΗ-](С1-С8)алкил-, [НО^С^^П^СгОалкил^-ХСгС^алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил^-, НО-(С=О)-(С1-С8) алкил-ИН-(СгС8)алкил-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил]№, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8) алкил]ЩСгС8)алкил-, [НО-(С=О)-(СгС8)алкил][(С1-С8)алкил-8О2Ж [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8) алкил-ЗО^^СгООалкил-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-(С=О)-]№, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил] [(СгС8)алкил-(С=О)]ЩС1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-О-(С=О)-]N-, [НО-(С=О)(СгС^алкил^СгС^алкил-О^С^У^^СгС^алкил-, [НО^С^ХСгС^алкилЖСгС^алкилЩС^)-^-, [нО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-NΗ-(С=О)-]N-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О^=(С1С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-(СгС8)алкил-, НО-(С=О)-(СГ С8)алкил-8О2-ИН-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(СгС8)алкил^Н-8О2-, НО(С=О)-(С1-С8)алкил-НН-8О2-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С=О)^-8О2-, НО-(С=О)-(С=О)^-8О2-(СГ С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил^-(С=О)-НН-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-НН-(С=О)^-(СгС8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил, замещенный гидроксигруппой, НО-(С=О)-(С2-С8)алкенил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-О-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-О-, (С1-С9)гетероциклил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-О-, (С1-С9)гетероарил-О-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-(С1С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-8-, (С1-С9)гетероциклил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-8-, (С1-С9)гетероарил-8-(С1-С8)алкил-, НО(С=О)-(С1-С8)алкил-НН-8О2^-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил^-8О2-НН-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(СГ С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил(С=О)-НН-8О2-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-НН-8О2-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С=О)-, НО-(С=О)(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО(С=О)-(С1-С9)гетероциклил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-Сс)гетероарил-(С=О)-, Ж^-(С=О)-, Ж-НН-(С=О)(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкил-8О2-НН-(С=О)-][Н2№](С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-, (С1С8)алкил-8О2^-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2^-(С=О)-(СгС8)алкил^-, (СгС8)алкил-8О2NΗ-(С=О)-(С1-С8)алкил-NΗ-(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкил-8О2^-(С=О)-(СгС8)алкил-][(С1-С8)алкил-^-, [(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-][(С1-С8)алкил-^-(С1-С8)алкил-, (СгС8)алкил-8О2-ИН-(С=О)(СгС8)алкил^-8О2-, (С1-С8)алкил-8О2-НН-(С=О)-(С1-С8)алкил-НН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил8О2-ИН-(С=О)-(СгС8)алкил-8О2^Н-, (С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2^-(С=О)-(СгС8)алкил-8О2-, (С1-С8)алкил-8О2-КН-(С=О)-(СгС8)алкил-8О2-(С1-С8) алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-НН-(С=О)-(С=О)-, (С1-С8)алкил-8О2^-(С=О)-(С=О)-(СгС8)алкил-, (СГС8) алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-8О2-НН-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8) алкил-, Ж-(С1-С8)алкил-8О2-НН-(С=О)-, ^-(С1-С8)алкил-8О2- NΗ-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил8О2-ИН-(С=О)-, НО-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (СгС8)алкил-8О2^Н-(С=О)-(С2-С8)алкенил-, (СгСс^гетероциклил^О^НН^С^)-, (С1-С9)гетероциклил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-С9) гетероциклил-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8) алкил-, (С6-С10)арил-8О2-ИН-(С=О)-, (С6-С10)арил-8О2^Н-(С=О)-(СгС8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-8О2Ν^^^)-, (С1-Сс)гетероарил-8О2^-(СО)-(С1-С8)алкил-, Н^8О2^-(С=О)-, Н2^8О2^-(С=О)-(СГ
- 2 006243
С8)алкил-, (С1-С8)алкил-МН-8О2-МН-(С=О)-. (С1-С8)алкил-МН-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. [(С1С8)алкил]2М-8О2-МН-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2Ы-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-8О2-МН(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-, (С1 -С8)алкил-8О2-NН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-(С=О)ΝΗ-8Ο2-, НХ-8О2-(С|-С’8)алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-NН-8О2-(С1-С8)алкил-, МС-(С1-Сз)алкил-(С=О)МН-ЗОХС^СДалкил-. НО-(С1-С8)алкил-(С=О)-Ж-8О2-(С1-С8)алкил-, (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-, (С6С1о)арил-(С=О)-№-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил-(С=О)-МН-8О2-. (С1 -С9)гетероарил-(С=О)-МН8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-(С’=О)ХН-8О2-. (С1 -СДгстсроциклилЧС-ОкМН-БОзЧС/-С8)алкил-, Η2Ν-Χ=Ο)-ΝΗ-8Ο2-, НЖС=О)ХН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-МН-8О2-. (СЛ) алкил-МН-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкилЖ(С=О)-МН-8О2-. [(С1-Св)алкил№-(С=О)^8О2-(С1-С8)алкил-. (Сб-Сю)арил-МН-(С=О)-МН-8О2-, (Сб-Сю)арил-МН-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С1С9) гетероарилХН-(С=О)ХН-8О2-. (С/-С9)гстероарилХН-(С=О)ХН-8О2-(С’1-С’8)алкил-. (С1-С8)алкил-О(С=О)-ЫН-8О2-. (С1-С8)алкил-О-(С=О)-№-8О2-(С1-С8)алкил-, (С6-С10)арилокси-(С=О)-МН-8О2-. (С6-С10) арилоксиЧС-О^Н^ОХС/-С8)алкил-. (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-О-. (С1 -С8)алкил-8О2-ЯН-(С=О)-О(С1-С8)алкил-. (С^СДалкил-ЗО^МНДС^^МН-. (С1-С)алкил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1-С«)алкил-, (С6-С10) арил-8О2-ЫН-(С=О)-О-. (Х-С^арил-БО^МН-Х^-О-^ -С8)алкил-. (С6-С10)арил-8О2-МН-(С=О)-МН-. (Х-СХарил-ЗО^МНДСО^МНДС -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-О-. (С1 -С9)гетероарил8О2-МН-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-. ΝΗ2-8Θ2-ΝΗ-(€=Θ)-Θ-, МН2-8О2-МН-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-. (С1-С9) гетероарил-8О2-МН-(С=О)-МН-. (С1 -С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-. ΝΗ2-8Ο2-ΝΗ(С=О)-ЫН-. МН2-8О2-МН-(С=О)-ЫН-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-(С=О)-О-. НО-(С=О)-(С1С8)алкил-МН-(С=О)-О-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-МН-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О(С=О)-ЫН-(С1 -С8)алкил-. (С1 -Св)алкил-(С=О)-МН-8О2-МН-, (С1 -Св)алкил-(С=О)-МН-8О2-МН-(С1 -Св)алкил-. (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-МН-. (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-ЫН-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероарилΧ=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΝΗ-, (С1-С9)гетероарил-(С=О)-МН-8О2-МН-(С1-С8)алкил-. ΝΗ2-(€=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΝΗ-, ΝΗ2(С=О)-ЫН-8О2-МН-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-(С=О)-. (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8) алкил-(С=О)-. (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-(С=О)-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-(С=О)-(С1-С8)алкил- или (С1-С9)гетероциклил-(С=О)-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-. (С1-С9)гетероциклил-. (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкилили (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-;
каждый К5 независимо представляет собой Н-. НО-. галоген-. ЫС-. НО-(С=О)-. Η2Ν-, (С1-С8)алкилΝΗ-, [(С1-С8)алкил]2Ы-. (С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-О-. НО-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-. Н2Ы-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-МН-(С1-С8)алкил-. [(С1-С8)алкил]2Ы-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-. (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С6-С10)арил-. (С2-С9)гетероарил-. (С6-С10)арилокси-. Н2Ы-(С=О)-. Н2Ы-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-. (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. [(С1-С8)алкил]2М-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2Ы-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С3-С8)циклоалкил-. (С1-С8)алкил-8О2-. ЫС-(С1-С8) алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-МН-. Η;Ν-(Ο=Ο)-ΝΗ- или Н2М-(С=О)-ЫН-(С1-С8)алкил- и
К6 представляет собой Н. (С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-. (С6-С10)арил-(С=О)-. (С2С9)гетероарил-(С=О)-. Η2Ν-(ΟΟ)-, (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2Ы-(С=О)-. (С1-С8)алкил-О(С=О)- или (С1-С8)алкил-8О2-.
В одном варианте осуществления К4 представляет собой [НО-(С=О)-][Н2Ы-](С1-С8)алкил-. [НО(С=О)-][((С1 -С8)алкил)МН-](С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)-] [((С1 -С8)алкил)2Ы-] (С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 С8)алкил-МН-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-ЫН-(С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил]Ν-, [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил]Ы-(С1 -С8)алкил. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-8О2]Ы-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-8О2]Ы-(С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил (С=О)-]Ы-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-(С=О)]Ы-(С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 С8)алкил-О-(С=О)- |Ν-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-]Ы-(С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкилМ-(С=О)-]Ы-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-МН-(С=О)-]Ы-(С1 -Се) алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-Ы=(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-. НО-(С=О)-(С1-С8) алкил-8О2-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-МН-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-8О2-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С=О)ΝΗ-8Ο2-. НО-(С=О)-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-(С=О)-МН-. НО-(С=О)(С1 -С8)алкил-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С1 С8)алкил-. НО-(С=О)-(С2-С8)алкенил-. (С2-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-О-. (С2-С9)гетероциклил-(С1С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-О-. (С2-С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-О-(С1 С8)алкил-. (С2-С9)гетероциклил-О-. (С2-С9)гетероциклил-О-(С1-С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-О-. (С2-С9) гетероарил-О-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-. (С2-С9) гетероциклил-(С1 -С8)алкил-8-. (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-8-(С1 -С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-(С1 С8)алкил-8-. (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-. (С2-С9)гетероциклил-8-. (С2-С9) гетероциклил-8-(С1-С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-8-. (С2-С9)гетероарил-8-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-ΝΗ-δΟ^ΝΗ-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-8О2-МН-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-М1Н(С=О)-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-М1Н-8О2-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С=О)-. НО-(С=О)-(С=О)-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С2-С9)гетеро- 3 006243 циклил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С2-С9)гетероарил-(С=О)-, ΝΟ-ΝΗ-(Ο=Θ)-, ЫС-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, [(С1С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-][Н2М-](С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2^Н-(С=О)-, (С1-С8)алкил-8О2-NΗ(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1 -СДалкил-ΝΗ-, (С1 -С8)алкил-8О2^Н-(С=О)-(С1 -С8) алкил-NΗ-(С1 -С8)алкил-, [(С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-] [(С1 -С8)алкил-1Ν-, [(С1 -С8)алкил8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-] [(С1 -С8)алкил-]№(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-ЗО2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкилNΗ-8О2-, (С1 -С8)алкил-ЗО2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил^Н-8О2-(Ц -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-ЗО2-кН-(С=О)(С1 -С8)алкил-ЗО2-кН-, (С1 -С8)алкил-8О2-ХН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-ЗО2-, (С1 -С8)алкил-ЗО2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-ЗО2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8) алкил-8О2-кН-(С=О)-(С=О)-, (С1 -С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, N0(0 -С8) алкил-8О2-кН-(С=О)-, Νϋ-(€1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, НО-(С1 -Св)алкил-8О2^-(С=О)-, НО-(С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С2-С8)алкенил-, (С2-С9) гетероциклил-8О2-кН-(С=О)-, (С2-С9)гетероциклил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероциклил(С1-С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-, (С2-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8О2-кН-(СО)-(С1-С8)алкил-, (С6-С10) арил-8О2^Н-(С=О)-, (С6-С10)арил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-8О2-кН-(С=О)-, (С2С9)гетероарил-8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, Н^-8О2-МН-(С=О)-, Н^-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1С8)алкил-кН-8О2-кН-(С=О)-, (С1-С8)алкил-МН-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкил]^-8О2-МН(С=О)-, [(С1-С8)алкил]2№8О2^Н-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-, (С1С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-, Н2№8О2-(С1 -С8) алкил-, (С1-С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, ^-(С1-С8)алкил-(С=О)^Н-8О2-(С1-С8)алкил-, НО(С1-С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, (Сб-Сю)арил-(С=О)-кН-8О2-, (Сб-Сю)арил-(С=О)-кН-8О2(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-(С=О)-кН-8О2-, (С2-С9)гетероарил-(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С2С9)гетероциклил-(С=О)-кН-8О2-, (С2-С9)гетероциклил-(С=О)-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, Н2№(С=О)-кН8О2-, Н2№(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, (О-С8)алкил-МН-(С=О)-МН-8О2-, (О-С8)алкил-МН-(С=О)-МН8О2-(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкил]2№(С=О)-кН-8О2-, [(С1-С8)алкил]2№(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С6С|0)арил^Н-(С=О)^Н-8О;-. (С6-С10)арил-кН-(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-кН(С=О)^Н-8О2-, (С2-С9)гетероарил-кН-(С=О)-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-О-(С=О)-МН-8О2-, (С1 -С8)алкил-О-(С=О)-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С6-С10)арилокси-(С=О)-кН-8О2-, (С6-С10)арилокси-(С=О)NΗ-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-О-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)^Н-, (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-, (С6-Сю)арил-8О2-кН(С=О)-О-, (С6-Сю)арил-8О2-кН-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-, (С6-Сю)арил-8О2-МН-(С=О)-МН-, (С6-Сю)арил8О2-кН-(С=О)-кН-(С1 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-8О2-кН-(С=О)-О-, (С2-С9)гетероарил-8О2-кН(С=О)-О-(С1-С8)алкил-, МН2-8О2^Н-(С=О)-О-, МН2-8О2-МН-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил8О2-кН-(С=О)-кН-, (С2-С9)гетероарил-8О2-кН-(С=О)-кН-(С1-С8)алкил-, МН2-8О2-МН-(С=О)-МН-, N'11,8О2-кН-(С=О)-кН-(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-(С=О)-О-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН(С=О)-О-(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-МН-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-кН-(С1 С8)алкил-, (С1-С8)алкил-(С=О)-кН-8О2^Н-, (С1-С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-кН-(С1-С8)алкил-, (С6-С10) арил-(С=О)-кН-8О2-кН-, (С6-С10)арил-(С=О)-кН-8О2^Н-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-(С=О)-кН8О2-кН-, (С2-С9)гетероарил-(С=О)^Н-8О2^Н-(С1-С8)алкил-, \Н;-(С О)-\Н-8О-\Н- или 1МН2-(С=О)МН-8О2-МН-(С1 -С8)алкил-;
или, если Υ представляет собой (С2-С9)гетероарильную группу, тогда Я4 также может представлять собой НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-, (С2-С9)гетероциклил-, (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил- или (С2-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где каждый Я1 независимо представляет собой Н-, НО-, галоген, ΝΟ, (С1-С8)алкил- или (С1-С8)алкил-О-.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где каждый Я2 и Я3 независимо представляет собой Н-, (С1-С8)алкил-, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С8)алкил-, (С6-С10)арил-, (С6-С10) арил-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил-, Н2№(О-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-, (С1-С8) алкил-О-(С=О)-кН-(Ц -С8)алкил-, -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С1 -С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-, Н2№(С=О)- или Н2№(С=О)-(О-С8)алкил-.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Х представляет собой -О- и Υ представляет собой фенильное кольцо.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Х представляет собой -О- и Υ представляет собой пиридильное кольцо.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Х представляет собой -ΝΚ6- и Υ представляет собой пиридильное кольцо.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Я4 представляет собой [НО-(С=О)-] [Н2№](О-С8)алкил-, [НОДС^-ПДО-СДалкил^-КО-СДалкил-, [НО-(С=О)-][((С1-С8) алкил)2^](С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(О-С8)алкил-кН-, НОДС^НО-СДалкил-кНДО-СДалкил-, [НО(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил]№, [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -СДалкил^ДЦ -С8)алкил-, (С1 -С8)ал
- 4 006243 кил-8О2-МН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, ΝΟ-(Ο1 -С8)алкил-8О2-№Н-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, НО-(С1 -С8)алкил-8О2ΝΗ-(Ο=Θ)-(Οι -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-8О2-ХН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8) алкил-8О2-ХН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-8Ο2-NΗ-(С=Ο)-(С1-С8)алкил-, Η2Ν-δΟ2-ΝΗ(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-ХН-8О2-ХН-(С=0)-, (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-, (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, Η2Ν-8Θ2-(0ι-С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-(С=О)ΝΗ-8Θ2-(0ι-С8)алкил-, Ν€-(Οι-С«)алкил-(С=О)^-8О2-(С1 -С8)алкил-, НО-(С1 -С8)алкил-(С=О)-МН-8О2(С1 -С8)алкил-, (С1 -С;)гстероарил-(С=О)^Н-8О;-(С| -С8)алкил-, (С1 -С;)гстероциклил-(С=О)^Н-8О;-(С| С8)алкил-, Н2№(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С-СУалкил^НЧС-О^Н^ОзЧС’гСУалкил-. (С1-С8) алкил-8О2-ЫН-(С=О)-КН-(С1 -С8)алкил-, (С1 -Св)алкил-(С=О)^-8О2^-(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 С8)алкил-О-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (СгС^алкил^Оз^НЧС-ОНС’гСУалкил-О-. (С1С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-О-, (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил(С1-С8)алкил-О-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-О-, (С1-С9)гетероциклил-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил-О-, (С1 -С9)гетероарил-О-(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8) алкил-δ-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-8-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-8-, (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-8-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-8-, (С1 -С9)гетероциклил-8-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил-8-, (С1 -С9)гетероарил-8-(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-(С1 -С8) алкил-, НО-(С=О)-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-(С=О)- или (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-(С=О)-.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где каждый К5 независимо представляет собой Н-, НО-, N0-, (С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-, (С1-С8)алкил-(С=О)- или галоген.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где К6 представляет собой Н-, (С1-С8)алкил-, Η2Ν-(ΟΘ)- или (С1-С8)алкил-802-.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где а равно 1; Х представляет собой -О-; Υ представляет собой (С6-С10)арил; К1 представляет собой галоген;
К2 и К3, каждый независимо, представляет собой Н- или (С1-С8)алкил- и К5 представляет собой галоген.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения с абсолютной стереохимией, показанной формулой Ы, где каждый Ь и с равен 1.
Примерами конкретных соединений формулы I являются следующие соединения: (2-{2-[(2К)-2-карбамоилметил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5хлорфенокси)уксусная кислота;
(2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)уксусная кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)уксусная кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)метансульфонамид;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-4-метоксифенил)уксусная кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилбензилиденаминоокси)уксусная кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)уксусная кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил) метансульфонамид;
(2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5-метоксифенокси)уксусная кислота;
(2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5-метилфенокси)уксусная кислота;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиловый эфир (2-метилбензолсульфонил)карбаминовой кислоты;
(2К)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пропионовая кислота;
- 5 006243 (2К)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)пропионовая кислота;
(2К)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)масляная кислота;
(2§)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пропионовая кислота;
(28)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)пропионовая кислота;
(28)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пропионовая кислота;
(28)-2-амино-4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)масляная кислота;
(2§)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)масляная кислота;
(28)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)масляная кислота;
(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(4§)-4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(28)-2-карбоновая кислота;
(48)-4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пирролидин-(28)-2-карбоновая кислота;
(48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-
1-метилпирролидин-(28)-2-карбоновая кислота;
(48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пирролидин-(28)-2-карбоновая кислота;
(48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пирролидин-2-карбоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
- 6 006243 (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)оксоуксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфониламино)оксоуксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)оксоуксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)ацетилметансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилсульфамоил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфонил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфониламино)оксоуксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфамоил)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)уксусная кислота;
(5-хлор-2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}фенокси)уксусная кислота;
[(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)]-Мцианоацетамид;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)метиламино]уксусная кислота;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)фенилметиленаминоокси]уксусная кислота;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3илметил)амино]уксусная кислота;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3карбонил)амино]уксусная кислота;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино }пиридин-3карбонил)амино]уксусная кислота;
[1-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этилиденаминоокси]уксусная кислота;
- 7 006243 [1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этилиденаминоокси]уксусная кислота;
[3-(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо]уксусная кислота;
[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо]уксусная кислота;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)-3-(2метилбензолсульфонил)мочевина;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)-3(метилсульфонил)мочевина;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-(1Нтетразол-5-ил)этанон;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-3-(1Нтетразол-5 -ил)пропан-1-он;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-3(метилсульфонил)мочевина;
1-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)]-3-(2метилбензоил)сульфамид;
1- ацетил-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)сульфамид;
2- (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонил)-2-метилпропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)-2метилпропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилсульфамоил)пропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-4метилтиазол-5-карбоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-6метилпиримидин-4-карбоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) никотиновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пропионовая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) фуран-3-карбоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) никотиновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) тиазол-4-карбоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфанил)-2-метилпропионовая кислота;
2-[4-бром-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]этанон;
2-[4-хлор-2-(2Н-тетразол-5-илметокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон;
2-[4-хлор-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]этанон;
2-[4-хлор-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1ил]этанон;
2-[4-хлор-2-(5-гидроксифуран-2-ил)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1ил]этанон;
2-амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота;
- 8 006243
2-амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-ил)пропионовая кислота;
2- хлор-Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] бензолсульфонамид;
3- (2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)ироиионовая кислота;
3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)ироиионовая кислота;
3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)акриловая кислота;
3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)ироиионовая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ироиионовая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ироиионовая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил)фуран-2карбоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил)фуран-
2- карбоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ироиионовая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиламино) ироиионовая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2,2диметилироиионовая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) фуран-2-карбоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) тиофен-2-карбоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-ил) акриловая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-ил) ироиионовая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтиламино }ииридин-
3- ил)ироиионовая кислота;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты;
3-[3-(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо]ироиионовая кислота;
3-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо]ироиионовая кислота;
3- [3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо]ироиионовая кислота;
4- (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4-оксомасляная кислота;
4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4оксомасляная кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)масляная кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4-оксомасляная кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)масляная кислота;
- 9 006243
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пиридин-2-карбоновая кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксибут-3-еновая кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4оксомасляная кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксимасляная кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)бут-3еновая кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)-
4-оксомасляная кислота;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)масляная кислота;
4-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил] изоксазолидин-3,5-дион;
4- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил] пиразолидин-3,5-дион;
5- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5-(2метоксиэтил)пиримидин-2,4,6-трион;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5этилпиримидин-2,4,6-трион;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5метилпиримидин-2,4,6-трион;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) фуран-2-карбоновая кислота;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) тиофен-2-карбоновая кислота;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-5-гидроксидигидрофуран-2-он;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-5-оксопентановая кислота;
5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)дигидрофуран-2-он;
5-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-2-тиоксодигидропиримидин-4,6-дион;
5-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]пиримидин-2,4,6-трион;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусная кислота;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-(2-гидрокси-2метилпропионил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-[(2-метилфениламино)карбонил]бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-[(4-фторфениламино)карбонил]бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-(этоксикарбонил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-[(этиламино) карбонил]бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-(метоксикарбонил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-[(фениламино) карбонил]бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-[(2-пропиламино)карбонил]бензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-гидроксиацетилбензолсульфонамид;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-изобутирилбензолсульфонамид;
5-хлор-Ы-(2,2-диметилпропионил)-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензолсульфонамид;
- 10 006243
5-хлор-Ы-циклопентанкарбонил-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензолсульфонамид;
5- хлор-Ы-циклопропанкарбонил-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензолсульфонамид;
6- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)никотиновая кислота;
6-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пиридин-2-карбоновая кислота;
6-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) никотиновая кислота;
6-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)метил]никотиновая кислота;
С-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)-Ы(2-гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид;
С-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид;
С-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)-Ы-гидроксиацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыциклопропанкарбонилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы(2-гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы(метоксикарбонил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыциклопропанкарбонилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыгидроксиацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-трифторацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(2гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы(метоксикарбонил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыциклопропанкарбонилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыгидроксиацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ытрифторацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(1-гидроксициклопропанкарбонил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутирил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(метоксикарбонил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-гидроксиацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(1гидроксициклопропанкарбонил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(2,2диметилпропионил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(2гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(3гидрокси-3-метилбутирил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы(этиламинокарбонил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы(метоксикарбонил)метансульфонамид;
- 11 006243
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыгидроксиацетилметансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыметоксиацетилметансульфонамид;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] амид этансульфокислоты;
5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиловый эфир метилсульфонилкарбаминовой кислоты;
Ы-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензоил)метансульфонамид;
Ы-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-ил)-2,2диметилиолуамид янтарной кислоты;
Ы-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-ил)иолуамид янтарной кислоты;
Ы-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензоил)метансульфонамид;
Ы-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-ил) иолуамид янтарной кислоты;
Ы-[(2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-4-метоксифенил) ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-1,5-диметилиииеразин-1-ил]-3-оксоироиил}-5-метоксифенокси) ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-3-оксоироиил}-5-метилфенокси) ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(2К)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)бутирил]метансульфонамид;
Ы-[(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
М-[(48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)иирролидин-(28)-2-карбонил]метансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{(2К)-2-[2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) ацетил]метансульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)ацетил]метансульфонамид;
- 12 006243
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) ацетил] метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-2-фторбензолсульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-2-метилбензолсульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-4-фторбензолсульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фгорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-4-метоксибензолсульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-4-метилбензолсульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]бензолсульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-С,С,С-трифторметансульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-С-фенилметансульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]сульфамид;
М-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)ацетил]метансульфонамид;
N-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фгорбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид;
М-[3-(2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)пропионил] метансульфонамид;
М-[3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)пропионил]метансульфонамид;
М-[3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил) пропионил]метансульфонамид;
М-[3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионил] метансульфонамид;
М-[3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин2-ил)пропионил]метансульфонамид;
Ы-[3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионил] метансульфонамид;
М-[3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионил]метансульфонамид;
Ы-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионил] метансульфонамид;
М-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионил]метансульфонамид;
М-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)пропионил]метансульфонамид;
М-ацетил-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-1,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамид;
М-ацетил-С-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)метансульфонамид;
М-ацетил-С-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)метансульфонамид;
М-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
М-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
М-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
- 13 006243
Ы-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
Ы-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) метансульфонамид;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] амид ироиан-1-сульфокислоты и [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] амид ироиан-2-сульфокислоты.
В одном варианте осуществления соединение формулы I иредставляет собой (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)метансульфонамид;
(2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-3-оксоироиил}-5-метилфенокси)уксусную кислоту;
(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусную кислоту;
(5-бром-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусную кислоту; (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусную кислоту;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)ацетилметансульфонамид;
[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтиламино }ииридин-3карбонил)амино]уксусную кислоту;
2- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-4метилтиазол-5-карбоновую кислоту;
3- (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)ироиионовую кислоту;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловую кислоту;
3- [3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо]ироиионовую кислоту;
4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4-оксомасляную кислоту;
5- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5метилииримидин-2,4,6-трион;
6- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) никотиновую кислоту;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутирил)метансульфонамид;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыгидроксиацетилметансульфонамид;
Ы-[(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-4-метоксифенил) ацетил]метансульфонамид или
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-4-фторбензолсульфонамид.
В другом варианте осуществления соединение формулы I иредставляет собой
- 14 006243 (23)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)масляную кислоту;
(43)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пирролидин-(23)-2-карбоновую кислоту;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусную кислоту;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусную кислоту;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиламино) уксусную кислоту;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилсульфамоил)уксусную кислоту;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-(1Нтетразол-5-ил)этанон;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-1,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловую кислоту;
3- [3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) уреидо]пропионовую кислоту;
4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пиридин-2-карбоновую кислоту;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4оксомасляную кислоту;
4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)масляную кислоту;
5- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-5оксопентановую кислоту;
5- хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусную кислоту;
6- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) никотиновую кислоту;
С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ыгидроксиацетилметансульфонамид;
Ы-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) ацетил]метансульфонамид или
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)ацетил] метансульфонамид.
В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой (2В)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пропионовую кислоту;
(4§)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусную кислоту;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфамоил)уксусную кислоту;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксибут-3-еновую кислоту;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксимасляную кислоту;
4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)бут-3еновую кислоту;
4-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]изоксазолидин-3,5-дион;
4- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-1,1-диоксо-[ 1,2,6]тиадиазинан-3,5 -дион;
5- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-2-тиоксодигидропиримидин-4,6-дион;
- 15 006243
5-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]пиримидин-2,4,6-трион;
5- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-2-иминодигидропиримидин-4,6-дион;
6- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-[1,4] диазепан-2,5,7-трион;
И-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} пиридин-3ил)полуамид янтарной кислоты;
И-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид;
Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фгорбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]сульфамид;
И-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) метансульфонамид;
И-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид;
И-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид или [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] амид пропан-1-сульфокислоты.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую форму и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, другой аспект настоящего изобретения относится к применению вышеуказанных соединений формулы I, где применение включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой формы для лечения или профилактики расстройств или состояний, выбранных из аутоиммунных заболеваний, волчанки, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, связанного с инфекцией воспаления, вирусных, хронических бронхитов, ксенотрансплантации, отторжения трансплантированной ткани, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфицирования и гранулематозного заболевания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I, где применение включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой формы для лечения или профилактики расстройств или состояний, которые можно лечить или предотвратить, ингибируя ССК1 рецептор млекопитающего.
Кроме того, другой аспект настоящего изобретения относится к применению композиций, содержащих соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые формы, где применение включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции для лечения или профилактики расстройств или состояний, которые можно лечить или предотвратить, ингибируя ССВ1 рецептор млекопитающего.
Необходимо понимать, что как предшествующее общее описание, так и следующее далее подробное описание, являются иллюстративными и только поясняющими, но не ограничивают изобретение, как оно заявлено в формуле изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение можно более легко понять, обращаясь к следующему ниже подробному описанию иллюстративных вариантов осуществления изобретения и включенным в него примерам.
Прежде чем настоящие соединения, композиции и методы будут описаны, необходимо отметить, что данное изобретение не ограничивается конкретными методами синтеза, которые, конечно, могут различаться. Также необходимо понимать, что используемая здесь терминология имеет в качестве цели исключительно описание конкретных вариантов осуществления и не предназначена для их ограничения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанных основных соединений по данному изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные аддитивные соли, соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли.
Изобретение также относится к аддитивным солям, солям присоединения основания формулы I. Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей тех соединений формулы I, которые являются кислотными по природе,
- 16 006243 представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), соли аммония или водорастворимые аддитивные соли аминов, таких как №метилглюкамин(меглюмин), соли низшего алканоламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Соединения по данному изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. Когда такие связи присутствуют, соединения по изобретению существуют в виде цис- и трансконфигураций и в виде их смесей.
Данное изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описываемым формулой I, за исключением того факта, что один или несколько атомов замещены одним или несколькими атомами, имеющими специфические атомные массы или массовые номера. Примеры изотопов, которые можно ввести в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы и фтора, такие как 2Η, 3К, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О и 18Р, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли соединений или пролекарств, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся внутри охвата данного изобретения. Определенные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, являются полезными для определения распределения лекарственных препаратов и/или тканей субстрата. Изотопы трития (т.е. 3Н) и углерода-14 (т.е. 14С) являются особенно предпочтительными благодаря простоте получения и определения. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может принести определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенного ίη νίνο периода полувыведения или сниженных требований по дозе и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства обычно можно получить с помощью методик, описанных на приведенных ниже схемах и/или примерах, заменяя реагенты без изотопного замещения легкодоступными изотопно меченными реагентами.
В данном описании и формуле изобретения, которая следует далее, будут сделаны отсылки к ряду терминов, которые имеют следующие ниже значения.
Если это не указано иначе, «алкил», на который здесь ссылаются, может быть линейным или разветвленным, а также может быть циклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил) или бициклическим (например, норборнанил, бицикло[3.2.1]октан), или содержать циклические группы. «Алкил» включает алкильные радикалы, обычно известные как алкилены, включая, но не ограничиваясь ими, метилен, этилен, пропилен и аналогичные. Они также могут содержать от нуля до двух уровней ненасыщенности и, необязательно, могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей, но не ограничивающейся ими, из: галогена-, НО-, N0-, Η2Ν·, (С^элкил-ИН-, [(С^алкил^-, НО-(С=О)-, Η2Ν-(Ο=Θ)-.
«Алкенил», на который здесь ссылаются, может быть линейным или разветвленным, а также может быть циклическим (например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил) или бициклическим, или может содержать циклические группы. Они содержат 1-3 двойные связи углерод-углерод, которые могут быть цис- или транс-. «Алкенил» включает алкенильные радикалы, обычно известные как алкилидены, включая, но не ограничиваясь ими, этилиден, пропилиден и аналогичные. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей, но не ограничивающейся ими, из: галогена-, НО-, N0-, Η2Ν-, (С1-С8)алкила-, (С^С^алкил-ΝΗ-, [(С1-С8) алкил]№, НО-(С=О)-, Η2Ν-(€=Θ)-.
«Арил» относится к фенилу или нафтилу, которые могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей, но не ограничивающейся ими, из: Н-, НО-, галогена-, (С1-С8)алкила-, (С1-С8)алкил-0-, НО-(С1-С8)алкила-, N0-, Η2Ν-, (С^С^алкил-ΝΗ-, [(С1С8)алкил]№, Н^-^-С^алкила-, НО-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкила-, (С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8) алкил-(С=О)-(С1-С8)алкила-, Η2Ν-(0=0)-, Н2№(С=О)-(С1-С8)алкила-, Η2ΝδΟ2- или (С1-С8)алкил-8О2-МН-.
Если это не указано иначе, «галоген» включает фтор, хлор, бром или йод.
«Гетероциклил» относится, но не ограничивается ими, к лактону, лактаму, диазепанилу, пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, барбитурилу, изоксазолидинилу, 1,3-оксазолидин-3илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин-3-илу, 1,2-пиразолидин-2-илу, 1,3-пиразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидротиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2-тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу и хроманилу. Указанная гетероциклильная группа содержит, по меньшей мере, один атом углерода, где гетероатомы могут представлять собой любую комбинацию Ν, О или δ. Предпочтительно, гетероциклильная группа присоединена через атом углерода или азота и может быть, необязательно, замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей, но не ограничивающейся ими, из: Н-, НО-, галогена-, оксо-, ΗΝ=, (С1-С8)алкила-, (С1-С8)алкил-О-, НО-(С1-С8)алкила-, N0-, Η2Ν-,
- 17 006243 (С1-С8)алкил-№Н-, [(С1-С8)алкил]Ы-, Н2Ы-(С1-С8)алкила-, НО-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкила-, (С1-С8) алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкила-, Н2Ы-(С=О)-, Н2Ы-(С=О)-(С1-С8)алкила-, Η2Ν8Ο2-, (С1С8)алкил-8О2-№Н-.
«Гетероарил» относится, но не ограничивается ими, к фурилу, тиенилу, тиазолилу, ииразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, иирролилу, триазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4тиадиазолилу, ииридилу, ииримидилу, ииразинилу, ииридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу, 1,3,5-триазинилу, ииразоло[3,4-Ь]ииридинилу, циннолинилу, итеридинилу, иуринилу, 6,7-дигидро-5Н[1]иириндинилу, бензо [Ь]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу и бензоксазинилу. Указанная гетероарильная груииа содержит ио меньшей мере один атом углерода, где гетероатомы могут иредставлять собой любую комбинацию Ν, О или 8. Предиочтительно, гетероарильная груииа ирисоединена через атом углерода или азота и может быть, необязательно, замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из груииы, состоящей, но не ограничивающейся ими, из: Н-, НО-, галогена-, оксо-, Н^, (С1-С8)алкила-, (С1-С8)алкил-О-, НО-(С1-С8)алкила-, N0-, Н2№, (С1-С8)алкил-NΗ-, [(С1-С8)алкил]№, Н2№(С1-С8)алкила-, НО-(С=О)-, НО(С=О)-(С1-С8)алкила-, (Сг-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкила-, Н2№(С=О)-, Н2№(С=О)(С1-С8)алкила-, НУ8О;- или (С1-С8)алкил-8Ο2-NΗ-.
Под «фармацевтически ириемлемым» ионимают вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, т. е. вещество можно вводить иациенту без каких-либо существенных нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с любыми другими комионентами фармацевтической комиозиции, в которой оно может содержаться.
Исиользуемый здесь термин «фармацевтически ириемлемые формы» относится к любым фармацевтически ириемлемым ироизводным или разновидностям, включая конформационные изомеры (наиример, цис- и транс-изомеры) и все оитические изомеры (наиример, энантиомеры и диастереомеры), рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров, а также сольваты, гидраты, изоморфы, иолиморфы, таутомеры, сложные эфиры, солевые формы и иролекарства. «Таутомерами» называют химические соединения, которые могут существовать в двух или более формах различной структуры (изомеры) в равновесии, иричем обычно формы различаются иоложением атома водорода. Могут существовать различные формы таутомерии, включая кето-енольную, цикл-цеиь и цикл-цикл таутомерию.
Следующие ниже схемы реакций иллюстрируют иолучение соединений ио настоящему изобретению. Если это не указано иначе, а, Ь, с, б, Р'-Р6 и структурная формула I в схемах реакций и обсуждении, которые следуют далее, являются такими, как оиределено выше. К7 относится к аминорадикалу, который может быть незамещенным, монозамещенным, дизамещенным, циклическим или ациклическим.
Реакции, ириведенные в методах иолучения и схемах, оиисываются в обычной одновременно рассматриваемой заявке серийный номер υ88Ν:09/821322, иоданной 29 марта 2001 года, и иредварительной одновременно рассматриваемой заявке серийный номер 60/241804, иоданной 19 октября 2000 года, оиисание которых иолностью включается в данное оиисание в качестве ссылки для всех целей.
- 18 006243
Метод получения В
- 19 006243
Метод получения С
- 20 006243
- 21 006243
Схема 3
- 22 006243
Схема 5
Схема 6
- 23 006243
В реакции 1 метода получения А соединение формулы II, где Ь равно 0, 1 или 2, превращают в соответствующее соединение формулы III взаимодействием II с соединением бензальдегида формулы
в присутствии основания, такого как триэтиламин, и восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 4 ч, предпочтительно в течение примерно 2 ч.
В реакции 2 метода получения А соединение формулы III превращают в соответствующее соединение формулы IV вначале взаимодействием соединения формулы
где с равно 0, 1 или 2, с 4-метилморфолином и изобутилхлорформиатом в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, затем взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения с соединением формулы III. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В реакции 3 метода получения А соединение формулы IV преобразуют в соответствующее соединение пиперазин-2,5-диона формулы V обработкой IV трифторуксусной кислотой в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 4 ч, предпочтительно в течение 2 ч.
В реакции 4 метода получения А соединение формулы V преобразуют в соответствующее соединение формулы VI, восстанавливая V восстановителем, таким как литий-алюминий гидрид. Реакцию проводят при температуре примерно от -10 до 10°С, предпочтительно примерно при 0°С, в течение периода времени примерно от 10 мин до 90 мин, предпочтительно в течение 40 мин.
В реакции 5 метода получения А соединение формулы VI преобразуют в соответствующее соединение формулы VII взаимодействием VI с хлорацетилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре в течение периода времени от 15 мин до 3 ч, предпочтительно в течение примерно 30 мин.
В реакции 6 метода получения А соединение формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы VIII взаимодействием VI с ацетоксиацетилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 15 мин до 4 ч, предпочтительно в течение примерно 1 ч. Полученный в результате спирт с защитной ацетильной группой взаимодействует с гидратом гидроксида лития в смеси растворителей, включающей воду, тетрагидрофуран и метанол, при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 8 ч, предпочтительно в течение примерно 2 ч.
В реакции 7 метода получения А соединение формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы IX взаимодействием VI с №(трет-бутоксикарбонил)глицином в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, и связующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 18 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Полученное в результате соединение, содержащее защитную №(трет-бутоксикарбонильную) группу, взаимодействует с трифторуксусной кислотой в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре в течение периода времени от 30 мин до 6 ч, предпочтительно в течение примерно 2 ч.
Специалисту в данной области будет понятно, что метод получения А дает доступ ко всем разнообразным изомерам, диастереомерам и энантиомерам формулы VI. В частности, метод получения А можно использовать для получения соединений с предпочтительной стереохимией, как изображено на формуле
В реакции 1 метода получения В соединение формулы Х превращают в соответствующее соединение формулы XI взаимодействием Х с соответствующим амином в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.
В реакции 2 метода получения В соединение формулы XI превращают в соответствующее соединение формулы XII взаимодействием XI с тиофенолом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакционную смесь кипятят с об
- 24 006243 ратным холодильником в течение периода времени примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно в течение примерно 4 ч.
В реакции 1 метода получения С соединение формулы XIII, где е равно 1-4, превращают в соответствующее соединение формулы XIV, сначала превращая гидроксильную группу в С1-группу взаимодействием XIII с тионилхлоридом, в присутствии апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч. Полученный в результате алкилхлорид затем обрабатывают тиоуксусной кислотой в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при комнатной температуре в течение периода времени от 6 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.
В реакции 2 метода получения С соединение формулы XIV превращают в соответствующее соединение формулы XV взаимодействием XIV с пероксидом водорода (водный раствор) в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение периода времени от 6 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.
В реакции 3 метода получения С соединение формулы XV превращают в соответствующее соединение формулы XVI сначала взаимодействием XV с пентахлоридом фосфора в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени от 1 до 8 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч, получая соответствующий сульфонилхлорид. Сульфонилхлорид затем подвергают взаимодействию с соответствующим амином в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение периода времени от 3 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч.
В реакции 4 метода получения С соединение формулы XVI превращают в соответствующее соединение формулы XVII по методике, описанной в реакции 2 метода получения В.
В реакции 1 метода получения Ό соединение формулы XVIII превращают в соответствующее соединение формулы XIX обработкой XVIII восстановителем, таким как литий-алюминий гидрид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение периода времени от 1 до 6 ч, предпочтительно в течение примерно 2 ч.
В реакции 2 метода получения Ό соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XX, сначала превращая гидроксильную группу в С1-группу взаимодействием XIX с тионилхлоридом, в присутствии апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч. Затем полученный в результате алкилхлорид обрабатывают источником цианида, таким как цианид калия, в присутствии апротонного растворителя, такого как ацетонитрил и краунэфир, например, 18-краун-6. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч.
В реакции 3 метода получения Ό соединение формулы XX превращают в соединение формулы XXI обработкой XX источником гидроксида, таким как гидроксид калия, в смеси этанола и воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно, в течение примерно 8 ч.
В реакции 4 метода получения Ό соединение формулы XXI превращают в соединение формулы XXII, где £ равно 1, сначала деметилируя метиловый эфир обработкой кислотой, такой как 47% водный раствор бромистого водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 10 до 30 ч, предпочтительно в течение примерно 24 ч. В конечном счете фенольную кислоту превращают в соответствующее соединение формулы XXII, где £ равно 1, обработкой этанолом в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 8 до 16 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.
В реакции 5 метода получения Ό соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XXIII обработкой XIX окислителем, таким как реагент Десс-Мартина, в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 16 ч, предпочтительно, в течение примерно 4 ч.
В реакции 6 метода получения Ό соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединение формулы XXII, где £ равно 2-8, обработкой XXIII илидом фосфония, полученным из соли фосфония формулы
где д равно 1-7, в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре от -78°С до температуры флегмообразования (кипения с обратным холодильником), причем предпочтительная температура зависит от того, какой илид фосфония используют, в течение периода времени примерно от 4 до 16 ч, предпочтительно в течение примерно 10 ч (для ознакомления с
- 25 006243 аналогичными превращениями см.: I. Ат. С11ст. 8ос. 1985, 107, 217). Полученный в результате олефиновый сложный эфир затем гидрируют, встряхивая при избыточном давлении водорода в присутствии катализатора, такого как диоксид платины, в присутствии апротонного растворителя, такого как этилацетат. Затем снимают защиту с метилового эфира по методике, описанной в реакции 2 метода получения В.
В реакции 1 схемы 1 соединение формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы I взаимодействием VI с соединением формулы НО-(С=О)-СН2-Х-¥[(К5)<1](К4) в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, и связующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Альтернативно, соединение формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы I сначала взаимодействием VI с соединением формулы
в присутствии апротонного растворителя, такого как толуол, при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени примерно от 4 до 18 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Полученный таким образом фенол затем можно превратить в соединения формулы I реакциями, известными специалисту в данной области.
В реакции 1 схемы 2 соединение формулы VII превращают в соответствующее соединение формулы XXIV взаимодействием VII с соединением формулы Η-Χ-Υ[(Κ.5)4](ΝΟ2), где Х представляет собой -О-, -8- или -ΝΗ-, в присутствии карбоната калия, йодида калия и апротонного растворителя, такого как бутанон. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 4 до 8 ч, предпочтительно в течение примерно 6 ч.
В реакции 2 схемы 2 соединение формулы XXIV превращают в соответствующее соединение формулы XXV, гидрируя XXIV в присутствии катализатора, такого как платина на угле, и полярного протонного растворителя, такого как этанол. Реакцию осуществляют при давлении примерно от 30 фунт./кв. дюйм до 40 фунт./кв. дюйм, предпочтительно при 35 фунт./кв. дюйм, в течение периода времени примерно от 5 мин до 1 ч, предпочтительно в течение примерно 30 мин.
В реакции 3 схемы 2 соединение формулы XXV превращают в соответствующую мочевину формулы I сначала взаимодействием XXV с 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как пиридин, и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, затем взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения с соответствующим амином или сульфонамидом. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Соединение формулы XXV взаимодействует с соответствующим сульфонилхлоридом с образованием соответствующих сульфонамидов формулы I в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для получения вторичного амина формулы I соединение формулы XXV подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 12 ч, предпочтительно в течение примерно 10 ч.
В реакции 1 схемы 3 соединение формулы VII превращают в соответствующее соединение формулы XXVI, где 11 равно 0-3, по методике, описанной выше в реакции 1 схемы 2.
В реакции 2 схемы 3 соединение формулы XXVI превращают в соответствующий амин формулы I взаимодействием XXVI с соответствующим амином в присутствии раствора дихлорэтан/уксусная кислота с соотношением 10:1. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 30 мин до 2 ч, предпочтительно в течение примерно 1 ч. Затем к смеси добавляют восстановитель, такой как цианоборгидрид натрия, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Если полученный таким образом амин является первичным или вторичным, можно осуществить дальнейшую реакцию соединения формулы I по методике, описанной выше в реакции 3 схемы 2, с получением мочевины или сульфонамида. Соединение формулы XXVI превращают в соответствующий оксим формулы I взаимодействием XXVI с соответствующим алкоксиамином в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного протонного растворителя, такого как метанол, при температуре от 0°С до температуры флегмообразования, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от 1 до 8 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч.
В реакции 1 схемы 4 соединение формулы VII превращают в соответствующее соединение формулы XXVII взаимодействием VII с соединением формулы Η-X-Υ[(Κ5)<1](СΗ2)1СΟ2Εΐ, где Х представляет собой -О-, -8- или -ΝΗ- и ι равно 0-3, по методике, описанной в реакции 1 схемы 2.
В реакции 2 схемы 4 соединение формулы XXVII превращают в соответствующее соединение формулы XXVIII взаимодействием XXVII с восстановителем, таким как боргидрид натрия, в полярном про
- 26 006243 тонном растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч.
В реакции 3 схемы 4 соединение формулы ХХУШ превращают в соответствующий эфир формулы Ι, сначала превращая ХХУШ в соответствующий алкилхлорид, как описано в реакции 2 метода получения Ό. Затем осуществляют взаимодействие алкилхлорида с соответствующим спиртом, который предварительно подвергали взаимодействию с сильным основанием, таким как У111, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре примерно от -10 до 10°С, предпочтительно примерно при 0°С, в течение периода времени примерно от 10 до 90 мин, предпочтительно в течение примерно 40 мин. Алкилхлорид перемешивают с полученным в результате алкоксидом при комнатной температуре в течение периода времени примерно от 3 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы ХХУШ превращают в соответствующий карбамат формулы Ι взаимодействием ХХУШ с соответствующим изоцианатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы ХХУШ превращают в соответствующий ацилсульфамид формулы Ι сначала взаимодействием ХХУШ с ВОС-защищенным сульфамидом, таким как трет-бутоксикарбонилсульфамид, в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Вначале реакцию проводят при температуре от -100 до 0°С, предпочтительно примерно при -60°С, в течение периода времени примерно 15 мин, затем реакционную смесь медленно нагревают до температуры от 10°С до комнатной в течение периода времени от 1 до 8 ч, предпочтительно в течение примерно 2 ч. Полученный в результате ВОСзащищенный сульфамид подвергают взаимодействию с ацилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин и/или диметилпиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 18 ч. Полученный таким образом ВОС-защищенный ацилсульфамид обрабатывают сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 6 ч, предпочтительно в течение примерно 3 ч, получая, таким образом, соединение формулы Ι.
В реакции 4 схемы 4 соединение формулы ХХУП превращают в соответствующее соединение формулы Ι взаимодействием ХХУН с моногидратом гидроксида лития в присутствии метанола, тетрагидрофурана и воды, получая соответствующую карбоновую кислоту. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч. Карбоновую кислоту превращают в соответствующий ацилсульфонамид формулы Ι взаимодействием карбоновой кислоты с соответствующим сульфонамидом в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, и связующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Карбоновую кислоту превращают в соответствующий ацилсульфамид формулы Ι взаимодействием карбоновой кислоты с хлорсульфонилизоцианатом в полярном апротонном растворителе, таком как 1,2дихлорэтан, при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч, получая соединение формулы:
которое затем подвергают взаимодействию с соответствующим амином в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 24 ч, предпочтительно, в течение примерно 12 ч.
В реакции 1 схемы 5 соединение формулы УН превращают в соответствующее соединение формулы ХХИХ взаимодействием УН с соединением формулы Н-Х-У^Руу^'С! ΐχ,ΒΟΑΊ 12, где Х представляет собой -О-, -8- или -ΝΡ6- и з равно 0-4, в соответствии с методикой, описанной в реакции 1 схемы 2.
В реакции 2 схемы 5 соединение формулы ХХИХ превращают в соответствующий ацилсульфонамид формулы Ι взаимодействием ХХКХ с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, и связующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы ХХКХ превращают в соответствующую сульфонилмочевину формулы Ι взаимодействием ХХКХ с соответствующим изоцианатом в присутствии основания, такого как 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от комнатной до температуры флегмообра
- 27 006243 зования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени от 6 до 24 ч, предпочтительно, в течение примерно 12 ч. Соединение формулы XXIX превращают в соответствующий сульфонилкарбамат формулы I взаимодействием XXIX с соответствующим хлорформиатом в присутствии основания, такого как 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени от 6 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы XXIX превращают в соответствующий алкилированный сульфонамид формулы I, сначала обрабатывая соединение XXIX ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин и 4-диметиламинопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан. Полученный в результате сульфонамид, защищенный Ν-трет-бутоксикарбонильной группой, затем обрабатывают алкилгалогенидом в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Затем кислотой, такой как трифторуксусная кислота, снимают защиту с вторичного сульфонамида, защищенного Ν-третбутоксикарбонильной группой, в присутствии полярного растворителя, такого как дихлорметан.
В реакции 1 схемы 6 соединение формулы VIII превращают в соответствующее соединение формулы I взаимодействием VIII с сильным основанием, таким как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре примерно от -10°С до комнатной, предпочтительно при 0°С, в течение периода времени от 15 до 90 мин, предпочтительно в течение примерно 30 мин. К данной смеси добавляют соединение формулы С1-У[(К5)а](К4), где Υ представляет собой (С1-С9)гетероарил, где хлор присоединен к атому углерода, который является соседним к гетероатому (например, 2-пиридил). Реагенты перемешивают при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч.
В реакции 1 схемы 7 соединение формулы IX превращают в соответствующее соединение формулы I, где К6 представляет собой Н-, взаимодействием IX с соединением формулы С1№[(К5)Й](К4), где Υ представляет собой (С1-С9)гетероарил, где хлор присоединен к атому углерода, который является соседним к гетероатому (например, 2-пиридил). Реагенты перемешивают в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре флегмообразования в течение периода времени примерно от 4 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы I, где К6 представляет собой Н-, превращают в соединение формулы I, где К6 представляет собой алкильную группу, взаимодействием соединения формулы I, где К6 представляет собой Н-, с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 18 ч. Соединение формулы I, где К6 представляет собой Н-, превращают в соединение формулы I, где К6, взятый вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует амид, взаимодействием соединения формулы I, где К6 представляет собой Н-, с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, и связующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимин, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от 4 до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы I, где К6 представляет собой Н-, превращают в соединение формулы I, где К6, взятый вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует мочевину, взаимодействием соединения формулы I, где К6 представляет собой Н-, с соответствующим изоцианатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени от 4 до 18 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы I, где К6 представляет собой Н-, превращают в соединение формулы I, где К6, взятый вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует карбамат, взаимодействием соединения формулы I, где К6 представляет собой Н-, с соответствующим хлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени от 4 до 18 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч. Соединение формулы I, где К6 представляет собой Н-, превращают в соединение формулы I, где К6, взятый вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует сульфонамид, взаимодействием соединения формулы I, где К6 представляет собой Н-, с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, предпочтительно при температуре флегмообразования, в течение периода времени от 4 до 18 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.
Если это не указано иначе, давление, при котором проводят вышеуказанные реакции, не является критичным. Как правило, реакции осуществляют при давлении примерно от 1 до трех атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (примерно одна атмосфера).
- 28 006243
Соединения формулы I, которые являются основными по природе, способны образовывать разнообразные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто желательно при осуществлении на практике вначале выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто преобразовать последнюю обратно в соединение в виде свободного основания обработкой щелочным реагентом, и впоследствии превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по изобретению легко получать обработкой основных соединений по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя получают соль в виде твердого вещества.
Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений по изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные аддитивные соли кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные или кислые цитратные, тартратные или битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли.
Данные соединения формулы I, которые также являются кислыми по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Данные соли готовят традиционными методами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по изобретению, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные соли основания с описываемыми здесь кислотными соединениями формулы I. Данные нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций, магний и т.д. Данные соли можно легко получить обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем выпариванием полученного в результате раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их можно также получить, смешивая вместе растворы кислотных соединений в низших спиртах и желаемые алкоксиды щелочных металлов и затем выпаривая полученный в результате раствор досуха таким же образом, как и ранее. В любом случае, предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить завершенность реакции и максимальные выходы продуктов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем также вместе называемые «активными соединениями») являются мощными антагонистами ССК.1 рецептора. Активные соединения являются полезными для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабеты типа I (недавно проявившиеся), волчанка, воспалительное заболевание кишечника, неврит зрительного нерва, псориаз, рассеянный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных заболеваний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респираторный дистресс-синдром детей, ишемическое и реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и диффузный нейродермит), связанных с инфекцией воспалений (таких как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), хронических бронхитов, ксенотрансплантации, отторжения тканей трансплантата (хронического и острого), отторжения органов (хронического и острого), атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь этим, рестеноз, связанный с введением баллона и/или стента), ВИЧинфицирования (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) и осложнений, связанных с определенными типами рака, такими как множественная миелома. Соединения данного ряда также могут быть полезны для предотвращения метастазирования рака. Соединения данного ряда также могут ограничивать продуцирование цитокинов на участках воспаления, включая, но не ограничиваясь этим, ΤΝΡ и ГБ-1, вследствие снижения клеточной инфильтрации, принося пользу при лечении заболеваний, связанных с ΤΝΡ и ГН, включая застойную сердечную недостаточность, эмфизему легких или связанную с ней отдышку, эмфизему; ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3; вирус цитомегалии (СМУ), аденовирусы, вирусы герпеса (Негрек хок1ег и Негрек к1тр1ех). Они также могут принести пользу при осложнениях, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает продуцирование вредных цитокинов воспаления, таких как ΤΝΡ, например, при грибковом менингите, повреждении ткани суставов, гиперплазии, образовании паннуса и резорбции кости, псориатическом артрите, печеночной недостаточности, бактериальном менингите, синдроме Кавасаки, инфаркте миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септическом шоке, раке, травме, малярии и т.д.
Активность соединений по изобретению можно оценить с помощью методик, известных специалисту в данной области. Примеры общепризнанных методов определения индуцированной ССР1 миграции можно найти в Оо1щап. РЕ., КгшкЬеек, А.М., Магдийек, Б.Н., Бйеуасй, Е.М., БйоЪег, ебйогк.: Сштеп!
- 29 006243
ΡγοΙοοοΓ Ιη 1ттипо1оду, 6.12.1-6.12.3 (Ιοίιη №Псу ;·ιηά δοηκ, ΝΥ, 1991). Один конкретный пример определения активности соединения для ингибирования миграции подробно описывается ниже.
Анализ Хемотаксиса
Способность соединений ингибировать хемотаксис по отношению к различным хемокинам можно оценить, используя стандартные 48- или 96-луночные камеры Бойдена с 5-микронным поликарбонатным фильтром. Все реагенты и клетки можно приготовить в стандартной ΒΡΜΙ (Вю№Ыйккег 1пс.) среде для выращивания тканевой культуры, в которую добавлен 1 мг/мл альбумина бычьей сыворотки. Коротко говоря, ΜΙΡ-1α (Рерго1есй, 1пс., Р.О. Вох 275, Воску НШ N1) или другие тестируемые агонисты помещают в нижний отдел камеры Бойдена. Затем помещают поликарбонатный фильтр и верхнюю камеру закрывают. Количество выбранного агониста представляет собой количество, которое дает максимальное значение хемотаксиса в данной системе (например, 1 нМ для ΜΙΡ-1α должно быть достаточным).
Затем в верхние камеры совместно с различными концентрациями тестируемого соединения в трех экземплярах можно добавить ТНР-1 клетки (АТСС ΤΙΒ-202), первичные моноциты человека, или первичные лимфоциты, выделенные стандартным методом. Растворы соединений можно приготовить, используя стандартные серологические методы, и их смешивают с клетками перед добавлением в камеру.
После подходящего периода инкубации при 37°С (например, 3,5 ч для ТНР-1 клеток, 90 мин для первичных моноцитов) камеру удаляют, клетки из верхней камеры удаляют, верхнюю часть фильтра протирают, и количество мигрирующих клеток определяют следующим методом.
Для ТНР-1 клеток камеру (96-луночный вариант, изготовленный №игоргоЬе) можно центрифугировать, чтобы удалить клетки из нижней камеры, и количество клеток можно оценить относительно стандартной кривой по изменению цвета красителя флуоресцеиндиацетата.
Для первичных моноцитов человека, или лимфоцитов, фильтр можно окрасить красителем Όί£ Ошк® (Αте^^саη ЗаегШПс Ргобисй), и количество мигрирующих клеток можно определить микроскопически.
Количество мигрирующих клеток в присутствии соединения делят на количество мигрирующих клеток в контрольных лунках (без соединения). Доля представляет собой % ингибирования для соединения, который затем можно нанести на график, используя стандартные графические методы, в зависимости от концентрации используемого соединения. Затем определяют точку 50% ингибирования, используя линейный регрессионный анализ для всех тестируемых концентраций. Подгонка прямой линии для всех точек должна иметь коэффициент корреляции (В в квадрате) >90%, чтобы считаться надежным анализом.
Все соединения по изобретению, иллюстрируемые в следующих ниже примерах, имеют ИК50 менее 10 мкМ в анализе хемотаксиса.
Из композиций по настоящему изобретению можно составить рецептуры (составы) обычным способом, используя один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, из активных соединений по изобретению можно составить рецептуры для орального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Из активных соединений по изобретению также можно составлять рецептуры пролонгированной доставки.
Для орального введения фармацевтические композиции могут принимать, например, форму таблеток или капсул, приготовленных традиционными способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие вещества (например, желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или крахмал гликолят натрия) или увлажняющие средства (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрыть оболочкой методами, известными из уровня техники. Жидкие препараты для орального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты можно приготовить традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие вещества (например, лецитин или гуммиарабик), неводные растворители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиция может находиться в форме таблеток или пастилок, сделанных традиционным способом.
Из активных соединений по изобретению можно составить рецептуры для парентерального введения инъекцией, включая использование традиционного метода катетеризации или инфузии. Рецептуры для инъекций могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах или в многодозовых сосудах с добавленными консервантами. Композиции могут принимать форму сус- 30 006243 пензий, растворов или эмульсий в масляных или водных растворителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для разведения соответствующим растворителем, например, стерильной не содержащей пироген водой, перед использованием.
Активные соединения по изобретению также можно сформировать (составить) в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором, который приводится в действие пациентом сжатием или накачиванием, или в виде аэрозольного спрея из емкости под давлением, или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, стандартную дозу можно определить, используя клапан для отмеривания и доставки определенного количества. Сосуд под давлением или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы или картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Предлагаемая доза активных соединений по изобретению для орального, парентерального или трансбуккального введения для среднего взрослого человека для лечения названных выше состояний (например, ревматоидного артрита) составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая может вводиться, например, от 1 до 4 раз в сутки.
Аэрозольные рецептуры для лечения названных выше состояний (например, ревматоидного артрита) у среднего взрослого человека, предпочтительно составляют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или «струя» аэрозоля составляла бы от 20 мкг до 1000 мкг соединения по изобретению. Полная суточная доза аэрозоля будет находиться внутри диапазона от 0,1 мг до 1000 мг. Введение можно проводить несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Из активных ингредиентов можно составить состав пролонгированной доставки методами, хорошо известными специалисту в данной области. Примеры таких рецептур можно найти в патентах США 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 и 3492397, которые включаются в данное описание в качестве ссылки во всей полноте и для всех целей.
Соединения по изобретению также можно использовать в комбинационной терапии с другими лекарственными препаратами, такими как циклоспорин А, [8Л1х247. рапамицин, эверолимус, РК-506, азатиоприн, микофенолат мофетил, микофеноловая кислота, даклизумаб, базиликсимаб, мурономаб, антилимфоцитарный лошадиный глобулин, поликлональный кроличий антилимфоцитарный глобулин, лефлуномид, РК-778 (ΜΝΑ-715), ΡΤΥ-720, ВМ8-188667 (СТЬА4-1§), КС-1046 (СТЬА4-1§), преднизон, преднизолон, метилпреднизолона сулептанат, кортизон, гидрокортизон, метотрексат, сульфазалазин, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб (Э2Е7), СЭР-571, СЭР-870, анакинра, нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, ацетаминофен, напроксен, ибупрофен, кетопрофен, диклофенак и пироксикам), ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, Ь-745337, СΟX-189, ВМ8-347070, 8-2474, ΤΤΕ-522, С8-502, Р-54, ЭРР), моноклональные антитела рецептора антиинтерлейкина-6 (МКА), глатирамер ацетат, интерферон бета 1-а, интерферон бета 1-Ь, митоксантрон, пимекролимус или препараты, которые ингибируют механизмы миграции клеток (например, ингибиторы апрегуляции или функции интегринов) или меняют передвижение лейкоцитов.
Экспериментальная часть
Следующие ниже примеры предлагаются с тем, чтобы предоставить специалистам в данной области описание получения и оценки заявляемых здесь соединений, композиций и способов, и имеется в виду, что они являются исключительно иллюстративными и не ограничивают рамки того, что изобретатели рассматривают в качестве своего изобретения. Если не указано иначе, проценты являются массовыми процентами компонента от общей массы композиции, температура дана в °С или представляет собой комнатную температуру, и давление равно атмосферному или около атмосферного. Коммерческие (покупные) реактивы используют без дополнительной очистки. Хроматография относится к колоночной хроматографии, проводимой с использованием 32-63 мм силикагеля и под давлением азота (флэшхроматография). Масс-спектры пучка частиц записывают на Не\\'1е11 Раскагб 5989®, использующем химическую ионизацию (аммоний), либо на платформе Ρίβοηβ (или МюгоМазз) А1то8р11епс Ргеббиге ί'Ίκιηίса1 йт/айои (АРШ), которая использует смесь 50/50 ацетонитрил/вода. Комнатная температура или температура окружающей среды относится к 20-25°С. Все неводные реакции проводят в атмосфере азота для удобства и увеличения выходов до максимума. Концентрирование в вакууме означает, что используют роторный испаритель. Названия соединений по изобретению созданы версией АиФиот 2.0 РС-Ьа1с11 от ВеПЧею Iη£о^таΐ^оη88у8ΐете СтЬН 08ΒΝ 3-89536-976-4).
Пример 1. №[(2-{3-[4-(4-Фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5-метилфенокси)ацетил]метансульфонамид.
Метиловый эфир (8)-2-(4-фторбензиламино)пропионовой кислоты.
- 31 006243
К раствору гидрохлорида метилового эфира (8)-2-аминоироиионовой кислоты (25 г, 179 ммоль) и 4фторбензальдегида (23 мл, 215 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) добавляют триэтиламин (25 мл, 179 ммоль). Полученную в результате смесь иеремешивают в течение двух часов ири комнатной темиературе с иоследующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (57 г, 268 ммоль) четырьмя иорциями. Полученную в результате смесь иеремешивают в течение ночи ири комнатной темиературе. Реакционную смесь нейтрализуют разбавленным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (34,4 г).
Метиловый эфир (28)-2-[(2К)-(2-трет-бутоксикарбониламиноироиионил)-(4-фторбензил)амино] ироиионовой кислоты.
К раствору (К)-2-трет-бутоксикарбониламиноироиионовой кислоты (37 г, 195 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) ири 0°С добавляют 4-метилморфолин (21,5 мл, 195 ммоль), затем изобутилхлорформиат (25,3 мл, 195 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной темиературы и иеремешивают в течение двух часов. После этого следует добавление метилового эфира (8)-2-(4-фторбензиламино)ироиионовой кислоты (34,4 г, 162 ммоль). Полученную в результате смесь иеремешивают в течение ночи ири комнатной темиературе. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и осадок на фильтре иромывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и иромывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (43,2 г).
(3К,68)-1-(4-Фторбензил)-3,6-диметилиииеразин-2,5-дион.
К раствору метилового эфира (28)-2-[(2К)-(2-трет-бутоксикарбониламиноироиионил)-(4-фторбензил)амино]ироиионовой кислоты (43 г, 382 ммоль) в дихлорметане (120 мл) ири 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (60 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной темиературы и иеремешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно гасят, добавляя 3н. раствор гидроксида натрия до щелочной реакции. Полученную в результате смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение (22 г).
(2К,58)-1-(4 -Фторбензил)-2,5 -диметилиииеразин.
К раствору (3К,68)-1-(4-фторбензил)-3,6-диметилиииеразин-2,5-диона (22 г, 87,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (160 мл) ири 0°С ио каилям добавляют раствор литий-алюминий гидрида (1М в тетрагидрофуране, 373 мл, 373 ммоль) в течение 40 мин.
Реакционную смесь затем кииятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной темиературы и медленно гасят водой. Полученную в результате смесь фильтруют через слой целита и осадок на фильтре иромывают этилацетатом. Затем фильтрат концентрируют, разбавляют этилацетатом и иромывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение (17,7 г).
1-[4-(4-Фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил] -3-(2-гидрокси-4-метилфенил)ироиан-1-он.
К раствору (2К,58)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилиииеразина (0,25 г, 1,12 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют 7-метилхроман-2-он (0,25 г, 1,54 ммоль) и образовавшийся в результате раствор кииятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение (0,34 г).
Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-3-оксоироиил}-5метилфенокси)уксусной кислоты.
К раствору 1 -[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил] -3-(2-гидрокси-4-метилфенил) ироиан-1-она (0,15 г, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) ири 0°С добавляют гидрид натрия (0,023 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают в течение 5 мин, затем добавляют метиловый эфир бромуксусной кислоты (0,043 мл, 0,45 ммоль) и реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи. Реакцию гасят добавлением воды и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение (0,18 г).
(2-{3-[4-(4-Фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-3-оксоироиил}-5-метилфенокси)уксусная кислота.
К раствору метилового эфира (2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-3оксоироиил}-5-метилфенокси)уксусной кислоты (0,18 г, 0,40 ммоль) в смеси 2:2:1 тетрагидрофуран:метанол:вода (5 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,026 г, 0,62 ммоль) и реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 0,2М хлористо-водородной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный иродукт очищают, растирая в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир, с иолучением указанного в заголовке соединения (0,16 г).
- 32 006243 №[(2-{3-[4-(4-Фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5-метилфенокси) ацетил]метансульфонамид.
К раствору (2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5-метилфенокси)уксусной кислоты (0,052 г, 0,12 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (0,022 г, 0,18 ммоль), гидрохлорид (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимида (0,032 г, 0,17 ммоль), метансульфонамид (0,015 г, 0,16 ммоль) и триэтиламин (0,035 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 0,2М водной хлористо-водородной кислотой. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают, растирая в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г, МС низкого разрешения: 520,8).
Пример 2. №[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)ацетил]метансульфонамид.
(4-Хлор-2-метоксифенокси)уксусная кислота.
К раствору гидроксида натрия (6,6 г, 160 ммоль) в воде (45 мл) добавляют 4-хлор-2-метоксифенол (2,0 мл, 16 ммоль) и хлоруксусную кислоту (7,7 г, 81 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 95°С и перемешивают в течение трех часов.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой (10 мл) до того, как смесь становится раствором, и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,16 г).
7-Хлорбензо [1,4] диоксин-2-он.
К раствору 48% водного бромистого водорода (20 мл) добавляют (4-хлор-2-метоксифенокси) уксусную кислоту (2,1 г, 9,7 ммоль). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая (4-хлор-2-гидроксифенокси)уксусную кислоту. Неочищенный продукт добавляют к раствору птолуолсульфоната пиридиния (0,10 г, 0,40 ммоль) в толуоле (100 мл) . Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,97 г).
2-(4-Хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору 7-хлорбензо[1,4]диоксин-2-она (0,48 г, 2,6 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют 1-(4фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин (0,59 г, 2,6 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,67 г).
Метиловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусной кислоты.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,30 г, 0,75 ммоль) и метилового эфира бромуксусной кислоты (0,14 мл, 1,5 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют карбонат цезия (0,50 г, 1,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,61 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота.
К раствору метилового эфира (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}фенокси)уксусной кислоты (0,21 г, 0,46 ммоль) в смеси метанола (2 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и воды (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,039 г, 0,93 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 0,2н. водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают, растирая в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир, с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г).
№[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) ацетил]метансульфонамид.
К раствору (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусной кислоты (0,051 г, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (0,022 г, 0,18 ммоль), гидрохлорид (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимида (0,033 г, 0,17 ммоль), метансульфонамид (0,016 г, 0,17 ммоль) и триэтиламин (0,040 мл, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и промывают 10% водной уксусной кислотой. Органический слой промывают насы
- 33 006243 щенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле с последующим растиранием в смеси метиленхлорид/хлористый водород в диэтиловом эфире дает указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (0,015 г, МС низкого разрешения: 542,1; 544,1).
Пример 3. 2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)пропионовая кислота.
Этиловый эфир 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пропионовой кислоты.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,076 г, 0,18 ммоль), трифенилфосфина (0,076 г, 0,29 ммоль) и этилового эфира (28)-2-гидроксипропионовой кислоты (0,036 г, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,049 г, 0,29 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,078 г).
2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}фенокси)пропионовой кислоты (0,075 г, 0,15 ммоль) в смеси метанола (0,4 мл), тетрагидрофурана (0,4 мл) и воды (0,2 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,010 г, 0,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 0,2н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают, растирая в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (0,066 г, МС низкого разрешения: 479,2, 481,2).
Пример 4. 4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-4-оксомасляная кислота.
4-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-4-оксомасляная кислота.
К раствору 1-хлор-4-метоксибензола (1,1 г, 8,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) добавляют янтарный ангидрид (0,9 г, 9,0 ммоль) и безводный хлорид алюминия (2,4 г, 18,3 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь выливают в лед и разбавляют этилацетатом и 18% водной хлористо-водородной кислотой. Водный слой промывают этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желто-коричневое твердое вещество. Твердое вещество растирают в гексане и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г).
Этиловый эфир 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты.
Раствор 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты (0,25 г, 1,09 ммоль) в этаноле (10 мл), насыщенный хлористым водородом (г), перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в диэтиловом эфире и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,259 г).
Этиловый эфир 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4-оксомасляной кислоты.
Раствор 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,11 г, 0,36 ммоль), этилового эфира 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты (0,11 г, 0,43 ммоль) и 1,5,7-триазабицикло[4,4,0]дец-5-ена, связанного с полистиролом, сшитым 2% дивинилбензола (0,21 г, 0,54 ммоль), в ацетонитриле (1,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют через стеклянную фритту, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,084 г).
4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4оксомасляная кислота.
К раствору этилового эфира 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}фенил)-4-оксомасляной кислоты (0,082 г, 0,16 ммоль) в смеси 2:2:1 тетрагидрофуран:метанол:вода (1,5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,34 г, 0,79 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в этилацетате и промывают 1М хлористо-водородной кислотой. Органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,072 г, МС низкого разрешения: 489,4; 491,4).
Пример 5. 3-[3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) уреидо] пропионовая кислота.
(3К)-1-(4-Фторбензил)-3-метилпиперазин.
К раствору (2К)-2-метилпиперазина (4,5 г, 45 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляют 4-фторбензилхлорид (5,38 мл, 45,0 ммоль) и гидрокарбонат натрия (11,3 г, 135 ммоль). Реакционную смесь ки
- 34 006243 иятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и концентрируют. Остаток разбавляют дихлорметаном и иромывают водой. Органический слой отделяют и концентрируют, иолучая ирозрачное маслянистое вещество. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (5,0 г).
2-Хлор -1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил] этанон.
К раствору (3К)-1-(4-фторбензил)-3-метилиииеразина (3 г, 14,4 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют триэтиламин (2,0 мл, 14,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют хлорацетилхлорид (1,1 мл, 14,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной темиературы и иеремешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и иромывают 10% лимонной кислотой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (3,9 г).
2-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанона (0,40 г, 1,4 ммоль) в 2бутаноне (14 мл) добавляют 4-хлор-2-нитрофенол (0,25 г, 1,4 ммоль), карбонат калия (0,39 г, 2,8 ммоль) и йодид калия (233 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь кииятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,56 г).
2- (2-Амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору 2-(4-хлор-2-нитрофенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанона (0,55 г, 1,3 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют диоксид илатины на угле (0,50 г, 5% на угле). Реакционную смесь иодвергают воздействию газообразного водорода иод давлением 35 фунт./кв. дюйм в течение 20 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, иолучая указанное в заголовке соединение (0,42 г).
4-Нитрофениловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)карбаминовой кислоты.
К раствору 2-(2-амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанона (0,14 г, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют ииридин (0,032 мл, 0,39 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,079 г, 0,39 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение одного часа и концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение (0,20 г).
Метиловый эфир 3-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)уреидо]ироиионовой кислоты.
К раствору 4-нитрофенилового эфира (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]2-оксоэтокси}фенил)карбаминовой кислоты (0,10 г, 0,18 ммоль) в метаноле добавляют гидрохлорид метилового эфира β-аланина (0,038 г, 0,27 ммоль) и триэтиламин (0,038 мл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение (0,075 г).
3- [3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо] ироиионовая кислота.
К раствору метилового эфира 3-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)уреидо]ироиионовой кислоты (0,057 г, 0,11 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл), метанола (3 мл) и воды (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,023 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи, концентрируют в вакууме, иереносят в метанол, ироиускают через ионообменную колонку и затем обрабатывают газообразным хлористым водородом, иолучая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (0,035 г, МС низкого разрешения: 507,2).
Пример 6. (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфамоил)уксусная кислота.
2-Хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору (2К,58)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилиииеразина (2,5 г, 11,2 ммоль) в сухом дихлорметане (11 мл) ири 0°С добавляют триэтиламин (1,57 мл, 11,2 ммоль), затем хлорацетилхлорид (0,86 мл, 11,2 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь иеремешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целита, иромывают дихлорметаном и иолученный в результате фильтрат концентрируют.
Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (2,84 г).
2-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанона (1,0 г, 3,35 ммоль) в бутаноне (35 мл) добавляют 2-нитро-4-хлорфенол (0,64 г, 3,69 ммоль), карбонат калия (0,93 г, 6,7 ммоль) и йодид калия (0,56 г, 3,35 ммоль). Реакционную смесь кииятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, иолучая оранжевое маслянистое вещество. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (1,35 г).
2-(2-Амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон.
- 35 006243
К раствору 2-(4-хлор-2-нитрофенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (2,2 г, 5,05 ммоль) в этаноле (50 мл) в мерной колбе добавляют 5% платину на угле (2,2 г). Реакционную смесь обрабатывают газообразным водородом (35 фунт./кв. дюйм) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (1,42 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфамоил)уксусная кислота.
К раствору 2-(2-амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,030 г, 0,074 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) добавляют карбонат калия (0,030 г, 0,239 ммоль), этиловый эфир хлорсульфонилуксусной кислоты (0,02 г, 0,12 ммоль) (для ознакомления со способом приготовления см.: Не1у. СЫт. Лс1а., (1997) 80, 671 и Ви11. 8ос. СЫт. Рг. (1975), 807) в диметилформамиде (0,5 мл) и, в конце, каталитическое количество диметиламинопиридина. Через 23 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают фосфатным буфером с рН 7,0 (0,05М). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный эфир затем растворяют в смеси 1:1 тетрагидрофуран:вода (0,5 мл) и добавляют гидрат гидроксида лития (0,004 г, 0,095 ммоль). Через 19 ч реакционную смесь концентрируют и указанное в заголовке соединение очищают хроматографией на силикагеле (0,006 г, МС низкого разрешения: 528,3).
Пример 7. 3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензиламино)пропионовая кислота.
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегид.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (2,87 г, 9,6 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 5-хлорсалицилальдегид (1,65 г, 10,5 ммоль), карбонат калия (2,64 г, 19,2 ммоль) и йодид калия (1,59 г, 9,6 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщенным водным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистка хроматографией на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (3,40 г).
Метиловый эфир 3 -(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиламино)пропионовой кислоты.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегида (0,075 г, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гидрохлоридную соль метилового эфира 3аминопропионовой кислоты (0,063 г, 0,45 ммоль) и рН раствора доводят до 5-6 триэтиламином и уксусной кислотой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной в результате реакционной смеси добавляют цианоборгидрид натрия (0,023 г, 0,36 ммоль), и рН раствора снова доводят до рН 5 уксусной кислотой и триэтиламином. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г).
3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиламино) пропионовая кислота.
К раствору метилового эфира 3-(5-хлор-2-{2- [4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}бензиламино)пропионовой кислоты (0,035 г, 0,069 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (0,2 мл), метанола (0,2 мл) и воды (0,1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,015 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный в результате остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Полученное в результате белое твердое вещество промывают ацетонитрилом. Ацетонитриловый промывочный раствор концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (0,010 г, МС низкого разрешения: 490,3).
Пример 8. 1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензил)-3-(2-метилбензолсульфонил)мочевина.
2-(5 -Хлор-2-гидроксибензил)изоиндол-1,3-дион.
К 4-хлорфенолу (2,0 г, 15,5 ммоль) и хлорметилфталамиду (2,62 г, 13,4 ммоль) добавляют хлорид цинка (3 мл, 0,5М в тетрагидрофуране, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 48 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют метанолом (15 мл) и нагревают до температуры флегмообразования. Через 30 мин горячую суспензию фильтруют через стеклянную фритту и концентрируют до образования грязно-белого твердого вещества. Снова добавляют метанол (50 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 3 ч горячую суспензию фильтруют через стеклянную фритту и концентрируют до образования грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (3,86 г).
2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)изоиндол-1,3-дион.
- 36 006243
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанона (0,75 г, 2,50 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) добавляют йодид калия (0,40 г, 2,39 ммоль), 2-(5-хлор-2гидроксибензил)изоиндол-1,3-дион (0,80 г, 2,76 ммоль) и карбонат калия (0,70 г, 5,10 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают ири 70°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темиературы, разбавляют водой и экстрагируют смесью 1:1 диэтиловый эфир/гексан (3х). Органические слои объединяют, иромывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выиаривают, иолучая указанное в заголовке соединение (0,87 г).
2-(2-Аминометил-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон
К раствору 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензил)изоиндол-1,3-диона (0,87 г, 1,59 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют 35% гидразин (3 мл, 33,1 ммоль). Через 17 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют до иолучения желто-коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество растирают в метиленхлориде и иосле фильтрования, сушки над сульфатом магния и концентрирования в вакууме иолучают указанное в заголовке соединение (0,62 г).
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиловый эфир (2-метилбензолсульфонил)карбаминовой кислоты.
К раствору 2-(2-аминометил-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1ил]этанона (0,050 г, 0,12 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют о-толуолсульфонилизоцианат (0,05 мл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение (0,048 г, МС низкого разрешения: 617,2).
Пример 9. 2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензилсульфамоил)ироиионовая кислота.
К раствору 2-(2-аминометил-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1ил]этанона (0,05 г, 0,119 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) ири -40°С добавляют триэтиламин (0,021 мл, 0,151 ммоль), каталитическое количество диметиламиноииридина и, в конце, раствор этилового эфира 2хлорсульфонилироиионовой кислоты (для ознакомления с методом ириготовления см.: Не1у. СЫш. Лс1а.. (1997) 80, 671 и Ви11. 8ос. СЫш. Рг. (1975), 807) (0,029 г, 0,145 ммоль) в тетрагидрофуране (0,25 мл), добавленный в течение 5 мин. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной темиературы. Через 23 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и иромывают фосфатным буфером (0,5М) с рН 7. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желаемый иродукт выделяют хроматографией на силикагеле (0,047 г). Данный сложный эфир (0,07 ммоль) растворяют в смеси 1:1 тетрагидрофуран:вода (1 мл) и добавляют гидрат гидроксида лития (5,8 мг, 0,138 ммоль). Через 21 ч реакционную смесь концентрируют и иолучают указанное в заголовке соединение иосле хроматографии на силикагеле (0,039 г, МС низкого разрешения: 556,1).
Пример 10. (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензилокси)ацетилметансульфонамид.
2-(4-Хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегида (0,99 г, 2,36 ммоль) в сухом метаноле (25 мл) добавляют боргидрид натрия (0,19 г, 4,92 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь иодкисляют до рН 2, добавляя 1н. хлористо-водородную кислоту. Через 5 мин реакционную смесь нейтрализуют 1н. гидроксидом натрия и метанол удаляют выиариванием. Полученную в результате водную сусиензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой иромывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выиаривают, иолучая указанное в заголовке соединение (0,98 г).
трет-Бутиловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)уксусной кислоты.
При 0°С к раствору гидрида натрия (0,025 г, 60% дисиерсия, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют раствор 2-(4-хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанона (0,17 г, 0,40 ммоль) и трет-бутилбромацетат (0,23 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной темиературе в течение ночи, гасят водой и разбавляют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный иродукт очищают хроматографией на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение (0,14 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)уксусная кислота.
К раствору трет-бутилового эфира (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)уксусной кислоты (0,14 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Полученную в результате смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи, разбавляют дихлорметаном и обрабатывают избытком газообразного хлористого водорода. Смесь концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение в виде его гидрохлоридной соли (0,14 г).
- 37 006243 (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси) ацетилметансульфонамид.
К раствору (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)уксусной кислоты (0,11 г, 0,22 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют 4-диметиламино пиридин (0,04 г, 0,33 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,049 г, 0,24 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем обрабатывают метансульфонамидом (0,025 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтруют через слой целита и полученный в результате осадок на фильтре промывают дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,045 г, МС низкого разрешения: 556,2).
Пример 11. 1-Ацетил-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)сульфамид.
1-(трет-Бутоксикарбонил)-1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензил)сульфамид.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,2 г, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют трет-бутоксикарбонилсульфамид (для ознакомления с методом получения см.: ЕР 557122А1) (0,14 г, 0,71 ммоль) и трифенилфосфин (0,16 г, 0,62 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до -60°С и по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,10 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 10°С в течение 2 ч и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают фосфатным буфером (0,5М) с рН 7 и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,28 г).
1-Ацетил-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)сульфамид.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)сульфамида (0,05 г, 0,08 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют триэтиламин (0,01 мл, 0,09 ммоль), ацетилхлорид (0,007 мл, 0,098 ммоль) и каталитическое количество диметиламинопиридина. Через 18 ч реакционную смесь разбавляют метанолом, концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле (0,041 г). Данное вещество (0,064 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и гасят 5% карбонатом натрия. Слои разделяют и водный слой дважды промывают метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,035 г, МС низкого разрешения: 541,3).
Пример 12. 5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусная кислота
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегида (0,050 г, 0,12 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют триэтиламин (избыток) и гемигидрохлорид карбоксиметоксиламина (0,030 г, 0,24 ммоль).
Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и желаемый продукт очищают хроматографией на силикагеле (0,045 г, МС низкого разрешения: 492,1).
Пример 13. 5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиловый эфир (2-метилбензолсульфонил)карбаминовой кислоты.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,050 г, 0,12 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют триэтиламин (0,05 мл, 0,36 ммоль) с последующим добавлением о-толуолсульфонилизоцианата (0,05 мл, 0,36 ммоль) и каталитического количества 4-диметиламинопиридина. Через 23 ч реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха и указанное в заголовке соединение очищают хроматографией на силикагеле (0,074 г, МС низкого разрешения: 618,1).
Пример 14. N-[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Κ,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)ацетил]метансульфонамид.
(5-Хлор-2-метоксифенил)метанол.
К раствору метилового эфира 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (20 г, 9,97 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор литий-алюминий гидрида (210 мл, 210 ммоль, 1М раствор в ТГФ). Затем раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно гасят, добавляя холодную воду. Смесь фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение (17,2 г).
(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетонитрил.
- 38 006243
К раствору (5-хлор-2-метоксифенил)метанола (17.1 г. 99.1 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляют тионилхлорид (14.5 мл. 198 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в метиленхлориде. промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает 4-хлор-2хлорметил-1-метоксибензол (18.4 г). К раствору 4-хлор-2-хлорметил-1-метоксибензола (18.4 г. 96.4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют цианид калия (12.5 г. 193 ммоль) и 18-краун-6 (2.54 г. 9.64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают. пропуская его через слой силикагеля. элюируя метиленхлоридом. с получением указанного в заголовке соединения (17.2 г).
(5-Хлор-2-метоксифенил)уксусная кислота.
К раствору (5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрила (17.2 г. 96.3 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (20 мл) добавляют гидроксид калия (27 г. 481 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. охлаждают и этанол удаляют концентрированием в вакууме. Оставшийся раствор подкисляют водным раствором хлористо-водородной кислоты (3М) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. получая указанное в заголовке соединение (15.6 г).
Этиловый эфир (5-хлор-2-гидроксифенил)уксусной кислоты.
Раствор (5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (15.5 г. 77.5 ммоль) в 48% водном бромистом водороде кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор охлаждают. разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают. растирая в смеси 2:1 метиленхлорид:гексан. с получением (5-хлор-2-гидроксифенил)уксусной кислоты (12.8 г). Данное соединение растворяют в растворе этанола. насыщенного хлористо-водородной кислотой. и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. затем неочищенный продукт растворяют в диэтиловом эфире и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют в вакууме. получая указанное в заголовке соединение (12.7 г).
Этиловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)уксусной кислоты.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (3.3 г. 11.0 ммоль) в 2-бутаноне (100 мл) добавляют этиловый эфир (5-хлор-2-гидроксифенил)уксусной кислоты (2.3 г. 11.0 ммоль). карбонат калия (3.05 г. 22.1 ммоль) и йодид калия (1.83 г. 11.0 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Раствор охлаждают. разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают. растворяя в дихлорметане и пропуская через слой силикагеля. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение (5.13 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота.
К раствору этилового эфира (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты (5.1 г. 10.7 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл). метанола (30 мл) и воды (6 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (2.2 г. 53.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. оставшийся раствор подкисляют 1М водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт разбавляют минимальным количеством дихлорметана и добавляют диэтиловый эфир. Фильтрованием собирают белый осадок. получая указанное в заголовке соединение (3.93 г).
М-[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид.
К раствору (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты (0.70 г. 1.44 ммоль) добавляют 4-диметиламинопиридин (0.26 г. 2.16 ммоль). гидрохлорид (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимида (0.42 г. 2.16 ммоль). метансульфонамид (0.15 г. 1.58 ммоль) и триэтиламин (0.40 мл. 2.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1М водной хлористо-водородной кислотой. Органический слой сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле. получая указанное в заголовке соединение (0.34 г. МС низкого разрешения: 526.2).
Пример 15. М-[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)ацетил] сульфамид.
Раствор (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К.58)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) уксусной кислоты (0.10 г. 0.21 ммоль) в тионилхлориде (2 мл) перемешивают при комнатной температу
- 39 006243 ре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и неочищенный хлорангидрид растворяют в
1,4-диоксане (4 мл) с последующим добавлением сульфамида (0,022 г, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, МС низкого разрешения: 525,1).
Пример 16. Ы-[3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)пропионил] метансульфонамид.
Этиловый эфир 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловой кислоты.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегида (0,50 г, 1,19 ммоль) в этаноле (10 мл) при 0°С добавляют карбонат калия (0,4 мл, 2,4 ммоль, 6М раствор в воде) и триэтилфосфонацетат (0,47 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Затем фильтрат промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,51 г).
Этиловый эфир 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-
2-оксоэтокси}фенил)акриловой кислоты (0,50 г, 1,0 ммоль) в этилацетате (15 мл) в сосуде Парра добавляют диоксид платины на угле (0,25 г, 5% на угле). Смесь встряхивают при избыточном давлении водорода, равном 30 фунт./кв. дюйм, в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь фильтруют через слой целита и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,47 г).
3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты (1,3 г, 2,7 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) , метанола (10 мл) и воды (4 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,57 г, 13,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем подкисляют, добавляя 1М хлористо-водородную кислоту. Затем раствор экстрагируют метиленхлоридом и органический слой сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение (1,0 г).
Ы-[3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) пропионил]метансульфонамид.
К раствору 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)пропионовой кислоты (0,20 г, 0,40 ммоль) добавляют 4-диметиламинопиридин (0,075 г, 0,60 ммоль), гидрохлорид (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимида (0,12 г, 60 ммоль), метансульфонамид (0,045 г, 0,48 ммоль) и триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 10% водной уксусной кислотой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, МС низкого разрешения: 540,2).
Пример 17. 3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)акриловая кислота.
К раствору метилового эфира 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловой кислоты (0,060 г, 0,13 ммоль) в смеси тетрагидрофурана, метанола и воды (1 мл каждого) добавляют гидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,51 ммоль). После 1 ч при 50°С реакционную смесь концентрируют и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,032 г, МС низкого разрешения: 461,1).
Пример 18. (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)уксусная кислота.
5-Хлор-2-метоксибензолсульфонамид.
Через раствор 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (1,0 г, 4,15 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) барботируют газообразный аммиак до насыщения. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Белое твердое вещество, которое осаждается из раствора, собирают фильтрованием и промывают дихлорметаном, получая указанное в заголовке соединение (0,52 г).
5-Хлор-2-гидроксибензолсульфонамид.
К суспензии 5-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (0,52 г, 2,33 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при -78°С добавляют трибромид бора (1М раствор в дихлорметане, 3,5 мл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят водой (0,30 мл) и образующийся осадок удаляют фильтрованием. Фильт
- 40 006243 рат концентрируют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,32 г).
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамид.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,29 г, 0,96 ммоль) в 2-бутаноне (10 мл) добавляют 5-хлор-2-гидроксибензолсульфонамид (0,20 г, 0,96 ммоль), карбонат калия (0,27 г, 1,92 ммоль) и йодид калия (0,16 г, 0,96 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,32 г).
Ν-трет-Бутилкарбонат 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламина.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамида (0,10 г, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (0,010 г, 0,08 ммоль), триэтиламин (0,045 мл, 0,31 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,056 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,14 г).
трет-Бутиловый эфир Ν-трет-бутилкарбоната (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)уксусной кислоты.
К раствору Ν-трет-бутилкарбоната 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламина (0,13 г, 0,22 ммоль) в диметилформамиде (1,0 мл) добавляют трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (0,049 г, 0,25 ммоль) и карбонат калия (0,15 г, 1,10 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,045 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)уксусная кислота.
Раствор трет-бутилового эфира Ν-трет-бутилкарбоната (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)уксусной кислоты (0,044 г, 0,064 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и трифторуксусной кислоте (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме и обрабатывают диэтиловым эфиром, насыщенным хлористоводородной кислотой, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (0,040 г, МС низкого разрешения: 528,3).
Пример 19. 5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Н[(2-пропиламино)карбонил]бензолсульфонамид.
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Н-[(2-пропиламино)карбонил]бензолсульфонамид.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамида (0,07 г, 0,150 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют изопропилизоцианат (0,022 мл, 0,23 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,034 мл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, МС низкого разрешения: 555,2).
Пример 20. 5-Хлор-Н-(2,2-диметилпропионил)-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамид.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамида (0,050 г, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляют 2,2-диметилпропионилхлорид (0,050 г, 0,47 ммоль) и 1,8-диазобицикло[5.4.0.]ундец-7-ен (0,25 мл, 1,64 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,030 г, МС низкого разрешения: 554,4).
Пример 21. 5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Н(2-гидрокси-2-метилпропионил)бензолсульфонамид.
2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфониламино)-1,1-диметил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензолсульфонамида (0,10 г, 0,21 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют триэтиламин (0,033 мл, 0,23 ммоль), 4-диметиламинопиридин (5 мг, 0,04 ммоль) и 1-хлоркарбонил-1-метилэтиловый эфир уксусной кислоты (0,037 мл, 0,25 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, обрабатывают 0,2н. хлористо-водородной кислотой, экстрагируют
- 41 006243 дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, иолучая неочищенное указанное в заголовке соединение (0,140 г).
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-№(2-гидрокси2-метилироиионил)бензолсульфонамид.
К раствору 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензолсульфониламино)-1,1-диметил-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (0,14 г, 0,21 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл), метанола (0,2 мл) и воды (0,4 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,48 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи. Хроматография реакционной смеси на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,104 г, МС низкого разрешения: 556,3).
Пример 22. №Ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид.
8-(5-хлор-2-метоксибензиловый) эфир тиоуксусной кислоты.
К раствору карбоната цезия (0,55 г, 1,70 ммоль) в диметилформамиде (13 мл) добавляют тиоуксусную кислоту (0,24 г, 3,14 ммоль) с иоследующим добавлением 4-хлор-2-хлорметил-1-метоксибензола (0,50 г, 2,62 ммоль) одной иорцией. Реакционную смесь иеремешивают в темноте ири комнатной темиературе в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, иромывают водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,58 г).
(5-Хлор-2-метоксифенил)метансульфокислота.
К раствору 8-(5-хлор-2-метоксибензилового) эфира тиоуксусной кислоты (0,30 г, 1,3 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляют раствор иероксида водорода (1,5 мл, 30% в воде) в уксусной кислоте (3 мл). Реакционную смесь иеремешивают в течение ночи ири комнатной темиературе. Затем следует добавление иалладия на угле (0,006 г, 10% на угле), чтобы разложить избыток иероксида водорода. Реакционную смесь иеремешивают в течение 10 мин и фильтруют через нейлоновый фильтр, затем ироводят азеотроиную иерегонку с толуолом (3Х) и концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение (0,32 г).
(5-Хлор-2-метоксифенил)метансульфонамид.
К раствору (5-хлор-2-метоксифенил)метансульфокислоты (0,15 г, 0,63 ммоль) в бензоле (6 мл) добавляют иентахлорид фосфора (0,15 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь кииятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляют гидроксид аммония (1 мл). Реакционную смесь иеремешивают в течение двух дней ири комнатной темиературе. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3Х). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,033 г).
(5-Хлор-2-гидроксифенил)метансульфонамид.
К сусиензии (5-хлор-2-метоксифенил)метансульфонамида (0,03 г, 0,13 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) добавляют раствор трибромида бора (1М в дихлорметане, 0,26 мл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают в течение одного часа ири комнатной темиературе. Реакционную смесь гасят водой, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, иолучая указанное в заголовке соединение (0,025 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2, 5-диметилиииеразин-1-ил] этанона (0,028 г, 0,094 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляют (5-хлор-2-гидроксифенил)метансульфонамид (0,023 г, 0,10 ммоль), карбонат калия (0,026 г, 0,19 ммоль) и йодид калия (0,016 г, 0,094 ммоль). Реакционную смесь нагревают ири 60°С в течение 17 ч, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3Х). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,014 г).
№Ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)метансульфонамид.
К раствору (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) метансульфонамида (0,05 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют уксусную кислоту (0,007 г, 0,12 ммоль), (3-(диметиламино)ироиил)этилкарбодиимид (0,030 г, 0,16 ммоль), 4-диметиламиноииридин (0,019 г, 0,16 ммоль) и триэтиламин (0,023 г, 0,23 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, иромывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водный слой иодвергают обратной экстракции дихлорметаном (3Х). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,039 г, МС низкого разрешения: 526,20).
- 42 006243
Пример 23. С-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-№(2-гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид.
2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфониламино)-1,1-диметил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты.
Раствор (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) метансульфонамида (50 мг, 0,103 ммоль), 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетата (19 мг, 0,016 мл, 0,114 ммоль), триэтиламина (13 мг, 0,018 мл, 0,129 ммоль) и каталитическое количество 4(диметиламино)пиридина в дихлорметане (1 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 18 ч раствор очищают непосредственно радиальной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г).
С-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-№(2гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид.
Раствор 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфониламино)-1,1-диметил-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (0,030 г, 0,049 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,004 г, 0,098 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (0,5 мл), метанола (0,25 мл) и воды (0,25 мл) перемешивают в течение 20 ч. Полученный в результате раствор концентрируют и распределяют между 1М хлористо-водородной кислотой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют, концентрируют и очищают радиальной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, МС низкого разрешения: 568,2; 570,3).
Пример 24. С-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-№(этиламинокарбонил)метансульфонамид.
Раствор (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) метансульфонамида (0,050 г, 0,103 ммоль), этилизоцианата (0,011 г, 0,012 мл, 0,155 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,024 г, 0,023 мл, 0,155 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревают на тарелке встряхивателя при 60°С. Через 5 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и очищают радиальной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,034 г, МС низкого разрешения: 553,4; 555,4).
Пример 25. №(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-
3-ил)полуамид янтарной кислоты.
1- [4-(4-Фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанон.
К раствору гликолевой кислоты (0,70 г, 9,2 ммоль), 4-диметиламинопиридина (каталитическое количество) и пиридина (1,52 мл, 18,6 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) по каплям добавляют триметилсилилхлорид (2,39 мл, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют каталитическое количество диметилформамида (3 капли), после чего добавляют оксалилхлорид. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют (3В)-1-(4-фторбензил)-3-метилпиперазин (2,11 г, 10,12 ммоль) в виде раствора в пиридине (2,45 мл, 30,4 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (2Х). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (1,84 г).
2- (5-Хлор-3-нитропиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору 1-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона (0,77 г, 2,9 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (0,13 г, 3,2 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С с последующим добавлением 2,5-дихлор-3-нитропиридина (0,60 г, 3,18 ммоль) в виде раствора в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,96 г).
2-(3-Амино-5-хлорпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору 2-(5-хлор-3 -нитропиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил] этанона (0,96 г, 2,3 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют диоксид платины на угле (0,90 мг, 5% на угле). Реакционную смесь подвергают воздействию газообразного водорода при давлении 35 фунт./кв. дюйм в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,78 г).
№(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)полуамид янтарной кислоты.
К раствору 2-(3 -амино-5-хлорпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил] этанона (0,10 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют Ν-диметилморфолин (0,028 мл, 0,26 ммоль) и янтарный ангидрид (0,026 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1н. раство
- 43 006243 ром хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,040 г, МС низкого разрешения: 493,2).
Пример 26. №[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} пиридин-3 -ил)ацетил]метансульфонамид.
4-Хлорбут-3-еннитрил.
К раствору 1,3-дихлорпропена (20,0 г, 180 ммоль) в ацетонитриле (110 мл) добавляют йодид калия (0,75 г, 4,5 ммоль) и цианид калия (70,0 г, 1080 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, фильтруют через слой целита и полученный в результате осадок на фильтре промывают диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир и ацетонитрил отгоняют при атмосферном давлении и остаток очищают фракционной перегонкой, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров с его региоизомером 4-хлорбут-2-еннитрилом (2,2 г).
2,5-Дихлорпиридин-3-карбальдегид.
К раствору 4-хлорбут-3-еннитрила (2,25 г, 22,3 ммоль) в диметилформамиде (8,6 мл) добавляют фосфорилхлорид (10,4 мл, 111 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи, охлаждают до 0°С и гасят водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном и органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из гексана дает указанное в заголовке соединение (2,0 г).
Метиловый эфир (2,5-дихлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты.
К триметоксиортоформиату (5,47 мл, 50 ммоль) медленно добавляют дифенилфосфинхлорид (11,0 г, 50 ммоль) при комнатной температуре. После отверждения реакционной смеси (примерно 1 ч) твердое вещество нагревают при 110°С в течение 2 ч. Затем реакционный продукт охлаждают до комнатной температуры и перекристаллизовывают из толуола и воды, получая диметоксиметилдифенилфосфиноксид (12 г).
К раствору диизопропиламина (1,21 мл, 9,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре -78°С добавляют н-бутиллитий (3,45 мл, 2,5М в гексане, 9,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и при 0°С в течение 15 мин, затем охлаждают до -110°С. К охлажденной реакционной смеси добавляют диметоксиметилдифенилфосфиноксид (2,18 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) и затем 2,5-дихлорпиридин-3-карбальдегид (1,37 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) , поддерживая температуру реакции менее -100°С. Реакционную смесь перемешивают при -110°С в течение 45 мин и затем гасят водой (50 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом, затем растворяют в тетрагидрофуране (80 мл) и обрабатывают трет-бутоксидом калия (0,97 г, 9,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч темный раствор обрабатывают 1 н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,61 г).
Метиловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)уксусной кислоты.
К раствору метилового эфира (2,5-дихлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (0,45 г, 2,05 ммоль) и 1[4-(4-фторбензил)-(2К,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона (0,52 г, 1,86 ммоль) в толуоле (5,5 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (0,082 г, 2,05 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в толуоле (9,3 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную в результате реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,14 г) и (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)уксусную кислоту (0,20 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) уксусная кислота.
К раствору метилового эфира (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)уксусной кислоты (0,14 г, 0,3 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3,0 мл) и воды (0,6 мл) при комнатной температуре добавляют моногидрат гидроксида лития (0,031 г, 0,75 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля, элюируя 10% метанолом в дихлорметане. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,061 г).
№[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)ацетил]метансульфонамид.
К раствору №(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} пиридин-3-ил)уксусной кислоты (0,045 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 4
- 44 006243 диметиламинопиридин (0,018 г, 0,15 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,023 г, 0,11 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем обрабатывают метансульфонамидом (0,011 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтруют через слой целита и полученный в результате осадок на фильтре промывают дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, очищают хроматографией на силикагеле, затем растирают в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (0,037 г, МС низкого разрешения: 525,3; 527,2).
Пример 27. 3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} пиридин-3-ил)пропионовая кислота.
2,5-Дихлорпиридин-3-карбальдегид.
К раствору 2,5-дихлорникотиноилхлорида (15 г, 0,071 моль) в тетрагидрофуране в течение 45 мин по частям добавляют трибутилстаннан (24,9 г, 0,086 моль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин и затем обрабатывают тетракис(трифенилфосфин) палладием(0) (0,82 г, 0,00071 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выливают в воду; продукт экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле (смесь 10% этилацетат/гексан) с последующей перекристаллизацией из смеси гексан/этилацетат дает указанное в заголовке соединение (4,3 г).
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3карбальдегид.
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,031 г, 0,78 ммоль) в толуоле (3 мл) при 0°С добавляют 1-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанон (0,20 г, 0,71 ммоль) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывают 2,5-дихлорпиридин-3-карбальдегидом (0,14 г, 0,78 ммоль). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,20 г).
Этиловый эфир 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)акриловой кислоты.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3карбальдегида (0,200 г, 0,47 ммоль) в этаноле (5 мл) при 0°С добавляют карбонат калия (0,131 г, 0,95 ммоль) в воде (0,30 мл) и ацетат триэтилфосфония (0,21 г, 0,19 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, фильтруют через целит, осадок на фильтре промывают этанолом и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,102 г).
Этиловый эфир 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)пропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)акриловой кислоты (0,102 г, 0,21 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют оксид платины (0,010 г). Реакционную смесь встряхивают при избыточном давлении газообразного водорода (20 фунт./кв. дюйм) в течение 20 мин. Полученную в результате смесь фильтруют через слой целита, осадок на фильтре промывают этанолом и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,081 г).
3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) пропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)пропионовой кислоты (0,081 г, 0,17 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл), метанола (2 мл) и воды (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,013 г, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, нейтрализуют 0,2М хлористоводородной кислотой и фосфатным буфером (рН=7) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение (0,020 г, МС низкого разрешения: 464,4).
Пример 28. [(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино} пиридин-3-карбонил)амино]уксусная кислота.
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты (0,71 г, 4,05 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (0,74 г, 6,07 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (1,16 г, 6,07 ммоль) и 1-(4-фторбензил)-(2Я,58)-2,5-диметилпиперазин (0,90 г, 4,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором соли.
- 45 006243
Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (1,45 г).
2-Амино-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору трет-бутилового эфира {2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтил}карбаминовой кислоты (1,45 г, 3,28 ммоль) в дихлорметане (38 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1н. раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,03 г).
Метиловый эфир 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино [никотиновой кислоты.
К раствору 2-амино-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,27 г, 0,97 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют метиловый эфир 2,5-дихлорникотиновой кислоты (0,20 г, 0,97 ммоль) и триэтиламин (0,135 мл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,16 г).
5- Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино}никотиновая кислота.
К раствору метилового эфира 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтиламино}никотиновой кислоты (0,16 г, 0,36 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл), метанола (3 мл) и воды (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,075 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме, разбавляют дихлорметаном и пропускают через стеклянную фритту. Фильтрат обрабатывают диэтиловым эфиром, насыщенным газообразным хлористым водородом, и полученный таким образом белый осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде его гидрохлоридной соли (0,13 г).
Метиловый эфир [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино }пиридин-3 -карбонил)амино]уксусной кислоты.
К суспензии гидрохлоридной соли 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2, 5-диметилпиперазин-1ил]-2-оксоэтиламино [никотиновой кислоты (0,060 г, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,034 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. После этого следует добавление раствора гидрохлорида метилового эфира глицина (0,015 г, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,016 мл, 0,12 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,030 г).
[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино[пиридин-3карбонил)амино]уксусная кислота.
К раствору метилового эфира [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтиламино[пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (0,043 г, 0,085 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1 мл), метанола (1 мл) и воды (0,25 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,018 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, разбавляют дихлорметаном и пропускают через воронку с фриттой. Фильтрат обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире и образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, МС низкого разрешения: 492,2).
Пример 29. 2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[ фенилсульфанил)-2-метилпропионовая кислота.
6- Хлор-3,3-диметилбензо [1,4]оксатиин-2-он.
К метиловому эфиру 2-(5-хлор-2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (полученному из 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида: 8уп. Сотт., (2001), 31, 505-510) (0,25 г, 0,9 ммоль) добавляют 48% бромистоводородную кислоту (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего растворитель удаляют выпариванием. К неочищенной фенольной кислоте добавляют толуол (5 мл) и каталитическое количество п-толуолсульфоната пиридиния. После 12 ч кипения с обратным холодильником реакционную смесь концентрируют и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,27 г).
Этиловый эфир 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[фенилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты
К 6-хлор-3,3-диметилбензо[1,4]оксатиин-2-ону (0,050 г, 0,22 ммоль) в смеси этанола и тетрагидрофурана (по 1 мл каждого) добавляют карбонат калия (0,015 г, 0,11 ммоль). После 2 ч при 50°С реакционную смесь концентрируют и этиловый эфир фенола выделяют хроматографией на силикагеле (0,043 г).
- 46 006243
К смеси вышеуказанного фенола (0,041 г, 0,15 ммоль), трифенилфосфина (0,049 г, 0,19 ммоль) и 1[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона (0,025 г, 0,13 ммоль) в толуоле (1,2 мл) медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,03 мл, 0,19 ммоль). После 14 ч при 50°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. После промывки водным насыщенным раствором хлорида натрия органический слой сушат над сульфатом магния и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,056 г).
2- (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфанил)-2-метилпропионовая кислота
К этиловому эфиру 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,020 г, 0,4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана, метанола и воды (по 1 мл каждого) добавляют гидрат гидроксида лития (0,008 г, 0,19 ммоль). После 1 ч при 50°С реакционную смесь концентрируют и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,010 г, МС низкого разрешения: 509,4).
Пример 30. 2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензолсульфонил)-2-метилпропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}фенилсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,020 г, 0,04 ммоль) в смеси метанола и воды (по 1 мл каждого) добавляют Охоп (0,12 г, 0,19 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и эфир сульфона выделяют хроматографией на силикагеле (0,014 г).
Вышеуказанный сложный эфир растворяют в смеси тетрагидрофурана и воды (по 0,5 мл каждого) и добавляют гидрат гидроксида лития (0,013 г, 0,33 ммоль). Через 4 ч растворитель удаляют в вакууме и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,019 г, МС низкого разрешения: 541,4).
Пример 31. (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфонил)уксусная кислота.
Метиловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилсульфанил)уксусной кислоты.
К 2-(4-хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанону (0,50 г, 1,19 ммоль) добавляют тионилхлорид (3 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрирования бензилсодержащий хлорид выделяют хроматографией на силикагеле (0,27 г).
К 2-(4-хлор-2-хлорметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанону (0,10 г, 0,23 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляют карбонат калия (0,070 г, 0,51 ммоль), йодид тетрабутиламмония (0,088 мг, 0,24 ммоль) и, наконец, метилтиогликолят (0,02 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают фосфатным буфером с рН 7 (0,05М) и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,046 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилметансульфонил)уксусная кислота.
К метиловому эфиру (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилсульфанил)уксусной кислоты (0,046 г, 0,9 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°С добавляют Охоп (0,16 г, 0,27 ммоль) с последующим добавлением по каплям воды (1 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 14 ч реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и эфир сульфона выделяют хроматографией на силикагеле (0,014 г).
Вышеуказанный сложный эфир (0,014 г, 0,03 ммоль) растворяют в смеси тетрагидрофурана и воды (по 0,5 мл каждого) и добавляют гидрат гидроксида лития (0,003 г, 0,08 ммоль). Через 25 ч растворитель удаляют в вакууме и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,007 г, МС низкого разрешения: 527,1).
Пример 32. №[3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин-2-ил)пропионил]метансульфонамид.
3- Гидрокси-6-метилпиридин-2-карбальдегид.
К раствору 2-гидроксиметил-6-метилпиридин-3-ола (1,0 г, 7,19 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) при комнатной температуре добавляют диоксид марганца (12,5 г, 143 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч, затем фильтруют через целит и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,070 г).
3-{2-[4-(4-Фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2 -оксоэтокси }-6-метилпиридин-2карбальдегид.
К раствору 3-гидрокси-6-метилпиридин-2-карбальдегида (0,27 г, 1,95 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляют 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон (0,53 г, 1,77
- 47 006243 ммоль), карбонат калия (0,49 г, 3,5 ммоль) и йодид калия (0,29 г, 1,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, затем разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом магния. Фильтрование и последующее концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение (0,85 г).
Этиловый эфир 3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6метилпиридин-2-ил)акриловой кислоты.
К раствору 3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин-2-карбальдегида (0,58 г, 1,45 ммоль) в ΕίΘΗ (7 мл) при комнатной температуре добавляют триэтилфосфонацетат (0,65 г, 2,9 ммоль) и карбонат калия (0,4 г в 1,0 мл воды). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, затем фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,55 г).
Этиловый эфир 3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6метилпиридин-2-ил)пропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин-2-ил)акриловой кислоты (0,54 г, 1,15 ммоль) в ΕΐΘΗ (5,0 мл) добавляют оксид платины (0,050 г) и смесь гидрируют при 45 фунт./кв. дюйм в течение 90 мин. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,50 г).
3-(3-{2-[4-(4-Фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин-2ил)пропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}-6-метилпиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,50 г, 1,06 ммоль) в смеси 2:2:1 тетрагидрофуран:метанол:вода (5,0 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,089 г, 2,12 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде натриевой соли (0,22 г).
№[3-(3-{2-[4-(4-Фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин2-ил)пропионил]метансульфонамид.
К раствору 3-(3-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-6-метилпиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,10 г, 0,23 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют 4диметиламинопиридин (0,032 г, 0,27 ммоль), гидрохлорид (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимида (0,051 г, 0,27 ммоль), метансульфонамид (0,025 г, 0,27 ммоль) и триэтиламин (0,037 мл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 0,2М хлористо-водородной кислотой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,051 г, МС низкого разрешения: 521,5).
Пример 33. 2-Амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота.
Этиловый эфир 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-нитропропионовой кислоты.
К этиловому эфиру нитроуксусной кислоты (0,32 г, 2,39 ммоль), бикарбонату натрия (0,10 г, 1,19 ммоль) и йодиду тетрабутиламмония (0,088 г, 0,24 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют 2-(4хлор-2-хлорметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон (0,52 г, 1,19 ммоль). После нагревания в течение 1 ч при 60°С реакционную смесь концентрируют и затем разбавляют метиленхлоридом. После промывки насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,30 г).
Этиловый эфир 2-амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты
К раствору этилового эфира 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2, 5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}фенил)-2-нитропропионовой кислоты (0,035 г, 0,065 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют цинковую пыль (0,085 г, 1,3 ммоль). После нагревания в течение 2 ч при 60°С реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,033 г).
2-Амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота
К раствору этилового эфира 2-амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропионовой кислоты (0,033 т, 0,065 ммоль) в смеси тетрагидро фурана, метанола и воды (по 1 мл каждого) добавляют гидрат гидроксида лития (0,014 г, 0,33 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,031 г, МС низкого разрешения: 478,5).
- 48 006243
Пример 34. [(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензил)метиламино]уксусная кислота.
Метиловый эфир [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)метиламино]уксусной кислоты.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегида (0,10 г, 0,24 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляют гидрохлоридную соль метилового эфира саркозина (0,10 г, 0,72 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,155 г, 0,73 ммоль). Через 15 ч растворитель удаляют и полученное в результате твердое вещество поглощают метиленхлоридом. После промывки фосфатным буфером (0,05М) с рН 7 и насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой сушат над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,051 г).
[(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)метиламино]уксусная кислота
К раствору метилового эфира [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}бензил)метиламино]уксусной кислоты (0,051 г, 0,10 ммоль) в смеси 1:1 тетрагидрофуран:вода (1 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,016 г, 0,38 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь концентрируют и указанное в заголовке соединение выделяют хроматографией на силикагеле (0,045 г, МС низкого разрешения: 492,4).
Пример 35. 2-[4-Хлор-2-(2Н-тетразол-5-илметокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)ацетонитрил.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,10 г, 0,24 ммоль) и карбоната цезия (0,12 г, 0,38 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляют бромацетонитрил (0,034 г, 0,28 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г).
2-[4-Хлор-2-(2Н-тетразол-5-илметокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанон.
К раствору (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)ацетонитрила (0,11 г, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (0,50 мл) добавляют хлорид аммония (0,058 г, 1,1 ммоль) и азид натрия (0,055 г, 0,85 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Растирание в смеси диэтилового эфира и метиленхлорида дает указанное в заголовке соединение (0,018 г, МС низкого разрешения: 489,4; 491,5).
Пример 36. 2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)никотиновая кислота.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,5Б)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,10 г, 0,25 ммоль) и 2-хлорникотиновой кислоты (0,045 г, 0,28 ммоль) в диметилформамиде (0,75 мл) добавляют карбонат калия (0,084 г, 0,60 ммоль), медь (0,0050 г, 0,078 ммоль) и йодид меди(1) (0,0050 г, 0,026 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 145°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле с последующим растиранием в смеси метиленхлорид/хлористый водород в диэтиловом эфире дает указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (0,022 г, МС низкого разрешения: 528,4; 530,4).
Пример 37. (2-{2-[(2К)-2-Карбамоилметил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-хлорфенокси)уксусная кислота.
трет-Бутиловый эфир [2-(4-фторбензиламино)этил]карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (5,95 г, 37,1 ммоль), 4-фторбензальдегид (5,07 г, 40,9 ммоль, 4,4 мл), триэтиламин (1,50 г, 14,9 ммоль, 2,1 мл) и сульфат магния (6,71 г, 55,7 ммоль) перемешивают в метаноле (50 мл). Через 1,5 ч раствор охлаждают до 0°С и порциями добавляют боргидрид натрия (8,4 г, 223 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь гасят водой и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывают водой и желаемый продукт экстрагируют в водный слой 0,5М хлористо-водородной кислотой (4х50 мл). Объединенную кислотную промывку охлаждают до 0°С и подщелачивают насыщенным водным раствором гидроксида аммония. Водный слой экстрагируют три раза хлороформом и объединенный слой хлороформа промывают три раза водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (7,49 г).
- 49 006243
Метиловый эфир 4-[(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-(4-фторбензил)амино]бут-2-еновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [2-(4-фторбензиламино)этил]карбаминовой кислоты (7,0 г, 26,1 ммоль) и карбонат калия (7,2 г, 52,2 ммоль) иеремешивают в ацетоне (150 мл). К данному раствору ио каилям добавляют смесь метил-4-бромкротоната (4,7 г, 26,1 ммоль, 3,1 мл) в ацетоне (50 мл), исиользуя каиельную воронку. Через 18 ч раствор фильтруют, концентрируют и иодвергают хроматографии на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (8,53 г).
Метиловый эфир [(4К)-4-(4-фторбензил)иииеразин-2-ил]уксусной кислоты.
Раствор метилового эфира 4-[(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-(4-фторбензил)амино]бут-2еновой кислоты (8,5 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (250 мл) и трифторуксусную кислоту (25 мл) иеремешивают в течение 5 ч и затем концентрируют. Полученный в результате остаток разбавляют дихлорметаном и доводят рН до 10 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, иолучая 6,05 г бледно-желтого маслянистого вещества. Рацемическую смесь разделяют на хиральной колонке иреиаративной ВЭЖХ, иолучая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
(2К)-2-[1-[(4-Хлор-2-гидроксифенокси)ацетил]-4-(4-фторбензил)иииеразин-2-ил]ацетамид.
Метиловый эфир [(4К)-4-(4-фторбензил)иииеразин-2-ил]уксусной кислоты (0,25 г, 0,94 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и через раствор в течение 10 мин барботируют газообразный аммиак. Реакционную колбу илотно закрывают и реакционную смесь иеремешивают в течение ночи. После того как тонкослойная хроматография иоказывает, что реакция завершена, раствор концентрируют и остаток растворяют в толуоле (9 мл). Добавляют 7-хлорбензо[1,4]диоксин-2-он (0,17 г, 0,94 ммоль) и раствор нагревают ири 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темиературы, концентрируют в вакууме и иолученное в результате маслянистое вещество иодвергают хроматографии на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение (0,19 г).
трет-Бутиловый эфир (2-{2-[(2К)-2-карбамоилметил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-хлорфенокси)уксусной кислоты.
(2К)-2-[1-[(4-Хлор-2-гидроксифенокси)ацетил]-4-(4-фторбензил)иииеразин-2-ил]ацетамид (0,070 г, 0,16 ммоль), карбонат цезия (0,078 г, 0,24 ммоль) и трет-бутилбромацетат (0,038 г, 0,028 мл, 0,193 ммоль) иеремешивают в диоксане (2 мл). Через 2,5 дня раствор фильтруют, концентрируют и иодвергают хроматографии на силикагеле, иолучая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,077 г).
(2-{2-[(2К)-2-Карбамоилметил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-хлорфенокси)уксусная кислота.
Раствор трет-бутилового эфира (2-{2-[(2К)-2-карбамоилметил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2оксоэтокси}-5-хлорфенокси)уксусной кислоты (0,070 г, 0,13 ммоль) в смеси дихлорметана (1 мл) и трифторуксусной кислоты (0,10 мл) иеремешивают в течение 3,5 ч и затем концентрируют. Полученный в результате остаток разбавляют дихлорметаном и избыток трифторуксусной кислоты гасят насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой нейтрализуют 0,1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют один раз смесью дихлорметан/метанол (1:1) и дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, иолучая указанное в заголовке соединение (0,054 г, МС низкого разрешения: 492,4; 494,4).
Пример 38. (48)-4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)-1-метилиирролидин-(28)-2-карбоновая кислота.
Ди-трет-бутиловый эфир (48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1ил]-2-оксоэтокси}фенокси)иирролидин-1,28-дикарбоновой кислоты.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил] этанона (0,51 г, 1,2 ммоль), трифенилфосфина (0,51 г, 1,9 ммоль) и ди-трет-бутилового эфира (28,4К)-4гидроксииирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,56 г, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,34 г, 1,9 ммоль). Полученную в результате смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,76 г).
(48)-4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) иирролидин-(28)-2-карбоновая кислота.
Ди-трет-бутиловый эфир (48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1ил]-2-оксоэтокси}фенокси)иирролидин-1,28-дикарбоновой кислоты (0,76 г, 1,1 ммоль) растворяют в 4 н. хлористом водороде в диоксане (20 мл). Полученную в результате смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенный иродукт очищают, растирая в диэтиловом эфире, с иолучением указанного в заголовке соединения в виде бисгидрохлоридной соли (0,76 г).
(48)-4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)1-метилиирролидин-(28)-2-карбоновая кислота.
- 50 006243
К раствору бис-гидрохлорида (48)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-
1- ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(28)-2-карбоновой кислоты (0,030 г, 0,051 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют 37% водный раствор формальдегида (0,10 мл) и 10% палладий на угле (0,010 г). Полученную в результате смесь гидрируют в аппарате Парра при встряхивании и при давлении водорода 30 фунт./кв. дюйм в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через 0,45 мкм фильтр и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают, растирая в смеси метиленхлорид/хлористый водород в диэтиловом эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде бисгидрохлоридной соли (0,030 г, МС низкого разрешения: 534,5; 536,5).
Пример 39. С-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-Ы-(метоксикарбонил)метансульфонамид.
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамид (0,050 г, 0,103 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,020 г, 0,155 ммоль, 0,027 мл) и метилхлорформиат (0,012 г, 0,124 ммоль, 0,010 мл) перемешивают в дихлорметане (1 мл). Через 3,5 ч раствор непосредственно очищают с использованием радиальной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (0,021 г, МС низкого разрешения: 542,1; 540,2).
Пример 40. 6-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} феноксиметил)никотиновая кислота.
Метиловый эфир 6-бромметилникотиновой кислоты.
К раствору метилового эфира 6-метилникотиновой кислоты (0,54 г, 3,57 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл) добавляют 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,030 г, 0,18 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0,703 г, 3,95 ммоль). Раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,28 г).
Метиловый эфир 6-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил)никотиновой кислоты.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,11 г, 0,27 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют метиловый эфир 6-бромметилникотиновой кислоты (0,075 г, 0,32 ммоль) и карбонат цезия (0,15 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней, затем концентрируют. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,13 г).
6-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил)никотиновая кислота.
К раствору метилового эфира 6-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил)никотиновой кислоты (0,13 г, 0,23 ммоль) в смеси 2:2:1 тетрагидрофуран:метанол:вода (2 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем доводят рН до 4 0,2М хлористоводородной кислотой. Раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание в диэтиловом эфире дает указанное в заголовке соединение (0,034 г, МС низкого разрешения: 542,4; 544,5).
Пример 41. 5-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-5-оксопентановая кислота.
Этиловый эфир 5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5-оксопентановой кислоты.
Раствор 5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5-оксопентановой кислоты (0,38 г, 0,23 ммоль, данное соединение готовят способами, описанными в: Еиг. 1. Меб. СНсш. 1990, 25, 749) в этаноле барботируют хлористым водородом (газ) в течение 10 мин. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Концентрирование дает указанное в заголовке соединение (0,39 г).
Этиловый эфир 5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-5-оксопентановой кислоты.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,10 г, 0,35 ммоль) в 2бутаноне (1 мл) добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,90 ммоль), йодид калия (0,065 г, 0,39 ммоль) и этиловый эфир 5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-5-оксопентановой кислоты (0,11 г, 0,39 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч, затем охлаждают и концентрируют. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,089 г).
5-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-5оксопентановая кислота.
К раствору этилового эфира 5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-
2- оксоэтокси}фенил)-5-оксопентановой кислоты (0,089 г, 0,17 ммоль) в смеси 2:2:1 тетрагидрофуран:метанол:Н2О (2 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,025 г, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем доводят рН до 4 0,2М хлористоводородной кислотой. Раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Анионообменная хроматография (МСХ) дает указанное в заголовке соединение (0,014 г, МС низкого разрешения: 505,5; 507,5).
- 51 006243
Пример 42. 5-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)дигидрофуран-2-он.
4- (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксимасляная кислота.
К раствору 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-4-оксомасляной кислоты (0,10 г, 0,20 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют боргидрид натрия (0,012 г, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание в смеси диэтиловый эфир/метиленхлорид/гексан дает указанное в заголовке соединение (0,095 г, МС низкого разрешения: 493,2; 495,3).
5- (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)дигидрофуран-2-он.
К раствору 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-4-гидроксимасляной кислоты (0,050 г, 0,10 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют п-толуолсульфокислоту (0,040 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание в смеси диэтиловый эфир/гексан дает указанное в заголовке соединение (0,052 г, МС низкого разрешения: 475,2; 477,3).
Пример 43. 4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} пиридин-3-иламино)масляная кислота.
2-(5-Хлор-3 -нитропиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору 1-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона (0,90 г, 3,2 ммоль) в толуоле (20 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (0,18 г, 4,5 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют 2,5-дихлор-3нитропиридин (0,65 г, 3,38 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят медленным добавлением воды (5 мл), затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (1,25 г).
2-(3 -Амино-5-хлорпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанон.
К раствору 2-(5-хлор-3-нитропиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (1,25 г, 2,86 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют диоксид платины (0,92 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при встряхивании и при давлении водорода 35 фунт./кв. дюйм в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь продувают азотом и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,08 г).
Этиловый эфир 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси }пиридин-3-иламино)масляной кислоты.
К раствору 2-(3-амино-5-хлорпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,072 г, 0,18 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,030 мл, 0,21 ммоль), бикарбонат натрия (0,031 г, 0,37 ммоль) и йодид калия (~0,030 г). Полученный в результате раствор перемешивают при 70°С в течение 18 ч. Добавляют дополнительное количество этилового эфира броммасляной кислоты (0,030 мл, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,034 г).
4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)масляная кислота.
К раствору этилового эфира 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}пиридин-3-иламино)масляной кислоты (0,034 г, 0,065 ммоль) в смеси 2:2:1 метанол : тетрагидрофуран : вода (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,010 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Доводят рН раствора до ~4, добавляя 0,2М хлористо-водородную кислоту, затем разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают анионообменной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде его аддитивной соли уксусной кислоты (0,020 г, МС низкого разрешения: 493,1; 495,3).
Пример 44. (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-иламино)уксусная кислота.
Этиловый эфир (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Р,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} пиридин-3-иламино)уксусной кислоты.
- 52 006243
К раствору 2-(3-амино-5-хлорииридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанона (0,105 г, 0,26 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют этилглиоксилат (0,050 мл, ~0,5 ммоль, 50% раствор в толуоле), уксусную кислоту (0,016 мл, 0,28 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,085 г, 0,40 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 18 ч. Добавляют доиолнительное количество этилглиоксилата (0,050 мл, ~0,5 ммоль, 50% раствор в толуоле) и уксусной кислоты (0,016 мл, 0,28 ммоль) и реакционную смесь кииятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной темиературы, добавляют цианоборгидрид натрия (~0,030 г, 0,48 ммоль) и реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,085 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}ииридин-3-иламино)уксусная кислота.
К раствору этилового эфира (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2оксоэтокси}ииридин-3-иламино)уксусной кислоты (0,080 г, 0,16 ммоль) в смеси 2:2:1 метанол тетрагидрофуран : вода (1,5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,015 г, 0,36 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 3 ч. Доводят рН раствора до ~4 добавлением 0,2М хлористо-водородной кислоты, затем разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают анионообменной хроматографией, иолучая указанное в заголовке соединение в виде аддитивной соли уксусной кислоты (0,058 г, МС низкого разрешения: 465,1, 467,2).
Пример 45. 2-[4-Хлор-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанон.
2-(4-Хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору 7-хлорбензо[1,4]диоксин-2-она (0,845 г, 4,81 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляют (3К)-1(4-фторбензил)-3-метилиииеразин (1,003 г, 4,81 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают ири 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темиературы, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (~1 г).
2-(4-Хлор-2-цианатофенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору 2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанона (0,168 г, 0,427 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль). Раствор охлаждают до -5°С на бане из смеси ацетон/лед, затем добавляют бромциан (0,22 мл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь иеремешивают ири -5°С в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме, иолучая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое неиосредственно исиользуют в следующей стадии (0,17 г).
2-[4-Хлор-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси] -1-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил] этанон.
К раствору 2-(4-хлор-2-цианатофенокси)-1- [4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилиииеразин-1-ил]этанона (0,17 г, 0,427 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют азид натрия (0,061 г, 0,94 ммоль) и реакционную смесь иеремешивают ири кииении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной темиературы и иеремешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают анионообменной хроматографией, иолучая указанное в заголовке соединение в виде аддитивной соли уксусной кислоты (0,073 г, МС низкого разрешения: 461,2, 463,3).
Пример 46. 1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)этанон.
2- (4-Хлор-2-изоксазол-5-илфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон.
К раствору (2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанона (0,30 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют карбонат калия (0,207 г, 1,5 ммоль), йодид калия (0,033 г, 0,20 ммоль) и 4-хлор-2-изоксазол-5-илфенол (0,215 г, 1,1 ммоль). Полученную в результате смесь иеремешивают в течение 18 ч ири комнатной темиературе. Реакционную смесь разбавляют тетрагидрофураном (10 мл), фильтруют и концентрируют в вакууме, иолучая указанное в заголовке соединение (0,465 г).
3- (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-3оксоироиионитрил.
К иеремешиваемой смеси этоксида натрия (0,14 г, 1,0 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют 2-(4-хлор2-изоксазол-5-илфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилиииеразин-1-ил]этанон (0,465 г, 1,0 ммоль) в этаноле (3 мл). Полученную в результате смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 3М хлористо-водородную кислоту (2 мл) и иолученный в результате раствор выливают в воду (30 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой иромывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,34 г).
- 53 006243
1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[фенил)-2-(1Нтетразол-5-ил)этанон.
К смеси азида натрия (0,061 г, 0,95 ммоль) и трихлорида алюминия (0,042 г, 0,31 ммоль) добавляют 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[фенил)-3-оксопропионитрил (0,035 г, 0,076 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл) и диметилсульфоксид (0,5 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение, которое превращают в его гидрохлоридную соль (0,020 г, МС низкого разрешения: 501,2).
Пример 47. 1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[ фенил)-3 -(1Н-тетразол-5-ил)пропан-1-он.
4-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-4-оксобутиронитрил.
Раствор 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (1,0 г, 5,86 ммоль) и метилкарбонат магния (13 мл, 32,5 ммоль, 2,5М раствор в ДМФА) перемешивают при 120°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры с последующим добавлением бромацетонитрила (1,22 мл, 17,6 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно выливают в 1М хлористо-водородную кислоту (200 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,72 г).
4-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[фенил)-4оксобутиронитрил.
К раствору 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-оксобутиронитрила (0,15 г, 0,70 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляют карбонат калия (0,16 г, 1,16 ммоль), йодид калия (0,040 г, 0,24 ммоль) и 2-хлор-1-[4-(4фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон (0,21 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляют тетрагидрофуран (8 мл) и твердые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,31 г).
1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[фенил)-3-(1Нтетразол-5 -ил)пропан-1-он.
К смеси азида натрия (0,061 г, 0,95 ммоль) и трихлорида алюминия (0,042 г, 0,31 ммоль) добавляют 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси[фенил)-3-оксопропионитрил (0,036 г, 0,076 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл) и диметилсульфоксид (0,5 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение, которое превращают в его хлористо-водородную соль (0,008 г, МС низкого разрешения: 515,2; 517,3). Соединения из таблицы 1 получали способами, описанными выше в примерах 1-47.
- 54 006243
Таблица 1. Примеры полученных соединений
Пример Название МС низкого разрешения
48 (2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диме тилпипер азин-1-ил]-3-оксопропил} - 5 метоксифенокси)уксусная кислота 457,4
49 (2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5метилфенокси)уксусная кислота 441,4
50 Ν-[(2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5метоксифенокси)ацетил]метансульфонамид 536,3
51 (5-хлор-2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-3- оксопропил}фенокси)уксусная кислота 463,1, 465,1
52 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)оксоуксусная кислота 461,2
53 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота 465,2, 467,2
54 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота 451,1, 453,2
55 Ν- [ (5-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2В.) -2метилпиперазин-1-ил]-2- о ксоэтокси}фенокси)аце тил]ме тансуль фонамид 528,1, 530,1
56 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота 509,1, 511,1
57 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота 495,2, 497,2
58 (5-хлор-2-{2-[(2К)-2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенокси)уксусная кислота 465,1, 467,2
- 55 006243
Пример Название МС низкого разрешения
59 Ν-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)ацетил]метансульфонамид 586,0, 588,0
60 Ν-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси]фенокси)ацетил]метансульфонамид 572,0, 574,0
61 Ν-[(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)ацетил]метансульфонамид 542,1 *
62 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота 493,2, 495,2
63 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)масляная кислота 493,2, 495,2
64 6-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси]фенокси)пиридин-2-карбоновая кислота 528,2, 530,2
65 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота 501,4, 503,5
66 (2К)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенокси)масляная кислота 508,4
67 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота 487,4, 489,3
68 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)масляная кислота 479,5, 481,5
69 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота 479,5, 481,5
70 (23)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)- (2Я,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенокси)масляная кислота 508,5
- 56 006243
Пример Название МС низкого разрешения
71 2- (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота 537,2, 539,2
72 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота 545,1, 547,1
73 2-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-2метилпропионовая кислота 523,2, 525,2
74 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)дифторуксусная кислота 531,1, 533,1
75 (25)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)- (2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)масляная кислота 494,4
76 (23)-2-амино-4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенокси)масляная кислота 550,2, 552,2
77 4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диме тилпиперазин-1 -ил] -2- оксоэтокси}фенокси)пиридин-2-карбоновая кислота 521,5
78 Ν-[(2К)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]- 2-оксоэтокси}фенокси)бутирил]метансуль фонамид 585,5, 587,5
79 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота 548,2, 550,3
80 3- (5-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2К., 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)фуран-2-карбоновая кислота 531,2, 533,2
81 5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)фуран-2-карбоновая кислота 531,3, 533,3
- 57 006243
Пример Название МС низкого разрешения
82 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота 547,2, 549,3
83 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)фуран-3-карбоновая кислота 531,2, 533,3
84 5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота 547,2, 549,2
85 3- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)фуран-2-карбоновая кислота 517,1, 519,2
86 3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)фуран-2-карбоновая кислота 561,1, 563,1
87 5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Н,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5(2-метоксиэтил)пиримидин-2,4,б-трион 591,1, 593,3
88 5-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5метилпиримидин-2,4,б-трион 547,0
89 5- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5этилпиримидин-2,4,б-трион 561,0
90 (23)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)пропионовая кислота 479,2, 481,2
91 (2К)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)пропионовая кислота 465,2, 467,2
- 58 006243
Пример Название МС низкого разрешения
92 (23) -2- (5-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2В.) -2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)пропионовая кислота 465,2, 467,3
93 (43)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенокси)пирролидин-2-карбоновая кислота 520,4
94 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)2,2-диметилпропионовая кислота 507,5, 509,7
95 (43)-4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(23)-2-карбоновая кислота 564,4, 566,4
96 (43)-4-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В) -2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(23)-2-карбоновая кислота 550,4, 552,4
97 (43)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(23)-2-карбоновая кислота 520,4
98 Ν-[(43)-4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)(2В, 53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(23)-2карбонил]ме тансуль фонамид 597,5
99 [3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5- диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уреидо]уксусная кислота 507,2
100 3-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2 В,53)-2,5диме тилпип ер а зин-1-и л] -2- оксоэтокси}фенил)уреидо]пропионовая кислота 521,2
101 3- [3-(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уреидо]пропионовая кислота 521,2
- 59 006243
Пример Название МС низкого разрешения
102 [3-(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уреидо]уксусная кислота 507,2
103 1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-3(метилсульфонил) мочевина 527,2
104 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензилсульфамоил)уксусная кислота 542,3
105 1-(5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)-3(метилсульфонил)мочевина 541,2
106 1-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)]-3(2-метилбензоил)сульфамид 617,2
107 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусная кислота 538,2
108 [1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)этилиденаминоокси]уксусная кислота 506,2
109 [1-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)этилиденаминоокси]уксусная кислота 552,1
110 [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К, 55) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)фенилметиленаминоокси]уксусная кислота 568,0
111 (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5метилбензилиденаминоокси)уксусная кислота 471,5
112 (25)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}бензилокси)пропионовая кислота 493
- 60 006243
Пример Название МС низкого разрешения
113 (2К.) -2- (5-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2К, 53) - 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}бензилокси)пропионовая кислота 493
114 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)2-метилпропионовая кислота 507,6
115 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиловый эфир метилсульфонилкарбаминовой кислоты 540,3, 542,2
116 Ν-(5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}бензоил)метансульфонамид 512,2
117 Ν-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}бензоил)метансульфонамид 498,1
118 Ν-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 570,0, 572,1
119 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 498,1
120 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]-С,С,Стрифторме тансуль фонамид 579,3
121 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]-4-фторбензолсульфонамид 607,1
122 Ν-[ (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-4метоксифенил)ацетил]метансульфонамид 522,3
123 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]бензолсульфонамид 588, 4
- 61 006243
Пример Название МС низкого разрешения
124 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 53) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)ацетил]-2метилбензолсульфонамид 602, 4
125 [ (5-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2К, 53) -2,5диме тилпиперазин-1-ил] -2оксоэтокси}фенил)ацетил]амид этансульфокислоты 540,3
126 [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]амид 3,5диметилизоксазол-4-сульфокислоты 607,2
127 Ν-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 542,1, 544,1
128 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 512,0
129 Ν-[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид 556,2, 558,1
130 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]-4метоксибензолсульфонамид 618,2
131 2-хлор-Ы-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)- (2В,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)ацетил]бензолсульфонамид 622,1
132 Ν- [ (5-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2К., 53) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]-2-фторбензолсульфонамид 606,1
133 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К, 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]-4метилбензолсульфонамид 602,2
- 62 006243
Пример Название МС низкого разрешения
134 [ (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К, 55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил) ацетил] амид пропанасульфо кислоты 544,2
135 [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил) ацетил] амид пропанасульфо кислоты 544,2
136 [(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)]-Νцианоацетамид 473,2
137 Ν-[(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 526,2
138 Ν-[(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 512,2, 510,3
139 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К,55)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 544,2
140 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензид)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 542,3
141 Ν— [ (2-(2-[4- (4-фторбензил)-(2Н,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)ацетил] метансульфонамид 492,2
142 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К, 55)-2,5- диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]-С-фенилметансульфонамид 602,1
143 Ν-[3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионил]метансульфонамид 506,5
144 Ν-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензид)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 528,1
- 63 006243
Пример Название МС низкого разрешения
145 Ν- [ (5-хлор-2-{2- [4- (3, 4-дифторбензил) - (2В.) -2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 530,2
146 Ν-[(5-хлор-2-{2-[(2В)-2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 526,2, 528,2
147 Ν—[(5-бром-2-{(2В)-2-[2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамид 568,2, 570,2
148 Ν— [ (2-(2-[ (2В) -2-ЭТИЛ-4-(4-фторбензил)пиперазин- 1-ил]-2-оксоэтокси}-5- ме тилфенил)аце тил]метансульфонамид 506,2
149 Ν-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионил]метансуль фонамид 526,1
150 Ν- [3-(2—{2 —[4-(4-фторбензил)-(2В) -2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5ме тилфенил)пропионил]метан суль фонамид 506,2
151 Ν- [3-(2-(2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5ме тилфенил)пропионил]мет ан суль фонамид 520,2
152 Ν- [3- (5-бром-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2В.) -2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионил]метансульфонамид 570,1, 572,1
153 Ν—[3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионил]метансульфонамид 584,1, 586,1
154 N-[3-(2-(2-((2В)-2-этил-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5- ме тилфенил)пропионил]метансуль фонамид 520,2
155 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}бензиламино)уксусная кислота 478,5
156 3- (5-бром-2-(2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)акриловая кислота 505,1
- 64 006243
Пример Название МС низкого разрешения
157 3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5метилфенил)акриловая кислота 441,4
158 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)акриловая кислота 446,1
159 3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)акриловая кислота 490,1
160 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ν(этиламино)карбонил]бензолсульфонамид 541,2
161 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К, 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ν(фениламино)карбонил]бензолсульфонамид 589,1
162 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ν-(2метилфениламино)карбонил]бензолсульфонамид 603,1
163 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ν-(4фторфениламино)карбонил]бензолсульфонамид 607,1
164 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ν(метоксикарбонил)бензолсульфонамид 470,3
165 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Я,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ν- (этоксикарбонил)бензолсульфонамид 470,3
166 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Νизобутирилбензолсульфонамид 540,4
167 5-хлор-Л-ииклопропанкарбонил-2-{2-[4-(4фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]2-оксоэтокси}бензолсульфонамид 538,4
168 Ы-ацетил-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}бензолсульфонамид 512,2
- 65 006243
Пример Название МС низкого разрешения
169 5-хлор-Ы-циклопентанкарбонил-2-{2-[4-(4- фторбензил)- (2К.,55)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]- 2-оксоэтокси}бензолсульфонамид 566,2
170 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензолсульфониламино)оксоуксусная кислота 542,3
171 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Νгидроксиацетилбензолсульфонамид 528,2
172 Ν-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)- 2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 510,2, 512,1
173 Ν-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 530,2
174 Ν-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензид)-(2К)- 2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 528,2
175 (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 488,1
176 (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензид)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 486,1
177 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 470,1
178 С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νциклопропанкарбонилметансульфонамид 556,2
179 С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νтрифторацетилметансульфонамид 582,1
- 66 006243
Пример Название МС низкого разрешения
180 (5-хлор-2-{2-[(2В)-2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 484,1, 486,1
181 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 528,1, 530,1
182 (5-бром-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2В.) -2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил) метансульфонамид 514,1, 516,1
183 (5-бром-2-{2-[(2К)-2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 528,1, 530,1
184 Ν-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4фторбензил)пиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 526,1, 528,1
185 Ν-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)(2В,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 570,1, 572,1
186 Ν-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)- 2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 556,0, 558,0
187 Ν-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[(2В)-2-этил-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 570,1, 572,1
188 С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν(2,2-диметилпропионил)метансульфонамид 566,3, 568,2
189 (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 502,4
190 (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 501,8
191 Ν-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 542,3
- 67 006243
Пример Название МС низкого разрешения
192 С- (5-хлор-2-{2-[4- (4-хлорбензил) - (2В., 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νциклопропанкарбонилметансульфонамид 568,3
193 С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νтрифторацетилметансульфонамид 596,2
194 Ν-ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)- (2В,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 544,3
195 С-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В, 53)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)- Ν-циклопропанкарбонилметансульфонамид 570,3
196 (5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 530, 0
197 Ν-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В)- 2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 573,9
198 Ν-ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)(2В,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)метансуль фонамид 586,2
199 (5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфонамид 544,2
200 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенилметансульфониламино)оксоуксусная кислота 556,3, 554,4
201 С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν-(1гидроксициклопропанкарбонил)метансульфонамид 568,4, 566,3
202 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенилметансульфониламино)оксоуксусная кислота 542,3, 540,2
- 68 006243
Пример Название МС низкого разрешения
203 С-(5-хлор-2-{2- [4-(4-фторбензил)- (2К, 53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νметоксиацетилметансульфонамид 556,4, 554,3
204 Ν-ацетил-С-(2-{2- [4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5трифторметилфенил)метансульфонамид 546,2
205 Ν-ацетил-С-(2-{2 - [4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5трифторметилфенил)метансульфонамид 560,2
206 (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К, 53) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5трифторметилфенил) метансульфонамид 518,2
207 (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1- ил]-2-оксоэтокси}-5- трифторметилфенил)метансульфонамид 504,1
208 С-(5-хлор-2-{2 - [4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νгидроксиацетилметансульфонамид 540,2, 542,4
209 С-(5-хлор-2-{2 - [4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν-(3гидрокси-3-метилбутирил)метансульфонамид 582,3, 584,4
210 С-(5-хлор-2-{2- [4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν-(2гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид 554,2, 556,4
211 С-(5-хлор-2-{2- [4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νгидроксиацетилметансульфонамид 526,2, 528,3
212 С-(5-хлор-2-{2- [4-(4-хлорбензид)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν-(2гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид 588,2
213 С-(5-хлор-2-{2- [4-(3,4-дифторбензил)-(2К,53)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)- Ν-(2-гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид 586,2
214 С-(5-хлор-2-{2 - [4-(4-хлорбензид)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Νгидроксиацетилметансульфонамид 558,1
- 69 006243
Пример Название МС низкого разрешения
215 С- (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В, 55) - 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)- Ν-гидроксиацетилметансульфонамид 560,1
216 С- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν-(3гидрокси-3-метилбутирил)метансульфонамид 570,2, 568,3
217 С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν-(1гидроксициклопропанкарбонил)метансульфонамид 554,4, 552,3
218 С- (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5трифторметилфенил)-Νгидроксиацетилметансульфонамид 576,3
219 С- (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5трифторметилфенил)-Ν-(2-гидрокси-2метилпропионил)метансульфонамид 604,1
220 С- (2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2В.) -2-метилпиперазин- 1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)-Ν-(2гидрокси-2-метилпропионил)метансульфонамид 590,2
221 С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν(метоксикарбонил)метансульфонамид 526,2, 528,3
222 С- (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,5)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-Ν(метоксикарбонил)метансульфонамид 558,1
223 С- (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В, 55)- 2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)- Ν-(метоксикарбонил)метансульфонамид 560,1
224 Ν-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)- 2,2-диметил-полуамид янтарной кислоты 521,2
225 [ (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3карбонил)амино]уксусная кислота 493,2
- 70 006243
Пример Название МС низкого разрешения
226 Ν- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 55)-2,5диме тилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)полуамид янтарной кислоты 507,2
227 3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)- (2В, 58) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)акриловая кислота 462,2
228 3- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,55)-2,5диме тилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино}пиридин3-ил)пропионовая кислота 463,4, 461,4
229 Ν-[3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,55)-2,5диме тилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)пропионил]метансульфонамид 541
230 2-амино-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)- (2В,55)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}пиридин-3-ил)пропионовая кислота 479,4, 477,7
231 [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5диме тилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3илметил)амино]уксусная кислота 479,2, 477,5
232 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-6метилпиримидин-4-карбоновая кислота 543,2, 545,3
233 2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-4метилтиазол-5-карбоновая кислота 548,1, 550,2
234 6-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,55)-2,5диме тилпиперазин -1 -и л] -2- оксоэтокси}фенокси)никотиновая кислота 528,1, 530,2
235 2- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}феноксиметил)никотиновая кислота 542,4, 544,5
236 6-[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,55)-2,5диме тилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)метил]никотиновая кислота 542,0
237 2-[4-хлор-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси]-1-[4- (4-фторбензил)-(2В,55)-2,5-диметилпиперазин-1- ил]этанон 473,4, 475,4
- 71 006243
Пример Название МС низкого разрешения
238 2-[4-бром-2-(2Н-тетразол-5-илокси)фенокси]-1-[4- (4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]этанон 505,2, 507,2
239 (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси]фенил)уксусная кислота 435
240 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 495,1, 493,1
241 (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2- ме тилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 479,1
242 (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Н,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-4метоксифенил)уксусная кислота 445,4
243 3- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота 449,1, 447,3
244 (4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2 В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 449,2, 447, 4
245 (4-хлор-2-{2- [4- (4-фторбензил) - (2В.) -2- метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 435,2, 433,4
246 3-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин- 1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)пропионовая кислота 429,3
247 3- (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В, 53) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5метилфенил)пропионовая кислота 443,3
248 3- (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2метилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота 493,1, 495,1
249 3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2Н,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)пропионовая кислота 507,1, 509,1
- 72 006243
Пример Название МС низкого разрешения
250 (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)- (2К, 53) -2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 465,2
251 (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензид)-(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 467,2
252 (5-хлор-2-{2-[(2В)-2-ЭТИЛ-4-(4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 449,2, 451,2
253 (5-бром-2-{2- [ (2В.) -2-ЭТИЛ-4- (4- фторбензил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтокси]фенил)уксусная кислота 493,2, 495,2
254 (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2В)-2- Метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси]фенил)уксусная кислота 451,1
255 (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-(2В)-2метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусная кислота 453,1
256 (2-{2-[(2К)-2-ЭТИЛ-4-(4-фторбензил)пиперазин-1- ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)уксусная кислота 429,2
257 (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1- ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)уксусная кислота 415,2, 413,3
258 (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5метилфенил)уксусная кислота 429,2, 427,3
259 3-(2-{2-[(2К)-2-ЭТИЛ-4-(4-фторбензил)пиперазин- 1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)пропионовая кислота 443,2
По всему объему данной заявки делаются ссылки на различные иубликации. Оиисания данных иубликаций иолностью включаются в качестве ссылки в данную заявку для всех целей.
Сиециалисту в данной области будет ионятно, что в настоящем изобретении могут быть сделаны различные модификации и изменения без отклонения от рамок или сущности изобретения. Сиециалисту в данной области будут очевидны другие варианты осуществления изобретения из рассмотрения оиисания и осуществления на ирактике изобретения, которое здесь оиисано. Имеется в виду, что оиисание и иримеры следует рассматривать только в качестве иллюстрации, иричем истинные рамки и сущность изобретения оиределены следующей далее формулой изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая форма; где а равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    Ъ равно 0, 1 или 2;
    с равно 0, 1 или 2; ά равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    X представляет собой -О-, -8-, -СН2- или -ΝΚ6-;
    Υ представляет собой (С6-С10)арил или (С2-С9)гетероарил;
    каждый К1 независимо представляет собой Н-, НО-, галоген-, (С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-, НО(С1-С8)алкил-, Ν^, Н2№, Н^-^-С^алкил-, НО-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1С8)алкил-, Н2№(С=О)- или Н2№(С=О)-(С1-С8)алкил-;
    каждый К2 и К3 независимо представляет собой Н-, оксо, (С1-С8)алкил-, (С3-С8)циклоалкил-(С1С8)алкил-, (С6-С10)арил-, (С6-С10)арил-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, Н2№(С1-С8)алкил-, (Сх-С8)алкил-КН-(С1-С8)алкил-, |(СгС8)алкил |2\-(С|-С8)алкил-_ (С2-С9)гетероциклил(С1-С8)алкил-, (СгС^циклоалкил-ЫН^СгС^алкил-, (С1-С8)алкил-(С=О)-ЫН-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкилО-(С=О)-ЫН-(С1-С8)алкил-, Н2У-(С=О)-УН-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-ХН-(С1-С8)алкил-, (С2-С9) гетероарил-(С1-С8)алкил-, Н2№(С=О)- или Н2№(С=О)-(С1-С8)алкил-;
    К4 представляет собой [НО-(С=О)-][Н2№](С1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-][((С1-С8)алкил)2№](С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-КН-, I Ю-(СОМС1-С8)алкиа-\11-((^-(^^1.11^.1-. [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил] [(С1-С8)алкил!№-, [НО^С^НСгС^алкилЖСгС^алкил^^СгС^алкил-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1С8)алкил-8О2]№, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-8О2]№(С1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-(С=О)-!№-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-(С=О)!№-(С1-С8)алкил-, [НО-(С=О)(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-О-(С=О)-^-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-О-(С=О)-ЖС1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-№(С=О)-!№-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-КН(С=О)-]№(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О^=(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-, НО(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2КН-(Сх-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-ЫН-8О2-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-ИН-8О2-(С1-С8)алкил-, НО(С=О)-(С=О)-КН-8О2-, НО-(С=О)-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил^Н-(С=О)^Н-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил, замещенный гидроксигруппой, НО-(С=О)-(С2-С8)алкенил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-О-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-О-, (С1-С9)гетероциклил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарилО-, (С1-С9)гетероарил-О-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9) гетероарил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-8-, (С1-С9)гетероциклил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-8-, (С1-С9)гетероарил-8-(С1-С8)алкил-, НО(С=О)-(С1-С8)алкил-НН-8О2-КН-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-ЯН-8О2-КН-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(СГС8) алкил-8О2-ЫН-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-ЫН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил(С=О)^-8О2-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)^Н-8О2-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С=О)-, НО-(С=О)(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО(С=О)-(С1-С9)гетероциклил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С9)гетероарил-(С=О)-, ^-ЯН-(С=О)-, ^-ЯН-(С=О)(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкил-8О2-ЫН-(С=О)-][Н2№](Сх-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-ЫН-(С=О)-, (С1-С8) алкил-8О2-КН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (Сх-С8)алкил-8О2-КН-(С=О)-(Сх-С8)алкил-КН-, (С1-С8)алкил-8О2КН-(С=О)-(С1-С8)алкил-КН-(С1-С8)алкил-, [(Сх-С8)алкил-8О2-КН-(С=О)-(Сх-С8)алкил-][(Сх-С8)алкил-!№-, [(СгС^алкил^О^ИН^С^ХСгС^алкилЖСгС^алкил-^^СгС^алкил-, (Сх-С8)алкил-8О2-КН-(С=О)(СгС^алкил-ИН^О^, (Сх-С8)алкил-8О2-КН-(С=О)-(Сх-С8)алкил-КН-8О2-(Сх-С8)алкил-, (С1-С8)алкил8О2-УН-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-ЫИ-, (С1-С8)алкил-8О2-ЫН-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-МН-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-КН-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-, (С1-С8)алкил-8О2-ЯН-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-(С1-С8) алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-ЯН-(С=О)-(С=О)-, (С1-С8)алкил-8О2-ЯН-(С=О)-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (СГС8) алкил-8О2-ЫН-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-, NС-(С1-С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-, NС-(С1-С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил8О2-ЫН-(С=О)-, НО-(С1-С8)алкил-8О2-ЫН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-ЫН-(С=О)-(С2-С8)алкенил-, (СгС^гетероциклил^О^ИН^С^)-, (СгСУгтероцикаиа^СЕ-Х! 1-(С ОНСгСхУлкиа-, (С1-С9) гетероциклил-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8О2-ИН-(С=О)-(С1-С8)
    - 74 006243 алкил-. (С6-С10)арил-8О2-МН-(С=О)-. (С6-С10)арил-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-8О2М1Н-(С=О)-. (С1-С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. Η2Ν-8Ο2-ΝΗ-(€=Ο)-, Η2Ν-8Ο2-ΝΗ-Χ=Ο)(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-МН-8О2-МН-(С=О)-. (С1-С8)алкил-НМ-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. [(С1-С8) алкил]2М-8О2-ЫН-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2М-8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-8О2-МН-(С=О)(С1 -С8)алкил-О-. (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-. Н2Ы-8О2-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-(С1 -С8)алкил-. ЫС-(С1 -С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-(С1 С8)алкил-. НО-(С1-С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-. (С6-С10)арил(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-(С=О)-МН-8О2-. (С1-С9)гетероарил-(С=О)-МН-8О2-(С1С8)алкил-. (С1-С9)гетероциклил-(С=О)-МН-8О2-. (С1-С9)гетероциклил-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. Η2Ν(С=О)-МН-8О2-, Н2М-(С=О)-М1Н-8О2-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-МН-8О2-. (С1-С8)алкил-МН(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. [(С1-С8)алкил]2М-(С=О)-МН-8О2-. [(С1-С8)алкил]2М-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8) алкил-. (С6-С10)арил-МН-(С=О)-МН-8О2-. (С6-С10)арил-МН-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-ЫН-(С=О)-МН-8О2-. (С1-С9)гетероарил-МН-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-О-(С=О)ΝΗ-8Ο2-. (С1-С8)алкил-О-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. (С6-С10)арилокси-(С=О)-МН-8О2-. (С6-С10)арилокси-(С=О)-ЫН-8О2-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С8)алкил-8О2-М1Н-(С=О)-О-. (С1 -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-О-(С1 С8)алкил-. (С1-С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-МН-. (С1-С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1-С8)алкил-. (С6-С10) арил-8О2-ЫН-(С=О)-О-. (С6-С10)арил-8О2-МН-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-. (С6-С10)арил-8О2-МН-(С=О)-МН-. (С6-С10)арил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-О-. (С1 -С9)гетероарил8О2-М1Н-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-. М1Н2-8О2-МН-(С=О)-О-. МН2-8О2-МН-(С=О)-О-(С1-Св)алкил-, (С1-С9) гетероарил-8О2-МН-(С=О)-МН-. (С1 -С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-. ΝΗ2-8Ο2-ΝΗ(С=О)-ЫН-. МН2-8О2-МН-(С=О)-ЫН-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-(С=О)-О-. НО-(С=О)-(С1С8)алкил-МН-(С=О)-О-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-МН-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О(С=О)-ЫН-(С1 -С8)алкил-. (С1 -Св)алкил-(С=О)-МН-8О2-МН-, (С1 -Св)алкил-(С=О)-МН-8О2-МН-(С1 -Св)алкил-. (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-МН-. (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-МН-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарилΧ=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΝΗ-, (С1-С9)гетероарил-(С=О)-МН-8О2-МН-(С1-С8)алкил-. ΝΗ2-(€=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΝΗ-, ΝΗ2(С=О)-ЫН-8О2-МН-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-(С=О)-. (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8) алкил-(С=О)-. (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-(С=О)-(С1 -С8)алкил-. (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-(С=О)-(С1-С8)алкил- или (С1-С9)гетероциклил-(С=О)-(С1-С8)алкил-;
    или. если Υ представляет собой (С2-С9)гетероарильную группу. тогда К4 также может представлять собой НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С9)гетероарил-. (С1-С9)гетероциклил-. (С1-С9)гетероарил-(С1-С8) алкил- или (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-;
    каждый К5 независимо представляет собой Н-. НО-. галоген-. ЫС-. НО-(С=О)-. Η2Ν-. (С1-С8)алкилΝΗ-. [(С1-С8)алкил]2Ы-. (С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-О-. НО-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-. Н2М-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-МН-(С1-С8)алкил-. [(С1-С8)алкил]2Ы-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-. (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С6-С10)арил-. (С2-С9)гетероарил-. (С6-С10)арилокси-. Н2Ы-(С=О)-. Н2М-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-. (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-. [(С1С8)алкил]2М-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2Ы-(С=О)-(С1-С8)алкил-. (С3-С8)циклоалкил-. (С1-С8)алкил-8О2-. N0(С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-МН-. Н2М-(С=О)-МН- или Н2М-(С=О)-МН-(С1-С8)алкил- и К6 представляет собой Н. (С1-С8)алкил-. (С1-С8)алкил-(С=О)-. (С6-С10)арил-(С=О)-. (С2-С9)гетероарил-(С=О)-. Н2М-(С=О)-. (С1-С8)алкил-МН-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2М-(С=О)-. (С1-С8)алкил-О-(С=О)- или (С1-С8)алкил8О2-.
  2. 2. Соединение по п.1. где К4 представляет собой [НО-(С=О)-][Н2М-](С1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-][((С1С8)алкил)2М-] (С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-(С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил]М-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил]М-(С1 -С8)алкил. [НО(С=О)-(С1 -С8)алкил][(С1 -С8)алкил-8О2]М-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-8О2]М-(С1 -С8) алкил-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-(С=О)-]М-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-(С=О)-]М-(С1 С8)алкил-. [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8)алкил-О-(С=О)-]М-, [НО-(С=О)-(С1-С8)алкил][(С1-С8) алкилО-(С=О)-]М-(С1 -С8)алкил-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-М-(С=О)-]М-. [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил-МН-(С=О)-]М-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-М=(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)(С1-С8)алкил-8О2-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-МН-. НО(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-МН-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-8О2-. НО-(С=О)-(С1-С8) алкилМ1Н-8О2-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С=О)-МН-8О2-. НО-(С=О)-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)(С1-С8)алкил-МН-(С=О)-МН-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-. НО(С=О)-(С2-С8)алкенил-. (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-О-. (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-О-(С1 С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-. (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-. (С2-
    С9)гетероциклил-О-. (С2-С9)гетероциклил-О-(С1 -С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-О-. (С2-С9)гетероарил-О(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-. (С2-С9)гетероциклил(С1 -С8)алкил-8-. (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-8-(С1 -С8)алкил-. (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-. (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-. (С2-С9)гетероциклил-8-. (С2-С9)гетероциклил-8-(С1-С8) алкил-. (С2-С9)гетероарил-8-. (С2-С9)гетероарил-8-(С1-С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-МН-8О2-МН-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-8О2-МН-(С1 -С8)алкил-. НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-М1Н-(С=О)-. НО-(С=О)- 75 006243 (С!-С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С!-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С!-С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-, НО-(С=О)-(С!-С8) алкил-(С=О)-кН-8О2-(С!-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С=О)-, НО-(С=О)-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1С8)алкил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С2-С9)гетероциклил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С2-С9)гетероарил-(С=О)-, ^-Б1Н-(С=О)-, ^^Н-(С=О)-(С!-С8)алкил-, [(С!-С8)алкил-8О2МН-(С=О)-][Н^-] (С! -С8)алкил-, (С! -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-, (С! -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С! -С8)алкил-, (С! -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С! -С8)алкил-МН-, (С! -С8)алкил-8О2-МН-(С=О)-(С! -С8)алкил-МН-(С! -С8) алкил-, [(С1 -С8)алкил-8Ο2-NΗ-(С=Ο)-(С1 -С8)алкил-] [(С1 -С8)алкил-|Ν-, [(С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 С8)алкил-] [(С1 -С8)алкил-]№(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-кН-8О2-, (С1 -С8) алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил8О2^Н-. (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2^Н-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)(С1 -С8)алкил-8О2-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН(С=О)-(С=О)-, (С1 -С8)алкил-8О2^Н-(С=О)-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2^Н-(С=О)-(С1 -Се) алкил-(С=О)-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, ΝΟ-(Ο1 -С8)алкил-8О2-кН(С=О)-, ^-(С1-С8)алкил-8О2^Н-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С!-С8)алкил-8О2^Н-(С=О)-, НО-(С1-С8) алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С2-С8)алкенил-, (С2-С9)гетероциклил8О2-кН-(С=О)-, (С2-С9)гетероциклил-8О2^Н-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил8О2-кН-(С=О)-, (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С6-С!0)арил-8О2-кН(С=О)-, (С6-Сю)арил-8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-8О2^Н-(С=О)-, (С2-С9)гетероарил8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, Н2^8О2-Б1Н-(С=О)-, Н2^8О2^Н-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-Св)алкил·^8О2-кН-(С=О)-, (С1-С8)алкил-Н^8О2-МН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, [(С1-С8)алкил№-8О2-МН-(С=О)-, [(С1С8)алкил]2№8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-, (С1-С8)алкил8О2-кН-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-, Н2№8О2-(С1-С8)алкил-, (С1С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, ΝΟ-(Οι -С8)алкил-(С=О)-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, НО-(С1 -С8)алкил(С=О)^Н-8О2-(С!-С8)алкил-, (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-, (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-(С=О)-кН-8О2-, (С2-С9)гетероарил-(С=О)-кН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероциклил(С=О)^Н-8О2-, (С2-С9)гетероциклил-(С=О)-кН-8О2-(С!-С8)алкил-, Н^-(С=О)-МН-8О2-, Н2ЩС=О)МН-8О2-(С! -С8)алкил-, (С! -С8)алкил-МН-(С=О)-МН-8О2-, (С! -С8)алкил-МН-(С=О)-МН-8О2-(С! -С8)алкил-, [(С!-С8)алкил]^-(С=О)-МН-8О2-, [(С1-С8)алкил]2ЩС=О)-МН-8О2-(С1-С8)алкил-, (С6-С10)арил-кН(С=О)^Н-8О2-, (С6-С10)арил-Б1Н-(С=О)-к1Н-8О2-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-МН-(С=О)-МН-8О2-, (С2-С9)гетероарил-кН-(С=О)-кН-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-О-(С=О)-кН-8О2-, (С1 -С8)алкил-О(С=О)^Н-8О2-(С1-С8)алкил-, (С6-С10)арилокси-(С=О)-кН-8О2-, (С6-Сю)арилокси-(С=О)-кН-8О2-(С1-С8) алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-О-, (С1-С8)алкил-8О2-кН-(С=О)-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2]МН-(С=О)-МН-, (С1-С8)алкил-8О2-МН-(С=О)^Н-(С1-С8)алкил-, (С6-Сю)арил-8О2-МН-(С=О)-О-, (С<т
    С10)арил-8О2-^-(С=О)-О-(С1-Сз)алкил-, (С6-Сю)арил-8О2-МН-(С=О)-МН-, (С6-Сю)арил-8О2-МН-(С=О)N^(01 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-8Ο2-NΗ-(С=Ο)-О-, (С2-С9)гетероарил-8О2-кН-(С=О)-О-(С1 -С8)алкил-, МН2-8О2-МН-(С=О)-О-, МН2-8О2-МН-(С=О)-О-(С!-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-МН-, (С2-С9)гетероарил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-, МН2-8О2-МН-(С=О)-МН-, МН2-8О2-МН-(С=О)-МН(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-(С=О)-О-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-МН-(С=О)-О-(С! -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-МН-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С=О)-МН-(С! -С8)алкил-, (С! -С8)алкил(С=О)^Н-8О2-МН-, (С! -С8)алкил-(С=О)-МН-8О2-МН-(С! -С8)алкил-, (С6-С10)арил-(С=О)-МН-8О2-МН-, (С6-С10)арил-(С=Ο)-NΗ-8Ο2-NΗ-(С1 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-(С=Ο)-NΗ-8Ο2-NΗ-, (С2-С9)гетероарил(С=О)^Н-8О2-МН-(С1-С8)алкил-, МН2-(С=О)-МН-8О2-МН- или ]МН2-(С=О)-МН-8О2^Н-(С1-С8)алкил-;
    или, если Υ представляет собой (С2-С9)гетероарильную группу, тогда В4 также может представлять собой НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-, (С2-С9)гетероциклил-, (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил- или (С2-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемая форма представляет собой его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, в котором стереохимия является такой, как показано формулой к1, Ь равно 0 или 1 и с равно 1: 5 6
  5. 5. Соединение по п.4, где каждый В1 независимо представляет собой Н-, НО-, галоген, ΝΌ-, (С1-С8) алкил- или (С1-С8)алкил-О-; и а равно 1 или 2.
  6. 6. Соединение по п.4, где каждый В2 и В3 независимо представляет собой Н-, (С1-С8)алкил-, (С3-С8) циклоалкил-, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С8)алкил-, (С6-С!0)арил-, (С6-С10)арил-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил-, Н2№(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-Ο-(С=Ο)-NΗ-(С1-С8)алкил-, Η2N-(С=Ο)-NΗ-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8Ο2-NΗ-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-, Н2№ (С=О)- или Н2№(С=О)-(С1-С8)алкил-.
    - 76 006243
  7. 7. Соединение по п.4, где К4 представляет собой [НО-(С=О)-][Н2№](С1-С8)алкил-, [НО-(С=О)-] [((С1 -С8)алкил)2№](С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-NН-, НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил-NΗ-(С1 -С8)алкил-, [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил | Ν-, [НО-(С=О)-(С1 -С8)алкил] [(С1 -С8)алкил |Ν-(ί.’ι -С8)алкил-, (С1 С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, ΝΟ-(Ο1 -С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, НО-(С1 -С8)алкил8О2-NН-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил(С1 -С8)алкил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил-8О2-NΗ-(С=О)-(С1 -С8)алкил-, Н2№8О2ΝΗ^ε^Η^ -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-МН-8О2-МН-(С=О)-, (С1 -Св)алкил-8О2-^-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-, (С1 -С8)алкил-8О2-Ж-(С=О)-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, Н2№8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-(С=О)МН-8О2-(С1 -С8)алкил-, N€-(01 -СОалкилЧС О)-\11-8О-(С-С8)алкил-, НО-(С1 -С8)алкил-(С=О)-Р1Н-8О2(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил-(С=О)-ЫН-8О2-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-(С=О)-Ж-8О2-(С1 С8)алкил-, Н2№(С=О)-Ж-8О2-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-ЫН-(С=О)-Ж-8О2-(С1-С8)алкил-, (С1-С8) алкил-8О2-МН-(С=О)-МН-(С1 -С8)алкил-, (С1 -Св)алкил-(С=О)^-8О2^-(С1 -С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1 С8)алкил-О-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-Ж-(С=О)-(С1-С8)алкил-О-, (С1С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-О-, (С1 -С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероарил(С1 -С8)алкил-О-, (С1 -С9)гетероарил-(С1 -С8)алкил-О-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С9)гетероциклил-О-, (С1 -С9)гетероциклил-О-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-О-, (С1-С9)гетероарил-О-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8) алкил-8-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероциклил-8-, (С1-С9)гетероциклил-8-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-8-, (С1-С9)гетероарил-8-(С1-С8)алкил-, НО-(СО)-(С1-С8)алкил-8О2-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-8О2-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С=О)-(С1-С8)алкил-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С8)алкил-(С=О)(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-(С=О)- или (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-(С=О)-.
  8. 8. Соединение по п.7, где а равно 1 или 2;
    Х представляет собой -О- или -ΝΚ6-;
    Υ представляет собой (С6-С10)арил или (С1-С9)гетероарил;
    каждый К1 независимо представляет собой Н-, НО-, галоген, Νε-, (С1-С8)алкил- или (С1-С8)алкилО-;
    К2 и К3, каждый независимо, представляет собой Н-, (С1-С8)алкил-, (С3-С8)циклоалкил-, (С3-С8) циклоалкил-(С1-С8)алкил-, (С6-С!0)арил-, (С6-Сю)арил-(С1-С8)алкил-, НО-(С1-С8)алкил-, Н^ДШ-СД алкил-, (С1-С9)гетероциклил-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-(С=О)-Ж-(С1-С8)алкил-, Н2И-(С=О)-Ж-(С1С8)алкил-, (С1-С8)алкил-8О2-Ж-(С1-С8)алкил-, (С1-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-, Н2Н-(С=О)-или Н^(С=О)-(С1-С8)алкил-;
    Υ представляет собой (С6-С10)арил или (С1-С9)гетероарил и
    К5 представляет собой Н-, НО-, Ν^, (С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-, (С1-С8)алкил-(С=О)- или галоген.
  9. 9. Соединение по п.7, где а равно 1 или 2;
    б равно 1 или 2;
    X представляет собой -О-;
    Υ представляет собой (С6-С10)арил;
    К1 представляет собой галоген;
    К2 представляет собой Н- или (С1-С8)алкил-;
    К3 представляет собой (С1-С8)алкил- и
    К5 представляет собой Н-, галоген, (С1-С8)алкил- или (С1-С8)алкил-О-.
  10. 10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил)метан- сульфонамида;
    (2-{3-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропил}-5-метилфенокси)уксусной кислоты;
    (4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты;
    (5-бром-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамида;
    (5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамида;
    (5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты; (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты;
    (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилокси)ацетилметансульфонамида;
    [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино }пиридин-3карбонил)амино]уксусной кислоты;
    - 77 006243
    2- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-4метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
    3- (2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)пропионовой кислоты;
    3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловой кислоты;
    3- [3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уреидо] пропионовой кислоты;
    4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4-оксомасляной кислоты;
    5- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)-5метилпиримидин-2,4,6-триона;
    6- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}феноксиметил) никотиновой кислоты;
    С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-№(3-гидрокси-3-метилбутирил)метансульфонамида;
    С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-№ гидроксиацетилметансульфонамида;
    №[(2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-4-метоксифенил) ацетил]метансульфонамида и №[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]-4-фторбензолсульфонамида или их фармацевтически приемлемой формы.
  11. 11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (2§)-2-амино-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенокси)масляной кислоты;
    (4§)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)пирролидин-(28)-2-карбоновой кислоты;
    (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусной кислоты;
    (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)уксусной кислоты;
    (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиламино) уксусной кислоты;
    (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилсульфамоил)уксусной кислоты;
    1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-(1Нтетразол-5-ил)этанона;
    3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)акриловой кислоты;
    3- [3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) уреидо]пропионовой кислоты;
    4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пиридин-2-карбоновой кислоты;
    4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4оксомасляной кислоты;
    4- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3иламино)масляной кислоты;
    5- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-5оксопентановой кислоты;
    5- (хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензилиденаминоокси)уксусной кислоты;
    6- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)никотиновой кислоты;
    С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-№ гидроксиацетилметансульфонамида;
    №[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамида ;
    №[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамида;
    №[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2В,5§)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамида и
    - 78 006243 №[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)ацетил]метансульфонамида или их фармацевтически приемлемой формы.
  12. 12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (2К)-2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси)про- пионовой кислоты;
    (4§)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенокси) пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты;
    (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенилсульфамоил)уксусной кислоты;
    4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксибут-3-еновой кислоты;
    4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-4гидроксимасляной кислоты;
    4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)бут-3еновой кислоты;
    4-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил] изоксазолидин-3,5-диона;
    4- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-1,1-диоксо-[ 1,2,6]тиадиазинан-3,5 -диона;
    5- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-2-тиоксодигидропиримидин-4,6-диона;
    5-[2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]пиримидин-2,4,6-триона;
    5- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-2-иминодигидропиримидин-4,6-диона;
    6- [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2оксоэтил]-[1,4]диазепан-2,5,7-триона;
    №(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)полуамида янтарной кислоты;
    №[(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]метансульфонамида;
    №[(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил]сульфамида;
    №ацетил-С-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамида;
    №ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[(2К)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамида;
    №ацетил-С-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфонамида и [(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)ацетил] амида пропан-1-сульфокислоты или их фармацевтически приемлемой формы.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой формы и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или профилактики расстройств или состояний, выбранных из аутоиммунных заболеваний, волчанки, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, связанного с инфекцией воспаления, вирусных заболеваний, хронических бронхитов, ксенотрансплантации, отторжения трансплантированной ткани, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфицирования и гранулематозного заболевания.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или профилактики расстройств или состояний, которые можно лечить или предотвратить, ингибируя ССК.1 рецептор млекопитающего.
EA200400466A 2001-10-22 2002-09-26 Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1 EA006243B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33860101P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/IB2002/003989 WO2003035627A1 (en) 2001-10-22 2002-09-26 Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400466A1 EA200400466A1 (ru) 2004-08-26
EA006243B1 true EA006243B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=23325393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400466A EA006243B1 (ru) 2001-10-22 2002-09-26 Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7098212B2 (ru)
EP (1) EP1438298B1 (ru)
JP (1) JP2005507923A (ru)
KR (1) KR20040047941A (ru)
CN (1) CN1575283A (ru)
AP (1) AP2004003008A0 (ru)
AR (1) AR037742A1 (ru)
AT (1) ATE456559T1 (ru)
BG (1) BG108674A (ru)
BR (1) BR0213452A (ru)
CA (1) CA2463272C (ru)
CZ (1) CZ2004519A3 (ru)
DE (1) DE60235249D1 (ru)
DK (1) DK1438298T3 (ru)
EA (1) EA006243B1 (ru)
EC (1) ECSP045073A (ru)
EE (1) EE200400088A (ru)
ES (1) ES2337241T3 (ru)
HN (1) HN2002000300A (ru)
HR (1) HRP20040289A2 (ru)
HU (1) HUP0401735A3 (ru)
IL (1) IL160974A0 (ru)
IS (1) IS7180A (ru)
MA (1) MA27142A1 (ru)
MX (1) MXPA04002423A (ru)
NO (1) NO20041631L (ru)
OA (1) OA12670A (ru)
PA (1) PA8556901A1 (ru)
PE (1) PE20030568A1 (ru)
PL (1) PL370548A1 (ru)
SK (1) SK1852004A3 (ru)
TN (1) TNSN04072A1 (ru)
UY (1) UY27503A1 (ru)
WO (1) WO2003035627A1 (ru)
ZA (1) ZA200402090B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
EP1425029A4 (en) * 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
TW200504033A (en) * 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
BRPI0514150A (pt) 2004-08-06 2007-11-27 Otsuka Pharma Co Ltd composto aromático ou um sal do mesmo, método para produzir o mesmo, e, composição farmacêutica para tratar a fibrose
US20070010523A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
CN101321529B (zh) 2005-12-05 2012-09-05 大塚制药株式会社 作为抗肿瘤剂的二芳基醚衍生物
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2009014263A1 (ja) * 2007-07-26 2009-01-29 Osaka University インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
CN102822163B (zh) 2009-12-23 2016-01-20 艾恩伍德医药品股份有限公司 Crth2调节剂
WO2012009137A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
CN103012318B (zh) * 2012-11-25 2014-12-10 大理学院 氟苄基取代哌嗪类化合物及其制备和医药用途
JP7072586B2 (ja) 2017-05-24 2022-05-20 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド 新規な化合物及び使用
WO2019034697A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
GB201918692D0 (en) 2019-12-18 2020-01-29 Cambridge Entpr Ltd Treatment and prognosis of pancreatic cancer
CN113754616B (zh) * 2021-09-27 2023-07-18 北京工商大学 一种反式-3-苯硫基-γ-内酯的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ru) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
IT1156990B (it) * 1978-04-27 1987-02-04 Geymonat Sud Spa Procedimento per la preparazione del cloridrato di p clorofenossiacetil piperonilpierazina
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
IT1255704B (it) * 1992-09-30 1995-11-10 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
IL110040A (en) 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CN1128139C (zh) * 1995-01-11 2003-11-19 三进制药株式会社 新哌嗪衍生物及其制造方法
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EA006079B1 (ru) * 2000-03-31 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Новые пиперазиновые производные
JP2004511558A (ja) 2000-10-19 2004-04-15 ファイザー・プロダクツ・インク 架橋ピペラジン誘導体
UY27003A1 (es) 2000-11-06 2002-07-31 Schering Ag Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400466A1 (ru) 2004-08-26
MXPA04002423A (es) 2004-05-31
PL370548A1 (en) 2005-05-30
AP2004003008A0 (en) 2004-06-30
EP1438298A1 (en) 2004-07-21
IS7180A (is) 2004-03-11
BR0213452A (pt) 2004-11-09
WO2003035627A1 (en) 2003-05-01
ES2337241T3 (es) 2010-04-22
PA8556901A1 (es) 2003-11-12
BG108674A (en) 2005-04-30
DE60235249D1 (de) 2010-03-18
KR20040047941A (ko) 2004-06-05
AR037742A1 (es) 2004-12-01
MA27142A1 (fr) 2005-01-03
EP1438298B1 (en) 2010-01-27
CZ2004519A3 (cs) 2004-12-15
DK1438298T3 (da) 2010-04-12
TNSN04072A1 (fr) 2006-06-01
HN2002000300A (es) 2003-10-17
CA2463272C (en) 2009-11-17
ZA200402090B (en) 2005-05-23
HUP0401735A3 (en) 2005-06-28
SK1852004A3 (sk) 2005-03-04
PE20030568A1 (es) 2003-07-07
CN1575283A (zh) 2005-02-02
EE200400088A (et) 2004-10-15
CA2463272A1 (en) 2003-05-01
HUP0401735A2 (hu) 2005-01-28
NO20041631L (no) 2004-05-26
US7098212B2 (en) 2006-08-29
ATE456559T1 (de) 2010-02-15
OA12670A (en) 2006-06-20
UY27503A1 (es) 2003-06-30
JP2005507923A (ja) 2005-03-24
US20040034034A1 (en) 2004-02-19
IL160974A0 (en) 2004-08-31
HRP20040289A2 (en) 2004-10-31
ECSP045073A (es) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006243B1 (ru) Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1
US5663200A (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
EP0521827B1 (de) Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US20040092529A1 (en) Methods of using piperazine derivatives
US10092537B2 (en) Use for PAI-1 inhibitor
CZ287935B6 (cs) Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující
KR20050021497A (ko) 피페리딘 유도체 및 ＭＩＰ-1α 수용체 ＣＣＲ1에결합하는 ＭＩＰ-1α의 선택적 길항제로서의 그들의 용도
JPH08231485A (ja) 芳香族置換化ω−アミノ−アルカノン酸アミド及びアルカノン酸ジアミド
EA006447B1 (ru) Новые производные сульфоновых кислот
US20030004189A1 (en) Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides
HUT74453A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkane-carboxylic acid derivatives, process for preparing them, their intermediates, use and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
JPH0291052A (ja) 置換アミン類
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
WO1996016980A1 (en) Morpholinoethylamide derivatives
MXPA05004652A (es) Procedimientos de uso de derivados de acido sulfonico.
WO2002030915A2 (en) Aryl-indane compounds for use as inhibitors of p-glycoprotein mediated transport
AU2002337408A1 (en) Piperazine derivatives with CCR1 receptor antagonist activity
JP2005527604A (ja) ジヒドロフラン２オン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU