MXPA05004652A - Procedimientos de uso de derivados de acido sulfonico. - Google Patents

Procedimientos de uso de derivados de acido sulfonico.

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Abstract

La presente invencion se refiere a procedimientos de uso de antagonistas de CCR1 como agentes inmunomoduladores. En particular, los procedimientos se refieren al uso de compuestos de formula (ver formula I) o sus sales farmaceuticamente aceptables; en la que X, Y, a, b, d, d, R1, R2, R3, y R5 son como se definen en la presente memoria.

Description

PROCEDIMIENTOS DE USO DE DERIVADOS DE ACIDO SULFONICO REIVINDICACION DE PRIORIDAD La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos no. de serie 60/422,573, presentada el 30 de octubre de 2002, que se incorpora en la presente memoria descriptiva en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procedimientos de uso de antagonistas de CCR1 como agentes inmunomoduladores, en particular, a procedimientos de uso de derivados de ácido sulfónico. Los compuestos derivados de ácido sulfónico y sus procedimientos de fabricación se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos no. 10/175645, presentada el 19 de junio de 2002, de cesión común y la solicitud de documento PCT no. PCT/IB02/1403, presentada el 18 de abril de 2002, incorporándose ambos en la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad a todos los efectos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procedimientos para tratar o prevenir un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo formado por fibrosis, enfermedad de Alzheimer, estados patológicos asociados con producción de leptina, secuelas asociadas con cáncer, metástasis de cáncer, enfermedades o estados patológicos relacionados con la producción de citoquinas en sitios inflamatorios, y lesión a tejidos causada por inflamación inducida por agentes infecciosos; comprendiendo el procedimiento administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables; en la que a = 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; b = 0, 1 ó 2; c = 0, 1 ó 2; d = 0, 1 , 2, 3 ó 4; X es -O-, -S-, -CH2-, -NR6-; Y es arilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-C9); cada R1 es independientemente H-, HO-, halo, alquil (Ci-C8)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil(CrC8)-0-, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil(CrCa)-, NC-, H2N-H2N-alquil(C1-C8)-> HO-(C=0)-, alquil(C C8)-(C=0)-, alquil(C1-C8)-(C=0)-alquil(C1-C8)-, H2N-(C=0)- o H2N-(C=0)-alquil(CrC8)-; cada uno de R2 y R3 es independientemente H-, oxo, alquiI(Cr C8)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil(Ci-C8)-, aril(C3-C10 arH(C6-C10)-alquil(CrCe)-, HO-alquil(C1-C8)-, alqui C CaJ-O-alqui C C8)-, H2N-alquil(Ci-C8)-, alqui d-CsJ-NH-alqui CrCs)-, [alquilCCrCeJfe-N-alquil(Ci-Cs)-, heterociclil(C2-Cg)-alquil(C C8)-, alquil(C C8)-(C=0)-NH-alquil(CrC8)-, alquil(C1-C8)-0-(C=0)-NH-alquil(C1-C8)-) H2N-(C=0)-NH-alquil(Ci-Ce)-, alquil(CrC8)-S02-NH-alquil(Ci-C8)-, heteroar¡l(C2-C9)-alquil(Cr C8)-, H2N-(C=0)- o H2N-(C=0)-alqu¡l(CrC8)-; cada uno de R4 es independientemente H- HO-, halo-, NC-, HO-(C=0)-, H2N-, alquil(Ci-C8)-NH-, [alqu¡l(Ci-C8)]2N-, alquil(C C8)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil(CrC8)-0-, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil(C C8)f alquil(CrC8)-0-alquil(C C8), H2N-alquil(C C8)-, alquil(C C8)-NH-alquil(C C8)-, [alquil(Ci-Ce)]2N-alquil(Ci-C8)-, alquil(CrC8)-(C=0)-, alquil(CrC8)-(C=0)-alquil(Ci-C8)-, ar¡l(C6-C 0)-, heteroaril(C2-C9)-, ariloxi(C6- alquil(C C8)-NH-(C=0)-alquil(Ci-Cs)-, [alquil(C C8)]2N-(C=0)-, [aquil(C C8)]2N-(C=0)-, [alquil(C -C8)]2N-(C=0)-alquil(C1-C8)I c¡cloalquil(C3-C8)-, alquil (CrC8)-S02-, NC-alquil(C C8)-, alquil(C C8)-(C=0)-NH-, H2N-(C=0)-NH- o H2N-(C=0)-NH-alquil(C1-C8)-; y R5 e alquil (d-C-s)-. En una modalidad la presente invención incluye el uso de compuestos de fórmula I en la que cada uno de R es independientemente H-, HO-, halo, NC-, alquilo (C C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o alquilo (d-C8)-0-, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor. En otra modalidad, la presente invención incluye el uso de compuesto de fórmula I en la que cada uno de R2 y R3 son independientemente H-, alqu¡l(C-i-C8)-, cicloalquil(C3-C8)-, cicloalquil(C3-C8)-alqui C Ce)-, aril(C6-C10)-, aril(C6-C10)-alquil(C C8)-, HO-alquil(Ci-C8)-, H2N-alquil(Ci-C8)-, heterociclil(C2-C9)-alquil(Ci-C8)-, alqu¡l(d-C8)-0-(C=0)-NH-alquil(d-C8)-, alquil(d-C8)-S02-NH-aIquil(d-C8)-, heteroaril(C2-C9)-alquil(d-C8)-, H2N-(C=0)- o H2N-(C=0)-alquil(C1-C8)-; más preferiblemente H-, alquilíd-Ce)- o cicloalquil(C3-C8)-. Por otro lado, en otra modalidad, la presente invención incluye el uso de compuestos de fórmula I en la que cada uno de R4 es independientemente H-, HO-, NC-, alquil (CrC8)-alquil (d-C8)-0-, alquil (C-i-C8)-(C=0)- o halo, pudiendo estar los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno a 3 átomos de flúor.
En otra modalidad, la presente invención incluye el uso de compuestos de fórmula I en la que X es -O- e Y es arilo alquilo (C6-Ci0) o heteroarilo (C2-C9). En otra modalidad, la presente invención incluye el uso de compuestos de fórmula I en la que R5 es alquilo Ci a C3. Compuestos ejemplo de fórmula I incluyen: Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen ¡l)-eta nosu Ifón ico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin- 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (4-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-dimetiI-piperazin-1-il]- 2- oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (3-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfón¡co; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -N]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-met¡l-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-met¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-met¡l-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen ¡I )-metanosulfón ico ; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-f!uoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1- ¡l]-2-oxo-etox¡}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benci!)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-p¡peraz¡n-1-i l]-2-oxo-etoxi}-f e n i I )-meta n osu If ón ico ; Acido (3-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R,5S-d¡metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (2-cIoro-6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromoo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperaz¡n-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-d¡metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-b6ncil)-2R-metil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen il)-meta nosu Ifón ico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetü-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosuIfón¡co; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]- 2-oxo-etox¡}-fenil)-etanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin-1-ii]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -ü]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metiI-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -iI]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (2-bromo-6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2E-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperaz¡n-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloroo-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin- 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]- 2- oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propan-1 -sulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-Í4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-cIoro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-pirid¡n-3-il)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fiuoro-bencil)-2R,5S-dimetiI-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cIoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-suIfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡rid in-3-il )-eta nosu Ifón ico ; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cIoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-benc¡l)-2R-metil-piperazin- 1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S,dimetil-piperzin-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-metil-fenil)-metanosuIfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-benciI)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fIuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-pirid¡n-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetiI-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡rid¡n-3-il)-metanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-d¡metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡r¡din-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-d¡metil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}-pirid¡n-3-¡l)-etanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin- 1 -¡l]-2-oxo-etoxi}-pir¡din-3-¡l)-etanosulfónico; Acido S-ÍS-bromo^^-^S^-difluoro-bencil^R.SS-dimeti!-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-benciI)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-ii)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benci!)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-il)-propano-1-sulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benciI)-2R,5S-d¡metii-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-2-sulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-2-sulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metil-propano-1 -sulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propano-1-sulfónico; Acido 1 -(5-cIoro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin- 1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propano-2-sulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-d¡metil-piperaz¡n-1 -il]-2-oxo-etoxi}-5-metil-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin- -il]-2 goxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metii-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)etanosuIfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-f en il )-metanosu Ifón ico ; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fIuoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fen il)-eta nosulfón ico ; Acido 1-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-pip8raz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-2-metil-propano-2-sulfónico¡ Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxoetilamino}-fenil)-etanosulfónico; y Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etilamino}-fenil)-metanosulfónico. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula I es: Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin-1 il]-2-oxo-etoxi}-pi rid in-3-il )-meta nosu Ifón ico ; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n- 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; o . Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]- 2- etoxi}-fenil)-metanosulfónico.
En una modalidad más preferida, el procedimiento comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad preferida incluye los procedimientos descritos antes en los que el trastorno o estado patológico se selecciona del grupo formado por fibrosis pulmonar, fibrosis asociada con enfermedad renal en estado terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia, fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria y secundaria, obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo, secuelas asociadas con mieloma múltiple, cáncer de mama, lesión en el tejido de las articulaciones, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática agua, shock séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con el mismo, encefalomielitis o desmielinización inducida por virus, inflamación gastrointestinal, meningitis bacteriana, citomegalovirus, adenovirus, virus Herpes, meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria. Se sobreentiende que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada se dan solo a título de ejemplo y explicación y no limitan la invención, tal y como se reivindica.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención puede comprenderse más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de modalidades ejemplo de la invención y los ejemplos incluidos en la misma. Antes de describir y desvelar los presentes compuestos, composiciones y procedimientos, se sobreentienden que esta invención no queda limitada a procedimientos sintéticos específicos de preparación que por supuesto pueden variar. También se sobreentienden que la terminología usada en la presente memoria se usa únicamente con el objeto de describir modalidades particulares y no pretender ser limitante. En esta memoria descriptiva y en la reivindicaciones siguientes, se hará referencia a una serie de términos que se definen por tener los siguientes significados: A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquilo a los que se hace referencia en la presente memoria pueden ser lineales o ramificados y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo) o bicíclicos (por ejemplo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octano) o contienen grupos cíclicos. Estos también pueden contener de cero a dos niveles de insaturación y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por, aunque sin estar limitado a los mismos: halo-, HO-, NC, H2N-, HO-(C=0)-.
A no ser que se indique de otro modo, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Heterociclil (C2-C9)-, cuando se usa en la presente memoria, se refiere, aunque sin quedar limitado a los mismos, a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridídnilo, oxiranilo, metilendioxilo cromenilo, barbiturilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrod¡azin-2-No, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo y cromanilo. Dicho anillo heterociclilo (C2-Cg) está unido a través de un átomo de carbono o de nitrógeno. Heteroarilo (C2-C9) cuando se usa en la presente memoria, se refiere, aunque sin quedar limitado a los mismos, a, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5,-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, .2.3- tiadiazolilo, ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1.2.4- triazinilo, 1 ,2,3tr¡azinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazoIo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinoIin-3-ilo, benzoxazoilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, ¡sotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo, y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por, aunque sin quedar limitado a: H-, HO-, halo-, alquil (Ci-C8)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (CrC8)-0-, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (C Ce)-, NC-, H2N-, H2N-alquil (C C8)-, HO-(C=0)-, alquil (C1-C8)-(C=0)-, alquil (C1-C8)-(C=0)-alquil(C1-C8)-, H2N-(C=0)-, H2N-(C=0)-alquil (C C8)-, H2NS02-, alquil(C C8)-S02-NH-. Arilo, cuando se usa en la presente memoria se refiere a fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por, aunque sin quedar limitado a: H-, HO-, halo-, alquil (CrC8)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (C-i-C8)-0-, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (CrC8)-, NC-, H2N-, H2N-alquil (d-C8)-, HO-(C=0)-, alquil (C1-C8)-(C=0)-, alquil (C C8)-(C=0)-alquil (d-Cs)-, H2N-(C=0)-, H2N-(C=0)-alquil (CrC8)-, H2NS02-, alquil (C C8)-S02-NH-. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces del tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de los mismos. La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula I en la que cualquiera de los hidrógenos puede estar opcionalmente reemplazado por deuterio.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo isómeros c/'s y trans) y tofos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes: Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡I)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (4-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (3-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin- 1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetii-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-benciI)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-benc¡l)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difIuoro-bencil)-2R-met¡l-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen il )-metanosu Ifón ico ; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fIuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n- 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfón¡co; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fiuoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-ii]- 2- oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfón¡co; Acido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡I)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)metanosulfónico; Acido (3-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencii)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)metanosulfónico; Acido (2-cloro-6-{2-[4-(4-fluoro-bemcil)2R,5S-dimetil-piperazin-1-i I] -2-oxo-etoxi}-f en i I )-m eta nosu If ón ico ; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fIuoro-bencii)-5S-metii-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benciI)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cioro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfóníco; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cIoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]- 2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosilfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-benc¡l)-2R-met¡l-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-etanosilfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (2-bromo-6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin- 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2E-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]- 2- oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡peraz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-pir¡din-3-il)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-bencil)-2R-met¡l-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡rid¡n-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-met¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-propano-1 -sulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin- 1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-metil-fenil)-metanosulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fIuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-pirid¡n-3-¡l)-metanosulfón¡co; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benciI)-2R,5S-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-p¡rid¡n-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-benc¡l)-2R-metil-p¡perazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-il)-metanosuifónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-iI)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-met¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-metanosulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡ rid in-3-il )-eta nosu Ifón ico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin- 1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulf0nico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-dífluoro-benciI)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fIuoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-pi rid in-3-il )-eta nosu Ifón ico ; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metii-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-il)-etanosulfónico; Acido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetiI-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-propano-1 -sulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-2-sulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-2-sulfónico; Acido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-2-metil-propano-1 -sulfónico; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-2-metil-propano-1 -sulfónico; Acido 1 -(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetiI-piperazin- 1-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-2-metil-propano-2-sulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifuorometil-fenil)-metanosulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-d¡metiI-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifuorometil-fenil)-metanosulfónico; Acido (2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-metil-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencii)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-f e n i I )-meta n os u Ifó n ico ; Acido (5-cloro-2-{2-[2R-etiI-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-f e n i I )-eta nosu If ó n i co ; Acido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; Acido 1-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propano-2-suIfón¡co; Acido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxoetilam¡no}-fenil)-etanosulfónico; y Acido (5-cIoro-2-{2-[4-(4-fIuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etilamino}-fenil)-metanosulfónico; Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, a, b, c, d y R1 a R6 y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y en la descripción que sigue son como se han definido antes.
PREPARACION A PREPARACION B XVI XIV, XV, XVI HO— Y g CH° XVIII v viAianosa 63 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 4 En la reacción 1 de la preparación A, el compuesto de fórmula II, en la que b es 0, 1 ó 2, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula III haciendo reaccionar II con un compuesto de benzaldehído de fórmula en presencia de una base, tal como trietilamina, y un agente reductos, tal como triacetonxiborohidruro sódico, en un disolvente aprótico, tal como 1 ,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula III en el compuesto correspondiente de fórmula IV haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula en la que c es 0, 1 ó 2, con 4-metil morfolina y cloroformiato de isobutilo en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, seguido por reacción del intermedio así formado con el compuesto de fórmula III. La mezcla de reacción así formada se agita durante una noche a temperatura ambiente. En la reacción 3 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula IV en el compuesto correspondiente de piperazina-2,5-diona de fórmula V tratado IV con ácido trifluoroacético en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 4 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula V en el compuesto correspondiente de fórmula VI reduciendo V con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 90 minutos, preferiblemente aproximadamente 40 minutos. En la reacción 5 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula VII haciendo reaccionar VI con cloruro de cloroacetilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a 3 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. En la reacción 6 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula VIH haciendo reaccionar VI con cloruro de acetoxi acetilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico polar, como cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 15 minutos a 4 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. El alcohol protegido con acetilo resultante se hace reaccionar con hidróxido de litio hidratado en una mezcla de disolventes que incluyen agua, tetrahidrofurano y metanol, a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 1 hora a 8 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula IX en el compuesto correspondiente de fórmula X tratando IX con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo de 1 hora a 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula X en el compuesto correspondiente de fórmula XI convirtiendo en primer lugar el grupo hidroxilo en un grupo cloro haciendo reaccionar X con cloruro de tionilo, en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno. La reacción se calienta a reflujo, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El cloruro de alquilo resultante se trata a continuación con una fuente de cianuro, tal como cianuro potásico, en presencia de un disolvente aprótico, como acetonitrilo y un éter corona, tal como 18-corona-6. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. En la reacción 3 de la Preparación B, se convierte el compuesto de fórmula XI en el compuesto de fórmula XII tratando en primer lugar XI con una fuente de hidróxido, tal como hidróxido potásico en una mezcla de etano y agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas. En la reacción 4 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula XII en el compuesto de fórmula XIII tratando con etanol en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 5 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula XIII en el compuesto correspondiente de fórmula XIV, tratando en primer lugar XIII con un agente reductor, como antes en la reacción 1 de la Preparación B. el alcohol resultante se puede convertir en XIV con un agente oxidante, tal como periodinano de Dess-Martin, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas.
En la reacción 6 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula X en el compuesto correspondiente de fórmula XV tratando en primer lugar X con un agente oxidante, tal como peryodinano de Dess-Martin, en presencia de un disolvente aprótico como tetra h id roturan o a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. En la reacción 7 de la preparación B se convierte el compuesto de fórmula XV en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, en el que puede ser igual a 2-7, tratando el primer lugar XV con un iluro de fosfonio derivado de la sal de fosfonio de fórmula: en la que f puede ser alquilo (C-i-C6), siendo alquilo como se ha definido antes, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78°C a reflujo, dependiendo la temperatura preferida de iluro de fosfonio que se utilice, durante un período de tiempo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 10 horas (para transformaciones similares véase: J, Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217). El éster olefínico resultante se hidrogena entonces agitado a presión positiva de hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como dióxido de platino, en presencia de un disolvente aprótico tal como acetato de etilo. El éster se reduce a continuación y se vuelve a oxidar de acuerdo con el procedimiento descrito en la reacción 5 de la Preparación B proporcionando el compuesto de fórmula XVI.
En la reacción 8 de la preparación C, se convierte los compuestos de fórmula XIV, XV o XVI en el compuesto correspondiente de fórmula XVIII, en la que g es igual a 0-7, desmetilando el éter metílico con ácido, tal como bromuro de hidrógeno acuoso al 47%. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo de aproximadamente 0 horas a aproximadamente 30 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas. En la reacción 1 del esquema 1 , se convierte el compuesto de fórmula VII en el compuesto correspondiente de fórmula XVIII, en la que g es igual a 0-7, haciendo reaccionar VII con un compuesto de fórmula XVII en presencia de carbonato potásico, yoduro potásico y un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida. La reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 2 del esquema 1 , se convierte el compuesto de fórmula XVIII en el compuesto correspondiente de fórmula XIX, en la que g es igual a 0-7 haciendo reaccionar XVIII con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente, preferiblemente ambiente durante un período de tiempo de 15 minutos a 90 minutos, preferiblemente aproximadamente 60 minutos.
En la reacción 3 del esquema 1 , se convierte el compuesto de fórmula XIX en el compuesto correspondiente de fórmula XX, en la que g es igual a 0-7, como se describe en la reacción 2 de la preparación B. En la reacción 4 del esquema 1 , se convierte el compuesto de fórmula XX en el compuesto correspondiente de fórmula I haciendo reaccionar XX con sulfito sódico en agua, a una temperatura de 70°C a 100°C, preferiblemente 100°C durante un período de tiempo de 1 a 5 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. Puede ser ventajosa la adición de yoduro sódico catalítico. En la reacción 1 del esquema 2, se convierte el compuesto de fórmula VIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXI haciendo reaccionar VIII con un compuesto de fórmula CI-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO en la que Y es un heteroarilo (C2-C9) en el que el cloro está unido a un átomo de carbono que es adyacente a un heteroátomo (por ejemplo, 2 piridilo) y en el que h es igual a 0-7. Los reaccionantes se agitan en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, a temperatura de reflujo durante un período de tiempo de aproximadamente 4 horas a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 del esquema 2, se puede convertir el compuesto de fórmula XXI en la que Y es un heteroarilo (C2-C9) en I usando las metodologías descritas antes en el esquema 1.
En la reacción 1 del esquema 3, se puede convertir el compuesto de fórmula VII en el compuesto correspondiente de fórmula XXII, en la que Y es un heteroarilo (C2-C9) haciendo reaccionar Vil con ácido terc-butoxicarbonilaminoacético en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, con una carbodümida, tal como diciclohexilcarbodümida, en presencia de una base tal como trietilamina, a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. Se puede producir a continuación el compuesto de fórmula XXII a partir de este carbamato por la acción de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a 12 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. En la reacción 2 del esquema 3 se puede convertir el compuesto de fórmula XXII en el compuesto correspondiente de fórmula XXIII, en la que Y es un heteroarilo (C2-C9), siguiendo el precedente descrito en la reacción 1 del esquema 2. En la reacción 3 del esquema 3, se puede convertir el compuesto de fórmula XXIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXIV, en la que Y es un heteroarilo (C2-C9), reduciendo en primer lugar al éster al alcohol correspondiente con un agente reductor tal como borohidruro sódico, en fercbutanol y metanol, a una temperatura de aproximadamente 20°C a reflujo, preferiblemente reflujo durante un periodo de tiempo de 1 hora a 6 horas, preferiblemente 1 hora. El alcohol resultante se puede convertir en el compuesto de fórmula XXIV tratando un agente oxidante, tal como peryodinano de Dess-Martin en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. En la reacción 4 del esquema 3, se puede convertir el compuesto de fórmula XXIV, en la que Y es un heteroarilo (C2-C9), en I usando las metodologías descritas antes en el esquema 1. A no ser que indique de otro modo, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión atmosférica (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica puede formar una amplia gama de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y a continuación convertir simplemente la anterior en el compuesto base por tratamiento con n reaccionante alcalino, y convertir seguidamente la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de los compuestos básicos de la invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtienen una sal sólida. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sale de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales hidrocloruro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido tartrato o bitartrato, succiónate, maléate, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidrox¡-3-naftoato)). Los compuestos de fórmula I que también son de naturaleza ácida pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Tales sales de base no tóxicas incluyen, aunque no pueden limitadas a las mismas, las sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de (alcohol Inferior) amonio y otras sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Estas sales se prepararan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente memoria de formula I. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes de una solución acuosa que contienen los cationes farmacológicamente aceptables deseados y a continuación evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa se pueden preparar también mezclando soluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reaccionantes con el fin de garantizar la finalización de la reacción en el máximo rendimiento de productos. Los compuestos de formula I y sus sales farmacéuticas aceptables (en lo sucesivo denominados conjuntamente como "los compuestos activos") son potentes inhibidores de la unión de MIP-1 (CCL3) a su receptor CCRI encontrado en células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos): El receptor CCR1 también se denomina a veces receptor CC-CKR1. Estos compuestos también inhiben el quimiotactismo de células ???-1 y leucocitos humanos inducido por MIP- (y las quimiocinas relacionadas que se ha demostrado interaccionan con CCR1 (por ejemplo, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) Y HCC-2 (CCL15))) y son potencialmente útiles para el tratamiento y prevención de los siguientes trastornos y estados patológicos: enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis psoriática, artritis juvenil, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (de inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, neuritis óptica, psoriasis, enfermedad neuroinmunológica (esclerosis múltiple (EM), EM progresiva primaria, EM progresiva secundaria, EM progresiva crónica, EM progresiva recidivante, EM remitente recidivante, EM con empeoramiento), polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (tal como fibrosis pulmonar (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con insuficiencia renal en estado terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistéma progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); estados patológicos alérgicos (tales como asma, dermatitis por contacto y dermatitis atópica) estados patológicos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo inflamación ocular, estenosis, inflamación pulmonar (tal como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Síndrome de dificultad Respiratoria en el Adulto, Síndrome de dificultad Respiratoria en la infancia, alveolitis de complejo inmune), inflamación vascular originada por transplante de tejido o durante reestenosis (incluyendo, aunque sin estar limitada a, reestenosis después de angioplastia y/o inserción de implante de estenosis ("stent")) y otros estados patológicos inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovia! causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por reperfusión isquémica, glomerulonefritis poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guilliam-Barre); rechazo agudo y crónico de transplante (incluyendo xenotransplantes); infectividad por VIH (uso de receptores comunes); enfermedades por granulomatosis (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis), enfermedad de Alzheimer; síndrome de fatiga crónica; dolor; aterosclerosis; estados patológicos asociados con conducción de leptina (tal como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo); y escuelas asociadas con ciertos cánceres tales como mieloma múltiple. Este procedimiento de tratamiento puede también tener utilidad para prevención de metástasis de cánceres, incluyendo aunque sin estar limitado a cánceres de mama. Este procedimiento de tratamiento también puede inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo aunque sin estar limitadas a MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) bien directa o indirectamente o indirectamente (como consecuencia de la reducción de infiltración celular) proporcionando así beneficio para enfermedades o estados patológicos asociados a estas citoquinas (tales como lesión en tejido de las articulaciones, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio apática aguda, shock séptico, insuficiencia hepática congestiva, enfisema pulmonar o diseña asociada en el mismo). Este procedimiento de tratamiento también puede convertir la lesión tisular causada por inflamación inducida por agentes infecciosos (tal como encefalomielitis o desmielinización inducida por virus, inflamación viral del pulmón o el hígado (por ejemplo causada por gripe o por hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, resultante de infección por H. pylori), inflamación causada por: meningitis bacteriana, VIH-1 , VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes y herpes simplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme, malaria). La actividad de los compuestos de la invención se puede ensayar conforme a procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de procedimientos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1 se puede encontrar en Coligan, J. E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. Editores: Current Protocols In Immunoloqy. 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991 ). A continuación se describe con detalle un ejemplo especifico de cómo determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración.
Ensayo de Quimiotactismo: Se puede avaluar la capacidad de los compuestos para inhibir el quimiotactismo a varias quimioquinas usando cámaras Boyden de 48 o 96 pocilios convencionales con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Todos los reaccionantes y células se pueden preparar en medio de cultivos de tejidos RMPI patrón (BioWhitikker Inc.) suplementando con 1 mg/ml de albúmina sérica bovina. De forma resumida, se colocaron MIP- a (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) u otor agonistas de ensayo en las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Se aplicó a continuación un filtro de policarbonato y se sujetó la cámara superior. La cantidad de agonista elegida es la determinada para dar el máximo grado de quimiotactismo en este sistema (por ejemplo para ???-a será adecuada 1 nM). Se pueden añadir entonces a las cámaras superiores por triplicado junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo células THP-1 (ATCC TIB-202), monocitos humanos primarios o linfocitos primarios, aislados por técnicas convencionales. Las diluciones de compuestos se pueden preparar usando técnicas serológicas convencionales y se mezclan con las células antes de añadirlas a la cámara. Después de un periodo de tiempo de incubación adecuado a 37°C (por ejemplo 3.5 horas para células THP-1 , 90 minutos para monocitos primarios), se retira la cámara, se aspiran las células de la cámara superior, se limpia la parte superior del filtro y se puede determinar el número de células que migran conforme al siguiente procedimiento. Para células THP-1 , se puede centrifugar la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) para retirar las células de la cámara inferior y se puede cuantificar el número de células frente a una curva patrón por un cambio de color de colorante diacetato de fluoroceína. Para monocitos humanos primarios, o linfocitos, se pueden teñir el filtro con colorante Dif Quik® (American Scientific Products) y se puede determinar el número de células que migran al microscopio. El número de células que migran en presencia de compuestos se divide por el número de células que migran en pocilios testigos (sin el compuesto). El cociente es el % de inhibidor para el compuesto que se puede representar usando técnicas convencionales de representación frente a la concentración de compuesto usada. El punto de 50% de inhibición se determina entonces usando un análisis de ajuste para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste lineal para todos los compuestos de datos deberá tener un coeficiente de correlación (R cuadrado) mayor que 90% para que se considere un ensayo válido. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tuvieron una CI50 menor que 10µ? en el ensayo de quimiotactismo. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, tópica, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), ocular o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular para liberación sostenida. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidadas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga) vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas formulados de forma convencional. Por otro lado, se puede formular comprimidos de disolución rápida para absorción sublingual. Los compuestos activos de la invención se puede formular para administración parenteral por inyección, incluyendo técnicas de cateterismo convencionales o de infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o envases de varias dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de usar. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un envase pulverizador con bomba que se presiona o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un envase a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, tricorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis se puede determinar disponiendo una válvula que libere una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se puede formar cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, en gelatina) para usar en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla de un compuesto de la invención y un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón para proporcionar una inhalación de polvo seco.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención para administración oral, parenteral, nasal o bucal para un ser humano adulto promedio para el tratamiento de los estados patológicos citados antes (por ejemplo, artritis reumatoide) varía de 0.1 a 1,000 mg de ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de los estados patológicos citados antes (por ejemplo, artritis reumatoide) en un ser humano adulto promedio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contiene de 20 µ?? a 1 ,000 µ9 de compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol variará en el intervalo de 0.1 mg a 1 ,000 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2,3,4 u 8 veces, aplicando por ejemplo 1 ,2 ó 3 dosis cada vez. Los agentes activos se pueden formular para la liberación sostenida conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en las patentes de Estados Unidos 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,1 9,742 y 3,492,397, las cuales se incorporan todas en la presente memoria en su totalidad a todos los efectos. Los compuestos de la invención también se pueden usar en terapia de combinación con otros agentes terapéuticos tales como los que inhiben la activación de células inmunes y/o la secreción o acción de citoquinas (por ejemplo, Ciclosporina A, ISAtx247, Rapamicina, Everolimus, FK-506, Azatioprina, Mofetril micofenolato, ácido micofenólico, Daclizumab, Basi'liximab, Muromonab, globulina anti-timocito de caballo, globulina anti-timocito de conejo ploclonal, Leflunomida, FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-Ig), BMS-224818 (CTLA4-lg), RG-1046 (CTLA4-lg), Prednisona, Prednisolona, Suleptanato de metilprednisolona, Cortisona, Hidrocortisona, metotrexato, Sulfasalazina, Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP-571 , CDP-870, Anakinra, anticuerpo monoclonal receptor (MRA) de anti-interleuquina-6), AINE (aspirina, paracetamol, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco y piroxicam), inhibidores de COX-2 (Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Parecoxib, Etoricoxib, L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502, P-54, DFP), acetato de Glatiramer, Interferon beta 1-a, Interferón beta 1-ß, Mitoxantrona, Pimecrolimus o agentes que inhiben los mecanismos de reclutamiento celular (por ejemplo, inhibidores del aumento del nivel o la función de integrinas) o que alteran el tráfico de leucocitos.
Parte experimental Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una revelación y descripción de cómo se pueden preparar y evaluar los compuestos, composiciones y procedimientos reivindicados en la presente memoria y únicamente son ejemplos de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los autores de la invención consideran como su invención. A no ser que se indique de otro modo, el porcentaje es porcentaje en peso dado el componente y el peso tal de la composición, la temperatura se da en °C o es a temperatura ambiente y la presión es la atmosférica o próxima a la misma. Se usaron reaccionantes comerciales sin purificación adicional. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (d) y toman como referencia la señal de estabilización de deuterio en el disolvente de la muestra (deuterocloroformo a no ser que se especifique otro). Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando un gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Los espectros de Masas de Haz de Partículas se registraron en un aparato Hewlett Packard 5989®, usando ionización química (amonio) o en una plataforma de Ionización Química a presión atmosférica (APCI) Fisons (o MicroMass) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua. Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se ejecutaron en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar rendimientos. Concentración a vacío significa que se usó un evaporador rotatorio. Los nombres de los compuestos de la invención se crearon por la versión para PC de Autonom de Beilstein Informationssystem GMBH (ISBN 3-89536-976-4). Cabe indicar que todos los números proporcionados en la presente son aproximados, aunque se han hecho lo posible por asegurar la exactitud con respecto a los datos (por ejemplo, cantidades, temperatura y similares); no obstante, deben considerarse algunos errores y desviaciones.
EJEMPLO 1 Acido f5-cloro-2-f2-r4-(4-fluoro-bencin-(2R,5S)-2.5-dimetil-p¡perazin-1 -in- 2-oxo-etoxi>-fenil)-metanosulfónico Ester metílico del ácido (S)-2-(4-fluoro-bencilam¡no)-propiónico Se añadió trietilamina (25 mi, 179 mmoles) a una solución de hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-propiónico (25 g, 179 mmoles) y 4-fluorobenzaldehído (23 mi, 215 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (200 mi). La mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente seguido por la adición de triacetoxiborohidruro sódico (57 g, 268 mmoles) en cuatro porciones. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con solución acuosa diluida de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (34.4 g).
Ester metílico del ácido (2S)-2-r(2R)-(2-terc-butoxicarbonilamino-propion¡IH4-fluoro-benc¡0amino1propiónico Se añadió 4-metil morfolina (21.5 mi, 195 mmoles) seguido por cloroformiato de isobutilo (25.3 mi, 195 mmoles) a una solución de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (37 g, 195 mmoles) en tetrahidrofurano seco (250 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Esto se siguió por la adición de éster metílico del ácido (S)-(4-fluoro-bencilamino)-propiónico (34.4 g, 162 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó la torta del filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (43.2 g). (3R,6S)-1-(4-fluoro-benc¡IV3,6-dimetil-piperaz¡na-2,5-d¡ona Se añadió ácido trifluoroacético (60 mi) a una solución de éster metílico del ácido (2S)-2-[(2R)-2-íerc-butoxicarbonilamino-propionil)-(4-fluorobencil)-amino]-propiónico (43 g, 382 mmoles) en diclorometano (120 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta 0°C y se inactivo lentamente mediante la adición de hidróxido sódico 3N hasta basicidad. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (22 g). (2R,5S)-1-(4-fluoro-bencil)-2,5-d¡metil-p¡perazina Se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 373 mi, 373 mmoles), gota a gota durante 40 minutos, a una solución de (3R,6S)-1-(4-fluoro-bencil)-3,6-dimetil-piperazina-2,5-diona (22 g, 87.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (160 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se llevó a reflujo entonces durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo lentamente con agua. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó la torta del filtró con acetato de etilo. El filtrado se concentró entonces, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (17.7 g). 2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-p¡perazin-1-illetanona Se añadió trietilamina (1.57 mi, 11.2 mmoles), seguida por cloruro de cloroacetilo (0.86 mi, 11.2 mmoles) a una solución de (2R,5S)-1-(4-fluoro-bencil)-2,5-dimetil-piperazina (2.5 g, 1 1.2 mmoles) en diclorometano seco (11 mi) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos. La reacción se filtró entonces a través de un lecho de Celite, se lavó con diclorometano y el filtrado resultante se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (2.84 g). 5-cloro-2(2-r4-(4-fluoro-benc¡n-(2R.5S)-2.5-dimetil-D¡peraz¡n-1-ill-2-oxo-etoxi)-benzaldehído Se añadió 5-clorosalicilaldehído (1.65 g, 10.5 mmoles), carbonato potásico (2.64 g, 19.2 mmoles) y yoduro potásico (1.59 g, 9.6 mmoles) a una solución de 2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetiIpiperazin-1-il]-etanona (2.87 g, 9.6 mmoles) en dimetilformamida (20 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 100°C durante 12 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con salmuera acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el producto bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (3.40 g). 2-(4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-bencin-(2R.5S1-2,5-dimetil-piperazin-1-¡n-etanona Se añadió borohidruro sódico (0.19 g, 4.92 mmoles) a una solución de 5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-d¡metilpiperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-benzaldehído (0.99 g, 2.36 mmoles) en metanol seco (25 mi). Después de 1 hora, se acidificó la reacción hasta pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. Después de 5 minutos, se neutralizó la reacción con hidróxido sódico 1 N y se eliminó el metanol por evaporación. La suspensión acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó dando el compuesto del epígrafe (0.98 g). 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi)-1-r4-(4-fluoro-bencil)-2.5-dimet¡l-piperazin-1-ill-etanona Se añadió cloruro de tionilo (0.26 mi, 3.58 mmoles) a 2-(4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-p¡peraz¡n-1-il]-etanona (0.55 g, 1.3 mmoles) en cloruro de metileno (6 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se inactivo mediante la adición de agua. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico saturado seguido por cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se concentró a continuación proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0.52 g).
Acido (5-cloro-2-(2-r4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimet¡l-p¡perazin-1-ill-2-oxo-etoxi)-fenil)-metanosulfónico Se añadió sulfito sódico (0.75 g, 5.97 mmoles) a 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-ii]etanona (0.52 g, 1.2 mmoles) en etanokagua 1 :1 (6 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, la reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del epígrafe (0.39 g) en forma de sal sódica.
EJEMPLO 2 Acido (5-cloro-2-f2-r4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-pipera2in-1-in-2-oxo- etoxi>-fenil)-metanosulfón¡co (3R)-1-(4-fluoro-benc¡l)-3-metil-piperazina Se añadió cloruro de 4-fluorobencilo (5.38 mi, 45.0 mmoles) y bicarbonato sódico (1 1.3 g, 135 mmoles) a una solución de (2R)-2-metil-piperazina (4.5 g, 45 mmoles) en etanol (80 mi). La reacción se llevó a reflujo durante toda la noche, se enfrió y se concentró. El residuo que quedó se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica y se concentró dando un aceite claro. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (5.0 g). 2-cloro-1-r4-f4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-illetanona Se añadió trietilamina (2.0 mi, 14.4 mmoles) a una solución de (3R)-1 -(4-fluoro-bencil)-3-metil-piperaz¡na (3 g, 14.4 mmoles) en diclorometano (40 mi). La reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió cloruro de cloroacetilo (1.1 mi, 14.4 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido cítrico al 10%. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (3.9 g). 5-cloro-2-(2-r4-(4-fluoro-bencil)-(2R.5S)-2R-metil-piperazin-1-il1-2-oxo-etoxi)-benzaldehído Se añadió 5-clorosalicilaldehído (60 mg, 0.387 mmoles), carbonato potásico (97 mg, 0.704 mmoles) y yoduro potásico (58 mg, 0.352 mmoles) a una solución de 2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]etanona (0.1 g, 0.352 mmoles) en dimetilformamida (5 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 65°C durante 2 horas. La reacción se enfrió y se eliminó la dimetilformamida a vacío. La reacción bruta se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (140 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Acido (5-cloro-2-(2-f4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-¡l -2-oxo-etoxi|-fen¡Ometanosulfónico Se añadió borohidruro sódico (25 mg, 0.667 mmoles) a una solución de 5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperaz¡n-1 -il]-2-oxo-etoxi}-benzaldehído (90 mg, 0.223 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi). Después de 1 hora se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua seguida de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el alcohol correspondiente, que se llevó a la siguiente etapa. Se añadió cloruro de tionilo (0.04 mi, 0.558 mmoles) a 2-(4-cloro- 2-hidroximetil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2R-metil-piperazin-1-¡I][-etanona (0.223 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la reacción se diluyó con cloruro de metileno adicional, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado seguido por salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionando el cloruro correspondiente como un aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa. Se añadió sulfito sódico (0.75 g, 5.97 mmoles) a 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi)-1 -[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-etanona (0.223 mmoles) en etanohagua 1 :1 (2 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar la reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del epígrafe (ejemplo 2) como una sal de sodio (10 mg).
EJEMPLO 3 Acido 2-(5-cioro-2-(2-r4-(4-fiuoro-bencil)-2R,5S-d¡metil-p¡perazin-1-in-2- oxo-etoxi>-fenil)-etanosulfónico (5-cloro-2-metox¡-feniD-metanol Se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (210 mi, 210 mmoles, solución 1 M en THF) a una solución de éster metílico del ácido 5-cloro-2-metoxi-benzoico (20 g, 9.97 mmoles) en THF (100 mi) a 0°C. La solución se calentó seguidamente a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta 0°C y se inactivo cuidadosamente mediante la adición de agua fría. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó la torta con éter dietílico. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío proporcionó el compuesto del epígrafe (17.2 g). (5-cloro-2-metoxi-fenil)-acetonitrilo Se añadió cloruro de tionilo (14.5 mi, 198 mmoles) a una solución de (5-cloro-2-metoxi-fenil)-metanol (17.1 g, 99.1 mmoles) en cloruro de metileno (100 mi). La reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío proporcionó 4-cloro-2-clorometil-1-metoxi-benceno (18.4 g). Se añadió cianuro potásico (12.5 g 193 mmoles) y 18-corona-6 (2.45 g, 9.64 mmoles) a una solución de 4-cloro-2-clorometil-1-metoxibenceno (18.4 g, 96.4 mmoles) en acetonitrilo (100 mi). La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó haciéndolo pasar a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del epígrafe (17.2 g).
Acido (5-cloro-2-metoxi-feniD-acético Se añadió hidróxido potásico (27 g, 481 mmoles) a una solución de (5-cloro-2-metoxi-fenil)acetonitrilo (17.2 g, 96.3 mmoles) en etanol (200 mi) y agua (20 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se eliminó el etanol por concentración a vacío. La solución que quedó se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (3M) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (15.6 g).
Ester etílico del ácido (5-cloro-2-h¡droxi-feníl)-acético Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de ácido (5-cloro-2-metoxi-fenil)-acético (15.5 g, 77.5 mmoles) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48%. La solución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se enfrió y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por trituración en cloruro de metileno:hexanos 2. dando ácido (5-cloro-hidroxi-fenil)-acético (12.8 g). Éste se disolvió en una solución de etanol saturado con ácido clorhídrico y se agitó 12 horas. La reacción se concentró a vacío, luego se disolvió el producto bruto en éter dietílico y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (12.7 g).
Ester etílico del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencilV2,5-dimetil-piperazin- -ill-2-oxo-etoxiHeniQ-acético Se añadió éster etílico del ácido (5-cloro-h¡droxi-fenil)-acético (2.3 g, 11.0 mmoles), carbonato potásico (3.05 g, 22.1 mmoles) y yoduro potásico (1.83 g, 11.0 mmoles) a una solución de 2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (3.3 g, 1.0 mmoles) en 2-butanona (100 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La solución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó disolviendo en diclorometano y haciéndolo pasar a través de un lecho de gel de sílice. La concentración a vacío proporcionó el compuesto de epígrafe (5.13 g). 2-f4-Cloro-2-(2-hidroxi-etin-fenoxil-1-r4-(4-fluoro-bencil)-2R.5S-dimetil-piperazin-1-ill-etanona Se añadió borohidruro de litio (0.01 g, 0.26 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido (5-cloro-2{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2,5-dimet¡l-piperazin-1 ¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acético (0.05 g, 0.1 mmoles) en ferc-butanol (1 mi). La reacción se calentó hasta reflujo y se añadió metanol (0.2 mi) durante una hora. Después de una hora, se diluyó la reacción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto de epígrafe (0.04 g).
Acido 2-(5-cloro-2-(2-[4-(4-fluoro-benc¡n-2R,5S-dimetil-piperazin- 1-ill-2-oxo-etoxi)-fenil)-etanosulfónico Se añadió cloruro de tionilo (0.1 mi, 0.83 mmoles) a 2-[4-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-1-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (0.072 g, 0.166 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y se calentó a reflujo durante otras 3 horas más. Después de enfriar, la reacción se inactivo mediante la adición de agua y se diluyó con más cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado seguido por cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se concentró a continuación proporcionando el cloruro correspondiente como un aceite marrón (0.075 g). Se añadió sulfito sódico (0.1 g, 0.79 mmoles) y yoduro sódico (0.024 g, 0.16 mmoles) a 2-[4-cloro-2-(2-cloro-etil)-fenoxi]-1-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-etanona (0.075 g, 0.166 mmoles) en etanol:agua 1 :1 (5 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del epígrafe (6.0 g) como una sal sódica.
EJEMPLO 4 Acido (5 loro-2-{2-r4-(4-fíuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-ill-2-oxo- etoxi)-piridin-3-il)metanosulfónico Ester 2-r4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperaz¡n-1-in-2-oxo-etílico del ácido acético Se añadió trietilamina (1.36 mi, 9.9 mmoles) seguido por éster clorocarbonilmetílico del ácido acético (1.06 mi, 9.9 mmoles) a 1-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazina (2 g, 9 mmoles) en cloruro de metileno (45 mi) a 0°C. Después de tres horas, la reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del epígrafe (2.6 g). 1-f4-(4-Fluoro-bencin-(2R.5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡n-2-h¡droxi-etanona Se añadió hidróxido de litio hidratado (0.5 g, 12 mmoles) a éster 2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxoetílico del ácido acético (2.6 g, 8 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1 ,40 mi). Después de dos horas, se concentró la reacción hasta sequedad y se suspendió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe (2.12 g).
Ester metílico del ácido 5-cloro-2-(2-r4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperazin-1-in-2-oxo-étoxi}-nicot?nico Se añadió hidruro sódico (1 1 mg, 0.275 mmoles) seguido de 18-corona-6 (26 mg, 0.10 mmoles) a 1-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-hidroxi-etanona (0.05 g, 0.178 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) a 0°C. Después de 15 minutos se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente éster metílico del ácido 2,5-dicloro-nicotínico (55 mg, 0.267 mmoles) (de una modificación de J. Med.
Chem., 1997, 40, 2674) en tetrahidrofurano (0.25 mi). Después de dos horas la reacción se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (25 mg). 2-(5-Cloro-3-hidrox¡metil-piridin-2-ilox¡)-1-r4-(4-fluoro-benc¡n-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il1-etanona Se añadió metanol (0.04 mi, 1.06 mmoles) a éster metílico del ácido 5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-nicotínico (24 mg, 0.053 mmoles) y borohidruro sódico (5 mg, 0.132 mmoles) en íerc-butanol (1 mi) a reflujo. Después de 90 minutos, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. La reacción se suspendió en agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del epígrafe (22 mg).
Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il1-2-oxo-etoxi)-piridin-3-iQ-metanosulfónico Se añadió cloruro de tionilo (0.04 mi, 0.49 mmoles) a 2-(5-cloro-3-hidrox¡metil-p¡r¡d¡n-2-ilox¡)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (0.067 g, 0.159 mmoles) en cloruro de metileno (1.5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se diluyó con más cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró seguidamente proporcionando el cloruro correspondiente como un aceite marrón (0.07 g). Se añadió sulfito sódico (0.07 g, 0.58 mmoles) a 2-(5-cloro-3-clorometiI-piridin-2-iloxi)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (0.05 g, 0.161 mmoles) en etanol:agua (1 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto de epígrafe (46 mg) como una sal sódica.
EJEMPLOS 1-6 Los compuestos del cuadro 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos antes.
Ejemplo n" IUPAC LRMS 1 Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]- 485.3 2-oxo-etoxi}-feníl)-metanosulfónico 2 Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2- 469.1 oxo-etox¡}-fen¡l)-metanosulfón¡co 3 Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]- 499.4 2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico 4 Acido - (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]- 486.4 2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico 5 Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]- 529.1 2-oxo-etoxi}-fenoi-metanosulfónico 6 Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2- 513.2 etoxi}-fenil)-metanosulfónico A lo largo de esta solicitud, se ha citado como referencia diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan en la presente nnemoria como referencia a todos los efectos. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Para los expertos en la técnica serán evidentes otras realizaciones a partir de la consideración de la memoria descriptiva y de la práctica de la invención aquí descrita. Se pretende que la memoria descriptiva y ejemplos se consideren únicamente a modo ilustrativo, estando indicado el verdadero alcance y espíritu de la invención por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de fórmula (I): o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptable; en donde a= 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; b = 0, 1 ó 2; c = 0, 1 ó 2; d = 0, 1 , 2, 3 ó 4; X es -O-, -S-, -CH2-, -NR6-; Y es arilo de (C6-C10) o heteroarilo de (C2-C9); cada R1 es independientemente H-, HO-, halo-, alquil (C-|-C8)- opcíonalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (C-i-C8)-0-, estando el grupo alquilo opcíonalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (C-pCg)-, NC-, H2N-alquiI (C,-C8)-, alquil (Ci-C8)-, H2N-(C=0)- o H2N-(C=0)-alquíl (d-C8)-; cada uno de R2 y R3 es independientemente H-, oxo, alquil (C-i-C8)- opcíonalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (Ci-Ca)~, aril (C6-Ci0)-, aríl (C6-Ci0)-alquil (Ci-C8)-, HO-alquil (C Ce)-, alquil (C C8)-0-alquil (CrCs)-, H2N-alquil {C^C8)-, alquil (C C8)-NH-alquil (C C8)-, [alquil (CrC8)]2N-alquil (C C8)-, heterociclil (C2-C9)-alquil (C C8)-, alquil (CrC8)-(C=0)-NH-alquil (d-Cs)-, alquil (C C8)-0- (C=0)-NH-alquil (CrC8)-, H2N-(C=0)-NH-alquil (CrC8)-, alquil (C-,-C8)-SO2-NH-alquil (C,-C8)-, heteroaril (C2-C9)-alquil (CrC8)-, H2N-(C=0)- o H2N-(C=O)-alquil (CrC8)-; cada R4 es independientemente H-, HO-, halo-, NC-, HO-(=O)-, H2N-, alquil (CrC8)-NH-, [alquil (Ci-C8)]2N-, alquil (CrC8)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (CrCsJ-O-, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (C C8)-, alquil (d-CgJ-O-alquil (CrCs)-, H2N-alquil (C Ce)-, alquil (C C8)-NH-alquil (C C8)-, [alquil (C C8)]2N-alquil (CrC8)-, alquil (C C8)-(C=0)-, alquil (C C8)-(C=O)-alquil (CrC8)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (C2-C9)-, ariloxi (C6-C10)-, H2N-(C=0)-, H2N-(C=0)-alquil (Ci-C8)-, alquil (Ci-C8)-NH-(C=0)-, alquil (C1-C8)-NH-(C=0)-alquil (C C8)-, [alquil (C C8)]2N-(C=0)-, [alquil (C Cs)]2-N-(C=0)-alquil (Cr C8)-, cicloalquil (C3-C8)-, alquil (C CsJ-SO^, NC-alquil (Ci-C8)-, alquil (0·,-08)-(C=0)-NH-, H2N-(C=0)-NH- o H2N-(C=0)-NH-alquil (C C8)-; y R5 es alquil (CrC8)-, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado patológico seleccionado del grupo formado por fibrosis, enfermedad de alzheimer, estados patológicos asociados son producción de leptina, secuelas asociadas con cáncer, metástasis de cáncer, enfermedades o estados patológicos relacionados con la producción de citoquinas en sitios inflamatorios, y lesión a tejidos causada por inflamación inducida por agentes infecciosos en un mamífero. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde cada uno de R1 es independientemente H-, HO- halo, NC-, alquil (CrCs)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o alquil (CrC8)-0-, Oestando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde cada uno de R2 y R3 son independientemente H-, alquil (Ci-C8)-, cicloalquil (C3-C8)-, cicloalquil (C3-C8)-alquil (d-C8)-, aril (C6-C10)-, aril (C6-C10)-alquil (C C8)-, HO-alquil (CrC8)-, H2N-alquil (CrCs)-, heterociclii (C2-C9)-alquil (C C8)-, alquil (d-CaJ-O-ÍC^^NH-alquil (C C8)-, H2N-(C=0)-NH-alquil (C C8)-, alquil (C -C8)-S02-NH-alquil (CrC8)-, heteroaril (C2-C9)-alquil (Ci-C8)-, H2N-(C=0)- o H2N-(C=0)-alquil (C C8)-. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde X es -O- e Y es arilo (C6-C10)- 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde X es -O- e Y es heteroarilo (C2-C9). 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde cada uno de R4 es independientemente H-, HO-, NC-, alquil (Ci-C8)-, alquil (Ci-C8)-0-, alquil (C C8)-(C=0)-o halo. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde R5 es alquilo Ci a C3. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto es: ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenii)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido 2(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}- fen¡l)etanosu!fónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-f enil)-etanosulfónico; ácido (4-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (3-cloro-2-{2-[4-(4-fIuoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡!)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-met¡l-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenii)-metanosu!fónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosuifónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fIuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; ácido (3-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -ii]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (2-cloro-6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-5S-dimetil- p¡perazin-1 -¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; ácido 2(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)etanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfónico; ácido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido 2(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido 2(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-met¡l-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfón¡co; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-p¡ridin-3-il)-etanosulfónico; ácido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; ácido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido (2-bromo-6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[2E-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4- (4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; ácido 2(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfón¡co; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etox¡}-piridin-3-il)-propano-1 -sulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-pir¡din-3-¡l)-metanosulfónico; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R-metil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil-propano-1 -sulfónico; ácido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-metil-fenil)-metanosulfónico; ácido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil-etanosuIfón¡co; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1 -sulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S- d¡metil-p¡perazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-p¡rid¡n-3-¡l)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfón¡co; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetiI-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difIuoro-bencil)-2R-metil-piperaz¡n-1-iI]-2-oxo-etox¡}-piridin-3-il)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difIuoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cIoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-benciI)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-pir¡din-3-¡l)-metanosulfón¡co; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimet¡l-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-pir¡d¡n-3-il)-etanosulfón¡co; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-d¡met¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin^ 3-il)-etanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico¡ ácido 3-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-1-sulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro- benc¡l)-2R-met¡I-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-etanosulfón¡co; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-benc¡I)-2R-metiI-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etanosulfónico; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-propano-1 -sulfónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-2-sulfónico; ácido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bendl)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propano-2-sulfónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metil-propano-1 -sulfónico; ácido 2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fiuoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metil-propano-1-sulfónico; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-met¡l-propano-2-sulfónico; ácido (2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-5-tr¡fuorom6til-fenil)-metanosulfónico; ácido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfónico; ácido (2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-5-metil-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin- -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-5S-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5- bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-p¡perazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[2R-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido 1-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metil-propano-2-sulfónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxoetilamino}-fen¡l)-etanosulfónico; o ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etilamino}-fenil)-metanosulfónico. 9 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto es: ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; ácido 2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etanosulfónico; ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-metanosulfónico; ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; o ácido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2R-metil-piperazin-1-il]-2-etoxi}-fenil)-metanosulfónico. 10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 8 ó 9, en donde el medicamento comprende el compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 , 2, 8 ó 9, en el que el trastorno o estado patológico se selecciona del grupo formado por fibrosis pulmonar, fibrosis asociada con enfermedad renal en estado terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia, fibrosis hepática, cirrosis biliar primaria y secundaria, obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo, secuelas asociadas con mieloma múltiple, cáncer de mama, lesión en el tejido de las articulaciones, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, shock séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con el mismo, encefalomielitis o desmielinización inducida por virus, inflamación gastrointestinal, meningitis bacteriana, citomegalovirus, adenovirus, virus Herpes, meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria.
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