CZ287935B6 - Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující - Google Patents

Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ287935B6
CZ287935B6 CZ1995976A CZ97695A CZ287935B6 CZ 287935 B6 CZ287935 B6 CZ 287935B6 CZ 1995976 A CZ1995976 A CZ 1995976A CZ 97695 A CZ97695 A CZ 97695A CZ 287935 B6 CZ287935 B6 CZ 287935B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
alkyl
group
alkoxy
amino
Prior art date
Application number
CZ1995976A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ97695A3 (en
Inventor
Richard Dr. Göschke
Jürgen Klaus Dr. Maibaum
Walter Dr. Schilling
Stefan Stutz
Pascal Dr. Rigollier
Yasuchika Dr. Yamaguchi
Nissim Claude Dr. Cohen
Peter Dr. Herold
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4204102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287935(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ97695A3 publication Critical patent/CZ97695A3/cs
Publication of CZ287935B6 publication Critical patent/CZ287935B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Amid .delta.-amino-.gama.-hydroxy-.omega.-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. znamenají například atom vodíku, R.sub.5.n. znamená alkylovou skupinu, R.sub.6.n. znamená aminoskupinu, R.sub.7.n. znamená alkylovou skupinu, R.sub.8.n. znamená například alkylovou skupinu a X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu. Tento amid se získá například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s aminem H.sub.2.n.N-R.sub.8.n., kde jednotlivé substituenty mají významy, uvedené v popisu. Je popsána i farmaceutická kompozice obsahující uvedený amid jako účinnou látku, přičemž tato kompozice může být použita jako antihypertenzní činidlo.ŕ

Description

Amid 5-amino-y-hydroxy-o>-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká amidu 5-amino-y-hydroxy-<o-arylalkanové kyseliny, způsobu jeho přípravy a farmaceutické kompozice, která tento amid obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 4 (1994), 1697-1702 jsou popsány struktura a syntéza prototypového nepeptidového inhibitorového modelu pro enzym renin. V Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 3 (1993), 2119-2124, jsou popsány některé peptidomimetické inhibitory reninu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je amid δ-amino-y-hydroxy-co-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo (Ci-C7)alkoxykarbonyl(C|-C7)alkoxyskupinu,
R2 znamená atom vodíku, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(CiC7)alkoxy(C]-C7)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, halogen(hydroxy)(C]-C7)alkoxyskupinu, (C1-C7)alkylsulfonyl(hydroxy)(Ci-C7)alkoxyskupinu, oxo(C]-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, (C2-C7)alkenyloxyskupinu, (C]-C7)alkoxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, (C]-C7)alkoxy(C2-C7)alkenyloxyskupinu, (C1-C7)alkylthio(Ci-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkylsulfonyl(C i-C7)alkoxyskupinu, (C i-C7)alkylthio(hydroxy)(C i-C7)alkoxyskupinu, případně nitroskupinou nebo aminoskupinou substituovanou fenyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, pyridyl(C2-C7)alkoxyskupinu případně ve formě N-oxidu, (Ci-C7)alkoxykarbonyl(C!-C7)alkoxyskupinu, karbamoyl(C !-C7)alkoxyskupinu, (C i-C7)alkylkarbamoyl(C ]-C7)alkoxyskupinu nebo karboxy(C]-C7)alkoxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku, (C]-C7)alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, (C2C7)alkoxyskupinu, (C i-C7)alkoxy(C i-C7)alkoxyskupinu, hydroxy(C i-C7)alkoxyskupinu, fenyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, polyhalogen(Ci-C7)alkoxyskupinu, amino(Ci-C7)alkoxyskupinu, di(C i-C7)alkylam ino(C i-C7)alkoxyskupinu (C j-C7)alkanoylamino(C 1-C7)alky 1sulfonylamino(C i-C7)alkoxyskupinu, polyhalogen(C i-C7)alky lsulfonylamino(C 1—C7)-1 CZ 287935 B6 alkoxyskupinu, karboxy(Ci-C7)alkoxy skupinu nebo (Ci-C7)alkoxykarbonyl(C]-C7)alkoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, nebo
R3 a R4 společně znamenají (Ci~C7)alkylendioxyskupinu nebo nakondenzovaný benzenový kruh,
X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
Rs znamená (C]-C7)alkylovou skupinu,
Rg znamená aminoskupinu,
R7 znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu a
R« znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu, hydroxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkanoyloxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(C]-C7)alkylovou skupinu, amino(C]-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkanoylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, di(Ci-C7)alkylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, piperidino(Ci-C7)alkylovou skupinu případně substituovanou hydroxyskupinou nebo (Ci-C7)alkoxy skupinou, morfolino(Ci-C7)alkylovou skupinu případně substituovanou (Ci~C7)al kýlovou skupinou, thiomorfolino(Ci-C7)alkylovou skupinu případně ve formě S-oxidu, karboxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxykarbonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(C]-C7)alkylovou skupinu, N-mono- nebo N,N-di(C i-C7)alkyíkarbamoyl(C i-C7)alkylovou skupinu, dikarbamoyl(C ]-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(hydroxy)(Ci~C7)alkylovou skupinu, 5- nebo óčlennou karboxycykloalkyl(Ci~C7)alkylovou skupinu, kyano(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Cj-Qjalkylsulfonyl(C]-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkylsulfamoyl(C]-C7)alkylovou skupinu, di(Ci— C7)alkylsulfamoyl(Ci~C7)alkylovou skupinu, oxadiazolyl(C|-C7)alkylovou skupinu, pyridyl(C]-C7)alkylovou skupinu, piperidyl(Ci-C7)alkylovou skupinu případně N-substituovanou (Ci-C7)alkanoylovou skupinou, oxopyrroIidinyl(Ci~C7)alkylovou skupinu nebo morfolinokarbonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu nebo
Rg znamená 3-(lH-tetrazol-5-yl)propylovou skupinu nebo 3-[N-(2-methoxyethyl)karbamoyljpropylovou skupinu, když R] znamená atom vodíku, R2 znamená 3-methoxypropyloxyskupinu, R3 znamená methoxyskupinu, R5 znamená izopropylovou skupinu a R7 znamená methylovou skupinu, nebo
Rg znamená 2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyIovou skupinu nebo 2-(morfolin-4-ylsulfonyl)ethylovou skupinu, když R] znamená atom vodíku, R2 znamená 3-methoxypropyloxyskupinu, R3 znamená methoxyskupinu a R5 a R7 znamenají izopropylovou skupinu, nebo jeho sůl.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amid 5-amino-y-hydroxy-co-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku,
R2 znamená (C]-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkoxy(C]-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkoxy(C]-C7)alkylovou skupinu, fenyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, která je případně substituována nitroskupinou nebo aminoskupinou, pyridyl(C]-C7)alkoxyskupinu případně ve formě N-oxidu, (Ci-C7)alkylthio(Ci-C7)alkoxyskupinu, (C]-C7)alkylsulfonyl(Ci~C7)alkoxyskupinu, kyano(Ci-C7)alkoxyskupinu, karboxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, (Ci— C7)alkoxykarbonyl(C]-C7)alkoxyskupinu, karbamoyl(Ci-C7)alkoxyskupinu nebo (Cj— C7)alkylkarbamoyl(C i-C7)alkoxyskupinu,
-2CZ 287935 B6
R3 znamená (C]-C7)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C7)alkoxyskupinu nebo polyhalogen(C i-C7)alkoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, nebo
R3 a R4 společně znamenají (Ci-C7)alkylendioxyskupinu,
X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
R5 znamená (C]-C7)alkylovou skupinu,
Ré znamená aminoskupinu,
R7 znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu a
Rg znamená (C]-C7)alkylovou skupinu, hydroxy(C]-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkanoyloxy(Cj-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, amino(C!-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkanoylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, di(Ci-C7)alkylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, piperidino(Ci-C7)alkylovou skupinu, hydroxypiperidino(Ci-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkoxypiperidino(Ci-C7)alkylovou skupinu, morfolino(C]-C7)alkylovou skupinu, dimethylmorfolino(Ci-C7)alkylovou skupinu, thiomorfolino(CiC7)alkylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolino(C]-C7)alkylovou skupinu, karboxy(CiC7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxykarbonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(CiC7)alkylovou skupinu, N-mono- nebo N,N-di(C]-C7)alkylkarbamoyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(hydroxy)(C]-C7)alkylovou skupinu, 5- nebo óčlennou karboxycykloalkyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, kyano(C]-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkylsulfonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkylsulfamoyl(Ci-C7)alkylovou skupinu nebo di(C]-C7)alkylsulfamoyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, imidazolyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, oxopyrrolidinyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, oxadiazolyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, pyridyl(C]-C7)alkylovou skupinu nebo l(Ci-C7)alkanoylpiperidin-4-yl(Ci-C7)alkylovou skupinu, nebo jeho sůl.
Obzvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amid S-amino-y-hydroxy-co-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém
Ri a R4 znamenají atom vodíku,
R2 znamená (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkoxy skupinu nebo (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkylovou skupinu,
R3 znamená (Ci-C4)alkylovou skupinu nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu,
R4 znamená aminoskupinu,
X znamená methylenovou skupinu,
R5 a R7 znamenají rozvětvenou (Ci-C4)alkylovou skupinu,
Rg znamená karbamoyl(C]-C4)alkylovou skupinu, (Ci-C4)alkylkarbamoyl(Ci-C4)alkylovou skupinu, N,N-di(Ci-C7)alkylkarbamoyl(Ci-C4)alkylovou skupinu, morfolino(Ci-C4)alkylovou skupinu, thiomorfolino(C]-C4)alkylovou skupinu, 4-(l-(Ci-C4)alkanoylpiperidyl)(Ci-C4)alkylovou skupinu nebo 2-oxopyrrolidinyl(Ci-C4)alkylovou skupinu,
-3CZ 287935 B6 nebo jeho sůl.
Zejména výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amid 5-amino-y-hydroxy-<i)-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden asymetrický uhlík hlavního řetězce má stereochemickou konfiguraci obecného vzorce la
(la) a X a Ri až Re mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Obzvláště zajímavou sloučeninou podle vynálezu je amid 5-amino-y-hydroxy-<B-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém X znamená methylenovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Mimořádně výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amid ó-amino-y-hydroxy-<o-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I, kterým je N-(3-morfolinopropyl)-amid kyseliny (5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl]oktanové nebo jeho sůl.
Další mimořádně výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amid Ó-amino-y-hydroxy-coarylalkanové kyseliny obecného vzorce I, kterým je N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl]oktanové nebo jeho sůl.
Předmětem vynálezu je i farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje amid δ-amino-y-hydroxy-m-aryl-alkanové kyseliny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami.
Předmětem vynálezu je konečně i způsob přípravy amidu 5-amino-y-hydroxy-a>-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho soli, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
-4CZ 287935 B6 (II),
ve kterém
X! znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkanoylovou skupinu nebo amino-chránicí skupinu,
X2 znamená atom vodíku nebo společně s X znamená dvouvalenční chránící skupinu,
X3 znamená atom vodíku nebo hydroxy-chránicí skupinu nebo společně s X2 znamená dvouvalenční chránící skupinu nebo společně s R7 znamená přímou vazbu,
X4 znamená volnou nebo reaktivně etherifíkovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu nebo společně s X3 znamená přímou vazbu a
Ri, R2, R3, R4, X, R5 a R7 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci s aminem obecného vzorce III
H2N-Rg (ΠΙ), ve kterém Rg má některý z významů uvedených pro obecný vzorec I, za vzniku amidové vazby, načež se odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se
b) v amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém Rb R2, R3, R4, X, R5, a Rg mají významy uvedené pro obecný vzorec 1 a R'7 znamená (Ci-C7)alkylidenovou skupinu odpovídající výše uvedené (Ci-C7)alkylové skupině R7, přičemž volné funkční skupiny jsou případně přítomné v chráněné formě, nebo v jeho soli redukuje skupina R'7 na skupinu R7 působením hydrogenačního činidla, nebo se
-5CZ 287935 B6
c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R$ znamená aminoskupinu, v derivátu kyseliny 5-azidokarboxylové obecného vzorce V
(V), ve kterém Rb R2, R3, R4, R5, R7 a Rg mají významy uvedené pro obecný vzorec I, X' znamená methylenovou skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou nebo etherifikovanou hydroxymethylovou skupinu a volné funkční skupiny jsou případně přítomné v chráněné formě, nebo v jeho soli redukuje azido-skupina na aminoskupinu, přičemž se případně uvolní hydroxy10 methylová skupina X nebo se redukuje X' na methylenovou skupinu X a odstraní se přítomné chránící skupiny, a případně se sloučenina obecného vzorce I mající alespoň jednu solitvomou skupinu a získaná jedním z výše uvedených způsobů a) až c) převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na 15 odpovídající volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se rozdělí získané směsi izomerů nebo/a se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
V závislosti na existenci asymetrických uhlíkových atomů se mohou sloučeniny podle vynálezu nacházet ve formě izomemích směsí, zejména racemátů, nebo ve formě čistých izomerů, zejména 20 optických antipodů.
Solemi těchto sloučenin obsahujících solitvomé skupiny jsou zejména adiční soli s kyselinami, soli s bázemi nebo v případě existence více solitvomých skupin v těchto sloučeninách také případně směsné soli nebo vnitřní soli.
Těmito solemi jsou především farmaceuticky použitelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I.
Takovými solemi jsou například soli sloučenin obecného vzorce I s kyselou skupinou, například 30 karboxylovou skupinou nebo sulfo-skupinou, nebo jsou solemi s vhodnými bázemi, jakými jsou netoxické soli kovů odvozené od kovů Ia., Ib., Ha. a lib. skupiny Periodického systému prvků, například soli alkalických kovů, zejména lithné soli, sodné soli nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, například hořečnaté soli nebo vápenaté soli, dále soli zinku nebo amonné soli, a také soli, které jsou vytvořeny s organickými aminy, jakými jsou případně hydroxyskupinou 35 substituované mono-, di- nebo trialkylaminy, zejména mono-, di- nebo tri(nižší alkyl)aminy, nebo s kvartémími amoniovými bázemi, například methyl-, ethyl-, diethyl- nebo triethylaminy, mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxy(nižší alkyl))aminy, jako ethanol-, diethanol- nebo triethanolamin, tris-(hydroxymethyl)methylamin nebo 2-hydroxymethyl)methylamin nebo 2hydroxy-terc.butylamin, N,N-di(nižší alkyl)-N-(hydroxy(nižší alkyl))amin, jako N,N-di-N40 dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin, nebo N-methylglukamin, nebo kvartémí amoniumhydroxidy, jako tetrabutylamoniumhydroxid. Sloučeniny obecného vzorce I s bazickými skupinami, například s aminoskupinou, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s vhodnými anorganickými kyselinami, například s kyselinou halogenovodíkovou, zejména s kyselinou
-6CZ 287935 B6 chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou náhradou jednoho nebo dvou protonů, s kyselinou fosforečnou náhradou jednoho nebo několika protonů, například s kyselinou ortofosforečnou, kyselinou metafosforečnou nebo s kyselinou pyrofosforečnou náhradou jednoho nebo několika protonů, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfokyselinami nebo fosfonovými kyselinami nebo s N-substituovanými sulfamovými kyselinami, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina methylmaleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina glukonová, kyselina glukarová, kyselina glukuronová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina embonová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, dále s aminokyselinami, jakož i s kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinou ethan-l,2-disulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou naftalen-2-sulfonovou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukózo-6-fosfátem, N-cyklohexylsulfamovou kyselinou (za tvorby cyklamátu), nebo s dalšími organickými sloučeninami majícími kyselý charakter, jako například kyselina askorbová. Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými a bazickými skupinami mohou také tvořit vnitřní soli.
Za účelem čištění a izolace sloučenin podle vynálezu mohou být také použity farmaceuticky nevhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mají enzym-inhibující vlastnosti. Tyto sloučeniny zejména inhibují účinek přírodního enzymu známého pod označením renin. Tento posledně uvedený enzym přechází z ledvin do krve a způsobuje tam štěpení angiotensinogenu, přičemž se uvolňuje angiotensin I, který se potom v plicích, ledvinách a dalších orgánech štěpí na oktapeptid angiotensinogen II. Tento oktapeptid zvyšuje krevní tlak jak přímo arteriální vasokonstrikcí, tak i nepřímo uvolněním hormonu aldeosteronu vázajícího sodíkové ionty z nadledvinek, s čímž je spojeno zvýšení objemu extracelulární tekutiny. Toto zvýšení je třeba přičíst účinku angiotensinu II. Inhibitory enzymatické aktivity reninu způsobují snížení tvorby angiotensinu I. V důsledku toho vzniká i menší množství angiotensinu II. Snížení koncentrace tohoto aktivního peptidového hormonu je bezprostřední příčinou snížení krevního tlaku působením inhibitorů reninu.
Účinek inhibitorů reninu lze mimo jiné experimentálně stanovit testy in-vitro, při kterých se měří snížení tvorby angiotensinu I v různých systémech (lidská krevní plazma, purifikovaný lidský renin společně se syntetickým nebo přírodním reninovým substrátem). Mimo jiné může být k tomuto stanovení použit následující test in vitro: extrakt lidského reninu z ledviny (0,5 mGU /mili-Goldblattovy jednotky/ml) se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C a pH 7,2 v 1 molámím vodném roztoku pufru na bázi kyseliny 2-N-(tris-hydroxymethylmethyl)aminoethansulfonové společně s 23 μ/ml syntetického reninového substrátu, kterým je tetradekapeptid H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Množství vytvořeného angiotensinu I se stanoví radiačním imunologickým testem. K inkubační směsi se přidají inhibitory podle vynálezu vždy v různé koncentraci. Jako koncentrace IC50 je označována taková koncentrace každého jednotlivého inhibitoru, která o 50 % sníží tvorbu angiotensinu I. Sloučeniny podle vynálezu v tomto systému in vitro mají inhibiční účinek při minimálních koncentracích asi od 106 asi do 1010 mol/1.
U solí-ochuzených zvířat způsobují inhibitory reninu snížení krevního tlaku. Lidský renin se liší od reninu jiných biologických druhů. Za účelem zkoumání inhibitorů lidského reninu byly použiti primáti (kosman, Callithrix jacchus), poněvadž lidský renin a renin primátů je v enzymaticky aktivním rozmezí dalekosáhle homologický. Mimo jiné může být použit následující test in vivo: testované sloučeniny se testují na pokusných zvířatech s normálním krevním tlakem obou pohlaví s tělesnou hmotností asi 350 g, která jsou při vědomí a která jsou volně pohyblivá v jejich normálních klecích. Krevní tlak a srdeční frekvence pokusných zvířat jsou radiometricky snímány a měřeny pomocí katétru v aorta descendens. Endogenní uvolňování reninu bylo
-Ί vyvoláno kombinací 1 týdenní diety chudé na sůl s jednorázovou intramuskulámí injekcí furosemidu (kyselina 5-(aminosulfonyl)-4-chlor-2-/(2-furanylmethyl)amino/benzoová) (5 mg/kg). 16 hodin po injekci furosemidu se testované látky podají buď přímo do tepny v horní části stehna pomocí injekční kanyly nebo ve formě suspenze nebo roztoku do žaludku za použití jícnové sondy a vyhodnocuje se jejich účinek na krevní tlak a srdeční frekvenci. Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak při tomto testu in vivo v dávkách od asi 0,003 až asi 0,3 mg/kg i.v. a v dávkách od asi 0,31 do asi 30 mg/kg p.o..
Sloučeniny podle vynálezu mají také schopnost regulovat a zejména snižovat vnitřní oční tlak.
Měření snížení vnitřního očního tlaku po podání farmaceuticky účinné látky obecného vzorce I podle vynálezu může být například provedeno na pokusném zvířeti, zejména králíkovi nebo na opici. V následující části popisu jsou popsána dvě typická pokusná uspořádání, která demonstrují účinek sloučenin podle vynálezu a která vynález nikterak neomezují.
Stanovení in vivo na králících typu „Fauve de Bourgogne“ provedené za účelem určení schopnosti snížit vnitřní oční tlak pomocí topicky podaných přípravků může být například koncipováno následujícím způsobem. Vnitřní oční tlak se měří pomocí aplanačního tonometru před experimentem a potom v pravidelných časových odstupech. Vhodně formulovaná testovaná sloučenina se aplikuje po lokální anestezi topicky v přesně definované koncentraci (například 0,000001 až 5 % hmotnosti) do jednoho oka zvířete. Druhé oko zvířete se ošetří například fyziologickým roztokem. Takto získané hodnoty se potom statisticky vyhodnotí.
Test in vivo na opicích druhu Macaca Fascicularis provedený za účelem stanovení schopnosti snížit vnitřní oční tlak topicky aplikovaných přípravků může být proveden například následujícím způsobem. Vhodně formulovaná testovaná sloučenina se v přesně definované koncentraci (například 0,000001 až 5 % hmotnosti) aplikuje do jednoho oka opice. Druhé oko opice se odpovídajícím způsobem ošetří například fyziologickým roztokem. Před počátkem testu se pokusná zvířata anestetizují intramuskulámí injekcí například Ketaminu. V pravidelných časových odstupech se potom měří vnitřní oční tlak. Provedení a vyhodnocení testu se provede podle pravidel „good laboratory practice“ (GLP).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení vysokého krevního tlaku (hypertension), srdeční nedostatečnosti (congestive Heart failure), rozšíření srdce (cardiac hypertrophy), fibrózy srdce (cardiac fibrosis), poinfarktového oslabení srdečního svalu (cardiomyopathy postinfarction), komplikací způsobených cukrovkou, jakými jsou nefropatie, vaskulopatie aneuropatie, onemocnění srdečních věnčitých cév, restenózy po angioplastii, zvýšeného vnitřního očního tlaku, glaukomu, abnormálního růstu cév, hyperaldosteroismu, stavů úzkosti a poruch poznání.
Funkční skupiny ve výchozích látkách, jejichž reakci se má zabránit, zejména karboxy-, amino-, hydroxy- a merkapto-skupiny, mohou být chráněny vhodnými ochrannými skupinami (conventional protectin groups), které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin, ale také při syntéze cefalosporinů a penicilinů, jakož i derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto ochranné skupiny mohou být přítomny již v prekurzorech a mají chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím vedlejším reakcím, jakými jsou acylace, etherifikace, esterifíkace, oxidace, solvolýza a podobné reakce.
V určitých případech mohou navíc ochranné skupiny umožňovat selektivní, například stereoselektivní průběh reakcí. Pro ochranné skupiny je charakteristické, že jsou snadno, tzn. bez nežádoucích vedlejších reakcí, odštěpitelné, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také enzymaticky, například za fyziologických podmínek. Ochranné skupiny mohou být také přítomné ve finálních produktech. Sloučeniny obecného vzorce I schráněnými funkčními skupinami mohou mít vyšší metabolickou stabilitu nebo jinak zlepšené farmakodynamické vlastnosti ve srovnání se sloučeninami, které mají volné funkční skupiny.
-8CZ 287935 B6
Ochrana funkčních skupin takovými ochrannými skupinami, samotné ochranné skupiny, jakož i reakce vedoucí k jejich odštěpení jsou například popsané ve standardních pracích, mezi které patří: J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London a New York 1973, Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York 1981, „The Peptides“, sv. 3 (E. Gross a J. Meienhofer), Academie Press, London a New York 1981, „Methoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgard 1974, H.-D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine“, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basel 1982, a Jochem Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate, Monosaccharide und Deriváte“, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Způsobová varianta a) (získání amidové vazby)
Ochrannými skupinami X] jsou například od (nižší alkanoyl)ové skupiny odlišné acylové skupiny, dále arylmethylová skupina, (nižší alkyl)thioskupina, 2-acyl(nižší alk-l-enyl)ová skupina nebo silylová skupina. Skupina Xi-N(X2)- se může také vyskytovat jako azidoskupina.
Od (nižší alkanoyl)ové skupiny odlišnými acylovými skupinami jsou například halogen(nižší alkanoyl)ová skupina, například 2-halogenacetylová skupina, jako 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, případně například halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou substituovaná benzoylová skupina, například benzylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nebo v poloze 1 nižšího alkylového zbytku rozvětvená nebo v poloze 1 nebo 2 vhodně substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terc.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako terc.butyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, které znamenají případně například nižší alkylovou skupinou, například terc.nižší alkylovou skupinou, jako terc.butylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, jako chlorem, nebo/a nitroskupinou mono- nebo polysubstituovanou fenylovovou skupinu, například benzoyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo substituovanou difenylmethoxykarbonylovou skupinu, jako di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylovou skupinu, aroylmethoxykarbonylovou skupinu, ve které aroylová skupina výhodně znamená případně například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenacyloxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-bromethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, 2-(trisubstituovanou silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2—tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylovou skupinu, nebo triarylsilyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2-trifenylsilylethoxykarbonylovou skupinu.
Ve 2-acyl(nižší alk-l-enyl)ové skupině použité jako ochranná skupina amino-funkce acylový zbytek znamená například odpovídající zbytek (nižší alkan)karboxylové kyseliny, benzenové kyseliny případně substituované například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terc.butylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, halogenem, jako chlorem, nebo/a nitroskupinou, nebo zejména polovičního esteru kyseliny uhličité, jakým je (nižší alkyl)poloviční ester kyseliny uhličité. Odpovídajícími ochrannými skupinami jsou především 1—(nižší alkanoyl)prop-l-en-2-ylová skupina, například l-acetylprop-l-en-2-ylová skupina, nebo (nižší alkoxy)karbonylprop-l-en-2-ylová skupina, například 1-ethoxykarbonylprop-l-en-2-ylová skupina.
Silylovou skupinou je například tri(nižší alkyl)silylaminoskupina, například trimethylsilylaminoskupina. Atom křemíku silylaminoskupiny může být také substituován jen dvěma nižšími
-9CZ 287935 B6 alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být například připraveny za použití dimethylchlorsilanu jako silylačního činidla.
Amino-skupina může být také chráněna převedením do protonované formy; jako odpovídající anionty přichází v úvahu především anionty odvozené od silných anorganických kyselin, jakými jsou kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina halogenovodíková, například chlor-anion nebo bromanion, nebo od organických sulfonových kyselin, jakou je kyselina p-toluensulfonová.
Výhodnými ochrannými skupinami amino-funkce X] jsou acylové zbytky polovičních esterů kyseliny uhličité, jako (nižší alkoxy)karbonylová skupina, zejména terc.butyloxykarbonylová skupina nebo fluorenylmethoxykarbonylová skupina, případně nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo/a halogenem substituovaná alfafenyl- nebo alfa,alfadifenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, dále tritylová skupina nebo formylová skupina.
Ochrannými skupinami hydroxy-funkce X3 jsou například acylové skupiny, například halogenem, jako chlorem, substituovaná (nižší alkanoyl)ová skupina, například 2,2-dichloracetylová skupina, nebo zejména acylové zbytky polyesteru kyseliny uhličité, které byly uvedeny výše pro ochranu amino-funkce. Výhodnou ochrannou skupinou hydroxy-funkce je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová nebo tritylová skupina. Jako další ochranné skupiny hydroxy-funkce X3 přichází v úvahu tri(nižší alkyl)ová skupina, například trimethylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina nebo dimethyl-terc.butylsilylová skupina, lehce odštěpitelné etherifíkované skupiny, například alkylová skupina, jako terciární nižší alkylová skupina, například terc.butylová skupina, oxa- nebo thioalifatické nebo cykloalifatické, zejména 2-oxa- nebo 2-thioalifatické nebo -cykloalifatické uhlovodíkové zbytky, například 1-(nižší alkoxy)(nižší alkylová skupina nebo 1—(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)ová skupina, například methoxymethylová skupina, 1methoxyethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, methylthiomethylová skupina, 1-methylthioethylová skupina nebo 1-ethylthioethylová skupina, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylová skupina s 5 až 7 kruhovými atomy, například 2-tetrahydrofurylová skupina nebo 2-tetrahydropyranylová skupina, nebo odpovídající thiaanalogy, jakož i l-fenyl(nižší alkyl)ová skupina, například benzylová skupina, difenylmethylová skupina nebo tritylová skupina, přičemž fenylové zbytky mohou být substituovány například halogenem, například chlorem, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, nebo/a nitro-skupinou.
Dvouvalenčními ochrannými skupinami tvořenými společně X2 a X3 jsou například jednou nebo dvěma alkylovými zbytky substituované methylové skupiny a znamenají tedy nesubstituovanou nebo substituovanou alkylidenovou skupinu, jako nižší alkylidenovou skupinu, například izopropylidenovou skupinu, cykloalkylidenovou skupinu, například cyklohexylidenovou skupinu, dále karbonylovou skupinu nebo benzylidenovou skupinu.
Znamená-li X» reakceschopnou etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu, potom koncová skupina -(=O)-X4 znamená reakceschopnou funkčně obměněnou funkci karboxylové kyseliny a existuje například ve formě aktivního esteru nebo aktivního anhydridu. Reaktivní deriváty kyselin mohou být také vytvořeny in šitu.
Takovými aktivovanými estery sloučenin obecného vzorce II jsou zejména estery nenasycené na vazebném uhlíkovém atomu esterifikujícího zbytku, například vinylesterového typu, jako vinylester (připravitelný například reesterifikací odpovídajícího esteru vinylacetátem, což je tzv. metoda aktivovaného vinylesteru), karbamoylester (připravitelný například reakci odpovídající kyseliny s izoxazoliovým činidlem, což je tzv. 1,2-oxazoliová- nebo také Woodwardova metoda), nebo 1—(nižší alkoxy)vinylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny
-10CZ 287935 B6 s (nižší alkoxy )acetylenem, což je tzv. ethoxyacetylenová metoda), nebo ester amidinového typu, jako Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodným Ν,Ν'-disubstituovaným karbodiimidem, například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem, což je tzv. karbodiimidová metoda), nebo Ν,Ν-disubstituované amidinoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným kyanamidem, což je tzv. kyanamidová metoda), vhodné arylestery, zejména elektrofilními substituenty vhodně substituované fenylestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, což je tzv. metoda aktivovaného aiylesteru), kyanmethylestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze, což je tzv. kyanmethylesterová metoda), thioestery, zejména případně nitro-skupinou substituované fenylthioesteiy (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s případně například nitroskupinou substituovanými thiofenoly, mezi jinými pomocí tzv. anhydridové nebo karbodiimidové metody, což je tzv. metoda aktivovaného thiolesteru), nebo zejména amino- nebo amidoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s N-hydroxyamino- popřípadě N-hydroxyamido-sloučeninou, jakou je například N-hydroxysukcinimid, N-hydroxypiperidin, N-hydroxyftalimid, imid kyseliny N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxylové, 1-hydroxybenztriazol nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-on, například pomocí anhydridové nebo karbodiimidové metody, což je tzv. metoda aktivovaného N-hydroxyesteru). Použitelné jsou také vnitřní estery, například gama-laktony.
Anhydridy kyselin obecného vzorce II mohou být symetrické nebo směsné anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zejména chloridy kyselin (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo oxalylchloridem, což je tzv. metoda chloridu kyseliny), azidy (připravitelné například zodpovídajícího esteru kyseliny přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním kyselinou dusitou, což je tzv. azidová metoda), anhydridy s polovičními estery kyseliny uhličité, například (nižší alkyl)polovičními estery kyseliny uhličité (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkyl)esterem kyseliny chlormravenčí nebo s 1(nižší alkoxy)karbonyl-2-(nižší alkoxy)-l,2-dihydrochinolinem, což je tzv. metoda směsného anhydridu kyseliny O-alkyluhličité) nebo anhydridu s dihalogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s oxychloridem fosforečným, což je tzv. metoda oxychloridu fosforečného), anhydridy s dalšími deriváty kyseliny fosforečné (například s deriváty, které mohou být získány s fenyl-N-fenylfosforoamidochloridátem) nebo s deriváty kyseliny fosforité nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s případně substituovaným halogenidem (nižší alkan)- nebo fenyl(nižší alkan)karboxylové kyseliny, například s chloridem kyseliny fenyloctové, kyseliny pivalové nebo kyseliny trifluoroctové, což je tzv. metoda směsného anhydridu karboxylové kyseliny) nebo s organickými sulfonovými kyselinami (připravitelné například reakcí soli, jakou je sůl alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhodným organickým halogenidem kyseliny sulfonové, jakým je chlorid kyseliny (nižší alkan)- nebo aryl-, například methan- nebo p-toluensulfonové, což je tzv. metoda směsného anhydridu sulfonové kyseliny), jakož i symetrické anhydridy (připravitelné například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropinu, což je tzv. metoda symetrického anhydridu).
Výhodnými výchozími látkami obecného vzorce II jsou sloučeniny následujících obecných vzorců Ha, lib a líc
-11 CZ 287935 B6
(lib), (Ha),
(De), ve kterých
Xi znamená ochrannou skupinu amino-funkce, zejména terc.butyloxykarbonylovou skupinu,
X2 společně s X3 znamenají dvouvalenční ochrannou skupinu, zejména nižší alkylidenovou skupinu, jako izopropylidenovou skupinu a
X3 v obecném vzorci Ha znamená atom vodíku nebo tri(nižší alkyl)silylovou skupinu, zejména terc.butyl(dimethyl)silylovou skupinu, popřípadě v obecném vzorci lib společně s X2 znamená dvouvalenční ochrannou skupinu, zejména nižší alkylidenovou skupinu, jako izopropylidenovou skupinu a
X4 znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo halogen, jako chlor.
Jak již bylo zmíněno, mohou být deriváty karboxylových kyselin, které jsou použity jako acylační činidla, také připraveny in šitu. Takto mohou být například N,N-disubstituované
- 12CZ 287935 B6 amidinoestery vytvořeny in šitu tak, že se k reakci přivede směs kyseliny použité ve funkci acylačního činidla a výchozí látky vzorce III v přítomnosti vhodného N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, jakým je například Ν,Ν'-cyklohexylkarbodiimid. Dále mohou být amino- nebo amidoestery kyselin použitých jako acylační činidla vytvořeny v přítomnosti výchozích látek vzorce III určených k acylaci tak, že se uvede v reakci směs odpovídajících kyselinových a aminových výchozích látek v přítomnosti disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například 4-dimethylaminopyridin.
Kondenzace za účelem přípravy amidové sloučeniny může být provedena o sobě známým způsobem, jak je to například popsáno ve standardních publikacích, mezi které patří „HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie“, 4. vydání, sv. 15/11 (1974), sv. IX (1955), sv. E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, „The Peptides“ (E. Gross a J. Meienhofer, Hg.), sv. 1 a 2, Academie Press, Londýn a New York, 1979/1980 nebo M. Bodansky, „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag, Berlín 1984.
Kondenzace volné karbonové kyseliny s odpovídajícím aminem může být výhodně provedena v přítomnosti obvyklého kondenzačního činidla. Takovými obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například diethyl—, dipropyl-, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo zejména dicyklohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.butyl-5-methylizoxazoliumperchlorát, nebo vhodné acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-Nfenylfosforoamidochloridát, bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinová kyselina ve formě chloridu nebo l-benztriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát.
Případně se přidává organická báze, například tri(nižší alkyl)amin s objemnými zbytky, například ethyldiizopropylamin, nebo/a heterocyklické báze, například pyridin, N-methylmorfolin nebo výhodně 4-dimethylaminopyridin.
Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo reaktivního cyklického amidu s odpovídajícími aminy se obvykle provádí v přítomnosti jednoduchých tri(nižší alkyl)aminů, například v přítomnosti triethylaminu nebo tributylaminu, nebo v přítomnosti některé z výše uvedených bází nebo obecně v přítomnosti organické báze. Případně se dodatečně použije ještě kondenzační činidlo, jaké je popsáno v souvislosti s reakcí volných karboxylových kyselin.
Kondenzace anhydridů kyselin s aminy může být například provedena v přítomnosti anorganických uhličitanů, například v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu amonného nebo uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jakými jsou uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný (obvykle společně se síranem).
Chloridy karboxylových kyselin, například deriváty kyseliny chloruhličité odvozené od kyseliny vzorce II, se kondenzují s odpovídajícími aminy výhodně v přítomnosti organického aminu, například v přítomnosti výše uvedených tri(nižší alkyl)aminů, nebo heterocyklických bází, případně v přítomnosti hydrogensulfátu.
Kondenzace se výhodně provádí v inertním aprotickém, výhodně bezvodém, rozpouštědle, například v amidu karboxylové kyseliny, jakým je například formamid nebo dimethylformamid, halogenovaném uhlovodíku, jakým je například methylenchlorid, tetrachlormethan nebo chlorbenzen, ketonu, jakým je například aceton, cyklickém etheru, jakým je například tetrahydrofuran, esteru, jakým je například ethylacetát, nebo v nitrilu, jakým je například acetonitril, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, případně při snížené nebo zvýšení teplotě, například při teplotě od asi -40 do asi 100 °C, výhodně při teplotě od asi -10 do asi 50 °C a v případě použití aryl
-13CZ 287935 B6 sulfonylesterů také při teplotě asi 100 až asi 200 °C, a případně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Také mohou být použitá vodná, například alkoholická (například ethanol) nebo aromatická rozpouštědla (například benzen nebo toluen). V případě použití hydroxidů alkalických kovů jako bází může být případně také přidán aceton.
Uvedená kondenzace může být také provedena technikou známou jako syntéza v pevné fázi podle Merrifielda, která je například popsána v Angew. Chem. 97,801-802(1985), Naturwissenschaften 71,252-258(1984) nebo vR. A. Houghten, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82,51315135(1985).
Podstata výhodné varianty tohoto způsobu spočívá v tom, že se jako aktivovaný ester uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III od karboxylové kyseliny vzorce I odvozený vnitřní ester (gama-lakton) obecného vzorce líc
(líc), ve kterém X znamená methylenovou skupinu, přičemž volné funkční skupiny vyskytující se v reakčních složkách jsou s výjimkou skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí. Otevření laktonového kruhu za tvorby amidové vazby se provádí za výše popsaných podmínek, případně v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Zejména může být gama-lakton vzorce líc uveden v reakci s primárním aminem vzorce III bez rozpouštědla nebo v přítomnosti polárního rozpouštědla, jakým je například nižší alkohol, jako methanol nebo ethanol, polární ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nitril, například acetonitril, amid, například dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, močovina, například N,N'-dimethyl-N,N'-propylenylmočovina, (nižší alkoxy)(nižší alkan)ol, například diethylenglykolmonomethylether, dimethylsulfoxid nebo směs uvedených rozpouštědel, jakož i směs jednoho nebo několika zvýše uvedených rozpouštědel s vodou, při teplotě pohybujících se od okolní teploty až do teploty 150 °C, výhodně při teplotě asi 20 až asi 100 °C, a v přítomnosti katalyzátoru, jakým je 2hydroxypyridin nebo/a triethylamin, přičemž pro ochranné skupiny platí to, co již bylo uvedeno výše.
Při jiné výhodné variantě tohoto způsobu se vychází ze sloučeniny vzorce lib, ve kterém X znamená methylenovou skupinu, která se uvede v reakci v diesterů kyseliny kyanofosfonové, například v diethylesteru této kyseliny, v přítomnosti terciárního organického aminu, jakým je tri(nižší alkyl)amin, například trimethylamin, a polárního rozpouštědla, jakým je například nitril, jako acetonitril, amid, jako dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, močovina, například N,N'-dimethyl-N,N'propylenylmočovina, (nižší alkoxy)(nižší alkan)ol, například diethylenglykolmonomethylether, dimethylsulfoxid, nebo směs uvedených rozpouštědel, jakož i směs jednoho nebo několika výše uvedených rozpouštědel s vodou, při teplotě od -30 do 100 °C, výhodně při teplotě od 20 do 80 °C, s reakční složkou vzorce III, přičemž pro ochranné skupiny platí to, co bylo uvedeno výše.
-14CZ 287935 B6
Výchozí látky obecného vzorce II mohou být například připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
*5 (VI), ve kterém X5 znamená případně reaktivní esterifikovanou hydroxy-skupinu, zejména halogen, jako brom, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), načež se v získané sloučenině obecného vzorce VIII
(VIII)
4-benzyl-2-oxooxazolidin-l-ylkarbonylová skupina selektivně hydrolyzuje na karboxyskupinu, například za použití systému hydroxid lithný/peroxid vodíku, tato karboxyskupina se dále redukuje na hydroxymethylovou skupinu, například za použití směsi borohydridu sodného a jodu v tetrahydrofuranu, a uvedená hydroxymethylová skupina se halogenuje, například za použití systému N-bromsukcinimid/trifenylfosfin v dichlormethanu, načež se získaný reakční produkt obecného vzorce IX
(IX), ve kterém X(2 znamená halogenmethylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce X
-15CZ 287935 B6
ve kterém Rb R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy a R10 a Rn znamenají stejné nebo odlišné nižší alkoxyskupiny, hydrolyzuje a získaná sloučenina obecného vzorce XII
se na aminoskupině chrání ochrannou skupinou amino-funkce Xi a získaná sloučenina obecného 15 vzorce XIII
(XIII),
-16CZ 287935 B6 ve kterém Rg znamená formylovou skupinu, se případně uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém M znamená kovový zbytek, zejména odvozený od kovů alkalických zemin, například skupinu vzorce Mg-Hal (Hal = halogen, zejména brom), a to obvyklým způsobem, například v etherovém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, za chlazení, například v teplotním rozmezí od asi -80 do asi 0 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce XV
(XV) intermediámě chrání na hydroxyskupině, například reakcí s anhydridem (nižší alkan)kyseliny, zejména s anhydridem kyseliny izomáselné, v přítomnosti dimethylaminopyridinu v dichlormethanu, a v získané sloučenině obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-íunkce, jakou je zejména izobutyiylová skupina, se azidoskupina redukuje na aminoskupinu, například katalytickou hydrogenací za použití palladia na uhlí, přičemž skupina -OR může být případně redukčně nahrazena vodíkem, načež se případně zavede ochranná skupina X|.
Za účelem přípravy sloučenin vzorce Ha se může sloučenina vzorce líc obvyklým způsobem hydrolyzovat za otevření laktonového kruhu, například působením hydroxidu lithného v rozpouštědle obsahujícím vodu, jakým je například DME/voda, načež se případně zavede ochranná skupina hydroxy-funkce X3 a koncová karboxyskupina se případně modifikuje za účelem získání reaktivního derivátu.
-17CZ 287935 B6
Výchozí látky vzorce lib se získají například tak, že se sloučenina vzorce XIII, ve kterém R9 znamená formylovou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou vzorce XVII
(XVII), ve kterém Yj znamená kovový zbytek, zejména odvozený od kovů alkalických zemin, například skupinu -MgHal, ve které Hal znamená brom, chlor nebo jod, a OR znamená etherifikovanou hydroxyskupinu, jako případně substituovanou benzyloxyskupinu, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce XVIII
(XVIII), načež se takto získaná sloučenina chrání na amino-skupině a hydroxyskupině, například dvouvalenční ochrannou skupinou -X2-X3-, jakou je nižší alkylidenová skupina, zejména izopropylidenová skupina, a v takto chráněné sloučenině vzorce XIX
(XIX) se redukčně uvolní koncová hydroxyskupina a koncová hydroxymethylová skupina se převede na formylovou skupinu například působením N-methylmorfolin-N-oxidu a tetrabutylamoniumperruthenátu v chloroformu, načež se získaný aldehyd obvyklým způsobem oxiduje, například působením manganistanu draselného, na kyselinu, popřípadě se získaný koncový alkohol za vhodných podmínek, například za použití systému jodičnan sodný-chlorid rutheničitý, přímo oxiduje na kyselinu a karboxylová funkce se případně modifikuje za účelem získání reaktivního derivátu.
-18CZ 287935 B6
Způsobová varianta b (redukce nižší alkylidenové nebo aryl(nížší alkylid)enové skupiny R'7 na nižší alkylovou skupinu, popřípadě aryl(nižší alkylovou skupinu R7))
Ve výchozím materiálu obecného vzorce IV se funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, chrání vhodnými ochrannými skupinami uvedenými v rámci způsobové varianty a).
Pro hydrogenaci olefinické dvojné vazby se hodí taková hydrogenační činidla, která za použitých reakčních podmínek způsobu redukují dvojnou vazbu selektivně nebo rychleji než amidové vazby přítomné ve sloučeninách vzorce IV.
Obzvláště vhodná jsou hydrogenační činidla jako voda v přítomnosti vhodných katalyzátorů.
Katalyzátory vhodnými pro hydrogenaci jsou kovy, jako například nikl, železo, kobalt nebo ruthenium, nebo ušlechtilé kovy, popřípadě jejich oxidy, jako palladium nebo rhodium, popřípadě jejich oxidy, případně na vhodném nosičovém materiálu, jakým je síran bamatý, oxid hlinitý nebo aktivní uhlí, nebo jako skeletové katalyzátory, jakým je Raneyův nikl, zejména však homogenní nebo heterogenní komplexy kovu nebo ušlechtilého kovu s ligandem, především takové, které poskytují požadovanou konfiguraci na uhlíkovém atomu nesoucím skupinu R4.
Takovými katalyzátory jsou zejména komplexy ruthenia nebo solí ruthenia, jakými jsou halogenidy dvojmocného ruthenia, jako RuCl2, Ru2C12 nebo RuHCl, případně halogenované nižší alkanoyláty dvojmocného ruthenia, jako Ru(OAc)2 nebo Ru(OOC-CF3)2, s (S)-bis(2,2'-difenylfosfmo)-l,l'-binaftylem (S-BINAP) nebo sjeho deriváty, které namísto fenylového zbytku obsahují substituované fenylové zbytky, jako p-tolylový zbytek nebo p-methoxyfenylový zbytek, stejně jako rutheniové komplexy s (S)-bis(2,2'-difenylfosfino)-5,5'-dimethyldifenylem a podobně. Při hydrogenaci za použití komplexů tohoto druhu se výhodně pracuje v alkoholech, jako nižších alkanolech, nebo alkylhalogenidech, jakým je methylenchlorid, při tlaku asi 0,1 až 10 MPa, výhodně 2 až 3 MPa, a při teplotě asi 10 až 80 °C, výhodně při teplotě 15 až 25 °C.
Dalšími použitelnými rozpouštědly pro katalytickou hydrogenaci jsou polární organická nebo anorganická rozpouštědla, například voda, alkoholy, estery, dioxan, ledová kyselina octová nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí při teplotě 0 až 250 °C, výhodně při teplotě od okolní teploty do teploty asi 100 °C, a při tlaku vodíku od 0,1 do 20 MPa. Hydrogenační metody jsou například popsané v „Organikum, organisch-chemisches Grundpraktikum“, 17. vydání, VEB Deutcher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1988.
Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce IV se například získají tak, že se aldehyd obecného vzorce XIII
(XIII), ve kterém R9 znamená formylovou skupinu, uvede v reakci obvyklým způsobem s vhodnou metalovanou amidovou sloučeninou, která se například získá reakcí sloučeniny obecného vzorce XX
-19CZ 287935 B6
(XX) s butyllithiem a chlortitantriizopropyloxidem.
Způsobová varianta c) (redukce azidové skupiny)
Ve výchozích látkách vzorce V se funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, chrání 10 ochrannými skupinami uvedenými v rámci způsobové varianty a).
K redukci azidové skupiny se hodí taková redukční činidla, která za použitých reakčních podmínek způsobu redukují hydroxyskupinu nebo azidoskupinu selektivně nebo rychleji než amidové skupiny nacházející se ve sloučeninách obecného vzorce I.
Tato redukce se výhodně provádí vodíkem v přítomnosti katalyzátorů na bázi těžkých kovů, například za použití Raneyova niklu nebo platinových nebo palladiových katalyzátorů, jakými jsou například platina nebo palladium na aktivním uhlí.
Meziprodukty obecného vzorce V mohou být například připraveny tak, že se E-l,4-dibrombut2-en nejdříve uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), a potom se sloučeninou obecného vzorce XXI
(XXI) za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXII
(XXII),
-20CZ 287935 B6 (XXIII), načež se tato sloučenina převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII
ve kterém Hal znamená atom halogenu, například působením obvyklými halogenačními činidly, jakými jsou elementární halogen, zejména brom nebo jod, nebo výhodně N-halogensukcinimid, zejména N-bromsukcinimid, v 1,2-dimethoxyethanu (DME), a požadovaný izomer vzhledem k R5 popřípadě R7 se oddělí, načež se v tomto izomeru nahradí atom halogenu azido-skupinou, například působením tetrabenzylamoniumazidu v toluenu, a v takto získané sloučenině obecného vzorce XXIV
(XXIV), ve kterém R5 a R7 mají výše uvedené významy a Bz znamená benzylovou skupinu, se 4-benzyl2-oxooxazolidin-l-ylkarbonylová skupina selektivně hydrolyzuje na karboxy-skupinu, například působením hydroxidu alkalického kovu v přítomnosti bazického hydrolyzačního činidla, zejména hydroxidu lithného v přítomnosti peroxidu vodíku, a při tom případně otevřený laktonový kruh se za použití kyselého katalyzátoru opětovně uzavře, načež se v získané sloučenině obecného vzorce XXV
(XXV) ve kterém R9 znamená karboxyskupinu, karboxyskupina převede na formylovou skupinu, například převedením za použití oxalylchloridu na chlorid kyseliny a následnou redukcí chlorkarbonylové skupině například natriumtri-terc.butyloxyaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu, a získaná sloučenina obecného vzorce XXV, ve kterém R9 potom znamená formylovou skupinu, se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIV
-21 CZ 287935 B6
(XIV), ve kterém M znamená kovový zbytek, zejména odvozený od kovu alkalických zemin, například skupinu vzorce Mg-Hal (Hal znamená atom halogenu, zejména brom), a to obvyklým způsobem, 5 například v etherovém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, za chlazení, například na teplotu asi -80 až 0 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce XV
(XV), ío případně na hydroxyskupině etherifikuje nebo zejména esterifikuje, například reakcí s anhydridem (nižší alkan)kyseliny, zejména s anhydridem kyseliny izobutylmáselné, v přítomnosti dimethylaminopyridinu v dichlormethanu, a intermediámě chrání na hydroxyskupině, načež se získaná sloučenina obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém skupina -OR znamená případně esterifikovanou nebo etherifikovanou hydroxyskupinu, přičemž R výhodně znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, jakou je izobutyrylová skupina, obvyklým způsobem, například postupem uvedeným v rámci způsobové varianty a), 20 uvede v reakci s aminem obecného vzorce III
H2N-R8 (III), ve kterém Rg má význam uvedený pro obecný vzorec I, a případně se ze skupiny -OR uvolní 25 hydroxymethylová skupina nebo se skupina -OR redukčně nahradí vodíkem.
Odštěpení ochranných skupin, které nemají být součástí požadovaného finálního produktu obecného vzorce I a kterými jsou například ochranné skupiny karboxy-, amino-, hydroxynebo/a merkapto funkce, následující případně po provedení výše popsaných způsobových variant, 30 se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, jakož i fotolýzou, případně postupně nebo najednou, přičemž mohou být také použity enzymatické
-22CZ 287935 B6 metody. Takové odštěpení ochranných skupin je například popsáno ve standardních publikacích, které již byly zmíněny výše v souvislosti s ochrannými skupinami.
Takto může být například chráněná karboxyskupina, například terciární (nižší alkoxy)karbonylová skupina, v poloze 2 trisubstituovanou silylovou skupinou nebo v poloze 1 nižší alkoxyskupinou nebo (nižší alkyl)thioskupinou substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina nebo případně substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina, převedena na volnou karboxyskupinu působením vhodné kyseliny, jakou je kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti nukleofilní sloučeniny, jakou je fenol nebo anisol. Případně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina může být uvolněna například hydrogenolýzou, tzn. vodíkem v přítomnosti kovového hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladiový katalyzátor. Dále může být vhodně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina převedena na volnou karboxyskupinu také redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, jakým je dithioničitan sodný, nebo redukujícího kovu, například zinku, nebo redukující kovové soli, jakou je sůl dvojmocného chrómu, například chlorid chromnatý, obvykle v přítomnosti vodík-poskytujícího činidla, které může společně s kovem produkovat vodík ve stavu zrodu a kterým je kyselina, především vhodná karboxylové kyselina, jako případně například hydroxyskupinou substituovaná (nižší alkan)karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina 4-chlormandlová nebo kyselina vinná, nebo alkohol nebo thiol, přičemž se výhodně přidává voda. Působením redukujícího kovu nebo redukující kovové soli, které jsou popsány výše, může být také 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina (případně po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylové skupiny na odpovídající 2-jod(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu) nebo aroylmethoxykarbonylová skupina převedena na volnou karboxyskupinu. Aroylmethoxykarbonylová skupina může být rovněž štěpena působením nukleofílního, výhodně solitvomého činidla, jakým je natriumthiofenolát nebo jodid sodný. 2-(Trisubstituovaná silyl)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jakou je 2tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, může být také uvolněna působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridový anion, jakou je fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo fluorid draselný, případně v přítomnosti makrocyklického polyetheru („korunkový ether“), nebo působením fluoridu organické kvartémí báze, jakou je tetra(nižší alkyl)amoniumfluorid nebo tri(nižší alkyl)arylamoniumfluorid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jakým je dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid. Karboxyskupina chráněná jako organická silyloxykarbonylová skupina, jako tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina, může být uvolněna obvyklým způsobem solvolyticky, například působením vody, alkoholem nebo kyselinou, nebo kromě toho fluoridem, jak to bylo popsáno výše. Esterifikovaná karboxyskupina může být také uvolněna enzymaticky, například použitím esteráz nebo vhodných peptidáz.
Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způsobem rozličnými postupy podle druhu ochranných skupin, výhodně solvolýzou nebo redukcí. 2-HaIogen(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina (případně po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylaminoskupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylaminoskupinu), aroylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina může být štěpena například působením vhodného redukčního činidla, jakým je zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je kyselina octová. Aroylmethoxykarbonylaminoskupina může být také štěpena působením nukleofílního, výhodně solitvomého činidla, jakým je fenoxid sodný, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina může být také štěpena působením dithioničitanu alkalického kovu, jakým je například dithioničitan sodný. Případně substituovaná difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terc.(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina nebo 2-(trisubstituovaná silyl)(nižší alkoxykarbonylaminoskupina, jako 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina, může být štěpena působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové, zatímco případně substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina může být štěpena hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladiový katalyzátor, a pří
-23CZ 287935 B6 padne substituovaná triarylmethylaminoskupina nebo formylaminoskupina může být štěpena například působením kyseliny, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo organická kyselina, například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody, přičemž aminoskupina chráněná jako silylaminoskupina může být uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminoskupina chráněná 2halogenacetylovou skupinou, například 2-chloracetylovou skupinou může být uvolněna působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thiolátové soli, jakou je například thiolát alkalického kovu thiomočoviny, a následnou solvolýzou, jakou je alkoholýza nebo hydrolýza, vzniklého kondenzačního produktu. Aminoskupina chráněná 2-(trisubstítuovanou silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jakou je 2—tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, může být také převedena na volnou aminovou skupinu působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridový anion, jak to bylo uvedeno výše v souvislosti s uvolněním odpovídajícím způsobem chráněné karboxylové skupiny. Na heteroatomu, jakým je dusíkový atom, vázaná silylová skupina, jakou je trimethylsilylová skupina, může být také přímo odštěpena pomocí fluoridóvého iontu.
Aminoskupina chráněná ve formě azidoskupiny se převede na volnou aminoskupinu například redukcí, například katalytickou hydrogenaci vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je oxid platičitý, palladium nebo Raneyův nikl, redukcí za použití merkaptosloučenin, jakými jsou dithiothreitol nebo merkaptoethanol, nebo také působením zinku v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina octová. Katalytická hydrogenace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jakým je halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, nebo také ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, jakým je alkohol nebo dioxan, při teplotě 20 až 25 °C nebo za zahřívání anebo za chlazení.
Hydroxyskupina nebo merkaptoskupina chráněná acylovou skupinou, tri(nižší alkyl)silylovou skupinou nebo případně substituovanou l-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou se uvolní analogicky jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxyskupina popřípadě merkaptoskupina chráněná 2,2-dichloracetylovou skupinou se uvolní například bazickou hydrolýzou, zatímco hydroxyskupina popřípadě merkaptoskupina chráněná terc.nižší alkylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thialifatickou nebo cykloalifatickou uhlovodíkovou skupinou se uvolní acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, jakou je například kyselina trifluoroctová. Merkaptoskupina chráněná pyridyldifenylmethylovou skupinou může být uvolněna například rtuťnatou solí při pH 2 až 6, zinkem v přítomnosti kyseliny octové nebo elektrolytickou redukcí, zatímco acetamidomethylová skupina a izobutyrylamidomethylová skupina může být odstraněna například reakcí se solemi dvojmocné rtuti při pH 2 až 6, 2chloracetamidomethylová skupina se odstraní například působením 1-piperidinothiokarboxamidu a S-ethylthioskupina, S-terc.butylthioskupina a S-sulfonová skupina se odstraní například thiolýzou thiofenolem, kyselinou thioglykolovou, fenoxidem sodným nebo 1,4-dithiothreitolem. Dvě hydroxy-skupiny nebo sousední amino- a hydroxyskupina, které jsou chráněné dvouvalenční ochrannou skupinou, například alkylovou skupinou jednou nebo dvakrát substituovanou methylenovou skupinou, jakou je izopropylidenová skupina, cykloalkylidenová skupina, například cyklohexylidenová skupina, nebo benzylidenová skupina, mohou být uvolněny solvolýzou, zejména v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny. 2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina může být také odstraněna výše uvedenými redukčními činidly, například redukujícím kovem, jakým je zinek, redukující kovovou solí, jakou je chromnatá sůl, nebo sloučeninami síiy, například dithioničitanem sodným nebo výhodně sulfidem sodným a sirouhlíkem.
Při potřebě chránit ochrannými skupinami více funkčních skupin v molekule, potom je možné případně volit ochranné skupiny tak, aby bylo možné současně odštěpit více než jednu takovou ochrannou skupinu, například acidolyticky, například působením kyseliny trifluoroctové, nebo vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí. Uvedené ochranné skupiny mohou být naopak voleny tak, že k jejich odštěpení nedochází najednou, nýbrž v požadovaném pořadí anebo dochází pouze k odštěpení některých ochranných skupin.
-24CZ 287935 B6
Při každém zvýše uvedených způsobů mohou být výchozí látky použity také ve formě solí, pokud to reakční podmínky umožňují.
Sloučeniny obecného vzorce I získané uvedenými způsoby mohou být obvyklým způsobem převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Tak je možné ve sloučenině obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu redukovat hydroxymethylovou skupinu X, například katalytickou hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí, na methylenovou skupinu.
Dále je možné ve sloučenině obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu esterifikovat nebo amidovat karboxyskupinu nacházející se ve volné nebo reaktivní formě, popřípadě je možné převést esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu na volnou karboxyskupinu.
Za účelem esterifikace nebo amidace karboxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce I může být případně použita volná kyselina nebo může být volná kyselina převedena na některý zvýše uvedených reaktivních derivátů a potom uvedena v reakci s alkoholem, amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, anebo je možné v rámci esterifikace uvést v reakci volnou kyselinu nebo reaktivní sůl, například česnou sůl, s reaktivním derivátem alkoholu. Například je možné uvést v reakci česnou sůl karboxylové kyseliny s alkoholu odpovídajícím halogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny. Esterifikace karboxyskupiny může být také provedena za použití dalších obvyklých alkylačních činidel, jakými jsou například diazomethan, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltriazeny.
Za účelem převedení esterifikované nebo amidované karboxyskupiny na volnou karboxyskupinu může být použita některá z metod popsaných výše v souvislosti s odštěpením ochranných skupin karboxy-funkce anebo toto převedení lze realizovat alkalickým zmýdelněním při reakčních podmínkách uvedených vOrganikum, 17. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1988.
Ve sloučenině obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu může být esterifíkovaná karboxyskupina převedena na případně substituovanou karboxyamidovou skupinu aminolýzou s amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, případně v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla nebo katalyzátoru. Tato aminolýza může být provedena za reakčních podmínek, které jsou pro tento typ reakce uvedeny vOrganikum, 15. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (východní) 1976.
Ve sloučenině obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, může být přítomná volná aminoskupina acylována nebo alkylována, například za účelem zavedení zbytku R« s výjimkou vodíku. Tato acylace a alkylace může být provedena za použití některé z metod uvedených výše v souvislosti s ochrannými skupinami, nebo některého ze způsobů uvedeného v Organikum, 17. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (východní) 1988.
Kromě toho může být ve sloučenině obecného vzorce I přítomná volná hydroxyskupina, například jako součást zbytku Rg, acylována. Tato acylace může být provedena za použití acylačních činidel některou z metod, které byly popsány výše v souvislosti s ochrannými skupinami, nebo někteiým ze způsobů popsaných vOrganikum, 17. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (východní) 1988.
Ve sloučenině obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu může být dále ze sulfidu připraven odpovídající sulfoxid nebo sulfon, což znamená, že se thioskupina oxiduje na sulfinylovou skupinu nebo na sulfonylovou skupinu, popřípadě že se sulfinylová skupina oxiduje na sulfonylovou skupinu, a rovněž tak se thiomorfolinoskupina oxiduje na S-oxy- nebo S,Sdioxythiomorfolinovou skupinu.
-25CZ 287935 B6
Uvedená oxidace na sulfon může být provedena za použití většiny obvyklých oxidačních činidel. Obzvláště výhodně se používají taková oxidační činidla, která selektivně oxidují thioskupinu nebo sulfidovou síru v přítomnosti ostatních funkčních skupin sloučeniny obecného vzorce I, jakými jsou například amino- nebo hydroxyskupiny, přičemž těmito oxidačními činidly jsou například aromatické nebo alifatické peroxykarbonové kyseliny, například kyselina peroxybenzoová, kyselina monoperftalová, kyselina chlorperbenzoová, kyselina peroctová, kyselina permravenčí nebo kyselina trifluorperoctová. Oxidace za použití peroxykarboxylových kyselin se provádí v obvyklých ktomu vhodných rozpouštědlech, jakými jsou například chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako diethylether, estery, jako estery kyseliny octové a podobně, při teplotě mezi teplotou -78 °C a okolní teplotou, například při teplotě mezi -20 a 10 °C, výhodně při teplotě okolo 0 °C. Uvedené peroxykarboxylové kyseliny mohou být také vytvořeny in šitu, například působením peroxidu vodíku v kyselině octové nebo v kyselině mravenčí, která případně obsahuje anhydrid kyseliny octové, například za použití 30 nebo 90 % peroxidu vodíku ve směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové. Vhodné jsou také další peroxosloučeniny, například peroxomonosulfát draselný ve směsích nižší alkanolu a vody, například ve směsi methanolu a vody nebo ethanolu a vody, nebo ve vodném roztoku kyseliny octové, při teplotě mezi -70 a 30 °C, například mezi teplotou -20 °C a okolní teplotou, nebo dále metajodistan sodný v methanolu nebo ve směsích methanolu a vody při teplotách mezi 0 a 50 °C, například při okolní teplotě. Při použití stechiometrických množství uvedených oxidačních činidel mohou být také získány odpovídající sulfoxidy.
Redukcí sulfonylové skupiny nebo sulfonového zbytku ve sloučenině získané způsobem podle vynálezu mohou být případně získána thiosloučenina nebo odpovídající sulfid, a to například za použití diizobutylaluminiumhydridu v etheru nebo tetrahydrofuranu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může být hydroxyskupina Rb R2, R3 nebo/a R4 nahrazena etherifíkovanou hydroxyskupinou uvedenou v souvislosti s významy obecného vzorce I a to tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rb R2, R3 nebo/a R4 znamená hydroxyskupinu, uvede obvyklým způsobem v reakci, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, se sloučeninou vzorců R'i-Y, R'2-Y, R'3-Y nebo/a R'4-Y, ve kterých
R'i znamená nižší alkylovou skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu,
R'2 znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, případně (nižší aikanoyl)ovanou, halogenovanou nebo sulfonylovanou hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, oxo(nižší alkyl)ovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyí)ovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinu, případně S-oxidovanou (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkyl)thio(hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, případně hydrogenovanou heteroaryl(nižší alkyl)ovou skupinu, případně hydrogenovanou heteroarylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, kyano(nižší alkyl)ovou skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu,
R'3 znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, kyano(nižší alkyl)ovou skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu a
R'4 znamená nižší alkylovou skupinu, přičemž
-26CZ 287935 B6
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, zejména minerální kyselinou, kyselinou sírovou, nebo organickou sulfonovou kyselinou esterifikovanou hydroxyskupinu, jako halogen, výhodně chlor, brom nebo jod, skupiny vzorce O-SO2-O-R'A nebo (nižší alkan)nebo případně substituovanou benzensulfonyloxyskupinu, zejména methan-, ethan-, benzen-, p-toluen- nebo p-brombenzensulfonyloxyskupinu.
Tato reakce se, jak již bylo zmíněno, výhodně provádí v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jakým je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, jakým je nižší alkanol, jako methanol, ethanol, butanol, terc.butanol nebo zejména amylalkohol, výhodně při zvýšené teplotě, například při teplotě od asi 40 do asi 140 °C, případně za, například azeotropního, oddestilování vznikající reakční vody.
Dále mohou být soli sloučenin obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu převedeny o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například působením báze, jakou je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu nebo hydrogenuhličitan kovu nebo amoniak, nebo jiné zpočátku jmenované solitvomé báze, popřípadě s kyselinou, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, anebo jiné zpočátku uvedené solitvomé kyseliny.
Získané soli mohou být o sobě známým způsobem převedeny na jiné soli, přičemž se na adiční soli s kyselinami například působí vhodnou kovovou solí, například sodnou, bamatou nebo stříbrnou solí jiné kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a ze kterého se tedy vyloučí, a bazické soli se získají uvolněním volné kyseliny a opětovným převedením na sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I včetně jejich solí mohou být také získány ve formě hydrátů anebo obsahují rozpouštědlo použité ke krystalizaci.
Vzhledem k blízkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí jsou tyto volné sloučeniny v předcházejícím a následujícím textu a jejich soli chápány tak, že zahrnují případně i odpovídající soli, popřípadě odpovídající volné sloučeniny a to i v případě, kdy byly volné sloučeniny a soli zmíněny pouze samostatně.
Získané stereoizomemí směsi, a tedy směsi diastereomerů nebo a enantiomerů, jako například racemické směsi, mohou být rozděleny o sobě známým způsobem vhodnými separačními postupy na odpovídající izomery. Diastereomemí směsi mohou být takto rozděleny frakční krystalizaci, chromatografícky nebo rozpouštědlovou separační technikou. Racemáty mohou být děleny po převedení optických antipodů na diastereomeiy například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, například s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi, chromatografícky na sloupci nosičového materiálu se zakotvenými opticky aktivními sloučeninami nebo za použití enzymatických metod, například selektivní reakcí pouze jednoho enantiomerů. Toto dělení může probíhat jak v úrovni výchozí látky, tak i v úrovni samotných finálních sloučenin obecného vzorce I.
Na jednotlivých chirálních centrech ve sloučenině obecného vzorce I může být docíleno obrácení konfigurace. Takto může být například konfigurace asymetrických uhlíkových atomů, které nesou nukleofílní substituenty, jakými jsou amino- nebo hydroxyskupiny, obrácena nukleofílní substitucí druhého řádu, případně po převedení vázaného nukleofilního substituentu na vhodnou nukleofugní odlučitelnou skupinu, a reakcí s činidlem zavádějícím původní substituent, nebo může být konfigurace na uhlíkovém atomu s hydroxyskupinou obrácena oxidací a redukcí, provedenou za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v evropské patentové přihlášce EP-A-0 236 734.
Výhodná je také reaktivní funkční modifikace hydroxyskupiny a následná náhrada získané skupiny hydroxyskupinou při dosažení změny konfigurace. Za tím účelem se amino-27CZ 287935 Β6 a hydroxyskupina v obecném vzorci I přemostí dvouvalenční skupinou, zejména karbonylovou skupinou, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXVI
(XXVI), která může být opětovně štěpena při obrácení konfigurace působením thionylchloridu.
Vynález se týká také těch forem provedení způsobu podle vynálezu, při kterých se vychází ze sloučeniny, která byla v některém ze stupňů způsobu získána jako meziprodukt, přičemž se provedou zbývající stupně způsobu podle vynálezu, nebo se způsob podle vynálezu v některém ze stupňů přeruší nebo se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek ve formě reaktivního derivátu nebo soli nebo se sloučenina připravitelná způsobem podle vynálezu připraví za podmínek tohoto způsobu a zpracuje in sítu. Přitom se výhodně vychází z takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly výše označeny jako velmi výhodné nebo mimořádně výhodné.
Předmět vynálezu rovněž tvoří nové výchozí látky, které byly vyvinuty speciálně pro přípravu sloučenin podle vynálezu, zejména výchozí látky, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, které byly zpočátku označeny jako výhodné, způsoby přípravy těchto výchozích látek a jejich použití jako meziproduktů.
To se týká sloučenin obecného vzorce II, které se hodí, jak již bylo zmíněno, jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Vzhledem k tomu se vynález týká také sloučenin obecného vzorce II
(II), ve kterém
Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkoxy)skupinu,
-28CZ 287935 B6
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxyskupinu, případně (nižší alkanoyl)ovanou, halogenovanou nebo sulfonovanou hydroxy(nižší alkoxy)skupinu, případně nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo/a (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou substituovanou amino(nižší alkyl)ovou skupinu, případně nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo/a (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou substituovanou amino(nižší alkoxy)skupinu, oxo(nižší alkoxy)skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, (nižší alkenyl)oxyskupinu, cykloalkoxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkenyl)ovou skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkanoyl)(nižší alkoxy)skupinu, případně S-oxidovanou (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)thio(hydroxy)(nižší alkoxy)skupinu, aryl(nižší alkoxy)skupinu, kyano(nižší alkoxy)skupinu, případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkoxy)skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu,
R3 znamená případně halogenovanou nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, případně S-oxidovanou (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)ovou skupinu, případně hydrogenovanou heteroaryl(nižší alkyl)ovou skupinu, případně hydrogenovanou heteroarylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, případně N-mono- nebo N,N-di(nižší alkyl)ovanou N-(nižší alkanoyl)ovanou, N(nižší alkan)sulfonylovanou nebo nižší alkylenovou skupinou, případně N'-(nižší alkyl)ovanou nebo N'-(nižší alkanoyl)ovanou aza(nižší alkylen)ovou skupinou, oxa(nižší alkylen)ovou skupinou nebo případně S-oxidovanou thia(nižší alkylen)ovou skupinou N,Ndisubstituovanou amino(nižší alkyl)ovou skupinu, kyano(nižší alkyl)ovou skupinu, případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, cykloalkoxy(nižší alkoxy)skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)skupinu, aryl(nižší alkoxy)skupinu, případně halogenovanou nižší alkoxyskupinu, případně S-oxidovanou (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinu, případně hydrogenovanou heteroaryl(nižší alkoxy)skupinu, případně hydrogenovanou heteroarylthio(nižší alkoxy)skupinu, případně N-mono- nebo N,N-di(nižší alkyl)ovanou, N-(nižší alkanoyl)ovanou, N(nižší alkan)sulfonylovanou nebo nižší alkylenovou skupinou, případně N'-(nižší alkyl)ovanou nebo N'-(nižší alkanoyl)ovanou aza(nižší alkylen)ovou skupinou, oxa(nižší alkylen)ovou skupinou nebo případně S-oxidovanou thia(nižší alkylen)ovou skupinou substituovanou amino(nižší alkoxy)skupinu, kyano(nižší alkoxy)skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkoxy)skupinu nebo společně s R4 znamená (nižší alkylen)dioxyskupinu nebo nakondenzovaný benzenový nebo cyklohexenový kruh,
R4 společně s R3 znamená (nižší alkylen)dioxyskupinu nebo nakondenzovaný benzenový nebo cyklohexenový kruh nebo znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu,
X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
R7 znamená nižší alkylovou skupinu nebo aryl(nižší alkyl)ovou skupinu,
Xi znamená ochrannou skupinu amino-funkce,
X2 znamená atom vodíku nebo společně s X3 znamená dvouvalenční ochrannou skupinu,
-29CZ 287935 B6
X3 znamená atom vodíku, ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo společně s X2 znamená dvouvalenční ochrannou skupinu, popřípadě společně s X4 znamená přímou vazbu a
X4 znamená případně reaktivní etherifíkovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu nebo společně s X3 znamená přímou vazbu, a jejich solí, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako meziproduktů pro výrobu účinných léčivových látek, zejména obecného vzorce I.
Ve vynálezem poskytnutých sloučeninách obecného vzorce II mají obecné symboly R|, R2, R3, R4, X, R5 a R7 výhodně významy uvedené pro obecný vzorec I a obecné symboly Xi, X2, X3 a X4 mají výhodně významy uvedené pro obecný vzorec II.
Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce II, ve kterém
Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, karboxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)skupinu, karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu nebo N-mono- nebo N,N-dí(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu,
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší aíkoxy)(nížší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxyskupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)skupinu, halogen(hydroxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkan)sulfonyl(hydroxy)(nižší alkoxy)skupinu, amino(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší aikyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)ovou skupinu, amino(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)skupinu, oxo(nižší alkoxy)skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, (nižší alkenyl)oxyskupinu, cykloalkoxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkenyl)ovou skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkanoylXnižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkan)sulfonyl(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)thio(hydroxyXnižší alkoxy)skupinu, aiyl(nižší alkoxy)skupinu, thiazolylthio(nižší alkoxy)skupinu popřípadě thiazolylthio(nižší alkoxy)skupinu, imidazolylthio(nižší alkoxy)skupinu, případně N-oxidovanou pyridylthio(nižší alkoxy)skupinu, pyrimidinylthio(nižší alkoxy)skupinu, kyano(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)skupinu, karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu, N-mono- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, karbamoyl(nižší alkyl)ovou skupinu nebo N-mono- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkyl)ovou skupinu,
R3 znamená nižší alkylovou skupinu, polyhalogen(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkan)sulfonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, případně částečně hydrogenovanou nebo N-oxidovanou pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinu, thiazolylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, popřípadě thiazolinylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, imidazolylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, případně N-oxidovanou pyridylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, pyrimidinylthio(nižší alkyljovou skupinu, amino(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkan)sulfonylamino(nižší alkyljovou skupinu, polyhalogen(nižší alkan)sulfonylamino(nižší alkyl)ovou skupinu, pyrrolidino(nižší alkyl)ovou skupinu, piperidino(nižší alkyl)ovou skupinu, piperazino-, N'
-30CZ 287935 B6 (nižší alkyl)piperazino- popřípadě N'-(nižší alkanoyl)piperazino(nižší alkyl)ovou skupinu, morfolino(nižší alkyl)ovou skupinu, thiomorfolino-, S-oxothiomorfolino- nebo S,Sdioxothiomorfolino(nižší alkyl)ovou skupinu, kyano(nižší alkyl)ovou skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovou skupinu, karbamoyl(nižší alkyl)ovou skupinu, N-mono- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou mono- nebo di- nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, cykloalkoxy(nižší alkoxy)skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)skupinu, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, halogenem nebo/a trifluormethylovou skupinou mono- nebo di- nebo trisubstituovanou fenyl(nižší alkoxy)- nebo naftyl(nižší alkoxy)skupinu, nižší alkoxyskupinu, polyhalogen(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkan)sulfonyl(nižší alkoxy)skupinu, případně hydrogenovanou heteroaryl(nižší alkoxy)skupinu, případně částečně nebo zcela hydrogenovanou heteroarylthio(nižší alkoxy)skupinu, jako thiazolylthio(nižší alkoxy)skupinu, popřípadě thiazolinylthio(nižší alkoxy)skupinu, imidazolylthio(nižší alkoxy)skupinu, případně N-oxidovanou pyridylthio(nižší alkoxy)skupinu, pyrimidinylthio(nižší alkoxy)skupinu, amino(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkanoyl)amino(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkan)sulfonylamino(nižší alkoxy)skupinu, polyhalogen(nižší alkan)sulfonylamino(nižší alkoxy)skupinu, pyrrolidino(nižší alkoxy)skupinu, piperidino(nižší alkoxy)skupinu, piperazino-, N'-(nižší alkyl)piperazino- popřípadě N'-(nižší alkanoyl)piperazino(nižší aíkoxy)skupinu, morfolino(nižší alkoxy)skupinu, thiomorfolino-, Soxothiomorfolino- nebo S,S-dioxothiomorfolino(nižší alkoxy)skupinu, kyano(nižší alkoxy)skupinu, karboxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)skupinu, karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu nebo N-mono- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu nebo společně s R4 znamená (nižší alkylen)dioxyskupinu nebo nekondenzovaný benzenový nebo cyklohexenový kruh,
R» znamená společně s R3 (nižší alkylen)dioxyskupinu nebo nekondenzovaný benzenový nebo cyklohexenový kruh nebo znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu,
X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
R7 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou nebo/a aminoskupinou substituovanou fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu,
Xi znamená (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, případně nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo/a halogenem substituovanou alfa-fenyl- nebo alfa,alfa-difenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
X2 znamená atom vodíku nebo společně s X3 znamená karbonylovou skupinu nebo nižší alkylidenovou skupinu,
X3 znamená atom vodíku, tri(nižší alkyl)silylovou skupinu nebo společně sX2 znamená karbonylovou skupinu nebo nižší alkylidenovou skupinu, popřípadě společně s X4 znamená přímou vazbu a
-31 CZ 287935 B6
X4 znamení nižší alkoxyskupinu, fenyl(nižší alkoxy)skupinu nebo hydroxyskupinu nebo společně s X3 znamená přímou vazbu, a jejich solí.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce II, ve kterém
Ri znamená atom vodíku,
R? znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou nebo/a aminoskupinou substituovanou fenyl(nižší alkoxy)skupinu, případně N-oxidovanou pyridyl(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkan)sulfonyl(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkanoyl)(nižší alkoxy)skupinu, případně Noxidovanou pyridyl(nižší alkoxy)skupinu, kyano(nižší alkoxy)skupinu, karboxy(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)skupinu, karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu nebo di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)skupinu,
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo polyhalogen(nižší alkoxy)skupinu nebo společně s R4 znamená (nižší alkylen)dioxyskupinu,
X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
R5 znamená nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
R7 znamená nižší alkylovou skupinu,
Xi znamená (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo případně nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo/a halogenem substituovanou alfa-fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,
X2 znamená atom vodíku nebo společně s X3 znamená nižší alkylidenovou skupinu,
X3 znamená atom vodíku nebo společně s X2 znamená nižší alkylidenovou skupinu, popřípadě s X4 znamená přímou vazbu a
X4 znamená hydroxyskupinu nebo společně s X3 znamená přímou vazbu, a jejich solí.
Předmětem vynálezu jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém alespoň jeden, například jeden nebo dva, nebo výhodně všechny asymetrické atomy uhlíku hlavního řetězce mají konfiguraci zobrazenou v obecném vzorci lid
-32CZ 287935 B6
Η
I
(lid), ve kterém obecné symboly mají výše uvedené významy, jakož i jejich soli.
Vynález se v prvé řadě týká sloučenin obecného vzorce lid, ve kterém
Ri a R4 znamenají atom vodíku,
R2 znamená (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)aIkoxyskupinu, jako 3-methoxypropyloxyskupinu nebo (CjC4)alkoxy(C]-C4)alkylovou skupinu, jako 3-methoxybutylovou skupinu,
R3 znamená (C]-C4)alkylovou skupinu, jako izopropylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu, nebo (C]-C4)alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu,
X znamená methylenovou skupinu,
R5 a R7 znamenají rozvětvenou (C]-C4)alkylovou skupinu, jako izopropylovou skupinu a
Xi znamená (Ci-Cyjalkoxykarbonylovou skupinu, jako terc.butyloxykarbonylovou skupinu, a jejich solí.
Vynález se zejména týká sloučenin obecných vzorců II a lid a jejich solí, uvedených v dále zařazených příkladech provedení vynálezu.
Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II podle vynálezu spočívá v tom, že se
d) za účelem přípravy sloučenin vzorce líc ve sloučenině obecného vzorce XVI
ve kterém R znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, redukuje azidoskupina na aminoskupinu a ze skupiny -OR se případně uvolní hydroxyskupina nebo se skupina -OR redukčně nahradí vodíkem, a zavede se ochranná skupina X] a
-33CZ 287935 B6
e) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Ha se sloučenina vzorce líc obvyklým způsobem hydrolyzuje, zavede se ochranná skupina hydroxy-funkce X3 a koncová karboxyskupina se případně reaktivně modifikuje nebo se
f) za účelem přípravy sloučenin vzorce lib ve sloučenině obecného vzorce XIX
(XIX), redukčně uvolní koncová hydroxyskupina a koncová hydroxymethylová skupina se nejdříve 10 převede na formylovou skupinu, například způsobem uvedeným v rámci způsobové varianty a), a vytvořená formylová skupina se obvyklým způsobem oxiduje na kyselinu, popřípadě se koncová hydroxyskupina přímo oxiduje na kyselinu a karboxy-funkce se případně reaktivně modifikuje a případně přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí a sloučenina získaná způsobem podle vynálezu se případně převede na sůl nebo se sůl získaná způsobem podle 15 vynálezu převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se získané izomemí směsi případně rozdělí.
Příprava výchozích látek obecných vzorců XVI a XIX se provádí například postupy uvedenými v rámci způsobové varianty a).
Sloučeniny obecného vzorce II získané způsobem podle vynálezu mohou být obvyklým způsobem převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce II.
Takto může být ve sloučenině obecného vzorce II získané způsobem podle vynálezu hydroxy25 methylová skupina redukována na methylenovou skupinu, například katalytickou hydrogenaci v přítomnosti palladia na uhlí.
Dále může být ve sloučenině obecného vzorce II získané způsobem podle vynálezu esterifikována nebo amidována karboxyskupina ve volné nebo reaktivní formě nebo může být případně 30 esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina převedena na volnou karboxyskupinu.
Za účelem amidace nebo esterifikace karboxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce II může být případně použita volná kyselina nebo volná kyselina může být převedena na některý zvýše uvedených reaktivních derivátů a uvedená kyselina nebo získaný reaktivní derivát mohou být 35 uvedeny v reakci s alkoholem, amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, nebo lze při esterifikaci uvést v reakci volnou kyselinu nebo reaktivní sůl, například česnou sůl, s reaktivním derivátem alkoholu. Tak například může být uvedena v reakci česná sůl karboxylové kyseliny s alkoholu odpovídajícím halogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny. Esterifikace karboxyskupiny může být také provedena za použití ostatních obvyklých alkylačních činidel, 40 jakými jsou diazomethan, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltriaziny.
Za účelem převedení esterifikované nebo amidované karboxyskupiny na volnou karboxyskupinu může být použita některá z metod popsaná výše v souvislosti s odštěpením ochranných skupin karboxylové funkce nebo může být případně použito alkalické zmýdelnění provedené za
-34CZ 287935 B6 reakčních podmínek popsaných vOrganikum, 17. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschafiten, Berlín 1988.
Ve sloučeninách obecného vzorce II může být dále hydroxyskupina Rb R2, R3 nebo/a R4 nahrazena některou z etherifikovaných hydroxyskupin uvedených ve významech obecného vzorce II tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R|, R2, R3 nebo/a R4 znamená hydroxyskupinu, uvede obvyklým způsobem, například v přítomnosti kondenzačního činidla bazického charakteru, uvede do reakce se sloučeninou vzorce R'i-Y, R'2, R'3-Y nebo/a R'4-Y, ve kterých
R'i znamená nižší alkylovou skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu,
R'2 znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, případně (nižší alkanoyl)ovanou, halogenovanou nebo sulfonylovanou hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, oxo(nižší alkyl)ovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, cykloalkoxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkenylovou skupinu, (nižší alkenyl)oxy(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkanoyl)(nižší alkyl)ovou skupinu, případně S-oxidovanou (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)ovou skupinu, (nižší alkyl)thio(hydroxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, případně hydrogenovanou heteroaryl(nižší alkyl)ovou skupinu, případně hydrogenovanou heteroaiylthio(nižší alkyl)ovou skupinu, kyano(nižší alkyl)ovou skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou karboxy(nižší alkyl)ovou skupinu,
R'3 znamená nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, kyano(nižší alkyl)ovou skupinu nebo případně esterifikovanou nebo amidovanou kyano(nižší alkyl)ovou skupinu a
R'4 znamená nižší alkylovou skupinu a
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, zejména minerální kyselinou, kyselinou sírovou nebo organickou sulfonovou kyselinou esterifikovanou hydroxyskupinu, jako halogen, výhodně chlor, brom nebo jod, skupiny vzorce O-SO2-O-R'A nebo nižší alkannebo substituovanou benzensulfonyloxyskupinu, zejména methan-, ethan-, benzen-, ptoluen- nebo p-brombenzensulfonyloxyskupinu.
Reakce se provádí, jak již bylo uvedeno, výhodně v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jakým je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, jakým je nižší alkanol, jako methanol, ethanol, butanol, terc.butanol nebo zejména amylalkohol, výhodně při zvýšené teplotě, například při teplotě od asi 40 do asi 140 °C, případně za, výhodně azeotropního, oddestilování tvořící se reakční vody.
Dále mohou být soli sloučenin obecného vzorce II získané způsobem podle vynálezu převedeny o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například působením bází, jakou je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu nebo hydrogenuhličitan kovu nebo amoniak, nebo jiné zpočátku uvedené solitvomé báze, popřípadě s kyselinou, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo jiné zpočátku uvedené solitvomé kyseliny.
Získané soli mohou být zase o sobě známým způsobem převedeny na jiné soli a to adiční soli s kyselinami například působením vhodnou kovovou solí, jako je sodná, bamatá nebo stříbrná sůl jiné kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a ze
-35CZ 287935 B6 kterého se tedy vyloučí, a soli s bázemi uvolněním volné kyseliny a opětovným převedením na sůl.
Sloučeniny obecného vzorce včetně jejich solí mohou být také získány ve formě hydrátů nebo obsahují rozpouštědlo použité ke krystalizaci.
Vzhledem k těsnému vztahu mezi těmito novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí jsou pod těmito samostatně uvedenými sloučeninami nebo solemi v předcházejícím a následujícím textu rozuměny také odpovídající soli, popřípadě odpovídající volné sloučeniny.
Vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I.
Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu mohou být například použity pro výrobu farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství účinné látky společně nebo ve směsi s významným množstvím anorganických nebo organických, pevných nebo kapalných, farmaceuticky použitelných nosičových látek.
U farmaceutických prostředků podle vynálezu se jedná o farmaceutické prostředky pro enterální, zejména nazální, rektální nebo perorální, nebo parenterální, zejména intramuskulámí nebo intravenózní, podání teplokrevným živočichům (lidé a zvířata), které obsahují účinnou dávku farmakologické účinné látky samotné nebo v kombinaci s významným množstvím farmaceuticky použitelného nosičového materiálu. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na tělesné hmotnosti, na věku a na individuálním stavu tohoto živočicha a na individuálních farmakokinetických podmínkách, jakož i na druhu léčené nemoci a na způsobu podání.
Uvedené farmaceutické přípravky obsahují asi 1 až 95 %, výhodně asi 20 až asi 90 % účinné látky. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat do jednotkové dávkovači formy, jakou jsou ampule, lékovky, čípky, dražé, tablety nebo kapsle.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábí o sobě známým způsobem, například za použití konvenčních rozpouštěcích, lyofilizačních, směšovacích, granulačních nebo dražovacích postupů.
Výhodně se použijí roztoky ale také suspenze účinné látky a to zejména izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto roztoky nebo suspenze mohou být připraveny bezprostředně před použitím například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosičovým materiálem, jakým je například mannit. Tyto farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla nebo/a emulgační prostředky, solubilizační činidla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry, a připraví se o sobě známým způsobem, například konvenčními rozpouštěcími nebo lyofilizačními postupy. Uvedené roztoky nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jakými jsou natrium-karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Suspenze v oleji obsahují jako olejové složky obvyklé rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje, které se obvykle používají pro injekční účely. Jako příklady těchto olejů lze zejména uvést kapalné estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem obsahujícím 8 až 22, zejména 12 až 22, uhlíkových atomů, jakou je například kyselina laurová, kyselina tridekanová, kyselina myristová, kyselina pentadekanová, kyselina palmitová, kyselina margarová, kyselina stearová, kyselina arachidová, kyselina behenová a odpovídající nenasycené kyseliny, jako například kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková nebo kyselina linolová, které případně obsahují antioxidační přísady, jako například vitamin E, beta-karotin nebo 3,5-di-terc.butyl-4—hydroxytoluen. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin má maximálně 6 uhlíkových atomů a je tvořena jedno- nebo
-36CZ 287935 B6 vícesytným, například jedno-, dvoj- nebo trojsytným, alkoholem, například methanolem, ethanolem, propanolem, butanolem nebo pentanolem nebo jejich izomery, především však glykolem a glycerinem. Jako estery mastných kyselin lze proto například uvést:
ethyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyethylenglycerintrioleát od firmy Gattefossé, Paříž), „Myglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s řetězcem obsahujícím 8 až 12 uhlíkových atomů od firmy Chemische Werke Witten/Ruhr, Spolková republika Německo), avšak obzvláště rostlinné oleje, jakými jsou bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sójový olej a především podzemnicový olej.
Příprava injekčních přípravků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek naplněním do ampulí nebo lékovek a uzavřením těchto nádobek.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou být získány tak, že se účinná látka smísí s pevnou nosičovou látkou a takto získaná směs se po případné granulaci a případném přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety, dražé nebo kapsle. Přitom je také možné zapouzdřit tyto formy do umělohmotné nosičové látky, která regulovaně uvolňuje účinnou látku nebo skrze kterou účinná látka pozvolna difunduje.
Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jakými jsou cukry, například laktóza, sacharóza, manit nebo sorbit, celulózové preparáty nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jakými jsou škrobové mazy odvozené například od kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a případně bubřidla, jakými jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, příčně zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová nebo její soli, například alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především látky zvyšující kluznost a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Dražová jádra mohou být případně opatřena vhodným povlakem, který je rezistentní vůči žaludečním šťávám, přičemž se k tomuto účelu mezi jinými používají koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo v případě povlaků odolných vůči žaludečním šťávám roztoky vhodných celulózových přípravků, jakými jsou ethylcelulózoftalát nebo hydroxypropylmethylcelulózoftalát. Kapslemi jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například s plnidly, jakým je laktóza, pojivý, jakými jsou škroby, nebo/a s mazivy, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně se stabilizátory. V měkkých kapslích se účinná látka výhodně nachází ve vhodné olejovité pomocné látce, jakou je mastný olej, parafínový olej nebo kapalný polyethylenglykolen, a to v rozpuštěné nebo suspendované formě, přičemž mohou být rovněž přidány stabilizátory nebo/a antibakteriální činidla. Do tablet nebo povlaků dražé a do kapslových schránek mohou být přidána barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinných látek.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I k léčení onemocnění, u kterých dochází k odezvě na inhibici reninu, a která již byla specifikována výše, zejména k léčení vysokého krevního tlaku nebo/a glaukomu.
Účinné dávky pro podání živočichům, například lidem zejména za účelem inhibice enzymu reninu, ke snížení krevního tlaku nebo/a ke zlepšení symptomů glaukomu činí například pro tělesnou hmotnost asi 70 kg asi 3 mg až asi 3 g, výhodně asi 10 mg až asi 1 g, například asi 20 až 200 mg účinné látky na osobu a den, přičemž tato denní dávka může být výhodně rozdělena na 1 až 4 dílčí dávky, které jsou například stejné. Dětem se obvykle podává asi polovina dávky pro dospělé. Individuálně potřebné dávkování může být například optimálně nastaveno sledováním
-37CZ 287935 B6 koncentrace účinné látky v krevním séru a přizpůsobením podávaných dávek takto zjišťované koncentraci.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Charakteristiky použité velmi rychlé kapalinové chromatografie (HPLC):
rozměry sloupce: 250 x 4,6 m
náplň sloupce: NucleosilR 5C]g
eluční soustavy: A) voda + 0,1 obj. % kyseliny trifluoroctové B) acetonitril + 0,1 obj. % kyseliny trifluoroctové
gradient 0: 20-100 % B během 20 minut + 8 minut 100 %
gradient I: lineárně v průběhu 60 minut od 30 obj. % B+70 obj. % A do 90 obj. % B+10 obj. % A.
Zkratka ,,Rf(A)“ například znamená, že hodnota Rf byla stanovena v rozpouštědlovém systému A. Poměr množství rozpouštědel je vždy udán v objemových podílech. Pro označení elučních soustav byly u mžikové chromatografie a středně tlakové chromatografie použity stejné zkratky. Hodnoty hmotové spektroskopie byly získány buď za použití konvenční hmotové spektroskopie nebo metodou ionizace rychlými atomy (FAB-MS). Hmotové údaje se v prvém případě vztahují na neprotonovaný molekulový ion (M)+ nebo na protonovaný molekulový ion (M+H)+.
Použitá zkrácená označení a zkratky mají následující významy:
Cig-NucleosilR obchodní označení pro náplň kolony s reverzní fází se zakotvenými oktadecylovými zbytky používanou pro velmi rychlou chromatografií (HPKC) (NucleosilR 5Cjg, Macherey and Nagel, Spolková republika Německo),
pFAB-MS HyfloR hmotová spektroskopie za použití ionizace rychlými atomy, obchodní označení pro pomocí filtrační činidlo (Fluka, Buchs, Švýcarsko),
Rf poměr vzdálenosti látky od startu k vzdálenosti čela eluční soustavy ke startu při chromatografií na tenké vrstvě,
Rt retenční doba látky při velmi rychlé kapalinové chromatografii (v minutách).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S}-izopropyl-8-(p-terc.butylfenyl)oktanové
111 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)amino-7(S)-izopropyl-8-(p-terc.butylfenyl)oktanové se rozpustí při teplotě 0 °C ve 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získaný roztok se míchá po dobu 60 minut při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu
-38CZ 287935 B6 a methanolu v objemovém poměru 9:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,20,
Rt (I) = 36,6 a 37,5 minut, FAB-MS(M+H)+ = 419.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(p-terc.butylfenyl)oktanové
150 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2-methylen-4(S)-hydroxy-5(S)amino-7(S)izopropyl-8-(p-terc.butylfenyl)oktanové (diastereomer I) se hydrogenuje v přítomnosti 150 mg palladia na uhlí (10%) ve 20 ml tetrahydrofuranu po dobu dvou hodin při okolní teplotě a za normálního tlaku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 8:2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-diethylether=8:2) = 0,18.
b) (N-Butylamid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2-methyIen-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7 (S)-izopropyl-8-(p-terc .buty lfenyl)oktanové
695 mg butylamidu kyseliny metakrylové se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku při teplotě -75 °C přidá 6,2 ml 1,6M n—butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní při teplotě -75 °C přidá 9,8 ml 1M roztoku chlortitantriizopropoxidu v hexanu. Směs se míchá po dobu dalších 15 minut při teplotě -75 °C, načež se k ní při stejné teplotě po kapkách přidá roztok 924 mg (2(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-izopropyl-5-(p-terc.butylfenyl)pentanalu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom dále míchá po dobu 15 minut při teplotě -75 °C a po dobu 70 minut při teplotě 0 °C, načež se kní přidá 15 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, voda a diethylether. Produkt se potom extrahuje opakovanou extrakcí diethyletherem. Získaná stereoizomemí směs se rozdělí mžikovou chromatografii za použití 700 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě diastereomeru I:
Rf (dichlormethan-diethylether=9:1) = 0,21, a diastereomeru II:
Rf (dichlormethan-diethylether=9:l) = 0,14.
c) 2(S)-terc.Butoxykarbonylamino-4(S)-izopropyl-5(p-terc.butylfenyl)pentanal
K roztoku 1 g methylesteru kyseliny 2(S)-terc.butoxykarbonyIamino-(4(S)-izopropyl-5-(pterc.butylfenyl)pentanové ve 20 ml toluenu se při teplotě -75 °C pozvolna po kapkách přidá 4,2 ml 1,2M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční směs se dále míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě -70 °C, načež se k ní přidá 10 ml methanolu, směs se nalije na směs ledu a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan) = 0,35.
-39CZ 287935 B6
d) Methylester kyseliny 2(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-izopropyl-5-(p-terc.butylfenyl)pentanové
K roztoku 2,6 g methylesteru kyseliny 2(S)-amino—4(S)-izopropyl-5-(p-terc.butylfenyl)pentanové v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidají 2 ml ethyldiizopropylaminu a potom ještě roztok 2,4 g di-terc.butyldikarbonátu v 10 ml dichlormethanu. Získaná reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří. Po mžikové chromatografii zbytku (za použití 240 g silikagelu a elučního činidla tvořeného dichlormethanem) se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan) = 0,50.
e) Methylester kyseliny 2(S)-amino-4(S)-izopropyl-5-(p-terc.butylfenyl)pentanové
K roztoku 3,55 g 2(R)-izopropyl-5(S)-/2(S)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propyl/-2,5dihydro-3,6-dimethoxypyrazinu ve 36 ml acetonitrilu se za míchání a při okolní teplotě přidá 36 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se reakční roztok nalije na směs 45 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ledu a získaná suspenze se extrahuje dichlormethanem. Odpařený extrakt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 700 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 200:10:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol-koncentrovaný amoniak = 200:10:1) - 0,70.
f) 2(R)-Izopropyl-5(S)-72(S)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propyl/-2,5-dihydro-3,6-dimethoxypyrazin
K roztoku 2,6 ml 2(R)-2,5-dihydro-3,6-dimethoxy-2-izopropylpyrazinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se za míchání a při teplotě -70 °C přidá 1,6M roztok (8,2 ml) butyllithia v hexanu a po 15 minutách míchání ještě roztok 2,8 g l-brom-2(R)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -70 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě -25 °C, načež se ponechá v klidu po dobu 20 hodin při teplotě -10 °C a odpaří. Ke zbytku se přidá nasycený roztok chloridu amonného a voda a směs se extrahuje diethyletherem. Odpařený extrakt se přečistí mžikovou chromatografii za použití 200 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-hexan=l: 1) = 0,30.
g) l-Brom-2(R)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propan
K roztoku 2,3 g 2(R)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propanolu v 50 ml dichlormethanu se za míchání a při teplotě 0°C přidá 3,15 g trifenylfosfinu a potom po částech 2,14 g Nbromsukcinimidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografii za použití 100 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan) = 0,49.
h) 2(R)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propanol
K suspenzi 2,41 g lithiumaluminiumhydridu ve 160 ml tetrahydrofuranu se za míchání a při teplotě 0 °C po kapkách přidá roztok 8,63 g 3-/2(R)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propionyl/4(R)-benzyloxazolidin-2-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom dále míchá po
-40CZ 287935 B6 dobu 4 hodin při teplotě 0 °C, načež se k ní při teplotě 0 °C postupně přidá 5 ml ethylacetátu, 30 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 1:1 a nakonec 80 ml 2M kyseliny sírové. Získaná suspenze se extrahuje ethylacetátem a odpařený extrakt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 700 g silikagelu a elučního činidla tvořeného dichlormethanem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan) = 0,34, teplota tání = 49-51 °C.
i) 3-/2(R)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propionyl/-4(R)-benzyloxazolidin-2-on
K 31 ml IM roztoku lithiumhexamethyldisilazidu se přidá 30 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá při teplotě -70 °C. K míchanému roztoku se po kapkách přidá roztok 3-izovaleroyl-4(R)benzyloxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -70 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 9,6 g terc.butylbenzylbromidu ve 20 ml tetrahydrofuranu, načež se směs ještě míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -25 °C a potom ještě po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C. K reakční směsi se přidá 6 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, tetrahydrofuran se odežene zahuštěním a zbytek se extrahuje diethyletherem. Ze zbytku získaného odpařením extraktu se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 700 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-hexan=l: 1) = 0,30, teplota tání: 123,5-124 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-ethyl8-(p-terc.butylfenyl)oktanové
Analogicky jako v příkladu 1 se požadovaná sloučenina připraví z (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-ethyl-8-(p-terc.butylfenyl)oktanové, přičemž se tato sloučenina přečistí mžikovou chromatografií za použití 20 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,09,
Rt(I) = 43,31 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 405.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 1 s výjimkou spočívající vtom, že se ve stupni i) namísto 3-izovaleroyM(R)-benzyloxazolidin-2-onu použije 3-butyroyl-4(R)-benzyloxazolidin-2-on.
Příklad 3
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-methyl8-bifenyloktanové
Analogicky jako v příkladu 1 se požadovaná sloučenina připraví ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-methyl-8bifenyloktanové, přičemž se přečistí mžikovou chromatografií za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
-41 CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,11,
Rt(I) = 29 minut,
FAB-MS(M+H)+ = 411.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 1 s výjimkou spočívající vtom, že se ve stupni i) namísto 3-izovaleroyl-4(R)-benzyloxazolidin-2-onu použije 3-propionyl-4(R)~ benzyloxazolidin-2-on a namísto p-terc.butylbenzylbromidu se použije p-fenylbenzylbromid.
Příklad 4
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-ethyl8-(4-propyloxymethylnaft-2-yl)oktanové
Analogicky jako v příkladu 1 se požadovaná sloučenina připraví z 51 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-ethyl-8-(4propyloxymethylnaft-2-yl)oktanové, přičemž se přečistí mžikovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 8:2.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,48,
FAB-MS(M+H)+ = 471.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 1, přičemž se stupeň i) obmění následujícím způsobem.
3-/2(S)-Ethyl-3-(4-propyloxymethylnaft-2-yl)propionyl/-4(R)-benzyloxazolidin-2-on
K 12 ml míchaného 1M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu o teplotě -75 °C se postupně přidá 30 ml tetrahydrofuranu a roztok 2,97 g 3-butyroyl-4(R)-benzyloxazolidin-2-onu v 15 ml tetrahydrofuranu, přičemž oba přídavky se provádějí po kapkách. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -75 °C, načež se k ní po kapkách přidá 3,52 g 4propoxymethyl-2-brommethylnaftalenu v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -30 °C a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Po přikapání 2,7 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při teplotě 0 °C se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze zbytku získaného po odpaření extraktu se přečištěním mžikovou chromatografií za použití 1 kg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 3:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-hexan=3:l) = 0,24,
FAB-MS(M+Na)+ = 482.
Příklad 5
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S}amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové se analogicky jako v příkladu 1 uvede v reakci s 0,6 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
-42CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,17,
R«(I) = 28,54 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 435.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
860 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2-methylen-4(S}-hydroxy-5(S)amino-7(S)-izopropyl-8-(3-benzyloxy—4-terc.butylfenyl)oktanové se hydrolyzuje v přítomnosti 860 mg palladia na uhlí (50%) ve 30 ml methanolu po dobu 3 hodin při okolní teplotě a za normálního tlaku. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí za použití 100 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1, přičemž dojde k rozdělení diastereomerů.
Rf (dichlormethan-ethylacetát=8:2) = 0,23.
Nerozdělená diastereomemí směs (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)~ methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové má Rf (ethylacetát-hexan= 1:1) = 0,3 8.
a') (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové může být také připraven následujícím způsobem.
175 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2-methylen-4(S)-hydroxy-5(S)amino-7(S}-izopropyl-8-(3-benzyloxy—4-terc.butyIfenyl)oktanové se hydrogenuje v přítomnosti 12 mg /RuC14 (S-Binap)2/.(NEt3) ve 30 ml methanolu po dobu 20 hodin při okolní teplotě a tlaku 3 MPa. Reakční směs se zfiltruje, odpaří a přečistí mžikovou chromatografíí za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu. Takto získaná nadepsaná sloučenina (Rf ve směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 =0,15) se zbaví ochrany hydrogenaci v přítomnosti 90 mg 10% palladia na uhlí v 10 ml methanolu při okolní teplotě a za normálního tlaku, přičemž se převede na (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové.
Výchozí látka se připraví analogicky jako ve stupních b) až g), přičemž se ve stupni g) použitý 2(S)-izopropyl-3-(3-benzyloxy-4-terc.butylfenyl)propanol připraví následujícím způsobem.
h) 2(R)-Izopropyl-3-(3-benzyloxy-4-terc .buty lfenyl)propanol
K roztoku 5,65 g 2(R)-izopropyl-3-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)propanolu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá při okolní teplotě a za míchání 11 g uhličitanu česného a potom ještě po kapkách roztok 3,2 ml benzylbromidu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom dále míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze zbytku získaného po odpaření organické fáze se získá přečištěním mžikovou chromatografíí za použití 90 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 9:1 požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-hexan=9:l) = 0,44.
i) 2(R)-Izopropyl-3-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)propanol
K míchanému roztoku 12,3 ml benzylmerkaptanu ve 100 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se po kapkách přidá 49 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu a po 15 minutách míchání při teplotě
-43 CZ 287935 B6 °C se ještě po kapkách přidá roztok 12,1 g 3-/2(R)-izopropyl-3-(3-acetoxy-4-terc.butylfenyl)propanoyl/-4(R)-benzyloxazolidin-2-onu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se dále míchá po dobu 90 minut při teplotě 0 °C, načež se po kapkách přidá k suspenzi 4,9 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a za míchání. Reakční směs se míchá ještě po dobu 150 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní postupně po kapkách přidá 26,8 ml ethylacetátu, 100 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 1:1a nakonec 400 ml 2N kyseliny sírové. Tetrahydrofuran se odežene v rotační odparce a zbylá suspenze se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze zbytku získaného odpařením organické fáze se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 300 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichiormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1 a 200 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,43.
k) 3-/2(R)-Izopropyl-3-(3-acetoxy-4-terc.butylfenyi)propanoyl/-4(R)-benzyloxazolidin-2-on
Analogicky jako v příkladu 1 i) se získá požadovaná sloučenina z 3-acetoxy-4-terc.butylbenzylbromidu, přičemž se přečistí mžikovou chromatografií za použití silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichiormethanu a hexanu v objemovém poměru 7:3.
Rf (dichlormethan-hexan=8:2) = 0,29.
l) 3-Acetoxy-4-terc.butylbenzylbromid
K. míchanému roztoku 19 g 3-acetoxy-4-terc.butyltoluenu v 900 ml tetrachlormethanu o teplotě 70 °C se postupně přidá 16,4 g N-bromsukcinimidu, 1 g alfa,alfa'-azoizobutyronitrilu a 1 g dibentoperoxidu. Reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodiny při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a při ozařování ultrafialovým zářením, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří. Ze získaného zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 900 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=95:5) = 0,40.
Příklad 6
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(2-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Analogicky jako v příkladu 1 se získá požadovaná sloučenina z 20 g (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(2-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové odštěpením N-terc.butyloxykarbonylové skupiny 4N kyselinou chlorovodíkovou vdioxanu, načež se získaný produkt přečistí mžikovou chromatografií za použití 8 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichiormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,50,
Rt(I) = 28,47 a 2899 minut, FAB-MS(M+H)+= 435.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
-44CZ 287935 B6
a) (N-Butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S}-izoProPyl-8~(2-hydiOxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 5a) z (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2-methylen-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(2-benzyloxy4-terc.butylfenyl)oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 a potom samotným ethylacetátem.
Rf (hexan-ethylacetát=l: 1) = 0,36.
Tato výchozí látka se získá analogicky jako v příkladu 5, přičemž se ve stupni k) použitý 2benzyloxy—4-terc.butylbenzyIbromid připraví následujícím způsobem.
l) 2-Benzyloxy-4-terc.butylbenzylbromid
K roztoku 4g 2-benzyloxy-4-terc.butylbenzylalkoholu ve 100 ml chloroformu míchanému při okolní teplotě se přidá 2,9 ml trimethylsilylbromidu. Po dalším jednohodinovém míchání se reakční směs rozdělí mezi trichlormethan a vodu. Požadovaná sloučenina se získá z organické fáze po vysušení nad síranem sodným a odpaření.
Rf (dichlormethan-hexan=8:2) = 0,95.
m) 2-Benzyloxy-4-terc .butylbenzylalkohol
K suspenzi 0,47 g lithiumaluminiumhydridu ve 40 ml tetrahydrofuranu míchané při okolní teplotě se pozvolna po kapkách přidá roztok 6,44 g benzylesteru kyseliny 2-benzyloxy-^lterc.butylbenzoové v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu dalších 4 hodin při okolní teplotě, načež se k ní postupně přidá 0,96 ml ethylesteru kyseliny octové, 6,4 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 1:1 a 9,6 ml 2N kyseliny sírové, přičemž tyto přídavky se provádějí po kapkách. Získaná suspenze se potom rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu sodného a zbytek získaný po odpaření organické fáze se přečistí mžikovou chromatografií za použití 150 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 6:4, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-hexan=8:2) = 0,24.
n) Benzylester kyseliny 2-benzyloxy—4-terc.butylbenzoové
Směs 5g kyseliny 2-hydroxy—4-terc.butylbenzoové, 9,1 ml benzylbromidu, 17 g uhličitanu česného, 0,3 g jodidu draselného a 500 ml acetonu se za míchání zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozdělí mezi diethylether a vodu, načež se zbytek získaný po odpaření organické fáze přečistí mžikovou chromatografií za použití 1000 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-hexan=l: 1) = 0,47.
-45CZ 287935 B6
Příklad 7
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-ethoxykarbonylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Analogicky jako v příkladu 1 se připraví požadovaná sloučenina z 62 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-ethoxykarbonylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové, načež se získaný produkt přečistí mžikovou chromatografií za použití 20 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Získaná požadovaná sloučenina má:
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,33,
R,(I) = 34,5 a 34,8 minuty, FAB-MS(M+H)+= 521.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(3-ethoxykarbonylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Směs 52 g (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové (příklad 5a), 47,5 mg uhličitanu česného, 0,012 ethylesteru kyseliny jodoctové a 5 ml acetonu se za míchání zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Zbytek po odpaření vysušených a sloučených organických fází poskytne požadovanou sloučeninu ve formě surového produktu.
Rf (dichlormethan-diethylether=8:2) = 0,28.
Příklad 8
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-allyloxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 ze 45 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-allyloxy-4-terc.butylfenyl)oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 20 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,20, FAB-MS(M+H)+ = 475.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití allyljodidu.
Příklad 9
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-methoxykarbonylallyloxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8
-46CZ 287935 B6 (3-methoxykarbonylallyloxy—4-terc.butylfenyl)oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,36,
Rt(I) = 25,32 a 25,8 minuty,
FAB-MS (M+H)+ = 533.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a methylesteru kyseliny 4-brom-2-butenové.
Příklad 10
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-methoxykarbonylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 91 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-methoxykarbonylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 8:2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (ethylacetát-methanol=8:2) = 0,45,
R»(I)= 32,5 a 33,0 minut,
FAB-MS (M+H)+ = 507.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a methylesteru kyseliny bromoctové.
Příklad 11 (N-Butyl)amid kyseliny 2(R,S)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3karbamoylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 59 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-karboxamidomethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 20 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 140:10:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan, methanol, konc. amoniak=140:10:l) = 0,23 a 0,32,
Rt(I) = 25,08 a 25,59 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 492.
Výchozí sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové a jodacetamidu.
-47CZ 287935 B6
Příklad 12
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(pyrid-2-ylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 40 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl--4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(pyrid-2-ylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,32,
Rt(I) = 24,52 a 25,19 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 526.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a 2-pikolylchloridhydrochloridu.
Příklad 13
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(pyrid-4-yl-methoxy)-4-terc.butyIfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 46 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(pyrid-4-yl-methoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereoizomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,17,
Rt(I) = 20,27 a 20,62 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 526.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a 4-pikolylchlorid-hydrochloridu.
Příklad 14
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl—4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(N-oxidopyrid-2-ylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 35 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(N-oxidopyrid-2-ylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,14,
Rt(I) = 31,06 a 31,6 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 542.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a 2-pikolylchlorid-N-oxidu.
-48CZ 287935 B6
Příklad 15
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(2-ethoxykarbonylallyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 30 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(2-ethoxykarbonylallyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=:9:1) = 0,28, Rt(I) = 39,3 a 39,8 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 547.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl--4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a ethylesteru kyseliny brommethylakrylové.
Příklad 16
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(2-ethoxykarbonylpropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 9 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(2ethoxykarbonylpropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,25, Rt(I) = 38,5, 39,0, 39,6 a 40,2 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 549.
Výchozí látka se připraví hydrogenací (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butokarbonyl-2(S,S)methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(2-ethoxykarbonylallyloxy)-4terc.butylfenyl/oktanové (příklad 15 v přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu při okolní teplotě a tlaku vodíku 0,2 MPa.
Rf (ethylacetát-hexan= 1:2) = 0,16.
Příklad 17
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(methylthiomethoxy)-4-terc,butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 10 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S}-izopropyl-8/3-(methylthiomethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
-49CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,2,
Rt(I) = 29,32 a 29,56 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 495.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxy-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(methylthiomethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
K míchané suspenzi 7,6 mg 65% disperze hydridu sodného ve 3 ml dimethylformamidu míchané při okolní teplotě se po kapkách přidá roztok 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4terc.butylfenyl)oktanové (příklad 5a) v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní přidá roztok 0,017 ml chlordimethylsulfidu ve 2 ml dimethylformamidu a směs se míchá ještě 24 hodin, načež se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Ze zbytku získaného po odpaření organické fáze se po mžikové chromatografii za použití 12 g silikagelu a eluční směsi tvořené dichlormethanem a diethyletherem v objemovém poměru 2:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-diethylether=2:1) = 0,33.
Příklad 18
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(methylsulfonylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 15 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(methylsulfonylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,75,
Rt(I) = 28,3 a 28,76 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 527.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-/3-(methylsulfonylmethoxy)-4-terc.butylfenyl)oktanové
K roztoku 74 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(methylthiomethoxy)-4-terc.butylfenyl)oktanové v 0,5 ml methanolu se za míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá roztok 115 mg trojné soli monopersíranu sodného v 0,5 ml vody a získaná směs se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Ze zbytku získaného po odpaření organické fáze se po mžikové chromatografii za použití 11 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l: 1) = 0,26, FAB-MS(M+H)+ = 627.
-50CZ 287935 B6
Příklad 19
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(karboxymethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 28 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(karboxymethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereoizomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,26, Rt(I) = 26,1 a 28,0 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 493.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a benzylesteru kyseliny bromoctové a následným hydrolytickým odštěpením (palladium na uhlí v ethanolu) benzylové skupiny.
Příklad 20
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 42 g (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(3,3dimethyl-2-oxobutyloxy)—4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,3,
Rt(I) = 37,3 a 37,8 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 533.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a 1-brompinakolinu.
Příklad 21
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(2-nitrobenzyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 53 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S}-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8/3-(2-nitrobenzyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,35,
R(I) = 52,0 a 52,4 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 570.
-51 CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S}-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a 2-nitrobenzylchloridu.
Příklad 22
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl—4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(2-aminobenzyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví z 35 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxy-2(R,S)_ methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(2-nitrobenzyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové (příklad 21) hydrogenací v přítomnosti platiny na uhlí v tetrahydrofuranu při okolní teplotě a normálním tlaku a mžikovou chromatografií za použití 10 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,27,
Rt(I) = 30,5 a 31,3 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 539.
Příklad 23
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-€hlor-2(R,S)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 31 g (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl^4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(2,3epoxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,18,
Rt(I) = 31,9 a 32,3 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 527.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4()-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a epibromhydrinu.
Příklad 24
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-methylthio-2(S,R)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 z 15 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(3methylthio-2(S,R)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) - 0,32,
Rt(I) = 32,6 a 32,9 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 539.
-52CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-/3-(3-methylthio-2(S,R)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
K roztoku 150 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(2,3-epoxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové v 10 ml methanolu se přidá 18 mg methanthiolátu sodného a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Ze zbytku získaného po odpaření organické fáze se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 20 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-diethylether=l:l) = 0,33, FAB-MS(M+H)+ = 639.
Příklad 25
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-methylsulfonyl-2(R,S)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 ze 14 g (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl—4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(3methylsulfonyl-2(S,R)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,16,
R, = 26,3 a 26,8 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 571.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 18a za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(3methylthio-2(S,R)-hydroxypropyloxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát) = 0,60, FAB-MS(M+H)+= 671.
Příklad 26
Hydrochlorid (N-3-morfolinopropyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-/3-(methylsulfonylmethoxy)-4-terc.butylfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 z 18 mg (N-3-morfolinopropyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S}izopropyl-8-(3-methylsulfonylmethoxy)-4-terc.butylfenyl)oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,16, Rt(I) = 17,61 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 598.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-3-morfolinopropyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové a chlordimethylsulfidu.
-53CZ 287935 B6 (N-3-morfolinopropyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-terc.butylfenyl)oktanové se připraví analogicky jako v příkladu 1, přičemž se ve stupni lb) namísto butylamidu kyseliny metakrylové použije (N-3morfolinopropyl)amid kyseliny metakrylové.
Příklad 27
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-methoxykarbonylmethoxyfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 12 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-methoxykarbonylmethoxyfenyl)oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,18,
Rt(I) = 21,74 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 451.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxyfenyl)oktanové a methylesteru kyseliny bromoctové.
Jako výchozí látka použitý (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxyfenyl)oktanové se připraví analogicky jako v příkladu 5a) až 51), přičemž se ve stupni k) namísto 3-acetoxy—4-terc.butylbenzylbromidu použije 3-benzyloxybenzylbromid, čímž se ve stupni i) přímo získá 2(R)-izopropyl-3-(3benzyloxyfeny l)propanol.
Rf (dichlormethan-hexan= 1:1) = 0,19.
Příklad 28
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(methoxykarbonylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 15 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyM(S)-hydroxy-5(S}-amino-7(S}-izopropyl-8-/3(methoxykarbonylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,16,
Rt(I) = 19,33 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 481.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) z (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a methylesteru kyseliny bromoctové.
Ktomu jako výchozí látka použitý (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)oktanové se připraví následujícím způsobem.
-54CZ 287935 B6 al) (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl—4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(3-benzyloxy^l-methoxyfenyl)oktanové
3,5 g (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2-methylen-4(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)oktanové se hydrogenuje ve 30 ml absolutního methanolu v přítomnosti 20 mg /Ru2Cl4((S)-Binap)2/. NEt3 při okolní teplotě a tlaku 2,5 MPa po dobu 5 hodin. Reakční směs se zfíltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se mžikově chromatografuje za použití 200 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=l: 1) = 0,16,
FAB-MS(M+H)+ = 599.
a2) (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)oktanové
4,7 g (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)amino-7(S)-izopropyl-8-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)oktanové se hydrogenuje v 60 ml methanolu v přítomnosti 2,35 g palladia na uhlí (10%) při okolní teplotě a normálním tlaku po dobu jedné hodiny. Filtrací reakční směsi a odpařením filtrátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát= 1:1) = 0,15, FAB-MS(M+H)+ = 509.
Jako výchozí látka použitý (N-butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2-methylen-4(S)hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)oktanové se připraví analogicky jako v příkladu lb), přičemž se ve stupni i) namísto p-terc.butylbromidu použije 3benzyloxy-4-methoxybenzylbromid.
Příklad 29
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(N-methylkarbamoylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 18 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(N-methylkarbamoylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,21,
Rt(I) = 15,54 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 480.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
Směs 29 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(methoxykarbonylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové (příklad 32), 6 ml dimethylformamidu a 1 ml methylaminu se ponechá stát po dobu 60 hodin při okolní teplotě v tlakové trubce. Po odpaření a mžikové chromatografii za použití 5 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1 se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,55.
-55CZ 287935 B6
Příklad 30
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-methylsulfonylpropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 ze 30 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-'4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3-(3methylsulfonylpropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,29,
Rt(I) = 17,83 minuty,
FAB-MS(M+Hf = 529.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) a 18a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)oktanové a 3-methylthiopropyljodidu a následnou oxidací na sulfon.
Příklad 31
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(methylsulfonylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(methylsulfonylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,5,
Rt(I) = 18,0 minut,
FAB-MS(M+H)* = 501.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) a 18a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)oktanové a chlordimethylsulfídu a následnou oxidací na sulfon.
Příklad 32
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 27 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 2 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,15,
R<(I) = 21,9 minuty,
FAB-MS(M+H)+= 481.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl^l(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a 3-methoxypropyljodidu.
-56CZ 287935 B6
Příklad 33
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(2-methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 68 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(2-methoxyethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,32,
Rt(I) = 19,84 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 467.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a 2-methoxyethyljodidu.
Příklad 34
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-hydroxypropyloxy)—4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 93 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(3-hydroxypropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,24,
Rt(I) =16,13 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 467.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a 3-jodpropanolu.
Příklad 35
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(karbamoylmethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 39 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(karbamoylmethoxy)-4-methoxy/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,38,
Rt(I) = 13,86 minut,
FAB-MS(M+H)+ = 466.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a jodacetamidu.
-57CZ 287935 B6
Příklad 36 (N-Butyl)amid kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-kyano5 methoxy-4-methoxyfenyl)oktanové
K roztoku 35 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-8-(3-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)oktanové v 1 ml dichlormethanu se za míchání a při teplotě 0 °C přidá 1,5 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu 10 v objemovém poměru 1:3, načež se získaná směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití 5 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,19,
R,(I) = 19,59 minuty,
FAB-MS(M+H)+= 448.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny N20 terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a jodacetonitrilu.
Příklad 37
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(4-methoxybutoxy}-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 24 mg (N-butyl)amidu 30 kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(4-methoxybutoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,29,
Rt(I) = 22,51 minuty,
FAB-MS (M+H)+= 495.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a 4-methoxypropyljodidu.
Příklad 38
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)45 izopropyl-8-/3-(2-ethoxyethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 24 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-73(2-ethoxyethoxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,26,
Rt(I) = 21,32 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 481.
-58CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a 2-joddiethyletheru.
Příklad 39
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 27 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=l:l) = 0,19,
Rt(I) = 18,93 minuty, FAB-MS(M+H)+= 511.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a l-jod-2-(2-methoxyethoxy)ethanu.
Příklad 40
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-pentoxy-4-methoxyfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 53 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl—4(S}-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-pentoxy-4-methoxyfenyl)oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,25, Rt(I) = 32,01 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 479.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a jodpentanu.
Příklad 41
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 100 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(3-benzyloxy-^4-methoxyfenyl)oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,31,
Rt(I) = 44,21 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 499.
-59CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a benzylbromidu.
Příklad 42
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-ethoxypropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 113 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl—4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(3-ethoxypropyloxy)-4-methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) 0,30,
Rt(I) = 23,11 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 495.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a l-ethoxy-3-jodpropanu.
Příklad 43
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-73-(pyrid—4-ylmethoxy)-4—methoxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 71 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyM(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(pyrid-4-ylmethoxy)-4~methoxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,19,
Rt(I) = 32,95 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 500.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4-methoxyfenyl)oktanové a 4-pikolylchloridu.
Příklad 44
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(2-ethoxykarbonylmethoxy-4-terc.butylfenyl)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 67 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(2-ethoxykarbonylmethoxy-4—terc.butylfenyl)oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,19,
Rt(I) = 35,7 a 36,5 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 521.
-60CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(2-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové a ethylesteru kyseliny jodoctové.
Příklad 45
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropy l-8-(2-ethoxykarbony»terc. butylfeny l)oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8(2-ethoxykarbonylmethoxy^4—terc.butylfenyl)oktanové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě diastereomemí směsi.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,21,
Rt(I) = 27,8 a 28,39 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 492.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 7a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R,S)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(2-hydroxy4-terc.butylfenyl)oktanové (příklad 6a)) a jodacetamidu.
Příklad 46
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4,5-ethylendioxyfenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 34 mg (N-butyl)amidu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-/3(3-methoxypropyloxy)-4,5-ethylendioxyfenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,16,
Rt(I) = 21,83 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 509.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)-izopropyl-8-(3-hydroxy4,5-ethylendioxyfenyl)oktanové a 3-methoxypropyljodidu.
(N-Butyl)amid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-5(S)-amino-7(S)izopropyl-8-(3-hydroxy-4,5-ethylendioxyfenyl)oktanové se připraví analogicky jako v příkladu 38, přičemž se ve stupni i) namísto 3-benzyloxy-4-methoxybenzylbromidu použije 3benzyloxy-4,5-ethylendioxybenzylbromid. Tato sloučenina se připraví následujícím způsobem.
a) Ethylester kyseliny 5-hydroxy-l,4-benzodioxan-7-karboxylové
K míchanému roztoku 2 g kyseliny galové a 6,5 g uhličitanu česného v 80 ml dimethylformamidu o teplotě 100 °C se vždy v časovém odstupu 2 hodin čtyřikrát po kapkách přidá roztok 0,2 ml-dibrommethanu ve 4 ml dimethylformamidu. Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotě 100 °C se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Ze získaného zbytku se přečištěním mžikovou chromatografií za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 8:2 získá požadovaná sloučenina.
-61 CZ 287935 B6
Rf (methylenchlorid-methanol=8:2) = 0,39.
b) Ethylester kyseliny 5-benzyloxy-l,4-benzodioxanu
Reakční směs tvořená 900 ml acetonu, 17,4 g ethylesteru kyseliny hydroxy-l,4-benzodioxan-7karboxylové, 37,9 g uhličitanu česného, 11 ml benzylbromidu a 7,7 g jodidu sodného se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Ze získaného zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 900 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=2:1) = 0,36.
c) 5-benzyloxy-7-hydroxymethyl-l ,4-benzodioxan
K roztoku 110 mg lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se při okolní teplotě po kapkách přidá roztok 1,28 g ethylesteru kyseliny 5-benzyloxy-l,4-benzodioxan-7-karboxylové v 5 ml tetrahydrofuranu a získaná směs se potom míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Potom se postupně po kapkách přidá 0,22 ml ethylacetátu, 1,5 ml směsi vody a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1a nakonec 2,25 ml 2N kyseliny sírové. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Ze získaného zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 240 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,18.
d) 3-Benzyloxy-4,5-ethylendioxybenzylbromid
K roztoku 0,1 g 5-benzyloxy-7-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanu v 5 ml chloroformu se přidá 0,07 ml trimethylsilylbromidu a směs se míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se ihned rozpustí v malém množství ethylacetátu a k získanému roztoku se přidá stejný objem hexanu a směs se zfiltruje přes 15 g silikagelu, načež se následně eluuje soustavou tvořenou směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Po odpaření eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=3:1) = 0,48.
Příklad 47
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven /N(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové ve formě hydrochloridu.
Příklad 48
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4—izopropyl-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
-62CZ 287935 B6
Příklad 49
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-terc.butyl-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 50
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven dihydrochlorid (N-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-(3-methylsulfonylpropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 51
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-(3-methylsulfonylpropyloxý)-3-(3-fenyl/oktanové.
Příklad 52
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven dihydrochlorid (N-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/3,4-di-(3-hydroxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 53
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/3,4-di-(3-hydroxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 54
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven dihydrochlorid (N-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-(3-N-methylkarbamoylpropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 55
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven dihydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-(2-morfolinoethoxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 56
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven dihydrochlorid (N-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4,5-ethylendioxyfenyl/oktanové.
-63CZ 287935 B6
Příklad 57
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4,5-ethylendioxyfenyl/oktanové.
Příklad 58
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven dihydrochlorid (-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)--diizopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4,5-methylendioxyfenyl/oktanové.
Příklad 59
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/3-(3-methoxypropyloxy)-4,5-methylendioxyfenyl/oktanové.
Příklad 60
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-ethylenethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 61
Analogickým způsobem jako 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven hydrochlorid /N(3(S)-2-oxo-pyrrolidin-3-yhnethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S}-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Příklad 62
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybut-2-enoxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 66 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4methoxy-3-(4-methoxybut-2-enoxy)fenyl/oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 30 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) - 0,26,
HPLC Rt(I) = 40,4 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 493.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny
5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-(3-hydroxy-4methoxyfenyl)oktanové (příklad 28) a 4-methoxybut-2enyljodidu.
-64CZ 287935 B6
Příklad 63
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-hydroxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 20 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4hydroxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:I) = 0,05,
HPLC Rt(I) = 36,22 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 467.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonyl-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
1,34 g (N-butyl)amidu kyseliny 5(Sý-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové se hydrogenuje v přítomnosti 400 mg 5% palladia na uhlí v 50 ml methanolu po dobu 10 minut při okolní teplotě a za normálního tlaku. Reakční směs se potom zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatografii za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát= 1:1) = 0,16,
HPLC Rt(I)= 17,42 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 567.
Jako výchozí látka použitý (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4—benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové se připraví analogicky jako v příkladu 28al) a příkladu lb) až lg), přičemž se ve stupni g) namísto 2(S)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propanolu použije 2(S)-izopropyl-3-/4-benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propanol. Tento se připraví analogicky jako v příkladu 124i) až m), přičemž se ve stupni m) namísto 4-methoxy-3Ý3-methoxypropyloxy)benzylalkoholu použije 4-benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)benzylalkohol.
Tato sloučenina se připraví následujícím způsobem.
b) 4-Benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)benzaldehyd
K suspenzi 5,54 g hydridů sodného (60% disperze v minerálním oleji) ve 150 ml dimethylformamidu (bezvodého) se po kapkách přidá roztok 28,8 g 4-benzyloxy-3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 29 g 3-methoxybrompropanu ve 120 ml dimethylformamidu a směs se míchá ještě po dobu 4 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze zahuštěné organické fáze se po vysušení nad síranem sodným, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografíí za použití 100 g silikagelu a dichlormethanu jako elučního činidla získá požadovaná sloučenina, která spontánně krystalizuje.
Rf (dichlormethan-diethylether) = 0,44.
-65CZ 287935 B6
c) 4-Benzyloxy-3-(3“methoxypropyloxy)benzylalkohol
K míchané suspenzi 11,74 g boranátu sodného v 530 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 8:2 se po kapkách přidá roztok 31 g 4-benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)benzaldehydu v 530 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 8:2. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se odpaří. Zbytek po odpaření se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze sloučených organických fází se po vysušení nad síranem sodným, odpaření a přečištění mžikovou chromatografií za použití 100 g silikagelu a elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-diethylether=l: 1) = 0,43.
Příklad 64
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4—benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 60 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4benzyloxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,08,
HPLC Rt(I) = 45,47 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 557.
Příklad 65
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/3,4-di-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 66 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/3,4di-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,21,
HPLC Rt(I) = 40,0 minut, FAB-MS(M+H)+ = 539.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(Sy-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a 3-methoxybrompropanu.
Příklad 66
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 14 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4(2,2,2-trifluorethoxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
-66CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,31,
HPLC Rt(I) = 28,7 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 549.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a 2,2,2-trifluorethyljodidu.
Příklad 67
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 20 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S}-izopropyl-2(R)-methyl-8-74-(3hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 2 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,09,
HPLC Rt(I) = 11,03 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 525.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a 3-jodpropanolu.
Příklad 68
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino—4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(2-aminoethoxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 7,5 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(2aminoethoxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan.methanol/konc.amoniak=100:50:l) = 0,28,
HPLC Rt(I) = 6,77 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 510.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a jodacetonitrilu a následnou redukcí nitrilové funkce na aminoskupinu Raneyovým niklem a vodíkem při normálním tlaku a teplotě 40 °C v přítomnosti 4% amoniaku.
-67CZ 287935 B6
Příklad 69
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(5-aminopentyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 22 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(5aminopentyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf(dichlormethan-methanol-konc.amoniak= 100:50:1) = 0,11,
HPLC Rt(I) = 7,46, FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a nitrilu kyseliny 5-jodvalerové a následnou redukcí nitrilové funkce na aminoskupinu vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu za normálního tlaku a teploty 40 °C v ethanolu a v přítomnosti 4% amoniaku.
Příklad 70
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R}methyl-8-/4-(4-aminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 36 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(4aminobutyloxy )-3-( 3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=100:50:l) = 0,15,
HPLC Rt(I) = 33,3 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a 4-jodbutyronitrilu a následnou redukcí nitrilové funkce na amino-skupinu Raneyovým niklem a vodíkem za normálního tlaku při teplotě 40 °C v ethanolu v přítomnosti 4% amoniaku za vzniku (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(4-aminobutyloxy )-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=100:50:l) = 0,15, HPLC Rf(I) = 13,55 minuty.
Příklad 71
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(4-N,N-dimethylaminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 30 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(4N,N-dimethylaminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
-68CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=100:50:l) = 0,21,
HPL Rt = 9,7 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví hydrogenací 80 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino—4(S>-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(4-aminobutyloxy)-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 70) rozpuštěné v 6 ml methanolu a v přítomnosti 25 ml 35% roztoku formaldehydu s 30 mg 10% palladia na uhlí po dobu 19 hodin při okolní teplotě a za normálního tlaku, načež se přečistí mžikovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 350:50:1.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,21,
HPLC R, = 14,18 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 666.
Příklad 72
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-/4-N-(trifluormethansulfonylaminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl//oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 27 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-/4N-(trifluormethansulfonylaminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl//oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,27,
HPLC R, = 14,67 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 670.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino—4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-(4~N-trifluormethansulfonylaminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino—4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-(4-aminobutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 0 °C 23 ml triethylaminu a 13 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se rozdělí mezi dichlormethan (3x) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (lx). Organická fáze se zahustí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Ze zbytku po odpaření se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=l: 1) = 0,26,
HPLC Rt = 20,02 minuty.
-69CZ 287935 B6
Příklad 73
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-karboxymethoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 70 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-74karboxymethoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=7:3) = 0,35, HPLC Rt(I) = 37,18 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 525.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S}-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a benzylesteru kyseliny bromoctové a následnou debenzylací v ethanolu v přítomnosti 10% palladia na uhlí při okolní teplotě a za normálního tlaku.
Příklad 74
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 27 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(3ethoxykarbonylpropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,24,
HPLC Rt = 18,18 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 581.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S}-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a ethylesteru kyseliny 4-jodmáselné.
Příklad 75
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(3-karboxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 41 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-74-(3karboxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,20,
HPLC Rt(I) = 37,65 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 553.
Výchozí látka se připraví z (N-butyl)-amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 74) hydrolýzou esterové funkce v methanolickém roztoku 2 ekvivalenty IN hydroxidu sodného za míchání po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Po odpaření
-70CZ 287935 B6 reakční směsi a extrakci vodného roztoku zbytku okyseleného na pH 4 ethylacetátem se získá produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,41.
Příklad 76
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R}methyl-8-/4-(4~methoxykarbonylbutoxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 29 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyI-2(R)-methyl-8-/4-(4methoxykarbonylbutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,24, HPLC Rt(I) = 42,55 minuty, FAB-MS(M+H)+= 581.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 17a) za použití (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-74-hydroxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové a methylesteru kyseliny 5-jodvalerové.
Příklad 77
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-(4-karboxybutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 10 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(4karboxybutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,34,
HPLC Rt = 9,92 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 567.
Výchozí látka se připraví z (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-(4-methoxykarbonylbutyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 76) hydrolýzou esterové funkce v methanolickém roztoku 2 ekvivalenty IN hydroxidu sodného za míchání po dobu 24 hodin a při okolní teplotě. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a získaný roztok se okyselí na hodnotu pH 4 a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Ze zbytku po odpaření se po přečištění mžikovou chromatografií za použití silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,14.
-71 CZ 287935 B6
Příklad 78
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 se dále získá hydrochlorid /N-(3(R)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyI/oktanové, hydrochlorid /N-(3(S)-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(3(R)-2-oxopiperidin-3-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(3-karbamoyl-3,3-dimethylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-5(S)-2-pynOlidinon-5-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxybutyl)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(5(R)-2-pyrrolidinon-5-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-{6(S)-2-oxopiperidin-6-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(6(R)-2-oxopiperidin-6-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, dihydrochlorid /N-(2-thiazol-2-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(4(S)-2-oxazolidin-4-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(4(R)-2-oxazolidinon-4-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(3(S)-2,5-dioxopynOlidin-3-ylmethyl)/amidu kyselin 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(3(R)-2,5-dioxopyrrolidin-3-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2,6-dioxopiperidin-4-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S}-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové nebo hydrochlorid /N-(4(S)-2-oxothiazolidin-4-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
-72CZ 287935 B6
Příklad 79
Analogicky jako v příkladech 1 až 46 nebo 62 až 180 může být dále připraven
N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/3-(3-methoxypropoxy)-4,5-ethylendioxyfenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(4(R)-2-oxothiazolidin-4-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(tetrahydro-2-pyrimidon-5-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(N-acetyl-2-amino-2-methylpropyl)/amidu kyseliny 5(Sý-amino—4(S)~ hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(N-formyl-2-amino-2-methylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(4-acetylpiperazinylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2,4-imidazolidindion-5-ylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2-hydroxypyridin-6-yl)/amidu kyseliny-5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2,2-dimethyl-2-sulfamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S}-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2,2-dimethyl-2(N,N-dimethyl)sulfamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2-oxopiperidin-3(R)-yl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2-oxopiperidin-3(S)-yl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2-oxopiperidin-4-yl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-74-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(2-oxopiperidin-4-yl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové, hydrochlorid /N-(N-acetylpiperidin-4-yl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové nebo hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxybut-l-enyl)fenyl/oktanové.
-73CZ 287935 B6
Příklad 80
Hydrochlorid (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 z 82 mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-(4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,32,
HPLC Rt(I) = 42,32 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 509.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 206a) a 206b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-/2(S)-karboxy-3-methylbutyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/-propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 200c) a n-butylaminu.
Příklad 81 (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-azido-4(S)-hydroxy-8(R,S)-izobutyroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/oktanové se hydrogenuje v 10 ml methanolu v přítomnosti 50 mg 10% palladia na uhlí při okolní teplotě za normálního tlaku. Reakční směs se potom zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatografií za použití 2 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,19,
HPLC Rt = 13,42 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 509.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 2-(2-Hydroxyethyl)anisol
K roztoku 10 g 2-(2-hydroxyfenyl)ethanolu ve 200 ml acetonu se přidá 35,3 g uhličitanu česného a potom ještě roztok 6,5 ml methyljodidu ve 40 ml acetonu. Reakční směs se míchá po dobu 50 minut při okolní teplotě, zfiltruje a zahustí k suchu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Z organické fáze se po zahuštění, vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 97:3 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-diethylether=97:3) = 0,34,
HPLC Rt = 9,31 minuty.
b) 4-Brom-2-(2-hydroxyethyl)anisol
K roztoku 10,7 g 2-(2-hydroxyethyl)anisolu ve 195 ml dichlormethanu a 130 ml methanolu se po částech přidá 35,72 g tetrabutylamoniumtribromidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 150 minut při okolní teplotě, načež se odpaří v rotační odparce. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Z organické fáze se po zahuštění, vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření
-74CZ 287935 B6 a mžikové chromatografii zbytku za použití dichlormethanu jako elučního činidla získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan) = 0,26,
HPLC Rt = 13,04 minuty.
c) 4-Brom-2-(2-methoxymethoxyethyl)anisol
K roztoku 948 mg 4-brom-2-(2-hydroxyethyl)anisolu ve 30 ml dichlorethanu se při okolní teplotě přidá 1,48 g N-ethyldiizopropylaminu a 0,49 g chlordimethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu dalších 200 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 1 ml vody a 1 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Vzniklá dvoufázová směs se intenzivně míchá ještě 15 minut, načež se organická fáze oddělí, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan) = 0,6,
HPLC Rj = 17,33 minuty.
d) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-hydroxy-4-/4-methoxy-3-(2methoxymethoxyethyl)fenylbutyl/tetrahydrofuran-2-on
K suspenzi 763 mg hořčíkových třísek v 0,5 ml tetrahydrofuranu se přidá několik krystalků jodu a směs se aktivuje po dobu 30 minut v ultrazvukové komoře. Potom se po kapkách přidají 4 kapky 1,2-dibromethanu a potom ještě roztok 8,64 g 4-brom-2-(2-methoxymethoxyethyl)anisolu ve 30 ml tetrahydrofuranu tou měrou, aby reakční směs vřela pod zpětným chladičem. Po ukončení přídavku se reakční směs udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem. Tato reakční směs se v průběhu 45 minut přidá k ochlazenému roztoku (-75 °C) 2,85 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl—4-oxobutyl/tetrahydrofúran-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a to za míchání. Reakční směs se míchá ještě 150 minut při teplotě -75 °C, načež se kní při téže teplotě přidá roztok 1,4 ml ledové kyseliny octové v 1 ml tetrahydrofuranu a potom 25 ml roztoku chloridu amonného. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu, nalije se na 60 ml vody a třikrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zahustí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití 400 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2 se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=7:3) = 0,25,
HPLC Rt = 48,10 a 50,29 minuty (diastereomemí směs).
e) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/1 (S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-izobutyryloxy-4-/4-methoxy-3(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/butyl/tetrahydrofúran-2-on
K roztoku 300 mg 3(S)-izopropyl-4(R,S)-hydroxy-4-/4-methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu ve 3,5 ml dichlormethanu se přidá 0,25 ml pyridinu, 0,31 anhydridu kyseliny izomáselné a 15 mg dimethylaminopyridinu a získaná směs se míchá po dobu 80 hodin při okolní teplotě. Potom se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan (3x), vodu (lx) a nasycený roztok chloridu sodného (2x). Ze zahuštěné organické fáze se po vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití 30 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=8:2) = 0,26,
HPLC Rt = 21,38 minuty a 21,76 minuty (diastereomemí směs).
-75CZ 287935 B6
f) (N-Butyl)amid kyseliny 5(S)-azido-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8(R,S)-izobutyryloxy-8-/4-methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/oktanové
Roztok 170 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-izobutyryloxy-4-/4methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu v 1,4 ml butylaminu se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se odpaří. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=7:3) = 0,25,
HPLC Rt = 20,38 a 20,8 minuty (diastereomemí směs).
Ve stupni d) použitý 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4-oxobutyl/tetrahydrofuran-2-on se připraví následujícím způsobem.
g) (bis-(/4-(S)-benzyloxazolidin-2-on)/amid 2(S),7(S)-diizopropyIoct-4-endikarboxylové kyseliny
K roztoku 11,5 g 4(S)-benzyl-3-izovaleroyloxazolidin-2-onu ve 32 ml tetrahydrofuranu se za míchání po kapkách přidá při teplotě -75 °C 48 ml l,0M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu a to v průběhu 1 hodiny. Reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě -75 °C a potom ještě 20 minut při teplotě -20 °C, načež se v průběhu 45 minut přidá 10 ml 1,3dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidonu (DMPU) a roztok 4,28 g l,4-dibrom-2-butenu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě 15 hodin při teplotě -20 °C, načež se v průběhu jedné hodiny převede na teplotu 0 °C, načež se při teplotě -20 °C přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a po 15 minutách se reakční směs přivede na teplotu okolí. Potom se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok chloridu sodného ve vodě v objemovém poměru 1:1. Z organické fáze se po zahuštění, vysušení nad síranem sodným a přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylester kyseliny octové=4:1) = 0,30,
HPLC R, = 21,6 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 575, teplota tání: 110-111 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu).
h) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/(R)-brom-4-methyl-3(S)-/(4(S)-benzyl-oxazolidin-2-on-3-yl)karbonyl/pentyl/tetrahydrofuran-2-on
K roztoku 30 g /bis-(4(S)-benzyloxazolidin-2-on)/amidu 2(S),7(S)-diizopropylokt-4-endikarboxylové kyseliny ve 360 ml tetrahydrofuranu a 120 ml vody se za míchání přidá 10,5 g Nbromsukcinimidu, přičemž se udržuje okolní teplota pomocí ledu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí, načež se tetrahydrofuran odežene v rotační odparce. Vodný zbytek se rozdělí mezi diethylether (2x200 ml), vodu (2x50 ml) a nasycený roztok chloridu sodného (1x50 ml). Z organické fáze se po zahuštění, vysušení nad síranem hořečnatým, odpařením a přečištěním zbytku mžikovou chromatografií za použití 90 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 získá požadovaná sloučenina ve formě surového produktu. Krystalizaci z diisopropyletheru se získá čistá sloučenina.
Teplota tání = 91-92 °C,
Rf (hexan-ethylacetát=8:2) - 0,28,
HPLC Rj = 19,53 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 494.
-76CZ 287935 B6
i) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4-methyl-3(S)-/(4(S)-benzyloxazolidin-2-on-3-yl)karbonyl/pentyl/tetrahydrofuran-2-on
K míchanému roztoku 17,8 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(R)-brom-4-methyl-3(S)-/(4(S)-benzyloxazolidin-2-on-3-yl)karbonyl/pentyl/tetrahydrofuran-2-onu ve 180 ml toluenu o teplotě okolí se přidá 13,6 g čerstvě vysušeného tetrabutylamoniumazidu, přičemž v průběhu 160 hodinového míchání při okolní teplotě se přidá dalších 10 g azidu. Potom se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu (2x) a nasycený roztok chloridu sodného (lx). Organická fáze se zahustí, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Ze zbytku po odpaření se po mžikové chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2 a krystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu získá požadovaná sloučenina.
Teplota tání = 102-103 °C,
Rf (hexan-ethylacetát=8:2) = 0,2,
HPLC Rt = 18,55 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 457.
k) 3(S)-izopropyl-5(S)-(l(S)-azido-3(S)-karboxy—4-methylpentyl)tetrahydrofuran-2-on
K míchanému roztoku 55,3 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4-methyl-3(S)-/(4(S)-benzyloxazolidin-2-on-2-yl)karbonyl/pentyl/tetrahydrofuran-2-onu v 500 ml tetrahydrofuranu o teplotě -5 °C se postupně přidá 175 ml vody, 74 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a 5,9 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C a potom 150 minut při okolní teplotě a potom se při teplotě 3 °C přidá v průběhu 30 minut 750 ml vodného 1M roztoku siřičitanu sodného, načež se směs míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Zahuštěním se reakční směs zbaví tetrahydrofuranu a vodný roztok se třikrát promyje 1200 ml ethylacetátu, přičemž se organická fáze reextrahuje 3x100 ml 0,lN roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH sloučených vodných fází se nastaví asi 200 ml 4N kyseliny chlorovodíkové na 1 až 2 a vodné fáze se extrahují 3x1200 ml ethylacetátu. Z organické fáze se po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření získá surový produkt, který se za účelem cyklizace otevřeného laktonu rozpustí v 500 ml toluenu, načež se získaný roztok míchá při teplotě 50 °C po dobu dvou hodin společně s asi 1 g molekulárního síta a asi 1 g kyseliny p-toluensulfonové. Po filtraci, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu, ethylacetátu a ledové kyseliny octové v objemovém poměru 30:60:1 se získá požadovaná sloučenina, která spontánně krystalizuje.
Teplota tání = 56-58 °C,
Rf (hexan-ethylacetát-ledová kyselina octová=30:60:l) = 0,62,
HPLC R, - 14,46 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 298.
l) 3(S)-Izopropyl-5(S)-(l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4-oxobutyl)tetrahydrofuran-2-on
K roztoku 1,7 g 3(S)-izopropyl-5(S)-(l(S)-azido-3(S)-karboxy-4-methylpentyl)tetrahydrofuran-2-onu ve 20 ml toluenu se při teplotě 0 °C a za míchání po kapkách přidá 1,45 ml oxalylchloridu v průběhu 10 minut. Potom se přidá ještě 0,03 ml dimethylformamidu a teplota se během 30 minut zvýší na 37 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C, načež se vyčeří filtrací a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 30 °C (teplota lázně). Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu a stejným způsobem odpaří. Takto získaný surový chlorid kyseliny se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se při teplotě -75 °C přidá 16 ml 0,34M roztoku NaAlH(O-terc.Bu)3 vdiglymu (H. C. Brown a kol., J. Org. Chem. (1992) 58.472) v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá po dobu 70 minut při teplotě -75 °C, načež se k ní při téže teplotě po kapkách přidá roztok 0,385 ml ledové kyseliny octové v 1 ml tetrahydrofuranu, dále 2,1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom 20 ml diethyletheru. Reakční směs se ohřeje na okolní teplotu a rozdělí mezi diethylether a nasycený vodný roztok chloridu sodného.
-ΊΊCZ 287935 B6
Z organické fáze se po vysušení nad síranem hořečnatým, odpařením a přečištěním zbytku mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=2:1) = 0,55, HPLC R, = 16,41 minuty.
Příklad 82
Hydrochlorid N-(2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové mg (N-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy15 2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové se rozpustí ve 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu chlazeném na teplotu 0 °C a získaný roztok se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a okolní teplotě k suchu. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 získá 20 požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=98:2) = 0,20,
R, = 10,43 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 610.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 2-(3-Methoxypropyloxy)fenol
K suspenzi 8,4 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) ve 300 ml dimethylformamidu se při okolní teplotě v průběhu 30 minut přidá roztok 22 g pyrokatechinu v 80 ml dimethylformamidu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se po kapkách přidá roztok 49,3 g 3-brompropylmethyletheru v 80 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá ještě 80 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří za sníženého tlaku při teplotě
30 °C (teplota lázně). Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze sloučených organických fází se po vysušení nad síranem hořečnatým, odpařením a přečištěním mžikovou chromatografií za použití 100 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-diethylether=96:4) = 0,3 5,
HPLC Rt = 11,2 minuty.
b) 4-Brom-2-(3-methoxypropyloxy)fenol
K roztoku 2,6 g 2-(3-methoxypropyloxy)fenolu v 60 ml dichlormethanu a 40 ml methanolu se při okolní teplotě přidá 6,9 g tetrabutylamoniumtribromidu, přičemž tento přídavek se provede po částech, načež se směs míchá ještě po dobu 30 minut. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Ze sloučených organických fází se po vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití 700 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 98:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-diethylether=97:3) = 0,50,
HPLC R, = 14,32 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 262.
-78CZ 287935 B6
c) 4-(3-Benzyloxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)brombenzol
Směs 4-brom-2-(3-methoxypropyloxy)fenolu, 2,3-uhličitanu draselného, 3,8 g benzyl-(3brompropyl)etheru, na hrot špachtle jodidu sodného a 15 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Z organických fází se po sloučení, vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=9:1) = 0,15,
Rt = 20,66 minuty.
d) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyM(R,S)-hydroxy-4-/4-(3-benzyloxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
K roztoku 500 m 4-(3-benzyloxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)brombenzolu o teplotě -75 °C se po kapkách přidá 1,3 ml 0,9M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě -75 °C, načež se k ní přidá po kapkách suspenze bromidu hořečnatého, která byla čerstvě připravena ze 44,5 mg hořčíkového prášku a 0,158 ml 1,2-dibrommethanu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě -75 °C, načež se kní po kapkách přidá roztok 172 m 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4oxobutyl/tetrahydrofuran-2-onu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě -75 °C, načež se kní po kapkách přidá při stejné teplotě 1,2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po přivedení reakční směsi na teplotu okolí se směs třikrát extrahuje ethylacetátem. Z organických fází se po promytí vodou (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysušení nad síranem hořečnatým, sloučení, odpaření a přečištění mžikovou chromatografií za použití 2 x 30 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=2:1) = 0,23,
HPLC Rt = 20,27 a 21,07 minuty (diastereomemí směs), FAB-MS M+= 611.
e) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-acetoxy-4-/4-(3-benzyloxypropyloxy)-3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
Roztok 144 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-hydroxy-4-/4-(3benzyloxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu v 1,8 ml anhydridu kyseliny octové a 0,057 ml pyridinu se míchá po dobu 30 hodin při okolní teplotě, načež se při okolní teplotě a za sníženého tlaku odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (3x) a vodný nasycený roztok chloridu sodného. Z organických fází se po sloučení, vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=2:1) = 0,38 a 0,33,
HPLC Rt = 21,76 a 21,82 minuty (diastereomemí směs),
FAB-MS M+ = 653, (M+Na)+ = 676.
-79CZ 287935 B6
f) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-amino-3(S)-izopropyl-4-/4-(3-hydroxypropyloxy )-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
Roztok 151 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S}-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-acetoxy-4-/4-(35 benzyloxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu v 10 ml methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při okolní teplotě v přítomnosti 70 mg oxidu palladnatého po dobu 170 hodin. Reakční směs se zfiltruje a zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml ethanolu a získaný roztok se ještě hydrogenuje po dobu 24 hodin v přítomnosti 140 mg oxidu palladnatého při normálním tlaku a za okolní teploty. Po zfiltrováni a odpaření se získá ío požadovaná sloučenina ve formě surového produktu.
Rf (dichlormethan-methanol) = 0,32,
HPLC Rf = 11,72 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 480.
Tato sloučenina se použije bez čistění v následujícím reakčním stupni.
g) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
K roztoku 106 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-amino-3(S)-izopropyl-4—/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu ve 4,5 ml dichlormethanu, který se míchá při teplotě 0 °C se po kapkách přidá roztok 0,07 ml N-ethyldiizopropylaminu v 0,1 ml dichlormethanu a potom ještě roztok 77 mg di-terc.butyldikarbonátu v 0,4 ml dichlor25 methanu. Reakční směs se potom ohřeje na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu hodin, načež se odpaří k suchu. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografii za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,34,
HPLC Rt = 19,07 minuty,
FAB-MS M* = 579, (M+Na)+= 602.
h) N-2-morfolinoethyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-(3-hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Směs 84 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4-(3hydroxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu, 0,6 ml 4-(240 aminoethyl)morfolinu a 0,025 ml ledové kyseliny octové se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin a potom po dobu 6 hodin při teplotě 45 °C, načež se rozdělí mezi diethylether (2x) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (lx) a vodu (2x). Z organických fází se po sloučení, vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a přečištění mžikovou chromatografii za použití 5 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém 45 poměru 98:2 získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,16,
HPLC R, = 14,49 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 710.
-80CZ 287935 B6
Příklad 83
N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové ve formě semifumarátu
K míchanému roztoku 2,35 g N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové ve formě hydrochloridu (příklad 137) ve 20 ml vody se postupně přidá 20 g ledu a 12 ml 2N hydroxidu sodného, načež se směs extrahuje 3 x 50 ml terc.butylmethyletheru. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Ke zbytku po odpaření se potom přidá 25 ml methanolu a 0,232 g kyseliny fumarové. Směs se míchá až do okamžiku, kdy dojde k vytvoření čirého roztoku, který se potom odpaří. Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 100 ml směsi acetonitrilu a ethanolu v objemovém poměru 95:5. Krystaly se odsají na nuči a vysuší při teplotě 60 °C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 95-104 °C.
Příklad 84
Dihydrochlorid /N-2-(morfolin-4-yl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-2(S),7(S)-diizopropyl4(S)-hydroxy-8-/4-terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/oktanové
K 768 mg /N-2-(morfolin-4-yl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/oktanové se při teplotě 0 až 5 °C přidá 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodin. Potom se rozpouštědlo odežene lyofilizací za hlubokého vakua, zbytek se rozpustí v bezvodém dichlormethanu, roztok se zfiltruje přes vatu a filtrát se zahustí. Ke zbytku se znovu přidá malé množství 4N kyseliny chlorovodíkové, získaný roztok se lyofilizuje a zbytek se vysuší za hlubokého vakua. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé amorfní látky.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=9:1:0,1) = 0,23,
HPLC Rf = 14,5 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 592.
Výchozí látky se získají následujícím způsobem.
a) /N-2-(morfblin-4-yl)ethyl/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/oktanové
Roztok 756 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu ve 4 ml 4-(2-aminoethyl)morfolinu a 0,23 ml ledové kyseliny octové se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C, načež se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (30 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 30 ml) a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Ze zbytku se přečištěním mžikovou chromatografii za použití 70 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 98:2:1 a potom 96:4:1 získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=9:1:0,1) = 0,43,
HPLC Rt = 19,8 minuty.
-81 CZ 287935 B6
b) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/1 (S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4-terc.butyl-3-(3methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
Roztok 1,24 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/4(R,S)-acetoxy-l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)/terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu ve 25 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 2,4 g 5% oxidu palladnatého při okolní teplotě a za normálního tlaku po dobu 28 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes Celit 545, pevný podíl se na Celitu promyje ethanolem a zbytek se po zahuštění vysuší za hlubokého vakua. Takto získaný produkt (843 mg) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, načež se k tomuto roztoku při teplotě 0 až 5 °C postupně přidá 0,58 ml N-diizopropylethylaminu a roztok 638 mg di-terc.butyldikarbonátu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá při okolní teplotě přes noc, načež se rozpouštědlo odežene za vakua a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 60 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu, ethylacetátu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 80:20:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje.
Rf (hexan-ethylacetát-konc.amoniak=50:50:l) = 0,90,
HPLC Rt = 26,2 minuty.
c) 3(S)-Izopropyl-5(S)-74(R,S)-acetoxy-l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-/4-terc.butyl-3(3-methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
Směs 1,15 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/4(R,S)-hydroxy-l (S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-74terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu, 11 ml anhydridu kyseliny octové a 0,55 ml pyridinu se míchá při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 100 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Po extrakčním zpracování získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 80 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Požadovaná sloučenina se získá jako nažloutlý olej.
Rf (hexan-ethylacetát=2:1) = 0,66.
d) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/4(R,S)-hydroxy-l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4(R,S)-4-terc.butyl-3(3-methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
Analogickým způsobem jako v příkladu 185c) se 4-terc.butyl-3-(3-methoxypropoxy)brombenzol (2,35 g), rozpuštěný v 60 ml tetrahydrofuranu uvede v reakci se 4,86 ml IN roztoku nbutyllithia (v hexanu) a potom se suspenzí bromidu hořečnatého ve 20 ml tetrahydrofuranu (připravenou z 380 mg hořčíkového prášku a 1,35 ml 1,2-dibrommethanu). K získané suspenzi se po kapkách přidá roztok 1,46 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-3(S)-izopropyl-4-oxobutyl/-tetrahydrofuran-2-onu v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C v průběhu 20 minut a směs se míchá po dobu dalších 60 minut. Po extrakčním zpracování se surový produkt přečistí mžikovou chromatografií za použití 300 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 a potom 3:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světležlutého oleje.
Rf (hexan-ethylacetát=2:1) = 0,57,
HPLC Rt = 22,9 a 24,1 minuty (diastereomemí směs).
e) 4-terc.Butyl-3-(3-methoxypropoxy)brombenzen
Suspenze 2,60 g 5-brom-2-terc.butylfenolu, 4,34 g methoxypropylbromidu a 5,55 g uhličitanu česného ve 40 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se směs zfiltruje a filtrát se zahustí, načež se zbytek přečistí mžikovou chromatografií za použití 80 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 98:2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě oleje.
-82CZ 287935 B6
Rf (hexan-ethylacetát=9:1) = 0,56.
Příklad 85
Dihydrochlorid N-/2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-(7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/oktanové
100 mg N-/2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyIoxy)fenyl/oktanové se rozpustí ve 3 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 0 °C a získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Reakční produkt se potom lyofilizuje, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,08,
HPLC Rt = 8,85 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-/2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
102 mg 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyH-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 0,5 g N-(2-aminoethyl)-4-hydroxypiperidinu se mísí po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití 60 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 4:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=4:1) = 0,16.
Příklad 86
Dihydrochlorid N-(2,2-dimethyl-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Analogicky jako v příkladu 85 se získá požadovaná sloučenina ze 120 mg N-(2,2-dimethyl-2morfolinoethyljamidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,07,
HPLC Rt = 9,22 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyM-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(S)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 4-(2-amino-l,l-dimethylethylmorfolinu.
-83CZ 287935 B6
Příklad 87
Dihydrochlorid N-/2-(trans-2,6-dimethylmorfolino)ethyl/ainidu kyseliny 5(S)-amina-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 ze 102 mg N-/2-(trans-2,6dimethylmorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S}izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,27,
HPLC Rt = 9,56 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 4-(2-aminoethyl)trans-2,6-dimethylmorfolinu.
8,20 g 4-(2-ftaloylaminoethyl)trans-2,6-dimethylmorfolinu ve 250 ml ethylalkoholu se míchá s 2,76 ml hydrazinhydrátu po dobu 2 hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zředí diethyletherem a potom vyčeří filtrací. Ze zahuštěného filtrátu se získá surová požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=40:10:1) - 0,21.
b) 4-(2-Ftaloylaminoethyl)-trans-2,6-dimethylmorfolin
10,16 g N-(2-bromethyl)ftalimidu a 11,50 g trans-2,6-dimethylmorfolinu se míchá po dobu 30 minut při teplotě 130 °C. Reakční směs se potom rozdělí mezi směs ledu a vody a ethylacetát. Odpařené organické fáze se přečistí mžikovou chromatografií za použití 240 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) - 0,39.
Příklad 88
Dihydrochlorid N-/2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 z 97 mg N-/2-(cis-2,6dimethylmorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(Sý-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,21,
HPLC Rt = 9,38 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 3-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl)-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 4—(2-aminoethyl)-cis-2,6-dimethylmorfolinu.
4-(2-Aminoethyl)-cis-2,6-dimethylmorfolin se připraví analogicky jako v příkladu 87a) a 87b) z cis-2,6-dimethylmorfolinu.
-84CZ 287935 B6
Příklad 89
Dihydrochlorid N-(2-piperidinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-rnethoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 ze 74 mg N-(2-piperidinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,09,
HPLC R, = 9,55 minut,
FAB-MS(M+H)+ = 536.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a N-(2-piperidinoethyl)aminu.
Příklad 90
Dihydrochlorid N-/2-(4-methoxypiperidino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 ze 74 mg N-/2-(4-methoxypiperidino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,12,
HPLC Rt = 9,39 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyM-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a l-(2-aminoethyl)-4-methoxypiperidinu.
l-(2-Aminoethyl)-4-methoxypiperidin se připraví analogicky jako v příkladu 87a) a 87b) z 4methoxypiperidinu.
Příklad 91
Dihydrochlorid N-(2-thiomorfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 ze 110 mg N-(2-thiomorfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,17,
HPLC Rt = 9,53 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 554.
-85CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(3)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105a) a 4-(2-aminoethyl)thiomorfolinu.
Příklad 92
Hydrochlorid /N-(3-hydroxypropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 ze 110 mg /N-(3-hydroxypropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,07,
HPLC Rt = 9,65 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 483.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuranu (příklad 105e) a 3-amino-l-propanolu.
Příklad 93
Hydrochlorid /N-(4-hydroxybutyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 ze 112 mg /N-(4-hydroxybutyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,07,
HPLC Rt = 9,83 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 497.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/—4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 4-amino-l-butanolu.
Příklad 94
Hydrochlorid /N-(4-acetoxybutyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 z 27 mg /N-(4—acetoxybutyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,16,
HPLC Rt = 11,53 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 539.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
-86CZ 287935 B6
a) /N-(4-acetoxybutyl)/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-niethoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Ke 116 mg /N-(4-hydroxybutyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 93) v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 30 ml triethylaminu, 2 mg 4-(N,N'dimethylamino)pyridinu (DMAP) a 20 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční roztok se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom rozdělí mezi diethylether a vodný nasycený roztok chloridu sodného. Odpařené organické fáze se přečistí mžikovou chromatografií za použití 40 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,60.
Příklad 95
Hydrochlorid /N-(3-kyanopropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino—4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 ze 107 mg /N-(3-kyanopropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,07,
HPLC Rt = 10,76 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 492.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 4-aminobutyronitrilu.
Příklad 96
Hydrochlorid /N-(3-methoxypropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 ze 107 mg /N-(3-methoxypropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,34,
HPLC Rj = 10,70 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 497.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyI/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 3-methoxypropylaminu.
-87CZ 287935 B6
Příklad 97
Hydrochlorid /N-(2-acetylaminoethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyI-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 z 82 mg /N-(2acetylaminoethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,17,
HPLC Rt = 9,54 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 510.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a N-acetylethylendiaminu.
Příklad 98
Hydrochlorid /N-/2-(2-pyridyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 ze 118 mg /N-/2-(2pyridyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S}-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,09,
HPLC Rt = 8,88 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 530.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3()-izopropyl-4-/4-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 2-(2-aminoethyl)pyridinu.
Příklad 99
Hydrochlorid N-/2-(N'-oxomorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 z 82 mg N-/2-(N'-oxomorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,07,
HPLC Rt = 9,04 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 554.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 4-(2-aminoethyl)-N-oxomorfolinu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
-88CZ 287935 B6
a) 4-(2-Aminoethyl)-N-oxomorfolin
2,8 g 4-(2-benzyloxykarbonylaminoethyl)-N-oxomorfolinu se v přítomnosti 0,30 g 10% palladia na uhlí v methanolu hydrogenuje při okolní teplotě a za normálního tlaku po dobu 10 minut. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá surová požadovaná sloučenina.
'H-NMR (CD3OD), delta (ppm) = 4,90 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,87-2,80 (10H, m), 2,50 (1H, m).
b) 4-(2-Benzyloxykarbonylaminoethyl)-N-oxomorfolin
K 10 g 4-(2-benzyloxykarbonylaminoethyl)morfolinu ve 12 ml methanolu se při teplotě 60 °C za míchání v 6 porcích vždy v odstupu 12 hodin přidá 1,48 ml 30% peroxidu vodíku. K ochlazené reakční směsi se opatrně přidá nasycený roztok siřičitanu sodného za účelem rozkladu nadbytečného peroxidu. Methanol se odpaří a získaná suspenze se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Směs se vysuší nad síranem hořečnatým a filtrát získaný po filtraci se odpaří. Po krystalizaci z ethylacetátu se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,17, teplota tání: 163 °C.
Příklad 100
Hydrochlorid /N-/3-(terc.butylsulfonyl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 ze 110 mg /N-/3-(terc.butylsulfonyl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,45,
HPLC Rt = 11,27 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 587.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 3-amino-l-(terc.butylsulfonyl)propanu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 3-Amino-1 -(terč .butylsulfonyl)propan
1,0 g 3-aminopropyl(terc.butylsulfonyl)propanu se při teplotě 0 °C rozpustí ve 30 ml vody. Potom se postupně přidá 2,14 g manganistanu draselného a 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové ve 30 ml vody, načež se směs míchá přes noc při teplotě 0 °C. Tmavá suspenze se zfiltruje a podíl na filtru se promyje 100 ml horké vody. K filtrátu se přidá 50 ml toluenu a směs se zahustí. Vyloučené bílé krystaly se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10 g silikagelu a eluční soustavy tvořené ethylacetátem, methanolem a konc.amoniakem v objemovém poměru 80:15:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,20.
-89CZ 287935 B6
Příklad 101
Hydrochlorid /N-/3-(ethylsulfonyl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 ze 44 mg /N-/3-(ethylsulfonyl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,26,
HPLC Rt = 10,40 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 559.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 3-amino-l-(ethylsulfonyl)propanu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 3-Amino-l-(ethylsulfonyl)propan
Do 35 ml methanolu o teplotě 0 °C se zavede 1,0 g 3-aminopropylethylsulfidu, načež se přidá 15,5 g oxonu ve 35 ml vody a směs se míchá po dobu 4 hodin. Potom se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje 3 x 150 ml dichlormethanu. Odpařené organické extrakty se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátumethanolu a konc.amoniaku v objemovém poměru 80:15:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,15.
Příklad 102
Hydrochlorid /N-/2-(ethylsulfonyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 z 90 mg /N-/2-(ethylsulfonyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,39,
HPLC R, = 10,50 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 545.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R}-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 2-amino-l-(ethylsulfonyl)ethanu.
-90CZ 287935 B6
Příklad 103
Hydrochlorid /N-/2-(N-butylsulfonyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 85 z 67 mg /N-/2-(N-butylsulfonyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,41,
HPLC Rt = 12,52 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 588.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyM-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 2-aminoethyl-(N-butyl)sulfonamidu.
Příklad 104
Hydrochlorid /N-/2-(N,N-dimethylsulfonyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 85 z /N-/2-(N,N-dimethylsulfonyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,43,
HPLC Rt = 11,03 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 560.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 85a) z 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-izopropyM-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu (příklad 105e) a 2-aminoethyl-(N,N-dimethyl)sulfonamidu.
Příklad 105
Hydrochlorid /N-(3-karbamoylpropyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové mg /N-(3-karbamoylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové se rozpustí ve 3 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 0 °C a získaný roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom lyofilizuje, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,04,
HPLC Rt = 9,44 minuty,
HR FAB-MS(M+H)+ = 510.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
-91 CZ 287935 B6
a) /N-(3-Karbamoylpropyl/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Ke 115 mg /N-(3-karbamoylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové ve 4 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C se přidá 50 mg tetrabutylamoniumfluoridtrihydrátu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří. Zbytek po odpaření se smísí s 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 18 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,24.
b) /N-(3-Karbamoylpropyl)/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-(4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Ke 128 mg kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S}izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové v 8 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C postupně přidá 67 μ! triethylaminu, 34 mg hydrochloridu amidu kyseliny 4-aminomáselné a 38 μΐ diethylesteru kyseliny kyanofosfonové. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří a ke zbytku po odpaření se přidá 20 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a led. Směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, načež se organické fáze promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatografií za použití 70 mg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,38.
c) Kyselina 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanová
4,45 g kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8~ /4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (surové) ve 45 ml dimethylformamidu se společně s 2,36 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 2,03 g imidazolu míchá při okolní teplotě po dobu 6 dní. Zbytek po odpaření se rozdělí mezi 10% roztok kyseliny citrónové a ethylacetát. Zahuštěné organické fáze se míchají při okolní teplotě po dobu 16 hodin s 20 ml tetrahydrofuranu, 8 ml vody a 20 ml kyseliny octové. Ke zbytku po odpaření se přidá směs ledu a vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Požadovaná sloučenina se získá z organické fáze po přečištění mžikovou chromatografií za použití 260 mg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1.
Rf (ethylacetát-hexan=l: 1) = 0,32.
d) Kyselina 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanová
K 3,6 g 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-onu ve 210 ml směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody v objemovém poměru 2:1 se přidá 28,5 ml IN roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Ke zbytku po odpaření se
-92CZ 287935 B6 přidá led a 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Po několikanásobné extrakci chloroformem se získá surová požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l: 1) = 0,05,
HPLC R, = 16,41 minuty.
e) 2-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyIoxy)fenyl/butyl/-4(R)-methyltetrahydrofuran-5-on
K 5,6 g (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 32) ve 240 ml chloroformu se při okolní teplotě přidá 2,02 g kyseliny p-toluensulfonové (monohydrát) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpaření se rozdělí mezi 0,lN kyselinu chlorovodíkovou a diethylether. Ze zbytku po odpaření organických fází se získá po mžikové chromatografii za použití 160 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-Hexan=2:l) = 0,47, teplota tání: 86-87 °C.
Příklad 106
Hydrochlorid /N-/3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 105 ze 47 mg /N-/3-(lH-tetrazol-5yl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofílizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,46,
HPLC Rt = 9,97 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 535.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(Sý-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 3-(lH-tetrazol-5-yl)propylaminu.
Příklad 107
Hydrochlorid /N-/3-(lH-imidazol-5-yl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 105 ze 43 mg /N-/3-(lH-imidazol5-yl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofílizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) - 0,13, HPLC Rt = 8,83 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 533.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 3-(lH-imidazol-5-yl)propylaminu.
-93CZ 287935 B6
Příklad 108
Hydrochlorid /N-/3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 105 ze 140 mg /N-/3-(3-methyl1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,12,
HPLC R, = 11,05 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 549.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S}-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 3-3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)propylaminu.
a) 3-(3-Methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)propylamin
272 mg 3-methyl-5-/3-(N-ftaloylamino)propyl/-l,2,4-oxadiazolu v 10 ml ethylalkoholu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin se 146 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se zředí diethyletherem a potom se vyčeří filtrací. Z odpařeného filtrátu se získá surová požadovaná sloučenina.
Rf(dichlormethan-methylalkohol-konc.amoniak=40:10:l) = 0,37.
b) 3-Methyl-5-/3-(N-ftaloylamino)propyl/-l ,2,4-oxadiazol
K 2,08 g acetamidoxinu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při okolní teplotě přidá 0,84 g 80% disperze hydridu sodného a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 60 °C. Potom se přidá roztok 2,47 g methylesteru kyseliny 4-(N-ftaloylamino)máselné ve 30 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se nalije na směs IN kyseliny chlorovodíkové a ledu a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Vysušené organické fáze se odpaří a zbytek se zahřívá k varu v 60 ml xylenu po dobu 3 hodin za použití odlučovače vody. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 40 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l: 1) = 0,26.
Příklad 109
Dihydrochlorid /N-(3-aminopropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 105 ze 125 mg /N-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
-94CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=40:10:l) = 0,08,
HPLC Rt = 6,48 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 482.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 2-terc.butoxykarbonylaminopropylaminu.
Příklad 110
Dihydrochlorid /N-/2-dimethylaminoethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 38 g /N-/2-dimethylaminoethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,03,
HPLC R, = 8,61 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 496.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4—methoxy-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 2-dimethylaminoethylaminu.
Příklad 111
Dihydrochlorid N-(2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-A(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 ze 70 mg N-(2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,15,
HPLC Rt = 8,74 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(SĚ-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 4-(2-aminoethyl)morfolinu.
Příklad 112
Dihydrochlorid N-(3-morfolinopropyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 ze 37 mg N-(3-morfolinopropyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
-95CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,11,
HPLC Rt = 8,68 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 4-3-aminopropyl)morfolinu.
Příklad 113
Dihydrochlorid N-/2-(l,l-dioxothiomorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R}-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 ze 100 mg N-/2-(l,ldioxothiomorfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,30,
HPLC Rt = 9,29 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 586.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a 2-(l,l-dioxothiomorfolino)ethylaminu.
Příklad 114
Hydrochlorid N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 5(S)-4(S}-hydroxy-7(S}-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 32 mg /N-(2-ethoxykarbonylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4~methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,17,
HPLC Rt = 11,31 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 525.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)Hterc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a beta-alaninethylester-hydrochloridu.
Příklad 115
Hydrochlorid /N-(2-karboxyethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R)-methyl-8/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 60 mg /N-(2-karboxyethyl)/amidu po lyofilizaci.
-96CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,28,
HPLC R, = 9,74 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 497.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) /N-(2-Karboxyethyl)/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxy-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové mg /N-(2-ethyloxykarbonylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxyamino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 114) ve 2 ml methanolu se míchá po dobu 18 hodin s 224 μΐ IN hydroxidu sodného. Po odpaření methanolu se přidá 250 μΐ IN kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Zbytek po odpaření organické fáze se přečistí mžikovou chromatografíí za použití 10 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 8:2, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,12.
Příklad 116
Hydrochlorid /N-(3-methoxykarbonylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 105 z 90 mg /N-(3-methoxykarbonylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,13, HPLC Rt = 10,80 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 525.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu methylesteru kyseliny 4aminobutylmáselné.
Příklad 117
Hydrochlorid /N-(3-karboxypropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 ze 38 mg /N-(3-karboxypropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonyIamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,55,
HPLC Rt = 9,85 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 511.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
-97CZ 287935 B6 /N-(3-Karboxypropyl)/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 115a z /N-(3-methyloxykarbonylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S}-izopropyl~ 2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 116).
Příklad 118
Hydrochlorid /N-(2-karbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 93 mg /N-(2-karbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,15,
HPLC Rt = 9,33 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 496.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)H-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyÍ-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3aminopropionové.
Příklad 119
Hydrochlorid /N-(4-karbamoylbutyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 85 mg /N-(4-karbamoylbutyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy~7(S)-izopropyl-2(R)methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyI/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,20,
HPLC Rt = 9,72 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 524.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu amidu kyseliny 5aminopentanové.
Příklad 120
Hydrochlorid N-/3-(N-methylkarbamoyl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S}-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 89 N-/3-(N-methylkarbamoyl)propyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
-98CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,04,
HPLC Rt = 9,74 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 524.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu amidu kyseliny 4amino-N-methylmáselné.
Příklad 121
Hydrochlorid N-/3-/N-(2-methoxyethyl)karbamoyl/propyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 92 mg N-/3-/N-(2methoxyethyl)karbamoyl/propyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,28,
HPLC Rt = 10,14 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 568.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu amidu kyseliny 4-aminomáselné.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
Hydrochlorid N-(2-methoxyethyl)amidu kyseliny 4-aminomáselné
2,95 g N-(2-methoxyethyl)amidu kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomáselné se hydrogenuje v přítomnosti 0,24 g 10% palladia na uhlí ve 150 ml methanolu a 100 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin při okolní teplotě a při normálním tlaku. Reakční směs se potom zfiltruje a odpaří, přičemž se získá surová požadovaná sloučenina.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CD3OD, delta ppm) 3,53-3,20 (4H, m), 3,34 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 12 Hz), 2,37 (2H, t, J = 12 Hz), 1,93 (2H, m).
b) N-(2-MethoxyethyI)amid kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomáselné
5,02 g methylesteru kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomáselné se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 dnů v 35 ml ethanolu v přítomnosti 15 ml 2-methoxyethylaminu. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 240 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol 95:5) = 0,33.
-99CZ 287935 B6
Příklad 122
Hydrochlorid N-(4-morfolino-4-oxobutyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)izopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 ze 110 mg N-(4-morfolino4-oxobutyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,06,
HPLC Rt = 10,17 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 580.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu N'-(4-morfolino)amidu kyseliny 4-aminomáselné.
Příklad 123
Hydrochlorid NN-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 66 mg /N-(2-karbamoyl2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,27,
HPLC Rt - 12,10 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 524.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 105a) a 105b) z kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-7(S)-izopropyl-2(R)-methyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (příklad 105c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3amino-2,2-dimethylpropionové.
Příklad 124
Dihydrochlorid N-(2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
3,09 g N-(2-morfolinoethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové se rozpustí při teplotě 0 °C ve 40 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs se lyofilizuje, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,27,
HPLC Rt = 9,52 minuty,
HR FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
-100CZ 287935 B6
a) N-(2-Morfolinoethyl)amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
K 4,18 g 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-/N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl/-(2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinu ve 160 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 1,30 g kyseliny ptoluensulfonové (monohydrát). Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě ještě po dobu 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 200 ml 0,lN hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Odpařené organické extrakty se přečistí mžikovou chromatografii za použití 230 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,55.
b) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl/-(2(S)-izopropylethyl/4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenylpropyl/-2,2-dimethyl-l,3oxazolidin
K 3,88 g 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-karboxy-3-methylbutyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu ve 190 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C postupně přidá 1,09 ml triethylaminu, 1,02 ml 4-(2aminoethyl)morfolinu a 1,19 ml diethylesteru kyseliny kyanofosfonové. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatografii za použití 230 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,25.
c) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin g 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(2(S)-formyl-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu se rozpustí ve 470 ml toluenu, načež se k získanému roztoku při teplotě 0 °C postupně přidá 470 ml vody, 79,1 g manganistanu draselného a 9,7 g tetrabutylamoniumbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 0 až 5 °C, načež se k ní při teplotě 10 °C přidá 1,2 litru 10% roztoku siřičitanu sodného. Po dalších 30 minutách se ještě přidá 1,95 1 10% roztoku kyseliny citrónové a 1,2 litru vody. Produkt se extrahuje několikanásobnou extrakcí ethylacetátem. Odpařené extrakty se přečistí mžikovou chromatografii za použití 2,3 kg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan= 1:2) = 0,21.
d) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-2(S)-formyl-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin
K 53 g 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(3-hydroxy-2(S)-izopropylpropyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu v 1,8 litru dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 100 g molekulárního síta (0,3 nm) a 16,6 g Nmethylmorfolinu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, načež se kní přidá 1,60 g tetrapropylruthenistanu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut, načež se zfiltruje. Dichlormethanem zředěný filtrát se potom promyje 2M roztokem siřičitanu sodného, nasyceným
-101 CZ 287935 B6 roztokem chloridu sodného a 1M síranem mědnatým. Organická fáze se odpaří, přičemž se získá surová požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan= 1:2) = 0,43.
e) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-(3-hydroxy-2(S)-izopropyl-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenýl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin
3,7 g 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(3-benzyloxy-2(S)-izopropylpropyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl10 3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g 5% palladia na uhlí v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 15 minut při okolní teplotě a za normálního tlaku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 140 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,28.
f) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-(3-benzyloxy-2(S)-izopropylpropyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-2,3-oxazolidin (A) a
3-terc.butoxykarbonyl-5(R)-(3-benzyloxy-2(S)-izopropylpropyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin (B)
K 7,0 g 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(R,S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktylbenzyletheru v 1,86 litru dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 10,9 ml 2,2-dimethoxypropanu a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové (monohydrát). Reakční směs se potom ještě míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Zbytek po odpaření se 30 přečistí mžikovou chromatografií za použití 1 kilogramu silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 96:4, přičemž se získají požadované sloučeniny:
A) Rf (dichlormethan-terc.butylmethylester = 0,36
B) Rf (dichlormethan-terc.butylmethylester = 0,44.
g) 5(S)-terc.Butoxykarbonylamino-4(R,S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4~methoxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktylbenzylether
51,1 g hořčíkových špon se zavede do 1,4 litru tetrahydrofuranu při teplotě 55 °C. Potom se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 380 g 2(S)-brommethyl-3-methylbutylbenzyletheru, 30,2 ml 1,2-dibromethanu v 0,8 1 tetrahydrofuranu, přičemž tyto přídavky se provádí při teplotě 55 °C. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 20 minut při teplotě 55 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 190 g 2(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)45 izopropyl-5-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/pentanalu v 0,71 tetrahydrofuranu.
Reakční směs se míchá ještě po dobu 3 hodin při okolní teplotě, načež se při teplotě 5 °C přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje diethyletherem. Zahuštěné extrakty se přečistí mžikovou chromatografií za použití 4 kg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve 50 formě diastereomemí směsi.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,25,
HPLC Rt = 22,67 a 22,81 (40:60).
-102CZ 287935 B6
h) 2(S)-terc.Butoxykarbonylamino-4(S)-izopropyl-5-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/pentanal
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu lc) až lg), přičemž se ve stupni lg) namísto 2(S)-izopropyl-3-(p-terc.butylfenyl)propanolu použije 2(R)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propanol. Tento se připraví následujícím způsobem.
i) 2(R)-Izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propanol
186 g 2(R)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propionové kyseliny v 0,5 1 tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k míchané směsi 27,2 g borohydridu sodného v 1,5 1 tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se po kapkách přidá roztok 76,2 g jodu v 1 litru tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 4 dnů, načež se k ní opatrně přidá 1 litr methanolu a to po kapkách. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme 2 litry 2N kyseliny chlorovodíkové a několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se potom postupně promyjí vodou, nasyceným roztokem thiosíranu sodného, směsí vody a nasyceného roztoku chloridu sodného v poměru 1:1, 0,lN louhem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpařené organické extrakty se přečistí mžikovou chromatografií za použití 2,4 kg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l: 1) = 0,28.
k) Kyselina 2(R)-izopropyl-3-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propionová
K 300 g 4(R)-benzyl-3-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propionyl/oxazolidin-2-onu ve 4,8 1 směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 3:1 se při teplotě 0 °C pomalu přidá 0,434 1 30% peroxidu vodíku. Po přidání 31,2 g hydroxidu lithného se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 až 20 °C. K reakční směsi se potom přidá při teplotě 0 až 15 °C 2,55 litru 1,5M roztoku siřičitanu sodného a směs se míchá po dobu dalších 30 minut. Přidá se 1 litr nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tetrahydrofuran se odpaří. Vodný roztok se několikrát promyje dichlormethanem, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou (pH = 3,0). Po extrakci dichlormethanem a následným odpařením rozpouštědla se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=2:l) = 0,30, teplota tání: 43,5 až 44 °C.
l) 4(R)-Benzyl-3-/2(R)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propionyl/oxazolidin-2-on
K roztoku 600 ml 1M lithiumhexamethyldisilazidu se přidá 600 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě -70 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 156,6 g 4(R)-benzyl-3izovaleroyloxazolidin-2-onu v 500 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 75 minut při teplotě -70 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 145 g 4-methoxy-3-(3methoxypropyloxy)benzylbromidu v 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom ponechá v průběhu 2 hodin ohřát z teploty -70 °C na teplotu 0 °C. Reakční směs se potom ponechá stát v klidu při teplotě po dobu 18 hodin, načež se k ní za míchání přidá 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Ze zbytku extraktů se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 2,4 kg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,30, teplota tání: 55-56 °C.
-103CZ 287935 B6
m) 4-Methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)benzylbromid
K 113,1 g 4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)benzylalkoholu v 1,311 chloroformu se za míchání při okolní teplotě přidá 97 ml trimethylbrom silanu. Po 10 minutách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se ihned přečistí mžikovou chromatografií za použití 900 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,34, teplota tání: 50 až 51 °C.
n) 4-Methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)benzylalkohol
7,7 g 3-hydroxy-4-methoxybenzylalkoholu, 10,35 g uhličitanu draselného a 12,1 1 l-brom-3methoxypropanu se míchá ve 150 ml acetonu po dobu 3 dnů za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Z organických extraktů se po odpaření rozpouštědla a po mžikové chromatografií zbytku za použití 240 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4 získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=2:1) = 0,31.
Příklad 125
Dihydrochlorid N-(3-morfolinopropyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 120 mg N-/3morfolinopropyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,12,
HPLC Rt = 9,64 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 580.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-(3-aminopropyl)morfolinu.
Příklad 126
Dihydrochlorid N-(2,2-dimethyl-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 110 mg N-(2,2-dimethyl2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,05, HPLC R< = 10,35 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 594.
-104CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-karboxy-3-methylbutyl-4(S)-/2(S)-izopropyl3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-(2-amino-l,l-dimethylethyl)morfolinu.
a) 4-(2-amino-1, l-dimethylethyl)morfolin
Ke 3,33 g lithiumaluminiumhydridu v 85 ml tetrahydrofuranu se pomalu při okolní teplotě přidá roztok 8,33 g amidu kyseliny 2-methyl-2-morfolinopropionové v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom ještě míchá po dobu 2 hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. K ochlazené reakční směsi se potom postupně přidá 5 ml vody, 6,67 ml 2N hydroxidu sodného a ještě 5 ml vody. Suspenze se potom vyčeří filtrací a ze zahuštěného filtrátu se potom získá surová požadovaná sloučenina.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, delta v ppm) 3,67 (4H, m), 2,52 (2H, s), 2,48 (4H, m), 1,37 (2H, šir. s), 0,92 (6H, s).
b) Amid kyseliny 2-methyl-2-morfolinopropionové
K 57,9 g 2-methyl-2-morfolinopropionitrilu se pomalu za míchání přidá 272 ml koncentrované kyseliny sírové (exotermní reakce). Po přidání 43 ml vody se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 až 110 °C. Na teplotu 50 °C ochlazená reakční směs se potom po kapkách přidá při teplotě 0 °C k roztoku 846 ml amoniaku (20%) ve 242 ml vody. Směs se potom několikrát extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Ze zahuštěného filtrátu se získá požadovaná surová sloučenina.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, delta v ppm) 7,08 (2H, šir. s), 5,38 (1H, šir. s), 3,72 (4H, m), 2,53 (4H, m), 1,22 (6H, s).
Příklad 127
Dihydrochlorid N-(2-thiomorfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 110 mg N-(2-thiomorfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,33,
HPLC Rt = 10,39 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 582.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl}-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-(2-aminoethyl)thiomorfolinu.
-105CZ 287935 B6
Příklad 128
Dihydrochlorid N-(l,l-dimethyl-2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino—4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 95 mg N-(l,l-dimethyl-2morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,42,
HPLC Rt = 10,37 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 594.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124a) a 130b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-(2-amino-2,2-dimethylethyl)morfolinu.
Příklad 129
Dihydrochlorid N-/l(R,S)methyl-2-morfolinoethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 73 mg N-/l(R,S)-methyl2-morfolinoethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxy2(R)-methyl-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,43,
HPLC Rt = 9,98/10,58 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 580.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-(2-amino-2(RS)methylethyl)morfolinu.
Příklad 130
Hydrochlorid /N-(l-karbamoyl-l-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl//oktanové
K. 56 mg /N-(l-karbamoyl-l-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové v 1,5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom nalije na IN hydroxid sodný a produkt se několikrát extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší, načež se k nim přidá roztok chlorovodíku v etheru. Po odpaření se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,30,
HPLC Rt= 11,25,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látky se získají následujícím způsobem.
-106CZ 287935 B6
a) /N-(l-karbamoyl-l-methylethyl)/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
K 82 mg 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-72-/N-(l-karbamoyl-l-methylethyl)karbamoyl/-2(S)izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu v 5 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 5 mg kyseliny ptoluensulfonové (monohydrát). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Odpařené organické extrakty se přečistí mžikovou chromatografií za použití 35 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf(dichlormethan-methanol=9:l) = 0,47.
b) 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2-/N-(l-karbamoyl-l-methylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin
Ke 119 mg 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) v 8 ml dimethylformamidu se postupně přidá 106 μΐ 4-methylmorfolinu, 66 mg hydrochloridu amidu kyseliny 2-aminoizomáselné a 91 mg O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU). Reakční směs se potom míchá po dobu 8 dnů při teplotě 40 °C. Směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Organické fáze se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 60 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,30.
Příklad 131
Hydrochlorid /N-/3-(N-methylkarbamoyl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 101 mg /N-/3-(Nmethylkarbamoyl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,32,
HPLC Rt = 10,11 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 4-amino-N-methylmáselné.
-107CZ 287935 B6
Příklad 132
Hydrochlorid /N-/3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 91 mg /N-/3-(N,Ndimethylkarbamoyl)propyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,36,
HPLC Rt = 10,38 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 4-amino-N,N-dimethylmáselné.
Příklad 133
Hydrochlorid N-/2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-74-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 87 mg N-/'2-(N,Ndimethylkarbamoyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,38,
HPLC Rt = 10,31 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-N,N-dimethylpropionové.
Příklad 134
Hydrochlorid /N-(l-karbamoylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 84 mg /N-(l-karbamoylmethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,20,
HPLC R, = 9,73 minuty,
FAB-MS(M+H)+= 510.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-3(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a glycinamidhydrochloridu.
-108CZ 287935 B6
Příklad 135
Hydrochlorid /N-(2-karbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 78 mg N(2karbamoylethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonyIamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,24,
HPLC Rf = 9,87 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 524.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-/2(S)-karboxy-3-methylbutyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-aminopropionové.
Příklad 136
Hydrochlorid N-(3-karbamoylpropyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 74 mg N-(3-karbamoylpropyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamincH4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,06, HPLC Rt = 10,27 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 4-aminomáselné.
Příklad 137
Hydrochlorid N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 94 mg N-(2-karbamoyl2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,33, HPLC Rt = 11,26 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxy
-109CZ 287935 B6 propyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-2,2-dimethylpropionové.
Příklad 138
Hydrochlorid N-/2,2-dimethyl-2-(N-methylkarbamoyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové ío Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 87 mg /N-/2,2-dimethyl-2(N-methylkarbamoyl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,40,
HPLC R| = 11,69 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4—methoxy-3-(3-methoxy20 propyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-2,2-dimethyl-N-methylpropionové.
a) Hydrochlorid amidu kyseliny 3-amino-2,2-dimethyl propionové
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 121a) z amidu kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl-N-methylpropionové.
b) Amid kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2,2-dimethyl-N-methylpropionové
4,19 g ethylesteru kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2,2-dimethylpropionové a 50 ml 33% methylaminu (v ethanolu) se míchá po dobu 8 dnů při teplotě 60 °C v tlakové trubce. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 220 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,51.
c) Ethylester kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2,2-dimethylpropionové
K 29,04 g ethylesteru kyseliny 3-amino-2,2-dimethylpropionové v 500 ml ethylacetátu a 250 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného se při teplotě 0 až 5 °C pomalu přidá 31 ml 90% benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se potom míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 0 až 5 °C, načež se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a potom zahustí. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatografií za použití 1 kg silikagelu a elučního činidla tvořeného směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l:3) = 0,28.
-110CZ 287935 B6
Příklad 139
Hydrochlorid N-/2-(N-methylkarbamoyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 92 mg N-/2-(Nmethylkarbamoyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,24,
HPLC R, = 10,40 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-N-methylpropionové.
Příklad 140
Hydrochlorid N-(3-morfolino-3-oxopropyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 99 mg N-(3-morfolino-3oxopropyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,51,
HPLC Rt = 11,35 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 594.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy/fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu morfolinu kyseliny 3-aminopropionové.
Příklad 141
Hydrochlorid N-(2-karbamoyl-l(R,S)-methylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 86 mg /N-(2-karbamoyl1 (R,S)-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,24,
HPLC R, = 10,43/11,16 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3(R,S)-aminomáslové.
-111 CZ 287935 B6
Příklad 142
Hydrochlorid /N-/2-(N-methylkarbamoyl)-l(R,S)-methylethyl//amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 95 mg /N-/2-(Nmethylkarbamoyl)-l (R,S)methylethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,33,
HPLC R, = 10,78/11,45 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S}-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3(R,S)-amino-N-methylmáselné.
Příklad 143
Hydrochlorid /N-/2-(N,N-dimethylkarbamoyl)-l(R,S)-methylethyl//amidu kyseliny 5(S)amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 95 mg /N-/2-(N,Ndimethylkarbamoyl)-l(R,S)-methylethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,39,
HPLC R, = 11,44/12,04 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-{2(S)-karboxy-3--methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3(R,S)-amino-N,N-dimethylmáselné.
Příklad 144
Hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-l(R)-izopropylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 71 mg /N-(2-karbamoyl1 (R)-izopropylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,27, HPLC R, = 10,64 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 566.
-112CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3(S)-amino-4-methylpentanové.
a) Hydrochlorid amidu kyseliny 3(S)-amino-4-methylpentanové
Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 121a) z amidu kyseliny 3(R)-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové.
b) Amid kyseliny 3(S)-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové
2,23 g ethylesteru kyseliny 3(S}-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové a 50 ml 6N amoniaku (v methanolu) se míchá po dobu 6 dnů při teplotě 75 °C v tlakové trubce. Reakční směs se odpaří a zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,20, teplota tání: 171-172 °C.
Příklad 145
Hydrochlorid /N-/2-(N-methylkarbamoyl)-l(R)-izopropylethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 81 mg N-/2-(N-methyIkarbamoyl)-l (R)-izopropylethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxy-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,37,
HPLC R, = 10,96 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 580.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu N(methyl)amidu kyseliny 3(R)-amino-4-methylpentanové.
a) Hydrochlorid N-(methyl)amidu kyseliny 3(R)-amino-4-methylpentanové
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 121a) z N-(methyl)amidu kyseliny 3(R)benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové.
b) N-(methyl)amid kyseliny 3(R)-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové
2,23 g ethylesteru kyseliny 3(R)-benzyloxykarbonyl—4-methylpentanové a 50 ml 33% methylaminu (v ethanolu) se ponechá stát po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,24, teplota tání: 190-191 °C.
-113CZ 287935 B6
Příklad 146
Hydrochlorid /N-/2-(N,N-dimethylkarbamoyl)-l(R)-izopropylethyl//amidu kyseliny 5(S)— amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 72 mg /N-/2-(N,Ndimethylkarbamoyl)-l (R)-izopropylethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,45,
HPLC Rt = 11,76 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 594.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu N,Ndimethylamidu kyseliny 3(R)-amino-4-methylpentanové.
a) Hydrochlorid Ν,Ν-dimethylamidu kyseliny 3(R)-amino-4-methylpentanové
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 121a) z Ν,Ν-dimethylamidu kyseliny 3(R)-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové.
b) Ν,Ν-Dimethylamid kyseliny 3(R)-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové
2,23 g ethylesteru kyseliny 3(R)-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanové a 50 ml 30% dimethylaminu (v methanolu) se míchá po dobu 6 dnů při teplotě 75 °C v tlakové trubce. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,40.
Příklad 147
Hydrochlorid /N-(l(S)-karbamoyl-2-hydroxyethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 82 mg /N-(l(S)-karbamoyl2-hydroxyethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,16,
HPLC Rt = 10,09 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 540.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a L-serinamid-hydrochloridu.
-114CZ 287935 B6
Příklad 148
Hydrochlorid /N-(l(S),2-dikarbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 68 mg /N-(1(S),2dikarbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,12, HPLC R, = 9,54 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 567.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu diamidu kyseliny L-asparagové.
Příklad 149
Hydrochlorid /N-(l(S),3-dikarbamoylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino—4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 83 mg /N-(1(S),3dikarbamoylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,13,
HPLC Rt = 9,50 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 581.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu diamidu kyseliny L-glutarové.
Příklad 150
Hydrochlorid /N-(l(S)-karbamoylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diisopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 90 mg /N-(1(S)— karbamoylpropyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,30,
HPLC R, = 10,73 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl//propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 2(S)-aminomáselné.
-115CZ 287935 B6
Příklad 151
Hydrochlorid /N-(l(S)-karbamoyl-2(S)-methylbutyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 ze 73 mg /N—(1(S)— karbamoyl-2(S)-methylbutyl)-/-amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,36,
HPLC Rt = 11,59 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S}-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S}-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu Lisoleucinamidu.
Příklad 152
Hydrochlorid N-/2(R,S)-karbamoyl-2(R,S)methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 93 mg N-/2(R,S)karbamoyl-2(R,S)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino—4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) - 0,28, HPLC R, = 10,19/10,31 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy~3-methylbutyl)4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-2(R,S)-methylpropionové.
Příklad 153
Hydrochlorid N-/2(R,S)-(N-methylkarbamoyl)-2(R,S)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S}~ amino—4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 93 mg N-/2(R,S)-(Nmethylkarbamoyl)-2(R,S)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,31,
HPLC Rt = 10,76/10,85 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 552.
-116CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu Nmethylamidu kyseliny 3-amino-2(R,S)-methylpropionové.
a) Hydrochlorid N-methylamidu kyseliny 3-amino-2(R,S)-methylpropionové
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 121a) z N-methylamidu kyseliny 3benzyloxykarbonylamino-2(R,S)-methylpropionové.
b) N-Methylamid kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2(R,S)-methylpropionové
2,52 g methylesteru kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2(R,S)-methylpropionové a 50 ml 33% methylaminu (v ethanolu) se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom odpaří a ze zbytku se krystalizaci z ethylacetátu získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,42, teplota tání: 128-129 °C.
c) Methylester kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2(R,S)-methylpropionové
22,6 g kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-2(R,S)-methylpropionové se ponechá stát ve 230 ml methanolu s několika kapkami koncentrované kyseliny sírové po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 220 g silikagelu a elučního činidla tvořeného dichlormethanem, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,60.
d) Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-2(R,S)-methylpropionová
K 25 g kyseliny 3-amino-2(R,S)-methylpropionové v 533 ml IN hydroxidu sodného se při teplotě 0 °C přidá 41,7 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí (90% v toluenu). Reakční směs se potom míchá ještě 30 minut při teplotě 0 °C. Po přidání 400 ml diethyletheru se oddělí vodná fáze a přidá se 140 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Extrakcí diethyletherem se z organické fáze získá surová požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,41.
Příklad 154
Hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-l(S)-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 445 mg /N-(2-karbamoyl1 (S)-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,24,
HPLC R, = 10,27 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxy
-117CZ 287935 B6 propyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3(S)-aminomáselné.
Příklad 155
Hydrochlorid /N-(2-karbamoyl-l(R)-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-<liizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové ío Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 110 mg /N-(2-karbamoyll(R)-methylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,24,
HPLC Rt = 10,92 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxy20 propyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3(R)-aminomáselné.
Příklad 156
Hydrochlorid N-/2(S)-karbamoyl-2(S)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 350 mg N-/2(S)-karbamo30 yl-2(S)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (diastereomer A).
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,19,
HPLC Rt = 10,50 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
N-/2(S)-karbamoyl-2(S)-methylethyl/amid kyseliny-5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)40 hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové (diastereomer A) a
/N-/2(S)-karbamoyl-2(R)-methylethyl/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylammo-4(S)hydroxy-2(S),7(S)“diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové (diastereomer B)
K 1,29 g terc.butoxykarbonylamino-5(S)-/2-/N-(2-karbamoyl-2(R,S)-methylethyl)karbamo50 yl/-2(S)izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu v 50 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 40 mg kyseliny p-toluensulfonové (monohydrát). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Odpařené organické extrakty se odděleně přečistí mžikovou chromatografií za použití 60 g silikagelu a eluční soustavy tvořené
-118CZ 287935 B6 směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získají požadované sloučeniny:
diastereomer A: Rf (dichlormethan-methanol = 95:5) = 0,19 diastereomer B: Rf (dichlormethan-methanol = 95:5) = 0,14.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(2(S)karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino2(R,S)-methylpropionové.
Příklad 157
Hydrochlorid N-/2(R)-karbamoyl-2(R)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 370 mg N-/2(R)karbamoyl-2(R)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové (diastereomer B) (příklad 156a).
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,19,
HPLC Rt = 10,39 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Příklad 158
Hydrochlorid /N-/2(R)-(N-methylkarbamoyl)-2(R)-methylethyl//amid kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 60 mg N-/2(R)-(Nmethylkarbamoyl)-2(R)-methylethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,31,
HPLC Rt = 10,33 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2-/N(2(R)-(N-methylkarbamoyl)-2(R)-methylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S}izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu.
a) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-/N-(2(R)-(N-methylkarbamoyl)-2(R)-methylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)feny l/propyl/-2,2-dimethy 1-1,3-oxazol idin
120 mg 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-/N-(2(R)-methoxykarbonyl}-2(R)-methylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu v 5 ml 33% roztoku methylaminu (v ethanolu) se ponechá stát po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 30 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
-119CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,30.
b) 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-/N(2(R)-methoxykarbonyl)-2(R)-methylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-2(R)-methylpropionové.
c) Hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-amino-2(R)-methylpropionové
2,7 g methylesteru kyseliny 3-azido-2(R)-methylpropionové se hydrogenuje v přítomnosti 1,4 g 10% palladia na uhlí v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 4 hodin při okolní teplotě a při pH 6,0 (pH-stat, 2N kyselina chlorovodíková). Reakční směs se zfiltruje a odpaří. Po krystalizaci zbytku ze směsi izopropanolu a diethyletheru se získá požadovaná sloučenina.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, delta v ppm) 7,95 (3H, šir. s), 3,65 (3H, s), 3,12-2,78 (3H, m), 1,15 (3H, d), teplota tání: 122-125 °C.
Příklad 159
Hydrochlorid /N-/2(S)-(N-methylkarbamoyl)-2(S)-methylethyl/7amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 81 mg /N-/2(S)-(Nmethylkarbamoyl)-2(S)-methylethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,31,
HPLC Rf = 10,50 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 158a) až c) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-2(S)-methylpropionové.
Příklad 160
Hydrochlorid /N-(2-karboxy-2,2-dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 71 mg /N-(2-karboxy-2,2dimethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové.
-120CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,52,
HPLC Rt = 10,59 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 553.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)/N-(2-karboxy-2,2-dimethylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu.
a) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-/N-(2-karboxy-2,2-dimethylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin mg 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)-/N-(2-ethyloxykarbonyl-2,2-dimethylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu v 1 ml ethanolu a 0,1 ml 2N hydroxidu draselného se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří a po přidání 0,1 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se několikrát extrahuje diethyletherem. Odpařené extrakty se přečistí mžikovou chromatografii za použití 18 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:1) = 0,45.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(2(S)karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a ethylesteru kyseliny 3-amino2,2-dimethylpropionové.
Příklad 161
Hydrochlorid /N-(2-karboxy-2,2-diethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 136 mg /N-(2-karboxy-2,2diethylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,26,
HPLC Rt = 12,53 minuty, FAB-MS(M+H)+= 581.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2(S)/N-(2-karboxy-2,2-diethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu.
a) 3-terc.Butoxykarbonyl-5(S)-/2-/N-(2-karboxy-2,2-diethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropylethyl/-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin
258 mg 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-/2-/N-(2-(2-ethyloxykarbonyl-2,2-diethylethyl)karbamoyl/-2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3oxazolidinu v 6 ml ethanolu a 0,69 ml 2N hydroxidu draselného se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se odpaří a po přidání 0,69 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se několikrát extrahuje diethyletherem. Odpařené extrakty se přečistí mžikovou chromatografii za
-121 CZ 287935 B6 použití 35 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,50.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(2(S)karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a ethylesteru kyseliny 3-amino-2,2diethylpropionové
Příklad 162
Hydrochlorid N-/(l-karboxycyklopentyl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy15 2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-8-/4-methoxy-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 142 mg N-/(l-karboxycyklopentyl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S}diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,26,
HPLC R, - 12,18 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 579.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a), 161a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a ethylesteru kyseliny l-(aminomethyl)cyklopentan-l-karboxylové.
Příklad 163
Hydrochlorid /N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl//-amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 100 mg /N-/2-(lHtetrazol-5-yl)ethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,19,
HPLC R, = 12,30 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 549.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl45 5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 2-(lH-tetrazol-5yl)ethylaminu.
-122CZ 287935 B6
Příklad 164
Hydrochlorid N-/l(S)-(5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 100 mg N-/(l-karboxycyklopentyl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,27,
HPLC Rt = 12,55 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 550.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 5(S)-(aminomethyl)-2pyrrolidonu.
Příklad 165
Hydrochlorid N-/l(R)-(5-oxopynOlidin-2-yl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 95 mg N-/l(R)-(5oxopyrrolidin-2-yl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol=8:2) = 0,31,
HPLC Rt = 12,24 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 550.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 5(R)-(aminomethyl)-2pyrrolidonu.
Příklad 166
Hydrochlorid /N-/(N,N-dimethyl)karbamoylmethyl//amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 56 mg /N-/N(N,Ndimethyl)karbamoylmethyl//amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,42,
HPLC R, = 11,82 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 2(S)-aminooctové.
-123CZ 287935 B6
Příklad 167
Hydrochlorid N-/N-(morfolin-4-yl)karbamoylmethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 ze 76 mg N-/N-(morfolin-4yl)karbamoylmethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4—methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,43,
HPLC R, = 10,66 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 580.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu N(morfolin-4-yl)amidu kyseliny 2-aminooctové.
Příklad 168
Hydrochlorid /N-(l(S)-karbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 64 mg /N-(l(S)-karbamoylethyl)/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,42,
HPLC Rt = 10,48 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 524.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 130b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c), a hydrochloridu amidu kyseliny 2(S)-aminopropionové.
Příklad 169
Hydrochlorid N-/l(S)-/(N-methyl)karbamoyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 31 mg N-/(1S)-/(Nmethyl)karbamoyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-74-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,38,
HPLC R, = 11,08 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 538.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxy
-124CZ 287935 B6 propyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu (Nmethyl)amidu kyseliny 2(S)-aminopropionové.
Příklad 170
Hydrochlorid N-/l(S)-/(N,N-dimethyl)karbamoyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 86 g N-/1(S)-/(N,Ndimethyl)karbamoyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,50,
HPLC Rt = 11,53 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,4-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 2(S)-aminopropionové.
Příklad 171
Hydrochlorid N-71(S)-N-/(morfblin-4-yl)karbamoyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 51 mg N-/1(S)-N/(morfolin-4-yl)karbamoyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,51,
HPLC Rt = 11,29 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 594.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu N(morfolin-4-yl)amidu kyseliny 2(S)-aminopropionové.
Příklad 172
Hydrochlorid N-/l(S)-karbamoylbutyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 49 mg N-/l(S)-karbamoylbutyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát) = 0,38,
HPLC R< = 10,67 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 552.
-125CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 130b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-72(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 2(S)-aminopentanové.
Příklad 173
Hydrochlorid N-/l(S)-karbamoyl-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-amino—4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 65 mg N-/l(S)-karbamoyl2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofílizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,47,
HPLC R, = 11,22 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 552.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 130b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu amidu kyseliny 2(S)-amino-3-methylmáselné.
Příklad 174
Hydrochlorid N-/l(S)-(N-methylkarbamoyl)-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 58 mg N-/1(S)-(Nmethylkarbamoyl)-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofílizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,51,
HPLC Rt = 11,87 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 566.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu (Nmethyl)amidu kyseliny 2(S)-amino-3-methylmáselné.
Příklad 175
Hydrochlorid N-/l(S)-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 80 mg N-/1(S)-(N,Ndimethylkarbamoyl)-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofílizaci.
- 126CZ 287935 B6
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80.T5:5) = 0,62,
HPLC Rt = 12,36 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 580.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu (N,Ndimethyl)amidu kyseliny 2(S)-amino-3-methylmáselné.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) Hydrochlorid (N,N-dimethyl)amidu kyseliny 2(S)-amino-3-methylmáselné
0,85 g (N,N-dimethyl)amidu kyseliny 2(S)-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutanové se rozpustí v lOml 4N kyseliny chlorovodíkové vdioxanu při teplotě 0 °C a získaný roztok se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs se lyofilizuje, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,23.
Příklad 176
Hydrochlorid N-/l(S)-/N-(morfolin-4-yl)karbamoyl/-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)— amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 ze 74 mg N-/1(S)-/N(morfolin-4-yl)karbamoyl/-2-methylpropyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,59,
HPLC Rt = 11,81 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 622.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-72(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a hydrochloridu N(morfolin-4-yl)amidu kyseliny 2(S)-amino-3-methylbutanové.
Příklad 177
Hydrochlorid N-/2-(N-methylsulfonyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 z 90 mg N-/2-(N-methylsulfonyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofílizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,52,
HPLC Rt = 11,50 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 574.
- 127CZ 287935 B6
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 2-aminoethyl-(Nmethyl)sulfonamidu.
Příklad 178
Hydrochlorid N-/2-/N-(morfolin-4-yl)sulfonyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)10 hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy}-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 z 98 mg N-/2-/N-(morfolin4-yl)sulfonyl/ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/oktanové po lyofilizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,53,
HPLC Rt = 11,63 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 630.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazoiidinu (příklad 124c) a 2-aminoethyl-N(morfolin-4-yl)sulfonamidu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 2-Aminoethyl-N-(morfolin-4—yl)sulfonamid
3,0 g 2-ftaloylaminoethyl-N-(morfolin-4-yl)sulfonamidu ve 20 ml methanolu a 20 ml hydrazinhydrátu se zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí, načež se kní přidá 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 15 ml methanolu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Po přidání 10 ml 10% roztoku hydroxidu draselného a extrakci dichlormethanem se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,26.
b) 2-Ftaloylaminoethyl-N-(morfolin-4-yl)sulfonamid
K 5,0 g 2-ftaloylaminoethylsulfonylchloridu ve 40 ml dichiormethanu se při teplotě -12 °C přidá
4,77 ml morfolinu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se promyje vodou.
Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-methanol-konc. amoniak = 80:15:5) = 0,68.
Příklad 179
Hydrochlorid N-/2-(N-acetyl)piperidin-4-yl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy50 2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 42 mg N-/2-(Nacetyl)piperidin-A-yl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofilizaci.
-128CZ 287935 B6
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,51,
HPLC R, = 12,06 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 606.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 124b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-(2-aminoethyl)-(Nacetyl)piperidin-hydrochloridu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) 4-(2-Aminoethyl)-(N-acetyl)piperidin-hydrochlorid
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 175 a z 4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-(N-acetyl)piperidinu.
b) N-Acety l-4-(2-terc .butoxykarbony laminoethyl)piperidin
0,5 g 4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)piperidinu a 0,61 ml triethylaminu se rozpustí při teplotě 0 °C v 5 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,22 ml acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 7 hodin při okolní teplotě, načež se promyje vodou. Organická fáze se odpaří a přečistí mžikovou chromatografií za použití 10 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-methanol=9:l) = 0,29.
Příklad 180
Hydrochlorid N-/(N-acetylpiperidin-4-yl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 130 ze 71 mg N-/(Nacetylpiperidin-4-yl)methyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové po lyofílizaci.
Rf (ethylacetát-methanol-konc.amoniak=80:15:5) = 0,44,
HPLC Rt = 12,83 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 629.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 130a) a 130b) z 3-terc.butoxykarbonyl5(S)-(2(S)-karboxy-3-methylbutyl)-4(S)-/2(S)-izopropyl-3-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/propyl/-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidinu (příklad 124c) a 4-aminomethyl-(Nacetyl)piperidin-hydrochloridu.
Příklad 181
Hydrochlorid N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 105 z 25 mg N-(2-karbamoyl2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)fenyl/oktanové.
-129CZ 287935 B6
Rf (dichlormethan-methanol-konc.amoniak=350:50:l) = 0,30,
HPLC Rt = 13,31 minuty,
FAB-MS(M+H)+ = 550.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 82d), 82e), příkladu 83 a příkladu 105, přičemž se ve stupni d) příkladu 82 namísto 4-(3-benzyloxypropyloxy)-3-(3-methoxypropyloxy)brombenzenu použije 4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)brombenzen.
ío Tento se připraví následujícím způsobem.
a) 4-Methoxy-3-(4-methoxybutyl)brombenzen
Roztok 50 g 4-methoxy-3-(4-methoxy-2-butenyl)brombenzenu v 700 ml tetrahydrofuranu se 15 hydrogenuje při normálním tlaku a okolní teplotě v přítomnosti 2,5 g 5% platiny na uhlí po dobu hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatografií za použití 1,6 kg silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:1. Po destilaci za hlubokého vakua se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=10:l) = 0,38,
HPLC R, = 19,92 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 273.
b) 4-Methoxy-3-(4-methoxy-2-butenyl)brombenzen
K míchanému roztoku 110,8 g bis-(trimethylsilyl)amidu sodného ve 1200 ml tetrahydrofuranu se přidá 251,1 g 3-methoxypropyltrifenylfosfoniumbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok 100 g 5-brom-o-anisaldehydu v 1000 ml tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek se děje po kapkách. Reakční směs se míchá 30 ještě po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, načež se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 1 litr nasyceného roztoku chloridu amonného. Po zahuštění se zbytek čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 500 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1. Po destilaci za hlubokého vakua se získá 35 požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=4:1) = 0,61.
Příklad 182
N-/2-(N,N-<iimethylkarbamoyl)ethyl/amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S}diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové ve formě dihydrogencitranu sodného
768 mg hydrochloridu N-/2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové (příklad 134) se za míchání vnese do 50 ml 0,lN hydroxidu sodného a směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty se zahustí a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu.
K míchanému roztoku se postupně přidá 274 mg monohydrátu kyseliny citrónové, 50 ml vody a 1,30 ml IN hydroxidu sodného. Roztok se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme 100 ml vody a lyofilizuje. Získaný lyofilizát se rozpustí v methanolu a vyčeří filtrací, načež se filtrát zahustí a zbytek se vysuší za hlubokého vakua při okolní teplotě, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé amorfní pevné látky.
- 130CZ 287935 Β6
Teplota tání: 80 °C.
Příklad 183
Dihydrochlorid N-(2-morfolinoethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 124 ze 100 mg N-/2-(4morfolino)ethyl/amidu kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino—4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-izopropyl-8-/4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)fenyl/oktanové.
Rf (dichlormethan-methanol= 10:1) = 0,21,
HPLC Rt= 12,69 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 564.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.
a) N-/2-(4-morfolino)ethyl/amid kyseliny 5(S)-terc.butoxykarbonylamino—4(S)-hydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(4~methoxybutyl)fenyl/oktanové
K roztoku 100 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-izopropyl-4-/4methoxybutyl)feny/butyl/tetrahydrofuran-2-onu (příprava viz příklad 181) ve 2 ml 4-(2aminoethyl)morfolinu se přidá 10 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 39 hodin při teplotě 80 °C, načež se odpaří v rotační odparce. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 10:1 získá požadovaná sloučenina ve formě surového produktu. Krystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu se získán přečištěná požadovaná sloučenina.
Teplota tání: 94-96 °C,
Rf (dichlormethan-methanol=10:l) = 0,35,
HPLC Rt = 17,42 minuty, FAB-MS(M+H)+ = 664.
Příklad 184 (N-Butyl)-amid kyseliny 5(S)-amino-4(S),8(R,S)-dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)-fenyl/oktanové mg (N-butyl)amidu kyseliny 5(S)-azido-4(S),8(R,S)-dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8/4-methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/oktanové se hydrogenuje v 10 ml směsi methanolu a kyseliny octové v poměru 9:1 v přítomnosti 20 mg 10% palladia na uhlí při okolní teplotě a za normálního tlaku. Reakční směs se potom zfíltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 2,4 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=9:l) = 0,17,
HPLC Rt = 11,44 a 12,63 minuty (diastereomemí směs), FAB-MS(M+H)+ = 525.
-131 CZ 287935 B6
a) (N-butyl)amid kyseliny 5(S)-azido-4(S),8(R,S}-dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)-fenyl/oktanové
Roztok 400 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4(R,S)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4-/45 methoxy-3-(2-methoxymethoxyethyl)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu (příklad 8ld) a 3,8 ml n-butylaminu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C, načež se směs odpaří. Ze zbytku se po přečištění mžikovou chromatografií za použití 50 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 získá požadovaná sloučenina.
o Rf (hexan-ethy lacetát= 1:1) = 0,44,
HPLC R, = 16,13 a 17,03 minuty (diastereomemí směs).
Příklad 185
Hydrochlorid N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S),8(S nebo R)-dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-{3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové mg N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-azido—4(S),8(S nebo R)20 dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové a ml ethanolaminu se hydrogenuje v přítomnosti 120 mg 5% oxidu palladnatého na uhlí při okolní teplotě za normálního tlaku po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v 0,5 ml dioxanu, načež se k získanému roztoku přidá 23 μΐ 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po lyofilizaci se získá požadovaná sloučenina.
HPLC Rt = 10,74,
FAB-MS(M+H)+ = 568.
Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
a) N-(2-Karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amid kyseliny 5(S)-azido-4(S),8(S nebo R)-dihydroxy2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
150 mg 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4(S nebo R)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4-/435 methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu (příklad 185b) (diastereomer B) a 109 mg amidu kyseliny 3-amino-2,2-dimethylpropionové ve 3 ml triethylaminu se v přítomnosti 30 mg 2-hydroxypyridinu za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek v diethyletheru několikrát promyje vodou. Odpařené organické extrakty se přečistí mžikovou chromatografií za 40 použití 10 g silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Rf (dichlormethan-methanol=95:5) = 0,22,
HPLC Rt = 14,88 minuty.
b) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4(S nebo R)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on (A) a
3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4(S nebo R)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on (B).
Rozdělení 0,5 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4(R,S)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4-/455 methoxy-3-(3-methoxypropoxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu (diastereomemí směs) se
-132CZ 287935 B6 provádí preparativní velmi rychlou chromatografií (HPLC) na Kromasilu 7 C18 (EKA-Nobel, Švédsko): mobilní fáze: A) voda, B) acetonitrilový gradient: 20 až 80 % v průběhu 40 minut. Získají se oba čisté diastereomery A a B (nejdříve dochází k eluci izomeru A). Po odpaření frakcí eluátu se vodný zbytek extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší nad síranem 5 hořečnatým a zahustí, přičemž se získají požadované sloučeniny.
Diastereomer A: HPLC Rt= 18,53 minuty, diastereomer B: HPLC Rt = 19,49 minuty.
c) 3(S)-Izopropyl-5(S)-/l(S)-azido-4(R,S)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4—/4-methoxy-3-(3methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-on
Ke směsi 12,1 g 4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)brombenzenu a 9,7 ml 4-methylmorfolinu v 75 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -75 °C přidá 45,1 ml IN roztoku n-butyllithia (v hexanu), 15 přičemž tento přídavek se provádí po kapkách. Reakční směs se míchá ještě po dobu 20 minut při teplotě -75 °C, načež se k ní při teplotě -75 až -60 °C přidá suspenze bromidu hořečnatého v tetrahydrofuranu (čerstvě připravena z 1,6 g hořčíkového prášku a 5,7 ml 1,2-dibromethanu ve 150 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá ještě po dobu 30 minut, načež se k ní přidá při teplotě -75 °C roztok 8,84 g 3(S)-izopropyl-5(S)-/l-(S)-azido-3(S)-izopropyl-4-oxobutyl/20 tetrahydrofuran-2-onu v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě 15 minut při teplotě -75 °C, načež se kní přidá 70ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se reakční směs nalije na 180 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1 a získaná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 360 ml). Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění zbytku mžikovou chromatografií za použití 240 g silikagelu 25 a eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 se získá požadovaná sloučenina.
Rf (ethylacetát-hexan=l :2) = 0,16,
HPLC Rt = 18,53 a 19,49 minuty (diastereomemí směs).
d) 4-Methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)brombenzen
K roztoku 64,6 g 5-brom-2-methoxyfenolu ve 350 ml acetonitrilu se při okolní teplotě přidá 66,0 g uhličitanu draselného a 3-methoxy-l-brompropan. Reakční směs se za míchání zahřívá 35 na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 1200 ml směsi ledu a vody a směs se extrahuje etherem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu draselného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po destilaci za hlubokého vakua se získá požadovaná sloučenina.
Rf (hexan-ethylacetát=4:1) = 0,33, teplota varu: 126-129 °C /140 Pa, HPLC Rt = 16,38 minuty, MS(lvf) = 274,276.
Příklad 186
Hydrochlorid N-(2-karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-amino-4(S),8(R nebo S)-dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové
Požadovaná sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 185 z N-(2-karbamoyl-2,2dimethylethyl)amidu kyseliny 5(S)-azido-4(S),8(R nebo S)-dihydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl8-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-fenyl/oktanové.
-133CZ 287935 B6 * HPLC R,= 10,68,
FAB-MS(M+H)+ = 568.
Výchozí látka se připraví analogicky jako v příkladu 185a) z 3(S)-izopropyl-5(S)-/(S)-azido5 4(R nebo S)-hydroxy-3(S)-izopropyl-4-/4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl/butyl/tetrahydrofuran-2-onu (příklad 185b) (diastereomer A).
Příklad 187
Zelatinový roztok
Sterilizačně filtrovaný roztok některé ze sloučenin vzorce I uvedených v předcházejících příkladech ve funkci účinné látky, obsahující 20 % cyklodextrinů ve funkci solubilizačního 15 činidla, se za zahřívání smísí se sterilním roztokem želatiny, který jako konzervační činidlo obsahuje fenol, za aseptických podmínek tak, že 1,0 ml roztoku má následující složení:
účinná látka3 mg želatina 150,0mg fenol 4,7mg destilovaná voda s 20 % cyklodextrinů ve funkci solubilizačního činidla 1,0ml.
Příklad 188
Sterilní suchá látka pro injekci mg některé ze sloučenin vzorce I uvedených v předcházejících příkladech ve funkci účinné 25 látky se rozpustí v 1 ml roztoku obsahujícího 20 mg mannitu a 20 % cyklodextrinů ve funkci solubilizačního činidla. Tento roztok se sterilizačně zfiltruje, načež se naplní za aseptických podmínek do 2 ml ampule, hluboce zchladí a lyofilizuje. Získaný lyofílizát se bezprostředně před použitím rozpustí v 1 ml destilované vody nebo v 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se aplikuje intramuskulámě nebo intravenózně. Tato formulace může být také plněna do 30 ampule injekční stříkačky s dvojitou komorou.
Příklad 189
Nosní rozprašovací formulace
Ve směsi 3,5 ml produktu Myglyol 812 a 0,08 g benzylalkoholu se suspenduje 500 mg jemně mletého prášku (s velikostí částic menší než 5,0 pm) některé ze sloučenin vzorce I uvedených v předcházejících příkladech ve funkci účinné látky. Tato formulace se potom naplní do nádobky 40 s dávkovacím ventilem. Tímto dávkovacím ventilem se potom do nádobky pod tlakem zavede
5,0 g produktu Freon 12. Třepáním se dosáhne rozpuštění Freonu ve směsi produktu Myglyol a benzylalkoholu. Nádobka takto obsahuje asi 100 dílčích dávek, které mohou být aplikovány jednotlivě.
-134CZ 287935 B6
Příklad 190
Lakované tablety
Pro výrobu 10 000 tablet obsahujících vždy 100 mg účinné látky se použijí následující složky v uvedených množstvích:
účinná látka kukuřičný škrob koloidní kyselina křemičitá stearát hořečnatý kyselina stearová natriumkarboxymethylškrob voda
1000 g
680 g
200 g g
g
250 g dostatečné množství.
Směs některé ze sloučenin vzorce I uvedených v předcházejících příkladech ve funkci účinné látky, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se zpracuje společně se škrobovým mazem z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody na vlhkou hmotu. Tato masa se potom tlačí skrze síto s velikostí ok 3 mm načež se suší při teplotě 45 °C po dobu 30 minut v rozprašovací sušárně. Vysušený granulát se potom tlačí přes síto s velikostí otvorů 1 mm, načež se smísí s předběžně prosetou směsí (síto s velikostí ok 1 mm) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu a získaná směs se lisuje na mírně vyklenuté tablety.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amid b-amino-y-hydroxy-o-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I *5 (IK ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo (C]-C7)alkoxykarbonyl(Ci-C7)alkoxyskupinu,
    R2 znamená atom vodíku, (C1-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, halogen(hydroxy)(Ci-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkylsulfonyl(hydroxy)(C]-C7)alkoxyskupinu, oxo(Ci-C7)alkoxyskupinu, (C]-C7)alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, (C2-C7)alkenyloxyskupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, (CiC7)alkoxy(C2-C7)alkenyloxyskupinu, (C i-C7)alkylthio(C i-C7)alkoxyskupinu, (C i-C7)alky 1sulfonyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkylthio(hydroxy)(Ci-C7)alkoxyskupinu, případně
    -135CZ 287935 B6 nitroskupinou nebo aminoskupinou substituovanou fenyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, pyridyl(C]C7)alkoxyskupinu případně ve formě N-oxidu, (Ci-C7)alkoxykarbonyl(C]-C7)alkoxyskupinu, karbamoyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkylkarbamoyl(Ci-C7)alkoxyskupinu nebo karboxy(Ci-C7)alkoxyskupinu,
    R3 znamená atom vodíku, (Ci-C7)alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, (CiC7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, hydroxy(Ci-C7)alkoxyskupinu, fenyl(C]-C7)alkoxyskupinu, polyhalogen(Ci-C7)alkoxyskupinu, amino(Ci-C7)alkoxyskupinu, di(C i-C7)alkylamino(C i-C7)alkoxyskupinu, (C ]-C7)alkanoylamino(C i-C7)alky 1ío sulfonylamino(Ci-C7)alkoxyskupinu, polyhalogen(Ci-C7)alkylsulfonylamino(Ci-C7)alkoxyskupinu, karboxy(Ci-C7)alkoxyskupinu nebo (C]-C7)alkoxykarbonyl(Ci-C7)alkoxyskupinu,
    R4 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R4 společně znamenají (Ci-C7)alkylendioxyskupinu nebo nakondenzovaný benzenový kruh,
    X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
    20 R5 znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu,
    R« znamená aminoskupinu,
    R7 znamená (C]-C7)alky lovou skupinu a
    Re znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu, hydroxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkanoyloxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci~C7)alkylovou skupinu, amino(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkanoylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, di(Ci-C7)alkylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, piperidino(Ci-C7)alkylovou skupinu případně substituo30 vanou hydroxyskupinou nebo (C]-C7)alkoxyskupinou, morfolino(C]-C7)alkylovou skupinu případně substituovanou (Ci-C7)alkylovou skupinou, thiomorfolino(Ci-C7)alkylovou skupinu případně ve formě S-oxidu, karboxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkoxykarbonyl(C]-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, N-mono- nebo N,N-di(C ]-C7)alkylkarbamoyl(C i-C7)alkylovou skupinu, dikarbamoyl(C i-C7)alky lovou 35 skupinu, karbamoyl(hydroxy)(Ci-C7)alkylovou skupinu, 5- nebo óčlennou karboxycykloalkyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, kyano(C]-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkylsulfonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkylsulfamoyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, di(C]— C7)alkylsulfamoyl(Ci-C7)alky lovou skupinu, oxadiazolyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, pyridyl(Ci-C7)alky lovou skupinu, piperidyl(Ci-C7)alkylovou skupinu případně N40 substituovanou (C]-C7)alkanoylovou skupinou, oxopyrrolidinyl(C]-C7)alkylovou skupinu nebo morfolinokarbonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu nebo
    Re znamená 3-ýlH-tetrazoI-5-yl)propy lovou skupinu nebo 3-[N-(2-methoxyethyl)karbamoyljpropylovou skupinu, když R] znamená atom vodíku, R2 znamená 3-methoxypropyl45 oxyskupinu, R3 znamená methoxyskupinu, R5 znamená izopropylovou skupinu a R7 znamená methylovou skupinu, nebo
    Rg znamená 2-(lH-tetrazol-5-yl)ethylovou skupinu nebo 2-(morfolin-4-ylsulfonyl)ethylovou skupinu, když Ri znamená atom vodíku, R2 znamená 3-methoxypropyloxyskupinu, R3 50 znamená methoxyskupinu a R5 a R7 znamenají izopropylovou skupinu, nebo jeho sůl.
    -136CZ 287935 B6
  2. 2. Amid ó-amino-y-hydroxy-o-arylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R[ znamená atom vodíku,
    R2 znamená (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(C]-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkoxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, fenyl(Ci-C7)alkoxyskupinu, která je případně substituována nitroskupinou nebo aminoskupinou, pyridyl(C]-C7)alkoxyskupinu případně ve formě N-oxidu, (Ci-C7)alkylthio(Ci-C7)alkoxyskupinu, (Ci-C7)alkylsulfonyl(C]-C7)alkoxyskupinu, kyano(C]-C7)alkoxyskupinu, karboxy(C]-C7)alkoxyskupinu, (C ]-C7)alkoxykarbony 1(C i-C7)alkoxyskupinu, karbamoyl(C ]-C7)alkoxyskupinu nebo (C1-C7)alkylkarbamoyl(C1-C7)alkoxyskupinu,
    R3 znamená (C]-C7)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C7)alkoxyskupinu nebo polyhalogen(C ]-C7)alkoxyskupinu,
    Rt znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R4 společně znamenají (C]-C7)alkylendioxyskupinu,
    X znamená methylenovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu,
    R5 znamená (C]-C7)alkylovou skupinu,
    Re znamená aminoskupinu,
    R7 znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu a
    R8 znamená (C]-C7)alkylovou skupinu, hydroxy(C]-C7)alkylovou skupinu, (Cj-C7)alkanoyloxy(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxy(C]-C7)alkylovou skupinu, amino(C]C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkanoylamino(Ci-C7)alkylovou skupinu, di(Ci-C7)alkylamino(C]-C7)alkylovou skupinu, piperidino(C]-C7)alkylovou skupinu, hydroxypiperidino(C]-C7)alkylovou skupinu, (C]-C7)alkoxypiperidino(Ci-C7)alkylovou skupinu, morfolino(Ci-C7)alkylovou skupinu, dimethylmorfolino(Ci-C7)alkylovou skupinu, thiomorfolino(C]C7)alkylovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolino(C]-C7)alkylovou skupinu, karboxy(C]C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkoxykarbonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(CiC7)alkylovou skupinu, N-mono- nebo N,N-di(Ci-C7)alkylkarbamoyl(C]-C7)alkylovou skupinu, karbamoyl(hydroxy)(CI-C7)alkylovou skupinu, 5- nebo óčlennou karboxycykloalkyl(C]-C7)alkylovou skupinu, kyano(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkylsulfonyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkylsulfamoyl(C]-C7)alkylovou skupinu nebo di(Ci-C7)alkylsulfamoyl(C]-C7)aIkylovou skupinu, imidazolyl(C]-C7)alkylovou skupinu, oxopyrrolidinyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, oxadiazolyl(Ci-C7)alkylovou skupinu, pyridyl(Ci-C7)alkylovou skupinu nebo l-(Ci-C7)alkanoylpiperidin-4-yl(Ci-C7)alkylovou skupinu, nebo jeho sůl.
  3. 3. Amid ó-amino-y-hydroxy-io-arylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Rt a R4 znamenají atom vodíku,
    R2 znamená (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkoxyskupinu nebo (C1-C4)alkoxy(C]-C4)alkylovou skupinu,
    -137CZ 287935 B6
    R3 znamená (Ci-C4)alkylovou skupinu nebo (C]-C4)alkoxyskupinu,
    Ré znamená aminoskupinu,
    X znamená methylenovou skupinu,
    R5 a R7 znamenají rozvětvenou (Ci-C4)alkylovou skupinu,
    Rs znamená karbamoyl(C]-C4)alkylovou skupinu, (Ci-C4)alkylkarbamoyl(C]-C4)alkylovou skupinu, N,N-di(Ci-C4)alkylkarbamoyl(Ci-C4)alkylovou skupinu, morfolino(Ci-C4)alkylovou skupinu, thiomorfolino(Ci-C4)alkylovou skupinu, 4-(l-(Ci-C4)alkanoylpiperidyl)(CiC4)alkylovou skupinu nebo 2-oxopyrrolidinyl(C]-C4)alkylovou skupinu, nebo jeho sůl.
  4. 4. Amid b-amino-y-hydroxy-ío-arylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden asymetrický uhlík hlavního řetězce má stereochemickou konfiguraci zobrazenou v obecném vzorci Ia (la) a X a R] až Ré mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Amid b-amino-y-hydroxy-to-arylalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená methylenovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Amid b-amino-y-hydroxy-to-arylalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je N-(3morfolinopropyl)-amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl-8-[4methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl]oktanové nebo jeho sůl.
  7. 7. Amid 5-amino-y-hydroxy-(o-arylalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je N-(2karbamoyl-2,2-dimethylethyl)amid kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S),7(S)-diizopropyl8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)fenyl]oktanové nebo jeho sůl.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje amid δamino-y-hydroxy-ft)-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami.
    -138CZ 287935 B6
  9. 9. Způsob přípravy amidu b-amino-y-hydroxy-co-arylalkanové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, vyznačený tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém
    Xi znamená (Ci-C7)alkylovou skupinu, (Ci-C7)alkanoylovou skupinu nebo amino-chránicí skupinu,
    X2 znamená atom vodíku nebo společně s Xi znamená dvouvalenční chránící skupinu,
    X3 znamená atom vodíku nebo hydroxy-chránicí skupinu nebo společně s X2 znamená dvouvalenční chránící skupinu nebo společně s R7 znamená přímou vazbu,
    X4 znamená volnou nebo reaktivně etherifíkovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu nebo společně s X3 znamená přímou vazbu a
    Rb R2, R3, R4, X, R5 a R7 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci s aminem obecného vzorce III
    H2N-Rg (ΙΠ), ve kterém Rs má některý z významů uvedených pro obecný vzorec I, za vzniku amidové vazby, načež se odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se
    b) v amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV (IV),
    -139CZ 287935 B6 ve kterém Rb R2, R3, R4, X, R5, Re a Rg mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R'7 znamená (C1-C7)alkylidenovou skupinu odpovídající výše uvedené (C]-C7)alkylové skupině R7, přičemž volné funkční skupiny jsou případně přítomné v chráněné formě, nebo v jeho soli redukuje skupina R'7 na skupinu R7 působením hydrogenačního činidla, nebo se
    c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená aminoskupinu, v derivátu kyseliny 5-azidokarboxylové obecného vzorce V (V), ve kterém Rb R2, R3, R4, R5, R7 a Rg mají významy uvedené pro obecný vzorec I, X' znamená methylenovou skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou nebo etherifikovanou hydroxymethylovou skupinu a volné funkční skupiny jsou případně přítomné v chráněné formě, nebo v jeho soli redukuje azidoskupina na aminoskupinu, přičemž se případně uvolní hydroxymethylová skupina X nebo se redukuje X' na methylenovou skupinu X a odstraní se přítomné chránící skupiny, a případně se sloučenina obecného vzorce I mající alespoň jednu solitvomou skupinu a získaná jedním zvýše uvedených způsobů a) až c) převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na odpovídající volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se rozdělí získané směsi izomerů nebo/a se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
CZ1995976A 1994-04-18 1995-04-14 Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující CZ287935B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH116994 1994-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ97695A3 CZ97695A3 (en) 1995-11-15
CZ287935B6 true CZ287935B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=4204102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995976A CZ287935B6 (cs) 1994-04-18 1995-04-14 Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5559111A (cs)
EP (1) EP0678503B1 (cs)
JP (1) JP3240322B2 (cs)
KR (1) KR100353779B1 (cs)
CN (2) CN1153759C (cs)
AT (1) ATE183997T1 (cs)
AU (1) AU699616B2 (cs)
BR (1) BR1100656A (cs)
CA (1) CA2147056C (cs)
CY (4) CY2208B1 (cs)
CZ (1) CZ287935B6 (cs)
DE (4) DE122009000020I1 (cs)
DK (1) DK0678503T3 (cs)
ES (1) ES2137478T3 (cs)
FI (1) FI118336B (cs)
GR (1) GR3031997T3 (cs)
HU (2) HU226860B1 (cs)
IL (1) IL113403A (cs)
LU (2) LU91373I2 (cs)
MY (1) MY119161A (cs)
NL (2) NL300296I2 (cs)
NO (4) NO310410B1 (cs)
NZ (1) NZ270936A (cs)
RU (1) RU95105970A (cs)
TW (2) TW366341B (cs)
ZA (3) ZA953052B (cs)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
DK1045839T3 (da) * 1997-12-16 2004-07-05 Warner Lambert Co Hidtil ukendte aminer som farmaceutiske midler
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
EP1200384B1 (de) * 1999-07-29 2004-04-28 Speedel Pharma AG 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung
US6881868B2 (en) * 2000-07-03 2005-04-19 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of (R)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanols
NZ523088A (en) * 2000-07-05 2004-06-25 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides, the compounds and intermediates thereof
DE60103545T2 (de) * 2000-07-25 2005-08-25 Speedel Pharma Ag Verfahren zur herstellung von substituierten octanoyl-amiden
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
PT1215201E (pt) 2000-12-14 2007-02-28 Speedel Pharma Ag Processo para a preparação de ariloctanoil amidas
JP3440082B2 (ja) 2001-02-19 2003-08-25 科学技術振興事業団 電気自動車用インホイールモーター
ATE458066T1 (de) 2001-05-15 2010-03-15 Novartis Ag Verfahren zur herstellung von substituierten carbonsäureestern mittels enzymatischer hydrolyse
JP2004535424A (ja) * 2001-06-11 2004-11-25 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用な置換アミノアルコール
AU2002363087A1 (en) * 2001-10-18 2003-05-06 Novartis Ag Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
PT1507558E (pt) * 2002-05-17 2011-11-23 Novartis Ag Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de renina, um bloqueador do canal de cálcio e um diurético
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
US20060089355A1 (en) * 2002-06-11 2006-04-27 Michel Maillard Methods of treating alzheimer's disease using aromatically substituted w-amino-alkanoic acid amides and alkanoic acid diamides
US20060154926A1 (en) * 2002-06-11 2006-07-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
US7470709B2 (en) * 2002-08-23 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7049469B2 (en) 2002-10-24 2006-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing (R)-salbutamol
JP2006508166A (ja) * 2002-11-27 2006-03-09 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド 置換尿素及びカルバメート
WO2004100871A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
MXPA06002188A (es) * 2003-08-25 2006-04-27 Warner Lambert Co Nuevos compuestos antimicrobianos de ariloxazolidinona.
KR20060111530A (ko) * 2003-11-26 2006-10-27 노파르티스 아게 유기 화합물
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
PE20050596A1 (es) * 2003-12-19 2005-10-18 Novartis Ag Microemulsion que comprende un inhibidor renina
AU2005205914A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2005070871A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Speedel Experimenta Ag Amino alcohol derivatives and their activity as renin inhibitors
PL1735270T3 (pl) * 2004-01-23 2010-12-31 Novartis Ag Dwuaminoalkohole i ich zastosowanie jako inhibitorów reniny
US20070191487A1 (en) * 2004-03-17 2007-08-16 Rigassi-Dietrich Petra G Galenic formulations of organic compounds
PE20060075A1 (es) * 2004-03-17 2006-03-20 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de alisciren
RU2426532C2 (ru) 2004-03-17 2011-08-20 Новартис Аг Применение органических соединений
TW200609215A (en) * 2004-03-19 2006-03-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1717226B1 (en) * 2004-03-19 2009-01-21 Speedel Experimenta AG 2,7-substituted 5-amino-4-hydroxy-8-(1h-indol-5-yl)-octan amide derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
WO2005095876A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Cucumber Limited Delivery and storage of goods
PE20060416A1 (es) * 2004-08-03 2006-06-09 Novartis Ag Composicion de inhibidores de renina e inhibidores de proteinas de efusion
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
ES2384637T3 (es) 2004-10-08 2012-07-10 Novartis Ag Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica
TW200631929A (en) 2004-12-10 2006-09-16 Speedel Experimenta Ag ω -phenyloctanamides
TW200633983A (en) * 2004-12-10 2006-10-01 Speedel Experimenta Ag 5-Amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methyl-nonanamides
EP1844002A1 (en) * 2005-02-02 2007-10-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1-acylamino-2-hydroxy-3-amino-w-arylalkanes as renin inhibitors
CN101171230A (zh) * 2005-03-11 2008-04-30 斯皮德尔实验股份公司 用作肾素抑制剂的杂环取代的链烷酰胺
US20080176947A1 (en) * 2005-03-11 2008-07-24 Peter Herold Heterocyclic-Substituted Alkanamides Useful as Renin Inhibitors
WO2006097314A1 (de) * 2005-03-17 2006-09-21 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-phenylpropionsäurederivaten und folgeprodukte davon
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
PT1904469E (pt) * 2005-07-11 2012-01-06 Novartis Ag Novos derivados de pirocatequina
EP1745778A3 (en) 2005-07-20 2007-03-07 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols as therapeutic compounds
WO2007009250A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
PT1937248E (pt) * 2005-09-17 2010-07-06 Novartis Ag AMIDAS DE áCIDOS ALCANËICOS SUBSTITUDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS
WO2007031558A1 (en) * 2005-09-17 2007-03-22 Speedel Experimenta Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1764098A1 (en) * 2005-09-17 2007-03-21 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
GB0519764D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2007045551A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Nicox S.A. Renin inhibitors nitroderivatives
CN101291662A (zh) 2005-10-21 2008-10-22 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合
GB2431648A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431646A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431645A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431642A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
TW200804241A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
GB0605688D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
US8084485B2 (en) * 2006-03-31 2011-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
US20100298328A1 (en) * 2006-03-31 2010-11-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc 1-Heterocyclylamino-2-Hydroxy-3-Amino-Omega-Arylalkanes
MX2008012729A (es) * 2006-04-03 2008-10-14 Novartis Ag Inhibidores de renina para el tratamiento de hipertension.
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
WO2007148775A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Daiichi Sankyo Company, Limited 鎖状アミン化合物
ATE549322T1 (de) * 2006-06-23 2012-03-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Cyclische aminverbindung
PL2049517T3 (pl) 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
EP1911762A1 (en) 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Amino alcohols and their use as renin inhibitors
EP2079463A1 (en) * 2006-11-07 2009-07-22 Novartis AG Crystalline forms of aliskiren hemifumarate
RU2456267C2 (ru) * 2006-11-09 2012-07-20 Новартис Аг Соль алискирена и оротовой кислоты
EP1938812A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
WO2008113835A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Novartis Ag Process for preparing (r or s)-5-{1-azido-3-[6-methoxy-5-(3-methoxy-propoxy)-pyridin-3-ylmethyl]-4-methyl-pentyl}-3-alkyl-dihydro-furan-2-one
EP1972335A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Krka Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof
BRPI0809678A2 (pt) * 2007-04-03 2014-10-07 Novartis Ag Métodos
CN101801903A (zh) * 2007-07-11 2010-08-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 饱和醛的制备
US20090076062A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
US20090082458A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched aliskiren
MX2010003260A (es) 2007-09-28 2010-04-29 Novartis Ag Formulaciones galenicas de alisquireno.
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
KR101564793B1 (ko) 2007-11-05 2015-10-30 노파르티스 아게 고지질혈증 또는 동맥경화증과 같은 질환의 치료에 유용한 ｃｅｔｐ 억제제로서의 4-벤질아미노-1-카르복시아실-피페리딘 유도체
JP2011503185A (ja) 2007-11-13 2011-01-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ヘミフマル酸アリスキレンの多形形態及びその調製プロセス
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2075244A1 (en) 2007-12-24 2009-07-01 DSMIP Assets B.V. New route to building block for making renin inhibitors
CN102014881A (zh) 2008-02-22 2011-04-13 韩兀生物制药株式会社 药物制剂
US20110111022A1 (en) 2008-04-10 2011-05-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical formulation
CA2724746A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
CN102143939A (zh) * 2008-06-06 2011-08-03 特瓦制药工业有限公司 阿利吉仑游离碱的固体形式
EP2143425A1 (de) 2008-07-11 2010-01-13 Ratiopharm GmbH Direktverpresste Aliskiren-Tabletten
WO2010024772A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
US20110287100A1 (en) 2009-01-28 2011-11-24 Sabine Desset-Brethes Galenic Formulations of Organic Compounds
EP2393489B1 (en) 2009-02-05 2014-10-08 Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
KR20110006703A (ko) * 2009-02-05 2011-01-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 알리스키렌 화합물의 고체 형태
AU2010226615A1 (en) 2009-03-20 2011-09-15 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising Aliskiren
MX2011009846A (es) 2009-03-20 2011-09-29 Novartis Ag Formulaciones galenicas de una combinacion de dosis fija de valsartan y alisquireno.
WO2010112482A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for dimethylation of active methylene groups
MX344328B (es) 2009-08-11 2016-12-13 Novartis Ag Abertura de anillo de lactonas y lactamas.
WO2011028919A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
WO2011048523A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure aryloctanoic acids as aliskiren
US8203005B2 (en) * 2009-10-29 2012-06-19 Carbo Design Llc Manufacturing process for enantiomerically pure 8-aryloctanoic acids as Aliskiren
AU2010315946A1 (en) * 2009-11-09 2012-05-31 Medivir Ab Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors
US20110113995A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Lindsay Corporation Method and apparatus for planting and irrigation
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102140068B (zh) * 2010-01-30 2015-03-11 浙江华海药业股份有限公司 阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法
WO2011098258A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Ratiopharm Gmbh Salts of aliskiren
AR080683A1 (es) 2010-03-16 2012-05-02 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren y metodos de administracion
TR201002256A1 (tr) 2010-03-24 2011-10-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Stabil aliskiren formülasyonları
EP2382967A1 (de) 2010-04-21 2011-11-02 ratiopharm GmbH Aliskiren in Form einer festen Dispersion
EP2382969A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multicoated Aliskiren formulations
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
IT1402925B1 (it) * 2010-12-10 2013-09-27 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
TW201202178A (en) 2010-06-04 2012-01-16 Chemo Iberica Sa Process for producing Aliskiren
IT1400961B1 (it) * 2010-06-04 2013-07-05 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
CN101913998A (zh) * 2010-07-06 2010-12-15 上海朴颐化学科技有限公司 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法
WO2012034065A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren
PT2630118E (pt) 2010-10-19 2015-02-10 Mylan Lab Ltd Síntese do aliskiren
CN102001920B (zh) 2010-11-09 2013-05-15 常州制药厂有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN102161627A (zh) * 2011-02-24 2011-08-24 中国药科大学 ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
CN102942477B (zh) * 2011-08-14 2015-12-02 浙江华海药业股份有限公司 辛烯酸衍生物及其制备方法
CN102351734B (zh) * 2011-09-05 2014-02-26 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克仑的制备方法
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
US8703976B2 (en) * 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
US9056816B2 (en) 2011-10-25 2015-06-16 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
CN103172533B (zh) * 2011-12-20 2016-05-04 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN103204834A (zh) * 2012-01-11 2013-07-17 南京欧信医药技术有限公司 阿利克伦中间体及其制备方法和应用
WO2013121443A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
ITMI20120354A1 (it) * 2012-03-07 2013-09-08 Friulchem Spa Processo per la produzione di aliskirene
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
WO2013167715A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Novartis Ag Dispensing device
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
JP6521463B2 (ja) * 2013-06-27 2019-05-29 ディーピーエックス ホールディングス ビー．ブイ． 流動層を用いるグリニャール試薬の調製
JP2021528735A (ja) 2018-06-14 2021-10-21 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ アンジオテンシンｉｉ受容体遮断薬医薬組成物による高血圧症の治療方法
CN112679448B (zh) * 2020-12-31 2022-08-19 苏州昊帆生物股份有限公司 N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法
CN115340472B (zh) * 2022-09-19 2024-05-07 合肥工业大学 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337207A (en) * 1980-09-04 1982-06-29 Regents Of The University Of California Biologically active catecholamine derivatives
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
JPH02124884A (ja) * 1988-07-08 1990-05-14 Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo Ｎ―置換アミド誘導体
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities

Also Published As

Publication number Publication date
US5705658A (en) 1998-01-06
ZA953050B (en) 1995-11-08
NO2007011I2 (cs) 2011-07-25
CN1266118C (zh) 2006-07-26
LU91373I2 (fr) 2007-12-31
US5654445A (en) 1997-08-05
TW366341B (en) 1999-08-11
NO2009011I1 (no) 2009-06-02
CN1550491A (zh) 2004-12-01
IL113403A0 (en) 1995-07-31
CZ97695A3 (en) 1995-11-15
NO2007011I1 (no) 2007-12-11
HU226860B1 (en) 2009-12-28
FI951771A0 (fi) 1995-04-12
NL300296I2 (nl) 2008-02-01
NO2011020I1 (no) 2011-09-26
RU95105970A (ru) 1997-01-10
DE122011100052I1 (de) 2012-01-19
US5559111A (en) 1996-09-24
CY2208B1 (en) 2002-11-08
IL113403A (en) 2001-07-24
DE122009000020I1 (de) 2009-08-06
JP3240322B2 (ja) 2001-12-17
FI951771A7 (fi) 1995-10-19
HU9501076D0 (en) 1995-06-28
HUT71701A (en) 1996-01-29
CY2011015I2 (el) 2014-04-09
CN1117960A (zh) 1996-03-06
DK0678503T3 (da) 2000-03-20
NL300296I1 (nl) 2007-12-03
ES2137478T3 (es) 1999-12-16
NZ270936A (en) 1997-06-24
BR1100656A (pt) 2000-06-06
DE122007000071I1 (de) 2008-01-31
CA2147056A1 (en) 1995-10-19
US5627182A (en) 1997-05-06
NO951441L (no) 1995-10-19
ATE183997T1 (de) 1999-09-15
HU9501078D0 (en) 1995-06-28
CY2009006I1 (el) 2010-07-28
EP0678503B1 (de) 1999-09-01
ZA953051B (en) 1995-10-18
DE122007000071I2 (de) 2009-01-02
AU1642195A (en) 1995-10-26
CY2011015I1 (el) 2014-04-09
CA2147056C (en) 2005-10-25
KR100353779B1 (ko) 2003-01-08
CY2009006I2 (el) 2010-07-28
GR3031997T3 (en) 2000-03-31
CY2007027I1 (el) 2009-11-04
NO951441D0 (no) 1995-04-12
DE59506707D1 (de) 1999-10-07
FI118336B (fi) 2007-10-15
CY2007027I2 (el) 2009-11-04
NO310410B1 (no) 2001-07-02
LU91564I2 (fr) 2009-07-06
CN1153759C (zh) 2004-06-16
HUT74074A (en) 1996-10-28
KR950032037A (ko) 1995-12-20
US5646143A (en) 1997-07-08
JPH0881430A (ja) 1996-03-26
MY119161A (en) 2005-04-30
EP0678503A1 (de) 1995-10-25
NO2009011I2 (no) 2010-11-22
TW402582B (en) 2000-08-21
AU699616B2 (en) 1998-12-10
ZA953052B (en) 1995-10-18
HK1070881A1 (en) 2005-06-30
NL300386I1 (nl) 2009-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287935B6 (cs) Amid delta-amino-gama-hydroxy-omega-arylalkanové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující
US4727060A (en) Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US5641778A (en) Aromatically substituted ω-amino-alkanoic acid amides and alkanoic acid diamides
SK282339B6 (sk) Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú
JP2008528691A (ja) レニン阻害剤としての１−アシルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−ω−アリールアルカン
US5719141A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkanoic acid amide derivatives
CZ280292A3 (en) Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents
JPH05201945A (ja) 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法
PT92554A (pt) Processo para a preparacao de peptideos inibidores de protease retroviral
TW201823222A (zh) 化合物、醫藥組成物及其用途
IE911873A1 (en) Hiv protease inhibitors and processes for their preparation
CA2093109A1 (en) Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides
JPS61122296A (ja) 新規５‐アミノ‐４‐ヒドロキシバレリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150414

MK4A Patent expired

Effective date: 20200414