CN103204834A - 阿利克伦中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

阿利克伦中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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周长岳
张兵
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Abstract

本发明涉及有机制药领域，特别是涉及一种合成的高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦的中间体及其合成方法，以及这种合成的阿利克伦中间体在进一步反应形成更为靠近阿利克伦的中间体中的应用方法。为了克服现有合成工艺中成本高、工艺路线复杂、副产物多、反应时间长等缺陷，本发明提供了一种新的阿利克伦中间体及其制备方法，并且进一步的提供了这种新的阿利克伦中间体在形成更为靠近阿利克伦的中间体的应用方法。从而实现了阿利克伦中间体易于制备、纯化，具有成本低、安全性高、适合于工业化生产的目的。

Description

阿利克伦中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机制药领域，特别是涉及一种合成的高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦的中间体及其合成方法，以及这种合成的阿利克伦中间体在进一步反应形成更为靠近阿利克伦的中间体中的应用方法。
 
背景技术
全世界高血压患病率约 10％，我国高血压患者有1.8亿，每年新增高血压患者 350 万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不仅患病率高，且常引起心、 脑、肾并发症，是脑卒中、冠心病的主要危险因素之一。研究表明，阿利克仑能显著降低高血压患者的血压。新型抗高血压药阿利克仑片( Aliskiren，商品名Tekturna)是一种口服有效的强大的非肽类肾素抑制剂，美国FDA于2007年批准上市。
阿利克仑的中文化学名称为: (2S, 4S, 5S, 7S) -5-氨基-氮-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺，分子式:C30H53N3O6 ;CA登记号:173334-57-1，化学结构如式VI所示：
Figure 2012100072424100002DEST_PATH_IMAGE001
       US5559111，US5606078，CN101016253，WO2007/045421，EP2062874，Helvetica Chimica Acta (2005,3263)等报道了阿利克伦及其相关中间体的制备方法。
       US5559111，US5606078等报道了以4-溴-1-甲氧基-2-（3-甲氧基丙氧基）苯（式IV-A化合物）的格氏试剂，与式VII化合物通过亲核加成反应制备式VIII化合物的方法，如反应式1所示，
反应式1：
Figure 772147DEST_PATH_IMAGE002
。
式VII化合物的制备由式II-a化合物通过多步反应制备，其关键步骤需要用氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原制备醛，反应条件苛刻，如反应式2，
反应式2：
Figure 2012100072424100002DEST_PATH_IMAGE003
。
EP2062874A1提供了制备式X化合物的制备思路，由式VIII化合物经过卤代反应制备式IX化合物。式IX化合物或式IV-A化合物两者任选之一，先于金属镁反应，制备格氏试剂，再与另一化合物在金属催化剂乙酰丙酮铁的作用下，偶联得到式X化合物，如反应式3所示。
反应式3：
Figure 598152DEST_PATH_IMAGE004
       以上反应大多应用丁内酯衍生物(反应1中的式VII化合物，反应3中的式IX化合物)与有机金属试剂反应。其丁内酯衍生物（式VII和IX化合物）的制备步骤多，条件苛刻。并且所得丁内酯衍生物与芳基有机金属试剂反应时副产物多、收率低、要求低温反应，条件苛刻。
       综上所述，现有的阿利克伦制备工艺不同程度存在成本高，工艺路线复杂，副产物多，反应时间长等缺陷。因此，研究新的阿利克伦合成路线具有重大意义。
 
发明内容
为了克服现有合成工艺中成本高、工艺路线复杂、副产物多、反应时间长等缺陷，本发明提供了一种新的阿利克伦中间体及其制备方法，并且进一步的提供了这种新的阿利克伦中间体在形成更为靠近阿利克伦的中间体的应用方法。
本发明所公开的技术方案如下：
一种式（III）或式（III’）所示的阿利克伦中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 418340DEST_PATH_IMAGE006
，
其中R1表示烷基或氢原子被取代的烷基， R2表示烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；优选地，R1为C1~C10的烷基或氢原子被取代的烷基， R2为C1~C10的烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；特别优选地，R1为甲基或氢原子被取代的甲基，R2为甲氧基或氢原子被取代的甲氧基；
R5表示
Figure DEST_PATH_IMAGE007
 ，或者氢原子被取代的
Figure 144726DEST_PATH_IMAGE007
，优选地，R5中n为1~10的整数；特别优选地，R5中n为3或4。
A为-N3或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，其中特别优选苄氧羰基、叔丁氧羰基。
进一步地，本发明公开了中间体式（III）和式（III’）的制备方法，其分别由式（I）或式（I’）所示的化合物与式（II）所示的化合物反应得到，其反应方程式如下所示，
Figure 24957DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中R3CO-为羧酸衍生物，优选为羧酸或酰氯。
作为上述反应的优选条件，本发明进一步公开了所述反应的溶媒为任意选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、DMF、DMSO、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、NMP、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、水中的一种或两种的混合物。
进一步地，本发明公开了所述如式（I）所示的化合物或如式(I’ ）所示的化合物可以是其成盐形式或衍生物形式，优选地为式（I）或式（I’）所示化合物的盐酸盐形式，或N,N',N''-三甲氧基-N,N',N''-三甲基-三氨基膦衍生物。
作为上述中间体制备中的优选条件，本发明公开了所述反应的反应温度优选-25℃~130℃，其中特别优选为0℃~60℃。
同时，本发明还公开了在中间体的制备当中添加有催化剂，所述催化剂为有机碱或无机碱，其中优选为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶、羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸（BOP试剂），N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）。
作为利用本发明公开的阿利克伦中间体在制备阿利克伦中的应用，本发明进一步公开了阿利克伦中间体在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的方法，将如式（III）或式（III’）所示的化合物与式（IV）所示的化合物反应，生成阿利克伦中间体式（V），其反应方程式为
Figure 400575DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中R4为-F、-Cl、-Br、-I，优选为-Br；
式（V）中A为-N3或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，特别优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基。
作为上述反应的优选条件，所述反应的溶媒为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、正己烷、环己烷中的一种或两种的混合物，特别优选为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚中的一种或两种的混合物。
同时，本发明还公开了所述反应的温度为-78℃~130℃，其中优选为-78℃~25℃。
最后，本发明公开了在这一应用中，进一步公开了所述的式（IV）的反应活性状态为其金属化合物状态，用于金属化的试剂为任意地选自镁、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、甲基锂、六甲硅基氨基锂中的一种或两种的混合物，其中特别优选为镁、正丁基锂中的一种或两种的混合物。反应的温度为-78℃~130℃，其中优选为-78℃~25℃。
本发明所公开的阿利克伦中间体易于制备、纯化，具有成本低、安全性高、适合于工业化生产的特点。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细的解释本发明，使得本专业的技术人员可以更全面的理解本专利，具体实施例仅用于对本发明的技术方案进行解释说明。
实施例1 
首先，称取式（II-a）化合物13.0 g（43.7 mmol），溶于二氯甲烷100 ml中，加入羰基二咪唑9.2 g（56.8 mmol），室温下搅拌1h，逐步加入式（I-A）化合物5.1 g（52.4 mmol），搅拌过夜，反应方程式如反应式6所示：
反应式6
Figure 198023DEST_PATH_IMAGE012
；
反应液用1 mol/L的 NaOH溶液洗涤、静置分液，取有机相部分，水相部分用二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液与有机相部分合并，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（III-Aa）化合物粗品，经过硅胶柱层析纯化，得到纯度为98%的（III-Aa）化合物13.4 g，收率为90%。
实施例2
首先，称取式（II-a）化合物13.0 g（43.7 mmol），溶于二氯甲烷100 ml中，加入羰基二咪唑9.2 g（56.8 mmol），室温下搅拌1h，逐步加入式（I-B）化合物7.3 g（52.4 mmol），搅拌过夜，反应方程式如反应式7所示：
反应式7
Figure DEST_PATH_IMAGE013
反应液用1 mol/L的 NaOH溶液洗涤、静置分液，取有机相部分，水相部分用二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液与有机相部分合并，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（III-Ba）化合物粗品，经过硅胶柱层析纯化，得到纯度为98%的（III-Aa）化合物14.4 g，收率为86%。
 
实施例3
首先，称取式（II-a）化合物7.8 g（26.2 mmol），溶于二氯甲烷60 ml中，加入羰基二咪唑5.5 g（33.9 mmol），室温下搅拌1h，逐步加入式（I-C）化合物6.3 g（31.4 mmol），搅拌过夜，反应方程式如反应式8所示：
反应式8
Figure 608275DEST_PATH_IMAGE014
反应液用1 mol/L的 NaOH溶液洗涤、静置分液，取有机相部分，水相部分用二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液与有机相部分合并，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（III-Ca）化合物粗品，经过硅胶柱层析纯化，得到纯度为97%的（III-Ca）化合物9.7 g，收率为84%。
 
实施例4
首先，称取式（II-a）化合物13.0 g（43.7 mmol），溶于二氯甲烷100 ml中，加入羰基二咪唑9.2 g（56.8 mmol），室温下搅拌1h，逐步加入式（I’-A）化合物5.7 g（52.4 mmol），搅拌过夜，反应方程式如反应式9所示：
反应式9
Figure DEST_PATH_IMAGE015
反应液用1 mol/L的 NaOH溶液洗涤、静置分液，取有机相部分，水相部分用二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液与有机相部分合并，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（III’-Aa）化合物粗品，经过硅胶柱层析纯化，得到纯度为95%的（III’-Aa）化合物12.5 g，收率为81%。
 
实施例5 
首先，称取式（II-b）化合物5.5 g（17.5 mmol），溶于二氯甲烷40 ml中，逐步加入式（I’-B）化合物1.8 g（21.0 mmol），搅拌过夜，反应方程式如反应式10所示：
反应式10
Figure 95626DEST_PATH_IMAGE016
反应液用1 mol/L的 NaOH溶液洗涤、静置分液，取有机相部分，水相部分用二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液与有机相部分合并，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（III’-Bb）化合物粗品，经过硅胶柱层析纯化，得到纯度为96%的（III’-Bb）化合物5.5 g，收率为86%。
 
实施例6
氮气保护下，向250 ml的三口瓶中加入镁屑1 g（ 41.7 mmol）、四氢呋喃50 ml、催化量的碘颗粒，滴加式（IV-A）化合物9.6 g（34.8 mmol）的四氢呋喃25 ml溶液，加热引发反应，滴加完毕后，加热回流2 h，冷却至室温，制得体系A。
称取式实施例1中获得的（III-Aa）化合物9.9 g（29 mmol）溶于四氢呋喃25 ml，滴加体系A的溶液，反应过夜，反应方程式如反应式11所示：
反应式11
Figure DEST_PATH_IMAGE017
加入饱和氯化铵溶液淬灭。静置、分液，取有机相部分，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液及有机相部分，用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（V-a）化合物粗品，硅胶柱层析纯化，得到式（V-a）化合物9.8 g，收率为71%。
 
实施例7
氮气保护下，向250 ml的三口瓶中加入镁屑0.4 g（16.7 mmol）、四氢呋喃15 mL、催化量的碘颗粒，滴加式（IV-A）化合物3.8 g（13.9 mmol）的四氢呋喃10 mL溶液，加热引发反应，滴加完毕后，加热回流2 h，冷却至室温，制得体系A。
称取式实施例4中获得的（III’-Aa）化合物4.1 g（11.6 mmol）溶于四氢呋喃10 ml，滴加体系A的溶液，反应过夜，反应方程式如反应式12所示：
反应式12
Figure 896223DEST_PATH_IMAGE018
加入饱和氯化铵溶液淬灭。静置、分液，取有机相部分，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液及有机相部分，用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得式（V-a）化合物粗品，硅胶柱层析纯化，得到式（V-a）化合物3.7g，收率为67%。
在上述实施例中各化合物的确证均采用实际获得的H1NMR数据与标准物的H1NMR数据比对得到。

Claims (10)

1.一种式（III）或式（III’）所示的阿利克伦中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 2012100072424100001DEST_PATH_IMAGE004
，
其中R1表示烷基或氢原子被取代的烷基， R2表示烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；优选地，R1为C1~C10的烷基或氢原子被取代的烷基， R2为C1~C10的烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；特别优选地，R1为甲基或氢原子被取代的甲基，R2为甲氧基或氢原子被取代的甲氧基；
R5表示
Figure DEST_PATH_IMAGE006
 ，或者氢原子被取代的
Figure 503094DEST_PATH_IMAGE006
，优选地，R5中n为1~10的整数；特别优选地，R5中n为3或4；
A为-N3或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，其中特别优选苄氧羰基、叔丁氧羰基。
2.如权利要求1中的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：由式（I）或式（I’）所示的化合物分别与式（II）所示的化合物反应得到，其反应方程式如下所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中R3CO-为羧酸衍生物，优选为羧酸或酰氯。
3.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述反应的溶媒为任意选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、DMF、DMSO、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、NMP、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、水中的一种或两种的混合物。
4.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述如式（I）所示的化合物或如式(I’ ）所示的化合物可以是其成盐形式或衍生物形式，优选地为式（I）或式（I’）所示化合物的盐酸盐形式，或N,N',N''-三甲氧基-N,N',N''-三甲基-三氨基膦衍生物。
5.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述反应的反应温度优选-25℃~130℃，其中特别优选为0℃~60℃。
6.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述反应中还添加有催化剂，所述催化剂为有机碱或无机碱或酰化反应活化剂，其中优选为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶、羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸（BOP试剂），N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）。
7.一种如权利要求1所述的阿利克伦中间体在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是制备方法为将如式（III）或式（III’）所示的化合物与式（IV）所示的化合物反应，生成阿利克伦中间体式（V），其反应方程式为
或
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中R4为-F、-Cl、-Br、-I，优选为-Br；
式（V）中A为-N3或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，特别优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基。
8.如权利要求7所述的在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是：所述反应的溶媒为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、正己烷、环己烷中的一种或两种的混合物，特别优选为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚中的一种或两种的混合物。
9.如权利要求7所述的在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是：所述反应的温度为-78℃~130℃，其中优选为-78℃~25℃。
10.如权利要求7所述的在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是：所述的式（IV）的反应活性状态为其金属化合物状态，用于金属化的试剂为任意地选自镁、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、甲基锂、六甲硅基氨基锂中的一种或两种的混合物，其中特别优选为镁、正丁基锂中的一种或两种的混合物。
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