NO310410B1 - Nye <delta>-amino-<gamma>-hydroksy-<omega>-aryl- alkansyreamider, fremgangsmåte for fremstilling herav,farmasöytiske sammensetninger og mellomprodukter, samtforbindelser for anvendelse som terapeutikum - Google Patents

Nye <delta>-amino-<gamma>-hydroksy-<omega>-aryl- alkansyreamider, fremgangsmåte for fremstilling herav,farmasöytiske sammensetninger og mellomprodukter, samtforbindelser for anvendelse som terapeutikum Download PDF

Info

Publication number
NO310410B1
NO310410B1 NO19951441A NO951441A NO310410B1 NO 310410 B1 NO310410 B1 NO 310410B1 NO 19951441 A NO19951441 A NO 19951441A NO 951441 A NO951441 A NO 951441A NO 310410 B1 NO310410 B1 NO 310410B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydroxy
amino
phenyl
Prior art date
Application number
NO19951441A
Other languages
English (en)
Other versions
NO951441L (no
NO951441D0 (no
Inventor
Richard Goeschke
Juergen Klaus Maibaum
Walter Schilling
Stefan Stutz
Pascal Rigollier
Yasuchika Yamaguchi
Nissim Claude Cohen
Peter Herold
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4204102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO310410(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO951441D0 publication Critical patent/NO951441D0/no
Publication of NO951441L publication Critical patent/NO951441L/no
Publication of NO310410B1 publication Critical patent/NO310410B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

S-anOnci-4jydiksy-o)-aryl-alkansyremlcler med formel (I). hvor. Ri står for hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, cykloalkoksy,. laverealkoksylaverealkoksy eller eventuelt forestret eller aml dert karboksylaverealkoksy,. Rstår saumen med Rfor laverealkylendloksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenorlng eller står for hydrogen,. laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, cykloalkoksy,. X står for metylen eller hydroksymetylen.Rg står for laverealkyl eller cykloalkyl,. R^ står for eventuelt N-mono- eller N,N-dllaverealkylert eller N-laverealkanoylert amlno,. Rstår for laverealkyl, laverealkenyl, cykloalkyl eller aryllaverealkyl, og. # 2> Eog Rg har diverse betydninger,. og deres salter, har renlnhenmende egenskaper og kan bil anvendt sen antlhypertenslve legemiddel virkestoffer.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye S-amino--Y-hydroksy-cd-aryl-alkansyreamider, en fremgangsmåte for fremstilling herav, farmasøytiske sammensetninger inneholdende de nye forbindelsene samt mellomprodukter. Videre angår oppfinnelsen forbindelser for anvendelse som terapeutikum.
Oppfinnelsen tilveiebringer således 5-amino--Y-hydroksy-o)-aryl-alkansyreamider av formel (I)
hvor
står for hydrogen, hydroksy, C^-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy eller karboksy-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C4-alkoksy eller N-C^-C7-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkoksy eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkoksy,
Eg betyr hydrogen, C^-Cy-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, <C>^-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C|-C4-alkoksy-C^-C4-alkoksy-C^-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C^-C4-alkyl, hydroksy, C"i-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, hydroksy-C2-C7-alkoksy, hal ogen-C 2-C 7 (hydroksy )alkoksy, C^-C7~alkansulf ony I-C-L-C4 -
(hydroksy)alkoksy, amino-C^-C4-alkyl, C^-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-di-<C>1-C4-alkylamino-C^-C4-alkyl, N-C^-C4~alkanoyl-amino-C^-C4-alkyl, C^-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkoksy, C^-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-C^-C4-alkylamino-C^-C4-alkoksy, Ci-C4~ alkanoylamino-C-^-C4-alkoksy, C^-C7-alkoksykarbonylamino-C2~
C7-alkoksy, C^-C7-alkanoyl-C2-C4-alkoksy som bærer alkanoylgruppen i en posisjon høyere enn cx-posisjonen, C^-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C2-Cy-alkenyloksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkoksy, C^-C4-alkoksy-C2~C4-alkoksy, C-L-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyl , C2-C7-alkenyloksy-C^-C4~alkoksy, C^-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyloksy, C2-Cy-alkenyloksy-<C>^-C4-alkyl, C^-C4-alkyltio-C1-C4-alkoksy, cl~c7~ alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyltio-C1-C4-(h<y>droksy)-alkoksy; fenyl- eller naftyl-C^-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C^-C4-alkyl, C^-C4~alkoksy, hydroksy, C^-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller trifluormetyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C^-C4-alkoksy, tiazolyl-C^-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert morfolino-C^-C4-alkoksy, cyano-C^-C4-alkoksy, karboksy-C^-C4-alkoksy, C^-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkoksy, karbamoyl-C^-C4-alkoksy, N-C^-Cy-alkylkarba-moyl-C^-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkar-bamoyl-C1-C4-alkoksy, karboksy-C^-<C>4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkyl, karbamoyl-C^-Cy-alkyl eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-<C>4-alkyl,
R3 er hydrogen, C^-Cy-alkyl, polyhalogen-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C^-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C^-<C>4-alkyl, hydroksy-C2-C7~alkyl, C^-C4-alkyltio-C^-C4-alkyl, C±-C7-alkansulfonyl-<C>1-C4-alkyl, tiazolyltio-C1-C4-alkyl, tiazolinyltio-C1-C4-alkyl, imidazolyltio-C1-C4-alkyl, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C^-C4-alkyl, pyrimidinyltio-C^-C4-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, C^-C4-alkyl-amion-C1-C4-alkyl, N,N-di-<C>1-C4-alkylamino-C1-<C>4-alkyl, N-C^-C4-alkanoylamino-C^-C4-alkyl, C^-C4~alkansulfonylamino-C-^-C4-alkyl, trifluor-C^-Cy-alkansulfonylamino-C^-C4-alkyl, pyrrolidino-C^-C4-alkyl, piperidino-C^-C4-alkyl, piperazino-C1-C4-alkyl, N'-<C>1-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C^-C4-alkyl, morfolino-C-L-C4-alkyl, tiomorfolino-C^-C4-alkyl, S-oksotomorfolino-C^-C4~alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, cyano-C^-C4-alkyl, karboksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkyl, karbamoyl-C^^-Cy-alkyl, N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, fenyl eller naftyl hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroks<y>, C1-C4-alkylamino, di-C^-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, hydroksy, <C>1-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkoksy, hydroksy-C2~C7-alkoksy, fenyl-C1-C4-alkoksy eller naftyl-C^-C4~alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med <C>1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller ved trifluormetyl, polyhalogen-C1-C4-alkoksy, C^-C4~alkyltio-C1-C4-alkoksy, C^-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C^-C4-alkoksy, tiazolyl-C^-C4-alkoksy, morfolino-Cj,-C4~alkoksy, tiazolyltio-C1-C4-alkoksy, tiazolinyltio-C1-C4-alkoksy, imidazolyltio-C^-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C^-C4~alkoksy, pyrimidinyltio-C^-C4-alkoksy, amino-C^-C4-alkoksy, C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C^-C4-alkoksy, C^-C7-alkanoylamino-C^-C4-alkoksy, C1-C7-alkansulfonylamino-C1-C4-alkoksy, tr i f luor-Cj^-Cy-alkansulfonyl-C^-C4-alkoksy, pyrrolidino-C2-C4-alkoksy, piperidino-C^-C4-alkoksy, piperazino-C^-C4-alkyl, N'-C^-C4-alkylpiperazino-C^-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C^-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, cyano-C^-C4-alkoksy, karboksy-C^-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkoksy, karbamoyl-C^-Cy-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C2-C4-alkylkarbamoyl-C^-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 C^-C4-alkylendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring,
R4 er sammen med R3 en C^-C4~alkendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring eller er hydrogen, C^- Cy-alkyl, hydroksy, C^-C4-alkoksy eller 3- til 8-ledet cykloalkoksy ,
X står for metylen eller hydroksymetylen,
R5 C-L-Cy-alkyl ellr 3- til 8-ledet cykloalkyl,
R6 er amino, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino eller N-C1-C7-alkanoylamino,
R7 er C-L-Cy-alkyl, C2-C7-alkenyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; eller fenyl eller naftyl-C1-C4-alkyl, hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, og
R8 er C1-C7-alkyl, cykloalkyl, hydroksy-C2-<C>7-alkyl, C^- C^-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C2-C7-alkenyloksy-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N ,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N-C]^-C4-alkanoylamino-C1-C4-alkyl, C1-C7-alkanesulfonylamino-C^-C4-alkyl, trifluor-C1-C7-alkanesulfonylamino-C1-C4-alkyl, pyrrolidino-C1-C4-alkyl, piperidino-C1-C4-alkyl, hydroksypiperidino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksypiperidino-C1-C4-alkyl, piperazino-<C>1-C4-alkyl, N'-C1-C4-alkylpiperazino-C1-<C>4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, dimetylmorfolino-C^-C4-alkyl, morfolinokarbonyl-C^-C4-alkyl, tiomorfolino-C^-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, karboksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-<C>4-alkyl, karbamoyl-C1-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, dikarboksy-C1-C4-alkyl, di-C^-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkyl, dikarbamoyl-C^-C4-alkyl, di-(N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamoyl-C^-C4-alkyl, karboksy-<C>1-C7-(hydroksy)alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-<C>7-(hydroksy)alkyl eller karbamoyl-C1-C7-(hydroksy)alkyl; 5-eller 6-ledet karboksycykloalkyl-C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-karbonylcykloalkyl-C^-C4-alkyl, karbamoylcykloalkyl-C^-C4-alkyl, eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-cykloalkyl-C^-C4-alkyl, cyano-C-L-C4-alkyl, C^-C-7-alkansul-fonyl-<C>i-C4-alkyl, tiokarbamoyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio-karbamoyl-<C>1-C4-alkyl, di-C1-C4-alkyltiokarbamoyl-C1-C4-alkyl, sulfamoyl-C1-C4-alkyl, N-C-^-Cy-alkylsulfamoyl-C1-C4-alkyl, N,N-di-C1-C4-alkylsulfamoyl-C1-C4-alkyl, en eventuelt delvis hydrogenert, okso-substituert og/eller benzo-kondensert 5-ledet aza-, diaza-, triaza-, oksadiaza- eller tetra-aza-aryl radikal eller 6-ledet aza- eller diaza-aryl radikal, hver av disse er bundet via et karbonatom, eller en eventuell delvis hydrogenert, okso-substituert og/eller benzo-kondensert 5-ledet aza-, diaza-, triaza-, oksadiaza- eller tetra-aza-aryl-C1-C4-alkyl radikal eller 6-ledet aza- eller diaza-aryl-C2-C4-alkyl radikal, hver av disse er bundet via et karbonatom, eller et salt herav.
Cykloalkoksy så vel som cykloalkoksy i cykloalkoksyalkoksy er 3- til 8-ledds, fortrinnsvis 3-, 5- eller 6-ledds cykloalkoksy, som cyklopropyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, foruten cyklobutyloksy, cykloheptyloksy eller cyklooktyloksy.
Cykloalkyl er 3- til 8-ledds, fortrinnsvis 3-, 5- eller 6-ledds cykloalkyl, som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, foruten cyklobutyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.
Eventuelt oksosubstituert, over et C-atom bundet og eventuelt hydrert heteroaryl så vel som slike eventuelt oksosubsti-tuerte, over et C-atom bundne og eventuelt med hydrerte arylrester substituert laverealkyl har som eventuelt hydrert heteroarylrester eksempelvis en eventuelt delvis hydrert og/eller benzokondensert 5-ledds aza-, diaza-, triaza—, oksadiaza— eller tetra-aza-arylrest eller 6-ledds aza- eller diaza-arylrest og som laverealkylrest, C^—C4-alkyl, og er eksempelvis pyrrolidinyl-C^-C4-alkyl, f.eks. oksopyrrolidin<y>l-C1-C4-alkyl, imidazolyl-C^-C4-alkyl, f.eks. imidazol-4-yl-C-j— C4-alkyl, benzimidazolyl-C2-C4-alkyl, f.eks. ben-zlmidazol-2-yl-<C>i—C4-alkyl, oksodiazolyl-C1-C4-alkyl, f.eks. 1,2,4-oksadiazol-5-yl-C^-C4-alkyl, pyridyl-C^-C4-alkyl, f.eks. pyridin-2-yl-C1—C4-alkyl, oksopiperidinyl-C^-C4-alkyl, dioksopiperidinyl-C1-C4-alkyl, oksotiazolyl-C1-C4-alkyl, okso-oksazolinyl-C^-C4-alkyl eller klnolinyl-C^-C4-alkyl, f.eks. kinolin-2-yl-C-|-C4-alkyl, likeledes morfolinokarbonyl-C^-C4-alkyl eller eventuelt N-C^-C4-alkanoylert piperidyl-C^-C4-alkyl.
Ovenfor og nedenfor skal det under lavere rester og forbindelser eksempelvis forstås slike som har opp til og med 7, fortrinnsvis opp til og med 4 karbonatomer (C-atomer).
5- eller 6-ledds karboksycykloalkyl-C1-C4-alkyl, ci_c4--alkoksykarbonylcykloalkyl-C^-C4-alkyl, karbamoylcykloalkyl-<C>1-C4-alkyl, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-cykloalkyl-C^-C4-alkyl er eksempelvis co-(1-karboksycyklo-alkyl )-C1-C4-alkyl, to-(l-C1-C4-alkoksykarbonylcykloalkyl )-C1-C4-alkyl , u-(1-karbamoylcykloalkyl )-C1-C4-alkyl, co-(l-C^-C4-alkylkarbamoylcykloalkyl)-C^—C4-alkyl eller (^-(l-di-C^-C4-alkylkarbamoylcykloalkyl)-C1—C4-alkyl, hvor cykloalkyl eksempelvis står for cyklopentyl eller cykloheksyl, C]—C4-alkoksykarbonyl står eksempelvis for metoksy- eller etoksykarbonyl, C1-C4-alkylkarbamoyl står eksempelvis for metylkarbamoyl, di-C1-C4-alkylkarbamoyl står eksempelvis for dimetylkarbamoyl og C]-C4-alkyl står eksempelvis for metyl, etyl, propyl eller butyl, spesielt (1-karboksycyklopentyl)-metyl.
5- eller 6-ledds cykloalkoksy-C^-C4-alkoksy er eksempelvis cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksy-C^-C4-alkoksy, som cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksymetoksy, 2-cyklopentyloksy- eller 2-cykloheksyloksyetoksy, 2- eller 3-cyklopentyloksy- eller 2- eller 3-cykloheksyloksypropyloksy eller 4-cyklopentyloksy- eller 4-cykloheksyloksybutyloksy, spesielt cyklopentyloksy- eller cykloheksylmetoksy.
5- eller 6-ledds cykloalkoksy-C1-C4-alkyl er eksempelvis cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksy-C^—C4-alkyl, som cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksymetyl, 2-cylopentyl-
oksy- eller 2-cykloheksyloksyetyl, 2- eller 3-cyklopentyloksy- eller 2- eller 3-cykloheksyloksypropyl, 2-cyklopentyloksy- eller 2-cykloheksyloksy-2-metyl-propyl, 2-cylopentyl-oksy- eller 2-cykloheksyloksy-2-etyl-butyl eller 4-cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksybutyl, spesielt cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksymetyl.
Amino-C^-C4-alkoksy er eksempelvis 2—aminoetoksy eller 5-aminopentyloksy, foruten 3-aminopropyloksy eller 4-amino-butyloksy.
Amino-C^—C4~alkyl er eksempelvis 2—aminoetyl, 3-aminopropyl eller 4-aminobutyl.
Karbamoyl-C^—C7-(hydroksy)alkyl) er eksempelvis 1-karbamoyl-2-hydroksyetyl.
Karbamoyl-C^—C4-alkoksy er eksempelvis karbamoylmetoksy, 2-karbamoyletoksy, 3-karbamoylpropyloksy eller 4-karbamoyl-butyloksy, spesielt karbamoylmetoksy.
Karbamoyl-C^—Cy-alkyl er eksempelvis karbamoylmetyl, 2-karbamoyletyl, 3-karbamoylpropyl, 2-(3-karbamoyl)propyl, 2-karbamoylpropyl, 3-(1-karbamoyl)propyl, 2-(2-karbamoyl)propyl, 2-karbamoyl-2-metyl)propyl, 4-karbamoylbutyl, 1-karbamoylbutyl, l-(l-karbamoyl-2-metyl)butyl, 3-(4-karbamoyl-2-metyl)butyl.
Karboksy-Cj—C7~(hydroksy)alkyl er eksempelvis l-karboksy-2-hydroksy-etyl.
Karboksy-C^—C4~alkoksy er eksempelvis karboksymetoksy, 2-karboksyetoksy, 2- eller 3-karboksypropyloksy eller 4-karboksybutyloksy, spesielt karboksymetoksy.
Karboksy-C^—C4-alkyl er eksempelvis karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 2- eller 3-karboksypropyl, 2—karboksy-2-metyl-propyl, 2-karboksy-2-etyl-butyl eller 4—karboksybutyl, spesielt karboksymetyl.
Cyano-C^—C^alkoksy er eksempelvis cyanometoksy, 2-cyano-etoksy, 2- eller 3-cyanopropyloksy eller 4-cyanobutyloksy, spesielt cyanometoksy.
Cyano-C^—C4-alkyl er eksempelvis cyanometyl, 2-cyanoetyl, 2-eller 3-cyanopropyl, 2-cyano-2-metyl-propyl, 2-cyano-2-etyl-butyl eller 4-cyanobutyl, spesielt cyanometyl.
Di-(N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl er eksempelvis 1,2-d-(N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamoyl-etyl eller 1,3-di-(N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-propyl.
Dikarbamoyl-C^—C4-alkyl er eksempelvis 1,2-dikarbamoyletyl eller 1,3-dikarbamoylpropyl.
Dikarboksy-C^—C4~alkyl er eksempelvis 1,2-dikarboksyetyl eller 1,3-dikarboksypropyl.
Dimetylmorfolino-Ci-C4-alkoksy kan være en N-oksydert og er eksempelvis 2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino-C^-C4-alkoksy, som 2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetyl-morf ol inometoksy , 2-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino)etoksy, 3-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino)propyloksy, 2-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino-3-metyl)propyloksy, eller 1- eller 2-[4-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3 , 5-dimetylmorfolino)]-butyloksy.
Dimetylmorfolino-C-L-C4-alkyl kan være N-oksydert og er eksempelvis 2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino-C^—C4-alkyl, som 2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetyl-morf olinometoksy, 2-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino )etoksy, 3-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino)propyl, 2-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorforlino-3-metyl)propyl eller 1- eller 2-[4-(2,6-dimetylmorfolino- eller 3,5-dimetylmorfolino)]butyl.
Dilaverealkoksykarbonyl-C1-C4-alkyl er eksempelvis 1,2-dimetoksykarbonyletyl, 1,3-dimetoksykarbonylpropyl, 1,2-dimetoksykarbonyletyl eller 1,3-dietoksykarbonylpropyl.
Di-C1-C4-alkylamino er eksempelvis dimetylamino, N-metyl-N-etylamino, dietylamino, N-metyl-N-propylamino eller N-butyl-N-metyl-amino.
N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy er eksempelvis 2-dimetylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropyloksy, 4-dimetylamino-butyloksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-(N-metyl-N-etylamino)etoksy eller 2-(N-butyl-N-metylamino)etoksy.
N,N-di-C1-C4-alkylamino-C^-C4-alkyl er eksempelvis 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 4-dimetylaminobutyl, 3- dietylaminoetyl, 2-(N-metyl-N-etyl-amino )etyl eller 2-(N-butyl-N-metyl-amino)etyl.
N,N-di-C^—C4-alkylkarbamoyl-C1—C4-alkoksy er eksempelvis metyl- eller dimetylkarbamoyl-C^-C4-alkoksy, som N-metyl-, N-butyl- eller N,N-dimetylkarbamoylmetoksy, 2-(N-metylkarbamoyl)etoksy, 2—(N-butylkarbamoyl)etoksy, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etoksy, 3-(N-metylkarbamoyljpropyloksy, 3-(N-butylkar-bamoyl)propyloksy, 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propyloksy eller 4- (N-metylkarbamoyl)butyloksy), 4-(N-butylkarbamoyl)butyloksy eller 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)butyloksy, spesielt N-metyl-, N-butyl eller N,N-dimetylkarbamoylmetoksy.
N,N-di-C^—C4-alkylkarbamoyl-C^—C4-alkyl er eksempelvis 2-dimetylkarbamoyletyl, 3-dimetylkarbamoylpropyl, 2-dimetylkarbamoylpropyl, 2—(dimetylkarbamoyl)-2-metyl-propyl eller 2-(l-dimetylkarbamoyl)-3-metyl-butyl. N,N-di-C^-C4-alkylsulfamoyl-C1-C4-alkyl er eksempelvis N,N-dimetylsulfamoyl-C^—C4-alkyl, som N,N-dimetylsulfamoylmetyl, —(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propyl eller 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)butyl, spesielt N,N-dimetylkar-bamoylmetyl.
Eventuelt N-C1-C4-alkanoylert piperidyl-C1-C4-alkyl er eksempelvis 1-Cj^—Cy-alkanoylpiperidin-4-yl-C^—C4~alkyl , som 1- acetylpiperidin-ylmetyl eller 2-(1-acetylpiperidin-yl)etyl.
Eventuelt delvis hydrert pyridyl- eller N—oksidopyridyl-C-l~C4~alkoksy er eksempelvis pyridyl- eller N—oksidopyridyl-metoksy, 2-pyridyletoksy, 2- eller 3-pyridylpropyloksy eller 4-pyridylbutyloksy, spesielt 3- eller 4—pyridylmetoksy.
Eventuelt delvis hydrert pyridyl- eller N—oksidopyridyl-C-l—C4~alkyl er eksempelvis pyridyl- eller N-oksidopyridyl-metyl, 2-pyridyletyl, 2- eller 3-pyridylpropyl eller 4-pyridylbutyl, spesielt 3- eller 4-pyridylmetyl.
Halogen-Cg—C7-(hydroksy)alkoksy er spesielt halogen-Cg—<C>4-(hydroksy)alkoksy, som 3-halogen-, som 3-klor-2-hydroksy-propyloksy.
Hydroksy-C2-C7-alkoksy er eksempelvis hydroksy-C2-C4~alkoksy, som 2-hydroksybutyloksy, 3—hydroksypropyloksy eller 4-hydroksybutyloksy.
Hydroksy-C2—C7~alkyl er eksempelvis hydroksy-C2—C4~alkyl, som 2- hydroksyetyl, 3—hydroksypropyl eller 4-hydroksybutyl.
3- eller 4—hydroksypiperidino-C^—C4-alkoksy er eksempelvis 3-eller 4-hydroksypiperidinometoksy, 2-(3- eller 4-hydroksypiperidino)etoksy, 3-(3- eller 4-hydroksypiperidino)propyloksy eller 4—(3- eller 4-hydroksypiperidino)butyloksy.
Imidazolyl-C1-C4-alkyl er eksempelvis imidazol-4-yl-metyl, 2-(imidazol-4-yl)etyl, 3-(imidazol-4-yl)propyl eller 4-(imidazol-4-yl)butyl.
Imidazolyl-C-L-C4-alkoksy er eksempelvis imidazol-4-yl-metoksy, 2-(imidazol-4-yl)etoksy, 3-(imidazol-4-yl)propyloksy eller 4-(imidazol-4-yl)butyloksy.
Imidazolyl-C^-C4-alkyl er eksempelvis imidazol-4-yl-metyl, 2-(imidazol-4-yl)etyl, 3-(imidazol-4-yl)propyl eller 4-(imidazol-4-yl)butyl.
Morfolinokarbonyl-C^—C4~alkyl er eksempelvis 1-morfolinokar-bonyletyl, 3-morfolinokarbonylpropyl eller l-(morfolinokar-bonyl-2-metyl)propyl.
Morfolino-C^-C4-alkyl kan være N-oksydert og er eksempelvis 1- morfolinoetoksy, 3-morfolinopropyloksy eller l-(morfolino-2- metyl)propyloksy.
Morfolino-Ci~C4-alkyl kan være N-oksydert og er eksempelvis morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl eller 1-eller 2-(4-morfolino)butyl.
C^-Cy-alkanoyl er eksempelvis C2-C6-alkanoyl, som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl.
N-C]_—Cy-alkanoylamino er eksempelvis acetylamino eller pivaloylamino.
N-C^—C7-alkanoylamino er eksempelvis acetylamino eller pivaloylamino.
N-C-j— C4-alkanoylamino-C^-C4-alkyl er eksempelvis 2-acetoksy-aminoetyl.
<C>1-C4-alkanoyl-C1-C4-alkoksy (okso-C1-C4-alkoksy) som bærer alkanoylgruppen i høyere enn cx-stilling er eksempelvis 4-acetylbutoksy.
C1-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl er eksempelvis 4-acetoksybutyl.
C1-C7-alkansulfonyl-C1-C4-(hydroksy)alkoksy er eksempelvis 3-metansulfonyl-2-hydroksy-propyloksy.
C1-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy er eksempelvis metansul-fonylmetoksy eller 3-metansulfonyl-2-hydroksy-propyloksy.
C1-C7~alkansulfonylamino-C1-C4-alkoksy er eksempelvis etansulfonylaminometoksy, 2-etansulfonylaminoetoksy, 3-etansulfonylaminopropyloksy eller 3-(1,1-dimetyletansulfonyl-amino )propyloksy.
C1-C7-alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl er eksempelvis etansul-fonylaminometyl, 2—etansulfonylaminoetyl, 3-etansulfonyl-aminopropyl eller 3—(1,1-dimetyletansulfonylamino)propyl.
C1-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkyl er eksempelvis etansulfonyl-metyl, 2-etansulfonyletyl, 3-etansulfonylpropyl eller 3-(l,l-dimetyletansulfonyl)propyl.
C^—C7~alkenyl er eksempelvis vinyl eller allyl.
cl~C7-alkenyloksy er eksempelvis allyloksy.
cl—C7-alkenyloksy-C^—C4-alkoksy er eksempelvis allyloksy-metoksy.
C]_—C7-alkenyloksy-C1—C4-alkyl er eksempelvis allyloksymetyl.
cl—C7~alkoksy er fortrinnsvis C^—C5-alkoksy, som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy,
sekundær-butyloksy, tertiær-butyloksy, pentyloksy eller en heksyloksy- eller heptyloksygruppe.
C1-C7-alkoksykarbonyl er fortrinnsvis C-j-C5-alkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl , isopropyloksykarbonyl, butyloksykarbonyl, isobutyloksykar-bonyl, sekundær-butyloksykarbonyl, tertiær-butyloksy, pentyloksykarbonyl eller en heksyloksykarbonyl- eller heptyloksykarbonylgruppe.
C1-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C7-(hydroksy)alkyl er eksempelvis 1-metoksykarbonyl- eller l-etoksykarbonyl-2-hydroksy-etyl.
C1-C7-alkoksykarbonylamino-C2—Cyalkoksy er fortrinnsvis Cg—C5-alkoksykarbonylamino-C2—Cyalkoksy, som metoksykar-bonylamino-C2—Cy-alkoksy, etoksykarbonylamino-C2—Cy-alkoksy, propyloksykarbonylamino-C2-C7-alkoksy, isopropylkarbonyl-amino-C2-C7-alkoksy, butyloksykarbonylamino-C2-C7-alkoksy, isobutyloksykarbonylamino-C2-C7-alkoksy, sekundær-butyloksy-karbonylamino-C2-C7-alkoksy eller tertiær-butyloksyamino-c2~C7-alkoksy, hvor C2-C7-alkoksy står for eksempelvis etoksy, propyloksy, butyloksy, pentyloksy eller heksyloksy. C-^—C7-alkoksykarbonylamino-C2—C7~alkyl er fortrinnsvis C2-C5-alkoksykarbonylamino-C2—C7~alkyl, etoksykarbonylamino-C2—C7-alkyl, propyloksykarbonylamino-C2—C7~alkyl, isopropyloksy-karbonylamino-C2—C7-alkyl, butyloksykarbonylamino-C2—C7-alkyl, isobutyloksykarbonylamino-C2—C7-alkyl, sekundær-butyloksykarbonylamino-C2_C7~alkyl eller tertiær-butyloksy-amino-C2_C7~alkyl, hvor C2—C7~alkyl eksempelvis betyr etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl.
C]_—C4-alkoksykarbonyl-C^—C4-alkoksy er eksempelvis metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylmetoksy, 2-metoksykarbonyl-eller 2-etoksykarbonyletoksy, 2- eller 3-metoksykarbonyl-eller 2- eller 3—etoksykarbonylpropyloksy eller 4-metoksykarbonyl- eller 4—etoksykarbonylbutyloksy, spesielt metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylmetoksy eller 3-metoksykarbonyl-eller 3—etoksykarbonylpropyloksy.
C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkyl er metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylmetoksy, 2-metoksykarbonyl- eller 2-etoksykarbonyletoksy, 3-metoksykarbonyl- eller 3-etoksykarbonyl-propyloksy eller 4-etoksykarbonylbutyloksy. C-j—C4-alkoksy-C2-C4-alkenyl er eksempelvis 4-metoksybut-2-enyl.
Cj—C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy er eksempelvis 2-metoksy-, 2-etoksy- eller 2-propyloksyetoksy, 3-metoksy- eller 3-etoksypropyloksy eller 4-metoksybutyloksy, spesielt 3-metoksypropyloksy eller 4-metoksybutyloksy. C-j— C4-alkoksy-C^—C4-alkoksy-C^—C4-alkyl er eksempelvis 2-metoksy-, 2-etoksy- eller 2-propyloksyetoksymetyl, 2-(2-metoksy-, 2-etoksy- eller 2-propyloksyetoksy)etyl, 3-(3-metoksy- eller 3-etoksypropyloksy)propyl eller 4-(2-metoksybutyloksy)butyl, spesielt 2-(3-metoksypropyloksy)etyl eller 2-(4-metoksybutyloksy)etyl. C-j_—C4-alkoksy-C1—C4-alkyl er eksempelvis etoksymetyl, propyloksymetyl, butyloksymetyl, 2—metoksy-, 2-etoksy- eller 2-propyloksyetyl, 3-metoksy- eller 3-etoksypropyl eller 4-metoksybutyl, spesielt 3—metoksypropyl eller 4-metoksybutyl.
Piperidino—, hydroksypiperidino- eller C1-C4-alkoksypiperi-dino-C-]— C4-alkyl er eksempelvis piperidinometyl, 4-hydroksy-piperidinometyl eller 4-C^—C4-alkoksy-m som f.eks. 4-metoksypiperidinometyl.
C^—C4-alkoksypiperidino-C1—C4-alkyl er eksempelvis 4-Cj—C4-alkoksy-piperidinometyl, spesielt 4-metoksypiperidinometyl. C-^-Cy-alkyl kan være rettkjedet eller forgrenet og/eller brodannet og er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær-butyl, tertiær-butyl eller en pentyl-, heksyl- eller heptylgruppe. C1-C7-alkyl R2 henholdsvis R3 er spesielt Cg-Cy-alkyl, C^^-Cy-alkyl R5 henholdsvis R7 er spesielt forgrenet C3-C7-alkyl og C-^- Cj-alkyl R3 henholdsvis R3 er eksempelvis rettkjedet, forgrenet eller brodannet C3—Cy-alkyl. C-j^—C4-alkylamino er eksempelvis metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, isobutylamino, sekundær-butylamino eller tertiær-butylamino.
C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy er eksempelvis propylamino-metoksy, 2-metylamino-, 2-etylamino-, 2-propylamino- eller 2-butylaminoetoksy, 3-etylamino- eller 3-propylaminopropyloksy eller 4-metylaminobutoksy.
C1-C4-alkyl-amino-C1-C4-alkyl er eksempelvis propylamino-metyl, 2-metylamino-, 2-etylamino-, 2-propylamino- eller 2-butylaminoetyl, 3-etylamino- eller 3-propylaminopropyl eller 4-metylaminobutyl.
N-C^-C7-alkylkarbamoyl-C^—C4-alkoksy er eksempelvis metyl-eller dimetylkarbamoyl-Ci-C4-alkoksy, f.eks. metylkarbamoyl-metoksy, 2—metylkarbamoyletoksy eller 3-metylkarbamoylpro-pyloksy.
C1-C4-alkylendioksyd er eksempelvis metylendioksy eller etylendioksy, men kan også være 1,3- eller 1,2-propylen-dioksy.
N-C^-Cy-alkylsulfamoyl-C^—C4-alkyl er eksempelvis N-metyl-, N-etyl-, N-propyl- eller N-butylsulfamoyl-C^—C4-alkyl, som N-metyl-, N-etyl-, N—propyl- eller N-butylsulfamoylmetyl, 2-(N-metylsulfamoyl)etyl, 2-(N-butylsulfamoyl)etyl, 3-(N-metylsul-famoyl )propyl, 3-(N-butylsulfamoyl)propyl eller 4-(N-metylsulfamoyl )butyl, 4-(N-butylsulfamoyl)butyl eller 4-(N,N-dimetylsulfamoyl)butyl, spesielt N-metyl-, N-butyl- eller N,N-dimetylsulfamoylmetyl.
N-C^—C4-alkyltio-C^—C4~(hydroksy)alkoksy er eksempelvis 2-hydroksy-3-metyltiopropyloksy.
Oksazolyl-C-^—C4~alkyl er eksempelvis 2-(1,2,4-oksadiazol-5-yl)etyl, 3-(1,2,4-oksadiazol-5-yl )propyl eller 4-(l,2,4-oksadiazol-5-yl )butyl.
N-C-[— C4-alkyl-C^-C4-alkoksy er eksempelvis metyltio-C-^—C4-alkoksy, f.eks. metyltiometoksy, 2-metyltioetoksy eller 3-metyltiopropyloksy.
N-Cj,-C4-alkyl tio-C^—C4-alkyl er eksempelvis metyl tio-C]—C4-alkyl, f.eks. metyltiometyl, 2-metyltioetyl eller 3-metyltio-propyl.
N'-Cg-Cy-alkanoylpiperazino-C^—C4-alkoksy er eksempelvis 4-acetylpiperazinometoksy.
N'-Cg—C7-alkanoylpiperazino-C^-C4-alkyl, som 4-acetyl-piperazinometyl.
N'-C^—C4-alkylpiperazino-C1—C4-alkyl er eksempelvis 4-metylpiperazinometyl.
Okso-C^—C4~alkoksy er eksempelvis 3,3-dimetyl-2-okso-butyloksy.
Piperazino-C-^—C4-alkyl er eksempelvis piperazinometyl, 2-piperazinoetyl eller 3-piperazinopropyl.
Piperidino-C^—C4-alkoksy er eksempelvis piperidinometoksy, 2-piperidinoetoksy eller 3—piperidinopropyloksy. Piperidino-C^-C4~alkyl er eksempelvis piperidinometyl, 2-piperidinoetyl eller 3-piperidinopropyl.
Trif luor-C-]-C7-alkansulfonylamino-C-L-C4-alkoksy er eksempelvis trifluormetansulfonylaminobutyloksy.
Trifluor-C^-Cy-alkansulfonylamino-Ci—C4-alkyl er eksempelvis trifluormetansulfonylaminobutyl.
Pyrimidinyl-C^—C4~alkoksy er eksempelvis pyrimidinylmetoksy, 2-pyrimidinyletoksy eller 3-pyrimidinylpropyloksy.
Pyrimidinyl-C^—C4~alkyl er eksempelvis pyrimidinylmetyl, 2-pyrimidinyletyl eller 3—pyrimidinylpropyl.
Pyrrolidino-C2-C4-alkoksy er eksempelvis 2-pyrrolidinoetoksy eller 3-pyrrolidinopropyloksy.
Pyrrolidino-C^—C4~alkyl er eksempelvis pyrrolidinometyl, 2-pyrrolidinoetyl eller 3-pyrrolidinopropyl.
S,S-dioksotiomorfolino-C^—C4~alkyl er eksempelvis S,S-dioksotiomorfolinometyl eller 2-(S,S-diokso)tiomorfolinoetyl.
S-oksotiomorfolino-C^—C4~alkyl er eksempelvis S-oksotiomor-folinometyl eller 2—(S-okso)tiomorfolinoetyl.
Sulfamoyl-C^—C4~alkyl er eksempelvis sulfamoylmetyl, 2-sulfamoyletyl, 3-sulfamoylpropyl eller 4-sulfamoylbutyl.
Tetrazolyl-C^—C4-alkyl er eksempelvis tetrazol-5-ylmetyl, 2-(tetrazol-5-yl)etyl, 3-(tetrazol-5-yl)propyl eller 4-(tetrazol-4-yl)butyl.
Tiazolinyl-C^—C4~alkoksy er eksempelvis tiazolinylmetoksy, 2-tiazolinylmetoksy eller 3—tiazolinylpropyloksy. Tiazolinyl-C-j-C^j-alkyl er eksempelvis tiazolinylmetyl, 2-tiazolinyletyl eller 3-tiazolylpropyl.
Tiazolyl-C^—C^alkoksy er eksempelvis tiazolylmetoksy, 2-tiazolyletoksy eller 3-tiazolylpropyloksy.
Tiazolyl-C^—C4-alkyl er eksempelvis tiazolylmetyl, 2-tiazolyletyl eller 3-tiazolylpropyl.
Tiomorfolino-C^-C4-alkyl eller S,S-dioksotiomorfolino-C^-C4-alkyl er eksempelvis tiomorfolinometyl eller —etyl, eller S,S-dioksotiomorfolinometyl eller —etyl.
Avhengig av tilstedeværende asymmetriske karhonatomer kan oppfinnelsens forbindelser foreligge i form av isomerblandinger, spesielt som racemater, eller i form av rene isomerer, spesielt av optiske antipoder.
Salter av forbindelsene med saltdannende grupper er spesielt syreaddisjonssalter, salter med baser eller hvor det foreligger flere saltdannende grupper eventuelt også blandingssalter eller indre salter.
Salter er i første rekke farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I.
Slike salter blir eksempelvis dannet fra forbindelser med formel I med en sur gruppe, f.eks. en karboksy- eller sulfogruppe, og er eksempelvis deres salter med egnede baser, som ikke-toksiske, metallsalter avledet av metallene fra gruppene Ia, Ib, Ila og Ilb i det periodiske system, f.eks. alkalimetall-, spesielt litium-, natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, eksempelvis magnesium- eller kalsiumsalter, foruten sinksalter eller ammoniumsalter, også slike salter som blir dannet med organiske aminer, som eksempelvis mono-, di- eller trialkylaminer, som er substituert med hydroksy, spesielt mono-, di- eller trilaverealkylaminer, eller med kvaternære ammoniumbaser, f.eks. metyl-, etyl-, dietyl- eller trietylamin, mono-, bis- eller tris-(2-hydroksylaverealkyl)-aminer, som etanol-, dietanol-eller trietanolamin, tris-(2-hydroksymetyl)-metylamin eller 2-hydroksy-tertiaer-butylamin , N,N-dilaverealkyl-N-(hydroksylaverealkyl )-amin, som N,N-di-N-dimetyl-N-(2-hydroksyetyl)-amin, eller N-metyl-D-glucamin, eller kvaternære ammonium-hydroksyder, som tetrabutylammoniumhydroksyd. Forbindelsene med formel I med en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med egnede uorganiske syrer som eksempelvis hydrogenhalogenider som saltsyre, hydrogen-bromid, svovelsyre under erstatning av et eller begge protoner, fosforsyre under erstatning av et eller flere protoner, f.eks. ortofosforsyre eller metafosforsyre eller pyrofosforsyre under erstatning av et eller flere protoner, eller med organiske karboksyl-, sulfon-, sulfo- eller fosfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, gluconsyre, glucarsyre, glucuronsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre , embonsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, foruten aminosyre, som eksempelvis nevnte a-aminosyrene, så vel som metansulfon-syre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, naftalin-2-sulfonsyre, 2- eller 3-fosforglycerat, glucose-6-fosfat, N—cykloheksylsulfaminsyre (under dannelse av cyklamat) eller med andre sure organiske forbindelser, som askorbinsyre. Forbindelser med formel I med syrer og basiske grupper kan også danne indre salt.
For isolering og rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har enzym-hemmende egenskaper. Spesielt hemmer de virkningen av det naturlige enzymet renin. Dette utskilles av nyrene til blodet og bevirker der en spalting av angiotensinogen under frigiving av dekapeptidet angiotensin I, som så i lungene, nyrene og andre organer blir spaltet til oktapeptid angiotensinogen II. Oktapeptidet forhøyet blodtrykket så vel direkte gjennom arteriell vasokonstriksjon som også indirekte ved frigiving av det natriumionet tilbakeholdende hormonet aldosteron fra binyrene, for derved å føre til en økning i det ekstracellulære væskevolumet. Denne stigningen kan tilbakeføres til virkningen av angiotensin II. Hemmere av den enzymatiske aktiviteten til renin bevirker en reduksjon i dannelsen av angiotensin I. Som følge derav dannes en mindre mengde angiotensin II. Den reduserte konsentrasjonen av dette aktive peptidhormonet er den umiddelbare årsaken til den blodtrykkssenkende virkning av renin-hemmere.
Virkningen av renin-hemmere blir blant annet eksperimentelt målt ved hjelp av in vitro-tester hvor reduksjonen av dannelsen av angiotensin I blir målt i forskjellige systemer (humanplasma, renset humant renin sammen med syntetisk eller naturlig reninsubstrat). Blant annet blir den følgende in vitro-testen anvendt: Et ekstrakt av humant renin fra nyrene (0,5 mGU [Milli-Gold-blatt-enheter]/ml) blir i 1 time inkubert ved 37°C og pH 7,2 i 1-molar vandig 2-N-(tri-hydroksymetylmetyl)amino-etansulfonsyre-bufferoppløsning med 23 jjg/ml syntetisk reninsubstrat, tetradekapeptidet H-asp-Arg-Val -Tyr- I le-Hi s-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Mengden av dannet angiotensin I blir funnet i en radioimmuno-analyse. Oppfinnelsens hemmere blir tilført inkubasjons-blandingen i forskjellige konsentrasjoner. Som IC5Q blir den konsentrasjonen betegnet av hemmestoffet som reduserer dannelsen av angiotensin I med 50$. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser i in vitro-systemene hemmings-virkninger ved minimale konsentrasjoner på omkring 10"^ til IO"10 mol/l.
I salthungrige dyr bevirker reninhemmerne et blodtrykksfall. Det humane renin skiller seg fra renin fra andre arter. For prøvingen av hemmestoffene på det humane renin blir det anvendt primater (marmosetter, Callitrhix jacchus), da humant renin og primat-renin stort sett er homologe i det enzymatisk aktive området. Blant annet blir den følgende in vivo-test benyttet: Testforbindelsene blir testet i normotensive marmosetter av begge kjønn med en kroppsvekt på omkring 350 g, som er ved bevissthet, fribegevelige og i sine normalbur. Blodtrykk og hjertefrekvens ble målt med et kateter i aorta descendens og registrert radiometrisk. Den endogene fri-givingen av renin blir påvirket med kombinasjon av en 1-ukes saltfattig diett med en engangs intramuskulær injeksjon av Furosemid (5-(aminosulfonyl)-4-klor-2-[(2-furanyImetyl )-amino]benzosyre) (5 mg/kg). 16 timer etter injeksjonen av Furosemid ble teststoffet igjen gitt enten direkte i lår-arterlen ved hjelp av en injeksjonskanyle eller som suspensjon eller oppløsning i en sonde i maven og deres virkning på blodtrykk og hjertefrekvens ble målt. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse virker blodtrykkssenkende i den ovenfor beskrevne in vivo-testen i doser fra omkring 0,003 til omkring 0,3 mg/kg i.v. og ved doser fra omkring 0,31 til omkring 30 mg/kg p.o.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen har også de egenskapene å regulere øyets indre trykk, spesielt å kunne senke dette.
Målingene av reduksjonen av øyets indre trykk etter applika-sjon av farmasøytisk virkestoff med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksempelvis bli bestemt på dyr, spesielt på kaniner eller aper. Nedenfor er det beskrevet to typiske forsøksanordninger som anskueliggjør foreliggende oppfinnelse, men som på ingen måte begrenser denne.
In vivo-testingen på kaniner av typen "Fauve de Bourgogne", for bestemmelse av aktiviteten for reduksjon av øyets indre trykk ved topisk appliserte preparater, kan eksempelvis bli utført som følgende. Øyets indre trykk (AID) blir målt ved hjelp av et applanasjonstonometer like før eksperimentet og med regelmessige tidsavstander. De passende formulerte teststoffene ble etter en lokal anestesi gitt topisk i en presis definert konsentrasjon (f.eks. 0,000001 - 5 vekt-$) på øyet til vertsdyret. Det kontralaterale øyet ble eksempelvis behandlet med fysiologisk koksalt. De således fundne måleverdiene ble behandlet statistisk.
In vivo-testene på aper av arten Macaca Fascicularis, for bestemmelse av aktiviteten for reduksjon av øyet indre trykk av topisk appliserte preparater, kan eksempelvis bli gjennomført som følger. De egnede teststoffene ble gitt i et øye til apen i en presis definert konsentrasjon (f.eks. 0,000001 til 5 vekt#). Apens andre øye ble behandlet tilsvarende med fysiologisk koksaltoppløsning. Før teststart ble dyrene anestetisert med intramuskulaere injeksjoner f.eks. Ketamin. Øyets indre trykk (AID) ble målt med stemte tidsavstander. Gjennomføringen og bedømmelsen skjedde etter "good laboratory practice"-regler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan finne anvendelse for behandling av høyt blodtrykk (hypertensjon), hjerteinsuffisiens (kongestiv hjertefeil), hjerteutvidelse (kardiak hypertrofy), hjertefibrose (kardiak fibrosi), infarktbetinget hjertemuskelsvekkelse (kardiomyopati postinfarksjon), komplikasjoner som følge av diabetes, som nefropati, vaskulopati og neuropati, sykdommer i hjerte-karene, restenose etter angioplasti, forhøyet indre øyetrykk, glaukom, abnormal vevsvekst, hyperaldeosteroismus, angst-tilstander og kognitive forstyrrelser.
De nedenfor nevnte forbindelsesgruppene er ikke å betrakte som lukkede, men de kan på fornuftig måte bli byttet f.eks. ved erstatning av generelle definisjoner med spesielle, deler av disse forbindelsesgruppene med hverandre eller med de ovenfor angitte definisjonene eller hli utelatt.
Foreliggende oppfinnelse angår i første rekke forbindelser med formel I, hvor
Ri er hydrogen,
R2 er C1-C7~alkyl, Ci-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, <C>1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, C^-C4-alkoksy-C^-C4-alkoksy-C^-C4-alkyl, ikke substituert eller C1-C4-alkyl-, C^-C4-alkoksy-, hydroksy-, halogen-, nitro- og/eller amino-substituert fenyl-C^-C4-alkoksy, pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkoksy, C^-C4-alkyltio-<C>1-C4-alkoksy, C^-Cyalkansulfonyl-C^-C4-alkoksy, <C>1-C7-alkanoyl-C2-C4-alkoksy, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-<C>1-C4-alkoksy, C^-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C^-C7-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkar-bamoyl-C^-C4-<a>lkoksy;
R3 er hydrogen, C^-C7-alkyl, hydroksy, C^-C4-alkoksy eller polyhalogen-C^-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 C^-C4-alkylendioksy,
R4 er hydrogen eller er sammen med R3 C1-C4-alkylendioksy,
X er metylen eller hydroksymetylen,
R5 er C1-C7-alkyl eller 3- til 8-ledet cykloalkyl,
Rf, er amino, C^-C4-alkylamino, di-C^-C4-alkylamino eller N-C1-C7-alkanoylamino,
R7 er C1-C7-alkyl, og
R3 er C1-C7~alkyl, hydroksy-C2-C7-alkyl, Ci-C^-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy-C^-C4-alkyl, C2-C7~alkenyloksy-C^-C4-alkyl, amino-<C>^-C4-alkyl, N-C^-C4-alkanoylamino-C2-C4-alkyl, N-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-di-C1-<C>4-alkylamino-C^-C4-alkyl, piperidino-C^-C4-alkyl, hydroksypiperidino-C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksypiperidino-C1-C4-alkyl, morfolino-C^-C4-alkyl, dimetylmorfolino-C^-C4-alkyl, tlomorfolino-C1-C4-alkyl, S,S-dioksotlomorfolino-C^-C4-alkyl, karboksy-C2-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-<C>4-alkyl, karbamoyl-C^-Cy-alkyl, N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkarba-moyl-C1-C4-alkyl, karboksy-C1-C7-(hydroksy)alkyl, cl~c4~ alkoksykarbonyl-C1-C7-(hydroksy)alkyl eller karbamoyl-C1-C7-(hydroksy)alkyl; 5- eller 6-ledet karboksycykloalkyl-C^-C4-alkyl, 5- eller 6-ledet C1-C4-alkoksykarbonylcykloalkyl-C1-C4-alkyl, 5- eller 6-ledet karbamoylcykloalkyl-C^-C4-alkyl, 5- eller 6-ledet N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkar-bamoylcykloalkyl-C1-C4-alkyl, cyano-C^-C4-alkyl, C-^-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkyl, sulfamoyl-C^-C4-alkyl, imidazolyl-C1-C4-alkyl, oksopyrrolidlnyl-C1-C4-alkyl, benzlmldazolyl-C]_-C4-alkyl, oksadiazolyl-C^-C4-alkyl, pyridyl-C1-C4-alkyl, oksopiperidinyl-C^-C4-alkyl, eller quinolinyl-C1-C4-alkyl, piperidin-4-yl-C2-C4-alkyl eller l-C^-C7-alkanoylpiperidin-4-yl-C1-C4-alkyl,
eller et salt herav.
Foreliggende oppfinnelse angår først og fremst forbindelser med formel I hvori
R-L og R4 er hydrogen,
Rg er C2-C4-alkoksy-C^-C4-alkoksy eller C^-C4-alkoksy-C^-C4-alkyl,
R3 er C^-C4-alkyl eller C^-C4-alkoksy,
R(, er amino,
X er metylen,
R5 og R7 er forgrenet C^-C4-alkyl, og
Rg er karbamoyl-C^-C4-alkyl, N-C1-C4-alkylkarbamoyl-C^-C4-alkyl, N,N-di-C^-C4-alkylkarbamoyl-C^-C4-alkyl, morfolino-C^-C4-alkyl, tiomorfolino-C-L-C4-alkyl, 4-( l-C^-C4-alkanoylpi-peridyl)-C1-C4-alkyl eller 2-oksopyrrolidinyl-C1-C4-alkyl,
eller et salt herav.
Spesielt virksomme er alle de forbindelser med formel I hvor minst en, eksempelvis en, to eller fortrinnsvis alle fire asymmetriske C-atomene i hovedkjeden har den stereokjemiske konfigurasjonen vist i formel Ia
hvor variablene har den ovenfor angitte betydning, og deres farmasøytisk anvendbare salter.
Foretrukne gjenstander for oppfinnelsen er tilsvarende forbindelser med formel I, hvor minst en, eksempelvis en, to eller fortrinnsvis alle fire asymmetriske C-atomene i hovedkjeden har den stereokjemiske konfigurasjonen som vist i formel Ia.
Foreliggende oppfinnelse angår helt spesielt enhver av de ovenfor definerte som foretrukne angitte forbindelser med formlene I og Ia, hvor X er metylen eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav.
Oppfinnelsen angår spesielt forbindelsene med formel I og deres salter som angitt i eksemplene, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsens fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I er kjennetegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel II
hvor
X-L står for <C>1-C4-alkyl, <C>1-C4-alkanoyl eller en amino-beskyttelsesgruppe,
X2 står for hydrogen eller sammen med X3 en bivalent beskyttelsesgruppe,
X3 står for hydrogen en hydroksy-beskyttelsesgruppe eller sammen med Xg for en bivalent beskyttelsesgruppe henholdsvis sammen med X4 for en direkte binding,
X4 står for en fri eller reaktivt foretret eller forestret hydroksy, eller sammen med X3 for en direkte binding og
Ri, R2, R3, R4, X, R5, Rfc og R7 har betydningen som angitt under formel I, med et amin med formel III
hvor
Rg har en av betydningene angitt under formel I,
under dannelse av en amidbinding og avspalter tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller
b) i et karboksylsyreamid med formel IV
hvor
Ri, R2, R3, R4, X, R5, Rfc, R7 og Rg har betydningen som angitt under formel I, og
R'7 står for en av Ci-C4~alkyliden eller aryl-Ci-C4~ alkylidengruppe tilsvarende til Ci-C4-alkyl eller aryl-C^-^-alkylgruppen R7,
hvor de funksjonelle gruppene eventuelt foreligger i beskyttet form eller et salt derav, hvor gruppen R'7 blir redusert ved behandling med et hydreringsmiddel til R7, eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^ står for amino, i et 5-azidokarboksylsyrederivat med
formel V
hvor
R}, R2 , R3, R4, R5, R7 og R8 har betydningen som angitt under formel I,
X' står for metylen eller eventuelt forestret eller foretret hydroksymetyl og frie funksjonelle grupper foreligger eventuelt i beskyttet form, eller i et salt derav, hvor azidogruppen blir redusert til amino, hvis ønskelig under frigiving av hydroksymetyl X eller reduksjon av X' til metylen X og avspalter tilstedeværende
beskyttelsesgrupper og hvis ønskelig,
omdanner de dannede forbindelsene med formel I ifølge en av de nevnte fremgangsmåter a) til c) med minst en saltdannende gruppe til deres salt eller
overfører et annet salt til den frie forbindelsen eller overfører til et annet salt og/eller eventuelt renser dannede isomerblandinger og/eller
omdanner en av oppfinnelsens forbindelser med formel I til en annen forbindelse med formel I.
Funksjonelle grupper i utgangsmaterialene hvis omsetning skal unngåes, spesielt karboksy-, amino-, hydroksy- og merkapto-grupper, kan være beskyttet av egnede beskyttelsesgrupper (konvensjonelle beskyttende grupper), som vanligvis blir benyttet ved syntesen av peptidforbindelser, men også av cefalosporiner og penicillin så vel som nukleinsyrederivater og sukker. Disse beskyttelsesgruppene kan være til stede allerede i forløperen og skal beskytte de aktuelle funksjonelle gruppene mot uønskede bireaksjoner, som acylering, foretring, forestring, oksydering, solvolyse, osv. I bestemte tilfeller kan beskyttelsesgruppene dessuten bevirke selektivt, eksempelvis stereoselektivt forløperomsetningen. Karakteristisk for beskyttelsesgrupper er at de lett, dvs. uten uønskede bireaksjoner er avspaltbare, eksempelvis solvolytiske, reduktivt, fotolytisk eller også enzymatisk, f.eks. under fysiologiske betingelser. Beskyttelsesgruppene kan også være til stede i sluttproduktene. Forbindelsen med formel I med beskyttede funksjonelle grupper kan gi en høyere metabolsk stabilitet og på annen måte forbedrede farmako-dynamiske egenskaper enn de tilsvarende forbindelsene med frie funksjonelle grupper.
Beskyttelsen av funksjonelle grupper ved slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv så vel som deres avspalt-ningsreaksjoner som eksempelvis beskrevet i standardverker som J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides", bind 3 (E. Gross og J. Meienhofer, redaktører), Academic Press, London og New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate; Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Fremgangsmåtevariant a) (Fremstilling av amidbindinger): Aminobeskyttelsesgruppen er eksempelvis forskjellige acylgrupper forskjellig fra laverealkanoyl, foruten aryl-metyl, laverealkyltio, 2-acyl-laverealk-l-enyl eller silyl. Gruppen X-^-N^g)- kan også foreligge som azidogruppe.
Acylgrupper forskjellig fra laverealkanoyl er eksempelvis halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-halogenacetyl, som 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4—metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzyl, eller i 1-stilling i laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, eksempelvis tertiær-laverealkoksykarbonyl, som tertiær-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som eventuelt f.eks. med laverealkyl, f.eks. tertiært-laverealkyl, som tertiaert-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, som klor og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl , fluorenylmetoksykarbonyl eller substituert difenylmetoksykarbonyl, som di-(4-metoksyfenyl)metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis står for eventuelt substituert benzoyl, f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, 2-(tri substituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksy-karbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller triarylsilyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-trifenyl-silyletoksykarbonyl.
I en som amino-beskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-laverealk-1- enylrest er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, en benzosyre eventuelt substituert med f.eks. laverealkyl, som metyl eller tertiær-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro, eller spesielt en karboksylsyrehalvester, som en karboksylsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. acetyl-prop-l-en-2-yl eller laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2- yl, f.eks. l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
En silylaminogruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyl-aminogruppe, f.eks. trimetylsilylamino. Silisiumatomet i silylaminogruppen kan også være substituert med kun to laverealkylatomer, f.eks. metylgrupper, og aminogruppen eller karboksylgruppen med et andre molekyl med formel I. Forbindelsene med slike beskyttelsesgrupper lar seg f.eks. fremstille med dimetylklorsilan som silyleringsmiddel.
En aminogruppe kan bli beskyttet også ved overføring til den protonerte form; som tilsvarende anion er først og fremst alle for sterke uorganiske syrer, som svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyrer, f.eks. som klor- eller bromanion, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre, aktuelle.
Foretrukne amino-beskyttelsesgrupper er acylrester av karboksylsyrehalvestere, som laverealkoksykarbonyl, spesielt tertiær-butyloksykarbonyl eller fluorenylmetoksykarbonyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert a-fenyl- eller a,a-difenyllaverealkoksy-karbonyl, som benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl eller 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, foruten trityl eller formyl.
Hydroksy-beskyttelsesgrupper X3 er eksempelvis acylgrupper, f.eks. med halogen, som klor, substituert laverealkanoyl, f.eks. 2,2-dikloracetyl, eller spesielt for å beskytte aminogrupper være beskyttet av de nevnte acylrestene av en karboksylsyrehalvester. En foretrukket hydroksy-beskyttelsesgruppe er f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller trityl. Som ytterligere hydroksy-beskyttelsesgrupper X3 er trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, triisopropylsilyl eller dimetyl-tertiær-butylsilyl, lett avspaltbare foretrende grupper, f.eks. en alkylgruppe, som tertiær laverealkyl, f.eks. tertiær-butyl, oksa- eller tiaalifatiske eller cykloalifatiske, spesielt 2-oksa- eller 2-tiaalifatiske eller —cykloalifatiske hydrokarbonrester, eksempelvis 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, metyltiometyl, 1- metyltioetyl eller 1-etyltioetyl eller 2-oksa- eller 2— tiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl, eller tilsvarende tia-analoger så vel som 1-fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, difenylmetyl eller trietyl, hvor fenylrestene eksempelvis kan være substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller nitro, aktuelle.
Bivalente beskyttelsesgrupper fremstilte Xg og X3 sammen er eksempelvis metylengrupper substituert med en eller to alkylrester og betyr følgelig ikke ikke-substituert eller substituert alkyliden, som laverealkyliden, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden, foruten karbonyl eller benzyliden.
Står X4 for reaktiv foretret eller forestret hydroksy, gir de endestående gruppene -(=0)-X4 en reaktiv, funksjonell omdannet karboksylsyrefunksjon og foreligger eksempelvis i en aktivert ester- eller anhydridform. De reaktive syre-derivatene kan også bli dannet in situ.
Denne type aktiverte estere av forbindelser med formel II er spesielt ved sammenknytningskarbonatomet til de forestrede restene umettede estere, f.eks. av vinylester-typen, som vinylester (fremstilt f.eks. ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat; den aktiverte vinylesters metode), karbamoylester (fremstilt f.eks. ved behandling med den tilsvarende syre med et isooksazoliumreagens; 1,2-oksazolium-eller Woodward-metoden), eller 1—laverealkoksyvinylester (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med en laverealkoksyacetylen; etoksyacetylen-metoden), eller ester av amidinotypen, som N,N'-disubstituert amidinoester (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimidmetoden), eller N,N-disubstituert amidinoester (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamidmetoden), egnede arylester, spesielt fenylestere substituert med elektrontiltrekkende substituenter (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metylsulfonylfenol, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol eller 4—fenyl-diazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; den aktiverte arylesters metode), cyanmetylester (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanmetylestermetoden), tioestere, spesielt fenyltioester eventuelt substituert f.eks. med nitro (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med tiofenolen, eventuelt substituert f.eks. med nitro, blant annet ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimidmetoden; den aktiverte tiolesters metode), eller spesielt amino- eller amidoester (fremstilt f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en N-hydroksy-amino- henholdsvis N-hydroksyamidforbindelse, f.eks. N-hydroksysuccinimid, N-hydroksypiperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksylsyreimid, 1-hydroksy-benzotriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-on, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; den aktiverte N-hydroksyesters metode). Det kan også benyttes indre estere, f.eks. 7-laktoner.
Anhydrider av syrer med formel II kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrene, f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpentaklorid eller oksalylklorid; syrekloridmetoden), azid (fremstilt f.eks. fra en tilsvarende syreester over det tislvarende hydrazid og behandling med salpetersyre; azidmetoden), anhydrid med hydrokarbonhalvestere, f.eks. karboksylsyrelaverealkylhalv-ester (fremstilt f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med klormaursyrelaverealkylestere eller med et 1-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydrokinolin; det blandede O-alkylkarboksylsyreanhydrids metode), eller anhydrid med dihalogenert, spesielt diklorert fosforsyre (fremstilt f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre fosforoksyklorid; fosforoksykloridmetoden), anhydrider med andre fosforsyrederivater (f.eks. slike som kan fremstilles med fenyl-N-fenylfosforamidokloridat) eller med fosforsyrederivater, eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (fremstilt f.eks. ved behandling med den tilsvarende syre med en eventuelt substituert laverealkan- eller fenyllaverealkankarboksylsyre-halogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid; det blandede karboksylsyreanhydrids metode) eller med organiske sulfonsyrer (vanligvis fremstilt f.eks. ved behandling av et salt, som et alkalimetallsalt, den tilsvarende syre med et egnet organisk sulfonsyre-halogenid, som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid; det blandede sulfonsyreanhydrids metode), så vel som symmetriske anhydrider (f.eks. fremstilt ved kondensering av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylaminopropin; det symmetriske anhydrids metode).
Foretrukne utgangsmaterialer med formel II er forbindelser med formler Ila, Ilb og lic hvori Xi står for en amino-beskyttelsesgruppe, spesielt tertiær-butyloksykarbonyl, X2 står sammen med X3 for en bivalent beskyttelsesgruppe, spesielt laverealkyliden, som isopropyliden, og X3 i formel Ila står for hydrogen eller trilaverealkylsilyl, spesielt tertiaer-butyl (dimetyl )silyl, henholdsvis i formel Hb sammen med X2 for en bivalent beskyttelsesgruppe, spesielt laverealkyliden, som isopropyliden, og X4 står for hydroksy, laverealkoksy eller halogen, som klor.
Som nevnt kan derivatene av karboksylsyre, som ble anvendt som acyleringsmiddel, også bli dannet in situ. Således kan man f.eks. danne N,N'-disubstituert amidinoester in situ ved at man bringer blandingen av syren anvendt som acyleringsmiddel og utgangsmaterialet med formel III i nærvær av et egnet N ,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-cyklo-heksylkarbodiimid, til reaksjon. Videre kan man danne amino-eller amidoester av syren anvendt som acyleringsmiddel i nærvær av utgangsmaterialet med formel III som skal acyleres, ved at man omsetter blandingen av den tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffet i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, og et N—hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f.eks. 4—dimetylaminopyridin.
Kondensasjonen for fremstilling av en amidbinding kan bli gjennomført på kjent måte, eksempelvis som beskrevet i standardverker som "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. opplag, hind 15/11 (1974), bind IX (1955), bind E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross und J. Meienhofer, Hg.), bind 1 og 2, Academic Press, London og New York, 1979/1980 eller M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984.
Kondensasjonen av en fri karboksylsyre med det tilsvarende amin kan fortrinnsvis bli gjennomført i nærvær av et av de vanlige kondensasjonsmidlene. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller spesielt dicykloheksylkarbodiimid, foruten egnede karbonylforbin-delser, eksempelvis karbonyldiimidazol, 1,2-oksazolium-forbindelser , f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin, foruten aktiverte fosforsyrederivater, f.eks. difenylfosforylazid, dietylfosforyl-cyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidokloridat, bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid eller 1-benztriazolyloksy-tris-(dimetylamino )-fosfonium-heksafluorfosfat.
Hvis ønskelig blir det tilsatt en organisk base, f.eks. trilaverealkylamin med voluminøse rester, f.eks. etyldiisopropylamin, og/eller en heterocyklisk base, f.eks. pyridin, N-metylmorfolin eller fortrinnsvis 4-dimetylaminopyridin.
Kondensasjonen av aktiverte estere, reaktive anhydrider eller reaktive cykliske amider med tilsvarende aminer blir vanligvis gjennomført i nærvær av organiske baser, f.eks. enkle trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tributylamin, eller en av de ovenfor nevnte organiske basene. Hvis ønskelig blir ytterligere enda et kondensasjonsmiddel anvendt, som er beskrevet for frie karboksylsyrene. Kondensasjonen av syreanhydrider med aminer kan f.eks. skje i nærvær av uorganiske karbonater, f.eks. ammonium- eller alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, som natrium- eller kaliumkarbonater eller —hydrogenkarbonater (vanligvis sammen med et sulfat).
Karboksylsyreklorider, f.eks. de klorkarboksylsyrederivatene avledet fra syrene med formel II, ble kondensert med tilsvarende aminer fortrinnsvis i nærvær av et organisk amin, f.eks. de ovenfor nevnte trilaverealkylaminene eller heterocykliske basene, eventuelt i nærvær av et hydrogen-sulfat.
Kondensasjonen ble fortrinnsvis gjennomført i et inert, aprotisk, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid, f.eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en cykliske eter, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril , f.eks. acetonitril, eller i en blanding derav, eventuelt ved redusert eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra omkring —40°C til omkring +100°C, fortrinnsvis fra omkring —10 til omkring +50°C, ved anvendelse av arylsulfonylestere også ved omkring +100°C til +200°C, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogen- eller argonatmosfære.
Også vandig, eksempelvis alkoholiske, f.eks. etanol eller aromatiske oppløsningsmidler, f.eks. benzen eller toluen, er mulig. Ved nærvær av alkalihydroksyder som baser kan eventuelt også aceton bli tilsatt.
Kondensasjonen kan også skje ifølge teknikken kjent som fastfasesyntese, som går tilbake til R. Merrifield og eksempelvis er beskrevet i Angew. Chem., 97, 801-812.(1985), Naturwissenschaften, 71, 252-258 (1984 ) eller i R.A. Houghten, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 82, 5131-5135 (1985).
En foretrukket variant av denne fremgangsmåten er kjennetegnet at man som aktivert ester omsetter en av de indre estrene (-y-lakton) med formel lic avledet fra karboksyl syren med formel I,
hvor X er metylen, med forbindelse med formel III, hvori reaksjonskomponentene tilstedeværende frie funksjonelle grupper med unntak av gruppene som tar del i reaksjonen, eventuelt foreligger i beskyttet form som ovenfor beskrevet og de tilstedeværende beskyttelsesgruppene ble avspaltet som ovenfor beskrevet. Åpningen av laktonringen under dannelse av amiddannelse skjer under de ovenfor beskrevne betingelsene, eventuelt i nærvær av et egnet katalysator. Spesielt kan et 7-lakton lic bli omsatt med primært amin III uten oppløs-ningsmidler eller i nærvær av et polart oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, som metanol eller etanol, en polar eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, et nitril, som acetonitril, et amid, som dimetylformaid, N,N-dimetyl-acetamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosforsyretriamid, en ureaforbindelse, f.eks. N,N'-dimetyl-N,N'-propylenureastoff, en laverealkoksy-laverealkanol, f.eks. dietylenglykolmonometyleter, i dimetylsulfoksyd eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler eller en blanding av et eller av de ovenfor nevnte oppløsningsmidlene med vann ved temperatur fra romtemperatur til 15C<T>C, fortrinnsvis fra
omkring 20°C til 100°C, og i nærvær av en katalysator, som 2-hydroksypyridin og/eller trietylamin, hvor det ovenfor sagte gjelder for beskyttelsesgruppene.
I en annen foretrukket variant av denne fremgangsmåten går man ut fra en forbindelse med formel Hb, hvor X er metylen, og omsetter dette i nærvær av en cyanfosfonsyre-diester, f.eks. cyanfosfonsyre-dietylester, og et tertiært, organisk amin, som et trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, og i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. et nitril, som acetonitril, et amid, som dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N—metylpyrrolidon eller heksametylfosforsyretriamid, et urinstoff, f.eks. N,N'-dimetyl-N,N'-propylenurinstoff, et laverealkoksy-laverealkanol, f.eks. dietylenglykolmonometyleter, i dimetylsulfoksyd eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidlene eller en blanding av en eller flere av de nevnte oppløsningsmidler med vann ved temperaturer fra — 30°C til 100°C, fortrinnsvis fra 20°C til 80°C, med reaksjons-komponenter med formel III, hvor det ovenfor sagte gjelder for beskyttelsesgruppen.
Utgangsstof f ene med formel II kan bli fremstilt på kjent måte, ved at man omsetter en forbindelse med formel VI
hvor X5 står for eventuelt reaktivt forestret hydroksy, spesielt halogen, som brom, med en forbindelse med formel VII til den dannede forbindelsen med formel VIII hydrolyserer 4-benzyl-2-okso-oksazolidin-l-ylkarbonylgruppen, eksempelvis ved hjelp av litiumhydroksyd/hydrogenperoksyd, selektivt til karboksy, redusere karboksygruppene, eksempelvis ved hjelp av natriumborhydrid/jod i tetrahydrofuran, til hydroksymetyl, halogenisere hydroksymetylgruppene, f.eks. med N-bromsuccinimid/trifenylfosfin i diklormetan og omsette reaksjonsproduktet med formel IX hvor X-^2 er halogenmetyl , med en forbindelse med formel X hvor R-^o °g ^11 er Uke eller forskjellige laverealkoksy-grupper, hydrolyserer den dannede forbindelsen med formel XI hvor Ri, Rg, R3. R4 og R5 har den ovenfor angitte betydning og R10 og Rn er like eller forskjellige laverealkoksy-grupper, beskytter den dannede forbindelsen med formel XII på aminogruppene med en aminobeskyttelsesgruppe X^ og hvis ønskelig, omsetter den dannede forbindelsen med formel XIII hvor Rg står for formyl, med en forbindelse med formel XIV hvor M er en metallisk, spesielt jordalkalimetallisk rest, f.eks. en gruppe med formelen Mg-Hal (Hal = halogen, spesielt brom) på vanlig måte, eksempelvis i et eteraktig oppløsnings-middel som tetrahydrofuran under avkjøling, f.eks. i temperaturområdet fra omkring —80°C til 0°C, intermediært beskytter den dannede forbindelsen med formel XV
hvis ønskelig, eksempelvis ved omsetning med et laverealkan-syreanhydrid, spesielt isosmørsyreanhydrid i nærvær av dimetylaminopyridin i diklormetan, på hydroksygruppene, reduserer azidogruppene i den dannede forbindelsen med formel
XVI
hvor R står for hydrogen eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe, som spesielt isobutyryl, til amino, eksempelvis ved katalytisk hydrering under anvendelse av palladium-på-karbon, hvor gruppen -OR hvis ønskelig, kan bli erstattet reduktivt med hydrogen, og eventuelt innfører beskyttelsesgruppen X]_.
For fremstilling av forbindelser med formel Ila kan man hydrolysere en forbindelse med formel lic på vanlig måte under åpning av laktonringen, eksempelvis ved behandling med litiumhydroksyd i et vannholdig oppløsningsmiddel, f.eks. DME/vann, eventuelt innføre hydroksy-beskyttelsesgruppen X3 og hvis ønskelig, reaktivt omdanne de terminale karboksygruppene.
Utgangsstoffene med formel Hb fremstiller man eksempelvis ved at man omsetter forbindelsen med formel XIII, hvor Rg står for formyl, med en forbindelse med formel XVII
hvor Y-L er en metallisk, spesielt jordalkalimetallisk rest, f. eks. med formelen -MgHal, hvor Hal står for brom, klor eller jod og OR står for foretret hydroksy, som eventuelt substituert benzyloksy, til den tilsvarende forbindelsen med formel XVIII beskytter disse på amino- og hydroksygruppene, eksempelvis med en bivalent beskyttelsesgruppe -X2-X3-, som laverealkyliden, spesielt isopropyliden, i den således beskyttede forbindelsen med formel XIX
reduktivt frigir den terminale hydroksygruppen og overfører de terminale hydroksymetylgruppene, f.eks. ved behandling med N-metylmorfolin-N-oksyd og tetrabutylammoniumperruthenat i kloroform til formyl og oksyderer det dannede aldehyd på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med kaliumpermanganat, til syre henholdsvis oksyderer den dannede terminale alkohol med egnede midler, eksempelvis ved behandling med en natriumjodat/rutheniumklorid, direkte til syre og hvis ønskelig, omdanner reaktivt karboksyfunksjonen.
Fremgangsmåtevariant b) (Reduksjon av laverealkyliden- eller aryllaverealkyliden R'7 til laverealkyl- henholdsvis aryllaverealkyl R7)
I et utgangsmateriale med formel IV blir funksjonelle grupper som ikke skal delta i reaksjonen beskyttet med egnede beskyttelsesgrupper nevnt under a).
For hydrering av den olefiniske dobbeltbindingen er slike hydreringsmidler egnet som under reaksjonsbetingelsene ved fremgangsmåten selektivt eller fortgjøre redusere dobbeltbindingen som er til stede i amidbindingen i forbindelsen med formel IV.
Spesielt egnet er hydreringsmidler som hydrogen i nærvær av egnede katalysatorer.
Katalysatorer egnet for hydrering er metall som f.eks. nikkel, jern, kobolt eller ruthenium, eller edelmetaller henholdsvis deres oksyder som palladium eller rhodium henholdsvis deres oksyder, eventuelt på et egnet bærer-materiale som bariumsulfat, aluminiumoksyd eller aktivt-kull, eller som skjelettkatalysatorer, som f.eks. Eaney-nikkel, men spesielt som homogene eller heterogene metall- eller edelmetall-ligandkomplekser, først og fremst slike som kan tilføre den ønskede konfigurasjonen på C-atomet som bærer E4-gruppen.
Slike katalysatorer er spesielt komplekser av ruthenium eller rutheniumsalter, som Eu-II-halogenider, som RuCl2, Ru2Cl2 eller RuHCl, eventuelt halogenerte Ru-II-laverealkanoylater, som Eu(0Ac)2 eller Eu(OOC-CF3)2, med (S)-bis-(2,2'-difenyl-fosfino)-l,1'-binaftyl (S-DINAP) eller derivater derav, som istedenfor fenyl inneholder substituerte fenylrester, som p—tolyl eller p-metoksyfenyl, uten rutheniumkomplekser med (S)-bis-(2,2'-difenylfosfino )-5,5'-dimetyl-difenyl og lignende. Ved hydrering med komplekser av denne type arbeider man fortrinnsvis i alkoholer, som laverealkanoler, eller alkylhalider, som metylenklorid, i trykkområdet fra omkring 1 til 100, fortrinnsvis 20 til 30 bar og i temperaturområdet fra omkring 10°C til 80°C, fortrinnsvis 15 til 25°C.
Videre anvendbare oppløsningsmidler for den katalytiske hydreringen er polare, organiske eller uorganiske oppløs-ningsmidler, f.eks. vann, alkoholer, ester, dioksan, iseddik eller blandinger av disse oppløsningsmidler. Hydreringen skjer ved temperaturer fra 0°C til 250° C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100°C ved hydrogentrykk fra 1 til 200 bar. Metoder for hydrering kan eksempelvis finnes i "Organikum, organisch-chemisches Grundpraktikum", 17. redigerte opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988.
Karboksylsyreamider med formel IV blir eksempelvis fremstilt ved at man kondenserer et aldehyd med formel XIII
hvor Rg står for formyl, på vanlig måte med en egnet metallisert amidforbindelse, eksempelvis fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel XX
med butyllitium og klortitantriisopropyloksyd.
Fremgangsmåtevariant c) (Reduksjon av azidogrupper):
I utgangsmaterialet for formel V blir funksjonelle grupper som ikke skal delta i reaksjonen beskyttet av en av beskyttelsesgruppene nevnt under fremgangsmåte a).
For reduksjon av azidogruppene er slike reduksjonsmidler egnet som under reaksjonsbetingelsene ved fremgangsmåten reduserer en eventuelt funksjonalisert hydroksygruppe eller azidogruppe selektivt eller hurtigere enn amidgruppene som er til stede i forbindelsen med formel I.
Reduksjonen blir fortrinnsvis gjennomført med hydrogen i nærvær av en egnet tungmetallkatalysator, f.eks. Raney-nikkel eller platina- eller palladiumkatalysatorer, f.eks. platina-eller palladium-aktivt-kull.
Mellomprodukter med formel V kan eksempelvis bli fremstilt ved at man omsetter E-I,4-dibrombut-2-en først med en forbindelse med formel VII
og deretter med en forbindelse med formel XXI til den tilsvarende forbindelsen med formel XXII overfører denne eksempelvis ved behandling med et egnet halogeneringsmiddel som elementært halogen, spesielt brom eller jod, eller fortrinnsvis med et N-halogensuccinimid, spesielt N-bromsuccinimid i 1,2-dimetoksyetan (DME), til den tilsvarende forbindelse med formel XXIII hvor Hal står for halogen, renser den ønskede isomeren med hensyn på R5 henholdsvis R7 og hvori dette erstatter halogenatomet, eksempelvis ved behandling med tetrabenzyl-ammoniumazid i toluen med azido og i den andre forbindelsen med formel XXIV hvor R5 og R7 har den ovenfor angitte betydning og Bz står for benzyl, selektivt hydrolyserer 4-benzyl-2-okso-oksazo-1idin-l-ylkarbonylgruppen til karboksy, eksempelvis ved behandling med et alkalimetallhydroksyd i nærvær av et egnet hydrolysemiddel, spesielt av litiumhydroksyd i nærvær av hydrogenperoksyd, igjen lukker en eventuelt åpnet laktonring under anvendelse av en syrekatalysator til den dannede forbindelsen med formel XXV
hvor Eg er karboksy, omdanner karboksygruppen, eksempelvis ved overføring ved hjelp av oksalylklorid til syreklorid og påfølgende reduksjon av klorkarbonylgruppen, eksempelvis med natriumtri-tertiær-butyloksyaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, til formyl, omsetter den dannede forbindelsen med formel XXV, hvor Eg er formyl, med en forbindelse med formel
XIV
hvor M er en metallisk, spesielt jordalkalimetallisk rest, f.eks. en gruppe med formelen Mg-Hal (Hal = halogen, spesielt brom), på vanlig måte, eksempelvis i et eteraktig oppløs-ningsmiddel som tetrahydrofuran under avkjøling, f.eks. i temperaturområdet fra -80°C til 0°C, foretrer eller spesielt forestrer den dannede forbindelsen med formel XV hvis ønskelig på hydroksygruppen, eksempelvis ved omsetning med et laveralkansyreanhydrid, spesielt isosmørsyreanhydrid i nærvær av dimetylaminopyridin i diklormetan, som intermediært beskytter på hydroksygruppen, omsetter den dannede forbindelsen med formel XVI hvor gruppen -OR står for en eventuelt forestret eller foretret hydroksygruppe, hvor R fortrinnsvis står for en hydroksy-beskyttelsesgruppe, spesielt isobutyryl, på vanlig måte, eksempelvis som angitt under fremgangsmåtevariant a), med et amin med formel III
hvor Rg har den betydning som angitt under formel I, og hvis ønskelig, frigjør hydroksymetyl fra gruppen -OR eller reduktivt erstatter gruppen -OR med hydrogen.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariantene eventuelt med påfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen som ikke er bestanddel av det ønskede sluttproduktet for formel I, f.eks. karboksy-, amino-, hydroksy- og/eller merkapto-beskyttelsesgruppene, skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, så vel som fotolyse, eventuelt trinnvis eller samtidig, hvorved også enzymatiske fremgangsmåter kan bli anvendt. Avspaltingen av beskyttelsesgruppene er eksempelvis beskrevet i de ovenfor nevnte standardverkene under avsnitt om "beskyttelsesgrupper".
Således kan eksempelvis beskyttet karboksy, f.eks. tertiært-laverealkoksykarbonyl, i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl bli overført ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol, til fri karboksy. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks. bli frigitt ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl også bli overført ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetallditionitt som natriumditionitt eller med et reduserende metall, f.eks. sink eller reduserende metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel som sammen med metallet kan gi boblende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksyl syre, som en eventuelt med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4—klormandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tioler, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann, til fritt karboksy. Ved behandling med et reduserende metall- eller metallsalt som ovenfor beskrevet, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdanning av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe til den tilsvarende 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl bli omdannet til fri karboksy. Aroylmetoksykarbonyl kan eventuelt bli spaltet ved behandling med et nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. 2-(trisubstituert silyl )-laverealkoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl kan også ved behandling med et av de fluoranion-avgivende saltene av hydrogenfluorid, som alkalimetallfluorid, f.eks. natrium-eller kaliumfluorid, eventuelt i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid eller trilaverealkylarylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammonium-fluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk, polart oppløsnlngsmiddel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dlmetylacetamid, bli overført til fri karboksy. Som organisk silyloksykarbonyl, som trilaverealkylsilyloksy-karbonyl, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl kan beskyttet karboksy på vanlig måte bli frigitt solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann, en alkohol eller syre, eller dessuten fluorid som beskrevet ovenfor. Forestret karboksy kan også bli frigitt enzymatisk, eksempelvis ved esteraser eller egnede peptidaser.
En beskyttet aminogruppe setter man fri på i og for seg kjent måte og alt etter type beskyttelsesgruppe på forskjellig måte, fortrinnsvis ved solvolyse eller reduksjon. 2-halogen-laverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdanning av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlavere-alkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan f.eks. bli spaltet ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksyl syre som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonyl kan også bli spaltet ved behandling med et nukleo-filt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan også bli spaltet ved behandling med et alkalimetallditionitt, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert difenylmetoksy-karbonylamino, tert-laverealkoksykarbonyl-tert-laverealkoksy-karbonylamino eller 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksy-karbonylamino, som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksy-karbonylamino kan bli spaltet ved behandling med en egnet syre, f.eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino, kan bli spaltet f.eks. ved hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som palladiumkatalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino eller formylamino kan bli spaltet f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f.eks. hydrogenklorid eller en organisk syre som f.eks. maur-, eddik- eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann og en som silylamino beskyttet aminogruppe kan bli frigitt f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe, kan bli frigitt ved behandling med tiourea i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltio-lat av tioureaet og påfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydroksy av det dannede kondensasjonsproduktet. En aminogruppe beskyttet med en 2-(trisubstituert silyl)-laverealkoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl kan bli overført til den frie aminogruppe ved behandling med et fluoridanion-leverende salt av fluor-hydrogensyren, som ovenfor angitt i sammenheng med frigiv-ningen av en tilsvarende beskyttet karboksygruppe. Likeledes kan man direkte på et heteroatom, som nitrogen, avspalte bundet silyl, som trimetylsilyl ved hjelp av fluoridioner.
Amino beskyttet i form av en azidogruppe blir f.eks. overført til fri amino ved reduksjon, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, ved reduksjon ved hjelp av merkaptoforbindelser, som ditiotreitol eller mekaptoetanol, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydrering ble fortrinnsvis gjennomført i et inert oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller i en blanding av vann og et organisk oppløsnings-middel, som en alkohol eller dioksan, ved omkring 20° C til 25°C eller også under avkjøling eller oppvarming.
En hydroksy- eller merkaptogruppe beskyttet med en egnet acylgruppe, en trilaverealkylsilylgruppe eller med eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, blir frigitt analogt en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En hydroksy- henholdsvis merkaptogruppe beskyttet med en 2,2-dikloracetyl blir f.eks. frigitt ved basisk hydrolyse, en hydroksy- henholdsvis merkaptogruppe beskyttet med en tert-laverealkyl eller en 2—oksa- eller 2-tia-alifatisk eller —cykloalifatisk hydro-karbonrest kan bli frigitt ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en mineralsyre eller en sterk karboksyl syre, f.eks. trifluoreddiksyre. Merkapto beskyttet med pyridyl-difenylmetyl kan f.eks. bli satt fri ved kvikksølv-II-salter ved pH 2-6, ved sink/eddiksyre eller elektrolytisk reduksjon, acetamidometyl og iso-butyrylamidinometyl, f.eks. ved reaksjon med kvikksølv-II-salter ved pH 2-6, 2-kloracet-amidometyl, f.eks. med 1-piperidinotiokarboksamido, S—etyl-tio, S-tert-butyltio og S-sulfo, f.eks.ved tiolyse med tiofenol, tioglykolsyre, natriumtiofenolat eller 1,4-ditiotreitol. To hydroksygrupper eller en naboliggende amino-og hydroksygruppe som sammen er beskyttet ved hjelp av en bivalent beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis f.eks. en metylen-gruppe som er en- eller to-ganger substituert med alkyl, som med laverealkyliden, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden eller benzyliden kan bli frigitt ved sur solvolyse, spesielt i nærvær av en mineralsyre eller en sterk organisk syre. 2-halogenlaverealkoksykarbonyl blir fjernet også med de ovenfor nevnte reduksjonsmidler, f.eks. reduserende metall, som sink, reduserende metallsalter, som krom-II-salter eller ved svovelforbindelser, eksempelvis natriumditionitt eller fortrinnsvis natriumsulfid og karbondisulfid.
Ved tilstedeværelse av flere beskyttede funksjonelle grupper kan, når ønskelig, beskyttelsesgruppene bli valgt slik at samtidig mer enn en slik gruppe bli avspaltet, eksempelvis acidolytisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre, eller med hydrogen og en hydreringskatalysator, som palladium-karbon-katalysator. Omvendt kan gruppene også bli valgt slik at de ikke alle samtidig, men i ønsket rekkefølge eller kun delvis blir spaltet.
Ved alle de ovenfor nevnte fremgangsmåtene kan utgangsforbin-delsene også bli anvendt som salter, såfremt dette er mulig under reaksjonsbetingelsene.
Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte bli overført til andre forbindelser med formel I.
Således kan man i en forbindelse med formel I fremstilt ifølge forbindelsen reduktivt redusere hydroksymetyl X, eksempelvis ved katalytisk hydrering i nærvær av palladium-på-karbon, til metylen.
Videre kan man i en forbindelse med formel I som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen forestre eller amidere en karboksygruppe foreliggende i fri eller reaktiv form, henholdsvis overføre en forestret eller amidert karboksygruppe til en fri karboksygruppe.
For forestring eller amidering av en karboksygruppe i en forbindelse med formel I kan man, hvis ønskelig, anvende den frie syren eller overføre den frie syren til en av de ovenfor nevnte reaktive derivatene og omsette med en alkohol, ammoniakk eller en primær eller sekundær amin, eller man kan for forestring av den frie syren eller et reaktivt salt, f.eks. cesiumsaltet, omsette med et reaktivt derivat av en alkohol. Eksempelvis kan man omsette cesiumsaltet av en karboksylsyre med et halogenid eller sulfonsyre tilsvarende alkoholen. Forestringen av karboksylgruppen kan også skje med andre vanlige alkyleringsmidler, f.eks. med diazodimetan, Meerwein-salt eller et 1-substituert 3-aryltriazen.
For overføring av en forestret eller amidert karboksygruppe til den frie karboksygruppen kan en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene for avspaltning av karboksybeskyttelses-gruppene eller hvis ønskelig, en alkalisk forsåpning med reaksjonsbetingelsene nevnt i Organikum, 17. opplag, VEB Deutscher Verlag der V/issenschaf ten, Berlin 1988, bli anvendt.
I en forbindelse med formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan man overføre en forestret karboksygruppe ved aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, eventuelt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel eller katalysator, til en tilsvarende substituert karboksamid-gruppe. Aminolysen kan skje under reaksjonsbetingelser som nevnt i Organikum, 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Øst) 1976, for denne typen om-setninger .
I en forbindelse med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man acylere eller alkylere en tilstedeværende fri aminogruppe, eksempelvis ved innføring av en rest E^, foruten hydrogen. Acyleringen og alkyleringen kan skje ifølge en av fremgangsmåtene nevnt for beskyttelsesgruppene eller ifølge en av fremgangsmåtene nevnt i Organikum, 17. opplag, VEB Deutscher Verlag der V/issenschaf ten, Berlin (Øst) 1988.
Dessuten kan man i en forbindelse med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, acylere en tilstedeværende fri hydroksygruppe, eksempelvis som bestanddeler for resten Eg. Acyleringen kan skje med acylerende reagenser ifølge en av fremgangsmåtene nevnte for beskyttelsesgrupper eller ifølge en av fremgangsmåtene nevnte i Organikum, 17. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Øst) 1988.
I en forbindelse med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan man dessuten fra et sulfid fremstille det tilsvarende sulfoksydet eller sulfon, dvs. redusere en tiogruppe til sulfinyl- eller sulfonylgruppe henholdsvis oksydere en sulfinylgruppe til sulfonyl, foruten oksydere en tio-morfolinogruppe til S-okso- eller S,S-dioksytiomorfolino.
Oksyderingen til sulfon kan bli gjennomført med de mest vanlige oksydasjonsmidlene. Spesielt foretrukket anvender man slike oksydasjonsmidler som selektivt oksyderer tiogruppen eller sulfidsvovelet i nærvær av andre funksjonelle grupper i forbindelsene med formel I, f.eks. fra amino eller hydroksygrupper, eksempelvis aromatiske eller alifatiske peroksy-karboksyl syrer, f.eks. peroksybenzosyre , monoperftalsyre, m—klorperbenzosyre, pereddlksyre, permaursyre eller trifluor-pereddiksyre. Oksydasjonen med peroksykarboksylsyrer skjer i vanlige oppløsningsmidler egnet for dette, eksempelvis klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, etere, som dietyleter, estere, som eddikester eller lignende, ved temperaturer mellom —78°C og romtemperatur, f.eks. mellom —20° C og +10°C, fortrinnsvis omkring 0°C. Peroksykarboksyl-syren kan også bli dannet in situ, f. eks. med hydrogenperoksyd i eddiksyre eller maursyre, som eventuelt inneholder eddiksyreanhydrid, f.eks. med 30% eller 90% hydrogenperoksyd i eddiksyre/eddiksyreanhydrid. Egnet er også andre perokso-forbindelser, eksempelvis kaliumperoksomonosulfat i laverealkanol/vann-blanding, f.eks. metanol/vann eller etanol/vann, eller i vandig eddiksyre ved temperaturer mellom —70°C og +30°C, f.eks. mellom —20°C og romtemperatur, foruten natriummetaperjodat i metanol eller metanol/vann-blanding ved temperaturer mellom 0°C og 50°C, f.eks. omkring romtemperatur. Ved anvendelse av støkiometriske mengder av de nevnte oksydasjonsmidlene kan også de tilsvarende sulfoksydene bli dannet.
Hvis ønskelig, kan ved reduksjon av en sulfonylgruppe eller en sulfonrest i fremstilt forbindelse med formel I, den tilsvarende tioforbindelsen eller tilsvarende sulfid bli dannet, f.eks. med diisobutylaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran.
I forbindelser med formel I kan man dessuten erstatte hydroksy, , R2, R3 og/eller R4 med en av de foretrede hydroksygruppene nevnt under formel I, ved at man omsetter den tilsvarende forbindelsen med formel I, hvor R^, R2 , R3 og/eller R4 er hydroksy, på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, med en forbindelse med formlene R^-Y, R'2-Y, R'3-Y og/eller R'4-Y, hvor R' ^ står for laverealkyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksylaverealkyl, R'2 står for laverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, cykloalkoksylaverealkyl, eventuelt laverealkanoylert, halogenert eller sulfonylert hydroksylaverealkyl, oksolaverealkyl, laverealkyl, laverealkenyl, cykloalkoksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkenyl, laverealkenyloksylaverealkyl, laverealkenyloksylaverealkyl, laverealkenyloksylaverealkyl, laverealkanoyllaverealkyl, eventuelt S-oksydert laverealkyltlolaverealkyl, laverealkyltio(hydroksy)laverealkyl, aryllaverealkyl, eventuelt hydrert heteroaryllaverealkyl, eventuelt hydrert heteroaryltiolaverealkyl, cyanolaverealkyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksylaverealkyl, R'3 står for laverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, aryllaverealkyl, halogenert laverealkyl, cyanolaverealkyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksylaverealkyl, og R'4 står for laverealkyl, og Y står for reaktiv forestret hydroksy, spesielt hydroksy forestret med en mineralsyre, med svovelsyre eller med en organisk sulfonsyre, som halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, grupper med formelen O-SOg-O-R'^, eller laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonyloksy, spesielt metan-, etan-, benzen-, p-toluen-eller p—brombenzensulfonyloksy. Omsetningen skjer, som nevnt, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som alkalimetallkarbonat, eksempelvis kaliumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, butanol, tertiær-butanol eller spesielt amylalkohol, fordelaktig ved forhøyet temperatur, eksempelvis i området fra omkring 40°C til 140°C, hvis nødvendig, under eksempelvis azeotrop avdestillering av det dannede reaksjonsvann.
Dessuten kan man omdanne salter av forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen på kjent måte til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydrid, et metallkarbonat eller et metall-hydrogenkarbonat, eller ammoniakk, eller en av de andre ovenfor nevnte saltdannende basene henholdsvis med en syre, som en mineralsyre, f.eks. med hydrogenklorid, eller en av de ovenfor nevnte saltdannende syrene.
Dannede salter kan på kjent måte bli overført til andre salter, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, i hvilket det dannede uorganiske saltet er uoppløselig og dermed blir utskilt fra reaksjonslikevekten, og basesalter ved frigivning av den frie syre og fornyet saltdannelse.
Forbindelsene med formel I inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av hydrater eller inneslutte oppløsnings-middel anvendt for krystalliseringen.
På grunn av den nære sammenheng mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal det ovenfor og nedenfor under de frie forbindelsene og saltene også forstås de tilsvarende saltene henholdsvis frie forbindelsene.
Stereoisomerblandinger, altså blandinger av diastereomerer og/eller enantiomerer, som eksempelvis racemiske blandinger, kan på kjent måte bli isolert ved egnede isoleringsfremgangs-måter i de tilsvarende isomerene. Således kan diastereomer-blandinger bli skilt ved fraksjonert krystallisering, kromatografi, oppløsningsmiddelfordeling osv., i de enkelte diastereomerene. Racemater kan etter overføring av de optiske antipodene bli skilt fra hverandre i diastereomerer, eksempelvis ved omsetning med optisk aktive forbindelser, f.eks. optisk aktive syrer eller baser, ved kromatografi på kolonnemateriale belagt med optisk aktive forbindelser eller ved enzymatiske metoder, f.eks. ved selektiv omsetning av kun en av begge enantiomerene. Disse isoleringene kan så vel skje ved trinnet ved en av utgangsproduktene som også ved selve forbindelsen med formel I.
Ved enkelte kiralitetssentere i en forbindelse med formel I kan konfigurasjonen bli målrettet snudd. Eksempelvis kan konfigurasjonen av asymmetriske karbonatomer som bærer nukleofile substituenter, som amino eller hydroksy, bli snudd ved nukleofil substitusjon i annen rekkefølge, eventuelt etter overføring av de bundne nukleofile substituentene på en egnet nukleofug avspaltbar gruppe og reaksjon med et reagens som innfører den opprinnelige substituenten, eller man kan snu konfigurasjonen på karbonatomet med hydroksygrupper ved oksydasjon og reduksjon, analogt med fremgangsmåten ifølge EP-A-0 236 734.
Fordelaktig er også den reaktive, funksjonelle omdanningen av hydroksygruppene og påfølgende erstatning av de samme ved hydroksy under konfigurasjonsomdannelse. På dette blir de i formel I inntegnede amino- og hydroksy-beskyttelsesgruppene sammenkoblet med en bivalent gruppe, spesielt karbonyl, hvorved man får en forbindelse med formel XXVI
som ved behandling med tionylklorid under konfigurasjons-vending igjen kan bli spaltet.
Fremstillingsmåter omfatter en hvilken som helst utførelses-form av fremgangsmåten hvor man går ut fra forbindelsene som kan dannes ved et hvilket som helst trinn som mellomprodukt og gjennomfører de manglende trinnene eller avbryter fremgangsmåten ved et hvilket som helst trinn eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender i form av et reaktivt derivat eller salt eller fremstiller forbindelser under fremgangsmåtebetingelsene ifølge oppfinnelsens fremgangsmåter og in situ viderearbeider disse. Derved går man fortrinnsvis ut fra slike utgangsstoffer som de som ovenfor er nevnt som spesielt foretrukne eller fører til helt spesielt foretrukne beskrevne forbindelser.
De nye utgangsstoffene som spesielt er utviklet for fremstilling av oppfinnelsens forbindelser, spesielt utgangs-stoffutvalget som fører til forbindelsene med formel I som er betegnet som foretrukne, er også gjenstand for oppfinnelsen.
Dette angår forbindelser med formel II som egner seg som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel
I.
Oppfinnelsen angår således også forbindelser med formel II
hvor
R-L er hydrogen, hydroksy, C^-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, <C>j-C^alkoks<y>-C<g>-C^j-alkoksy eller karboksy-C^-C4~alkoksy, C^-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C4-alkoksy, N-C^^-Cy-alkylkarba-moyl-C^-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkyl-karbamoyl-C1-C4-alkoksy,
R2 er hydrogen, C^^-Cy-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, C^-
C4-alkoksy-<C>1-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksy-C^-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkyl, hydroksy, Ci-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, hydroksy-Cg-Cy-alkoksy, halogen-Cg-C7(hydroksy)alkoksy, Cj-C7alkansulfonyl-C^-C4-(hydroksy)alkoksy, amino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylamino-C^-C4-alkyl, N,N-di-C^-C4-alkylamino-Ci-<C>4-alkyl, N-C1-C4-alkanoyl-amino-C^-C4-alkyl, C^-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4~alkyl, amino-C1-C4-alkoksy, C^-C4-alkylaniino-Ci-C4-alkoksy, N,N-di-Ci-C4-alkylamino-C^-C4-alkoksy, cl~c4~ alkanoylamino-C^-C4-alkoksy, C^-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkoksy, C1-C7-alkanoyl-C2-C4-alkoksy som bærer alkanoylgruppen i en posisjon høyere enn a-posisjonen, C-^-C7-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C2-C7-alkenyloksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C-L-C4~alkoksy, C^-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, <C>^-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyl, C2-C7-alkenyloksy-C^-C4~alkoksy, C^-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyloksy, C2~C7-alkenyloksy-C^-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio-C^-C4-alkoksy, ^ 1~^ 7~ alkansulfonyl-C^-C4-alkoksy, C^-C4-alkyltio-C^-C4-(hydroksy)-alkoksy; fenyl- eller naftyl-C^-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C^-C4-alkyl, C±-C4~alkoksy, hydroksy, C^-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller trifluormetyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C^-C4-alkoksy, tiazolyl-C^-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert morfolino-C^-C4-alkoksy, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-C^-C4-alkoksy, C^-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C4-alkoksy, N-C^-C7-alkylkarba-moyl-C^-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkar-bamoyl-C^-C4-alkoksy, karboksy-C^-C4-alkyl, C^-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkyl, karbamoyl-C^-C7-alkyl eller N-mono- eller N ,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Cj[-C4-alkyl,
R3 er hydrogen, <C>1-C7~alkyl, polyhalogen-C^-C4-alkyl, C-l-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-<C>4-alkyl, hydroksy-C2~C7-alkyl, C^-C4-alkyltio-C^-C4-alkyl, C±-C7~alkansulfonyl-C^-C4-alkyl, tiazolyltio-C^-C4-alkyl eller tiazolinyltio-C^-C4-alkyl, imidazolyltio-C^-C4-alkyl, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C^-C4-alkyl, pyrimidinyltio-C^-C4-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyl-amion-C1-C4-alkyl, N,N-di-<C>1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N-C^-C4-alkanoylamino-<C>1-C4-alkyl, C1-C4-alkansulfonylamino-C1-<C>4-alkyl, trifluor-C^-Cy-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkyl, pyrrolidino-C^-C4-alkyl, piperidino-C^-C4-alkyl, piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotomorfolino-C^-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, cyano-C1-C4-alkyl, karboksy-C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkyl, karbamoyl-C^-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-C;L-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; fenyl eller naftyl hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert av C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, <C>1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, hydroksy, C±-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C^-C4-alkoksy-C2-C4~alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C^-C4-alkoksy, hydroksy-<C>g-Cy-alkoksy, fenyl-C1-C4-alkoksy eller naftyl-C^-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert av Ci-C4-alkyl, C1-C4~alkoksy, hydroksy, Ci~ C$-alkylamino, di-C^-C4-alkylamino, halogen og/eller ved trifluormetyl, C1-C4-alkoksy, polyhalogen-C1-C4-alkoksy, C^-C4-alkyltio-C^-C4-alkoksy, C^-C7-alkansulfonyl-C^-C4-alkoksy, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-Ci-C4-alkoksy, tiazolyl-C^-C4-alkoksy, morfolino-C^-C4-alkoksy, tiazolyltio-C^-C4-alkoksy, tiazolinyltio-C^-C4-alkoksy, imidazolyltio-C^-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert pyridyltio-Ci-C4-alkoksy, pyrimidinyltio-C^-C4-alkoksy, amino-C^-C4-alkoksy, C^-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C^-C4-alkoksy, C^-C7-alkanoylamino-C1-C4-alkoksy, Ci-C7-alkansulfonylamino-C^-C4-alkoksy, trifluor-C^-C7-alkansulfonyl-C^-C4-alkoksy, pyrroiidino-C2"C4-alkoksy, piperidino-Ci-C4-alkoksy, piperazino-C^-C4-alkyl, N'-C^-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2"C7-alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-C1-C4-alkoksy, C^- C^-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C7-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-C^-<C>4-alkoksy, eller er sammen med R4 C1-C4-alkylendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring,
R4 er sammen med R3 en C-L-C4-alkendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring eller er hydrogen, C1-C7-alkyl, hydroksy, C^-C4-alkoksy eller 3- til 8-ledet cykloalkoksy ,
X står for metylen eller hydroksymetylen,
R5 C1-C7-alkyl ellr 3- til 8-ledet cykloalkyl,
R7 er C1-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; eller fenyl eller naftyl-C^-C4-alkyl, hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, og
X-L er en aminobeskyttelsesgruppen,
X2 er hydrogen eller er sammen med X3 en bivalent beskyttelsesgruppe ,
X3 er hydrogen, en hydroksy-beskyttelsesgruppe eller er sammen med X2 en bivalent beskyttelsesgruppe eller er sammen med X4 en direkte binding, og
X4 er fri eller reaktivt foretret eller forestret hydroksy eller er sammen med X3 en direkte binding,
eller et salt derav.
I forbindelsene med formel II ifølge foreliggende oppfinnelse, har variablene R-^, Rg, ^3> ^4» ^» ^5°§ ^7 fortrinnsvis betydninger som angitt under formel I, og variablene , Xg, X3 og X4 har fortrinnsvis verdiene som angitt under formel II.
Oppfinnelsen angår i aller første rekke forbindelser med formel Ild,
hvor
Ri og R4 er hydrogen,
Rg står for Ci-^-alkoksy-Cj — C4~alkoksy, som 3—metoksypropyl-oksy eller Cj—C^-alkoksy-C-j— C^-alkyl, som 3-metoksybutyl,
R3 står for C-j —C4-alkyl, som isopropyl eller tertiær-butyl eller C]—C4~alkoksy, som metoksy,
X er metylen,
R5 og R7 er forgrenet C-^-^-alkyl, som isopropyl og
Xi er C-^—Cy-alkoksykarbonyl, som tertiær-butyloksykarbonyl, eller a-fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl usubstituert eller substituert med Ci~C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, nitro og/eller med halogen;
eller et salter herav.
Oppfinnelsen angår spesielt de i eksemplene nevnte forbindelsene med formel II og Ild og deres salter.
Noen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel II er kjennetegnet ved at man
d) fremstilling av forbindelser med formel He, reduserer i forbindelse med formel XVI
hvor
R er en hydroksy-beskyttelsesgruppe,
azidogruppen til amino og hvis ønskelig, fra gruppen —OR fri hydroksy eller erstatter gruppen —OR reduktivt med hydrogen, og innfører beskyttelsesgruppen X^ og
e) for fremstilling av forbindelser med formel Ila hydrolyserer en forbindelse med formel lic på vanlig måte, innfører hydroksy-beskyttelsesgruppen X3 og hvis ønskelig, reduktivt omdanner den terminale karboksygruppen eller f) for fremstilling av forbindelser med formel Hb, frisettes reduktivt i en forbindelse med formel XIX
den terminale hydroksygruppen og den terminal hydroksy-metylgruppen på vanlig måte, eksempelvis som angitt under fremgangsmåtevariant a),
overføres først til formyl og den dannede formylgruppen blir på vanlig måte oksydert til syre henholdsvis den terminal hydroksygruppen blir direkte oksydert til syre og hvis ønskelig,
blir karboksyfunksjonen reaktivt omdannet, hvis nødvendig, blir eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper spaltet av og hvis ønskelig,
blir forbindelser fremstilt ifølge fremgangsmåten omgjort til salter, eller et salt fremstilt ifølge fremgangsmåten omdannet til den frie forbindelsen eller
overført til et annet salt og/eller eventuelt blir fremstilte isomerblandinger renset.
Fremstillingen av utgangsstoffene med formel XVI og XIX blir vanligvis fremstilt som angitt under fremgangsmåtevariant a).
Oppfinnelsen angår også forbindelser av formel XVI
hvor
E-^ er hydrogen, hydroksy, Cj-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy eller karboksy-Ci~ C4-alkoksy, C1-<C>4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C-L-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C4-alkoksy, N-C^-Cy-alkylkarba-moyl-<C>i-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-Ci~C4-alkyl-karbamoyl-Ci-C4-alkoksy,
Rg er hydrogen, C-^-Cy-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, C±-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, C-L-C4-alkoksy-Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkyl, hydroksy, Ci-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, hydroksy-Cg-Cy-alkoksy, halogen-Cg-Cy(hydroksy)alkoksy, C^-C7-alkansulfonyl- C^- C^-(hydroksy)alkoksy, amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino-C1-<C>4-alkyl, N-Ci~C4-alkanoyl-amino-<C>i-C4-alkyl, Ci-Cy-alkoksykarbonylamino-Cg-Cy-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-Ci-C4-alkyl, amino-Ci-C4-alkoksy, C-L-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoksy, cl_c4" alkanoylamino-Ci-C4-alkoksy, Cj^-Cy-alkoksykarbonylamino-Cg-Cy-alkoksy, Ci-C7-alkanoyl-Cg-C4-alkoksy som bærer alkanoylgruppen i en posisjon høyere enn a-posisjonen, Ci-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, Cg-Cy-alkenyloksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-Ci-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, <C>1-C4-alkoksy-Cg-C4-alkenyl, Cg-Cy-alkenyloksy-Ci-C4-alkoksy, <C>i-C4-alkoksy-Cg-C4-alkenyloksy, Cg-C7-alkenyl-oksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio-C1-<C>4-alkoksy, ci-c7_ alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyl110-02-04-(h<y>droksy)-alkoksy; fenyl- eller naftyl-Ci-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy, hydroks<y>, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller trifluormetyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkoksy, tiazolyl-C1-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert morfolino-C^-C4-alkoksy, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-C1-C4-alkoksy, C^-C4-alkoksykarbonyl-CjL-C4-alkoksy, karbamoyl-C^-C4-alkoksy, N-C-^-Cy-alkylkarba-moyl-C^-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkar-bamoyl-C1-C4-alkoksy, karboksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkyl, karbamoyl-C^-Cy-alkyl eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-<C>4-alkyl,
R3 er hydrogen, C-^-Cy-alkyl , polyhalogen-C1-C4-alkyl , C^- C^-alkoksy-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkyl, hydroksy-Cg-Cy-alkyl, C1-C4-alkyltio-C1-C4-alkyl, C^-Cy-alkansulfonyl-<C>1-C4-alkyl, tiazolyltio-Ci-C4-alkyl eller tlazolinyltio-C1-C4-alkyl, imidazolyltlo-C1-C4-alkyl, eventuelt N-oksidert pyridyltio-Ci-C4-alkyl, pyrimidinyltio-C1-C4-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C^-C4-alkyl, amino-C^-C4-alkyl, C^-C4-alkyl-amion-<C>^-C4-alkyl, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C-L-C4-alkyl , N-C^-C4-alkanoylamino-C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkansulfonylamino-C^-C4-alkyl, trifluor-C^-CY-alkansulfonylamino-C^-C4-alkyl, pyrrolidino-C1-C4-alkyl, piperidino-C1-C4-alkyl, piperazino-<C>1-C4-alkyl, N'-<C>1-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C^-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-C^-C4-alkyl, S-oksotomorfolino-C^-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, cyano-C^-C4-alkyl, karboksy-<C>1-C4-alkyl, C-L-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4~alkyl, karbamoyl-Ci-C7~alkyl, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-C^-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; fenyl eller naftyl hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert av C^- C^-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, <C>1-C4-alkylamino, di-C1-<C>4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, hydroksy, C^-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4~alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-Ci-C4-alkoksy, hydroks<y->C2-C7-alkoksy, fenyl-C^-C4-alkoksy eller naftyl-C^~C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, C1-C4-alkylamino, di-C^-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, C1-C4-alkoksy, polyhalogen-C1-C4-alkoksy, C^-C4~alkyltio-C1-C4-alkoksy, C^-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1~C4-alkoksy, tiazolyl-C1-C4-alkoksy, morfolino-C^-C4-alkoksy, tiazolyltio-C^-C4-alkoksy, tiazolinyltio-C1-C4-alkoksy, imidazolyltio-C^-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C1-C4-alkoksy, pyrimidinyltio-C1-C4-alkoksy, amino-<C>^-C4-alkoksy, C^-C4-alkylamino-C^-C4-alkoksy, N,N-di-Ci~C4-alkylamin<o->C1-C4-alkoksy, C1-C7-alkanoylamino-C^-C4-alkoksy, C^-C7-alkansulfonylamino-C^-C4-alkoksy, trifluor-C^-C7-alkansulfonyl-C^-04-alkoksy, pyrroiidino-C2-C4-<a>lkoksy, piperidino-C^-C4-alkoksy, piperazino-C^-C4-alkyl, N'-Ci-C4-alkylpiperazino-C^-C^-alkyl , N '-Cg-Cy-alkanoylpiperazino-C-^-C4-alkyl, morfolino-C^-C4-alkyl, tiomorfolino-C^-C4-alkyl, S-oksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C^-C4-alkyl, cyano-C^-C4-alkoksy, karboksy-C-[-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-Ci-C^-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-C^-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 C1-C4-alkylendloksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring,
R4 er sammen med R3 en C^-C4-alkendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring eller er hydrogen, C1-C7-alkyl, hydroksy, C^-C4-alkoksy eller 3- til 8-ledet cykloalkoksy ,
R er en hydroksy-beskyttelsesgruppe, og
R7 er C1-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; eller fenyl eller naftyl-C1-C4-alkyl, hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C-L-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-C^-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl,
eller et salt herav.
Forbindelser med formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte bli overført til andre forbindelser med formel
II.
Således kan man i en forbindelse med formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen reduktiv redusere hydroksymetyl X til metyln eksempelvis ved katalytisk hydrering i nærvær av palladium-på-karbon.
Videre kan man i en forbindelse med formel II ifølge oppfinnelsen, forestre eller amidere en karboksygruppe foreliggende i fri eller i reaktiv form, henholdsvis overføre en forestret eller amidert karboksygruppe til en fri karboksygruppe.
For forestring eller amidering av en karboksygruppe i en forbindelse med formel II kan man, hvis ønskelig, anvende den frie syren eller overføre den frie syren til en av de nevnte reaktive derivatene og omsette med en alkohol, ammoniakk, en primær eller en sekundær amin og man kan for forestring omsette den frie syren eller et reaktivt salt, f.eks. cesiumsaltet, med et reaktivt derivat av en alkohol. Eksempelvis kan man omsette cesiumsaltet av en karboksylsyre med halogenidet eller sulfonsyreesteren av det tilsvarende halogenid, f.eks. med diazometan, Meerweinsalt eller et 1—substituert 3-aryltriazen.
For overføring av en forestret eller amidert karboksygruppe til den frie karboksygruppen kan en av fremgangsmåtene beskrevet ved avspaltning av karboksy-beskyttelsesgruppene eller hvis ønskelig, en alkalisk forsåpning ifølge reaksjonsbetingelsene nevnt i Organikum, 17. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988, bli anvendt.
I forbindelse med formel II kan man foruten hydroksy erstatte Ri, R2 , R3 og/eller R4 med en av de foretrede hydroksygruppene nevnt under formel II, ved at man omsetter de tilsvarende forbindelsene med formel II, hvor R^, R2, R3 og/eller R4 er hydroksy, på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, med en forbindelse med formel R^-Y, R'2-Y, R'3-Y og/eller R'4-Y, hvor R' 1 står for laverealkyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksylaverealkyl, R'2 er laverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, cykloalkoksylaverealkyl, eventuelt laverealkanoylert, halogenert eller sulfonylert hydroksylaverealkyl, oksolaverealkyl, laverealkyl, laverealkenyl, cykloalkoksylaverealkyl,laverealkoksylaverealkyl , laverealkoksylaverealkenyl, laverealkenyloksylaverealkyl, laverealkenyloksylaverealkyl, laverealkanoyllaverealkyl, eventuelt S-oksydert laverealkyltiolaverealkyl, laverealkyltio(hydroksy)laverealkyl, aryllaverealkyl, eventuelt hydrert heteroaryllaverealkyl, eventuelt hydrert heteroaryltiolaverealkyl, cyanolaverealkyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksylaverealkyl, R'3 står for laverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, hydroksylaverealkyl, aryllaverealkyl, halogenert laverealkyl, cyanolaverealkyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksylaverealkyl, og R'4 står for laverealkyl og Y er reaktivt, forestret hydroksy, spesielt hydroksy forestret med en mineralsyre, med svovelsyre eller med en organisk sulfonsyre, som halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, grupper med formel 0-SOg-0-R'j^, eller laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonyloksy, spesielt metan-, etan-, benzen-, p-toluen- eller p-brombenzensulfonyloksy. Omsetningen skjer som nevnt fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimetallkarbonat, eksempelvis av kaliumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel, som laverealkanol, som metanol, etanol, butanol, tertiær-butanol eller spesielt amylalkohol, fordelaktig ved forhøyet temperatur, eksempelvis i temperaturområdet fra omkring 40°C til 140°C, hvis nødvendig under, eksempelvis azeotrop, avdestillering av det dannede reaksj onsvann.
Dessuten kan man omdanne salter og forbindelser med formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen, på kjent måte til frie forbindelser, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller —hydrogen-karbonat, eller ammoniakk, eller en annen av de tidligere nevnte saltdannende basene, henholdsvis med syre, som en mineralsyre, f.eks. med hydrogenklorid, eller en av de nevnte saltdannende syrene.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte bli overført til andre salter, syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, til en annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, i hvilket det dannede uorganiske saltet er uoppløselig og dermed blir tatt ut av reaksjonslikevekten, og basesalt ved frigivning av den frie syre og ny saltdannelse.
Forbindelsene med formel II, inkludert deres salter, kan også bli fremstilt i form av hydrater eller innsluttede oppløs-ningsmidler anvendt for krystallisering.
På grunn av det nære forhold mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter er det ovenfor og nedenfor under frie forbindelser og deres salter også omfattet de tilsvarende saltene henholdsvis frie forbindelsene.
Oppfinnelsen angår videre en kjemisk forbindelse for anvendelse som et terapeutikum, kjennetegnet ved at den er av formel I eller Ia.
Oppfinnelsen angår dessuten farmasøytiske preparater kjennetegnet ved at de, som farmasøytiske virkestoff, omfatter en forbindelse av formel I eller Ia på fri form eller som farmasøytisk akseptabelt salt, sammen med vanlige farmasøytiske tilsetningsstoffer.
De farmakologisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. bli anvendt for fremstilling av farmasøytiske preparater hvor en virksom mengde av virkestoffet sammen eller i blanding med en signifikant mengde av uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøy-tisk anvendbare bærestoffer.
Med oppfinnelsens farmasøytiske preparater dreier det seg om slike for enteral, som nasal, rektal eller oral, eller parenteral som intramuskulær eller intravenøs, levering til varmblodige dyr (mennesker og dyr), som inneholder en effektiv dose av det farmakologiske virkestoffet alene eller sammen med en signifikant mengde av et farmasøytisk anvend-bart bæremateriale. Doseringen av virkestoffet avhenger av art varmblodige dyr, kroppsvekt, alder og den individuelle tilstand, individuell farmakokinetisk mottagelighet for den behandlede sykdom så vel som applikasjonsmåte.
Det farmasøytiske preparat inneholder fra omkring 1% til omkring 95%, fortrinnsvis fra omkring 20% til omkring 90% virkestoffer. Oppfinnelsens farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge i dose-enhetsformer som ampuller, glass, stikkpiller, dragéer, tabletter eller kapsler.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt på kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle oppløsnings-, lyofiliserings-, blande-, granu-lerings- eller drageringsfremgangsmåter.
Fortrinnsvis anvender man oppløsninger av virkestoffet, derunder også suspensjoner, og av spesielt isotone, vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater inneholder virkestoffet alene eller sammen med et baeremateriale, f.eks. manitt, blir fremstilt før bruk. De farmasøytiske preparatene kan bli sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, opp-løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller buffer og bli fremstilt på kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter. De nevnte oppløsningene eller suspensjonene kan inneholde viskositetsøkende stoffer, som natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Suspensjoner i olje inneholder som oljekomponenter de for injeksjonsformål vanlige vegetabilske, syntetiske eller halvsyntetiske oljene. Som sådanne kan spesielt flytende fettsyreestere nevnes, som inneholder som syrekomponent en langkjedet fettsyre med 8 til 22, spesielt 12 til 22 karbonatomer, som laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecylsyre, palmitinsyre, margarinsyre, stearinsyre, arachidinsyre, behensyre eller tilsvarende umettede syrer, som f.eks. oljesyre, elaidinsyre, erucasyre, brasidinsyre eller llnolsyre, eventuelt under tilsetning av antioksydanter som f.eks. vitamin E, g<->karotin eller 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksytoluen. Alkoholkomponenten i denne fettsyreesteren har maksimalt 6 karbonatomer og er en en- eller flerverdig, f.eks. en-, to- eller treverdig alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol eller deres isomerer, først og fremst imidlertid glykol og glycerin. Som fettsyreester skal det således eksempelvis nevnes: etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, "Labrafil M 2375"
(polyoksyetylenglycerintrioleat fra firma Gattefossé, Paris), "Myglyol 812" (triglycerid mettet fettsyre med kjedelengde Cg til C-L2 fra firmaet Chemische Werke Witten/Ruhr, Tyskland), men imidlertid vegetabilske oljer som bomullsfrøolje, mandelolje, olivenolje, ricinusolje, sesamolje, soyabønneolje og først og fremst jordnøttolje.
Fremstillingen av injeksjonspreparater skjer på vanlig måte under sterile betingelser, likeledes ved påfyllingen i ampuller eller glass så vel som pakkingen av beholdere.
Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan bli fremstilt ved at man blander virkestoffet med faste bærestoffer, eventuelt granulere den dannede blandingen og bearbeide blandingen, når ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter, dragékjerner eller kapsler. Derved kan man også bygge inn kunststoffbærere, som avgir virkestoffet dosert eller lar dette diffundere.
Egnede bærestoffer er imidlertid fyllstoffer, som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, manitt eller sorbitt, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, foruten bindemidler som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, når ønskelig, sprengmiddel som de ovenfor nevnte stivelsene, foruten karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpestoffer er i første rekke flytregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner kan bli utstyrt med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtrekk, hvor man blant annet benytter konsen-trerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløs-ningsmidler eller, for fremstilling av mavesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som etylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Kapsler er stikkpiller av gelatin så vel som myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glycerin eller sorbitt. Stikkpillene kan inneholde virkestoffet i form av et granulat, f.eks. med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelse og/eller glidemidler, som talk eller magnesium-stearat, og eventuelt med stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede, oljeaktige hjelpestoffer, som fettoljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykol, hvor det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer og/eller antibakterielle midler. Tablettene eller dragé-overtrekkene og kapselhylsene kan være tilsatt farvestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller gjenkjenning av forskjellige virkestoff-doser.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser med formel I for behandling av sykdommer som påvirkes av reninhemming, slik som de ovenfor nevnte, spesielt høyt blodtrykk og/eller glaukom.
Virksom dose til varmblodige, f.eks. mennesker, med eksempelvis omkring 70 kg kroppsvekt, og levering av dosemengde, spesielt for hemming av enzymet renin for blodtrykkssenkning og/eller til bedring av glaukomsymptomer, ligger mellom omkring 3 mg og omkring 3 g, fortrinnsvis mellom omkring 10 mg og 1 g, f.eks. ved omkring 20 til 200 mg pr. person og dag, fordelt på fortrinnsvis 1 til 4 enkeltdoser, som f.eks. kan være like store. Vanligvis får barn omkring halve dosen av voksne. Den individuelle, nødvendige doseringen kan f.eks. bli overvåket ved måling av serumkonsentrasjon av virkestoffet og bli optimalt innstilt.
De følgende eksemplene tjener som illustrasjon av oppfinnelsen; temperaturer er angitt i Celsius-grader, trykket er angitt mbar.
Forkortelsen "Rf(A)" betyr eksempelvis at Rf-verdien er målt i oppløsningsmiddelsystemet A. Mengdeforhold av oppløsnings-midler til hverandre er angitt i volumandeler.
For betegnelsen av flytmiddelsystemer blir det ved flashkromatografi og middeltrykkskromatografi anvendt de samme forkortelsene.
Massespektroskopiske måleverdier ble enten funnet ved konvensjonell MS eller etter "Fast-Arom-Bombardment" (FAB-MS)-metoden. Masseangivelsene viser i første tilfelle til ikke-protoniserte molekylioner (M)<+> eller det protoniserte molekylion (M+H)<+.>
De anvendte kortbetegnelsene og forkortningene har den følgende betydning: Clg-"Nucleosil" Handelsnavn for oktadecylrester belagt "Reversed Phase" - kolonnemateriale for HPLC ("Nucleosil" 5C18> Macherey & Nagel,
BRD)
pFAB-MS "Fast-Atom-Bombardment Mass-Spectroscopy" FC Flashkromatografi
HPLC Høyytelsesvæskekromatografi Hyflo® Handelsnavn for filtreringshjelpemiddel
(Fluka, Buchs, Sveits)
IR Infrarød spektroskopi
Kp Ved trykk angitt i Torr
ml Milliliter
MS Massespektroskopi
Rf Forholdet av løpestrekning til et stoff i forhold til løpemiddelfronten fra start-punktet ved DC
R-t Retensjonstid til et stoff ved HPLC (i
minutter)
Smp. Smeltepunkt (temperatur)
Eksempel 1: 2( R. S)- metvl- 4( S ) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( p- tertiær- butyl- fenyl )- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
111 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8 - ( p-ter t iær-butyl-f enyl )-oktansyre-(N-butyl)amid ble oppløst i 2 ml 4N saltsyre i dioksan ved 0°C og omrørt i 60 minutter ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved
FC (50 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,20;
Rt (I) = 36,6 og 37,5 minutter;
FAB-MS (M+H)<+> = 419.
Utgangsmaterialene ble fremstilt som følger:
a) N- t er t iær- butoksykarbonyl- 2( R, S)- metyl- 4( S)- hydroksy-5( S ) - amino- 7( S)- i sopropyl- 8-( p- tertiær- butyl- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid
150 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2-metylen-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8 - ( p-t er t i ær-butyl-f enyl )-oktansyre-(N-butyl)amid (diastereomer I) ble hydrert i nærvær av 150 mg Pd/C 10$ i 20 ml tetrahydrofuran i 2 timer ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av FC (50 g kiselgel, diklormetan-dietyleter = 8:2). Man oppnår forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding:
Rf (diklormetan-dietyleter = 8:2): = 0,18.
b ) N- tert iær- butoksykarbonyl - 2- metylen- 4 ( S )- hydroksy- 5 ( S )-amino- 7( S)- i sopropy1- 8-( p- tertiær- butyl- fenyl)- oktansvre-( N- butyllamid
695 mg metakrylsyrebutylamid ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og ved -75° C tilsatt 6,2 ml 1,6M n-butyll i t ium i heksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter tilsatt 9,8 ml IM klortrititantriisopropoksyd i heksan ved —75°C. Det ble videreomrørt i 15 minutter ved
—75 °C og deretter ble ved den samme temperatur oppløsningen av 924 mg 2(S )-tertiær-butoksykarbonyl-amino-4(S)-isopropyl-5(p-tertiær-butyl-fenyl)-pentanal i 10 ml tetrahydrofuran dryppet til. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 15 minutter ved -75 °C og 70 minutter ved 0°C og så etter hverandre tilsatt 15 ml 10$ vandig sitronsyreoppløsning, vann og dietyleter. Produktet ble ekstrahert flere ganger med dietyleter. Diastereomerblandingen ble renset ved FC (700 g
kiselgel, løpemiddel (diklormetan-dietyleter = 9:1). Man oppnådde forbindelsen i tittelen: Diastereomer I: Ef (diklormetan-dietyleter = 9:1) = 0,21; Diastereomer II: Rf (diklormetan-dietyleter = 9:1) = 0,14.
c ) 2( S )- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- isopropyl- 5-( p-tertiær- butyl- fenyl)- pentanal
Til en oppløsning av 1 g 2(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S ) - i sop ropyl-5(p-tertiær-butyl-fenyl)-pentansyremetylester i 20 ml toluen ble det ved -75°C langsomt dryppet til 4,2 ml 1,2M diisobutylaluminiumhydridoppløsning i toluen. Eeaksjonsblandingen ble videreomrørt i 30 minutter ved —70°C, så tilsatt 10 ml metanol, fylt på en blanding av is og 10 ml IN saltsyre og ekstrahert med eddiksyreetylester. Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Ef (diklormetan) = 0,35.
d ) 2( S ) - tert iær- butoksykarbonylamino- 4( S)- i sopropyl-5-(p-tertiær- butyl- fenyl)- pentansyre- metylester
Til en oppløsning av 2,6 g 2(S)-amino-4(S)-isopropyl-5-(p-tertiær-butyl-fenyl)-pentansyre-metylester i 50 ml diklormetan ble det ved 0°C dryppet til 2 ml etyldiisopropylamin og deretter oppløsningen av 2,4 g di-tertiær-butyl-dikarbonat i 10 ml diklormetan. Eeaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og så inndampet. Ved FC (240 g kiselgel, løpemiddel diklormetan) fikk man forbindelsen i tittelen:
Ef (diklormetan) = 0,50.
e) 2( S)- amino- 4( S )- isopropyl- 5-( p- tertiær- butyl- fenyl)-pentansyremetylester
En oppløsning av 3,55 g 2(E)-isopropyl-5(S)-[2(S)-isopropyl-3-(p-tertiær-butyl-fenyl )propyl]-2 ,5-dihydro-3 ,6-dimetoksy-pyrazin i 36 ml acetonitril ble det under omrøring ved romtemperatur tilsatt 36 ml IN saltsyre og videreomrørt i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på en blanding av 45 ml mettet NaHCC^-oppløsning og is og suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan. Man renset det inndampede ekstraktet ved FC (700 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-metanol-NH3 = 200:10:1) og oppnådde forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol/ammoniakk kons. = 200:10:1 ) = 0,70.
f) 2 ( R )- isopropvl- 5 ( S )- f 2 ( S ) - i sopr op vi - 3-( p- tert iær- butyl-fenyl)- propyll- 2. 5- dihydro- 3. 6- dimetoksypyrazin
Til en oppløsning av 2,6 ml 2(R )-isopropyl-2,5-dihydro-3,6-dimetoksy-2-isopropyl-pyrazin i 30 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring ved -70°C dryppet til 8,2 ml 1,6M butyllitium-oppløsning i heksan og etter ytterligere 15 minutters omrøring av oppløsningen ble det dryppet til 2,8 g 1-brom-2(R)-isopropyl-3-(p-tertiær-butyl-fenyl)-propan i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 2 timer ved -70°C og i 3 timer ved -25°C, så satt ved henstand i 20 timer ved —10°C og deretter inndampet. Resten ble tilsatt mettet ammoniumkloridoppløsning og vann og ekstrahert med dietyleter. Det inndampede ekstraktet ble renset ved FC (200 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-heksan = 1:1). Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-heksan = 1:1) = 0,30.
g) l- brom- 2( R )- isopropyl- 3-( p- tertiaer- butyl- fenyl)- propan Oppløsningen av 2,3 g 2(R)-isopropyl-3-(p-tertiær-butyl-fenyl)-propanol i 50 ml diklormetan ble under omrøring ved 0°C tilsatt 3,15 g trifenylfosfin og deretter porsjonsvis tilsatt 2,14 g N-bromsuccinimid. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur og så inndampet. Fra resten fikk man ved rensing med FC (100 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-heksan = 1:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (heksan) = 0,49.
h) 2( R)~ isopropyl- 3-( p- tertiær- butyl- fenyl)- propanol Suspensjonen av 2,41 g LiAlB^ i 160 ml tetrahydrofuran ble
under omrøring ved 0°C dråpevis tilsatt oppløsningen av 8,63 g 3-[2(R)-isopropyl-3-(p-tertiær-butyl-fenyl)-propionoyl]-4(R)-benzyl-oksazolidin-2-on i 40 ml tetrahydrofuran.
Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 4 timer ved 0°C og så ved 0°C etter hverandre tilsatt 5 ml eddiksyreetylester, 30 ml av en blanding av tetrahydrofuran-vann = 1:1 og deretter 80 ml 2N svovelsyre. Suspensjonen ble ekstrahert med eddiksyreetylester og det inndampede ekstraktet ble renset ved FC (700 g kiselgel, løpemiddel diklormetan). Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan) = 0,34; Smp. = 49-51°C.
i ) 3- f 2 ( R ) - i sopr opyl - 3- ( p- tert iær- butyl- f enyl)- pr opi onyl 1 -
4( R )- benzyI- oksazolidin- 2- on
Oppløsningen av 31 ml IM litiumheksametyldisilazid ble tilsatt 30 ml tetrahydrofuran og omrørt ved — 70° C. Nå ble oppløsningen av 3-isovaleroyl-4(R)-benzyloksazolidin-2-on i 20 ml tetrahydrofuran dryppet til og reaksjonsblandingen ble videreomrørt 1 time ved -70°C. Deretter ble oppløsningen av 9,6 g p-tertiær-butyl-benzylbromid i 20 ml tetrahydrofuran dryppet til og videreomrørt i 1 time ved —25°C og 4 timer ved 0°C. Nå ble reaksjonsblandingen tilsatt 6 ml mettet ammonium-kloridoppløsning, befridd fra tetrahydrofuran ved inndamping og ekstrahert med dietyleter. Fra inndampingsresten fra ekstraktet oppnådde man etter rensing med FC (700 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-heksan = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-heksan = 1:1) = 0,30, Smp. = 123,5-124°C.
Eksempel 2: 2( R. S)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)- etyl-8-( p- tert iær- butyl- f enyl )- oktansyre-( N- butyl )-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt fra N-tertiær-butoksy-karbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-etyl-8-(p-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (20 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-metanol = 95:5). Forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,09;
R-t (I) = 43,31 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 405.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 1 med den endringen at i trinn i) ble 3-butyroyl-4(R)-benzyl-oksazolidin-2-on benyttet istedenfor 3-isovaleroyl-4(R)-benzyl-oksazolidin-2-on.
Eksempel 3; 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-metyl- 8- bifenyl- oktansyre-( N- butyl) am i d -
hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 100 mg N-tertiær-butoksy-karbonyl-2(R,S)-me tyl - 4 ( S ) -hydroksy-5 (S)-amino-7(S) -metyl-8-bif enyl-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (50 g kiselgel, løpe-middel diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga den rene forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1): 0,11;
Rt (I) = 29 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 411.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 1 med den endringen at i trinn i) ble 3-propionyl-4(R)-benzyl-oksazolidin-2-on tilsatt istedenfor 3-isovaleroyl-4(R)-benzyl-oksazolidin-2-on og istedenfor p-tertiær-butyl-benzylbromid ble p-fenylbenzylbromid tilsatt.
Eksempel 4: 2( R. S)- metyl- 4( S)- hvdroksv- 5( S)- amino- 7( S)- etyl-8-( 4- propyloksynretyl- naft- 2- yl )- oktansyre-( N-butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 51 mg N-tertiær-butoksy-karbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-etyl-8-(4-propyloksymetyl-naft-2-yl)-oktansyre-(N-butyl )amid og renset ved FC (15 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-metanol = 8:2). Forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,48;
FAB-MS (M + H) + = 471.
Utgangsmaterialet ble oppnådd analogt eksempel 1, idet trinn i) ble endret som følger: 3- f2( S)- etvl- 3-( 4- propyloksymetvl- naft- 2- vl)- propionyl1- 4( R )-benzyl- oksazolidin- 2- on Til en omrørt oppløsning ved —75°C av 12 ml IM litium-heksametyldisilazidoppløsning ble etter hverandre dryppet til 30 ml tetrahydrofuran og oppløsningen av 2,97 g 3-butyroyl-4(R)-benzyl-oksazolidin-2-on i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -75°C 1 time, så tilsatt dråpevis oppløsningen av 3,52 g 4-propoksymetyl-2-brommetyl-naftalin i 15 ml tetrahydrofuran og videreomrørt i 1 time ved -30° C og i 3 timer ved 0°C. Etter tildrypping av 2,7 ml mettet ammoniumkloridoppløsning ved 0°C ble reaksjonsblandingen inndampet og resten skilt mellom dietyleter og vann. Fra inndampingsresten av det organiske ekstraktet fikk man rensning med FC (1 kg kiselgel, løpemiddel diklormetan-heksan = 3:1) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-heksan = 3:1) = 0,24;
FAB-MS (M + Na)<+> = 482.
Eksempel 5: 2( R)- metvl- 4( S)- hydroksv- 5( S)- amino- 7( Sl-isopropyl- 8-( 3- hydroksy- 4- tertiær- butyl- f enyl )-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
30 mg N-tertiær-butoksy-karbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-i sopropyl-8-(3-hydroksy-4-tert iær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid ble behandlet med 0,6 ml 4N saltsyre i dioksan analogt eksempel 1 og produktet ble renset ved FC (15 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,17;
Rt (I) = 28,54 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 435.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) N- tertiær- butoksy- karbonyl- 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)-amino- 7( S )- isopropyl- 8-( 3- hydroksy- 4- tertiær- butyl- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid
860 mg N-tertiær-butoksy-karbonyl-2-metylen-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-benzyloksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i nærvær av 860 mg Pd/C 50$ i 30 ml metanol i 3 timer ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved FC (100 g kiselgel, diklormetan-eddiksyreetylester = 9:1) under adskillelse av diastereomerene. Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-eddiksyreetylester = 8:2) = 0,23.
Den urensede diastereomerblandingen av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R ,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-hyd r ok sy-4 - tert iær -butyl -f enyl )-oktansyre-(N—butyl)amid har en Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:1) på 0 ,38.
a') N-tertiær-butoksy-karbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-hydroksy-4 - ter t iær-butyl - fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid kan bli fremstilt som følger: 175 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2-metylen-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-benzyl oksy-4-tert iær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i nærvær av 12 mg [Ru2Cl4(S-Binap)2]'(NEt3) i 30 ml metanol i 20 timer ved romtemperatur og 30 bar. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet og renset ved FC (heksan-etylacetat = 1:1). Den således dannede forbindelsen i tittelen (Rf i heksan/etylacetat = 1:1) = 0,15, ble avbeskyttet ved hydrering med 90 mg Pd/C 10$ i 10 ml metanol ved romtemperatur og normaltrykk til N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7 (S )-i sopr opyl-8-( 3-hy dr oksy-4-tert iær-butyl-f enyl )-oktansyre-(N-butyl)amid.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 1, trinn b) til g), hvorved man i trinn g) benyttet 2(S)-isopropyl-3-(3-benzyloksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-propanol som ble fremstilt som følger: h) 2( R)- isopropyl- 3-( 3- benzyIoksy- 4- 1ertiær- buty1- fenyl)-propanol
Til en oppløsning av 5,65 g 2(R)-isopropyl-3-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-propanol i 100 ml dimetylformamid ble det ved romtemperatur under omrøring tilsatt 11 g cesiumkarbonat og dråpevis tilsatt oppløsningen av 3,2 ml benzylbromid i 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 16 timer ved romtemperatur og resten skilt mellom dietyleter og vann. Fra inndampingsresten fra den organiske fasen fikk man etter rensing med FC (90 g kiselgel, diklormetan-heksan = 9:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-heksan = 9:1) = 0,44.
i ) 2( R )- isopropyl- 3-( 3- hydroksy- 4- ter t iær- butyl- f enyl )-propanol
Til en ved 0°C omrørt oppløsning av 12,3 ml benzylmerkaptan i 100 ml tetrahydrofuran ble det dryppet til 49 ml av en 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan og etter 15 minutters omrøring ved 0°C ble oppløsningen av 12,1 g 3-[2(R)-isopropyl-3-( 3-acetoksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-propanoyl]-4(R )-benzyl-oksazolidin-2-on i 100 ml tetrahydrofuran dryppet til. Reaksjonsoppløsningen ble videreomrørt i 90 minutter ved 0°C og så ble en suspensjon av 4,9 g LiAlH4 i 100 ml tetrahydrofuran dryppet til ved 0°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 150 minutter ved 0°C og så etter hverandre dråpevis tilsatt 26,8 ml eddiksyreetylester, 100 ml tetrahydrofuran-vann = 1:1 og 400 ml 2N H2SO4. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved rotasjonsfordamper og den gjenværende suspensjonen skilt mellom dietyleter og vann. Fra inndampingsresten av den organiske fasen fikk man etter rensing med FC (300 g kiselgel, diklormetan-eddiksyreetylester = 9:1 og 200 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:2) forbindelsen i tittelen:
Ef (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,43.
k ) 3- r2( E)- isopropyl- 3-( 3 - ace toks v- 4- tert iær- butyl- f enyl )-propanoyll- 4( E)- benzyl- oksazolidin- 2- on
Analogt eksempel li) fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt fra 3-acetoksy-4-tertiær-butyl-benzylbromid og ved rensing ved hjelp av FC (kiselgel, diklormetan-heksan = 7:3):
Ef (diklormetan-heksan = 8:2) = 0,29.
1) 3- acetoksv- 4- tertiær- butyl- benzylbromid
Til en ved 70° C omrørt oppløsning av 19 g 3-acetoksy-4-tertiær-butyl-toluen i 900 ml CC14 ble det etter hverandre tilsatt 16,4 g N-bromsuccinimid, 1 g a,a'-azoisobutyronitril og 1 g dibenzoylperoksyd. Eeaksj onsblandingen ble omrørt i 3V4 time under UV-bestråling og tilbakeløpskjøling, filtrert og filtratet inndampet. Fra resten fikk man ved hjelp av FC (900 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 95:5) forbindelsen i tittelen:
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 95:5) = 0,40.
Eksempel 6: 2( E. S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5 ( S )- amino- 7 ( S ) -
i sopr opyl- 8-( 2- hydroksy- 4- tertiær- butyl- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt fra 20 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(E,s)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(2-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid med avspaltning av N-tertiær-butyloksykarbonylgruppen med 4N saltsyre i dioksan og renset ved FC (8 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1).
Ef (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,50;
Rt (I) 28,47, 28,99 minutter;
FAB-MS (M + H)+ = 435.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) N- tertiær- butoksykarbonyl- 2( R, S)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5(S)-amino- 7( S)- isopropyI- 8-( 2- hydroksy- 4- tertiær- butyl- fenyl1-oktansyre-( N- butyl) amid
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt eksempel 5a) med utgangspunkt fra N-tertiær-butoksykarbonyl-2-metylen-4(S ) -hyd r ok sy-5 ( S )-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-( 2-benzyloksy-4-tertiær-butyl-fenyl )-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 2:1, eddiksyreetylester ):
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 1:1) = 0,36.
Dette utgangsmaterialet ble oppnådd analogt eksempel 5, hvorved det i trinn k) anvendte 2-benzyloksy-4-tertiær-butyl-benzylbromid ble fremstilt som følger:
1) 2- benzy1oksy- 4- tertiær- butyl- benzylbromid
En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 4 g 2-benzyloksy-4-tertiær-butyl-benzylalkohol i 100 ml kloroform ble tilsatt 2,9 ml trimetylsilylbromid. Etter en times omrøring ble reaksjonsblandingen skilt mellom triklormetan og vann. Fra den organiske fasen fikk man etter tørking med NagSC^ og inndamping av forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-heksan = 8:2) = 0,95.
m) 2- benzyloksy- 4- tertiær- butyl- benzylalkohol Til en ved romtemperatur omrørt suspensjon av 0,47 g LiAlB^ i 40 ml tetrahydrofuran ble det langsomt dryppet til oppløs-ningen av 6,44 g 2-benzyloksy-4-tertiær-butyl-benzosyrebenzylester i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 4 timer ved romtemperatur og så etter hverandre dråpevis tilsatt 0,96 ml eddiksyreetylester, 6,4 ml tetrahydrofuran-vann = 1:1 og 9,6 ml 2N H2SO4. Suspensjonen ble skilt mellom eddiksyreetylester og vann/mettet natrium-kloridoppløsning og inndampingsresten av den organiske fasen ble renset ved FC (150 g kiselgel, diklormetan-heksan = 6:4).
Forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-heksan = 8:2) = 0,24.
n) 2- benzyloksy- 4- tertiær- butyl- benzosyrebenzylester
En blanding av 5 g 2-hydroksy-4-tertiær-butyl-benzosyre, 9,1 ml benzylbromid, 17 g cesiumkarbonat, 0,3 g natriumjodid og 500 ml aceton ble omrørt i 20 timer ved tilbakeløpskjøling, så filtrert og filtratet inndampet. Inndampingsresten ble skilt mellom dietyleter og vann og inndampingsresten av den organiske fasen ble renset ved FC (1000 g kiselgel, diklormetan-heksan = 1:1). Forbindelsen i tittelen,
Rf (diklormetan-heksan = 1:1) = 0,47.
Eksempel 7: 2( R )- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- aniino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- etoksy- karbonylmetoksv- 4- tertlær-butyl- fenyl)- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 62 mg N-tertiær-butoksy-karbonyl-2(R )-metyl-4(S ) -hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-etoksykarbonylmetoksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (20 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,33;
Rt (I) = 34,5 og 34,8 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 521.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a ) N- ter t iær- butoksykarbonyl- 2( R )- metyl- 4 ( S )- hydroksy- 5 ( S )- amino- 7( S1 - isopropyl- 8-( 3- etoksykarbonylmetoksy- 4- tertiær-butvl- fenyl)- oktansyre-( N- butyllamid
En blanding av 52 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tertiaer-butyl-fenyl )-oktansyre-(N-butyl )amid (eksempel 5a)), 47,5 mg cesiumkarbonat, 0,012 ml jodeddiksyreetylester og 5 ml aceton ble omrørt i 3 timer med tilbakeløpskjøling og så inndampet. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Inndampingsresten av de tørkede og sammenslåtte, organiske fasene ga forbindelsen i tittelen som råprodukt:
Rf (diklormetan-dietyleter = 8:2) = 0,28.
Eksempel 8: 2( R)- metyl- 4( S)- hvdroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- allyloksy- 4- tertiær- butyl- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 45 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-i sopropyl-8-(3-allyloksy-4-tertiaer-butyl-fenyl )-oktansyre-(N-butyl )amid og renset ved FC (20 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,20;
FAB-MS (M + H)<+> = 475.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av allyljodid.
Eksempel 9: 2( R. S)- metvI- 4( S) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- metoksykarbonylallyloksy- 4-tertiær- butyl- fenyl)- oktansyre-( N- butyl) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 100 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropy1-8-(3-metoksykarbonyl-allyloksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,36;
Rt (I) = 25,32 og 25,8 minutter;
FAj-MS (M + H) + = 533.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hy dr ok sy-5 (S)-amino-7(S ) - isopropyl-8-( 3-hydroksy-4-t ert iær - butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 4-brom-2-smørsyre-metylester.
Eksempel 10: 2( R. S)- metyl- 4( S) - hy dr oksy- 5 ( S )- amino- 7 ( S ) -
isopropyl- 8-( 3- metoksykarbonyImetoksy- 4- tertiær-butyl- fenyl)- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 91 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-metoksykarbony1-metoksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (15 g kiselgel, eddiksyreetylester-metanol = 8:2). Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (eddiksyreetylester-metanol = 8:2) = 0,45;
Rt (I) = 32,5 og 33,0 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 507.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5 ( S ) - amino-7 ( S ) - isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av bromeddiksyremetylester.
Eksempel 11; 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- karbamoylmetoksy- 4- tertiær- butyl-fenyl)- oktansyre-( N- butyl ) amid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 59 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S) - i sop r opyl-8- ( 3-karboksamido-metoksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (20 g kiselgel, diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 140:10:1). Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 140:10:1) = 0,23 og 0 ,32;
Rt (I) = 25,08 og 25,59 minutter;
FAj-MS (M + H)<+> = 492.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy- 5 ( S ) - amino-7 ( S ) - i sopr opyl-8-(3-hydr oksy-4-t ert iær-butyl-f enyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av jodacetamid.
Eksempel 12; 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydr ok sy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( pyr id- 2- yl- metoksy )- 4 - tert iær-butyl- f enyl1- oktansyre-( N- butyllamid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 40 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(pyrid^-yl-me t oksy)-4 -tert iær-butyl-f eny1]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,32;
Rt (I) = 24,52 og 25,19 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 526.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5 ( S)-amino-7(S ) - isopropyl-8-(3-hydr oksy-4-ter tiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-hutyl)amid og av 2-pikolylklorid-hydroklorid.
Eksempel 13: 2( R. S)- metvl- 4( S ) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( pyr i d- 4 - yl - met oksy) - 4 - tert iær-butyl- f enyl1- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 46 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S )-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(pyrid-4-yl-me tok sy ) - 4-tertiær-butyl-f enyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,17;
Rt (I) = 20,27 og 20,62 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 526.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 2-pikolylklorid-hydroklorid.
Eksempel 14: 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydr ok sy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8 - r3-( N- oksido- pyrid- 2- yl- metoksy )- 4-tertiær- butyl- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 35 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(N-oksido-pyrid-2-yl-metoksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,14;
Rt (I) = 31,06 og 31,6 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 542.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5 (S)-amino-7(S )-isopropy1-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl )-oktansyre-(N-butyl)amid og av 2-pikolylklorid-N-oksyd.
Eksempel 15: 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydr oksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 2- etoksykarbony1 allyloksy)- 4-tertiær- butyl- fenyl1- oktansyre-( N- butyl) amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 30 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(2-etoksy-karbony lal lyl ok sy) -4-tertiær-butyl-f enyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding : Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,28;
Rt (I) = 39,3 og 39,8 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 547.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy - 5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opy 1-8-(3-hydr oksy-4-tert iær-butyl-f enyl )-oktansyre-(N-butyl )amid og av brommetyl-akrylsyreetylester.
Eksempel 16: 2( R. S)- metvl- 4( S ) - hy dr ok sv- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 2- etoksykarbonyl propyl oksy )- 4-tert iær- butyl- f enyl]- oktansyre-( N- butyl) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 9 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropy1-8-[3-(2-etoksykarbonyl -pr opy 1 oksy ) - 4-tertiær-butyl-f enyl]-oktansyre - (N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,25;
Rt (I) = 38,5; 39,0; 39,6 og 40,2 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 549.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved hydrering av N-tertiær-butoksykarbony 1-2 (R , S )-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S )-isopropyl-8-[3-(2-etoksykarbony1-ally1oksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 15) med Raney-Ni i etanol ved romtemperatur og 2 bar Hg:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,16.
Eksempel 17: 2( R. S)- metvl- 4( S) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( met. viti ometoksy)- 4- tertiær-butyl- fenyl]- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 10 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(metyltio-me toksy )- 4- tertiær-butyl-f enyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,2;
Rt (I) = 29,32 og 29,56 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 495.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) N- tertiær- butoksykarbony1- 2( R, S)- mety1- 4( S)- hydroksy- 5( S )-amino- 7( S)- isopropyl- 8 - f 3 - ( metyl t io- met oksy)- 4- tert iær-butyl- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid
Til en ved romtemperatur omrørt suspensjon av 7,6 mg av en 65$ NaH-dispersjon i 3 ml dimetylformamid ble oppløsningen av 100 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl )-oktansyre-(N-butyl )amid (eksempel 5a)) i 5 ml dimetylformamid dryppet til. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 30 minutter ved romtemperatur, så tilsatt oppløsningen av 0,017 ml klordimetylsulfid i 2 ml dimetylformamid, ytterligere videreomrørt i 24 timer og så inndampet. Resten ble skilt mellom eter og vann. Fra inndampingsresten av den organiske fasen fikk man med FC (12 g kiselgel, diklormetan-dietyleter = 2:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-dietyleter = 2:1) = 0,33.
Eksempel 18: 2( R. S)- metvl- 4( S) - hydr oks v- 5 ( S )- amino- 7 ( S ) -
isopropyI- 8- r3-( metylsulfonyl- metoksy)- 4-tertiær- butyl- fenyl]- oktansyre-( N- butyl) amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 15 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S ) -hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(metylsulfonyl-metoksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,75;
Rt (I) = 28,3 og 28,76 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 527.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) N- tertiær- butoksykarbony1- 2( R. S)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S )-amino- 7( S)- isopropyl- 8- r3-( metyl sulf onyl - me tok sy ) - 4 -
tertiær- butyl- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid
En oppløsning av 74 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropy1-8-[3-(metyltiometoksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid i 0,5 ml metanol ble ved 0°C under omrøring dråpevis tilsatt oppløsningen av 115 mg kaliummonopersulfat-trippelsalt i 0,5 ml vann og videreomrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom diklormetan og vann. Fra inndampingsresten av den organiske fasen fikk man ved FC (11 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:1) = 0,26;
FAB-MS (M + H)<+> = 627.
Eksempel 19; 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( karboksy- metoksy) 4- tertiær-butvl- fenyl1- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 28 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hyd r ok sy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(karboksymetoksy ) -4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,26;
Rt (I) = 26,1 og 28,0 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 493.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5 ( S ) -amino-7 ( S )-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av bromeddiksyrebenzylester med påfølgende hydrolytisk avspaltning (Pd/C-etanol) av benzylgruppen.
Eksempel 20; 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydr ok sy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropy1- 8- f3-( 3. 3- dimetyl- 2- okso- butyloksy )- 4-tertiær- butyl- fenyl]- oktansyre-( N- butyl) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 42 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S )-h<y>droksy-5(S)-amino-7(S)-iso<p>rop<y>l-8-[3-(3,S-dimet<y>l^-okso-butyloksy ) - 4 - tert iær-butyl-f enyl] -oktansyre- (N—butyl )-amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding : Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,3;
Rt (I) = 37,3 og 37,8 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 533.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S )-hyd r ok sy-5 ( S )-amino-7 ( S ) - isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tert iær-butyl-f enyl )-oktansyre-(N-butyl)amid og av 1-brompinakolin.
Eksempel 21: 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 2- nitrobenzy1oksy )- 4- tertiær-butyl- f enyl 1 - oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 53 mg N-tertiær-butoksykarbony1-2(R,S)-metyl-4(S ) -hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(2-nitrobenzyl-oksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,35;
Rt (I) = 52,0 og 52,4 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 570.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5 (S)-amino-7(S )-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl )-oktansyre-(N-butyl)amid og av 2-nitro-benzylklorid.
Eksempel 22: 2( R. S)- metyl- 4( S ) - hydr oksy- 5 ( S )- amino- 7 ( S ) -
isopropyl- 8- r3-( 2- aminobenzyloksy )- 4- tertiær-butyl- f enyl] - oktansyre-( N- butyllamid- hydroklorid Forbindelsene ble fremstilt med utgangspunkt i 35 mg 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8- [ 3- ( 2-nitrobenzyloksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 21) ved hydrering med Pt/C i tetrahydrofuran ved romtemperatur og normaltrykk og renset ved FC (10 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,27;
Rt (I) = 30,5 og 31,3 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 539.
Eksempel 23: 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 3- klor- 2 ( R , S )- hydr oksy- pr opyl-oksy)- 4- tertiær- butyl- fenyl]- oktansyre-( N-butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 31 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropy1-8-[3-(2 , 3-epoksy-pr opyl oksy ) - 4 - ter t iær-butyl-f enyl] -oktansyre-(N—butyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,18;
Rt (I) = 31,9 og 32,3 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 527.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydr oksy-5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8- (3-hydr oksy-4-tert iær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av epibromhydrin.
Eksempel 24: 2( R. S)- metyl- 4( S) - hydr ok sy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 3- metyItio- 2( R. S )- hy dr oksy-propy1oksy)- 4- tertiær- butyl- fenyl]- oktansyre-( N-butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 15 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(3-metyltio-2(R , S ) -hydroksypropyloksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N—butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,32;
Rt (I) = 32,6 og 32,9 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 539.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) N- tertiær- butoksykarbonyl- 2( R, S )- metyl- 4( S )- hydroksy- 5( S )-amlno- 7( S)- isopropyl- 8- r3-( 3- metyltio- 2( R. S) - hydroksy-propyloksy )- 4- tertlær- butyl- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid En oppløsning av 150 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropy1-8-[3-(2,3-epoksypropyloksy)-4-tertiær-butyl-f eny 1 ] - oktansyre -(N-butyl)amid i 10 ml metanol ble tilsatt 18 mg natriummetan-tiolat og omrørt i 7 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten skilt mellom diklormetan og vann. Fra inndampingsresten av den organiske fasen fikk man etter rensing med FC (20 g kiselgel, diklormetan-dietyleter = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-dietyleter = 1:1) = 0,33;
FAB-MS (M + H)<+> = 639.
Eksempel 25: 2( R, S)- metyl- 4( S) - hydroksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-i sopropyl- 8- f 3-( 3- mety1sulfonyl- 2( R. S)- hydroksy-propyloksy)- 4- tertiær- butyl- fenyl]- oktansyre-( N-butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 14 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-i sopr opyl-8 - [ 3 - ( 3-me tyl-sulfonyl-2(R,S )-hydr ok sy pr opy loksy)-4 -tert iær-butyl-f enyl] - oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,16;
Rt (I) = 26,3 og 26,8 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 571.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 18a) under anvendelse av 62 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S )-isopropyl-8-[3-(3-metyltio-2(R , S ) -hydroksypropyloksy)-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid.
Rf (eddiksyreetylester) = 0,60;
FAB-MS (M + H)<+> = 671.
Eksempel 26: 2( R )- metvl- 4( S)- hvdroksv- 5( S)- aiiiino- 7( S)-isopropy1- 8- f3-( metylsulfonylmetoksy)- 4- tertiær-butyl- fenyl ] - oktansyre -( N- 3- morf olino- propyl )-amid- hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 18 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 ( S ) -hyd r ok sy-5 ( S ) - amino-7 (S)-isopropyl-8-(3-metylsulf onyl-metoksy )-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-3-morfolinopropyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,16;
Rt (I) = 17,61 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 598.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) og 18a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-tertiær-butyl-fenyl]-oktansyre-(N-3-morfolino-propyl)amid og av klordimetylsulfid.
N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S ) - amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-hydr oksy-4 - tert iær-butyl-f enyl )-oktansyre-(N-3-morfolino-propyl)amid ble fremstilt analogt eksempel 1), hvorved lb) istedenfor metakrylsyrebutylamid benyttet metakrylsyre-(N-3-morfolino-propyl)amid.
Eksempel 27: 2( R)- metyI- 4( S)- hydroksv- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- metoksykarbonylmetoksy- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 12 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-metoksykarbonyl-metoksy-fenyl )-oktansyre- (N-butyl )amid . Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,18;
Rt (I) = 21,74 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 451.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-f enyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av bromeddiksyremetylester.
Det som utgangsmateriale anvendte N-tertiær-butoksykarbonyl-2 (R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksyfenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid ble fremstilt analogt eksempel 5a) - 51), hvor man i trinn k) istedenfor 3-acetoksy-4-tertiær-butyl-benzylbromid tilsatte 3-benzyloksy-benzylbromid, hvorved man i trinnet i) direkte oppnådde 2(R)-isopropyl-3-(3-benzyloksy-fenyl)-propanol,
Rf (diklormetan-heksan = 1:1) = 0,19.
Eksempel 28: 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( metoksykarbonylmetoksy)- 4-metoksy- fenyl]- oktansyre-( N- butyl lamid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 15 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 (S )-hydroksy-5(S )-amino-7(S )-isopropy l-8-[3-( met oksykarbony Imet oksy )-4-met ok sy-fenyl] -oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,16;
Rt (I) = 19,33 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 481.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-( 3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av bromeddiksyremetylester.
Det derfor som utgangsmateriale anvendte N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid ble fremstilt som følger:
al) N- tert iær- butoksykarbony1- 2( R)- metyl- 4( S )- hydroksy- 5(S)- amino- 7( S)- isopropyl- 8-( 3- benzyloks. v- 4- metoksy- fenyl )-oktansyre-( N- butyl) amid 3,5 g N-tertiær-butoksykarbonyl-2-metylen-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-( 3 - b enz yl oksy-4 -met oksy-f enyl ) - oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i 30 ml absolutt metanol i nærvær av 20 mg [RU2CI4((S)-Binap)g]"NEt3 ved romtemperatur og 25 bar i løpet av 5 timer. Reaksj onsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Resten ble renset ved FC (200 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 1:1). Tittel-forbindelse: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 1:1) = 0,16;
FAB-MS (M + H)<+> = 599.
a2 ) N- tert iær- butoksykarbonyl- 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)-amino- 7( S )- isopropyl- 8-( 3- hydroksy- 4- metoksy- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid
4,7 g N-tertiær-butoksykarbonyl-2-metylen-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-benzy loksy-4-met oksy-f enyl )-oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i 60 ml metanol i nærvær av 2,35 g Pd/C 10% ved romtemperatur og normaltrykk i 1 time. Ved filtrering av reaksjonsblandingen og inndamping av filtratet i høyvakuum fikk man forbindelsen ifølge tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 1:1) = 0,15;
FAB-MS (M + H)<+> = 509.
Det som utgangsmateriale anvendt N-tertiær-butoksykarbonyl-2-metylen-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-benzyloksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid fremstilt analogt eksempel lb) til i), hvor man i trinn i) istedenfor p-tertiær-butyl-benzylbromid benyttet 3-benzyloksy-4-metoksybenzylbromid.
Eksempel 29: 2( R )- metyl- 4( S )- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S 1-isopropyl- 8- r3-( N- metyl- karbamoylmetoksy) - 4 - metoksy- fenyll- oktansyre-( N- butyl ) amid- hydro-klorld
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 18 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-i sopropyl-8-[3-(N-metyl-karbamoylmetoksy ) - 4-metoksy-fenyl] -oktansyre -(N-butyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,21;
Rt (I) = 15,54 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 480.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 29 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-i sopr opy 1-8 - [3 - (met oksykarbony Ime tok sy )- 4-metoksy-f enyl] - oktansyre -(N-butyl )amid (eksempel 32), 6 ml dimetylformamid og 1 ml metylamin ble satt ved romtemperatur i 60 timer i et bomberør. Ved inndamping og FC (5 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1) av resten fikk man forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,55.
Eksempel 30: 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 3- me tyl sulf onyl- pr opyl oksy 1- 4-metoksy- fenyl1- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 30 mg N-tertiaer-butoksykarbonyl-2(R )-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-i sopr opyl-8- [ 3- ( 3-metyl - sulfonylpropyloksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,29;
Rt (I) = 17,83 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 529.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) og 18a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 ( S)-hydroksy-5(S )-amino-7(S)- isopropy1-8-(3-hydroksy-4 - metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 3-metyltio-propyljodid med påfølgende oksydasjon til sulfon.
Eksempel 31: 2( R)- metyl- 4( S)- hvdroksv- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( N- metyl- karbamoylmetoksy)- 4 - metoksy- fenyll- oktansyre-( N- butyl ) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 100 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(metylsulfonyl-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,5;
Rt (I) = 18,0 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 501.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) og 18a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av klordimetylsulfid med påfølgende oksydasjon til sulfon.
Eksempel 32: 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- f3-( 3- metoksy- propyloksy)- 4- metoksy-fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 27 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 ( S)-hydroksy-5(S )- amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(3-metoksy-propyloksy )-4-metoksy-fenyl] -oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (2 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,15;
Rt (I) = 21,9 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 481.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S )-isopropy1-8-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 3-metoksy-propyljodid.
Eksempel 33: 2( R)- metvl- 4( S)- hvdroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 2- metoks. yetoksy)- 4- metoksy-fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 68 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(2-metoksy-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,32;
Rt (I) = 19,84 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 467.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5 (S )-amino-7(S )-isopropyl-8-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 2-metoksy-etyljodid.
Eksempel 34: 2( R)- metvl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 3- hydroksy- propyloksy)- 4-metoksy- fenyll- oktansyre-( N- butvl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 93 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)- isopropyl-8-[3-(3-hydroksy-propyloksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,24;
Rt (I) = 16,13 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 467.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbony1-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5 ( S )-amino-7 ( S ) - i sopropyl-8-( 3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 3-jodpropanol.
Eksempel 35: 2( R)- metvl- 4( S)- hydroksv- 5( S)- amino- 7( S)-i sopr opyl- 8- f 3-( karbamoylmetoksy)- 4- metoksy-fenvll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydrokIorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 39 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 ( S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(karbamoylmetoksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,38;
Rt (I) = 13,86 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 466.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hy dr ok sy-5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-(3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av jodacetamid.
Eksempel 36: 2( R)- metvl- 4( S)- hydroksv- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- cyanometoksy- 4- metoksy- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid
En oppløsning av 35 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4( S ) -hydroksy-5(S )-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-cyanometoksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid i 1 ml diklormetan ble ved 0°C under omrøring tilsatt 1,5 ml av en blanding av trifluoreddiksyre-diklormetan = 1:3, videreomrørt i 3 timer ved 0°C og så inndampet. Resten ble så renset ved FC (5 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,19;
Rt (I) = 19,59 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 448.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5 (S)-amino-7(S ) - isopropy1-8-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl )amid og av jodacetonitril.
Eksempel 37: 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 4- metoksy- butoksy) - 4- metoksy-fenvll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra 24 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S )-isopropyl-8-[3-(4-metoksy-butoksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,29;
Rt (I) = 22,51 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 495.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-( 3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 4-metoksy-propyljodid.
Eksempel 38: 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksv- 5( S)- amino- 7( Sl-isopropyl- 8 - f 3 - ( 2- etoksy- etoksy )- 4- met oksy-fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 24 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)- isopropy1-8-[3-(2-etoksy-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,26;
Rt (I) = 21,32 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 481.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydr ok sy-5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opy 1-8-( 3-hydr oksy-4 -met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 2-joddietyleter.
Eksempel 39: 2( E)- metvl- 4( Sl- hydroksv- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- f 2 - ( 2- metoksy- etoksy )- etoksyl - 4-metoksv- fenyl>- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 27 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 ( S )-hydroksy-5( S )-amino-7 (S )-isopropyl-8-{ 3-[2-(2-metoksy-etoksy )-etoksy] -4-metoksy-f enyl}-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 1:1) = 0,19;
Rt (I) = 18,93 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 511.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydr ok sy-5 ( S ) -amino-7 ( S ) - isopropyl-8- ( 3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av l-jod-2-(2-metoksy-etoksy )-etan .
Eksempel 40: 2( R)- metvl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- pentoksy- 4- metoksy- fenyl)-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 53 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4 ( S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-pentoksy-4-metoksy-fenyl )-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,25;
Rt (I) = 32,01 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 479.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbony1-2(R)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S ) - i sopr opy 1-8- ( 3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av jodpentan.
Eksempel 41: 2( R)- metvl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 3- benzyloksy- 4- metoksy- fenyl )-oktansyre-( N- butyllamld- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 100 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(E)-metyl-4 ( S ) -hydr oksy - 5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-( 3-benzyl oksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Ef (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,31;
Et (I) = 44,21 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 499.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(E)-metyl-4(S)-hydroksy- 5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opyl-8-(3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av benzylbromid.
Eksempel 42: 2( E)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- f3-( 3- etoksy- propyloksy)- 4- metoksy-fenvll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 113 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(E)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropy1-8-[3-(3-etoksy-propyloksy )-4-metoksy-fenyl] -oktansyre-(N-butyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Ef (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,30;
Rt (I) = 23,11 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 495.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(E)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S ) - i sopr opy 1-8-( 3-hydr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av l-etoksy-3-jodpropan.
Eksempel 43: 2( R )- metvl- 4( S )- hvdroksv- 5( S)- amino- 7fS )-isopropyl- 8- r3-( pyr i d- 4 - yl- me toks v )- 4- metoksy-fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorId Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 71 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(pyrid-4-yl-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,19;
Rt (I) = 32,95 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 500.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5 (S)-amino-7(S ) - isopropyl-8-(3-hydr oksy-4-metoksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 4-pikolylklorid.
Eksempel 44: 2( R. S)- metvl- 4( S ) - hvdroksv- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 2- etoksykarbonyImetoksy- 4- tertiær-butyl- fenyl)- oktansyre-( N- butyllamid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 67 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S ) -hydr ok sy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(2-etoksykarbony1-metoksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,19;
Rt (I) = 35,7 og 36,5 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 521.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S )-hydroksy-5 (S)-amino-7(S ) - i sopr opy 1-8- ( 2-hydr oksy-4-tert iær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 6a) og av jodeddiksyreetylester.
Eksempel 45: 2( R, S)- metyl- 4( S ) - hydr oksy- 5 ( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8-( 2- etoksykarbonyl- 4- tertiær- butyl-fenyl )- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 80 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(2-etoksykarbonylmetoksy-4-tertiær-butyl-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,21;
Rt (I) = 27,8 og 28,39 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 492.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 7a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R,S)-metyl-4(S)-hydr ok sy-5 ( S ) - amino-7 ( S ) - isopropyl-8-(2-hydr oksy-4 -tert iær-butyl-f enyl)-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 6a) og av j odacetamid.
Eksempel 46: 2( R)- metyl- 4( S)- hydroksy- 5( S)- amino- 7( S)-isopropyl- 8- r3-( 3- metoksy- propyloksy)- 4. 5-etvi endioksy- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 34 mg N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(2-metoksy-propyloksy)-4,5-etylendioksy-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,16;
Rt (I) = 21,83 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 509.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av N-tertiær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S )-hydroksy-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroksy-4,5-etylendioksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid og av 3-metoksy-propylj odid. N-1 er t iær-butoksykarbonyl-2(R)-metyl-4(S)-hydroksy-5(S ) - amino-7(S)-isopropyl-8-( 3-hydr oksy-4 , 5-etylendioksy-f enyl )-oktansyre-(N-butyl)amid ble fremstilt analogt eksempel 28, hvor det i trinn i) istedenfor 3-benzyloksy-4-metoksy-benzylbromid ble tilsatt 3-benzyloksy-4,5-etylendioksy-benzylbromid. Dette ble fremstilt som følger: a) 5- hydroksy- l. 4- benzodioksan- 7- karboksylsyreetylester Til en ved 100°C omrørt oppløsning av 2 g gallussyreetylester og 6,5 g cesiumkarbonat i 80 ml dimetylformamid ble det i tidsavstander på 2 timer fire ganger dryppet til oppløsningen av 0,2 ml 1,2-dibrometan i 4 ml dimetylformamid. Etter ytterligere 2 timers omrøring ved 100°C ble reaksjonsblandingen inndampet og resten skilt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man ved FC (50 g kiselgel, metylenklorid-metanol = 8:2) forbindelsen i tittelen:
Rf (metylenklorid-metanol = 8:2) = 0,39.
b) 5- benzyloksy- 1. 4- benzodioksan- 7- karboksylsyreetylester Reaksjonsblandingen av 900 ml aceton, 17,4 g hydroksy-1,4-benzodioksan-7-karboksylsyreetylester, 37,9 g cesiumkarbonat, 11 ml benzylbromid og 7,7 g natriumjodid ble holdt i 3 timer med tilbakeløpskjøling og deretter inndampet. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man FC (900 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 1:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 2:1) = 0,36.
c ) 5- benzyloksy- 7- hydroksymetyl- l. 4- benzodioksan Til en oppløsning av 110 mg litiumaluminiumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran ble det ved romtemperatur dryppet til oppløsningen av 1,28 g 5-benzyloksy-l,4-benzodioksan-7-karboksylsyreetylester i 5 ml tetrahydrofuran og videreomrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det etter hverandre tilsatt 0,22 ml eddiksyreetylester, 1,5 ml av en
blanding (vann-tetrahydrofuran = 1:1) og deretter dryppet til 2,25 ml 2N svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man ved FC (240 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:2) forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,18.
d) 3- benzyloksy- 4. 5- etylendioksy- benzylbromid En oppløsning av 0,1 g 5-benzyloksy-7-hydroksymetyl-l,4-benzodioksan i 5 ml kloroform ble tilsatt 0,07 ml trimetylsilylbromid, videreomrørt i 15 minutter ved romtemperatur og inndampet i rotasjonsfordamper. Resten ble straks oppløst i litt etylacetat, tilsatt det samme volum heksan og filtrert gjennom kiselgel, hvor man ettereluerte med en blanding (heksan-eddiksyreetylester = 4:1). Ved inndamping av eluatet fikk man forbindelsen i tittelen:
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 3:1) = 0,48.
Eksempel 47:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2 ( S),7(S )-di isopropy1-8-[4-(3-hydroksy-propyloksy)-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-2 ,2-dimetyl-etyl )]-amid-hydroklorid.
Eksempel 48:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-isopropyl-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - oktansyre-[N-( 2-karbamoyl-2 ,2-dimetyl-etyl )]-amid-hydroklorid.
Eksempel 49:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2 ( S ) , 7 ( S ) - di i sopr opyl - 8- [4 - tert iær-butyl-3-( 3-metoksy-propy1oksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-2 , 2-dimetyl-etyl)]-amid-hydroklorid.
Eksempel 50:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S )-diisopropyl-8-[4-(3-metylsulfonyl-propyloksy)-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-2-morfolinoetyl)amid-dihydroklorid.
Eksempel 51:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S )-diisopropyl-8-[4-(3-metylsulfonyl-propyloksy)-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-2 ,2-dimetyl-etyl)]-amid-hydroklorid.
Eksempel 52:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2 ( S),7(S )-di isopropy1-8-[3,4-di-(3-hydroksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-2-morfolinoetyl)amid-hydroklorid.
Eksempel 53:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S )-amino-4(S )-hydroksy-2 ( S) ,7(S )-diisopropyl-8-[3,4-di-(3-hydroksy-propyloksy)-f enyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)]-amid-hydroklorid .
Eksempel 54:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-(3-N-metyl-karbamoyl-propyl)-3-(3-metoksy-propyloksy)-f eny1]-oktansyre-(N-2-morfolinoetyl )-amid-hydroklorid.
Eksempel 55:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7 ( S )-di isopropyl-8-[4-(2-morfolinoetoksy)-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyré-[N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl )]-amid-hydroklorid.
Eksempel 56:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[3-(3-met ok sy-propy 1 ok sy)-4,5-etylendioksy-fenyl]-oktansyre-(N-2-morfolinoetyl)-amid-hydroklorid .
Eksempel 57:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[3-( 3 -met oksy-pr opy loksy ) -4 , 5-etylendioksy-f enyl]- oktansyre -[N-( 2-karbamoyl-2 ,2-dimety1-etyl )]-amid-hydroklorid.
Eksempel 58:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S), 7(S)-diisopropyl-8-[3-(3-metok sy-propy lok sy)-4, 5-metylendioksy-fenyl]-oktansyre-(N-2-morfolinoetyl)amid-dihydroklorid.
Eksempel 59:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[3-( 3-metoksy-propyloksy )-4 , 5-mety 1 end i ok sy-f enyl ] - oktansyre - [N- ( 2-karbamoyl-2 , 2-d ime tyl-etyl )]-amid-hydroklorid.
Eksempel 60:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7 ( S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-2,2-etylen-etyl)]-amid-hydroklor id .
Eksempel 61:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille 5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7 ( S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(3(S)-2-okso-pyrrolidin-3-yl-metyl )]-amid-hydroklorid.
Eksempel 62: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S ) - isopropyl- 3( R)-metyl- 8- f4 - me tok sy- 3- ( 4 - metoksy- but- 2- enoksy )-fenyl]- oktansyre-( N- butyl)- amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 66 mg 5(S)-tertiær-butoksy-karbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(4-metoksy-but-2-enoksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (30 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,26;
HPLC Rt (I) = 40,4 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 493.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hyd r ok sy-7 (S)-isopropyl-2(R )-metyl-8-(3-hy dr oksy-4-met oksy-fenyl)-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 28) og av 4-metoksy-but-2-enyljodid.
Eksempel 63: 5( S)- amino- 4( S) - hydr ok sy- 7 ( S ) - i sop r opyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- hydroksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl]- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 20 mg 5(S)-tertiær-butoksy-karbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -me ty 1 -8- [ 4-hydr ok sy-3- ( 3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,05;
HPLC Rt (I) = 36,22 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 467.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5( S)- tert- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 7( S)-isopropyl- 2( R)- metyl- 8- f 4- hydroksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid 1,34 g 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R )-metyl-8-[4-benzyloksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i nærvær av 400 mg Pd/C 5$ i 50 ml metanol i 10 minutter ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved FC (50 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 1:1). Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 1:1) = 0,16;
HPLC Rt = 17,42 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 567.
Det som utgangsmateriale anvendte 5(S )-tertiær-butoksykarbony 1 am i no-4 ( S ) -hydr oksy-7 (S )-isopropyl-2 (R )-metyl-8- [4-benzyloksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid ble fremstilt analogt eksempel 28al) og eksempel lb) til lg), hvor man i trinn g) istedenfor 2(S)-isopropyl-4-(p-tertiær-butyl-fenyl)-propanol tilsatte 2(S )-isopropyl-4-[4-benzyloksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propanol. Dette ble fremstilt analogt eksempel 124i) til m), hvor man i trinn m) istedenfor 4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-benzylalkohol tilsatte 4-benzyloksy-3-(3-metoksypropyloksy)-benzylalkohol.
Dette ble fremstilt som følger:
b) 4- benzyloksy- 3-( 3- metoksvpropyloksy)- benzaldehyd
Til en suspensjon av 5,54 g NaH (60$ vandig dispersjon i
mineralolje) i 150 ml dimetylformamid abs., ble det dryppet til en oppløsning av 28,8 g 4-benzyloksy-3-hydroksy-benzaldehyd i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur, etter 30 minutter tilsatt oppløs-ningen av 29 g 3-metoksybrompropan i 120 ml dimetylformamid, ytterligere omrørt ved romtemperatur i 4 timer og så inndampet under redusert trykk. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Fra de sammenslåtte, organiske fasene fikk man etter tørking over natriumsulfat, inndamping og rensing av resten gjennom FC (100 g kiselgel, diklormetan) forbindelsen i tittelen som spontant krystalliserte:
Rf (diklor-dietyleter) = 0,44.
c) 4- benzyloksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- benzylalkohol Til en ved 0°C omrørt suspensjon av 11,74 g natriumboranat i
530 ml av en blanding av etanol-vann = 8:2 ble oppløsningen av 31 g 4-benzyloksy-3-(3-metoksypropyloksy)-benzaldehyd i 530 ml etanol-vann = 8:2 dryppet til. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og så inndampet. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Fra de sammenslåtte, organiske fasene fikk man etter tørking over natriumsulfat, inndamping og rensing med FC (100 g kiselgel, diklormetan/dietyleter = 1:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-dietyleter = 1:1) = 0,43.
Eksempel 64: 5( S)- amino- 4( S) - hydr ok sy- 7 ( S ) - i sop r opyl- 2 ( R )-metyl - 8- T4- benzyloksy- 3- ( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre-( N- butyllamid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 60 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S )-i sopropyl-2(R)-metyl-8-[4-benzy1 oksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,08;
HPLC Rt (I) = 45,57 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 557.
Eksempel 65: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sv- 7 ( S )- isopropyl- 2( R)-metvl- 8- r3. 4- di-( 3- metoksypropy1oksy )- fenyll -
oktansyre-( N- butyllamid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 66 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hyd r ok sy-7 ( S ) - i sop r opyl -2 (R )-metyl-8-[3 ,4-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,21;
Rt (I) = 40,0 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 539.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R ) - me tyl-8- [ 4-hydr ok sy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og 3-metoksy-brompropan.
Eksempel 66: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 7( S )- i sop r opyl- 2 ( R )-metvl- 8- f4-( 2 . 2. 2- trifluoretoksy)- 3-( 3- metoksv-propyloksy ) - f enyl 1 - oktansyre-( N- butyl ") amid-hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 14 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S ) - i sopropy1-2(R)-mety1-8-[4 -(2,2,2-trifluor-etoksy)-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl] -oktansyre-(N-butyl )-amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,31;
HPLC Rt (I) = 28,7 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 549.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -me tyl-8 - [4-hydroksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og 2,2,2-trifluoretyljodid.
Eksempel 67: 5( S)- amino- 4( S )- hydr oksy- 7 ( S ) - i sopr opyl- 2 ( R )-metyl - 8- f 4-( 3- hydroksypropyloksy)- 3-( 3- metoksy-propyloksy)- fenyl~]- oktansyre-( N- butyl ) amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 20 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydr ok sy-7 (S )-i sopr opyl-2 (R )-me ty 1-8-[4-(3-hydroksypropyl-oksy ) -3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og renset ved FC (2 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,09;
HPLC Rt (I) = 11,03 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 525.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -me tyl-8- [ 4-hydr oksy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og 3-jodpropanol.
Eksempel 68: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S ) - i sopr opyl- 2 ( R )-metvl- 8- r4-( 2- amino- etoksy)- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyl]- oktansyre-( N- butyllamid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 7,5 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7 ( S ) - i sopr opyl - 2 (R )-metyl-8- [4-( 2-amino-etoksy )-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol/ammoniakk kons. = 100:50:1) = 0,28; HPLC Rt (I) = 6,77 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 510.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -me tyl-8- [ 4-hydr oksy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og jodacetonitril, så vel som påfølgende reduksjon av nitrilfunksjonen til aminogruppe med Raney-nikkel/H2 ved normaltrykk og 40°C i etanol i nærvær av 4$ ammoniakk.
Eksempel 69: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S ) - i sop r opyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4-( 5- amino- pentyloksy)- 3-( 3- metoksy-propyloksy )- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 22 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-(5-amino-pentyloksy )-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl )-amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol/ammoniakk kons. = 100:50:1) = 0,11; HPLC Rt (I) = 7,46 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) - me tyl-8- [ 4-hydr ok sy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og 5-jodvaleriansyrenitril, så vel som påfølgende reduksjon av nitrilfunksjonen til aminogruppe med Raney-nikkel/H2 ved normaltrykk og 40°C i etanol i nærvær av 4$ ammoniakk.
Eksempel 70: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 7( S ) - i sopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4-( 4- aminobutyloksy)- 3-( 3- me tok sy-propy loksy )- fenyll - oktansyre-( N- butyl) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 36 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydr ok sy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-(4-amino-butyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk (kons.) = 100:50:1) = 0,15; HPLC Rt (I) = 33,3 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -me ty 1-8 - [ 4-hydr oksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl )amid og 4-jodbutyronitril, så vel som påfølgende reduksjon av nitrilfunksjonen til aminogruppe med Raney-nikkel/Hg ved normaltrykk og 40° C i etanol i nærvær av 4$ ammoniakk til 5(S)-t ert iær-but oksykarbony 1 am i no-4 ( S )-hydroksy-7(S )-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-( 4-aminobutyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid,
Rf (diklormetan/metanol/ammoniakk kons. = 100:50:1) = 0,15; HPLC Rt = 13,55 minutter.
Eksempel 71: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S )- isopropyl- 2( R)-metyl- 8- f4-( 4- N, N- dimetylamino- butyloksy)- 3-( 3-me t ok sypr opy loksy ) - f enyll - oktansyre-( N- butyl )-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 30 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydr ok sy-7 (S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-(4-N,N-dimetylamino-butyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk (kons.) = 100:50:1) = 0,21; HPLC Rt (I) = 9,7 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved hydrering av 80 mg 5(S)-ter t iær-butoksykarbony 1 amino-4 ( S ) -hydroksy-7 (S)-isopropyl-2(R ) -metyl - 8-[4-(4-amino-butyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 70), oppløst i 6 ml metanol og i nærvær av 25 ml 35$ formaldehydoppløsning med 30 mg Pd/C 10% i 19 timer ved romtemperatur og normaltrykk og renset ved FC (5 g kiselgel, diklormetan-metanol-ammoniakk (kons) = 350:50:1),
Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,21; HPLC Rt = 14,18 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 666.
Eksempel 72: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S )- i sopr opyl- 2 ( R )-metvl- 8-( 4- r4- N-( tr i fluormetansulfonylamino-butyloksy)- 3-( 3- metoksypropyloksy )- f enyll >-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 27 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydrok sy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-{4-[4-N-(trifluormetan-sulf onylamino-butyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl] )-oktansyre-(N-butyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk = 9:1) = 0,27;
HPLC Rt (I) = 14,67 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 670.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5 ( S )- 1er tiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 7( S)-isopropyl- 2( R)- mety1- 8- f4-( 4- N- trifluormetansulfonylaminobutyloksy)- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll- oktansyre-( N-butyl ) amid 50 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -metyl - 8- [ 4 - ( 4-am i nobu tyl oksy )-3-( 3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-(N-butyl )amid ble oppløst i 5 ml diklormetan og ved 0°C tilsatt 23 ml trietylamin og 13 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så skilt mellom diklormetan (3 ganger) og mettet NaHCC^-oppløsning (1 gang). De organiske fasene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man etter rensing ved FC (15 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 1:1) = 0,26;
HPLC;
Rt = 20,02 minutter.
Eksempel 73: 5 ( S ) - am i no- 4 ( S )- hvdr oksv- 7 ( S )- isopropvl- 2 ( Ri-me tyl- 8- f4 - k ar bok syrne tok sy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 70 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S )-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-karboksymetoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol) = 7:3) = 0,35;
HPLC Rt (I) = 37,18 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 525.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R )-me tyl-8- [ 4-hydr ok sy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og bromeddiksyrebenzylester, så vel som påfølgende debenzylering i etanol med Pd/C 10$ ved romtemperatur og normaltrykk.
Eksempel 74: 5( S)- amino- 4( S )- hydr oksy- 7 ( S )- i sopr opyl- 2 ( R )-metvl- 8- f4-( 3- et ok sykarb onyl- pr opy loksy )- 3-( 3-metoksypropyloksy ) - f enyl 1 - oktansyre-( N- butyl )-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 27 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -metyl - 8- [4-( 3-et oksykarbony 1-propyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,24;
HPLC Rt (I) = 18,18 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 581.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R )-me tyl-8- [ 4-hydr ok sy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og 4-jodbutensyreetylester.
Eksempel 75: 5 ( S )- amino- 4 ( S ) - hydr ok sy- 7 ( S ) - i sop r opyl- 2 ( R )-metyl- 8~ r4-( 3- karboksypropyloksy)- 3-( 3- metoksy-propyloksy)- fenyll - oktansyre-( N- butyI ) amid-h<y>droklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 41 mg 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-hyd r ok sy-7 (S)-isopropyl-2(R) -metyl - 8- [4 - ( 3-karboksypropyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,20;
HPLC Rt (I) = 37,65 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 553.
Utgangsmaterialet ble fremstilt fra 5(S )-tertiær-butoksy-k arb onyl am i no-4 ( S ) -hy dr oksy-7 (S )-isopropyl-2 (R )-metyl-8- [4-(3-et ok syk arbonylpropyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 74) ved hydrolyse av esterfunksjonen i metanolisk oppløsning med 2 ekvivalenter IN natriumhydroksyd ved omrøring i 24 timer ved romtemperatur. Produktet oppnådd i resten etter inndamping av reaksjonsblandingen ved ekstraksjon med eddiksyreetylester fra en vandig oppløsning surgjort til pH 4, ble renset ved FC (diklormetan-metanol = 9:1).
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,41.
Eksempel 76: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sv- 7 ( S 1 - Isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f4-( 4- metoksykarbonv1butyloksy)- 3-( 3-me tok syp r opy lok sy )- f enyll- oktansyre-( N- butyl )-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 29 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7 ( S ) - i sopr opyl - 2 (R)-metyl-8-[4-( 4-metoksykarbonyl-butyloksy)-3-( 3-metoksypropy1oksy)-feny1]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol) = 9:1) = 0,24;
HPLC Rt (I) = 42,55 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 581.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 17a) under anvendelse av 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -me ty 1-8 - [4-hydroksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid og 5-jodvaleriansyremetylester.
Eksempel 77: 5 ( S ) - am i no- 4 ( S )- hy dr ok sv- 7 ( S )- i sopr opyl- 2 ( R )-metvl- 8- f4-( 4- kar boks ybu tyl oksy )- 3-( 3- metoksv-propyloksvl- fenyll- ok tan syre-( N- bu tyl) amid-h<y>droklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 10 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydr ok sy-7 (S)-isopropyl-2(R) -me ty 1 - 8- [4- (4-karboksy-butyl - oksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol) = 8:2) = 0,34;
HPLC Rt (I) = 9,92 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 567.
Utgangsmaterialet ble fremstilt fra 5(S)-tertiær-butoksykarbony lam i no-4 ( S ) -hydroksy-7 (S )-isopropyl -2 (R )-metyl-8- [4-(4-metoksykarbonyl-butyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 76) ved hydrolyse av esterfunksjonen i metanolisk oppløsning med 2 ekvivalenter IN natriumhydroksyd ved omrøring i løpet av 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten oppløst i vann, denne oppløsningen surgjort til pH 4 og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man ved rensing med FC (kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,14.
Eksempel 78:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180 kan man dessuten fremstille
5( S )-am i no-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-feny1]-oktansyre-[N-(3(R )-2-oksopyrrolidin-3-yl-metyl)]amid-hydroklorid.
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropy1oksy ) - f enyl]-oktansyre-[N-(3(S )-2-okso-piperidin-3-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-f enyl]-oktansyre-[N-(3(R)-okso-piperidin-3-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(3-karbamoy1-3,3-dimetyl-propyl)]amid-hydroklorid,
5(S ) - am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropy1-8-[4-metoksy-3-(4-me tok sybutyl)-fenyl]-oktansyre-[N-(5(S)-2-pyrrolidinon-5-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropy1-8-[4-metoksy-3-(4-metoksy-butyl)-fenyl]-oktansyre-[N-(5(R)-2-pyrrolidinon-5-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropy1-8-[4-metoksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(6(S )-2-okso-piperldin-6-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] -oktansyre-[N-(6(R )-2-okso-piperidin-6-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] -oktansyre-[N-( 2-tiazol-2-yl-etyl)]amid-dihydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(4(S)-2-oksazoli-dinon-4-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(4(R)-2-oksazoli-dinon-4-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(3(S)-2,5-diokso-pyrrolidin-3-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5( S )-am i no-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(3(R)-2,5-diokso-pyrrol idin-3-yl-metyl )]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-[N-(2,6-diokso-piperidin-4-yl-metyl)]amid-hydroklorid eller
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(4(S)-2-oksotia-zolidin-4-yl-metyl)]amid-hydroklorid.
Eksempel 79:
På analogt måte som beskrevet i eksemplene 1 til 46 eller 62 til 180, kan man dessuten fremstille
5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropyl-8-[3-(3-me tok sy pr opy lok sy ) -4 , 5 -etyl endioksy-f enyl]-oktansyre-[N-( 2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)amid,
5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(4(R)-2-oksotia-zolidin-4-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S)-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropy1-8-[4-metoksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy ) - f enyl] -oktansyre-[N-(tetrahydro-2-pyrimidon-5-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S)-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3 -(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-[N-(N-acetyl-2-amino-2-metyl-propyl)]amid-hydroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropy1-8-[4-metoksy-3 -(3-metoksypropyloksy)-f eny1]-oktansyre-[N-(N-formyl-2-amino-2-metyl-propyl)]amid-hydroklorid,
5(S ) - am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(4-acetyl-piperazinyl-etyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2,4-imidazolin-ri i on- 5 -yl -me tyl )]amid-hydroklorid,
5(S)-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(4-metoksybutyl)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-hydroksy-pyridin-6-yl-metyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy ) -fenyl] -oktansyre-[N-( 2 ,2-dimetyl-2-sulfamoyl-etyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3 - ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] -oktansyre-[N-(2 ,2-dimetyl-2-(N,N-dimetyl)-sulfamoyl-etyl)]amid-hydroklorid,
5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(2-okso-piperidin-3(R )-yl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-okso-piperidin-3(S)-yl)]amid-hydroklorid,
5(S )-am i no-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-[N-(2-okso-piperidin-4-yl)]amid-hydroklorid,
5(S ) - amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(N-acetylpiperidin-4-yl)]amid-hydroklorid eller
5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3- ( 4-metoksy-but-l-en-yl )-fenyl] -oktansyre- [N-( 2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)]amid-hydroklorid.
Eksempel 80: 5( S )- am i no- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- f enyll-oktansyre-( N- butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 1 ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 82 mg 5(S)-tertiærbutoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2 ( S),7(S)-diisopropyl-8-[4-(4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-(N-butyl )amid. Dette ga forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,32;
HPLC Rt (I) = 42,32 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 509.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 206a) og 200b) fra 3-tertiærbutoksykarbonyl-5(S)-[2-(S)-karboksy-3-metyl-butyl]-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 200c)) og n-butylamin.
Eksempel 81: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropy1-8- f 4- metoksy- 3-( 2- metoksymetoksyetyl )- fenyll -
oktansyre-( N- butyl) amid
50 mg 5(S)-azido-4(S)-hydroksy-8(R,S)-isobutyroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(2-metoksymetoksyetyl )-fenyl] - oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i 10 ml metanol i nærvær av 50 mg Pd/C 10$ ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved FC (2 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,19;
HPLC Rt = 13,42 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 509.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 2-( 2- hydroksyetyl)- anisol
Til en oppløsning av 10 g 2-(2-hydroksyfenyl)-etanol i 200 ml
aceton ble det tilsatt 35,3 g CS2CO3 og deretter oppløsningen av 6,5 ml metyljodid i 40 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter ved romtemperatur, filtrert og inndampet. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Fra den organiske fasen fikk man etter rensing, tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (diklormetan-dietyleter = 97:3) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-dietyleter = 97:3) = 0,34;
HPLC Rt = 9,31 minutter.
b ) 4- brom- 2-( 2- hydroksvetyl)- anisol
En oppløsning av 10,7 g 2-(2-hydroksyetyl )-anisol i 195 ml diklormetan og 130 ml metanol ble porsjonsvis tilsatt 35,72 g tetrabutylammoniumtribromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 150 minutter ved romtemperatur og så inndampet på rotavapor. Resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Fra den organiske fasen fikk man ved sammenslåing, tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved FC (diklormetan) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan) = 0,26;
HPLC Rt = 13,04 minutter.
c ) 4- brom- 2-( 2- metoksymetoksy- etyl)- anisol
En oppløsning av 948 g 4-brom-2-(2-hydroksyetyl)-anisol i 30 ml diklormetan ble ved romtemperatur tilsatt 1,48 g N-etyldiisopropylamin og 0,49 g klordimetyleter. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 200 minutter ved romtemperatur og så tilsatt 1 ml vann og 1 ml 25% ammoniumhydroksydoppløsning. Tofase-blandingen ble kraftig omrørt i 15 minutter og så ble den organiske fasen skilt av, tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man etter rensing ved hjelp av FC (heksan/diklormetan = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan) = 0,6;
HPLC R = 17,33 minutter.
d) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( 1( S)- azido- 3( S)- isopropy1- 4( R. S)-hydroksy- 4- f 4- metoksy- 3-( 2- metoksymetoksyetyl)- f enyll -
butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
En suspensjon av 763 mg magnesiumspon i 0,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt noen jodkrystaller og aktivert i 30 minutter i ultralydbad. Deretter ble 4 dråper 1,2-dibrometan og deretter en oppløsning av 8,64 g 4-brom-2-(2-metoksy-metoksyetyl )-anisol i 30 ml tetrahydrofuran dryppet til slik at reaksjonsblandingen kokte med tilbakeløpskjøling. Etter avsluttet tilsetning ble den enda 1 time holdt ved tilbake-løpskjøling. Denne reaksjonsblandingen ble nå i 45 minutter dryppet til en oppløsning av 2,85 g 3(S)-isopropyl-5(S)-[1(S ) -az ido-3(S )-isopropyl-4-oksobutyl]-tetrahydrofuran-2-on i 20 ml tetrahydrofuran, avkjølt til —75°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 150 minutter ved —75°C og ved den samme temperaturen tilsatt oppløsningen av 1,4 ml iseddik i 1 ml tetrahydrofuran og deretter tilsatt 25 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Deretter ble blandingen bragt til romtemperatur, helt på 60 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 100 ml eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble vasket med 50 ml mettet koksaltoppløsning, slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Ved rensing av resten ved hjelp av FC (400 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester = 8:2) fikk man forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 7:3) = 0,25;
HPLC Rt = 48,10 og 50,29 minutter.
(Diastereomerblanding).
e) 3( S)- isopropyl- 5( S)-{ 1( S)- azido- 3( S)- isopropyl- 4( R. S1-isobutyryloksy- 4- r4- metoksy- 3-( 2- metoksymetoksyetyl)-fenyl]- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
En oppløsning av 300 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-azido-3(S )-isopropyl-4(R,S) -hydroksy-4- [4 -metoksy-3-( 2-metoksymetoksy-etyl )-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on i 3,5 ml diklormetan ble tilsatt 0,25 ml pyridin, 0,31 ml isosmørsyreanhydrid og 15 mg dimetylaminopyridin og omrørt videre i 80 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen skilt mellom diklormetan (3 ganger), vann (1 gang) og mettet koksalt-oppløsning (2 ganger). Fra de sammenslåtte, organiske fasene fikk man etter tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved FC (30 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 8:2) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 8:2) = 0,26;
HPLC Rt = 21,38 minutter og 21,76 minutter.
(Diastereomerblanding).
f) 5( S)- azido- 4( S)- hvdroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl- 8( R. S)-i sobutyryloksv- 8- f 4- metoksy- 3-( 2- metoksymetoksyetyl)-fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid
En oppløsning av 170 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-(1(S)-azido-3(S )-isopropyl-4 (R ,S )-isobutyryloksy-4 - [4-metoksy-3-(2-metoksy-metoksyetyl )-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on i 1,4 ml butylamin ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og så inndampet. Fra resten fikk man etter rensing ved hjelp av FC (heksan/eddiksyreetylester = 7:3) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan/eddiksyreetylester = 7:3) = 0,25;
HPLC Rt = 20,38 og 20,8 minutter. (Diastereomerblanding).
Det i trinn d) tilsatte 3(S)-isopropyl-5(S)-[l(S)-azido-3(S)-isopropyl-4-okso-butyl]-tetrahydrofuran-2-on ble fremstilt som følger.
g) 2( S ) . 7( S)- diisopropyl- okt- 4- en- dikarboksylsyre- rbis-( f4( S )- benzyl- oksazolidin- 2- on)] amid
Til en oppløsning av 11,5 g 4(S)-benzyl-3-isovaleroyl-oksazolidin-2-on i 32 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring ved -75 0 C tilsatt 48 ml av en 1,0M oppløsning av litiumheksametyldisilazid i tetrahydrofuran i løpet av 1 time. Det ble videreomrørt i 2 timer ved —75"C og 20 minutter ved —20°C, og så ble 10 ml 1, 3-dimetyl-3 ,4 , 5 ,6-tetrahydrofuran-2(1H)-pyrimidon (DMPU) og i løpet av 45 minutter ble oppløsningen av 4,28 g 1,4-dibrom-2-buten i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 15 timer ved —20°C, så i løpet av 1 time bragt til 0°C, deretter ved —20°C tilsatt 10 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og bragt til romtemperatur etter 15 minutter. Nå ble reaksjonsblandingen skilt mellom diklormetan og mettet koksaltoppløs-ning/vann = 1:1. Fra den organiske fasen fikk man etter sammenslåing, tørking over natriumsulfat, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (heksan/eddiksyreetylester = 4:1) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan/eddiksyreetylester = 4:1) = 0,30;
HPLC Rt = 21,6 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 575;
Smp. = 110-111'C
(krystallisert fra eddiksyreetylester-heksan).
h) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( l( R)- brom- 4- metvl- 3( S)- r( 4( S)-henzyloksazolidin- 2- on- 3- yl)- karbonyll- pentyl)- tetrahydrofuran- 2- on
Til en oppløsning av 30 g 2(S),7(S)-diisopropyl-okt-4-en-dikarboksylsyre-[bis-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on)]amid i 360 ml tetrahydrofuran og 120 ml vann ble under omrøring tilsatt 10,5 g N-bromsuccinimid, mens temperaturen ble holdt ved romtemperatur med et isbad. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 2 timer ved romtemperatur, så ble tetrahydrofuranet avdampet med rotavapor. Den vandige resten ble skilt mellom dietyleter (2 x 200 ml), vann (2 x 50 ml) og mettet koksaltoppløsning (1 x 50 ml). Fra den organiske fasen fikk man etter sammenslåing, tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (90 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester = 3:1) forbindelsen i tittelen som råprodukt. Ved krystallisering fra diisopropyl-eter fikk man den rene forbindelsen: Smp. = 91-92°C;
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 8:2) = 0,28;
HPLC Rt = 19,53 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 494.
i ) 3( S)- isopropvl- 5( S)-( 1 ( S )- az i do- 4- me tvi- 3 ( S ) - [ ( 4 ( S ) -
benzyl- oksazolidin- 2- on- 3- yl)- karbonyl1- pentyl>- tetrahydrofuran- 2- on
Til en ved romtemperatur omrørt oppløsning av 17,8 g 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(R)-brom-4-metyl-3(S)-[(4(S )-benzyl-oksazolidin-2-on-3-yl)-karbonyl]-pentyl}-tetrahydrofuran-2-on i 180 ml toluen ble det tilsatt 13,6 g frisk tørket tetra-butylammoniumazid og i løpet av 160 timers omrøring ved romtemperatur ble ytterligere tilsatt 10 g av azidet. Deretter ble reaksjonsblandingen skilt mellom eddiksyreetylester og vann (2 ganger) og mettet koksaltoppløsning (1 gang). Den organiske fasen ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet. På inndampingsresten fikk man ved hjelp av FC (heksan-eddiksyreetylester = 8:2) og krystallisering fra dietyleter-heksan, forbindelsen i tittelen: Smp. = 102-103°C;
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 8:2) = 0,2;
HPLC Rt = 18,55 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 457.
k) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( l( S)- azido- 3( S)- karboksy- 4- metyl-pentyl)- tetrahydrofuran- 2- on
Til en ved -5°C omrørt oppløsning av 55,3 g 3(S )-isopropyl-5(S)-{1(S)-azido-4-metyl-3(S)-[(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3-yl)-karbonyl]-pentyl}-tetrahydrofuran-2-on i 500 ml tetrahydrofuran ble det etter hverandre tilsatt 175 ml vann,74 ml 3096 hydrogenperoksydoppløsning og 5,9 g litiumhydroksyd langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre 1 time ved 5°C og 150 minutter ved romtemperatur, så ved 3°C i løpet av 30 minutter tilsatt 750 ml vandig IM natriumsulfitt-oppløsning og videreomrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Ved inndamping ble så reaksjonsblandingen befridd fra tetrahydrofuran og den vandige oppløsningen vasket 3 ganger med 1200 ml eddiksyreetylester, hvoretter den organiske fasen ble tilbakeekstrahert 3 ganger med 100 ml 0,1N natriumhydroksyd. De sammenslåtte, vandige fasene ble stilt til pH 1-2 med ca. 200 ml 4N saltsyre og ekstrahert med 3 x 1200 ml eddiksyreetylester. Fra den organiske fasen fikk man ved sammenslåing, tørking over magnesiumsulfat og inndamping av råproduktet som for cyklisering fra åpnet lakton ble oppløst i 500 ml toluen og omrørt sammen med ca. lg molekylsikter og ca. 1 g p-toluensulfonsyre i 2 timer ved 50°C. Filtrering, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (heksan-eddiksyreetylester-iseddik = 30:60:1) ga forbindelsen i tittelen som spontant krystalliserte: Smp. = 56-58°C;
Rf (heksan-eddiksyreetylester-iseddik = 30:60:1) = 0,62; HPLC Rt = 14,46 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 298.
1) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( l( S)- azido- 3( S)- isopropyl- 4- okso-butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
Til en oppløsning av 1,7 g 3(S )-isopropyl-5(S)-(1(S)-azido-3(S)-karboksy-4-metyl-pentyl)-tetrahydrofuran-2-on i 20 ml toluen ble det ved 0°C under omrøring dryppet til 1,45 ml oksalylklorid i løpet av 10 minutter. Deretter ble ytterligere 0,03 ml dimetylformamid tilsatt og så ble temperaturen i løpet av 30 minutter forhøyet til 37°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 37°C, så klarfiltrert og inndampet under redusert trykk ved 30° C badtemperatur. Resten ble enda to ganger oppløst i 10 ml toluen og på samme måte igjen inndampet. Det således fremstilte rå syreklorid ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og ved — 75° C tilsatt 16 ml av en 0,34M oppløsning av NaAlH(0-tert.Bu)3 i diglym (H.C. Brown et al., J. Org. Chem. (1992 ), 58, 472 ) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 70 minutter ved —75°C og så ved den samme temperaturen dryppet til oppløsningen av 0,385 ml iseddik i 1 ml tetrahydrofuran, fulgt av 2,1 ml mettet NH4CI-oppløsning og deretter 20 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur og skilt mellom dietyleter og vann/mettet koksaltoppløsning. Fra den organiske fasen fikk man etter sammenslåing, tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (heksan-eddiksyreetylester = 95:5) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 2:1) = 0,55;
HPLC Rt = 16,41 minutter.
Eksempel 82: 5( S ) - am ino- 4( S )- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8 - f 4 - ( 3- hydroksypropyloksy )- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- N-( 2- morfolinetyl ) amid-hydroklorid
30 mg 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4 -(3-hydroksypropy1oksy)-3-(3-metoksypr opy loksy ) - f enyl] -oktansyre - (N-2-mor f olinoetyl )amid ble oppløst i 1,5 ml av en til 0°C avkjølt 4N oppløsning av saltsyre i dioksan og videreomrørt i 10 minutter ved CC. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk ved romtemperatur til tørrhet. Fra resten fikk man ved rensing ved hjelp av FC (5 g kiselgel, diklormetan-metanol = 98:2) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,20;
R-t = 10,43 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 610.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 2-( 3- metoksypropyloksy)- fenol
En suspensjon av 8,4 g NaH (60$ dispersjon i mineralolje) i
300 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 22 g brenzcatechin i 80 ml dimetylformamid og videreomrørt 1 time ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningen av 49,3 g 3-brompropyl-metyleter i 80 ml dimetylformamid dryppet til. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 80 timer ved romtemperatur og så inndampet under redusert trykk ved 30° C badtemperatur. Resten ble skilt med dietyleter og vann. Fra de sammenslåtte, organiske fasene fikk man etter tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten med FC (100 g kiselgel, heksan-diklormetan = 5:95) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-dietyleter = 96:4) = 0,35;
HPLC Rt = 11,2 minutter.
b) 4- brom- 2-( 3- metoksypropyloksy)- fenol
En oppløsning av 2,6 g 2-(3-metoksypropyloksy )-fenol i 60 ml
diklormetan og 40 ml metanol ble ved romtemperatur tilsatt 6,9 g tetrabutylammoniumtribromid porsjonsvis og deretter videreomrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble skilt mellom dietyleter og vann. Fra de sammenslåtte, organiske fasene fikk man etter tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved FC (700
g kiselgel, diklormetan-dietyleter = 98:2) forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-dietyleter = 97:3) = 0,50;
HPLC Rt = 14,32 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 262.
c ) 4-( 3- benzyloksypropyloksv)- 3-( 3- me toks ypr opy loksy ) -
brombenzen
En blanding av 4 g 4-brom-2-(3-metoksypropyloksy)-fenol, 2,3 g kaliumkarbonat, 3,8 g benzyl-(3-brompropyl)-eter, en spatelspiss Nal og 15 ml acetonitril ble omrørt i 30 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Resten ble skilt mellom eddiksyreetylester og vann. Fra den organiske fasen fikk man etter sammenslåing, tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (heksan-eddiksyreetylester = 95:5) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 9:1) = 0,15;
HPLC Rt = 20,66 minutter.
d) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( 1( S)- azido- 3( S)- isopropyl- 4( R. S)-hydroksy- 4- f4-( 3- benzyloksypropyloksy)- 3-( 3- metoksypropyloksy )- f enyl] - butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
Til en ved -75°C omrørt oppløsning av 500 mg 4-(3-benzyl-oksypropyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-brombenzen i 2 ml tetrahydrofuran ble det langsomt dryppet til 1,3 ml av en 0,9M oppløsning av butyllitium i heksan. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 30 minutter ved — 75° C og så ble den dråpevis tilsatt en friskt fremstilt suspensjon av magnesiumbromid av 44,5 mg magnesiumpulver og 0,158 ml 1,2-dibrometan i 3 ml tetrahydrofuran, ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var videreomrørt i 30 minutter ved —75°C, ble en oppløsning av 172 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-[1(S)-azido-3(S )-isopropyl-4-okso-butyl]-tetrahydrofuran-2-on i 2 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Det ble igjen omrørt 30 minutter ved —75°C og så ved den samme temperatur ble det dryppet til 1,2 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Etter at reaksjonsblandingen var bragt til romtemperatur, ble det ekstrahert 3 ganger med eddiksyreetylester. Fra de organiske fasene fikk man etter vasking med vann (2 ganger) og mettet koksalt-oppløsning (1 gang), tørking over magnesiumsulfat, sammenslåing, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (2 x 30 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester =6:2) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 2:1) = 0,23;
HPLC Rt = 20,27 og 21,07 minutter. (Diastereomerblanding); FAB-MS M<+> = 611.
e) 3( S )- isor>ropvl- 5 ( S)-( l( S)- azido- 3( S ) - i sopr opyl - 4 ( R . S )-acetoksy- 4- f4-( 3- benzyloksypropyloksy)- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
En oppløsning av 144 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S)-azido-3(S)-i sopr opy 1-4 (R ,S )-hydr oksy-4 - [ 4 -( 3-benzy loksypropy loksy )-3-(3-metoksypropyloksy)fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on i 1,8 ml eddiksyreanhydrid og 0,057 ml pyridin ble omrørt i 30 timer ved romtemperatur og så ved romtemperatur under redusert trykk inndampet til tørrhet. Resten ble skilt mellom diklormetan (3 ganger) og vann-mettet koksaltoppløsning (3 ganger). Fra den organiske fasen fikk man etter sammenslåing, tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing av resten ved hjelp av FC (heksan-eddiksyreetylester = 4:1) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 2:1) = 0,38 og 0,33;
HPLC Rt = 21,76 og 21,82 minutter (diastereomerblanding); FAB-MS M<+> = 653, (M + Na)<+> = 676.
f) 3( S )- isopropyl- 5 ( S )-{ 1 ( S )- amino- 3 ( S )- isopropyl- 4- f4-( 3-hydroksypropyloksy)- 3-( 3- metoksypropyloksy )- f enyll -
butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
En oppløsning av 151 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropyl-4(R,S)-acetoksy-4-[4-( 3-benzy loksypropy loksy )-3-(3—metoksypropyloksy)fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on i 10 ml etanol ble ved normaltrykk og romtemperatur hydrert i nærvær av 70 mg PdO i løpet av 170 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet og resten ble oppløst i 10 ml etanol og igjen hydrert i 24 timer i nærvær av 140 mg PdO ved normaltrykk og romtemperatur. Filtrering og inndamping ga forbindelsen i tittelen som råprodukt: Ef (diklormetan-metanol) = 0,32;
HPLC Et = 11,72 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 480.
Forbindelsen ble tilsatt videre i neste trinn uten rensing.
g) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( l( S) - ter t iær- butoksykarbonylamino-3( S )- isopropvl- 4- r4-( 3- hydr oksypr opy loksy )- 3-( 3- metoksy-propyloksy)- fenyll- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
Til en ved 0°C omrørt oppløsning av 106 mg 3(S )-isopropyl-5(S )-( 1 ( S )-amino-3(S)-isopropyl-4-[4-(3-hydroksypropyloksy )-3-(3—metoksypropyloksy )fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on i 4,5 ml diklormetan ble oppløsningen av 0,07 ml N-etyldiisopropylamin i 0,1 ml diklormetan og deretter av oppløsningen av 77 mg ditertiær-butyl-dikarbonat i 0,4 ml diklormetan dryppet til. Eeaksjonsblandingen ble deretter bragt til romtemperatur, videreomrørt i 20 timer ved romtemperatur og så inndampet til tørrhet. Fra resten fikk man ved rensing ved hjelp av FC (50 g kiselgel, diklormetan-metanol = 98:2) forbindelsen i tittelen: Ef (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,34;
HPLC Et = 19,07 minutter;
FAB-MS M<+> = 579, (M + Na)<+> = 602.
h) 5( S)- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S )-diisopropyl- 8- r4-( 3- hydroksypropyloksy)- 3-( 3- metoksy-propyloksy )- fenyll- oktansyre-( N- 2- morfolinoetyl) amid
En blanding av 84 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-tertiær-but oksykarbony lam i no-3 ( S )-isopr opy 1-4- [4-(3-hydroksypropyl-oksy ) -3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on 0,6 ml 4-(2-aminoetyl)-morfolin og 0,025 ml iseddik ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og 6 timer ved 45°C og så skilt mellom dietyleter (2 ganger) og mettet NaHCG-3-oppløsning (1 gang) og vann (2 ganger). Fra den organiske fasen fikk man ved sammenslåing, tørking over magnesium-sulf at, inndamping og rensing ved hjelp av FC (5 g kiselgel, diklormetan-metanol = 98:2) forbindelsen i tittelen: Ef (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,16;
HPLC Et = 14,49 minutter:
FAB-MS (M + H)<+> = 710.
Eksempel 83: 5( S )- am i no- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S)- diisopropvl-8- r4- metoksy- 3-( 3- me tok syp r opyl ok s. v ) - f enyll - oktansvre- N-( 2- karbamoyl- 2, 2- dimetyl- etyl)- amid-semifumarat
Den omrørte oppløsningen av 2,35 g 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2 ( S ) , 7 ( S ) - di i sopr opyl -8- [ 4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl] - ok t an syre-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)-amid-hydroklorid (eksempel 137) i 20 ml vann ble etter hverandre tilsatt 20 g is og 12 ml 2N NaOH og deretter ekstrahert med 3 x 50 ml tertiær-butylmetyleter. De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Inndampingsresten ble tilsatt 25 ml metanol med 0,232 g fumarsyre. Blandingen ble omrørt inntil det ble dannet en klar oppløsning og deretter inndampet. Eesten ble krystallisert fra 100 ml acetonitril/etanol = 95:5. Krystallene ble filtrert fra og tørket ved 60°C. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvitt pulver med smeltepunkt 95-104°C.
Eksempel 84: 5( S)- amino- 2( S). 7( S)- diisopropyl- 4( S)- hvdroksy-8- r4- tertiær- butyl- 3-( 3- metoksypropoksy)-fenyll- oktansyre- rN- 2-( morfolin- 4- yl)- etyll-amid- dihydroklorid
Til 768 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[ 4 - t e r t iær-butyl -3 - ( 3-me tok sy-propoksy)-fenyl]-oktansyre[N-2-(morfolin-4-yl)-etyl]-amid ble det tilsatt ved 0-5°C en 4N saltsyreoppløsning i dioksan (20 ml) og blandingen ble etterrørt 1 time. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet ved lyofilisering under høyvakuum, resten oppløst i vannfri diklormetan, filtrert over vatt og filtratet inndampet. Resten ble på nytt tilsatt litt 4N saltsyre i dioksan, den dannede oppløsning lyofilisert og resten tørket under høyvakuum. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et hvitt, amorft faststoff: Rf (diklormetan/metanol/ammoniakk kons. = 9:1:0,1) = 0,23; HPLC Rt = 14,5 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 592.
Utgangsmaterialene kan bli fremstilt som følger:
a) 5( S)- tertiær- butoksvkarbonvlamino- 4( S)- hydroksy- 2( S ). 7( S )-diisopropyl- 8- r4- tertiær- butyl- 3-( 3- metoksypropoksy)-fenyll- oktansyre- rN- 2-( morfolin- 4- yl)- etyl1- amid
En oppløsning av 756 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-tertiær-butyl-3-(3-metoksypropoksy)-fenyl]-butyl>-tetrahydrofuran-2-on i 4 ml 4-(2-aminoetyl )-morfolin og 0,23 ml iseddik ble omrørt i 4 timer ved 65°C og deretter inndampet. Resten ble skilt mellom dietyleter (30 ml) og en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (10 ml), den vandige fasen ekstrahert med dietyleter (2 x 30 ml), de sammenslåtte, organiske fasene tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Fra resten fikk man etter rensing ved hjelp av FC (70 g kiselgel, diklormetan/metanol /ammoniakk kons. = 98:2:1 til 96:4:1) forbindelsen i tittelen som et hvitt skum: Rf (diklormetan/metanol/ammoniakk kons. = 9:1:0,1) = 0,43; HPLC Rt = 19,8 minutter.
b ) 3( S)- isopropyl- 5( S)-( l( S ) - ter t iær- but oksykarbony lamino-3( S)- isopropyl- 4 - f 4 - 1 er t iær- butyl - 3-( 3- met oksypr opoksy )-fenyll- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
En oppløsning av 1,24 g 3(S)-isopropyl-5(S)-{4(R,S)-acetoksy-l(S)-azido-3(S)-i sopropy1-4(R,S)-[4-tertiær-butyl-3-(3-metoksypropoksy)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on i 25 ml etanol ble hydrert i nærvær av 2,4 g PdO/C 5% (Engelhardt) ved romtemperatur og normaltrykk i 28 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celitt 545, ettervasket med etanol og resten ble tørket etter Inndamping under høyvakuum. Det således dannede produktet (843 mg) ble oppløst i 20 ml diklormetan og ved 0-5°C etter hverandre tilsatt 0,58 ml N-diisopropyletylamin og en oppløsning av 638 mg di-tertiær-butyl-dikarbonat i 5 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og råproduktet renset ved hjelp av FC (60 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester/ammoniakk kons. = 80:20:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en farveløs olje: Rf (heksan/eddiksyreetylester/ammoniakk kons. = 50:50:1) = 0,90;
HPLC Rt = 26,2 minutter.
c) 3( S )- isopropyl- 5( S)-( 4( R. S)- acetoksv- 1( S)- azido- 3( S)-isopropyl- 4( R. S )- f 4- tert iær- butyl- 3-( 3- met oksypr opoksy )-fenyll- butyl>- tetrahydrofuran- 2- on
Blandingen av 1,15 g 3(S)-isopropyl-5(S)-{4(R,S)-hydroksy-l(S)-azido-3(S)- i sopropyl-4(R,S)-[4-tertiær-butyl-3-(3-metoksypropoksy)-fenyl]-butyl>-tetrahydrofuran-2-on, 11 ml eddiksyreanhydrid og 0,55 ml pyridin ble ved romtemperatur omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble skilt mellom 100 ml diklormetan og 20 ml vann. Råproduktet dannet etter ekstraktiv opparbeiding ble renset ved FC (80 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester = 2:1). Forbindelsen ifølge tittelen ble oppnådd som en gulaktig olje:
Rf (heksan/eddiksyreetylester = 2:1) = 0,66.
d) 3( S )- isopropyl- 5( S)-( 4( R. S)- hydroksy- l( S)- azido- 3( S)-isopropyl- 4( R. S) - f 4 - ter t iær- butyl- 3- ( 3- metoksypropoksy)-fenyll- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
På analog måte som beskrevet i eksempel 185c) ble 4-tertiær-butyl-4-(3-metoksypropoksy)-brombenzen (2,35 g), oppløst i 60 ml tetrahydrofuran, omsatt med 4,86 ml av en IN n-butyl-litiumoppløsning (i heksan) og deretter omsatt med en suspensjon av magnesiumbromid i 20 ml tetrahydrofuran
(fremstilt fra 380 mg magnesiumpulver og 1,35 ml 1,2-dibrometan). Til den dannede suspensjonen ble det dryppet til en oppløsning av 1,46 g 3(S)-isopropyl-5(S)-[l(S)-azido-3(S)-isopropyl-4-oksobutyl]-tetrahydrofuran-2-on i 6 ml tetrahydrofuran ved —70°C over 20 minutter og omrørt videre 1 time. Etter ekstraktiv opparbeiding ble råproduktet renset ved FC (300 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester = 5:1 til 3:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en blekgul olje: Rf (heksan/eddiksyreetylester = 2:1) = 0,57;
HPLC R-(- = 22,9 og 24,1 minutter (diastereomerblanding).
e) 4- tertiær- butyl- 3-( 3- metoksvpropoksy)- brombenzen Suspensjonen av 2,60 g 5-brom-2-tertiær-butyl-fenol, 4,34 g
3-metoksypropylbromid og 5,55 g cesiumkarbonat i 40 ml aceton ble omrørt over natten ved 60°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble det filtrert og etter inndamping ble råproduktet oppnådd i filtratet renset ved hjelp av FC (80 g kiselgel, heksan/eddiksyreetylester = 98:2). Det ble oppnådd forbindelsen i tittelen som olje:
Rf (heksan/eddiksyreetylester = 9:1) = 0,56.
Eksempel 85: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S ) - i sopr opyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy) - f enyl l- oktansyre- N- r2-( 4- hydroksypiperidin- l-yl ) amid- dihydroklorid
100 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -metyl - 8- [4-met oksy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl] - oktansyre-N - [2 - ( 4-hydroksy-piperidin-l-yl)-etyl] amid ble oppløst i 3 ml 4N saltsyre i dioksan ved 0°C og omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert og man oppnådde forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,08;
HPLC Rt = 8,85 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a ) 5( S)- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 7( S)- isopropyl- 2( R )- mety1- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- N-[ 2 -( 4- hydroksypiperidin- l- yl)- etyll amid 102 mg 2-{ 1 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-3( S )-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl>-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 0,5 g N-(2-aminoetyl)-4-hydroksypiperidin ble omrørt i 2 timer ved 80° C. Reaksjonsblandingen ble renset ved FC (60 g kiselgel, diklormetan-metanol = 4:1). Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 4:1) = 0,16.
Eksempel 86: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S )- isopropyl- 2( R)-metyl- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-fenyl1- oktansyre- N-( 2. 2- dimetyl- 2- morf olinoetyl ) amid- dihydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 120 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S )-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(2,2-dimetyl-2-morfolino-etyl )amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,07;
HPLC Rt = 9,22 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)- i sopropyl-4 - [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-(2-amino-l,1-dimetyl-etyl)morfolin.
Eksempel 87: 5( S)- amino- 4( S )- hyd r ok sv- 7 ( S )- isopropyl- 2( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-f enyll - oktans. vre- N- T2- trans- 2 . 6- dimetylmorfolIno) etyl] amid- dihydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 102 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-met oksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-[2-(trans-2,6-dimetylmorfolino-etyl]amid-amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,27;
HPLC Rt = 9,56 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—(1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S )-i sopropy1-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl)-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-(2-aminoetyl)-trans-2,6-dimetyl-morfol in.
a) 4-( 2- amino- etyl)- 2, 6-( trans)- dimetyl- morfolin 8,20 g 4-(2-ftaloylaminoetyl)-trans-2,6-dimetyl-morfolin ble
i 250 ml etylalkohol omrørt med tilbakeløpskjøling i 2 timer med 2,76 ml hydrazin-hydrat. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og deretter klarfiltrert. Fra det inndampede filtratet fikk man den rå forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 40:10:1) = 0,21. b) 4-( 2- ftaloylaminoetyl)- trans- 2. 6- dimetyl- morfol in 10,16 g N-(2-brometyl)-ftalimid og 11,50 g trans-2,6-dimetyl-morfolin ble omrørt i 30 minutter ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble deretter skilt mellom is-vann og eddiksyreetylester. Den inndampede, organiske fasen ble renset ved FC (240 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:2). Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,39.
Eksempel 88: 5 ( S ) - amino- 4 ( S)- hydroksy- 7( S ) - i sopr opyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl1- oktansyre- N- T 2-( cis- 2. 6- dimetyl- morfolino) etyllamid- dihydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 97 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-me tok sy pr opy loksy )-fenyl] -oktansyre-N-[2-(cis-2 ,6-dimetylmorfolino )-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,21;
HPLC Rt = 9,38 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—(1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)- i sopropy1-4- [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl}-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-(2-amino-etyl)-cis-2,6-dimetyl-morfol in.
4-(2-amino-etyl )-cis-2,6-dimetyl-morfol in ble fremstilt analogt eksempel 87a) og 87b) fra cis-2,6-dimetylmorfolin.
Eksempel 89: 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S )- i sopr opyl- 2 ( Ri-met yl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy) - fenyll- oktansyre- N- r2- piperidinoetyl) amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 74 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(2-piperidinoetyl)amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,09;
HPLC Rt = 9,55 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 536.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropy1-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl>-4(R )-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og N-(2-piperidinoetyl)amin.
Eksempel 90: 5( S)- amino- 4( S) - hydr ok sy- 7 ( S ) - i sopropyl- 2( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksy propy lok sy )-fenyl1- oktansyre- N- f2-( 4- metoksypiperidino)-etyllamid- dihydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 74 mg 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-me tok syp r opy loksy ) - f enyl ] -oktansyre-N- [2 - (4-metoksy-p iperi-dino )-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,12;
HPLC Rt = 9,39 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tert iær-butoksykarbony1amino-3(S)- i sopropyl-4- [4-metoksy-3-(3-metoksypropy1oksy)-f enyl]-butyl>-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og l-(2-aminoetyl )-4-metoksy-piperidin. l-(2-amino-etyl)-4-metoksypiperidin ble fremstilt analogt eksempel 87a) og 87b) fra 4-metoksy-piperidin.
Eksempel 91: 5( S)- amino- 4( S) - hy dr oksy- 7 ( S )- i sopr opyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-fenyl1- oktansyre- N-( 2- tiomorfolinoetyl) amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )- fenyl] - oktansyre-N -( 2-t iomorf ol inoetyl )amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,17;
HPLC Rt = 9,53 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 554.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2-{1(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropy1-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl>-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-(2-aminoetyl)-tiomorfolin.
Eksempel 92: 5( S)- aminp- 4( S )- hydr ok sy- 7 ( S ) - i sop r opyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3 -( 3- met ok syp ro py lok sy )-fenyl1- oktansyre- TN-( 3- hydroksypropyl)] amid-hydroklor id
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-( 3-met oksypr opy loksy )-f enyl ] -oktansyre- [N-( 3-hydr oksypropyl)] - amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,07;
HPLC Rt = 9,65 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 483.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4 -[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl>-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 3-amino-l-propanol.
Eksempel 93: 5 ( S ) - amino- 4 ( S )- hydr ok sy- 7 ( S ) - i sopr opyl- 2 ( R )-metyI- 8- r4- metoksy- 3-( 3- met oksypropyl ok sy )-fenyl] - oktansyre- fN-( 4 - hydroksybutyl )] amid-hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 112 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy ) - f enyl] - oktansyre - [N-( 4-hydroksybutyl)] - amid : Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,07;
HPLC Rt = 9,83 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 497.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl)-4(R )-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-amino-l-butanol.
Eksempel 94: 5( S)- amino- 4( S) - hydr ok sy- 7 ( S ) - i sopropy1- 2( R)-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenvll - oktansyre - TN -( 4- acetoksybutyl )] amid-hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 27 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy ) - f enyl] - oktansyre - [N-(4-acetoksybutyl)] - amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,16;
HPLC Rt = 11,53 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 539.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5 ( S )- tertiær- butoksykarbony1amino- 4( S)- hydroksy- 7( S)-isopropyl- 2( R)- metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-fenyll- oktansyre- rN-( 4- acetoksybutyl) lamid
116 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(4-hydroksybutyl)]amid (eksempel 93) ble i 5 ml tetrahydrofuran ved 0"C tilsatt 30 ml trietylamin, 2 mg 4-(N,N'-dimetylamino)pyridin (DMAP) og 20 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsoppløsningen ble videreomrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom dietyleter og vann-mettet koksaltoppløsning. Den inndampede, organiske fasen ble renset ved FC (40 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-metanol = 95:5). Den oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,60.
Eksempel 95; 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S ) - isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- fN- f 3- cyanopropyl ) 1amid2-hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 107 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(3-cyanopropyl)]amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,07;
HPLC Rt = 10,76 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 492.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tert iær-butoksykarbonylamino-3(S ) - i sopropy1-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl}-4(R )-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-amino-butyro-nitril.
Eksempel 96: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 7( S ) - isopropyl- 2( R)-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll - oktansyre- fN-( 3- me tok sy pr opyl ) 1 amid-hydroklor id
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 107 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyl oksy ) - f eny 1 ] - oktansyre - [N-( 3-metoksypropyl)] - amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,34;
HPLC Rt = 10,70 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 497.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S ) -tert iær-butoksykarbonylamino-3(S ) - i sopropy1-4 - [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl}-4(R)-me tyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 3-metoksy-propylamin.
Eksempel 97: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S ) - 1 sopr opyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-f enyl 1 - oktansyre - fN-( 2 - acetyl amino- e tyl)] amid-hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 82 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-acetylamino-etyl)]-amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,17;
HPLC Rt = 9,54 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 510.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2-{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og N-acetyl-etylen-diamin.
Eksempel 98: 5( S)- amino- 4( S )- hy dr ok sy- 7 ( S ) - i sopr opyl- 2 ( R )-metvl- 8 - [ 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-fenyll- oktansyre-( N- r2-( 2- pyridyl )- etyll >-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 118 mg 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-{N-[2-(2-pyridyl)-etyl])-amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,09;
HPLC Rt = 8,88 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 530.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S )-i sopropy1-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 2-(2-aminoetyl)-pyridin.
Eksempel 99: 5( S)- amino- 4( S )- hydr oksy- 7 ( S )- isopropyl- 2( R )-met. v 1- 8 - f 4- metoksy- 3 -( 3- met oksypropyl oksy )-fenyll- oktansyre- N- f2 ( N '- oksomorf ol ino) etyl]-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 82 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- ( 3-metoksypr opyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-[2-(N'-oksomorfolino )-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,07;
HPLC Rt = 9,04 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 554.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2-{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S ) - i sopropyl-4- [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl>-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 4-(2-aminoetyl)-N-okso-morfol in.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 4( 2- aminoetyl)- N- okso- morfol in
2,8 g 4-(2-benzyloksykarbonylaminoetyl)-N-okso-morfolin ble
hydrert i nærvær av 0,30 g Pd/C 10% i metanol i 10 minutter ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Man oppnådde den rå forbindelsen i tittelen: ^■H-NMR (CD30D), S (ppm) = 4,90 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,87-2,80 (10H, m), 2,50 (1H, m).
b) 4-( 2- benzyloksykarbonylaminoetyl)- N- okso- morfol in 10,6 g 4-(2-benzyloksykarbonylaminoetyl)-morfol in ble i 12 ml
metanol ved 60°C under omrøring tilsatt 1,48 ml hydrogenperoksyd 30% i 6 porsjoner med 12 timers avstand. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt mettet natriumsulfittoppløsning inntil peroksydoverskuddet var
oppbrukt. Metanolen ble avdampet under resulterende suspensjon tatt opp i eddiksyreetylester-metanol 99:1. Blandingen ble tørket med magnesiumsulfat og etter en filtrering, ble filtratet inndampet. Man oppnådde forbindelsen i tittelen etter krystallisering fra eddiksyreetylester: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,17;
Smp. 163°C.
Eksempel 100: 5( S)- amino- 4( S )- hvdroksy- 7( S )- isopropvl- 2( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre-( N- f3-( tertiær- butylsulfonyl)-propyll) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-feny1]-oktansyre-{N-[3-(tertiær-butylsulfonyl)-propyl]}amid: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,45;
HPLC Rt = 11,27 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 587.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tert iær-butoksykarbonylamino-3(S)-i sopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl)-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 3-amino-l-(tertiær-butylsulfonyl)propan.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 3- amino- l-( tertiær- butylsulfonyl)- propan
1,0 g 3-aminopropyl-(tertiær-butylsulfonyl)-propan ble ved
0°C oppløst i 30 ml vann. Etter hverandre ble 2,14 g kaliumpermanganat og 2 ml 4N saltsyre i 30 ml vann tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 0°C. Den uklare suspensjonen ble filtrert og ettervasket med 100 ml varmt vann. Filtratet ble tilsatt 50 ml toluen og inndampet. De
dannede hvite krystallene hie renset ved hjelp av FC (10 g kiselgel, eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. 80:15:5). Man oppnådde forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,20.
Eksempel 101; 5( S)- amino- 4( S )- hydr ok s y- 7 ( S)- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenvll- oktansyre-{ N- r3-( etvlsulfonyl)- propyll>-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 44 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-{N-[3-(etylsulf onyl )-propyl])amid: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0 ,26;
HPLC Rt = 10,40 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 559.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2-{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy ) - f enyl]-butyl)-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 3-amino-l-(etyl-sulfonyl)-propan.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 3- amino- l-( etylsulfonyl)- propan
1,0 g 3-aminopropyl-etyl-sulfid ble plassert i 35 ml metanol
ved 0°C, 15,5 g okson i 35 ml vann ble tilsatt og blandingen omrørt i 4 timer ved 0°C. 200 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan. De Inndampede, organiske ekstraktene ble renset ved FC (10 g kiselgel, eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. 80:15:5). Man oppnådde forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,15.
Eksempel 102: 5( S)- amlno- 4( S) - hydroksy- 7( S )- isopropyl- 2 ( R )-metvl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll - oktansyre-( N- r2-( etyl sul f onyl )- etyll >-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 90 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-me tok syp r opyl oksy ) -f enyl] -oktansyre -<N- [2 - ( etyl sulf onyl )-etyl]}-amid: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,39;
HPLC Rt = 10,50 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 545.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tert iær-butoksykarbony1amino-3(S ) - i sopropy1-4- [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl)-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 2-amino-l-(etyl-sulfonyl )-etan.
Eksempel 103: 5( S)- amino- 4( S )- hydr oksy- 7( S')- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre-( N- r2-( N- butylsulfonyl) etyll>-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 67 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metok sy propyloksy)-fenyl]-oktansyre-{N-[2-(N-butylsulfonyl)-etyl])-amid: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,41;
HPLC Rt = 12,52 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 588.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2-{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-i sopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl}-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 2-aminoetyl-(N-butyl)sulfonamid.
Eksempel 104: 5 ( S ) - am i no- 4 ( S )- hvdroksv- 7( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksv)-f enyl 1 - oktansvre-( N- r2-( N . N- dimetylsulf onyl )-etyl]) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 85 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 120 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-{N-[2-(N.N-dimetyl-sulfonyl )-etyl])amid: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,43;
HPLC Rt = 11,03 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 560.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 85a) fra 2—{1(S)-tert iær-butoksykarbony1amino-3(S)- i sopropy1-4- [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl}-4(R)-metyl-tetrahydrofuran-5-on (eksempel 105e)) og 2-aminoetyl-(N,N-dimetyl)sulfonamid.
Eksempel 105: 5 ( S )- amino- 4 ( S )- hydroksv- 7( S)- isopropyl- 2( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll - okt an syre- fN-( 3- karbamoyl- propyl )] amid-hydroklorid
84 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R) -metyl - 8- [ 4 -me tok sy-3- ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(3-karbamoyl-propyl)]amid ble oppløst i 3 ml 4N saltsyre i dioksan ved 0°C og omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert og man oppnådde forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,04;
HPLC Rt = 9,44 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 510.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5 ( S ) - 1 e r tiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 7( S)-isopropyl- 2( R)- metyl- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-fenyll- oktansyre- fN-( 3- karbamoyl- propyl)] amid
115 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(3-karbamoylpropyl)]amid ble i 4 ml dimetylformamid ved 0°C tilsatt 50 mg tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur og deretter inndampet. Inndampingsresten ble ekstrahert med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og flere ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble vasket med mettet koksaltoppløsning og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av FC (18 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,24.
b) 5 ( S )- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- tertiær- butyl-dimetylsilyloksy- 7( S)- isopropyl- 2( R)- metyl- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll- oktansyre- TN-( 3- karbamoyl -
propyl) 1amid
128 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre ble i 8 ml dimetylformamid ved 0°C etter hverandre tilsatt 67 pl trietylamin, 34 mg 4-aminosmørsyreamid-hydroklorid og 38 pl cyanfosfonsyre-dietylester. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble tilsatt 20 ml sitronsyreoppløsning 10% og is. Man ekstraherte flere ganger med eddiksyreetylester og vasket deretter den organiske fasen med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet koksaltoppløs-
ning. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av FC (70 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man oppnådde forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,38.
c ) 5 ( S )- tertiær- butoksykarbonvlamino- 4( S)- tertiær- butyl-dimetylsilyloksy- 7( S)- isopropyl- 2( R)- metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll- oktansyre
4,45 g 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-i sopr opy 1-2 (R ) -metyl-8- [ 4 -me tok sy-3- (3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre (rå) ble omrørt i 45 ml dimetylformamid med 2,36 g tert-butyldimetylsilylklorid og 2,03 g imidazol i 6 dager ved romtemperatur. Inndampingsresten ble skilt mellom sitronsyreoppløsning, 10%, og eddiksyreetylester. De sammenslåtte, organiske fasene ble omrørt i 20 ml tetrahydrofuran, 8 ml vann og 20 ml eddiksyre i løpet av 20 timer ved romtemperatur. Inndampingsresten ble tilsatt is/vann og deretter ekstrahert med eddiksyreetylester. Fra den organiske fasen fikk man etter FC (260 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:1) = 0,32.
d) 5 ( S)- ter tiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 7( S)-isopropy1- 2( R)- mety1- 8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre
3,6 g 2-(l(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl>-4(R ) - metyl-tetrahydrofuran-5-on ble i 210 ml 1,2-dimetoksyetan/- vann (2:1) ved romtemperatur tilsatt 28,5 ml IN litium-hydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Inndampingsresten ble tilsatt is og vandig sitronsyreoppløsning, 10%. Ved flere gangers ekstraksjon med kloroform fikk man den rå forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:1) = 0,05;
HPLC Rt = 16,41 minutter.
e ) 2-{ 1 ( S)- tertiær- butoksykarbony1amino- 3( S)- isopropyl- 4- f4-metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- f enyll butyl )- 4 ( R )- metyl -
tetrahydrofuran- 5- on
5,6 g 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4 -me tok sy-3- (3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)amid (eksempel 32) ble i 240 ml kloroform ved romtemperatur tilsatt 2,02 g p-toluensulfonsyre (monohydrat) og ytterligere omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten skilt mellom dietyleter og 0,1N saltsyre. Fra inndampingsresten av den organiske fasen fikk man etter FC (160 g kiselgel, løpemiddel eddiksyreetylester-heksan 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 2:1) = 0,47;
Smp. 86-87°C
Eksempel 106: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre-{ N- r3-( lH- tetrazol- 5- yl)-propyll) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 47 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-{N-[3-(lH-tetrazol-5-yl )-propyl]}amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,46;
HPLC Rt = 9,97 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 535.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 3-(lH-tetrazol-5-yl)-propylamin.
Eksempel 107; 5 ( S ) - am i no- 4 ( S )- hydr oksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl 1 - oktansyre-( N- r3-( lH- imidazol- 5- yl )-propyll) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 43 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-{N-[3-(lH-imidazol-5-yl)-propyl]}amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,13;
HPLC Rt = 8,83 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 533.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5 (S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4 (S )-tertiaer-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 3-(lH-imidazol-5-yl)-propylamin.
Eksempel 108: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksv- 7( S)- isopropyl- 2( R)-metyl- 8- r 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre-( N- r3-( 3- metyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- propyll) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 140 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4 ( S )-hy dr ok sy-7 ( S )-i sopr opyl-2 (R )-me tyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-(N-[3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-propyl]}amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,12;
HPLC Rt = 11,05 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 549.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 3-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-propylamin.
a) 3-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- propylamin
272 mg 3-metyl-5-[3-(N-ftaloylamino)propyl]-l,2,4-oksadiazol
ble i 10 ml etylalkohol tilsatt 146 ml hydrazinhydrat i løpet av 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og deretter filtrert. Fra det inndampede filtratet fikk man den rå forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metylalkohol-ammoniakk kons. = 40:10:1) = 0,37.
b) 3- metyl- 5- f3-( N- ftaloylamino) propyli- 1, 2, 4- oksadiazol
2,08 g acetamidoksim ble i 200 ml tetrahydrofuran ved
romtemperatur tilsatt 0,84 g natriumhydrid-dispersjon (80$) og omrørt i 2 timer ved 60°C. Deretter tilsatte man en oppløsning av 2,47 g 4-(N-ftaloylamino)smørsyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran og omrørte i ytterligere 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt på IN saltsyre/is og flere ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. Den tørkede, organiske fasen ble inndampet og resten kokt i 60 ml xylen i 3 timer med vannavski1ler. Oppløsningsmidlet ble avdampet og av resten fikk man etter FC (40 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:1) forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:1) = 0,26.
Eksempel 109: 5 ( S ) - amino- 4 ( S )- hydroksy- 7( S )- isopropyl- 2( R)-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl1- oktansyre- fN-( 3- aminopropy1) 1amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 125 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-met oksypr opyl oksy )-fenyl] -oktansyre-[N-( 3-tertiær-butoksy-karbonylaminopropyl)]amid etter lyofil isering: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 40:10:1) = 0,08; HPLC Rt = 6,48 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 482.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 3-tertiær-butoksykarbony1amino-propylamin.
Eksempel 110: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- fN-( 2- dimetylamino- etyl 11amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 38 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy) -fenyl]-oktansyre-[N-(2-dimetylamino-etyl )]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,03; HPLC Rt = 8,61 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 496.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 2-dimetylaminoetylamin.
Eksempel 111: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoks. v- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- N-( 2- morfolinoetyl) amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 70 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-me tok syp r opyl oksy ) - f eny 1 ] -oktansyre-N-(2-mor f olinoetyl )amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,15; HPLC Rt = 8,74 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S )-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 4- (2-aminoetyl)-morfolin.
Eksempel 112: 5( S)- amino- 4( S )- hvdroksy- 7( S )- isopropyl- 2( R )-metyl- 8- T4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- N-( 3- morf olinopropyl) amid-dihvdroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 37 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(3-morfolinopropyl)amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,11; HPLC Rt = 8,68 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 4- (3-aminopropyl )-morfolin.
Eksempel 113: 5( S)- amino- 4( S) - hydroksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- N- f2-( 1. 1- dioksotiomorfolino)-etyl] amid- dihydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 100 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy ) - f enyl]-oktansyre-N-[2-(1,1-dioktotio-morf ol ino )etyl] amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,30;
HPLC Rt = 9,29 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 586.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- ( 3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 2- (1,1-dioksotiomorfolino)-etylamin.
Eksempel 114: 5 ( S)- amino- 4( S) - hydr ok sv- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-f envl 1 - oktansyre- N-( 2- etoksykarbonyletyl ) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 32 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-etoksykarbony 1-etyl)amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,17;
HPLC Rt = 11,31 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 525.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5 (S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4 (S )-tertiaer-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropy1-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og P-alaninetylester-hydroklorid.
Eksempel 115: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metvl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl 1 - oktansyre - fN-( 2- karb ok sy- etyl ) amid-h<y>droklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 70 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karboksy-etyl)]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,28;
HPLC Rt = 9,74 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 497.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5( S)- tertiær- butoksykarbony1 amino- 4( S)- hydroksv- 7( S)-isopropy1- 2( R )- metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- N-( 2- karboksyetyl) 1amid 70 mg 5(S)-tertiær-butoksyamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-3(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-etyloksykarbonyletyl)]amid (eksempel 114) ble i 2 ml metanol omrørt med 224 pl IN natriumhydroksyd i løpet av 18 timer ved romtemperatur. Etter avdamping av metanolen tilsatte man 250 pl IN saltsyre og ekstraherte produktet med eddiksyreetylester. Inndampingsresten av den organiske fasen ble renset ved FC (10 g kiselgel, løpemiddel diklormetan-metanol = 8:2). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,12.
Eksempel 116: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metvl- 8~ r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll - oktansyre - TN - ( 3 - me tok syk arb onyl -
etyl ) 1amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 90 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(3-metoksykarbony 1-etyl)]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,13;
HPLC Rt = 10,80 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 525.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] -oktansyre (eksempel 105c)) og 4-aminosmørsyrernetylester-hydroklorid.
Eksempel 117: 5( S )- amino- 4 ( S )- hvdroksv- 7( S)- isopropyl- 2( R)-metyl- 8- r4- metoksv- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl1 - oktansyre- fN-( 3- karboksypropyl)! amid-hydroklor id
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 38 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(3-karboksypropyl)]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,55;
HPLC Rt = 9,85 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 511.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 5( S)- tertiær- but oksykarb ony1amino- 4( S)- hydroksy- 7( S)-isopropvl- 2( R) - metyl - 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )-fenyll- oktansyre- fN-( 3- karboksypropyl)] amid
Analogt eksempel 115a) ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S )-isopropyl-2(R) -metyl - 8- [ 4 -me tok sy-3- (3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(3-metyloksykarbonylpropyl)]amid (eksempel 116).
Eksempel 118: 5( S)- amino- 4( S )- hvdroksv- 7( S)- isopropvl- 2( R')-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl]- oktansyre- rN-( 2- karbamoyletyl)] amid-hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 93 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyletyl)]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,15;
HPLC Rt = 9,33 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 496.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 3-aminopropionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 119: 5( S)- amino- 4( S)- hydr ok sy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8~ r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyl1- oktansyre- TN-( 4- karbamoylbutyl)] amid-hydroklor id
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 85 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-met oksypr opy loksy ) - f enyl ] -oktansyre- [N-( 4-karbamoylbutyl)] - amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,20;
HPLC Rt = 9,72 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 524.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 5-aminopentansyreamid-hydroklorid.
Eksempel 120: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S)- isopropyl- 2( R )-metyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- oktansyre- N- f3-( N- metylkarbamoyl) -
propyl1amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 89 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-met oksypr opyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-[3-(N-metylkarbamoyl)-propyl]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,04;
HPLC Rt = 9,74 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 524.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 4- amino-N-metyl-smørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 121: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 7( S )- isopropyl- 2( R)-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyIl- oktansyre- N-( 3- rN-( 2- metoksyetyl)-karbamoyll- propyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 92 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metok sy p ropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(3-[N-(2-metoksyetyl)-karbamoyl]propyl}amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,28;
HPLC Rt = 10,14 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 568.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 4- amino-smørsyre-N-(2-metoksyetyl)amid-hydroklorid.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 4- aminosmørsyre- N-( 2- metoksyetyl) amid- hydroklorid 2,95 g 4-benzyloksykarbonylaminosmørsyre-N-(2-metoksyetyl)-amid ble hydrert i nærvær av 0,24 g Pd/C 10% i 150 ml metanol og 100 ml 0,1N saltsyre i løpet av 2 timer ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Man fikk den råe forbindelsen i tittelen: <X>H NMR (CD30D), S (ppm) = 4,92 (4H, s), 3,53-3,20 (4H, m), 3,34 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 12 Hz), 2,37 (2H, t, J = 12 Hz), 1,93 (2H, m).
b) 4- benzyloksykarbonylaminosmørsyre- N-( 2- metoksyetyl) amid 5,02 g 4-benzyloksykarbonylaminosmørsyremetylester ble omrørt
i 35 ml etanol med 15 ml 2-metoksyetylamin i 5 dager med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten renset ved FC (240 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,33.
Eksempel 122: 5( S)- amino- 4( S) - hydr oksy- 7 ( S )- isopropyl- 2 ( R )-metyl- 8~ r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll - oktansyre- N -( 4- morf olino- 4- okso-butyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-me tok syp r opy loksy ) - f enyl ] -oktansyre-N- ( 4-morfolino-4-okso-butyl)amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,06;
HPLC Rt = 10,17 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 580.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 4- aminosmørsyre-N'-(4-morfolino)amid-hydroklorid.
Eksempel 123: 5( S)- amino- 4( S )- hydr oksy- 7 ( S )- isopropyl- 2( R )-metyl- 8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-f enyll - oktansyre - fN - ( 2- karbamoyl- 2 . 2- dimetyl-etyl) 1amid- hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 66 mg 5 (S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4 (S )-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-irie tok sypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoy1-2,2-dimetyl-etyl)]amid etter lyofilisering: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,27;
HPLC Rt = 12,10 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 524.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 105a) og 105b) fra 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-tertiær-butyldimetylsilyloksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre (eksempel 105c)) og 3-amino-2,2-dimetyl-propionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 124: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8~ r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N-( 2- morfolinoetyl) amid- dihydroklorid 3,09 g 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8 - [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(2-morfolinoetyl)]amid ble oppløst i 40 ml 4N saltsyre i dioksan ved 0°C og omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert og man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,27;
HPLC Rt = 9,52 minutter;
HR FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5 ( S ) - tert iaer- butoksykarbonylamino- 4 ( S ) - hydroksy- 2 ( S ). 7 ( S )-diisopropyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- f enyll -
oktansyre- N-( 2- morfolino- etyl) amid
4,18 g 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2(S)-[N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl]-(2(S)-isopropyl-etyl>-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-f enyl ] - propyl > - 2 , 2 - dimetyl-1,3-oksazolidin ble i 160 ml metanol ved 0°C tilsatt 1,30 g p-toluensulfonsyre (monohydrat). Reaksjonsblandingen ble videreomrørt ved romtemperatur. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tilsatt 200 ml 0,1N natrium-
hydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Det inndampede, organiske ekstraktet hie renset ved FC (230 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,55.
b ) 3- tert iær- butoksvkarbonvl- 5( S)-( 2( S)- fN-( 2- morfolinoetyl )- karbamovll-( 2-( S)- isopropyl- etyl)- 4( S)-( 2( S)-isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- f enyll -
propyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- oksazolidin
3,88 g 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-[2(S)-karboksy-3-metyl-butyl]-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy ) -f enyl] -propyl }-2 , 2-dimetyl -1 , 3-oksazol idin ble i 190 ml dimetylformamid ved 0°C etter hverandre tilsatt 1,09 ml trletylamin, 1,02 ml 4-(2-aminoetyl)-morfol in og 1,19 ml cyanfosfonsyredietylester. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten skilt mellom dietyleter og mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med mettet koksaltoppløsning og inndampet. Inndampingsresten ble renset ved FC (230 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,25.
c) 3- tert- butoksykarbony1- 5( S)-( 2( S)- karboksy- 3- metyl- butyl)-4( S)-( 2( S )- isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- propyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- oksazolidin
53 g 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-formyl-3-metyl-butyl ) - 4 ( S )-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-f enyl]-propyl }-2 , 2-dimetyl-l, 3-oksazolidin ble oppløst i 470 ml toluen og ved 0°C etter hverandre tilsatt 470 ml vann, 7 9,1 g kaliumpermanganat og 97 g tetrabutylammonium-bromid. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 48 timer ved 0—5°C, så ved 10°C tilsatt 1,2 liter natriumsulfittoppløs-ning, 10$. Etter ytterligere 30 minutter ble 1,95 1 sitron-syreoppløsning, 10$, og 1,2 1 vann tilsatt. Produktet ble ekstrahert ved flere gangers ekstraksjon med eddiksyreetylester. Det inndampede ekstraktet hie renset ved FC (2,3 kg kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 3:7). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,21.
d ) 3- tertiær - bu t ok syk a r bonyl - 5 ( S ) - ( 2 ( S ) - f ormyl - 3- metyl -
butyl ) - 4( S )-( 2( S )- isopropyl- 3- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksy-propyloksy)- fenyll - propyl)- 2, 2- dimetyl- l. 3- oksazolidin 53 g 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(3-hydroksy-2(S)-isopropyl-propyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin ble i 1,8 1 diklormetan ved romtemperatur tilsatt 100 g molekylsikter (0,3 nm) og 16,6 g N-metylmorfolin-N-oksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter tilsatt 1,60 g tetrapropylammonium-perruthenat. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter og deretter filtrert. Filtratet fortynnet med diklormetan ble etter hverandre vasket med 2M natriumsulfittoppløsning, mettet koksaltoppløsning og IM kobber(II)sulfat. Den organiske fasen ble inndampet og man fikk en rå forbindelse ifølge tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,43.
e) 3- tertiær- butoksykarbonyl- 5( S)-( 3- hydroksy- 2( S)- isopropyl-propy l)- 4( S)-{ 2( S)- isopropyl- 3- r4 - me t oksy- 3-( 3- metoksy-propyloksy)- f enyll - propyl)- 2 , 2- dimetyl- l. 3- oksazolidin
3,7 g 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(3-benzyloksy-2(S)-isopropyl-propyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3- [4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-f enyl] -propyl >-2 ,2-d ime tyl-1,3-oksazolidin ble hydrert i nærvær av 1,0 g Pd/C, 5% i 50 ml tetrahydrofuran i 15 minutter ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved FC (140 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:2). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,28.
f) 3- tertiær- butoksykarbonyl- 5( S)-( 3- benzyloksy- 2( S)-isopropyl)- 4( S)-( 2( S)- isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3-metoksypropyloksv)- feiiyll- propyl )- 2 , 2- dimetyl- l , 3-oksazolidin (A)
og
3- tertiær- butoksykarbonyl- 5( R)-( 3- benzyloksy- 2( S)-isopropyl )- 4( S )-( 2( S )- isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3-metoksypropyloksy l- fenyll- propyl)- 2, 2- dimetyl- l , 3-oksazolidin (B )
7,0 g 5(S)-tertiasr-butoksykarbonylamino-4(R,S)-hydroksy-2 ( S ) , 7 ( S )-di i sopr opyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktyl-benzyleter ble i 1,86 1 diklormetan ved romtemperatur tilsatt 10,9 ml 2,2-dimetoksypropan og 10 mg p-toluensulfonsyre (monohydrat). Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Inndampingsresten ble renset ved FC (1 kg kiselgel og diklormetan-dietyleter = 96:4). Man fikk forbindelsen ifølge tittelen:
A) Rf (diklormetan-tertiær-butylmetyleter = 0,36
B) Rf (diklormetan-tertiær-butylmetyleter = 0,44.
g) 5( S)- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( R. S)- hydroksy-2( S), 7( S)- diisopropyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyl] - oktyl- benzyleter
51,1 g magnesiumspon ble plassert i 1,4 1 tetrahydrofuran ved 55°C. I løpet av 30 minutter ble en oppløsning av 380 g 2(S)-brommetyl-3-metyl-butyl-benzyleter, 30,2 ml 1,2-dibrometan i 0,8 1 tetrahydrofuran dryppet til ved 55°C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 20 minutter ved 55° C og deretter avkjølt til 5°C. Deretter ble en oppløsning av 190 g 2(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-isopropyl-5-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-pentanal i 0,7 1 tetrahydrofuran dryppet til. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 3 timer ved romtemperatur, så ved 5°C tilsatt mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med dietyleter. Det inndampede ekstraktet ble renset ved FC (4 kg
kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:3). Man fikk forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,26;
HPLC Rt = 22,67 og 22,81 (40:60).
h) 2( S)- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- isopropyl- 5- r4-metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll- pentanal
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt eksempel lc) til lg), hvor man i trinn lg) istedenfor 2(S)-isopropyl-3-(p-tertiærbutyl-fenyl)-propanol tilsatte 2(R)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]propanol. Dette ble fremstilt som følger: i) 2( S)- isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- propanol
186 g 2(R)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propionsyre i 0,5 1 tetrahydrofuran ble ved romtemperatur dryppet til en omrørt blanding av 27,2 g natrium-borhydrid i 1,5 1 tetrahydrofuran. Etter 45 minutter ble en oppløsning a 76,2 g jod ill tetrahydrofuran dryppet til. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager og deretter forsiktig dryppet til 1 1 metanol. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tatt opp i 2 1 2N saltsyre og flere ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. Det organiske ekstraktet ble vasket etter hverandre med vann, mettet natriumtiosulfatoppløsning, vann/mettet koksaltoppløsning (1:1), 0,1N natronlut og mettet koksaltoppløsning. Det inndampede, organiske ekstraktet ble renset ved FC (2,4 kg kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:4). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester/heksan = 1:1) = 0,28.
k) 2( R)- isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)-fenyll- propionsyre
300 g 4(R)-benzyl-3-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propionyl>-oksazolidin-2-on ble i 4,8 1 tetrahydrofuran/vann (3:1) tilsatt ved 0°C langsomt
0,434 1 hydrogenperoksyd, 30$. Etter tilsetningen av 31,2 g litiumhydroksyd ble det ytterligere omrørt i 3 timer ved 0-20° C. Reaksjonsblandingen ble deretter ved 0-15°C tilsatt 2,55 1 1,5M natriumsulfittoppløsning og ytterligere omrørt i 30 minutter. Det ble tilsatt 1 1 mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og tetrahydrofuranet ble avdampet. Den vandige oppløsningen ble flere ganger vasket med diklormetan og deretter surgjort med 2N saltsyre (pH 3,0). Ved ekstraksjon med diklormetan og påfølgende avdamping av oppløsnings-midlet ble forbindelsen i tittelen fremstilt: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 2:1) = 0,30;
Smp. 43,5-44°C. 1 ) 4 ( R )- benzyl- 3 - f 2 ( R )- i sopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3- metoksy- propyloksy )- fenyll- propionyl>- oksazolidin- 2- on Oppløsningen av 600 ml IM litiumheksametyldisilazid ble tilsatt 600 ml tetrahydrofuran og omrørt ved —70°C. Nå ble oppløsningen av 156,6 g 4(R)-benzyl-3-isovaleroyl-oksazolidin-2-on i 500 ml tetrahydrofuran dryppet til og reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 75 minutter ved —70°C. Deretter ble oppløsningen av 145 g 4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-benzylbromid i 500 ml tetrahydrofuran dryppet til. Man lot reaksjonsblandingen oppvarme fra —70°C til 0°C i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt i 18 timer ved 4°C og deretter under omrøring tilsatt 250 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Dette tetrahydrofuranet ble avdampet og resten ekstrahert med eddiksyreetylester. Fra resten av ekstraktet fikk man ved rensing med FC (2,4 kg kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,30;
Smp. 55-56°C.
m) 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- benzylbromid
113,1 g 4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-benzylalkohol ble i 1,31 1 kloroform under omrøring ved romtemperatur tilsatt 97 ml trimetylbromsilan. Etter 10 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet og resten straks renset ved FC (900 g kiselgel,
løpemiddel eddiksyreetylester-heksan = 1:3). Man fikk forbindelsen i tittelen: Ef (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,34;
Smp. 50-51°C.
n ) 4- metoksv- 3-( 3- metoksypropyloksy)- benzvlalkohol 7,7 g 3-hydroksy-4-metoksy-benzylalkohol, 10,35 g kaliumkarbonat og 12,1 g l-brom-3-metoksy-propan ble i 150 ml aceton omrørt med tilbakeløpskjøling i 3 dager. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tilsatt vann og ekstrahert med eddiksyreetylester. Fra det organiske ekstraktet ble det etter avdamping av oppløsningsmidlet ved hjelp av FC (240 g kiselgel, diklormetan-metanol = 96:4) fremstilt forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 2:1) = 0,31.
Eksempel 125: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- N-( 3- morfolinopropyl ) amid- dihydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 120 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-f enyl] -oktansyre-N-(3-morfolinopropyl)amid: Ef (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,12; HPLC Et = 9,64 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 580.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124a) og 124b) fra 3-tert iaer-butoksykarbonyl-5 (S )-( 2 (S ) -karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-pro py loksy)-fe ny l]-pro py l)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-(3-aminopropyl)morfolin.
Eksempel 126: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8~ r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- N-( 2. 2- dlmetyl- 2- morfolinoetyl) amid-dihvdroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) , 7 ( S)-di i sopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(2,2-dimetyl-2-morf olinoetyl )amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,05;
HPLC Rt = 10,35 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 594.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-(2-amino-l,1-dimetyletyl)morfol in.
a) 4-( 2- amino- l. 1- dimetyl- etyl) morfol in
3,33 g litiumaluminiumhydrid ble i 85 ml tetrahydrofuran ved
romtemperatur langsomt tilsatt en oppløsning av 8,33 g 2—metyl-2-morfolino-propionsyreamid i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt med tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble etter hverandre tilsatt 5 ml vann, 6,67 ml 2N natriumhydroksyd og igjen 5 ml vann. Suspensjonen ble filtrert klar og det inndampede filtrat ga den råe forbindelsen i tittelen: 1-H NMR (CDC13), S (ppm) = 3,67 (4H, m), 2,52 (2H, s), 2,48 (4H, m), 1,37 (2H, bs), 0,92 (6H, s).
b) 2- metyl- 2- morfolino- propionsyreamid
57,9 g 2-metyl-2-morfolino-propionitril ble under omrøring
langsomt tilsatt 272 ml konsentrert svovelsyre (eksoterm reaksjon). Etter tilsetning av 43 ml vann omrørte man i løpet av 2 timer ved 100-110°C. Reaksjonsblandingen, avkjølt til 50° C, ble tilsatt en oppløsning av 0°C av 846 ml ammoniakk,
20%, i 242 ml vann. Blandingen ble deretter flere ganger ekstrahert med diklormetan. De organiske fasene ble vasket med mettet koksaltoppløsning og tørket med natriumsulfat. Fra de inndampede filtratene fikk den råe forbindelsen i tittelen: <2>H NMR (CDCI3), S (ppm) = 7,08 (1H, bs), 5,38 (1H, bs), 3,72 (4H, m), 2,53 (4H, m), 1,22 (6H, s).
Eksempel 127: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S1- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyl] - oktansyre- N-( 2- tiomorfol inoetyl) amid- dihydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-(2-tiomorfolinoetyl)amid: Ef (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,33;
HPLC Rt = 10,39 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 582.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124a) og 124b) fra 3-tert iaer-butoksykarbonyl-5 (S )-( 2 (S )-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] -propy l}-2, 2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-(2-aminoetyl)tiomorfolin.
Eksempel 128: 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- me tok sy- 3 - ( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- N-( 1. 1- dime ty 1- 2- mor f ol inoetyl ) amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 95 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-(l,l-dimetyl-2-morfolinoetyl )amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,42;
HPLC Rt = 10,37 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 594.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124a) og 130b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl >-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-(2-amino-2,2-dimetyl-etyl)morfolin.
Eksempel 129: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy) - fenyll - oktansyre - f 1 ( R , S )- metyl- 2- morfolino- etyll amid-dihydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 73 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl]-oktansyre-N-[l(R,S)-metyl-2-morfol inoetyl )amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,43;
HPLC Rt = 9,98/10,58 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 580.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2, 2-dimetyl-l, 3- ok sazolidin (eksempel 124c)) og 4-(2-amino-2(R,S)-metyl-etyl)morfol in.
Eksempel 130: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- rN-( l- karbamoyl- l- metyl- etyl ) 1 amid-hydroklorid
56 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8 - [ 4-met oksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(1-karbamoyl-l-metyl-etyl)]amid ble i 1,5 ml diklormetan ved 0°C tilsatt 1,5 ml trifluoreddiksyre. Det ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt på avkjølt IN natriumhydroksyd og produktet ble flere ganger ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen hie tørket og tilsatt eterisk saltsyre. Etter inndamping fikk man forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,30;
HPLC Rt = 11,25;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5( S)- tertiær- butoksykarbonylamino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)-di i sopropyl - 8- f 4- me t ok sy- 3-( 3- met oksypr opy loksy)- fenyll -
oktansyre- fN-( 1- karbamovl- l- metyl- etyl) lamid
82 mg 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2-[N-(1-karbamoyl-l-metyl-etyl) -k arbamoyl]-2(S)- isopropyl-etyl>-4(S)-{ 2(S)-i sopropyl- 3-(4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] - propyl>-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin ble i 5 ml metanol ved 0°C tilsatt 5 mg p-toluensulfonsyre (monohydrat). Reaksjonsblandingen ble omrørt videre i 18 timer ved romtemperatur. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tilsatt 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og flere ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. Det inndampede, organiske ekstrakt ble renset ved FC (35 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,47.
b) 3- tertiær- butoksykarbonyl- 5( S)-{ 2- fN-( 1- karbamoy1- 1- metyl-etyl )- karbamovll- 2( S)- isopropyl- etyl>- 4( S)-( 2( S )- isopropyl- 3- r4- metoksv- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - f enyll -
propvl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- oksazolidin
119 mg 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl ) - 4 ( S)-{2(S )-isopropy1-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-f enyl]-propyl )-2 ,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) ble i 8 ml dimetylformamid etter hverandre tilsatt 106 pl 4-metyl-morfolin, 66 mg 2-aminoisosmørsyreamid-hydroklorid og 91 mg O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat (HBTU). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 dager ved 40°C. Blandingen ble inndampet og resten skilt
mellom eddiksyreetylester og mettet koksaltoppløsning. Den organiske fasen ble inndampet og resten renset ved FC (60 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,30.
Eksempel 131: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-ok tan syr e-( N- f 3- ( N- metyl - karbamoyl )- propyl 1 )-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 101 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-{N-[3-(N-metyl-karbamoyl)-propyl]}amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,32;
HPLC Rt = 10,11 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-amino-N-metyl-smørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 132: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre-{ N- r3-( N. N- dimetyl- karbamoyI)-propyll) amid- dihvdroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 91 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl ] -oktansyre-{N-[3-(N,N-dimetyl-karbamoyl)-propyl])amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,36;
HPLC Rt = 10,38 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-amino-N,N-dimetyl-smørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 133: 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N- r2-( N. N- dimetyl- karbamoyl) etyll -
amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 87 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-[2-(N,N-dimetylkarbamoyl )-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,38;
HPLC Rt = 10,31 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-N.N-dimetyl-propionsyreamid-hydroklor id .
Eksempel 134: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- fN-( l- karbamoyl- metyl ) 1amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 84 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(1-karbamoyl-metyl)]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,20;
HPLC Rt = 9,73 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 510.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og glycinamid-hydroklorid.
Eksempel 135: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- fN- f2- karbamoyl- etyl) 1amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 78 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-etyl)]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,24;
HPLC Rt = 9,87 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 524.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-aminopropionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 136: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyl] -
oktansyre- N-( 3- karbamoylpropyl) amid- hydroklorid Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 74 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S)-di i sopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N-( 3-karbamoylpr opyl )amid: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,06;
HPLC Rt = 10,27 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-aminosmørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 137: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N- T2- karbamoyl- 2, 2- dimetyl- etyl) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 94 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-[2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,33;
HPLC Rt = 11,26 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl )-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - fenyl] - propyl >-2, 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2,2-dimetyl-propionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 138: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll-oktansyre- N- f 2, 2- dimetyl- 2-( N- metyl- karbamoyl)-etyl] amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 87 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S ) - di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-{N-[2,2-dimetyl-2-(N-metylkarbamoyl)-etyl]}amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,40;
HPLC Rt = 11,69 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2,2-dimetyl-N-metyl-propionsyreamid-hydroklor id . a) 3- amino- 2. 2- dimetyl- N- metyl- propionsyreamid- hydroklorid Analogt eksempel 121a) fra 3-benzyloksykarbonylamino-2,2-dimetyl-N-metyl-propionsyreamid.
b ) 3- benzy1oksykarbonylamino- 2, 2- dimetyl- N- metyl- propionsyreamid
4,19 g 3-benzyloksykarbonylamino-2,2-dimetylpropionsyreetylester og 50 ml metylamin, 33$ (i etanol) ble omrørt i 8 dager ved 60°C i bomberør. Reaksjonsblandingen ble inndampet og reaksjonsresten renset ved FC (220 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,51.
c) 3- benzyloksykarbonylamino- 2. 2- dimetylpropionsyreetylester 29,04 g 3-amino-2,2-dimetylpropionsyreetylester ble i 500 ml
eddiksyreetylester og 250 ml IM natriumhydrogenkarbonat-oppløsning ved 0-5°C langsomt tilsatt 31 ml klormaursyrebenzylester, 90$. Det ble omrørt i 2 timer ved 0-5° C og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble vasket med mettet koksaltoppløsning og deretter inndampet. Inndampingsresten ble renset ved FC (1 kg kiselgel, løpemiddel eddiksyreetylester-heksan = 1:3). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:3) = 0,28.
Eksempel 139: 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksy- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll-oktansyre- N- f 2-( N- metyl- karbamoyl) etyll amid-hydroklor id
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 92 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S )-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N-[2-(N-metyl-karbamoyl )etyl]-amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,24;
HPLC Rt = 10,40 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl )-4(S)-{ 2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2, 2-dimetyl-l, 3- ok sazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-N-metyl-propionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 140: 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksy- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyl] - oktansyre- N-( 3- morf olino- 3- okso- propyl) amid-hydroklor id
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 99 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N-(3-morfolino-3-okso-propyl )-amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,51;
HPLC Rt = 11,35 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 594.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{ 2(S)-isopropy1-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2, 2-dimetyl-l, 3- ok sazolidin (eksempel 124c)) og 3-aminopropionsyremorfolid-hydroklorid.
Eksempel 141; 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- N- r2- karbamoyl)- l( R. S) - metyllamid-hvdroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 86 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S ) -di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl] - oktansyre - [N- ( 2-karbamoyl-1 (R ,S )-metyl-etyl)]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,24;
HPLC Rt = 10,43/11,16 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3(R,S)-aminosmørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 142: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksv- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre-( N- f2-( N- metyl- karbamoyl)- 1( R. S)-metyl- etyl]) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 95 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S ) - di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-(N-[2-(N-metyl-karbamoyl)-l(R,S)-metyl-etyl]}amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,33;
HPLC Rt = 10,78/11,45 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl- butyl)-4(S)-{2(S)-1sopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3(R,S)-amino-N-metyl-smørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 143: 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S )- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll-oktansyre-( N- r2-( N. N- dimetvl- karbamoyl)- l( R. Sl-metyl- etyll) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 95 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7(S ) - di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-{N-[2-(N,N-dimetyl-karbamoyl )-1(R,S)-metyl-etyl]}amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,39;
HPLC Rt = 11,44/12,04 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3(R,S)-amino-N,N-dimetyl-smørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 144: 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- rN-( 2- karbamoyl- l( R)- isopropyl-etyl) 1amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 71 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) , 7(S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-1(R)-isopropyl-etyl )]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,27;
HPLC Rt = 10,64 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3(S)-amino-4-metyl-pentansyreamid-hydroklorid. a) 3( S)- amino- 4- metyl- pentansyreamid- hydroklorid ble fremstilt analogt eksempel 121a) fra 3(R )-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-pentansyreamid. b ) 3( S)- benzyloksykarbonylamino- 4- metyl- pentansyreamid 2,23 g 3(S)-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-pentansyreetyl-ester og 50 ml 6N ammoniakk (i metanol) ble omrørt i 6 dager ved 75°C i bomberør. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten krystallisert fra eddiksyreetylester. Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,20;
Smp. 171-172-C.
Eksempel 145: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropvl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll - oktansyre-{ N- r2-( N- metyl- karbamoyl)- l( R)-isopropyl- etyl1) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 81 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyl oksy )-f enyl] - oktansyre-N-[2-(N-metyl-karbamoyl)-l(R)-isopropyl-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,37;
HPLC Rt = 10,96 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 580.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2, 2-dimetyl-l, 3- ok sazolidin (eksempel 124c)) og 3(R)-amino-4-metyl-pentansyre-N-(metyl)-amid-hydroklorid. a) 3( R )- amino- 4- metyl- pentansyre- N- ( metyl) amid- hydroklor id ble fremstilt analogt eksempel 121a) fra 3(R )-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-pentansyre-N-(metyl)amid. b ) 3( R)- benzyloksykarbonyl amino- 4- metyl- pentansyre- N- ( metyl) amid 2,23 g 3(R)-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-pentansyreetyl-ester og 50 ml metylamin, 33$, (i etanol) ble satt ved henstand i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble krystallisert fra eddiksyreetylester. Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,24;
Smp. 190-191°C.
Eksempel 146: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre-( N~ r2-( N . N- dimetyl- karbamoyl )- l ( R )-isopropyl- etyl1) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 72 mg 5(S )-tertiaer-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )- f enyl] -oktansyre-N-[2-(N ,N-dimetyl-karbamoyl )-1(R)-isopropyl-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,45;
HPLC Rt = 11,76 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 594.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertlær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl )-4(S )-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl ] - propyl ) - 2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3(R )-amino-4-metyl-pentansyre-N,N-dimetylamid-hydroklorid. a) 3( R)- amino- 4- metyl- pentansyre- N. N- dimetylamid- hydroklorid hie fremstilt analogt eksempel 121a) fra 3(R^benzyloksykarbonyl amino-4 -metyl -pentansyre-N , N-dimetyl amid.
b ) 3( R)- benzyloksykarbon yl am ino- 4- metyl- pent ansyre- N. N-dimetylamid
2,23 g 3(R)-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-pentansyreetyl-ester og 50 ml dimetylamin, 30$, (i metanol) ble omrørt i 6 dager ved 75°C i bomberør. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten renset ved FC (diklormetan-metanol = 97:3). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,40.
Eksempel 147: 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- TN-( 1( S)- karbamoyl- 2- hydroksy- etyl) 1-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 82 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f eny 1 ] -oktansyre-N-(l(S) -karbamoyl-2-hydroksyetyl )] amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,16;
HPLC Rt = 10,09 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 540.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og L-serinamid-hydroklorid.
Eksempel 148: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- rN-( l( S) - 2- dikarbamoyl- etyl) 1 amid-hydroklor id
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 68 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] -oktansyre-[N-(l(S)-2-dikarbamoyl-etyl )]-amid;
Ef (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,12;
HPLC Et = 9,54 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 567.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiaer-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og L-asparaginsyrediamid-hydroklorid.
Eksempel 149: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- fN- dfS )- 3- dikarbamoyl- propyl)] amid-hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 8368 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-di i sopr opy 1-8 - [4-met oksy-3 - ( 3-me tok syp r opy lok sy ) - f enyl] -oktansyre- [N-( 1 (S )-3-dikarbamoylpropyl)]amid;
Ef (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,13;
HPLC Et = 9,50 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 581.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(S-metoksy-propyloksyj-fenyll-propyll^^-dimetyl-l.S-oksazolidin (eksempel 124c)) og L-glutarsyrediamid-hydroklorid.
Eksempel 150: 5( S) - amino- 4( S )- hydroksy- 2( S ) . 7 ( S )- dl i sopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansvre- fN- f 1( S ) - karhamoy 1- pr opy 1 ) 1 amid-hvdroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 90 mg 5(S)-tertiaer-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl] -oktansyre- [N-(1(S)-karbamoyl-propyl)]amid; Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,30;
HPLC Rt = 10,73 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl )-4(S)-{ 2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-aminosmørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 151: 5( S)- amino- 4( S )- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- rN-( l( S)- karbamoyl- 2( S)- metyl-butyl)] amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 73 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-[N-(1(S)-karbamoyl-2(S)-metyl-butyl)]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,36;
HPLC Rt = 11,59 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl )-4(S )-{2(S )-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og L-isoleucinamid-hydroklorid.
Eksempel 152; 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- me tok sy- 3- ( 3- me tok syp r opy lok sy )- fenyll - oktansvre- fN-( 2( R. S)- karbamoyl- 2( R. S ) - metyl-et vilamid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 93 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) , 7(S )-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N- [2 (R , S )-me ty l-e tyl] amid ;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,28;
HPLC Rt = 10,19/10,31 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2(R,S)-metyl-propionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 153: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- N- f 2( R . S )-( N- metvlkarbamoyl )- 2( R . Si-me tyl- etyllamid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 93 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f eny 1 ] - okt ansyre-N- [2(R, S )-(N-metyl-karbamoyl )-2(R,S)-metyl-etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,31;
HPLC Rt = 10,76/10,85 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S )-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - fenyl ] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin
(eksempel 124c)) og 3-amino-2(R,S)-metyl-propionsyre-N-metyl-amid-hydroklorid. a) 3- amino- 2( R, S)- metyl- propionsyre- N- metyl- amid- hydroklorid hie fremstilt analogt eksempel 121a) fra 3-benzyloksy-karhonylamino-2(R,S)-metyl-propionsyre-N-metyl-amid. h ) 3- henzvioksykarbonylamino- 2( R. S)- metyl- propionsyre- N- metyl- amid 2,52 g 3-benzyloksykarbonylamino-2(R,S)-metyl-propion-syremetylester og 50 ml metylamin, 33$ (i etanol) hie omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og fra resten ble det ved krystallisering fra eddiksyreetylester oppnådd forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,42;
Smp. 129-129°C.
c ) 3- benzy lok sykarbony lam i no- 2 ( R , S )- me tyl- pr opi onsy r erne tyl-ester
22,6 g 3-benzyloksykarbonylamino-2(R,S)-metyl-propionsyre i 230 ml metanol ble satt til henstand i 24 timer med noen dråper konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved FC (220 g kiselgel, diklormetan). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,60.
d) 3- benzvloksykarbonylamino- 2( R, S)- metyl- propionsyre 25 g 3-amino-2(R ,S )-metyl-propionsyre ble i 533 ml IN
natriumhydroksyd ved 0°C tilsatt en oppløsning av 41,7 ml klormaursyrebenzylester (90$) i toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C. Etter tilsetning av 400 ml dietyleter ble den vandige fasen skilt fra og tilsatt 140 ml 4N saltsyre. Ved ekstrahering med dietyleter fikk man fra den organiske fasen den rå forbindelsen:
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,41.
Eksempel 154: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyl]-oktansyre- rN-( 2- karhamoyl- l( S)- metyl- etyl ) 1 -
amid- hvdroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 445 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) ,7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-l(S)-metyl-etyl)]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,24;
HPLC Rt = 10,27 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl >-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3(S)-aminosmørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 155: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- fN-( 2- karbamoyl- l( R )- metyl- etyl)]-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 110 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karbamoyl-l(R)-metyl-etyl)]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,24;
HPLC Rt = 10,92 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl )-4(S )-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 3(R)-aminosmørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 156: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8 - f 4 - me tok sy- 3- ( 3- metoksypropyloksy) - fenyll -
oktansyre- TN-( 2( S)- karbamoyl- 2( S)- metyl- etyl)] -
amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 350 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl ] - oktansyre- [N-( 2 (S )-karbamoyl-2 (S )-metyl-etyl)]amid (diastereomer A): Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,19;
HPLC Rt = 10,50 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 5 ( S ) - ter t iær- butoksykarbonyl amino- 4 ( S )- hydroksy- 2 ( S ). 7( S )-diisopropyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy) - f enyl1 - oksansyre- N- f2( S )- karbamoyl- 2( S)- metyl- etyl1 amid
(diastereomer A)
og
5 ( S )- tert iær- but ok sykarbony lam i no- 4 ( S )- hydroksy- 2 ( S ) , 7( S )-diisopropyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- f enyl] - oksansyre- N- f 2( S)- karbamoyl- 2( R)- metyl- etyl] amid
(diastereomer B)
1,29 g 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2-[N-(2-karbamoyl-2 ( R,S )-metyl-etyl)-karbamoyl]-2(S)-isopropy1-etyl}-4(S )-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-4-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin ble i 50 ml metanol ved 0°C tilsatt 40 mg p-toluensulfonsyre (monohydrat). Reaksjonsoppløsningen ble videreomrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tilsatt 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og flere ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. Det inndampede, organiske ekstraktet ble skilt ved FC (5 x 60 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsene i tittelen: Diastereomer A: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,19; Diastereomer B: Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,14.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl )-4 (S )-{ 2 (S )-isopropyl - 3- [4-metoksy-3 - (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2(R,S )-metylpropionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 157: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksv- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyl] - oktansyre- N- f2( R )- karbamoyl- 2 ( R )- metyl- etyl)] -
amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 370 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7(S )-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl ] -oktansyre-N-[2(R) -karbamoyl-2 (R )-metyl-etyl)]amid, diastereomer B (eksempel 156a)): Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,19;
HPLC Rt = 10,39 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Eksempel 158: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansvre-( N- r2( R)-( N- metyl- karbamoyl)- 2( R)-metyl- etyl)] amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 60 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) , 7(S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N-[2 (R )-(N-mety 1-karbamoy 1-2 (R )-metyl-etyl )]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,31;
HPLC Rt = 10,33 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2-[N-2(R)-(N-metyl-karbamoyl )-2(R )-metyl-etyl)-karbamoyl]-2(S)-isopropyl-etyl}-4(S)-{2( S )- isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin.
a) 3- tertiær- butoksvkarbonvl- 5( S)-( 2( S ) - TN-( 2 ( R )- ( N- metylkarbamoyl)- 2( R)- metyl- etyl)- karbamoyl]- 2( S)- i sopropyl -
etyl)- 4( S)-( 2( S ) - i sopropyl- 3- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksy-propyloksy )- fenyll- propyl>- 2. 2- dimetyl- l. 3- oksazolidin
120 mg 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2(S)-[N-(2(R)-metoksykarbonyl - 2 (R ) -me tyl-etyl)-karbamoyl] -2(S )-i sopropyl-etyl}-4(S)-{2(S )-i sopr opy 1-3-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-f enyl]-propyl >-2 ,2-dimetyl-l, 3-oksazolidin ble satt til henstand i 48 timer ved romtemperatur i 5 ml metylaminoppløs-ning, 33$ (i etanol). Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved FC (30 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,30.
b ) 3- tertiær- butoksykarbony1- 5( S)-( 2( S)- fN-( 2( R )- metoksv-karbonyl )- 2( R)- metyl- etyl)- karbamoyl]- 2( S)- isopropyl-etyl)- 4( S )-( 2( S ) - isopropyl- 3- f4- metoksy- 3-( 3- metoksv-propyloksy )- fenyll- propyl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- oksazolidin
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt eksempel 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl )-4(S)-{2(S )-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2(R)-metylpropionsyremetylester-hydroklorid.
c) 3- amino- 2( R)- metylpropionsyrernetylester- hydrokiorid 2,7 g 3-azido-2(R)-metylpropionsyremetylester ble hydrert i
nærvær av 1,4 g Pd/C, 10$, i 50 ml tetrahydrofuran i 4 timer ved romtemperatur ved pH 6,0 (pH-stat: 2N saltsyre). Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Ved krystalli-
sering fra isopropanol-dietyleter fikk man forbindelsen i tittelen: <1>H NMR (DMS0-d6), S (ppm) = 7,95 (3H, bs), 3,65 (3H, s), 3,12-2,78 (3H, m), 1,15 (3H, d);
Smp. 122-125°C.
Eksempel 155: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre-! N-\ 2 ( S)-( N- metvl- karbamoyl)- 2( S)-metyl- etyll) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 81 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )- fenyl] - oktansyre-{N-[2(S )-(N-metyl-karbamoyl )-2(S)-metyl-etyl])amid: Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,31;
HPLC Rt = 10,50 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 158a) til c) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl )-4(S)-{2(S)-isopropyl-3 - [ 4-me tok sy-3- ( 3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl } - 2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2(S)-metylpropionsyremetylester-hydroklorid.
Eksempel 160: 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- rN-( 2- karboksy- 2. 2- dimetyl- etyl)] -
amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 71 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7(S ) - di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - f enyl]-oktansyre-[N-(2-karboksy-2,2-dimetyl-etyl)]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,52;
HPLC Rt = 10,95 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 553.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2(S)-[N-(2-karboksy-2 ,2-dimetyl- etyl)-karbamoyl] -2(S )-isopropyl-etyl >-4 ( S ) - { 2 ( S ) - i sopropyl - 3- [4-metoksy-3- ( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl)-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin.
a) 3- tert iær- butoks vkarbonvl- 5 ( S )- < 2( S )- TN- ( 2- karboksv- 2 , 2-dime tvl- etvl)- karbamoyl]- 2( S)- isopropyl- etyl)- 4( S)-( 2( S)-isopropyl- 3- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy)- fenyll-propyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- oksazolidin 36 mg 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2(S)-[N-(2-etyloksy-k arb onyl - 2 ,2-dimetyl-etyl)-karbamoyl] -2 (S )-isopropyl-etyl )-4(S)-{2(S)-isopropyl-3 - [ 4-me tok sy-3 - (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin ble i 1 ml etanol og 0,1 ml 2N kaliumhydroksyd omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og etter tilsetning av 0,1 ml 2N saltsyre flere ganger ekstrahert med dietyleter. Det inndampede ekstraktet ble renset ved FC (18 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,45.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S) -karboksy-3-metyl - butyl )-4(S)-{2(S) - i s op r opy 1 - 3 - [ 4 -met oksy-3-( 3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2,2-dimetyl-propionsyreetylester.
Eksempel 161: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- fN-( 2- karboksy- 2, 2- dietyl- etyl)]-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 136 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-[N-(2-karboksy-2,2-dietyl-etyl)]amid;
Ef (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,26;
HPLC Et = 12,53 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 581.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2(S)-[N-(2-karboksy-2 ,2-dietyl-etyl )-karbamoyl] -2(S)-isopropyl-etyl}-4(S )-{ 2(S )-i sopropyl-3-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin.
a) 3- tert iær- butoksykarbonyl- 5( S)-( 2- fN-( 2- karboksv- 2. 2-dietyl- etyl )- karbamoyl] - 2( S)- isopropyl- etyl)- 4( S)--( 2( S)-isopropyl- 3- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - f enyll -
propyl>- 2, 2- dimetyl- l, 3- oksazolidin
258 mg 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-{2-[N-(2-(2-etyloksy-karbonyl-2 ,2-dietyl-etyl )-karbamoyl]-2( S )-i sopr opy l-e tyl >-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4 -me tok sy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin ble i 6 ml etanol og 0,69 ml 2N kal iumhydroksyd omrørt i 24 timer ved 80° C. Eeaksjonsblandingen ble inndampet og etter tilsetning av 0,69 ml 2N saltsyre flere ganger ekstrahert med dietyleter. Det inndampede ekstraktet ble renset ved FC (35 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen: Ef (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,50.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S )-kar bok sy-3-me tyl-butyl ) - 4 ( S ) - { 2 ( S ) - i s op r opy 1 - 3 - [ 4-met oksy-3- ( 3-metoksy-propyloksy) -f enyl] - propyl} - 2, 2-dimetyl-l, 3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 3-amino-2,2-dietyl-propionsyreetylester.
Eksempel 162: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- diisopropy1-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll-oktansyre- N- f( l - karboksy- cyklopentyl)- metyl] -
amid- hydroklorId
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 142 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-[(1-karboksy-cyklopentyl )-metyl]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,26;
HPLC Rt = 12,18 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 579.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a), 161a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og l-(aminometyl)cyklopentan-l-karboksylsyreetylester.
Eksempel 163: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre-( N- r2-( lH- tetrazol- 5- yl )- etyll) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 100 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) -fenyl] -oktansyre-{N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etyl]>-amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,19;
HPLC Rt = 12,30 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 549.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropy1-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l, 3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2-(lH-tetrazol-5-yl)-etylamin.
Eksempel 164: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- N - fl ( S)-( 5- ok sopyrrolidin- 2- yl )-metvllamid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 100 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N-[(1-karboksy-cyklopentyl )-metyl]amid;
Ef (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,27;
HPLC Rt = 12,55 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 550.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl] - propyl }-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 5(S)-(aminometyl)-2-pyrrolidon.
Eksempel 165: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- N- fl( R )-( 5- oksopyrrolidin- 2- yl )-metyl] amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 95 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) , 7(S )-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-[1(R)-(5-oksopyrrol idin-2-yl )-metyl]amid;
Rf (diklormetan-metanol = 8:2) = 0,31;
HPLC Rt = 12,24 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 550.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl>-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 5(R )-(aminometyl)-2-pyrrolidon.
Eksempel 166: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre-{ N- 1" ( N . N- dimetyl )- karbamoyl- metyl 1 >-amid- hvdroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 56 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - fenyl]-oktansyre-{N-[(N,N-dimetyl)-karbamoyl - metyl]}amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,42;
HPLC Rt = 11,82 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-aminoeddiksyre-(N,N-dimetyl)amid-hydroklorid.
Eksempel 167: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyl] - oktansyre- N- rN-( morfolin- 4- ylIkarbamoyl-me ty li amid- hydroklor id
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 76 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] -oktansyre-N-[N-(morfolin-4-yl )karbamoylmetyl]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,43;
HPLC Rt = 10,66 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 580.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-propyl) - 2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2-aminoeddiksyre-N-(morfolin-4-yl)amid-hydroklorid.
Eksempel 168: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- rN-( l( S)- karbamoyl- etyl) lamid-hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 64 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S ) ,7(S)-di i sopropy1-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyl ok sy)-fenyl]-ok tan syre-[N-(l(S )-karbamoyl-etyl)]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,42;
HPLC Rt = 10,48 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 524.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 130b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-aminopropionsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 169: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll-oktansyre- N-( 1 ( S ) - F ( N- metyl)- karbamoyl] etyl )-amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 31 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S) ,7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propy loksy ) - f enyl] -oktansyre-N-{ 1 (S )-[ (N-metyl)-karbamoyl]-etyDamid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0 ,38;
HPLC Rt = 11,08 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 538.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S )-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl }-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S )-aminopropionsyre-(N-metyl)amid-hydroklorid.
Eksempel 170: 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S), 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - ok t an syre- N-{ l( S)-|~( N. N- dimetyl) - karbamoyl] -
etyl>amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 86 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propy loksy )-fenyl] - okt an syre-N-{l(S ) - [ (N, N-dimetyl)-karbamoyl]-etyl }amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,50;
HPLC Rt = 11,53 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-aminopropionsyre-(N,N-dimetyl^amid-hydroklorid .
Eksempel 171; 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S), 7( S )- diisopropyl-8- f4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- N-{ l( S)- N- r( morfolin- 4- yl)- karbamovll- etyl>amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 51 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S )-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - fenyl]-oktansyre-N-{l(S)-N-[(morfolin-4-yl)-karbamoyl]-etyl}amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,51;
HPLC Rt = 11,29 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 594.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S )-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]- propyl >-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-aminopropionsyre-N-(morfolin-4-yl)amid-hydroklorid.
Eksempel 172: 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyl] - oktansyre- N-( 1 ( S )- karbamoyl- butyl] amid-hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 49 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyl ok sy)-fenyl]-ok tan syre-N-[l(S) -karbamoyl-butyl] amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester) = 0,38;
HPLC Rt = 10,67 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 130b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl } - 2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-aminopentansyreamid-hydroklorid.
Eksempel 173: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8~ r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll-oktansyre- N- TKS) - karbamoyl - 2- metyl - propyl 1 -
amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 65 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) ,7(S ) -di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-[l(S)-karbamoyl-2-metyl-propyl]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,47;
HPLC Rt = 11,22 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 552.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 130b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-bu tyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S )-amino-3-metyl-smørsyreamid-hydroklorid.
Eksempel 174: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksv- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8-[ 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll - oktansyre- N - f 1 ( S ) - ( N- metylkarbamoyl )- 2 - me tyl -
propyllamid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 58 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S ) ,7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )- fenyl] -oktansyre-N-[l(S )-(N-metylkarbamoyl )-2-metyl-propyljamid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,51;
HPLC Rt = 11,87 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 566.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S )-{2(S )-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl )-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-amino-3-metyl-smørsyre-(N-metyl)-amid-hydroklorid.
Eksempel 175: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- N- TKS )-( N. N- dimetylkarbamoyl )- 2-metyl- propyllamid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 80 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-[1(S)-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-metyl-propyl]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0 ,62;
HPLC Rt = 12,36 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 580.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{ 2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl] - propyl }-2 ,2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2(S)-amino-3-metyl-smørsyre-(N,N-dimetyl)amid-hydroklorid.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 2( S)- amino- 3- metylsmørsyre-( N. N- dimetyl) amid- hydroklorid 0,85 g 2(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-3-metylbutansyre-(N,N-dimetyl)amid ble oppløst i 10 ml 4N saltsyre i dioksan ved 0°C og omrørt i 7 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble lyofilisert og man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0 ,23
Eksempel 176: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N-{ 1( S)- TN-( morfolin- 4- yl) karbamoyll-2- metyl- propyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 74 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-di isopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy ) - fenyl]-oktansyre-N-[l(S)-(N-(morfolin-4-yl)-karbamoyl]-2-metyl-propyl]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,59;
HPLC Rt = 11,81 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 622.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 2(S )-amino-3-metyl-butansyre-N-(morfolin-4-yl)amid-hydroklorid.
Eksempel 177: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-S-^- metoksy- S- fS- metoksypropyloksy) - fenyll-oktansyre- N - f 2 -( N- metyl sul f onyl ) etyll amid-hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 90 mg 5(S )-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl]-oktansyre-N-[2-(N-metylsulfonyl)etyl]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) 0,52;
HPLC Rt = 11,50 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 574.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2-aminoetyl-(N-metyl)-sulfonamid.
Eksempel 178: 5( S)- amino- 4( S)- hvdroksv- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksv- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N-( 2- fN-( morfolin- 4- yl) sulfonyll-etyl>amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 98 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-{2-[N-(morfolin-4-yl)-sulfonyl]etyl)amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,53;
HPLC Rt = 11,63 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 630.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-fenyl] - propyl >-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 2-aminoetyl-N-(morfolin-4-yl)-sulfonamid.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 2- aminoetyl- N-( morfol in- 4- yl)- sulfonamid
3,0 g 2-ftaloylaminoetyl-N-(morfolin-4-yl)-sulfonamid ble
omrørt i 20 ml metanol med 20 ml hydrazinhydrat i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt 1,0 ml konsentrert saltsyre og 15 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Etter tilsetning av 10 ml kaliumhydroksydoppløsning, 10$,
fikk man ved ekstraksjon med diklormetan forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,26
b) 2- ftaloylaminoetyl- N-( morfolin- 4- yl)- sulfonamid
5,0 g 2-ftaloylaminoetylsulfonylklorid ble i 40 ml diklormetan ved —12°C tilsatt 4,77 ml morfolin. Det ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og reaksjonsblandingen vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0 ,68.
Eksempel 179: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2 ( S). 7( S)- diisopropvI-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N - f 2 -( N- acetyl )- piperidin- 4- yl )-etyl] amid- hydroklorid
Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 42 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propy1oksy)-f enyl]-oktansyre-N-[2-(N-acetyl)-piperidin-4-yl)etyl]amin etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,51;
HPLC Rt = 12,06 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 606.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 124b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl -butyl)-4(S)-{2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-pro py loksy)-fenyl]-propyl}-2,2-dimetyl-l,3-ok sazolidin (eksempel 124c)) og 4-(2-aminoetyl)-(N-acetyl)-piperidin-hydroklorid.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 4-( 2- aminoetyl)-( N- acetyl)- piperidin- hydroklorid "ble fremstilt analogt eksempel 175a) fra 4-(2-tert iær-butoksykarbonylamino-etyl )-(N-acetyl )-piperidin. b) N- acetyl- 4-( 2- tertiær- butoksykarbonylaminoetyl)- piperidin 0,5 g 4-(2-tertiær-butoksykarbonylaminoetyl)-piperidin og
0,61 ml trietylamin ble oppløst i 5 ml diklormetan og ved 0°C tilsatt 0,22 ml acetylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved romtemperatur og deretter vasket med vann. Den inndampede, organiske fasen ble inndampet og renset ved FC (10 g kiselgel, eddiksyreetylester-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen:
Rf (eddiksyreetylester-metanol = 9:1) = 0,39.
Eksempel 180: 5( S )- amino- 4( S )- hydroksy- 2( S), 7( S)- diisopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyll-oktansyre- N - f ( N- acetyl - piperidin- 4- yl ) metyll -
amid- hydroklorid
Analogt eksempel 130 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 71 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-[(N-acetyl-piperidin-4-yl)metyl]amid etter lyofilisering: Rf (eddiksyreetylester-metanol-ammoniakk kons. = 80:15:5) = 0,44;
HPLC Rt = 12,83 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 629.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 130a) og 130b) fra 3-tertiær-butoksykarbonyl-5(S)-(2(S)-karboksy-3-metyl-butyl)-4(S)-(2(S)-isopropyl-3-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propyloksy )-f enyl] - propyl >-2 , 2-dimetyl-l ,3-oksazolidin (eksempel 124c)) og 4-aminometyl-(N-acetyl)-piperidin-hydroklorid.
Eksempel 181: 5( S)- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8 - r4- metoksy- 3 - ( 4- metoks, vbut, yl )- fenvl1 -
oktansyre- N-( 2- karbamoyl- 2. 2- dimetyl- etyl) amid-hydroklorid
Analogt eksempel 105 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 25 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(4-metoksybutyl)-fenyl]-oktansyre-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)amid: Rf (diklormetan-metanol-ammoniakk kons. = 350:50:1) = 0,30;
HPLC Rt = 13,31 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 550.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 82d), 82e), 83 og 105, hvorved i trinn eksempel 82d) istedenfor 4-(3-benzy1oksypropyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)brombenzen ble innsatt 4-metoksy-3-(4-metoksy-butyl)-brombenzen.
Dette ble fremstilt som følger:
a) 4- metoksy- 3-( 4- metoksybutyl)- brombenzen
En oppløsning av 50 g 4-metoksy-3-(4-metoksy-2-butenyl)-brombenzen i 700 ml tetrahydrofuran ble ved normaltrykk og romtemperatur hydrert i nærvær av 2,5 g Pt/C, 5$, i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet. Inndampningsresten fra filtratet ble renset ved FC (1,6 kg kiselgel, heksan/eddiksyreetylester = 20:1). Etter destillasjon i høyvakuum fikk man forbindelsen i tittelen: Rf (heksan/eddiksyreetylester = 10:1) = 0,38;
HPLC Rt = 19,92 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 273.
b ) 4- metoksy- 3-( 4- metoksy- 2- butenyI)- brombenzen Til en ved 5°C omrørt oppløsning av 110,8 g natrium-bis-(trimetylsilyl )-amid i 1200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 251,1 g 3-metoksy-propyl-trifenyl-fosfonium-bromid. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i 45 minutter ved 0°C og så dråpevis tilsatt oppløsningen av 100 g 5-brom-o-anisaldehyd i
1000 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i ytterligere 1 time ved 0°C. Så ble det ved 0°C dryppet til en mettet ammoniumkloridoppløsning. Etter inndamping ble resten ekstrahert fire ganger med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble vasket med vann og mettet koksaltoppløs-ning og inndampet. Resten ble renset ved FC (500 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 5:1). Etter destillasjon i høyvakuum fikk man forbindelsen i tittelen:
Rf (heksan-eddiksyreetylester = 4:1) = 0,61.
Eksempel 182: 5( S )- amino- 4( S)- hvdroksy- 2( S). 7( S)- di isopropyl-8- f 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll - oktansyre- N- f2-( N, N- dimetylkarbamoyl) etyllamid-natriumdihydrogencitrat
768 mg 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy)-f enyl] -oktansyre-N-[2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]amid-hydroklorid (eksempel 134) ble omrørt i 50 ml 0.1N natriumhydroksyd og flere ganger ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble inndampet og resten oppløst i 50 ml etanol. Den omrørte oppløsningen ble etter hverandre tilsatt 274 mg sitronsyremonohydrat, 50 ml vann og 1,30 ml IN natriumhydroksyd. Oppløsningen ble deretter inndampet til tørrhet og resten tatt opp i 100 ml vann og lyofilisert. Lyofilisatet ble oppløst i metanol og klarfUtrert, filtratet inndampet og resten tørket under høyvakuum ved romtemperatur. Man fikk forbindelsen i tittelen som hvitt, amorft faststoff med smeltepunkt 80°C.
Eksempel 183: 5( S )- amino- 4( S)- hydroksy- 2( S). 7( S)- diisopropyl-8 - r4- metoksy- 3 - ( 4- metoksybutyl ) - feny11 -
oktansyre- N-( 2- morfolinoetvl) amid- dihydroklorid Analogt eksempel 124 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 100 mg 5(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-4(S )-hydroksy-2(S) ,7(S)-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(4-metoksybutyl)-fenyl]-oktansyre-N-[2-(4-morfolino)etyl]amid: Rf (diklormetan-metanol = 10:1) = 0,21;
HPLC Rt = 12,69 minutter;
FAB-MS (M + H) + = 564.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5 ( S )- tert iær- butoksykarbonyl amino- 4 ( S )- hydroksy- 2( S ). 7( S )-di isopropyl- 8 - r4- metoksy- 3-( 4 - metoksybutyl ) - f enyll -
oktansyre- N- f2-( 4- morfolino)- etyl1 amid
En oppløsning av 100 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-tertiær-butoksykarbonylamino-3(S )-i s op r opy 1 -4 - [ 4 -me tok sy-3- ( 4 - metoksybutyl)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on (fremstilling, se eksempel 181)) i 2 ml 4-(2-aminoetyl)-morfolin ble tilsatt 10 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 39 timer ved 80"C og så inndampet i rotavapor. Fra resten fikk man etter rensing ved hjelp av FC (diklormetan-metanol = 10:1) forbindelsen i tittelen som råprodukt. Ved krystallisering fra dietyleter-heksan fikk man forbindelsen i tittelen:
Smp. 94-96°C,
Rf (diklormetan-metanol = 10:1) = 0,35;
HPLC Rt = 17,42 minutter;
FAB-MS (M + H)<+> = 664.
Eksempel 184: 5( S)- amino- 4( S) . 8( R. S)- dihydroksy- 2( S ). 7( S)-diisopropyl- 8- r4 - me tok sy- 3-( 2- metoksymetoksy-etyl )- fenyll- oktansyre-( N- butyl) amid
40 mg 5(S)-azido-4(S),8(R,S)-dihydroksy-2(S),7(S)-diiso-p r opyl - 8- [4-metoksy-3-( 2-metoksymetoksyetyl )-fenyl] -oktansyre-(N-butyl)amid ble hydrert i 10 ml metanol/eddiksyre (9:1) i nærvær av 20 mg Pd/C, 10$, ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved FC (2,4 g kiselgel, diklormetan-metanol = 9:1). Man fikk forbindelsen i tittelen: Rf (diklormetan-metanol = 9:1) = 0,17;
HPLC Rt = 11,44 og 12,63 minutter (diastereomerblanding); FAB-MS (M + H)<+> = 525.
a) 5( S)- azido- 4( S), 8( R, S )- dihydroksy- 2( S), 7( S )- diisopropyl- 8-f 4- metoksy- 3 - ( 2- metoksymetoksyetyl )- fenyll- oktansyre-( N-butyl ) amid
En oppløsning av 400 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S )-azido-4(R,S)-hydroksy-3(S)- i sopropyl-4 -[4-metoksy-3-(2-metoksy-metoksyetyl )-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on (eksempel 81d)) og 3,8 ml n-butylamin ble omrørt i 16 timer ved 50°C og deretter inndampet. Fra resten fikk man etter rensing ved hjelp av FC (50 g kiselgel, heksan-eddiksyreetylester = 1:1) forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 1:1) = 0,44;
HPLC Rt = 16,13 og 17,03 minutter (diastereomerblanding).
Eksempel 185: 5( S)- amino- 4( S), 8( S eller R)- dihydroksy-2( S). 7( S)- diisopropyl- 8- r4- metoksv- 3-( 3-metoksypropyloksy)- fenyll- oktansyre- N-( 2-karbamoyl- 2. 2- dimetyletyl)- amid- hydroklorid
60 mg 5(S)-azido-4(S),8(S eller R)-dihydro-2(S),7(S )-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)amid og 6 ml etanolamin ble hydrert i 8 ml etanol i nærvær av 120 mg PdO/C, 5%, ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 0,5 jjI dioksan og tilsatt 23 pl 4N saltsyre i dioksan. Etter lyofilisering fikk man forbindelsen i tittelen: HPLC Rt = 10,74;
FAB-MS (M + H)<+> = 568.
Utgangsmaterialene ble fremstilt som følger:
a) 5( S)- azido- 4( S). 8( S eller R)- dihvdroksv- 2( S). 7( A)-diisopropyl- 8 - [ 4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy )- fenyll -
oktansyre- N-( 2- karbamoyl- 2. 2- dimetyl- etyl) amid
150 mg 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S)-azido-4(S eller R)-hydroksy-3(S)-isopropyl-4-[4 -me t oksy-3- (3-metoksypropyloksy)-f enyl] - butyl>-tetrahydrofuran-2-on (eksempel 185b) diastereomer B) og 109 mg 3-amino-2,2-dimetyl-propionsyreamid ble omrørt i 3 ml trietylamin med 30 mg 2-hydroksypyridin i 24 timer ved
tilbakeløpskjølingstemperatur. Etter avdamping av oppløs-ningsmidlet ble resten i dietyleter flere ganger vasket med vann. Det inndampede, organiske ekstraktet ble renset ved FC (10 g kiselgel, diklormetan-metanol = 95:5). Man fikk forbindelsen i tittelen: Ef (diklormetan-metanol = 95:5) = 0,22;
HPLC Et = 14,88 minutter.
b ) 3( S )- isopropvl- 5( S )-( KS )- azido- 4( S eller E)- hydroksy-3( S)- isopropvl- 4- r4- metoksy- 3-( 3- metoksvpropyloksv)-fenyll- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on ( A)
og
3( S)- isopropvl- 5( S)-( l( S)- azido- 4( S eller E)- hydroksy-3( S )- isopropyl- 4- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) -
fenyll- butyl)- tetrahydrofuran- 2- on ( B)
Eensingen av 0,5 g 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-azido-4(E,S)-hydroksy-3(S)-i sopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on (diastereomerblanding) ved hjelp av preparativ HPLC på Kromasil 7 C18 (EKA-Nobel, A.B., Sverige); mobil fase: A) vann B) acetonitril, gradient: 20-80$ B i løpet av 40 minutter. Man fikk de begge rene diastereomerene A og B (isomer A eluerte først). Etter inndamping av eluatfraksjonene ble den vandige resten ekstrahert med eddiksyreetylester. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Man fikk forbindelsen i tittelen:
Diastereomer A) HPLC Rt = 18,53 minutter og
b) HPLC Et = 19,49 minutter.
c) 3 ( S )- i sopropyl- 5( S )-( 1( S)- azido- 4( E, S)- hydroksv- 3( S)-isopropyl- 4- r4- metoksy- 3-( 3- metoksypropyloksy ) - fenyl] -
butyl)- tetrahydrofuran- 2- on
Til en blanding av 12,1 g 4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-brombenzen og 9,7 ml 4-metyl-morfolin i 75 ml tetrahydrofuran ble det ved —75°C tildryppet 45,1 ml av en IN n-butyllitium-oppløsning (i heksan). Reaksjonsblandingen ble videre omrørt i ytterligere 20 minutter ved —75°C og deretter ved —75°C til
—60°C tilsatt en suspensjon av magnesiumbromid i tetrahydrofuran (friskt fremstilt fra 1,6 g magnesiumpulver, 5,7 ml 1,2-dibrometan i 150 ml tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble videreomrørt i ytterligere 30 minutter og så ved — 75° C tilsatt en oppløsning av 8,84 g 3(S )-isopropyl-5(S)-[1(S )-azido-3(S )-isopropyl-4-oksobutyl]-tetrahydrofuran-2-on i 75 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble igjen etterrørt i 15 minutter ved -75°C og så tilsatt 70 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på mettet koksaltoppløsning:vann (1:1) og ekstrahert med eddiksyreetylester (2 x 360 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Ved rensing av resten ved hjelp av FC (240 g kiselgel, eddiksyreetylester-heksan = 1:2) fikk man forbindelsen i tittelen: Rf (eddiksyreetylester-heksan = 1:2) = 0,16;
HPLC Rt = 18,53 og 19,49 minutter (diastereomerblanding).
d) 4- metoksv- 3-( 3- metoksypropyloksy)- brombenzen Til en oppløsning av 64,6 g 5-brom-2-metoksyfenol i 350 ml
acetonitril ble det tilsatt 66,0 g kaliumkarbonat og 3-metoksy-l-brompropan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer med tilbakeløpskjøling. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten tilsatt 1200 ml is-vann og ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Etter destillasjon under høyvakuum fikk man forbindelsen i tittelen: Rf (heksan-eddiksyreetylester = 4:1) = 0,33;
Kp = 126-129'C/l,4 mbar;
HPLC Rt = 16,38 minutter;
MS (M<+>) = 274,276.
Eksempel 186: 5 ( S )- amino- 4( S ) . 8( R eller S )- dihydroksy-2 ( S ). 7( S)- diisopropyl- 8- r4- metoksy- 3-( 3-metoksypropyloksy ) - f enyl1- oktansyre- N-( 2-karbamoyl- 2, 2- dimetyletyl) amid- hydroklorid
Analogt eksempel 185 fikk man forbindelsen i tittelen med utgangspunkt i 5(S )-azido-4(S),8(R eller S)-dihydroksy-2 ( S ) , 7 ( S ) - di i sopropyl -8 - [4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)amid: HPLC Rt = 10,68;
FAB-MS (M + H) + = 568.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt eksempel 185a) fra 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S)-azido-4(R eller S)-hydroksy-3(S )-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl>-tetrahydrofuran-2-on (eksempel 185b)) diastereomer A).
Eksempel 187: Gelatin- oppløsning
En sterilfUtrert, vandig oppløsning med 20$ cyklodekstrin som oppløsningsformidler av en av forbindelsen med formel I som nevnt i en av eksemplene ovenfor som virkestoff, ble under oppvarming blandet slik med en steril gelatinoppløsning som inneholdt konserveringsmidlet fenol, under aseptiske betingelser, at 1,0 ml oppløsning hadde den følgende sammensetning:
Eksempel 188: Sterilt tørrstoff for in. ieks. ion
Man oppløste 5 mg av en av forbindelsene med formel I fra en av de foregående eksemplene, som virkestoff i 1 ml av en vandig oppløsning med 20 mg manitt og 20$ cyklodekstrin som oppløsningsformidler. Oppløsningen ble sterilfiltrert og under aseptiske betingelser fylt i en 2 ml-ampulle, frosset og lyofilisert. Før bruk blir lyofilisatet oppløst i 1 ml destillert vann eller 1 ml fysiologisk koksaltoppløsning. Oppløsningen blir anvendt intramuskulært eller intravenøst. Denne formuleringen kan også bli fylt i dobbelkammer-sprøyteampuller.
Eksempel 189: Nesespray
I en blanding av 3,5 ml "Myglyol 812" og 0,08 g benzylalkohol ble 500 mg fint malt (< 5,0 pm) pulver av en av forbindelsene med formel I nevnt i et av de foregående eksemplene, suspendert som virkestoff. Denne suspensjonen ble påfylt en beholder med doseringsventil. Det ble påfylt 5,0 g "Freon 12" under trykk gjennom ventilen i en beholder. Ved risting ble "Freon" oppløst i Myglyol-benzylalkohol-blandingen. Denne spraybeholderen inneholder ca. 100 enkeltdoser som kan bli benyttet enkeltvis.
Eksempel 190: Lakktabletter
For fremstillingen av 10 000 tabletter, hver inneholdende 100 mg virkestoff, ble de følgende bestanddelene bearbeidet:
En blanding av en av forbindelsene med formel I nevnt i et av de foregående eksemplene, som virkestoff, 50 g maisstivelse og den kolloidale kiselsyren ble bearbeidet med stivelses-klisteret av 250 g maisstivelse og 2,2 kg avmineralisert vann, til en fuktig masse. Dette ble siktet gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tørket ved 45° C i 30 minutter i virvelsjikttørker. Det tørkede granulatet ble trykket gjennom en sikt med 1 mm maskevidde, blandet med en på forhånd siktet blanding (l mm sikt) av 330 g maisstivelse, magnesium-stearatet, stearinsyren og natriumkarboksymetylstivelsen og presset til svakt buede tabletter.

Claims (15)

1. å-amino-^-hydroksy-u-aryl-alkansyreamider, karakterisert ved formel (I) hvor Ri står for hydrogen, hydroksy, C^-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy eller karhoksy-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karhamoyl-C1-C4-alkoksy eller N-C1-C7-alkylkarbamoyl-C-L-C4-alkoksy eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkoksy, Rg betyr hydrogen, C^-Cy-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, C-^ -C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-Ci-C4-alkyl, hydroksy, C1-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, hydroksy-Cg-Cy-alkoksy, halogen-Cg-C7(hydroksy)alkoksy, Ci~C7-alkansulfonyl-Ci-C4-(hydroksy)alkoksy, amino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylamlno-Ci-C4-alkyl, N,N-di-C1-C4-<a>lkylamino-C1-C4-alkyl, N-C1-<C>4-alkanoyl-amino-C-L-C4-alkyl, Ci-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-Ci-C4-alkyl, amino-C-L-C4-alkoksy, <C>i-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoksy, N,N-di-C1-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoksy, Cl-C4~ alkanoylamino-<C>1-C4-alkoksy, C1-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkoksy, C1-C7-alkanoyl-C2"C4-alkoksy som bærer alkanoylgruppen i en posisjon høyere enn a-posisjonen, Ci~C7-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C2-C7-alkenyloksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, <C>1-C4-alkoksy-<C>2-C4-alkeny<l,> Cg-Cy-alkenyloksy-C-L-C4-alkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyloksy, Cg-Cy-alkenyloksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio-C1-C4-alkoksy, Cj^-Cy-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, C1-C4-<a>lkyltio-C1-C4-(hydroksy)-alkoksy; fenyl- eller naftyl-C1-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, C±-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller trifluormetyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-Ci-C4-alkoksy, tiazolyl-Ci-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert morfolino-Ci-C4-alkoksy, cyano-C-L-C4-alkoksy, karboksy-Ci-C4-alkok<sy,> Ci-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-Ci-C4-alkoksy, N-Ci-Cy-alkylkarba-moyl-C1-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkar-bamoyl-C1-C4-alkoksy, karboksy-Ci-<C>4-alkyl, C-L~C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkyl, karbamoyl-Ci-Cy-alkyl eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, R3 er hydrogen, C-L-Cy-alkyl, polyhalogen-C1-C4-alkyl, C^- C^-alkoksy-C1-C4~alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C-L-C4-alkyl , hydroksy-Cg-Cy-alkyl, Ci-C4-alkyltio-Ci-C4-alkyl, C-^-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkyl, tiazolyltio-C1-C4-alkyl, tiazolinyltio-Ci-C4-alkyl, imidazolyltio-Ci-C4-alkyl, eventuelt N-oksidert pyridyltio-Ci-C4-alkyl, pyrimidinyltio-C1-C4-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkyl-amion-C1-C4~alkyl , N,N-di-Cj[-C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, N-C^-C4-alkanoylamino-<C>i-C4-alkyl, Ci-C4-alkansulfonylamino-Ci-<C>4-alkyl, trifluor-C1-C7-alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, pyrrolidino-C1-C4-alkyl, piperidino-Ci-C4-alkyl , piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotomorfolino-C1-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, cyano-Ci-C4-alkyl, karboksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkyl, karbamoyl-Ci-Cy-alkyl, N-mono- eller N,N-di-<C>1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, fenyl eller naftyl hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C^-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, C1-C4-alkylamino, di-C-L-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-Ci-C4-alkoksy, hydroksy-C2-C7-alkoksy, fenyl-C1-C4-alkoksy eller naftyl-C1-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, C1-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller ved trif luormetyl, polyhalogen-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyl tio-C-L-C4-alkoksy, Ci-C7-alkansulfonyl-C-L-C4-alkoksy, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-Ci-C4-alkoksy, tiazolyl-Ci-C4-alkoksy, morfolino-Ci-C4-<a>lkoksy, tiazolyltio-Ci-C4-<a>lkoksy, tiazolinyltio-Ci-C4-alkoksy, imidazolyltio-Ci-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert pyridyltio-Ci-C4-alkoksy, pyrimidinyltio-Ci-C4-alkoksy, amino-Ci-C4-alkoksy, <C>1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-C1-C4-alkyl amino-Ci-C4-alkoksy, Ci-C7-alkanoylamino-C-L-C4-alkoksy, C^-Cy-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkoksy, trifluor-Ci-Cy-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, pyrroiidino-C2-C4-alkoksy, piperidino-Ci-C4-<a>lkoksy, piperazino-Ci-C4-alkyl, N'-Ci~C4-alkylpiperazino-Ci-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C-L~ C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S-oksotiomorfolino-Ci~C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyl , cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-Ci-C4-alkoksy, C;l-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkoksy, karbamoyl-Ci-Cy-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 Ci-C4-alkylendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring, R4 er sammen med R3 en C1-C4-alkendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring eller er hydrogen, C^- C^-alkyl, hydroksy, Ci~C4-alkoksy eller 3- til 8-ledet cykloalkoksy , X står for metylen eller hydroksymetylen, R5 C1-C7-alkyl ellr 3- til 8-ledet cykloalkyl, R5 er amino, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino eller N-Ci-C7-alkanoylamino, R7 er C1-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; eller fenyl eller naftyl-Ci-C4-alkyl, hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, og R8 er C1-C7-alkyl, cykloalkyl, hydroksy-C2-C7-alkyl, C-^- C^-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C2-C7-alkenyloksy-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl , N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl , N-Cj^-C4-alkanoylamino-<C>i-C4-alkyl, C-L-C7-alkanesulfonylamino-Ci-C4~alkyl, trifluor-C1-C7-alkanesulfonylamino-Ci-C4-alkyl, pyrrolidino-C1-C4-alkyl, piperidino-Ci-C4~alkyl, hydroksypiperidino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksypiperidino-C-L-C4-alkyl, piperazino-Ci-C4-alkyl, N'-Ci-C4-alkylpiperazino-Ci-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-Ci-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, dimetylmorfolino-C1-C4-alkyl, morfolinokarbonyl-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4~alkyl, karboksy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkyl, karbamoyl-Ci-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C-L-C4-alkyl, dikarboksy-Ci-C4-alkyl, di-Ci-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkyl, dikarbamoyl-C1-C4-alkyl, di-(N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, karboksy-Ci-C7-(<hy>droksy)alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C7-(hydroksy)alkyl eller karbamoyl-C1-C7-(hydroksy)alkyl; 5-eller 6-ledet karboksycykloalkyl-Ci-C4-alkyl, C-L-C4~alkoksy-karbonylcykloalkyl-C1-C4-alkyl, karbamoylcykloalkyl-Ci-C4-alkyl, eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-cykloalkyl-C1-C4-alkyl, cyano-C1-C4-alkyl, C1-C7-alkansul-fonyl-<C>1-C4-alkyl, tiokarbamoyl-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio-karbamoyl-C1-C4-alkyl, di-C1-C4-alkyltiokarbamoyl-Ci-C4-alkyl, sulfamoyl-C1-C4-alkyl, N-C1-C7-alkylsulfamoyl-Ci-C4-alkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylsulfamoyl-Ci-C4-alkyl, en eventuelt delvis hydrogenert, okso-substituert og/eller benzo-kondensert 5-ledet aza-, diaza-, triaza-, oksadiaza- eller tetra-aza-aryl radikal eller 6-ledet aza- eller diaza-aryl radikal, hver av disse er bundet via et karbonatom, eller en eventuell delvis hydrogenert, okso-substituert og/eller benzo-kondensert 5-ledet aza-, diaza-, triaza-, oksadiaza- eller tetra-aza-aryl-C-L~C4-alkyl radikal eller 6-ledet aza- eller diaza-aryl-Ci~C4-alkyl radikal, hver av disse er bundet via et karbonatom, eller et salt herav.
2. Forbindelse av formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er hydrogen, R2 er C^-Cy-alkyl, C1-C4-alkoksy-<C>i~C4-alkyl, <C>i-C4-alkoksy-C2~C4-alkoksy, C-L-C4-alkoksy-Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, ikke substituert eller C1-C4-alkyl-, Ci-C4-alkoksy-, hydroksy-, halogen-, nitro- og/eller amino-substituert fenyl-Ci-C4~ alkoksy, pyridyl- eller N-oksidopyridyl-Ci-C4-alkoksy, C1-C4-alkyl tio-Ci-C4-alkoksy, C^-Cyalkansulf onyl-C-L-C4-alkoksy, C1-C7-alkanoy<l->C2-C4~alkoksy, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-C-L~C4-alkoksy, Ci-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkoksy, karbamoyl-Cj_-C7-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkar-bamoyl-Ci-C4-<a>lkoksy; R3 er hydrogen, C^^-Cy-alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller polyhalogen-<C>1-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 C-L-C4-alkylendioksy, R4 er hydrogen eller er sammen med R3 C1-C4-alkylendioksy, X er metylen eller hydroksymetylen, R5 er C-L-Cy-alkyl eller 3- til 8-ledet cykloalkyl, Rfc er amino, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino eller N-Ci-Cy-alkanoylamino, R7 er C1-C7-alkyl, og R8 er C1-C7-alkyl, hydroksy-C2-C7-alkyl, C1-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C2-C7-alkenyloksy-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, N-<C>1-C4-alkanoylamino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-alkylamino-C1-<C>4-alkyl, N,N-di-C1-<C>4-alkylamino-C1-<C>4-alkyl, piperidino-C1-C4-alkyl, hydroksypiperidino-<C>1-C4-alkyl, <C>1-C4-alkoksypiperidino-C1-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, dimetylmorfolino-C1-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, karboksy-<C>1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-<C>4-alkyl, karbamoyl-Ci-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-<a>lkylkarba-moyl-C1-C4-alkyl, karboksy-C-^-C-y-Chydroksy )alkyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C7-(hydroksy)alkyl eller karbamoyl-C1-C7-(hydroksy)alkyl; 5- eller 6-ledet karboksycykloalkyl-C1-C4-alkyl, 5- eller 6-ledet C1-C4-alkoksykarbonylcykloalkyl-Ci~C4-alkyl, 5- eller 6-ledet karbamoylcykloalkyl-C1-C4-alkyl, 5- eller 6-ledet N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkar-bamoylcykloalkyl-C1-C4-alkyl, cyano-Ci-C4-alkyl, ci_c7_ alkansulfonyl-Ci-C4-alkyl, sulfamoyl-C1-C4-alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl, oksopyrrolidinyl-Ci-C4-alkyl, benzimidazolyl-Ci-C4-alkyl, oksadiazolyl-C1-C4-alkyl, pyridyl-C1-C4-alkyl, oksopiperidinyl-C1-C4-alkyl, eller quinolinyl-C1-C4-alkyl, piperidin-4-yl-Ci-C4-alkyl eller l-C1-C7-alkanoylpiperidin-4-yl-C1-C4-alkyl, eller et salt herav.
3. Forbindelse av formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Rl °g R4 er hydrogen, Rg er <C>1-C4-alkoks<y->C1-C4-alkoksy eller C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, R3 er <C>1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy, Rk er amino, X er metylen, R5 og R7 er forgrenet C1-C4-alkyl, og Rg er karbamoyl-<C>1-C4-alkyl, N-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-<C>4-alkyl, N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, morfolino-C-L-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, 4-(l-C1-C4-alkanoylpi-peridyl)-C1-C4-alkyl eller 2-oksopyrrolidinyl-C1-C4-alkyl, eller et salt herav.
4. Forbindelse av formel I i et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at minst et asymetrisk karbonatom til hovedkjeden har den stereokjemiske konfigurasjonen vist på formel Ia hver av variablene er som definert i kravet 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav.
5 . Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 av formel I eller Ia, karakterisert ved at X er metylen eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(S ),7(S )-diisopropyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)amid eller et salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant 5(S)-amino-4(S),8(R,S)-d i hyd r ok sy-2 ( S ) , 7 ( S ) - di i sopr opy 1-8- [4-met oksy-3-(2-metoksy-metoksyetyl )-fenyl]-oktansyre-(N-butyl)-amid; 5(S)-amino-4(S) , 8 ( R )-di hydroksy-2 (S ) , 7 (S )-di i sopropyl-8-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] -oktansyre-(N-2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)-amid; 5(S )-amino-4(S)-hydroksy-2(S),7(S)-diisopropy1-8-[4-metoksy-3- (3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-2-karbamoyl-2,2-dimetyl-etyl)-amid; eller 5(S)-amino-2(S),7(S)-di isopropyl-4(S)-hydroksy-8-[4-tert-butyl-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-oktansyre-(N-2-morfolin-4- yl)-etyl]-amid eller et salt herav.
8. Kjemisk forbindelse for anvendelse som et terapeutikum, karakterisert ved at den er av formel I eller Ia ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7.
9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den som farmasøytisk aktivt virkestoff, omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 på fri form eller på farmasøytisk akseptabel saltform, sammen med vanlige farmasøytiske tilsetningsstoffer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et S-amino-^-hydroksy-oj-aryl-alkansyreamid av formel (I) ifølge krav 1 eller et salt herav, karakterisert ved at den omfatter a) å reagere en forbindelse av formel II hvor X-l er C1-C4-alkyl , Ci-C4-alkanoyl eller en aminobeskyttel sesgruppe, Xg er hydrogen eller er sammen med X3 en bivalent be skyttelsesgruppe , X3 er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe eller sammen med Xg en bivalent beskyttelsesgruppe eller er sammen med X4 en direkte binding, og X4 er fri eller reaktiv foretret eller forestret hydroksy eller er sammen med X3 en direkte binding, og R-^, Rg, R3, R4, X, R5, Rf, og R7 er som definert for formel I, med et amin av formel III hvor Rg har en av betydningene anført for formel I, med dannelse av en amidbinding og fjernelse av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller b) i en karboksylsyreamid av formel IV hvor R-l , R2, R3, R4, X, R5, R5 og R7 er som definert for formel I og R'7 er en C1-C4-alkyliden eller aryl-Ci~<C>4-alkyliden gruppe tilsvarende til Ci~C4-alkyl eller aryl-C^-C4~alkyl gruppen R7 , frie funksjonelle grupper kan være tilstede hvis ønsket i beskyttet form, eller i en saltform herav, reduserende gruppen R'7 til R7 ved behandling med et hydrogenerings-middel, eller c) for fremstillingen av en forbindelse av formel I hvori R5 er amino, i et 5-azidokarboksylsyrederivat av formel V hvor R-L, R2 , R3, R4, R5, R6 > R7 °S R8 er som definert for formel I, X' er metylen eller fri eller forestret eller foretret hydroksymetyl og frie funksjonelle grupper er tilstede hvis ønsket i beskytte form, eller en saltform herav, reduserer azidogruppen til amin, hvis ønsket ved frigiving av hydroksymetyl X eller reduksjonen av X' til metylen X, og fjernelse av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og hvis ønsket omdannelse av en forbindelse av formel I med minst en saltdannende gruppe oppnåelig ved en av de ovenfornevnte fremgangsmåtene a) til c) til dets salt, eller omdannelse av et oppnåelig salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt og/eller adskillelse av blandinger av isomerer som kan være oppnåelig og/eller omdannelse av en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen.
11. Forbindelse, karakterisert ved å være av formel (II) hvor Ri er hydrogen, hydroksy, Ci-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy eller karboksy-Ci-C4-alkoks<y>, C^-C^-alkoksykarbonyl-C-L-C^-alkoksy, karbamoyl-<C>1-C4-alkoksy, karbamoyl-C-L-C^-alkoksy, N-C1-C7-alkylkarba-moyl-<C>1-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkyl-karbamoyl-Ci-C4-<a>lkoksy, R2 er hydrogen, C^^-Cy-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, C-^-C4-alkoks<y-C>1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkyl, hydroksy, C1-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, hydroksy-C2-C7-alkoksy, halogen-C2-C7(hydroksy)alkoksy, <C>1-C7alkansulfonyl-C1-C4-(hydroksy )alkoksy, amino-C^-C^j-alkyl, C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-di-<C>1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N-C1-C4-alkanoyl-amino-C1-C4-alkyl, C1-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-<C>1-C4-alkyl, amino-<C>1-C4-alkoksy, <C>i-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-<C>i-C4-alkylamino-Ci-<C>4-alkoksy, cl_c4" alkanoylamino-Ci-C4-alkoksy, Ci-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkoksy, Ci-C7-alkanoyl-C2-C4-alkoksy som bærer alkanoylgruppen i en posisjon høyere enn a-posisjonen, Ci-C7-alkoksy,
3- til 8-ledet cykloalkoksy, C2-C7-alkenyloksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, C-L-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyl, C2-C7-alkenyloksy-Ci~ C4-alkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyloksy, C2-C7-alkenyloksy-<C>1-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio-C1-<C>4-alkoksy, Ci~ C^-alkansulfonyl-Ci-C4-<a>lkoksy, Ci~C4-alkyltio-Ci~<C>4-(h<y>droksy)-alkoksy; fenyl- eller naftyl-C1-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, C±-C4-alkoksy, hydroksy, <C>1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller trifluormetyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkoksy, tiazolyl-C1-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert morf ol ino-C-L-C4-alkoksy, cyano-cl-C4-alkoksy, karboksy-Ci-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C4-alkoksy, N-C-L-C7-alkylkarba-moyl-<C>1-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkar-bamoyl-C1-<C>4-alkoksy, karboksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkyl, karbamoyl-Cj^-Cy-alkyl eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, E3 er hydrogen, C^-Cy-alkyl , polyhalogen-C1-C4-alkyl, C^<C>^-alkoksy-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkyl, hydroksy-C2-C7-alkyl, C1-C4-alkyltio-C1-C4-alkyl, C]_-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkyl, tiazolyltio-C1-C4-alkyl eller tiazolinyltio-C1-C4-alkyl, imidazolyltio-C1-C4-alkyl, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C1-C4-alkyl, pyrimidinyltio-C1-C4-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyl-amion-C1-C4-alkyl, N,N-di-<C>1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, ^- C1-C4-alkanoylamino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, trifluor-C1-C7-<a>lkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, pyrrolidino-C1-C4-alkyl, piperidino-C1-C4-alkyl, piperazino-C1-C4-alkyl, N<*-C>1-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-<C>7-alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotomorfolino-C1-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, cyano-C1-C4-alkyl, karboksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarhonyl-C1-C4-alkyl, karhamoyl- C-^-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarhamoyl-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; fenyl eller naftyl hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert av C^- C^-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, <C>1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, hydroksy, C^-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-Ci-C4-alkoksy, hydroksy-C2-C7-alkoksy, fenyl-Ci-<C>4-alkoksy eller naftyl-C1-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert av <C>1-C4-alkyl, <C>1-C4-alkoksy, hydroksy, C1-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller ved trifluormetyl, <C>i~C4-alkoksy, polyhalogen-C1-C4-alkoksy, C±-C4-alkylti<o->Ci-C4-alkoksy, Ci-C7-alkansulfonyl-C-L-C4-alkoksy, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkoksy, tiazolyl-C1-C4-alkoksy, morfolino-Ci-C4-alkoksy, tiazolyltio-C1-C4-alkoksy, tiazolinyltio-C1-C4-alkoksy, imidazolyltio-C-L-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C1-C4-alkoksy, pyrimidinyltio-Ci-C4-alkoksy, amino-C1-C4-alkoksy, Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoksy, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoks<y,> C-L-C7-alkanoyl amino-C-l-C4- alkoksy, C-^-Cy-alkansulf onylamino-C-L-C4-alkoksy, trifluor-Ci-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, pyrrol idino-Cg-C4-alkoksy, piperidino-<C>1-C4-alkoksy, piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-alkylpiperazino-Ci-C4-alkyl, N'-C2-Cy-alkanoylpiperazino-Ci-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-C1-C4-alkoksy, C-L-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C-L-Cy-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 Ci-C4-alkylendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring, R4 er sammen med R3 en C-L-C4-alkendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring eller er hydrogen, C-^-Cy-alkyl, hydroksy, C-L~C4-alkoksy eller 3- til 8-ledet cykloalkoksy , X står for metylen eller hydroksymetylen, R5 C-L-Cy-alkyl ellr 3- til 8-ledet cykloalkyl, Ry er C^Cy-alkyl, C2-C7-alkenyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; eller fenyl eller naftyl-Ci-C4-alkyl, hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci~C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, og X-L er en aminobeskyttelsesgruppen , X2 er hydrogen eller er sammen med X3 en bivalent beskyttelsesgruppe , X3 er hydrogen, en hydroksy-beskyttelsesgruppe eller er sammen med X2 en bivalent beskyttelsesgruppe eller er sammen med X4 en direkte binding, og X4 er fri eller reaktivt foretret eller forestret hydroksy eller er sammen med X3 en direkte binding, eller et salt herav.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved formel Ild hvor Ri og R4 er hydrogen, Rg er <C>1-C4-alkoksy-Ci_C4-alkoksy eller Ci-C4_ alkoksy-Ci~C4-alkyl, R3 er Ci~C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy, X er metylen, R5 og R7 er forgrenet C^-^-alkyl, og Xi er Ci-Cy-alkoksykarbonyl eller a-fenyl-Ci-C4~ alkoksykarbonyl usubstituert eller substituert med Ci-C4~alkyl, Ci-C4~alkoksy, nitro og/eller med halogen, eller et salt herav.
13. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er valgt blant 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S ) - tert-butoksykarbony1amino-3 (S )-isopropyl-4-[4-(3-hydroksypropy1oksy)-3-(3-metoksypropyloksy )-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on; 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S) -benzyloksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl>-tetrahydrofuran-2-on; 5 ( S ) - ter t -butoksykarbony 1 amino-4 (S )-tert-butyldimetylsilyl-oksy-7 ( S )-isopropyl-2(R )-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy )-fenyl]-oktansyre; 5(S ) - tert-butoksykarbonylamino-4(S)-hydroksy-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-oktansyre eller 2-{l(S)-tert-butoksykarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoksy-3-(3-metoksypropyloksy)-f enyl]-butyl>-4(R )-me tyl-te tr ahydr of ur an-5-on eller et salt herav.
14. Forbindelse, karakterisert ved formel XVI hvor R^ er hydrogen, hydroksy, C^-Cy-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy eller karboksy-C-L-C4-alkoksy, <C>1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-<C>1-C4-alkoksy, karhamoyl-C1-C4-alkoksy, N-C1-C7-alkylkarha-moyl-C1-C4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkyl-karbamoyl-C-L-C4-<a>lkoksy, R2 er hydrogen, Ci-Cy-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl, C±-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkyl, hydroksy, <C>1-C7-alkanoyloksy-C2-C4-alkyl, hydroksy-C2-C7-alkoksy, halogen-C2-C7(hydroksy)alkoksy, C1-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-(hydroksy)alkoksy, amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-<C>4-alkyl, N-C1-C4-alkanoyl-amino-<C>i-C4-alkyl, Ci-C7-alkoksykarbonylamino-C2-C7-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-<C>1-C4-alkoksy, C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkanoylamino-Ci-C4-alkoksy, Ci-C7-alkoksykarhonylamino-C2-C7-alkoksy, Ci-C7-alkanoyl-C2-C4-alkoksy som hærer alkanoylgruppen i en posisjon høyere enn a-posisjonen, Ci-C7-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, C2-C7-alkenyloksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-Ci-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, <C>i-C4-alkoksy-<C>2-C4-alkenyl, <C>2-C7-alkenyloksy-Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkenyloksy, C2-C7-alkenyl-oksy-<C>1-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio-C1-<C>4-alkoksy, C-^- Cj-alkansulfonyl-C1-C4-<a>lkoksy, -C4-alkyltio-Ci-C4-(h<y>droksy)-alkoksy; fenyl- eller naf tyl-C-L-C4-alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller trifluormetyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkoksy, tiazolyl-C-^-C^-alkoksy, eventuelt N-oksidert morfolino-C1-C4-alkoksy, cyano-Ci-C4-alkoksy, karboksy-C-L-C4-alkoksy, Ci~C4-alkoksykarbonyl-<C>i-C4-alkoksy, karbamoyl-Ci-C4-alkoksy, N-Ci-C7-alkylkarba-moyl-C1-<C>4-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkar-bamoyl-Ci-C4-alkoksy, karboksy-Ci-C4-alkyl, C-L-C4-alkoksykar- t)onyl-C1-C4-alkyl, karbamoyl-C^-Cy-alkyl eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkyl, R3 er hydrogen, C^^-Cy-alkyl, polyhalogen-C1-C4-alkyl, C-^- C^-alkoksy-C1-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-<C>4-alkyl, hydroksy-C2-C7-alkyl, C1-C4-alkyltio-C1-C4-alkyl, C±-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkyl, tiazolyltio-C1-C4-alkyl eller tiazolinyltio-C1-C4-alkyl, imidazolyltio-C1-C4-alkyl, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C1-C4-alkyl, pyrimidinyltio-Ci-C4-alkyl, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C1-C4-alkyl, amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyl-amion-C1-C4-alkyl, N,N-di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, N-C^-C4-alkanoylamino-C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkansulfonylamino-C1-C4-alkyl, trifluor-Ci-C7-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkyl, pyrrolidino-C1-C4~alkyl, piperidino-C1-C4~alkyl, piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-alkylpiperazino-C1-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S-oksotomorfolino-Ci-C4~alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-C-L-C4-alkyl, karboksy-la -L-C4-alkyl , Ci-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkyl, karbamoyl-C^-C7-alkyl, N-mono- eliter N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-C-L-C4-alkyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; fenyl eller naftyl hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert av C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4~ alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, hydroksy, C±-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy, Ci-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksy, 3- til 8-ledet cykloalkoksy-C1-C4-alkoksy, hydroksy-C2-C7-alkoksy, fenyl-Ci-C4-alkoksy eller naftyl-C1-C4~alkoksy hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, C-^- C^-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen og/eller med tr if luormetyl , C-L-C4-alkoksy , polyhalogen-Ci-C4~alkoksy , C^-C4~alkylt io-Ci-C4-alkoksy , C^-C^-alkansulf onyl-C1-C4-alkoksy, eventuelt delvis hydrogenert pyridyl- eller N-oksidopyridyl-C-[-C4-alkoksy, tiazolyl-Ci~C4-alkoksy, morfolino-Ci-C4-alkoksy, tiazolyltio-C1-C4-<a>lkoksy, tiazolinyltio-C1-C4-alkoksy, imidazolyltio-C-L-C4-alkoksy, eventuelt N-oksidert pyridyltio-C1-C4-alkoksy, pyrimidinyltio-C-L-C4-alkoksy, amino-C1-C4-alkoks<y,> C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkoksy, N,N-di-<C>1-C4-alkylamino-<C>1-C4-alkoksy, C1-C7-alkanoylamino-C1-C4-alkoksy, C^-Cy-alkansulfonylamino-C1-C4-alkoksy, trifluor-C^-C7-alkansulfonyl-C1-C4-alkoksy, pyrrolidino-C2-C4-alkoksy, piperidino-C1-C4-alkoksy, piperazino-C1-C4-alkyl, N'-C1-C4-alkylpiperazino-C-L-C4-alkyl , N'-C2-C7-alkanoylpiperazino-C1-C4-alkyl, morfolino-C1-C4-alkyl, tiomorfolino-C1-C4-alkyl, S-oksotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S,S-dioksotiomorfolino-C1-C4-alkyl, cyano-C1-C4-alkoksy, karboksy-C1-C4-<a>lkoksy, C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, karbamoyl-C1-C7-alkoksy eller N-mono- eller N,N-di-C1-C4-alkylkarbamoyl-C1-C4-alkoksy, eller er sammen med R4 C^-C^-alkylendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring, R4 er sammen med R3 en Ci-C4-alkendioksy eller en påkonden-sert benzo- eller cykloheksenring eller er hydrogen, Ci-C7-alkyl, hydroksy, C-L-C^-alkoksy eller 3- til 8-ledet cykloalkoksy , R er en hydroksy-beskyttelsesgruppe, og R7 er C1-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl, 3- til 8-ledet cykloalkyl; eller fenyl eller naftyl-Ci~C4-alkyl, hver usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C4-alkyl, Ci_c4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-alkylamino, di-C-L-C4-alkylamino, halogen og/eller med trifluormetyl, eller et salt herav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er valgt blant 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S )-azido-3(S)- isopropy1-4 -(R,S)-hydroksy-4 -[4-metoksy-3-( 2-metoksymetoksyetyl )-fenyl] - butyl}-tetrahydrofuran-2-on; 3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S )-azido-3(S)-isopropy1-4-(R,S)-i sobutyryloksy-4-[4-metoksy-3-(2-metoksymetoksyetyl)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on; 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S )-azi do-3(S ) - isopropy1-4(R,S)-hydroksy-4-[4-benzyloksypropyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on; 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S ) - az i do-3 ( S ) - i sopropyl-4 (R , S )-acetoksy-4-[4-(3-benzyloksypropyloksy)-3-(3-metoksypropyloksy )-f enyl] -butyl }-tetrahydrofuran-2-on; 3(S)-isopropyl-5(S)-{4(R,S ) - ac e t oksy-(1 ( S )-az i do-3 ( S ) - isopropyl-4(R,S)-[4-tert-butyl-3-(3-metoksypropyloksy)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on; 3(S)-isopropyl-5(S)-{4(R,S )-hydroksy-(1 ( S )-az ido-3(S)-isopropyl-4(R,S)-[4-tert-butyl-3-(3-metoksypropyloksy ) - fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on; eller 3(S)-isopropyl-5(S)-{l(S)-azido-4(R, S )-hydroksy-3(S) - i sopropyl- 4-[4-metoksy-3-( 3-metoksypropyloksy )-fenyl] - butyl}-tetrahydrofuran-2-on.
NO19951441A 1994-04-18 1995-04-12 Nye <delta>-amino-<gamma>-hydroksy-<omega>-aryl- alkansyreamider, fremgangsmåte for fremstilling herav,farmasöytiske sammensetninger og mellomprodukter, samtforbindelser for anvendelse som terapeutikum NO310410B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH116994 1994-04-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO951441D0 NO951441D0 (no) 1995-04-12
NO951441L NO951441L (no) 1995-10-19
NO310410B1 true NO310410B1 (no) 2001-07-02

Family

ID=4204102

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19951441A NO310410B1 (no) 1994-04-18 1995-04-12 Nye <delta>-amino-<gamma>-hydroksy-<omega>-aryl- alkansyreamider, fremgangsmåte for fremstilling herav,farmasöytiske sammensetninger og mellomprodukter, samtforbindelser for anvendelse som terapeutikum
NO2007011C NO2007011I1 (no) 1994-04-18 2007-10-31 Aliskiren eller farmasoytisk akseptable salter derav
NO2009011C NO2009011I2 (no) 1994-04-18 2009-05-18 Kombinasjon omfattende aliskiren, som fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hydroklortiazid.
NO2011020C NO2011020I1 (no) 1994-04-18 2011-09-20 Kombinasjon omfattende aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og amlodipin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2007011C NO2007011I1 (no) 1994-04-18 2007-10-31 Aliskiren eller farmasoytisk akseptable salter derav
NO2009011C NO2009011I2 (no) 1994-04-18 2009-05-18 Kombinasjon omfattende aliskiren, som fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hydroklortiazid.
NO2011020C NO2011020I1 (no) 1994-04-18 2011-09-20 Kombinasjon omfattende aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og amlodipin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Country Status (27)

Country Link
US (5) US5559111A (no)
EP (1) EP0678503B1 (no)
JP (1) JP3240322B2 (no)
KR (1) KR100353779B1 (no)
CN (2) CN1153759C (no)
AT (1) ATE183997T1 (no)
AU (1) AU699616B2 (no)
BR (1) BR1100656A (no)
CA (1) CA2147056C (no)
CY (4) CY2208B1 (no)
CZ (1) CZ287935B6 (no)
DE (4) DE122007000071I2 (no)
DK (1) DK0678503T3 (no)
ES (1) ES2137478T3 (no)
FI (1) FI118336B (no)
GR (1) GR3031997T3 (no)
HK (1) HK1070881A1 (no)
HU (2) HU226860B1 (no)
IL (1) IL113403A (no)
LU (2) LU91373I2 (no)
MY (1) MY119161A (no)
NL (2) NL300296I2 (no)
NO (4) NO310410B1 (no)
NZ (1) NZ270936A (no)
RU (1) RU95105970A (no)
TW (2) TW366341B (no)
ZA (3) ZA953051B (no)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
DK1045839T3 (da) * 1997-12-16 2004-07-05 Warner Lambert Co Hidtil ukendte aminer som farmaceutiske midler
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
EP1200390B1 (de) 1999-07-29 2008-08-27 Speedel Pharma AG Herstellung von n-substituierten 2,7-dialkyl-4-hydroxy-5-amino-8-aryl-octanoylamiden
US6881868B2 (en) * 2000-07-03 2005-04-19 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of (R)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanols
DE60138099D1 (de) * 2000-07-05 2009-05-07 Speedel Pharma Ag Verfahren zur herstellung von substituierten octanoyl-amiden
CA2412452C (en) * 2000-07-25 2008-12-30 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE60123911T2 (de) 2000-12-14 2007-05-31 Speedel Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von Aryloctanoyl-amiden
JP3440082B2 (ja) 2001-02-19 2003-08-25 科学技術振興事業団 電気自動車用インホイールモーター
BR0209657B1 (pt) 2001-05-15 2014-10-21 Speedel Pharma Ag Processo para a preparação de ésteres de ácidos carboxílicos substituídos por hidrólise enzimática
WO2002100820A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminoalcohols useful in treatment of alzheimer's disease
WO2003035046A2 (en) * 2001-10-18 2003-05-01 Novartis Ag Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
PL219032B1 (pl) * 2002-05-17 2015-03-31 Novartis Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alskiren, amlodypinę i hydrochlortiazyd, kombinacja zawierająca te składniki, zastosowanie wspomnianej kombinacji oraz zestaw handlowy zawierający wspomnianą kombinację
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
US20060154926A1 (en) * 2002-06-11 2006-07-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
WO2003103652A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ALZHEIMER’S DISEASE USING AROMATICALLY SUBSTITUTED ω-AMINO-ALKANOIC ACID AMIDES AND ALKANOIC ACID DIAMIDES
JP4613130B2 (ja) * 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
US7049469B2 (en) 2002-10-24 2006-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing (R)-salbutamol
US7351738B2 (en) 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20040266743A1 (en) * 2003-05-09 2004-12-30 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
BRPI0413838A (pt) * 2003-08-25 2006-10-24 Warner Lambert Co compostos de ariloxazolidinona antimicrobianos
EP1689702B1 (en) * 2003-11-26 2013-01-30 Novartis AG Organic compounds
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
PE20050596A1 (es) * 2003-12-19 2005-10-18 Novartis Ag Microemulsion que comprende un inhibidor renina
US20080234285A1 (en) * 2004-01-22 2008-09-25 David Louis Feldman Combination of Organic Compounds
ES2348016T3 (es) * 2004-01-23 2010-11-26 Novartis Ag Diamino alcoholoes y su uso como inhibidores de la renina.
DE602005025344D1 (de) * 2004-01-23 2011-01-27 Novartis Ag Aminoalkoholderivate und deren wirkung als renininhibitoren
PE20142101A1 (es) 2004-03-17 2014-12-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
US20070191487A1 (en) * 2004-03-17 2007-08-16 Rigassi-Dietrich Petra G Galenic formulations of organic compounds
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
JP4927704B2 (ja) * 2004-03-19 2012-05-09 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 有機化合物
PT1717226E (pt) * 2004-03-19 2009-04-03 Novartis Ag Derivados de 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-il)-octan amida 2,7-substituída como inibidores da renina para o tratamento da hipertensão
WO2005095876A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Cucumber Limited Delivery and storage of goods
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
KR20130048281A (ko) 2004-10-08 2013-05-09 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도
TW200631929A (en) * 2004-12-10 2006-09-16 Speedel Experimenta Ag ω -phenyloctanamides
TW200633983A (en) * 2004-12-10 2006-10-01 Speedel Experimenta Ag 5-Amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methyl-nonanamides
JP2008528691A (ja) * 2005-02-02 2008-07-31 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レニン阻害剤としての１−アシルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−ω−アリールアルカン
CN101171230A (zh) * 2005-03-11 2008-04-30 斯皮德尔实验股份公司 用作肾素抑制剂的杂环取代的链烷酰胺
AR053826A1 (es) * 2005-03-11 2007-05-23 Speedel Experimenta Ag Compuestos organicos
WO2006097314A1 (de) * 2005-03-17 2006-09-21 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-phenylpropionsäurederivaten und folgeprodukte davon
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
RU2470018C2 (ru) * 2005-07-11 2012-12-20 Новартис Аг Новые производные пирокатехина
US20070021413A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Peter Herold Diamino alcohols as therapeutic compounds
EP1910272A4 (en) 2005-07-22 2010-08-04 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF THE RENINE
EP1764098A1 (en) * 2005-09-17 2007-03-21 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
CA2622082A1 (en) 2005-09-17 2007-03-22 Speedel Experimenta Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
PL1937248T3 (pl) * 2005-09-17 2010-11-30 Novartis Ag Amidy kwasów alkanowych podstawione nasyconymi grupami O-heterocyklicznymi
GB0519764D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
US20080274171A1 (en) * 2005-10-18 2008-11-06 Nicoletta Almirante Renin Inhibitors Nitroderivatives
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
GB2431648A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431645A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431646A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431642A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
TW200804241A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
GB0605688D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2007120523A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
US20100298328A1 (en) * 2006-03-31 2010-11-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc 1-Heterocyclylamino-2-Hydroxy-3-Amino-Omega-Arylalkanes
CN101415413A (zh) * 2006-04-03 2009-04-22 诺瓦提斯公司 用于治疗高血压的肾素抑制剂
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
WO2007148775A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Daiichi Sankyo Company, Limited 鎖状アミン化合物
AU2007262004B2 (en) * 2006-06-23 2011-07-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compound
KR101149274B1 (ko) 2006-07-20 2012-05-29 노파르티스 아게 Ｃετρ 억제제로서의 아미노-피페리딘 유도체
EP1911762A1 (en) 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Amino alcohols and their use as renin inhibitors
CN101594857B (zh) * 2006-11-07 2012-10-31 诺瓦提斯公司 阿利吉仑半富马酸盐的晶形
KR20090081010A (ko) * 2006-11-09 2009-07-27 노파르티스 아게 알리스키렌의 오로트산과의 염
EP1938812A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
WO2008113835A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Novartis Ag Process for preparing (r or s)-5-{1-azido-3-[6-methoxy-5-(3-methoxy-propoxy)-pyridin-3-ylmethyl]-4-methyl-pentyl}-3-alkyl-dihydro-furan-2-one
EP1972335A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Krka Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101679213A (zh) * 2007-04-03 2010-03-24 诺瓦提斯公司 新方法
WO2009007461A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Dsm Ip Assets B.V. Preparation of a saturated aldehyde
US20090076062A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
US20090082458A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched aliskiren
CL2008002828A1 (es) 2007-09-28 2009-05-15 Novartis Ag Tableta oral que comprende una cantidad mayor de 38% de alisquireno o una de sus sales y fosfato acido de calcio como relleno.
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
EP2220031A1 (en) 2007-11-13 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2075244A1 (en) 2007-12-24 2009-07-01 DSMIP Assets B.V. New route to building block for making renin inhibitors
US20110111021A1 (en) 2008-02-22 2011-05-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation
WO2009125981A2 (ko) 2008-04-10 2009-10-15 한올제약주식회사 약제학적 제제
US20100029774A1 (en) * 2008-05-23 2010-02-04 Nina Finkelstein Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
US20120095264A1 (en) * 2008-06-06 2012-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of aliskiren free base
EP2143425A1 (de) 2008-07-11 2010-01-13 Ratiopharm GmbH Direktverpresste Aliskiren-Tabletten
WO2010024772A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
TWI468191B (zh) 2009-01-28 2015-01-11 Novartis Ag 有機化合物之調配物
US8148576B2 (en) * 2009-02-05 2012-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of aliskiren compounds
EA201190091A1 (ru) 2009-02-05 2012-01-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Активируемый влагой способ грануляции
WO2010107971A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Novartis Ag Galenical formulations of a fixed dose combination of valsartan and aliskiren
CN102361633A (zh) 2009-03-20 2012-02-22 诺瓦提斯公司 包含阿利吉仑的药物组合物
JP2012522746A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー 活性メチレン基のジメチル化の方法
WO2011019789A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Novartis Ag The ring opening of lactones and lactams
WO2011028919A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
WO2011048523A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure aryloctanoic acids as aliskiren
WO2011051853A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
CN102822152A (zh) * 2009-11-09 2012-12-12 诺瓦德克斯制药股份有限公司 新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途
US20110113995A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Lindsay Corporation Method and apparatus for planting and irrigation
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102140068B (zh) * 2010-01-30 2015-03-11 浙江华海药业股份有限公司 阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法
WO2011098258A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Ratiopharm Gmbh Salts of aliskiren
TW201136582A (en) 2010-03-16 2011-11-01 Novartis Ag Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery
TR201002256A1 (tr) * 2010-03-24 2011-10-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Stabil aliskiren formülasyonları
EP2382967A1 (de) 2010-04-21 2011-11-02 ratiopharm GmbH Aliskiren in Form einer festen Dispersion
US20110268797A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Sanovel IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Multicoated aliskiren formulations
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
IT1400961B1 (it) * 2010-06-04 2013-07-05 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
IT1402925B1 (it) * 2010-12-10 2013-09-27 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
TW201202178A (en) 2010-06-04 2012-01-16 Chemo Iberica Sa Process for producing Aliskiren
CN101913998A (zh) * 2010-07-06 2010-12-15 上海朴颐化学科技有限公司 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法
WO2012034065A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren
EP2630118B1 (en) 2010-10-19 2014-11-05 Mylan Laboratories Limited Synthesis of aliskiren
CN102001920B (zh) 2010-11-09 2013-05-15 常州制药厂有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN102161627A (zh) * 2011-02-24 2011-08-24 中国药科大学 ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
CN102942477B (zh) * 2011-08-14 2015-12-02 浙江华海药业股份有限公司 辛烯酸衍生物及其制备方法
CN102351734B (zh) * 2011-09-05 2014-02-26 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克仑的制备方法
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
US8703976B2 (en) * 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
WO2013061224A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
CN103172533B (zh) * 2011-12-20 2016-05-04 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN103204834A (zh) * 2012-01-11 2013-07-17 南京欧信医药技术有限公司 阿利克伦中间体及其制备方法和应用
WO2013121443A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
ITMI20120354A1 (it) * 2012-03-07 2013-09-08 Friulchem Spa Processo per la produzione di aliskirene
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
CA2873869A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Novartis Ag Dispensing device
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2014207206A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Dpx Holdings B.V. Preparation of grignard reagents using a fluidized bed
CN117542473A (zh) 2018-06-14 2024-02-09 阿斯利康(英国)有限公司 用血管紧张素ii受体阻滞剂医药组合物治疗高血压的方法
CN112679448B (zh) * 2020-12-31 2022-08-19 苏州昊帆生物股份有限公司 N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法
CN115340472B (zh) * 2022-09-19 2024-05-07 合肥工业大学 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337207A (en) * 1980-09-04 1982-06-29 Regents Of The University Of California Biologically active catecholamine derivatives
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
JPH02124884A (ja) * 1988-07-08 1990-05-14 Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo Ｎ―置換アミド誘導体
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities

Also Published As

Publication number Publication date
NO951441L (no) 1995-10-19
CZ97695A3 (en) 1995-11-15
CY2009006I2 (el) 2010-07-28
BR1100656A (pt) 2000-06-06
FI951771A (fi) 1995-10-19
NO951441D0 (no) 1995-04-12
DE122007000071I2 (de) 2009-01-02
US5646143A (en) 1997-07-08
NO2007011I1 (no) 2007-12-11
GR3031997T3 (en) 2000-03-31
CA2147056C (en) 2005-10-25
HU9501076D0 (en) 1995-06-28
LU91373I2 (fr) 2007-12-31
US5559111A (en) 1996-09-24
RU95105970A (ru) 1997-01-10
HUT74074A (en) 1996-10-28
KR100353779B1 (ko) 2003-01-08
DK0678503T3 (da) 2000-03-20
FI951771A0 (fi) 1995-04-12
CZ287935B6 (cs) 2001-03-14
DE122007000071I1 (de) 2008-01-31
IL113403A0 (en) 1995-07-31
CN1266118C (zh) 2006-07-26
NL300296I2 (nl) 2008-02-01
AU699616B2 (en) 1998-12-10
KR950032037A (ko) 1995-12-20
NO2009011I2 (no) 2010-11-22
NL300386I1 (nl) 2009-07-01
MY119161A (en) 2005-04-30
NO2009011I1 (no) 2009-06-02
NO2011020I1 (no) 2011-09-26
CN1550491A (zh) 2004-12-01
DE122011100052I1 (de) 2012-01-19
CY2011015I1 (el) 2014-04-09
NZ270936A (en) 1997-06-24
NO2007011I2 (no) 2011-07-25
HK1070881A1 (en) 2005-06-30
FI118336B (fi) 2007-10-15
JP3240322B2 (ja) 2001-12-17
HU9501078D0 (en) 1995-06-28
HUT71701A (en) 1996-01-29
DE122009000020I1 (de) 2009-08-06
US5654445A (en) 1997-08-05
JPH0881430A (ja) 1996-03-26
CY2007027I2 (el) 2009-11-04
NL300296I1 (nl) 2007-12-03
EP0678503A1 (de) 1995-10-25
US5627182A (en) 1997-05-06
IL113403A (en) 2001-07-24
ATE183997T1 (de) 1999-09-15
CY2007027I1 (el) 2009-11-04
CN1153759C (zh) 2004-06-16
HU226860B1 (en) 2009-12-28
US5705658A (en) 1998-01-06
AU1642195A (en) 1995-10-26
CY2011015I2 (el) 2014-04-09
EP0678503B1 (de) 1999-09-01
TW366341B (en) 1999-08-11
CN1117960A (zh) 1996-03-06
TW402582B (en) 2000-08-21
ZA953052B (en) 1995-10-18
ZA953050B (en) 1995-11-08
CY2208B1 (en) 2002-11-08
DE59506707D1 (de) 1999-10-07
ES2137478T3 (es) 1999-12-16
CA2147056A1 (en) 1995-10-19
LU91564I2 (fr) 2009-07-06
CY2009006I1 (el) 2010-07-28
ZA953051B (en) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310410B1 (no) Nye &lt;delta&gt;-amino-&lt;gamma&gt;-hydroksy-&lt;omega&gt;-aryl- alkansyreamider, fremgangsmåte for fremstilling herav,farmasöytiske sammensetninger og mellomprodukter, samtforbindelser for anvendelse som terapeutikum
US5641778A (en) Aromatically substituted ω-amino-alkanoic acid amides and alkanoic acid diamides
RU2413716C2 (ru) АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ
JP3187535B2 (ja) 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法
US20060154926A1 (en) Methods of treating alzheimer&#39;s disease using aryl alkanoic acid amides
SK128595A3 (en) Izosters ethers of aspartate-protease substrate, preparation method thereof and intermediate products containing them and their use
NO854516L (no) Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.
NZ231750A (en) Retroviral protease inhibitors and pharmaceutical compositions
RU2550691C2 (ru) Раскрытие циклов лактонов и лактамов
US20090275651A1 (en) Alcanoic Acid Amides Substituted by Saturated O-Heterocycles
CA2093109A1 (en) Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides
EP0317588A1 (en) ISOXAZOLES WITH NOOTROPICAL EFFECT.
AU2013204905A1 (en) The ring opening of lactones and lactams

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RASILEZ; NAT. REG. NO/DATE: EU007405001 20070914; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU007405001 20070822

Spc suppl protection certif: 2007011

Filing date: 20071031

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RASILEZ HCT; NAT. REG. NO/DATE: EU108491001-080 20090219; FIRST REG. NO/DATE: EU108491001-080 20090116

Spc suppl protection certif: 2009011

Filing date: 20090518

Extension date: 20200412

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RASILEZ; NAT. REG. NO/DATE: EU007405001 20070914; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU007405001 20070822

Spc suppl protection certif: 2007011

Filing date: 20071031

Extension date: 20200412

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RASILAMLO; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/11/686/001-056 20110524; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/11/686/001-056 20110414

Spc suppl protection certif: 2011020

Filing date: 20110920

MK1K Patent expired