CN101171230A - 用作肾素抑制剂的杂环取代的链烷酰胺 - Google Patents
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Abstract
通式(I)的化合物，其中取代基R1和R2的含义如权利要求1中所定义，具有肾素抑制特性并且可以作为药物使用。
Description
发明领域
本发明涉及新的链烷酰胺、其制备方法和作为药物特别是作为肾素抑制剂的应用。
发明背景
用作药物的链烷酰胺在例如EP 0678503中被公开。然而，尤其对于肾素抑制来说，仍然需要高效的活性组分。其中需优先考虑的是改善药动学特性。以更好的生物利用度为目标的这些特性是例如吸收、代谢稳定性、溶解性或脂溶性。
发明详述
本发明因此提供通式
的化合物，
其中
R1是a)任选被下列基团取代一次或多次的饱和杂环：C1-8-烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和的、部分饱和的或饱和的杂环基，羟基，硝基，氧化物或通过碳原子键合的氧代基；或
b)氮杂环庚烷基-，氮杂环丁烷基-，吖丙啶基-，二烷基-，二氧杂环庚烷基-，二氧戊环基-，二噻烷基-，二硫戊环基-，呋喃基-，氧硫杂环己烷基-，氧杂环庚烷基-，四氢吡喃基-，四氢呋喃基-，四氢噻吩基-，四氢噻喃基-，硫杂环庚基-，或双环饱和杂环基-C1-4烷基，所述每一基团任选被选自下列基团取代一次或多次：C1-8烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和杂环基，羟基，硝基，氧化物或氧代基；或
c)任选被选自下列的基团取代一次或多次的C2-8炔基：C1-8烷酰基、C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6-烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和杂环基，羟基，硝基或氧代基；或
R2彼此独立地是选自下列的1-4个基团：
C1-8烷酰基，在高于α的位上携带烷酰基的C1-8烷酰基-C2-4烷氧基，C1-8烷酰基氨基-C1-4烷氧基，N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷酰基氧基-C1-4烷基，N′-C2-8烷酰基哌嗪子基-C1-4烷氧基，N′-C2-8烷酰基哌嗪子基-C1-4烷基，C1-8烷磺酰基-C1-4烷氧基，C1-8烷磺酰基-C1-4烷基，C1-8烷磺酰基氨基-C1-4烷氧基，C1-4烷磺酰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷磺酰基-C1-4(羟基)烷氧基，C2-8烯基氧基，C2-8烯基氧基-C1-4烷氧基，C2-8烯基氧基-C1-4烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷酰基，C1-4烷氧基-C2-4烯基，C1-4烷氧基-C2-4烯基氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷氧基，C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷基，C1-4烷基氨基，N，N-二-C1-4烷基氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，N-一-或N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N-一-或N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，C1-4烷硫基-C1-4烷氧基，C1-4烷硫基-C1-4(羟基)烷氧基，C1-4烷硫基-C1-4烷基，氨基-C2-4烷氧基，氨基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4烷氧基，氨基甲酰基-C1-8烷基，羧基-C1-4烷氧基，羧基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷氧基，氰基-C1-4烷基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷氧基-C1-4烷氧基，C3-8环烷氧基-C1-4烷基，C3-8环烷基，S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-4烷氧基，S.S-二氧代硫代吗啉代-C1-4烷基，卤素，卤代-C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，卤代-C2-8(羟基)烷氧基，羟基，羟基-C2-8烷氧基，羟基-C2-8烷基，咪唑基硫基-C1-4烷氧基，咪唑基硫基-C1-4烷基，任选N-氧化的吗啉代-C1-4烷氧基，吗啉代-C1-4烷基，S-氧代硫代吗啉代-C1-4烷氧基，S-氧代硫代吗啉代-C1-4烷基，哌嗪子基-C1-4烷氧基，哌嗪子基-C1-4烷基，哌啶子基-C1-4烷氧基，哌啶子基-C1-4烷基，任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷氧基，任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷基，任选N-氧化的吡啶基硫基-C1-4烷氧基，任选N-氧化的吡啶基硫基-C1-4烷基，嘧啶基硫基-C1-4烷氧基，嘧啶基硫基-C1-4烷基，吡咯烷子基-C1-4烷氧基，吡咯烷子基-C1-4烷基，噻唑啉基硫基-C1-4烷氧基，噻唑啉基硫基-C1-4烷基，噻唑基-C1-4烷氧基，噻唑基硫基-C1-4烷氧基，噻唑基硫基-C1-4烷基，硫代吗啉代-C1-4烷氧基，硫代吗啉代-C1-4烷基，三氟-C1-8烷磺酰基-C1-4烷氧基，三氟-C1-8烷磺酰基氨基-C1-4烷基，未取代的或者被下列基团一、二或三取代的苯基或萘基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素、羟基和/或三氟甲基，和未取代的或者被下列基团一、二或三取代的苯基-或萘基-C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素、羟基和/或三氟甲基，
及其盐尤其是可药用盐；
其中R1是任选取代的N-乙酰基哌啶-4-基或任选取代的氧代哌啶基的化合物除外。
术语饱和杂环基是指具有1-4个氮和/或1或2个硫或氧原子的3-16元单或双环饱和杂环基。优选的基团具有3-8个环原子、特别优选5或6个环原子，并且是单环且任选与可以是碳环或杂环的3-8元环稠合。杂环基的更优选的一组是具有螺环或桥环的双环杂环。优选的杂环基在每个环上具有1个氮、氧或硫原子，1-2个氮原子和1-2氧原子或者1-2氮原子和1-2个硫原子，并且在每个环上至少存在一个、优选1-7个碳原子。杂环基的实例是氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、二烷基、[1，4]二氧杂环庚烷基、二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫杂环庚基或硫代吗啉基。双环杂环基的实例是2，5-二氧杂双环[4.1.0]庚基、2-氧杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-双环[4.1.0]庚基、3-氧杂双环[4.1.0]庚基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂双环[3.1.0]己基、3-氧杂双环[3.1.0]己基、1-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基或3-氧杂双环[3.3.1]壬基。
杂环基可以未被取代或被下列基团取代一次或多次、例如一次或两次：C1-8烷酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基、C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6亚烷基二氧基、任选N-一或N，N-二-C1-6烷基化的氨基、芳基、任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基、氰基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基-C0-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、氧化物或氧代基。
C1-8烷酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
C1-6烷基可以是直链或支链和/或桥状的，并且是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基或己基。
C1-6烷基氨基是例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。
二-C1-6烷基氨基是例如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
C2-6烯基可以是直链或支链的，并且是例如烯丙基或乙烯基。
C2-6炔基可以是直链或支链的，并且是例如乙炔基。
C1-6烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基或己基氧基。
C1-6烷氧基羰基氨基优选是C2-C5烷氧基羰基氨基例如乙氧基羰基-氨基、丙基氧基羰基氨基、异丙基氧基羰基氨基、丁基氧基羰基氨基、异丁基氧基羰基氨基、仲丁基氧基羰基氨基或叔丁基氧基羰基氨基。
C1-6烷基羰基氧基是例如乙酰基氧基、丙酰氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基或己基羰基氧基。
C0-6烷基羰基氨基是例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丙基-羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基。
卤素是例如氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
卤代-C1-6烷氧基是例如被氟、氯、溴或碘(包括混合的例如氟和氯)取代一次或多次的烷氧基，优选全氟基团例如三氟甲氧基。
卤代-C1-6烷基是例如被氟、氯、溴或碘(包括混合的例如氟和氯)取代一次或多次的烷基，优选全氟基团例如三氟甲基。
C1-6亚烷基二氧基是例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、1，3-亚丙基二氧基或1，2-亚丙基二氧基。
任选N-一或N，N-二-C1-8-烷基化的氨基甲酰基是例如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基或丙基-氨基甲酰基。
任选酯化的羧基是例如被C0-6烷基酯化的羧基，如羧基或C1-6烷氧基羰基。
C3-8环烷氧基优选是3、5或6元环烷氧基例如环丙基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
C3-8环烷基-C0-6烷基优选是3、5或6元环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环戊基和环己基。
氰基-C1-4烷氧基是例如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙基氧基或4-氰基丁基氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-C1-4烷基是例如氰基甲基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基或4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
N，N-二-C1-4烷基氨基是例如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基是2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氧基、4-二甲基氨基丁基氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。
N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基是例如2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基-丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。
N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基是例如甲基-或二甲基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，例如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基，2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基，2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基，3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基氧基，3-(N-丁基氨基甲酰基)丙基氧基，3-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)丙基氧基或4-(N-甲基氨基甲酰基)丁基氧基，4-(N-丁基氨基甲酰基)丁基氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基氧基，尤其是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基。
N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基是例如2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基-氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙基或2-(二甲基氨基甲酰基)丁基。
任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷氧基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙基氧基或者4-吡啶基丁基氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。
任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，尤其是3-或4-吡啶基甲基。
吗啉代-C1-4烷氧基可以是N-氧化的并且是例如1-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙基氧基或1-(吗啉代-2-甲基)丙基氧基。
吗啉代-C1-4烷基可以是N-氧化的并且是例如吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或者1-或2-(4-吗啉代)丁基。
哌嗪子基-C1-4烷基是例如哌嗪子基甲基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。
哌啶子基-C1-4烷氧基是例如哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙基氧基。
哌啶子基-C1-4烷基是例如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
吡咯烷子基-C2-4烷氧基是例如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙基氧基。
吡咯烷子基-C1-4烷基是例如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。
S-氧代硫代吗啉代-C1-4烷基是例如S-氧代硫代吗啉代甲基或2-(S-氧代硫代吗啉代)乙基。
噻唑基-C1-4烷氧基是例如噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙基氧基。
硫代吗啉代-C1-4烷基或S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-4烷基是例如硫代吗啉代-C1-4烷基如-甲基或-乙基，或者S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-4烷基如-甲基或-乙基。
由于存在不对称碳原子，本发明化合物可以呈异构体混合物形式，特别是外消旋体的形式，或者呈纯异构体具体是旋光对映体的形式。本发明包括所有这些形式。非对映体的混合物、非对映外消旋体或者非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等来拆分。
具有盐形成基团的化合物的盐尤其是酸加成盐、与碱形成的盐或者，如果存在多个盐形成基团，还任选混合的盐或内盐。
盐主要是式(I)化合物的可药用盐或无毒性盐。这样的盐是例如由具有酸性基团例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，并且是例如其与适宜的碱形成的盐，例如由元素周期表中的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属得到的盐，例如碱金属盐，尤其锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，此外还有锌盐或铝盐，同样还有与有机胺形成的盐，所述有机胺例如任选羟基取代的一-、二-或三烷基胺，尤其一-、二-或三-低级烷基胺，或者与季铵碱形成的盐，所述季铵碱例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，一-、二-或三(2-羟基-低级-烷基)胺例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羟基甲基)甲基胺或2-羟基-叔-丁基胺，N.N-二-低级-烷基-N-(羟基-低级-烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或者N-甲基-D-葡糖胺，或者氢氧化季铵例如氢氧化四丁基铵。具有碱基例如氨基的式I化合物例如与合适的下列酸形成的盐：无机酸，例如氢卤酸例如盐酸，氢溴酸，具有一个或两个质子置换的硫酸，具有一个或多个质子置换的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，具有一个或多个质子置换的焦磷酸，有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、亚甲基双羟萘酸(embonic acid)、烟酸、异烟酸，另外还有氨基酸例如下文提到的α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸盐、葡糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(以形成环磺酸盐)，或者与其它有机化合物例如抗坏血酸形成的盐。具有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物也可以形成内盐。
药学不适宜的盐也可以用于分离和纯化。
式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素代替的化合物；例如氢原子被氘替代。
本文所述化合物的前药衍生物是在体内使用的情况下通过化学或生理学作用释放出原始化合物的衍生物。在达到生理学pH条件下或通过酶转化，前药可以被转化为原始化合物。可能存在的前药的实例是以游离形式存在的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，所述酰基如上文所定义。优选的衍生物是可药用酯衍生物，其在生理学介质中通过水解转化为原始羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、一-或二取代的低级烷基酯例如低级ω-(氨基，单-或二-烷基氨基，羧基，低级烷氧羰基)-烷基酯或者例如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，将新戊酰基氧基甲基酯和类似的酯以此加以使用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的紧密关联，在可能和适宜的情况下，本发明中的特定化合物也包括其前药衍生物和盐形式。
不能认为下文提及的可能的化合物的组群是封闭性的；相反，一部分化合物组群有可能用上面所给出的定义进行交换或进行替代、或以相宜的方式省略是可能的，例如用更具体定义替代常规定义。
更优选的化合物具有通式
其中
R1具有对于式(I)化合物所述的含义并且
R′和R″彼此独立地具有对于式(I)化合物的R2所述的含义。
R2优选彼此独立地是1-4个选自下列的基团：C1-8烷酰基氨基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷氧基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷基、C1-8烷基、卤素、三氟甲氧基和三氟甲基。
R2特别优选彼此独立地是1-4个选自下列的基团：C1-8烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-8烷基、卤素、三氟甲氧基和三氟甲基。
R1优选是任选取代的C2-6炔基、任选取代的通过C原子键合的饱和杂环基或者任选取代的饱和双环杂环基-C0-4烷基。
R1特别优选是任选取代的C2-6炔基、任选取代的饱和双环杂环基-C0-4烷基、任选取代的吡咯烷基、C1-6-烷基化的或C3-8环烷基-C0-6-烷基化的哌啶、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢吡喃基甲基。
R1还特别优选是任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基甲基、任选取代的通过C原子键合的饱和杂环基或任选取代的饱和双环杂环基-C0-4烷基，其中所述杂环基在所有情况下都包含氧原子作为杂原子。
还特别优选的是通式(I′)的化合物，其中
R′是C1-8烷酰基氨基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷氧基或C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷基；并且
R″是C1-8烷酰基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、二氟乙基、卤素、三氟甲氧基或三氟甲基。
还特别优选的是通式(I′)的化合物，其中
R′是C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；
R″是氟；并且
R1是任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基-甲基、任选取代的通过C原子键合的饱和杂环基或任选取代的饱和双环杂环基-C0-4烷基，其中所述杂环基所有情况下都包含氧原子作为杂原子。
在所有情况下特别优选的是那些式I化合物，其中主链的至少一个例如一个、两个、三个或优选全部四个不对称C原子具有式IA所示的立体化学(所有情况下的“S”构型)，其中取代基各自具有上面所述的含义，及其可药用盐。
式(I)和式(IA)化合物可以采用与文献(参见WO 2002008172和WO 2002002508和其中所引用的文献)(反应方案)中描述的类似方法来制备。另外的制备方法描述于例如EP 678503、WO 01/09079、WO01/09083、WO 02/02487、WO 02/02500、WO 02/092828和HelveticaChemica Acta 86(2003)、2848-2870以及其中所引用的文献。
具体制备方法变量的细节可参见实施例。
也可以旋光纯的形式制备式(I)化合物。分离为对映体可以用本身已知的方法进行，既可以优选在与光学活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸形成盐的初期合成阶段通过分级结晶来分离非对映体盐，也可以优选在与手性助剂组分例如(+)-或(-)-樟脑烷酰氯进行衍生化的相当晚的阶段用色谱和/或结晶来分离非对映体产物，随后将手性助剂的连接断裂。可以用常规的光谱方法，用于单一晶体的X射线光谱代表特别合适的方法，来分析纯非对映体盐和衍生物，以确定所含有的哌啶的绝对构型。
式(I)和式(IA)化合物及其可药用盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者通过肾进入血液，并在血液里引起血管紧张素原的裂解以形成十肽血管紧张素I，十肽血管紧张素I然后在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II可以通过动脉收缩直接提高血压、也可以通过释放源于肾上腺的激素醛固酮(其保持钠离子，与细胞外液容量的增加有关)间接地提高血压。这种提高可归因于血管紧张素II本身或由其形成的作为分裂产物的七肽血管紧张素III的影响。肾素的酶活性的抑制剂可以引起血管紧张素I的形成减少，并因此形成较小数量的血管紧张素II。这种活性肽激素的浓度降低，是肾素抑制剂的降血压作用的直接原因。
除了别的方法外，肾素抑制剂的效果是利用体外试验实验性地检测的，其中测定不同系统(人血浆，纯的人肾素和合成或天然肾素底物一起)中的血管紧张素I的形成的减少。特别使用Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，39-44页的下列体外试验。该试验测定人血浆中的血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫测定中来测定所形成的血管紧张素I的量。在该系统中，通过加入不同浓度的这些物质，试验抑制剂对于血管紧张素I形成的影响。将IC50值定义为：可以将血管紧张素I的形成降低50％的具体抑制剂的浓度。本发明的化合物在体外系统中显示了抑制效果，最小浓度为约10-6约10-10mol/l。
在盐耗尽的动物中，肾素抑制剂引起血压下降。人的肾素不同于其它物种的肾素。为了试验人肾素的抑制剂，使用灵长类(狨猴，Callithrixjacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在酶催的激活区内基本上同源。特别使用下列体内试验：用试验化合物在两个性别的正常血压的狨猴上试验，狨猴具有约350克的体重，其是有意识的，能够自由移动并且在它们的正常的笼中。使用导管，在降主动脉中测定血压和心率，并且进行放射性记录。通过1周的少盐饮食与单次肌肉注射利尿磺胺(5-氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5毫克/千克)的组合，刺激肾素的内原性释放。注射利尿磺胺16小时之后，利用皮下注射针将试验物质直接给予到股动脉中、或通过填喂悬浮液或溶液的方法给予到胃中，评价它们对于血压和心率的影响。在所描述的静注(i.v.)剂量约0.003至约0.3毫克/千克、和口服剂量约0.3至约30毫克/千克的体内试验中，本发明化合物具有降低血压效果。
式(I)和优选式(IA)的化合物及其可药用盐可以用作药物，例如药物产品的形式。可以采用下列形式给予药物产品：肠内给药，例如口服，例如采用片剂、涂层片剂、糖包衣片剂、硬和软胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮液形式，鼻面给药，例如采用鼻面喷雾剂的形式，直肠给药，例如采用栓剂的形式，或者经皮给药，例如采用软膏或斑贴的形式。然而，肠胃外给药也是可能的，例如肌肉内或静脉内给药，例如采用注射液的形式。
片剂、涂层片剂、糖包衣片剂和硬凝胶胶囊剂可以通过将式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其可药用盐与可药用惰性无机或有机赋形剂一起进行加工来制备。
能够用于例如片剂、糖包衣片剂和硬凝胶胶囊的这些类型的赋形剂是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。
适用于软凝胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于制备溶液剂或糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆酸、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
药物产物另外还可包括防腐剂、增溶剂、粘性增加物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。药物产物还可以包含其它有治疗价值的物质。
本发明还提供式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄(restenoses)和中风方面的应用。
式(I)化合物或优选式(IA)化合物及其可药用盐也可以与一种或多种具有心血管活性的下列药物联合给药，例如，α-和β-阻断剂例如酚妥拉明，苯氧苄胺，哌唑嗪，特拉唑嗪，tolazine，阿替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，普奈洛尔，噻吗洛尔，卡替洛尔等等；血管扩张剂例如肼屈嗪，米诺地尔，二氮嗪，硝普盐，氟司喹南等等；钙拮抗剂例如氨力农，苄环烷，地尔硫卓，芬地林，氟桂利嗪，尼卡地平，尼莫地平，哌克昔林，维拉帕米，戈洛帕米，硝苯地平等等；ACE抑制剂例如西拉普利，卡托普利，依那普利，赖诺普利等等；钾活性剂例如吡那地尔；抗血清素激活剂例如凯坦色林(Ketanserine)；血栓烷合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂例如氢氯噻嗪，氯噻嗪，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，苄噻嗪，依他尼酸，利尿磺胺，茚达立酮(indacrinone)，美托拉宗，螺甾内酯，氨苯蝶啶，氯噻酮等等；交感神经阻滞药例如甲基多巴，可乐定，胍那苄，利血平；及适合于在人类和动物中治疗伴有糖尿病或肾病例如急性或慢性肾衰竭的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药剂。这样的联合可以分别使用，或者在包含多个组分的产物中使用。
可以与式(I)或(IA)化合物联合使用的其它物质，是WO 02/40007第1页上的类别(i)-(ix)的化合物(以及优选和其中进一步列出的详细实施例)和WO 03/027091的20和21页所提及的物质。
剂量可以在很大的幅度范围内变化，并且当然需要在每个个体条件下适合于个体情况。通常，对于口服，每个成年人(70千克)约3毫克-约3克的日剂量，优选约10毫克-约1克，例如约300毫克，优选分成1-3个单独剂量是合适的，其可以例如规格相等，但是如果证明是必需的话，也可以超过所规定的上限；按照儿童的年龄和体重适当地降低剂量，通常他们可以接受较低的剂量。
实施例
下面的实施例举例说明本发明。所有温度用℃表示，压力用毫巴表示。除非另外提及，反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”是指例如在溶剂系统A中得到的Rf是xx。溶剂彼此之间的数量比例总是以体积份数规定的。最终产物和中间体的化学名称是借助于AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)程序，基于化学结构式产生的。除非另外提及，在每一种情况下，主链中的全部四个不对称碳原子的绝对立体化学是“S”构型。
在Hypersil BDS C-18(5um)上的HPLC梯度；柱：4×125mm
I 90％水*/10％乙腈*-0％水*/100％乙腈*，5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)
II 95％水*/5％乙腈*-0％水*/100％乙腈*，40分钟(0.8ml/min)*含有0.1％三氟乙酸
使用下列缩写：
M.p.熔点(温度)
Rf 在薄层色谱法中，从起始点开始，物质移动距离与溶剂移动距离的比例
Rt 物质在HPLC中的保持时间(以分钟计)
一般方法A：(叠氮化物还原)
将1mmol“叠氮衍生物”在10-20ml乙醇和乙醇胺(1当量)中的溶液在200-400mg Pd/C 10％(潮湿)存在下于0℃氢化1-3小时。过滤澄清反应混合物，并用乙醇洗涤催化剂。把滤液蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法B：(内酯酰胺化I)
将1mmol“内酯”、“胺”(10-30当量)和2-羟基吡啶(1当量)的混合物于65℃搅拌2-24小时。该反应混合物冷却至室温，蒸发，与1M碳酸氢钠水溶液混合，并用叔丁基甲基醚(2x)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO260F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法C：(内酯酰胺化II)
于-78℃把1.2mmol“胺”在1-2ml甲苯中的溶液加到1.1mmol三甲基铝溶液(2M在庚烷中的溶液)中。将反应混合物加温至室温，搅拌另外30-60分钟，然后蒸发。把1mmol“内酯”在2ml甲苯中的溶液加到残余物中，并将混合物于80℃搅拌2-4小时。把反应混合物冷却至室温并且，在加入10ml 1N HCl后，搅拌30分钟。将反应混合物用盐水稀释，并用甲苯萃取(2x)，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法D：(脱甲硅基化)
于0℃把1.5mmol氟化四丁基铵溶液(1M在四氢呋喃中)加到1mmol“甲硅烷基醚”在10-15ml四氢呋喃中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌2-4小时，倒入1M碳酸氢钠水溶液中，并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法E：(氯烯胺偶联)
于0℃把1.2-1.8mmol(1-氯-2-甲基丙烯基)二甲基胺(氯烯胺)加到1mmol“酸”在10ml二氯甲烷中的溶液内。2-4小时后，将反应混合物蒸发，并把残余物溶解在6ml二氯甲烷中-于0℃用2-10分钟把该溶液滴加到1.25mmol“胺”和1.1mmol三乙基胺在6ml二氯甲烷中的溶液内。该反应混合物于室温搅拌1-2小时，倒入水中，并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法F：(内酯开环/硅烷化)
将1mmol“内酯”在5ml二烷中的溶液与5ml水和1.1mmol氢氧化锂一水合物混合。4-6小时后，将反应混合物与冰和1M柠檬酸水溶液混合，并用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用冷水和冷盐水洗涤，用硫酸钠干燥并于室温蒸发。把残余物立刻溶解在8ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入5mmol叔丁基氯二甲基硅烷和8.8mmol咪唑。10-20小时后，将反应混合物蒸发-该残余物与乙醚和水混合，并用1M柠檬酸水溶液调节至pH4，然后分离出有机相。将水相再次用乙醚萃取(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。把残余物溶解在3ml四氢呋喃中，依次加入3ml水和9ml乙酸。3-4小时后，把反应混合物倒入冰-水中，并用乙醚萃取(2x)-将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法G：(格利雅反应)
将1.33mmol“芳基溴”在2.70ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，并加入2mmol N-甲基吗啉。然后于-78℃加入1.33mmol丁基锂溶液(1.6M在己烷中的溶液)。该反应混合物于-78℃搅拌5分钟，并加入2mmol溴化镁溶液(0.3M，刚由2mmol Mg切屑和2mmol 1，2-二溴乙烷在6.67ml四氢呋喃中于60℃制备的)。该反应混合物于-78℃搅拌并且，5分钟后，于-78℃加入1mmol 2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在1ml四氢呋喃中的溶液。然后该反应混合物于-78℃搅拌15分钟，并用1M氯化铵水溶液中止反应。将其用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法H：(醇甲氧基乙酰化)
把2.6mmol吡啶、2.4mmol甲氧基乙酰氯和0.1mmol 4-二甲基氨基-吡啶于0℃依次加到1mmol“醇”在13.5ml甲苯中的溶液内。移去冰浴，并将反应混合物于室温搅拌2小时。把反应混合物倒入0.5M HCl中，然后分离出有机相。再次用乙醚萃取水相(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法I：(叠氮化物和甲氧基乙酰氧基还原)
将1mmol“叠氮化物甲氧基乙酰氧基衍生物”在25ml乙醇和乙醇胺(1mmol)中的溶液在600mg Pd/C10％(干)存在下于室温氢化2-5小时。该反应混合物通过过滤澄清，并将催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。残余物用1M碳酸氢钠溶液处理，并用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO260F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法J：(胺的Boc保护)
把2mmol N，N-二异丙基乙基胺2mmol二碳酸二叔丁酯于0℃依次加入1mmol“胺”在22ml二氯甲烷中的溶液内。把反应混合物加温至室温，并于室温搅拌过夜。把反应混合物倒入水中，然后分离出有机相。将水相再用二氯甲烷萃取(2x)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法K：(胺的Boc脱保护)
把50mmol三氟乙酸于0℃加到1mmol“胺”在20ml二氯甲烷中的溶液内。该反应混合物于0℃搅拌1-3小时。该反应混合物用1M碳酸氢钠溶液中和，并将水相用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
一般方法L：(酚烷基化)
将1mmol“酚”在2ml二甲基甲酰胺中的溶液与1.5mmol碳酸钾和1.1mmol 1-氯-3-甲氧基丙烷混合。该反应混合物于100℃搅拌11小时。该反应混合物过滤并蒸发。残余物在乙酸乙酯和水/盐水9∶1之间分配。把相分离，将水相用乙酸乙酯萃取(2x)-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
实施例1：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸丙-2-炔基酰胺
首先把1.5ml甲醇和0.35ml浓氨25％并且然后把0.228g三苯基-膦于室温加到0.300g 5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸丙-2-炔基酰胺在1.6ml四氢呋喃和0.38ml水中的混合物中。65小时后，把反应混合物倒入水中，并用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.73(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸丙-2-炔基酰胺
将0.42g 5-叠氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸丙-2-炔基酰胺与方法D类似地进行反应，获得了本标题化合物，为微黄色油状物。Rf＝0.24(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.85(梯度I)。
b)5-叠氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸丙-2-炔基酰胺
将0.40g 5-叠氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸和0.055ml丙-2-炔基胺与方法E类似地进行反应。该粗制本标题化合物用于下一步骤。Rt＝6.44(梯度I)。
c)5-叠氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸
将0.933g 5-{1-叠氮基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]与方法F类似地进行反应。获得了本标题化合物，为微黄色油状物。Rf＝0.40(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝6.54(梯度I)。
实施例2：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-甲基哌啶-4-基)酰胺
将0.499g 5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸(1-甲基哌啶-4-基)酰胺与方法A类似地进行反应。获得了本标题化合物，为微黄色油状物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨80∶10∶1)；Rt＝3.18(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-甲基哌啶-4-基)酰胺
将0.466g 5-{1-叠氮基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]和1.165g 1-甲基哌啶-4-基胺与方法B类似地进行反应。获得了本标题化合物，为无色油状物。Rt＝4.13(梯度I)。
实施例3：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸哌啶-4-基酰胺二氢氯化物
将0.712g 4-{5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基壬酰基氨基}哌啶-1-甲酸苄酯与方法A类似地进行反应。把该粗产物溶解在少量叔丁醇中并且，在加入2滴4N HCl/二烷后，在液氮中冷冻并于高真空下冻干过夜。由残余物获得了本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶1 0∶1)；Rt＝3.11(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)4-{5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰基氨基}哌啶-1-甲酸苄酯
将0.466g 5-{1-叠氮基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮[324763-46-4]、1.21g 4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯和1.05ml三乙基胺与方法B类似地进行反应。获得了本标题化合物，为微黄色油状物。Rt＝5.34(梯度I)。
实施例4：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺二氢氯化物
将0.607g 5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺与方法A类似地进行反应。把色谱法纯化的产物溶解在10ml二氯甲烷中，用硫酸钠干燥并过滤，加入1ml 4N HCI/二烷并蒸发。把残余物溶解在2ml叔丁醇中，在液氮中冷冻并于高真空下冻干过夜。由残余物获得了本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶20∶1)；Rt＝3.12(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺
将0.83g 3(R)-{5-叠氮基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰基氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在12ml 4NHCl/二烷中的溶液于0℃搅拌1小时，然后蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.25(二氯-甲烷/甲醇/25％浓氨40∶10∶1)；Rt＝4.03(梯度I)。
下列化合物是用与实施例1-4中描述的类似方法制备的：
实施例
5 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.52(梯度I)。
6 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-甲基吡咯烷-3(S)-基)酰胺二氢氯化物
白色固体；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶20∶1)；Rt＝3.18(梯度I)。
7 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-甲基吡咯烷-3(R)-基)酰胺二氢氯化物
白色固体；Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶20∶1)；Rt＝3.14(梯度I)。
8 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(S)-基酰胺二氢氯化物
白色固体；Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶20∶1)；Rt＝3.10(梯度I)。
9 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1，1-二甲基丙-2-炔基)酰胺
10 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸丁-2-炔基酰胺
11 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸氮杂环丁烷-3-基酰胺二氢氯化物
12 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)酰胺二氢氯化物
13 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(氮杂环丁烷-3-基甲基)酰胺
无色玻璃状物；Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶10∶1)；Rt＝3.14(梯度I)。
14 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲基)酰胺二氢氯化物
21 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
米色油状物；Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.07(梯度I)。
22 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
黄色油状物；Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.19(梯度I)。
23 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)酰胺二氢氯化物
24 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)酰胺
无色油状物；Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.33(梯度I)。
25 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-异丙基哌啶-4-基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨80∶10∶1)；Rt＝3.21(梯度I).
26 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-异丁基哌啶-4-基)酰胺二氢氯化物
27 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-环丙基甲基哌啶-基酰胺二氢氯化物
28 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(1-丙基哌啶-4-基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨80∶10∶1)；Rt＝3.23(梯度I)。
29 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]8-甲基-壬酸(1-乙基哌啶-4-基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨80∶10∶1)；Rt＝3.15(梯度I)。
36 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.81(梯度I)。
39 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(呋喃-2-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.92(梯度I)。
44 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基甲基)酰胺
无色油状物；Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.61(梯度I)。
60 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(呋喃-3-基甲基)酰胺
63 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((顺式)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(顺式)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基胺
和
(反式)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基胺
将3.55mmol(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)氨基甲酸苄酯[142010-03-5]在80ml甲醇中的溶液在0.13mmol Pd/C10％(潮湿)存在下于0℃氢化1小时。该反应混合物通过过滤澄清，并将催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)，基于它们的Rf，由残余物鉴定得本标题化合物。
64 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((反式)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)酰胺
起始材料是如同实施例63中的描述那样制备的。
65 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-2(R)-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(四氢吡喃-2(R)-基)甲基胺
将2.62mmol 2(R)-叠氮基甲基四氢吡喃在150ml甲醇中的溶液在0.03mmol Pd/C10％(潮湿)存在下氢化直到转化完成为止。该反应混合物通过过滤澄清，并将催化剂用乙醇洗涤。将滤液过滤。粗制的本标题化合物是在其Rf的基础上从残余物中鉴定的。
b)2(R)-叠氮基甲基四氢吡喃
将5mmol四氢吡喃-2(R)-基甲基甲磺酸酯和55mmol叠氮化钠在50ml二甲基亚砜中的溶液于室温搅拌20小时。然后将其用水和叔丁基甲基醚稀释，并用盐水洗涤。将水相用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。粗制的本标题化合物是在其Rf的基础上从残余物中鉴定的。
c)四氢吡喃-2(R)-基甲基甲磺酸酯
把50mmol三乙基胺和20mmol甲磺酰氯于0℃依次加入10mmol(四氢吡喃-2(R)-基)甲醇[70766-06-2]在100ml二氯甲烷中的溶液中。该混合物于0℃搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并用1M HCl洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。粗制的本标题化合物是在其Rf的基础上从残余物中鉴定的。
66 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-2(S)-基甲基)酰胺
起始材料是采用与实施例65a-c类似的方法，由(四氢吡喃-2(S)-基)甲醇[51450-44-3]制得。
67 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-3(R)-基)酰胺
起始材料是用与实施例65a-c类似的方法，由四氢吡喃-3(S)-醇[72886-97-6]制得。
68 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-3(S)-基)酰胺
起始材料是采用与实施例65a-c类似的方法，由四氢吡喃-3(R)-醇[100937-76-6]制得。
75 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸[1，4]二烷-2(R，S)-基甲基)酰胺
无色蜡状物；Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.56(梯度I)。
76 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸[1，4]二氧杂环庚烷-6-基酰胺
无色蜡状物；Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.56(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)[1，4]二氧杂环庚烷-6-基胺
将0.095g 6-叠氮基[1，4]二氧杂环庚烷在2ml乙酸乙酯中的溶液与0.053g 10％钯/C(50％，用水湿润)混合，并将反应混合物于室温通过气囊氢化45分钟。通过Hyflo过滤去催化剂。然后将滤液直接用于酰胺偶联。
b)6-叠氮基[1，4]二氧杂环庚烷
将0.400g[1，4]二氧杂环庚烷-6-基甲苯-4-磺酸酯在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液与0.185g叠氮化钠混合。反应混合物于60℃加热20小时，然后倒入水中。该混合物用叔丁基甲基醚萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO260F)，由残余物获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.42(EtOAc/庚烷1∶1)。
c)[1，4]二氧杂环庚烷-6-基甲苯-4-磺酸酯
将0.470g[1，4]二氧杂环庚烷-6-醇[28544-95-8]在10ml二氯甲烷中的溶液与0.836ml三乙基胺和0.050g N，N-二甲基氨基吡啶混合。于室温分批加入0.824g甲苯-4-磺酰氯，然后将反应混合物于室温搅拌3小时。该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。该混合物用叔丁基甲基醚萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.29(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝3.80(梯度I)。
77 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((外)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6(R，S)-基甲基)酰胺
黄色油状物；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.61(梯度I).
起始材料制备如下：
a)(外)-C-[1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基胺
将65.3g氢化铝锂(颗粒)于0℃分批加到搅拌着的70g(外)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺和1.11四氢呋喃混合物中。该反应混合物于室温搅拌19小时。所得混合物冷却至0℃，并依次滴加100ml水、100ml 1M NaOH和300ml水。所得悬浮液通过Hyflo过滤澄清，并将滤液蒸发。通过在b.p.65-75℃、15mbar下蒸馏，由残余物获得了本标题化合物，为无色液体。
b)(外)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
将95.0g(外)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯[CAS 81056-11-3]和500ml 30％浓氨水溶液的混合物于室温搅拌3天。所得乳状液蒸发至干，并将残余物真空干燥。获得了本标题化合物，为褐色固体。
78 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((外，内)-2-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)酰胺
起始材料是用与77a类似的方法，由(外，内)-2-氧杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺[89598-52-7]制得。
79 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((外，内)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)酰胺
无色油状物；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.50(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)(外)-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)胺
将7.0g(外)-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯和52ml4M HCl(在二烷中的溶液)的混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌2小时。所得悬浮液在冰浴中冷却并且，在加入200ml叔丁基甲基醚后，通过抽吸过滤去固体((外)-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)胺盐酸盐)。
把该盐酸盐加到搅拌着的40ml 50％浓氢氧化钠溶液和75ml叔丁基甲基醚的混合物中。分离出有机相，用氢氧化钠干燥(固体)，蒸发并在100mbar/40℃蒸馏。获得了本标题化合物，为浅黄色液体。
b)(外)-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将50.2g(外)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸[CAS55780-88-6]和450ml叔丁醇的溶液加温至30℃。然后，用30分钟同时滴加58.7ml三乙基胺和91.4ml二苯基磷酰基叠氮化物。该反应混合物于70℃搅拌18小时。所得混合物物蒸发，并且残余物与1升1M HCl混合，并用乙酸乙酯萃取(3x)。有机相用水(1x)、1M碳酸氢钠溶液和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液蒸发。用快速色谱法和结晶法，由残余物获得了本标题化合物，为白色晶体形式。Rf＝0.33(EtOAc/庚烷1∶1)；b.p.86-87℃。
80 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((外，内)-2-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)酰胺
起始材料是采用与实施例79a-b类似的方法，由(外，内)-2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸[99418-15-2]制得。
81 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(6-氧杂螺[2.5]辛-1(R)-基)酰胺
无色油状物；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.66(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)(R)-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)胺
将0.528g(R)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸在5ml四氢呋喃中的溶液与1.20ml三乙基胺混合，然后将溶液冷却至0℃。该溶液与0.657ml氯甲酸乙酯混合，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入4.44g叠氮化钠在5ml水中的溶液，然后将反应混合物在0℃再搅拌1小时。该反应混合物用水稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。把残余物溶解在5ml苯中，并将溶液加热至回流2小时，然后蒸发。把残余物溶解在5ml四氢呋喃中，并加入5ml水和0.347g氢氧化锂。该反应混合物于室温搅拌3小时，然后用4M HCl调节至pH2。蒸馏去四氢呋喃，并将含水残余物用2M NaOH调节至pH12。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。获得了本标题化合物，为黄色油状物，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)。
b)(R)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸
将3.700g(R)-4-苄基-3-((R)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羰基)唑烷-2-酮在20ml四氢呋喃/水3∶1中的溶液冷却至0℃。把0.608g氢氧化锂和1.95ml过氧化氢(在水中的30％溶液)加到该溶液中，并将其于室温搅拌6小时。把饱和硫代硫酸钠水溶液加到反应混合物中，然后将其用叔丁基甲基醚萃取。水相用4M HCl调节至pH 2，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。获得了本标题化合物，为无色液体，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇/水/乙酸150∶54∶10∶1)；Rt＝2.10(梯度I)。
c)(R)-4-苄基-3-((R)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羰基)唑烷-2-酮
和
(R)-4-苄基-3-((S)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羰基)唑烷-2-酮
在氩气下将118.81g(R)-4-苄基唑烷-2-酮[102029-44-7]在90ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-75℃。于-75℃-60℃用2小时加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液)。该反应混合物于-75℃搅拌10分钟，并于-75℃-60℃滴加110.37g 6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-碳酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液。然后该反应混合物缓慢加温至20℃，并加入饱和氯化铵水溶液。该混合物用叔丁基甲基醚萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为白色固体。Rf(非对映体1)＝0.25(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt(非对映体1)＝4.20(梯度I)；Rf(非对映体2)＝0.21(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt(非对映体2)＝4.27(梯度I)。
d)6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-碳酰氯
把60.0ml草酰氯于0℃加到98.73g 6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸在500ml二氯甲烷中的溶液内。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液于室温搅拌1小时。然后将反应溶液蒸发，并把该粗产物直接用于下一步骤。
e)6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸
将120.50g 6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯在700ml乙醇/水3.5∶1中的溶液与55.20g氢氧化钾混合。该反应混合物于60℃加热4小时，蒸馏去乙醇，并将含水残余物用水稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。将水相用4M盐酸调节至pH2，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。获得了本标题化合物，为微黄色油状物，并将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。Rt＝2.13(梯度I)。
f)6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯
在氩气下把51.93g氢化钠(60％在油中的分散液)溶解在1100ml干二甲基亚砜中。于室温用20分钟分批加入272g三甲基碘化亚砜(sulphoxonium)，然后反应混合物于室温搅拌1.5小时。滴加170.00g(四氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯[130312-00-4]，并将反应混合物于室温搅拌18小时。把混合物倒入冰中，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过真空蒸馏(68-70℃，0.09mbar)，由残余物获得了本标题化合物，为无色油状物。Rt＝3.49(梯度I)。
82 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(6-氧杂螺[2.5]辛-1(S)-基)酰胺
无色油状物；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.69(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)(S)-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)胺
本标题化合物是用与实施例81a-b类似的方法，由(R)-4-苄基-3-((S)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羰基)唑烷-2-酮(实施例81c)制得。
83 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(6-氧杂螺[2.5]辛-1(R)-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.74(梯度I).
起始材料制备如下：
a)C-[(S)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)]甲基胺
在氩气下把10.60g氢化铝锂溶解在160ml干四氢呋喃中。该悬浮液冷却至0℃，并滴加10.75g(S)-6-氧杂-螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺在60ml四氢呋喃中的溶液。反应混合物于0℃搅拌4小时，然后加入7.80ml水，继之加入34ml 3M NaOH和30ml水。通过Hyflo过滤去固体，并将滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。获得了本标题化合物，为微黄色油状物，并将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
b)(S)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
将17.66g(S)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(与实施例81b相类似由(R)-4-苄基-3-((S)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羰基)唑烷-2-酮(实施例81c)制得的)在330ml乙酸乙酯中的溶液与18.85g羰基二咪唑混合。反应溶液在室温放置6小时，然后加入330ml 25％氢氧化铵溶液。反应混合物于室温搅拌16小时，把相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤直到呈中性为止，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为微黄色油状物，如果足够纯其可以结晶。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)。
84 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(6-氧杂螺[2.5]辛-1(R)-基甲基)酰胺
微黄色蜡状物；Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.79(梯度I)。
起始材料是与实施例83相类似由(R)-6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(实施例81b)制得的。
85 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己-1-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-((Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己-1-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例65a-c相类似地由((Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己-1-基)甲醇制得。
b)((Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己-1-基)甲醇
把2mmol硼烷-四氢呋喃络合物溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)于室温加到1.0mmol(Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲醛在10ml四氢呋喃中的溶液内。反应混合物于室温搅拌2小时，与10ml甲醇混合并浓缩。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
c)(Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲醛
将0.66mmol 1(Z)-丙烯基-(Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己烷[164118-97-2]和0.80mmol N-甲基吗啉N-氧化物水合物在20ml四氢呋喃/水/叔丁醇4∶4∶1中的溶液于室温搅拌30分钟。加入4％浓四氧化锇溶液(4mol％在水中的溶液)，并将反应混合物于室温搅拌16小时，然后用2M硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯中止反应。该混合物于室温搅拌3小时，把相分离，并将有机相用盐水洗涤并蒸发。把残余物溶解在20ml乙酸乙酯中，并加入1.0mmol四乙酸铅。该悬浮液于室温搅拌10分钟，并通过少量SiO2 6OF过滤并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
87 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((外，内)-2-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-((外，内)-2-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)甲基胺
本标题化合物是与77a-b相类似地由(外，内)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸乙酯[51197-04-7]、[51144-35-5]制得。
88 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(2-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(外，内)-2-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基胺
本标题化合物是与实施例79a-b相类似地由(外，内)-2-氧杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸制得。
b)(外，内)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸
把60mmol高碘酸钠和2mmol氯化钌(III)水合物加到1.5mmol((外，内)-2-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)甲醇[51197-04-7]、[51144-35-5]在30ml水、20ml四氯甲烷和20ml乙腈的两相溶液中。该反应混合物于室温搅拌3小时，然后用异丙醇中止反应。该反应混合物通过Hyflo过滤并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
89 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((7，9顺式，7外)-7-甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(7，9顺式，7外)-7-甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-基胺
将0.9mmol(7外)-7-甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-酮在5ml乙醇中的溶液与1.8mmol羟基胺盐酸盐在0.5ml水中的溶液混合，并加热至回流过夜。将反应混合物浓缩并在饱和碳酸钠溶液和乙醚之间分配。把相分离，并将水相用乙醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。把残余物溶解在5ml乙醇中，并用2小时以少量多次的方式分别交替加入12.8mmol锌粉和0.8ml冰醋酸。在加入过程中内部温度不得超过50℃。该反应混合物于室温搅拌12小时，并通过Hyflo过滤，并将滤饼用冷的乙醇洗涤。将溶液蒸发，并且残余物在4M NaOH和乙醚之间分配。把相分离，并将水相用乙醚(2x)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
b)(7外)-7-甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-酮
将1mmol(7外)-7，9，9-三甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬烷在10ml甲醇中的溶液与10ml 2M HCl混合并加热至回流3小时。将其冷却至室温，并将反应溶液浓缩。残余物用氯仿萃取(3x)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
c)(7外)-7，9，9-三甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬烷
将1.3mmol(7外)-9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-醇在10ml二甲基甲酰胺中的溶液与5.2mmol甲基碘混合并冷却至0℃。分批加入1.9mmol氢化钠(60％在油中的分散液)，并将混合物于0℃搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并将混合物用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
d)(7外)-9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-醇
将4.5mmol(7内)-9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-醇在100ml四氢呋喃中的溶液与5.4mmol苯甲酸和5.4mmol三苯基膦混合。然后滴加4.5mmol偶氮二甲酸二异丙酯，并将混合物于室温搅拌5小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，把相分离，并将水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶解在35ml甲醇中并且，在加入17mmol碳酸钾后，于室温搅拌5小时。将反应混合物蒸发，并将残余物溶解在二氯甲烷中。加入饱和氯化铵溶液，把相分离，并且水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
e)(7内)-9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-醇
将1.89mmol 9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮在2ml四氢呋喃中的溶液于-20℃滴加到3.68mmol氢化铝锂在4.5ml四氢呋喃中的悬浮液内。反应混合物于-20℃搅拌40小时。然后，谨慎地依次加入144μl水、144μl 5M NaOH和432μl水，并将混合物于室温搅拌25分钟。反应混合物通过Hyflo过滤并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO260F)，在其Rf基础上由残余物鉴定的。
f)9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮
在氧气下把6mmol(7内)-(9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯基甲酮加到6.7mmol叔丁醇钾在25ml叔丁醇中和100ml六甲基磷酸三酰胺的混合物内。反应混合物于室温搅拌30分钟，并倒入冰-水中。将其用苯/四氢呋喃萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，通过其Rf由残余物鉴定的。
g)(7内)-(9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯基甲酮
将1mmol(7内)-7-苯甲酰基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-酮在20ml甲醇中的溶液与1ml浓H2SO4混合，并在迪安-斯达克仪中回流3小时。将反应溶液冷却至室温并浓缩。将残余物用氯仿萃取(3x)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，通过其Rf由残余物鉴定的。
h)(7内)-7-苯甲酰基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-酮
140mg甲苯磺酰氯加到50mmol四氢吡喃-4-酮[29943-42-8]和11ml吡咯烷在50ml苯中的溶液内，并将反应混合物在迪安-斯达克仪中回流3小时。把反应溶液冷却至室温并蒸发。把残余物溶解在200ml乙腈和60mmol三乙基胺中并且，在加入50mmol 2-苯甲酰基-1，3-二氯丙烷[39192-57-9]在100ml乙腈中的溶液后，于室温搅拌2小时。将反应混合物用水中止，搅拌1小时并蒸发。残余物与水混合，并用氯仿萃取(2x)。合并的有机相用2N HCl和1M碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO2 60F)，通过其Rf由残余物鉴定的。
90 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((7，9顺式，7内)-7-甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(7，9顺式，7内)-7-甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-9-基胺
本标题化合物是与91a-c相类似地由(7内)-9，9-二甲氧基-3-氧杂双环[3.3.1]壬-7-醇(实施例91e)制得。
96 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-3S-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(四氢呋喃-3-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例65a-c相类似地由(四氢呋喃-3S-基)-甲醇[124391-75-9]制得。
97 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-3R-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(四氢呋喃-3R-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例65a-c类似地由(四氢呋喃-3-基)-甲醇[124506-31-6]制得。
98 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-3R-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(四氢吡喃-3R-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例89a相类似地由四氢吡喃-3S-甲醛[141822-85-7]制得。
100 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-3R-基)酰胺
101 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-3S-基)酰胺
102 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-基胺
本标题化合物是与实施例79a相类似地由顺式-5-甲氧基四氢-吡喃-3-甲酸制得。
b)顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-甲酸
将10.55mmol顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-甲酸甲酯在45ml甲醇中的溶液与45ml 1M LiOH混合，并于室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并把残余物溶解在二氯甲烷中。将pH用2M HCl调节至2，把相分离，并且水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。本标题粗化合物是通过其Rf由残余物鉴定的。
c)顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-甲酸甲酯
把15ml 50％NaOH、367mg苄基三乙基溴化铵和0.95ml硫酸二甲酯加到1.5g顺式-5-羟基四氢吡喃-3-甲酸甲酯在30ml甲苯中的溶液内。该两相混合物于室温搅拌18小时。再加入1ml硫酸二甲酯。该混合物于室温再搅拌6小时，然后用水和乙酸乙酯稀释，并于室温搅拌20分钟。把相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色油状物，并通过其Rf鉴定。
d)顺式-5-羟基四氢吡喃-3-甲酸甲酯
把重氮甲烷在乙醚(约0.4M)中的溶液于0℃过量加到23mmol顺式-5-羟基四氢吡喃-3-甲酸在300ml甲醇中的溶液内。该混合物于0℃搅拌2小时，和然后用硫酸镁中止，过滤并蒸发。粗制的本标题化合物是通过其Rf鉴定的。
e)顺式-5-羟基四氢吡喃-3-甲酸
将25.5mmol顺式-3，6-二氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮在500ml甲醇中的溶液用0.1N NaOH调节至pH9。该溶液在恒定的pH下搅拌直到转化完成为止，并用0.1N HCl调节至pH6.5，然后蒸发去甲醇。本标题化合物是通过离子交换色谱法(Amberlite XAD-2树脂)，通过其Rf，由水溶液鉴定的。
f)顺式-3，6-二氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮
和
反式-5-羟基四氢吡喃-3-甲酸甲酯
将39mmol 5-氧代四氢吡喃-3-甲酸甲酯[127956-19-8]在500ml甲醇中的溶液冷却至0℃，并分批加入50mmol硼氢化钠。该溶液于0℃搅拌3小时，并用水中止反。将其用乙酸中和，并加入水和叔丁基甲基醚。把相分离，并将水相用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法(SiO260F)，通过Rf，由残余物鉴定的。
103 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(反式-5-甲氧基四氢吡喃-3-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)反式-5-甲氧基四氢吡喃-3-基胺
本标题化合物是与实施例79a相类似地由反式-5-甲氧基四氢-吡喃-3-甲酸制得。
b)反式-5-甲氧基四氢吡喃-3-甲酸
本标题化合物是与实施例102b相类似地由反式-5-甲氧基-四氢吡喃-3-甲酸甲酯制得。
c)反式-5-甲氧基四氢吡喃-3-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例102c相类似地由反式-5-羟基四氢吡喃-3-甲酸甲酯(实施例102f)制得。
104 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)顺式-C-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例65a-c相类似地由顺式-(5-甲氧基四氢-吡喃-3-基)甲醇制得。
b)顺式-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲醇
本标题化合物是与实施例81c相类似地由顺式-5-甲氧基四氢吡喃-3-甲酸甲酯(实施例102c)制得。
105 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(反式-5-甲氧基-四氢吡喃-3-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)反式-C-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例104a-b相类似地由反式-5-甲氧基-四氢吡喃-3-甲酸甲酯(实施例103c)制得。
106 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(顺式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)顺式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基胺
本标题化合物是与实施例102a-b相类似地由顺式-5-甲氧基-氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯制得。
b)顺式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例102d-e相类似地由顺式-3，7-二氧杂-双环[4.2.1]壬-8-酮制得。
c)顺式-3，7-二氧杂双环[4.2.1]壬-8-酮
和
反式-5-羟基氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例102f相类似地由5-氧代氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯[12756-13-2]制得。
107 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(反式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)反式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基胺
本标题化合物是与实施例103a-b相类似地由反式-5-甲氧基-氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯制得。
b)反式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例103c相类似地由反式-5-羟基-氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯(实施例106c)制得。
108 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(顺式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)顺式-C-(5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例104a-b相类似地由顺式-5-甲氧基-氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯(实施例106b)制得。
109 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(反式-5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)反式-C-(5-甲氧基氧杂环庚烷-3-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例104a-b相类似地由反式-5-甲氧基-氧杂环庚烷-3-甲酸甲酯(实施例107b)制得。
110 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(6R-甲氧基氧杂环庚烷-4-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)6R-甲氧基氧杂环庚烷-4-基胺
把2.8mmol氰基硼氢钠、2.8mmol乙酸铵和530mg 4分子筛加到2.8mmol 6R-甲氧基氧杂环庚烷-4-酮在11ml甲醇中的溶液内。将反应混合物搅拌18小时，并加入浓HCl直到pH低于3并看见白色沉淀为止。将其浓缩，加入水后，用二氯甲烷萃取(1x)。将水相用6M NaOH调节至pH12，并用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，用残余物的Rf鉴定的。
b)6R-甲氧基氧杂环庚烷-4-酮
本标题化合物是与实施例85c相类似地由3R-甲氧基-5-亚甲基-氧杂环庚烷制得。
c)3R-甲氧基-5-亚甲基氧杂环庚烷
本标题化合物是与实施例102c相类似地由3-羟基-5-亚甲基-氧杂环庚烷[138907-09-2]制得。
111 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(6-甲氧基-氧杂环庚烷-3-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)6-甲氧基氧杂环庚烷-3-基胺
本标题化合物是与实施例110a-c相类似地由6-羟基氧杂环庚烷-3-酮[120741-87-9]制得。
112 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(4R-甲氧基四氢呋喃-2R-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(4R-甲氧基四氢呋喃-2R-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例65a-c相类似地由(4R-甲氧基四氢-呋喃-2R-基)甲醇制得。
b)(4R-甲氧基四氢呋喃-2R-基)甲醇
本标题化合物是与实施例78a相类似地由4R-甲氧基-四氢呋喃-2R-甲酸甲酯制得。
c)4R-甲氧基四氢呋喃-2R-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例102c相类似地由4R-羟基四氢呋喃-2R-甲酸甲酯制得。
d)4R-羟基四氢呋喃-2R-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例89d相类似地由4S-羟基四氢呋喃-2R-甲酸甲酯[2208-93-7]制得。
113 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(4S-甲氧基四氢呋喃-2R-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(4S-甲氧基四氢呋喃-2R-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例112a-c相类似地由4S-羟基四氢呋喃-2R-甲酸甲酯[2208-93-7]制得。
114 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(4R-甲氧基四氢呋喃-2S-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(4R-甲氧基四氢呋喃-2S-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例112a-c相类似地由4R-羟基四氢呋喃-2S-甲酸甲酯[2209-10-1]制得。
115 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(4S-甲氧基四氢呋喃-2S-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)C-(4S-甲氧基四氢呋喃-2S-基)甲基胺
本标题化合物是与实施例112a-c相类似地由4S-羟基四氢呋喃-2S-甲酸甲酯[2209-09-08]制得。
117 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((1S，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(1S，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺
本标题化合物是与实施例79a相类似地由(1S，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸制得。
b)(1S，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸
将1mmol(1S，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸[185840-15-7]在30ml乙醇中的溶液在0.150gPd/C10％存在下于室温氢化直到转化完成为止。该反应混合物通过过滤澄清，并将滤液蒸发。通过快速柱色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物。
118 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((1R，2S，4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(1R，2S，4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺
本标题化合物是与实施例117a-b相类似地由(1R，2S，4R)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸制得。
b)(1R，2S，4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸
将1mmol(1R，2R)-2-(萘-2-磺酰基)环己基(外)-(1R，2S，4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液与2mmol氢氧化钾混合，并于60℃搅拌17小时。该反应混合物冷却至室温并且，在加入1M柠檬酸溶液后，用叔丁基甲基醚(3x)萃取。合并的有机相用冷水和冷盐水洗涤，用硫酸钠干燥并于室温蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，用残余物的Rf鉴定的。
119 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((1R，2S，4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(1R，2R，4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺
本标题化合物是与实施例117a-b相类似地由(1R，2R，4R)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸[90760-55-7]制得。
120 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((1S，2S，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(1S，2S，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺
本标题化合物是与实施例117a-b相类似地由(1S，2S，4S)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸[90760-56-8]制得。
121 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸(2-氧杂双环[2.2.1]庚-6-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)2-氧杂双环[2.2.1]庚-6-基胺
本标题化合物是与实施例89a相类似地由2-氧杂双环[2.2.1]庚-6-酮[34108-25-3]制得。
122 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酸((外)2，5-二氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)(外)-(2，5-二氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)胺
本标题化合物是与实施例79a-b相类似地由(外)-2，5-二氧杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸[60170-70-9]制得。
123 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[(S)-(3S，4S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基壬酸[(外)-1-(2，5-二氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)甲基]酰胺
起始材料制备如下：
a)(外)-2，5-二氧杂双环[4.1.0]庚-7-基甲基)胺
本标题化合物是与实施例77a-b相类似地由(外)-2，5-二氧杂-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸乙酯[60170-67-4]制得。
124 (2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酸[(顺式)-1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-2-基)甲基]酰胺
起始材料制备如下：
a)C-[(顺式)-1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-2-基)]甲基胺
本标题化合物是与实施例77a-b和实施例88相类似地由(顺式)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯制得。
b)(顺式)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯
本标题化合物是与实施例102d相类似地由(顺式)-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸制得。
c)(顺式)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸
本标题化合物是与实施例88相类似地由(顺式)-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲醇[85194-16-7]制得。
127(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基壬酸[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙基]酰胺
起始材料制备如下：
a)2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙基胺
本标题化合物是与实施例77a-b相类似地由2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯[865156-84-9]制得。
128 (2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基壬酸[2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]酰胺
起始材料制备如下：
a)2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基胺
本标题化合物是与实施例77a-b相类似地由二氟-(四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯制得。
b)二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯
本标题化合物是与实施例102d相类似地由二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸制得。
c)二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸
将0.774mmol 2-[1，1-二氯-2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基-硫基]吡啶在4ml四氢呋喃中的溶液与3.096mmol硝酸银溶液(在4ml水中的溶液)混合。将浑浊的混合物加热至回流3小时。该反应混合物冷却至室温，并通过Hyflow过滤。将滤液用50％浓碳酸氢钠溶液调节至pH9-10，并用乙醚洗涤。然后将水相用50％浓H2SO4调节至pH1，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。由残余物获得了本标题化合物，为黄色固体。
d)2-[1，1-二氯-2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基硫基]吡啶
在隔绝光线的情况下于室温把2.422mmol N，N′-二环己基碳二亚胺加到2.422mmol四氢吡喃-4-甲酸[5337-03-1]和2.422mmol羟基硫代嘧啶酮[1121-31-9]在5ml二氯甲烷中的溶液内。反应混合物于室温搅拌3小时。将其通过Hyflow过滤，并将滤液在隔绝光线的情况下蒸发。把黄色残余物溶解在4ml乙腈中，将溶液冷却至0℃，并加入24.22mmol1，1-二氯-2，2-二氟-乙烯[79-35-6]。在光线(300W太阳灯)作用下该反应混合物于-10℃搅拌2.5小时。将其蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO260F)，由残余物获得了本标题化合物，为浅黄色油状物，Rf＝0.26(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.25(梯度I)。
实施例30：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酸吡咯烷-3(S)-基酰胺
将0.35g 3(S)-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酰基氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与方法K相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶10∶1)；Rt＝3.56(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)3(S)-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酰基氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将0.400g{1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯与(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[147081-44-5]与方法B相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为白色固体。Rf＝0.12(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.66(梯度I)。
b){1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯
将5.8g 5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-4-甲基戊基}-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮与方法J相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为浅褐色油状物。Rf＝0.31(EtOAc/庚烷1∶3)；Rt＝6.16(梯度I)。
c)5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-4-甲基戊基}-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮
将8.0g甲氧基乙酸2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苯基]-3-甲基丁基酯与方法I相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.05(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.55(梯度I)。
d)甲氧基乙酸2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苯基]-3-甲基丁基酯
将8.0g 5-(1-叠氮基-3-{羟基-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苯基]甲基}-4-甲基-戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮与方法H相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.17(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝5.70(梯度I)。
e)5-(1-叠氮基-3-(羟基-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苯基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
将6.0g 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-甲基苯与方法G相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为浅褐色油状物。Rf＝0.38(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.29和5.57(梯度I)。
f)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-甲基苯
将6.0g 4-溴-1-甲基苯酚[2362-12-1]与方法L相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为橙色油状物。Rf＝0.38(EtOAc/庚烷1∶10)；Rt＝5.37(梯度I)。
下列化合物是用与实施例30中描述的类似方法制备的：
31 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺
白色泡沫状物；Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶10∶1)；Rt＝3.63(梯度I)。
40 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.27(梯度I)。
34 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苄基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(S)-基酰胺
无色树脂状物；Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨30∶20∶1)；Rt＝3.53(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯
将0.435mg 4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁-1-烯基)苯在23ml乙酸乙酯中的溶液于0℃与92μl冰醋酸混合，并在600mg Pd/C10％(潮湿的)存在下于0℃氢化1.2小时。该反应混合物通过过滤澄清，并将催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。残余物用1M碳酸氢钠溶液处理，并用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.38(EtOAc/庚烷1∶4)；Rt＝5.35(梯度I)。
b)4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁-1-烯基)苯
将1.6g(3-甲氧基丙基)三苯基碘化膦[133622-76-1]在7.5ml四氢呋喃中的溶液于0℃与3.5ml二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)混合，并于0℃搅拌30分钟。然后加入500mg 5-溴-2-甲氧基-苯甲醛，并将反应混合物加温至室温。1小时后，将其用1M碳酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚稀释。把相分离，并将有机相用1M碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO260F)，由残余物获得了本标题化合物，为橙色油状物。Rf＝0.36(EtOAc/庚烷1∶4)；Rt＝5.10(梯度I)。
35 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苄基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺
黄色树脂状物；Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨30∶20∶1)；Rt＝3.62(梯度I)。
43 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苄基]-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
黄色油状物；Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.44(梯度I)。
41 5-氨基-7-[3-乙基-4-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.41(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)4-溴-2-乙基-1-(3-甲氧基丙氧基)苯
将17.6g 4-溴-2-乙基苯酚[18980-21-7]与方法L相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.38(EtOAc/庚烷1∶4)；Rt＝5.64(梯度I)。
42 5-氨基-7-[3-乙基-4-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.20(梯度I)。
51 5-氨基-7-[4-乙基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.34(梯度I).
起始材料制备如下：
a)5-溴-2-乙基-1-(3-甲氧基丙氧基)苯
将19.1g 5-溴-2-乙基苯酚[56152-25-1]与方法L相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为无色液体。Rf＝0.55(EtOAc/庚烷1∶4)；Rt＝5.66(梯度I)。
69 5-氨基-7-[4-乙基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
52 5-氨基-7-[4-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
黄色油状物；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.29(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)4-溴-1-环丙基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
将164ml二乙基锌溶液(1M在己烷中的溶液)在224ml二氯甲烷中的溶液于0℃与12.5ml三氟乙酸在111ml二氯甲烷中的溶液混合，并于0℃搅拌20分钟。然后加入13.2ml二碘甲烷在111ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物于0℃搅拌20分钟。加入22.3g 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-乙烯基苯在111ml二氯甲烷中的溶液，将混合物加温至室温，搅拌30分钟。该反应混合物用饱和氯化铵溶液中止，并把相分离。水相用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.40(EtOAc/庚烷1∶6)；Rt＝5.50(梯度I)。
b)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-乙烯基苯
将27.7g 1-[4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醇在11二甲基亚砜中的溶液与13.18g硫酸氢钾混合。该反应混合物于180℃(在油浴中预热)搅拌2.5小时，并冷却至室温。反应混合物在叔丁基甲基醚和水之间分配。水相用叔丁基甲基醚(2x)萃取-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.25(EtOAc/庚烷1∶6)；Rt＝5.38(梯度I)。
c)1-[4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基乙醇
把200mg硼氢化钠于0℃分批加到1.12g 1-[4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮在50ml乙醇中的溶液内。反应混合物温热至室温，并于室温搅拌过夜。把反应混合物倒入冰-水中，并搅拌15分钟。该溶液用冰醋酸调节至pH5。所得溶液用叔丁基甲基醚(3x)萃取-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.45(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.16(梯度I)。
d)1-[4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基乙酮
将50g 1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮[30186-18-6]与方法L相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.30(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝4.59(梯度I)。
70 5-氨基-7-[4-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
56 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-三氟甲氧基苄基]-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-三氟甲氧基苯
将20mmol 1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮[30186-18-6]与方法L相类似地进行反应。本标题化合物是通过其Rf鉴定的。
b)5-溴-2-三氟甲氧基苯酚
把210mmol亚硝酸钠在120ml水中的溶液于0℃滴加到200mmol5-溴-2-三氟甲氧基苯胺在500ml乙醇和50ml浓HCl中的溶液内。该反应混合物于5℃搅拌1.5小时。把反应混合物缓慢滴加到135ml浓硫酸在2.81水中的溶液，并在回流下搅拌过夜。用乙醚(3x)萃取反应混合物-合并的有机相用水和1M碳酸氢钠溶液洗涤，然后用2N NaOH(2x)萃取。合并的水相用浓HCl酸化，并用乙醚(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。从残余物中获得了粗制的本标题化合物。
57 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-三氟甲基苄基]-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
起始材料制备如下：
a)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-三氟甲基苯
把10.4mmol氢化钠(60％在油中的分散液)分批加到8.7mmol 3-甲氧基丙醇[1589-49-7]在12ml二甲基亚砜中的溶液内。该反应混合物于室温搅拌30分钟，并加入1.3g苯甲酸钠。该混合物于室温搅拌30分钟，并以内部温度不超过20℃这样的方式，加入10.6mmol 4-溴-2-氟-1-三氟甲基苯[1428808-15-9]。加入完成后，将混合物于65℃加热15小时。然后将其冷却至室温。将反应混合物用水/盐水1∶1中止，并用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中用其Rf鉴定的。
72 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-三氟甲基苄基]-8-甲基壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
91 5-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
起始材料制备如下：
a)4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
将30.22g 5-溴-2-氟苯酚[112204-58-7]与方法L相类似地进行反应。本标题化合物是通过其Rf鉴定的。
92 5-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
93 5-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基甲基)酰胺
94 5-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸((外，内)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)酰胺
起始材料是如实施例78中所描述那样制备的。
95 5-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸((Z)-2-氧杂双环[3.1.0]己-1-基甲基)酰胺
起始材料是如实施例85中所描述那样制备的。
实施例32：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酸哌啶-4-基酰胺
将220mg[2-羟基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯与方法K相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨40∶10∶1)；Rt＝3.55(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)[2-羟基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙氧基-4-甲基苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)己基氨基甲酸叔丁酯
将358mg 4-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酰基氨基}哌啶-1-甲酸苄酯在15ml乙醇和0.03ml乙醇胺中的溶液在152mg Pd/C10％(潮湿的)存在下于0℃氢化1小时。过滤澄清反应混合物，并用乙醇洗涤催化剂。将滤液蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.1(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.74(梯度I)。
b)4-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酰基氨基}哌啶-1-甲酸苄酯
将0.400g{1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例30b)与4-氨基-哌啶-1-甲酸苄酯[120278-07-1]与方法B相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.18(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.72(梯度I)。
下列化合物是用实施例32中描述的类似方法制备的：
33 5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苄基]-8-甲基-壬酸哌啶-4-基酰胺
微黄色泡沫状物；Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨50∶10∶1)；Rt＝3.55(梯度I)。
实施例45：
5-氨基-7-[4-(1，1-二氟乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
把3.6ml HCl(1M在二烷中的溶液)于0℃加到360mg[1-{2-[4-(1，1-二氟乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯中。把反应混合物倒入冰/1M碳酸氢钠溶液中，并用叔丁基甲基醚(3x)萃取-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.14(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)[1-{2-[4-(1，1-二氟乙基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是与实施例30顺序a-e相类似地由4-溴-1-(1，1-二氟乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯获得的。Rf＝0.19(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝5.33(梯度I)。
b)4-溴-1-(1，1-二氟乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
将15.7g 1-[4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(实施例52d)在2.78ml Deoxofluor(R)中的溶液在Teflon管中于85℃搅拌2天。把反应混合物倒入冷的1M碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色液体。Rf＝0.67(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.02(梯度I)。
以下化合物是用与实施例45中描述的类似方法制备的：
47 5-氨基-7-[4-(1，1-二氟乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.32(梯度I)。
实施例46：
7-[4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
将0.42 g[1-{2-[4-(1，1-二氟乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯(实施例45a)与方法K相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.59(梯度I)。
以下化合物是用与实施例46中描述的类似方法制备的：
48 7-[4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
微黄色油状物；Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝3.76(梯度I)。
实施例53：
5-氨基-7-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
将30mg[1-{2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯与方法K相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为无色玻璃状物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇/25％浓氨200∶20∶1)；Rt＝4.02(梯度I)。
起始材料制备如下：
a)[1-{2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基氨基甲酸叔丁酯
将63mg[3-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(4-异丙基-5-氧代四氢-呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯与方法B相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.15(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝5.16(梯度I)。
b)[3-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯
把三丁基氢化锡(0.36ml)加到0.676g O-{2-[2-叔-丁氧基羰基胺-2-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基-1-[4-氯-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-3-甲基丁基咪唑硫代羧酸酯和0.0271g 2，2′-偶氮二异-丁腈在15ml甲苯中的脱气的溶液内。将烧瓶在油浴中预热至120℃，并将反应溶液在回流下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用0.1M HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.33(EtOAc/庚烷1∶2)，Rt＝5.82(梯度I)。
c)O-{2-[2-叔-丁氧基羰基胺-2-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基-1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基丁基咪唑硫代羧酸酯
将0.847g[3-{[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]羟基甲基}-1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯、0.993g 1，1′-硫代羰基二咪唑和0.019g 4-二甲基氨基吡啶在5ml四氢呋喃中的溶液加热至回流3小时。加入另外一份1，1′-硫代羰基二咪唑(0.300g)，然后继续加热至回流3小时。该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为黄色泡沫状物。Rf＝0.41(EtOAc/庚烷1∶1)，Rt＝5.53(梯度I)。
d)[3-{[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]羟基甲基}-1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯
将1.311g 5-(1-叠氮基-3-{[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]羟基甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮在15ml四氢呋喃中的溶液与0.865g三苯基膦和0.064ml水混合。反应混合物于室温搅拌16小时。加入水(0.40ml)，然后将反应混合物加热至回流8小时。反应混合物冷却至室温，用叔丁基甲基醚(100ml)稀释并用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。把残余物溶解在20ml四氢呋喃中并且，在加入0.713ml Hünig′s碱和0.727g二碳酸二叔丁基酯后，于室温放置12小时。反应混合物用叔丁基甲基醚(50ml)稀释并用0.1M HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，由残余物获得了本标题化合物，为无色玻璃状物。Rf＝0.42(EtOAc/庚烷1∶1)，Rt＝5.26(梯度I)。
e)5-(1-叠氮基-3-{[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基羟基甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
将7g 4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯与方法G相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.52(EtOAc/庚烷1∶1)，Rt＝5.27(梯度I)。
f)4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
将30.22g 5-溴-2-氯苯酚[183802-98-4]与方法L相类似地进行反应。获得了本标题化合物，为微黄色油状物。Rf＝0.40(EtOAc/庚烷1∶4)，Rt＝5.00(梯度I)。
以下化合物是用与实施例53中的描述的类似方法制备的：
71 5-氨基-7-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢呋喃-2(S)-基甲基)酰胺
实施例73：
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(4-甲氧基丁酰基)-4-甲基苄基]-8-甲基壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
将0.5mmol[2-羟基-1-{2-[3-(4-甲氧基丁酰基)-4-甲基苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯与方法K相类似地进行反应。本标题化合物是通过其Rf鉴定的。
起始材料制备如下：
a)[2-羟基-1-(2-[3-(4-甲氧基丁酰基)-4-甲基苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)己基氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是与实施例30顺序a-d相类似地由5-(1-叠氮基-3-{羟基[3-(4-甲氧基丁酰基)-4-甲基苯基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢-呋喃-2-酮获得并且通过其Rf鉴定的。
b)5-(1-叠氮基-3-{羟基[3-(4-甲氧基丁酰基)-4-甲基苯基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
将0.62mmol 5-[1-叠氮基-3-(羟基-{3-[2-(3-甲氧基丙基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-4-甲基苯基}甲基)-4-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮在20ml丙酮中的溶液与20ml 2％HCl混合。该反应混合物于室温搅拌45分钟，并倒入饱和的碳酸氢钠溶液中。将其用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中用其Rf鉴定的。
c)5-[1-叠氮基-3-(羟基-{3-[2-(3-甲氧基丙基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-4-甲基苯基}甲基)-4-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
将1mmol 2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基丙基)-[1，3]二氧戊环与方法G相类似地进行反应。本标题化合物是通过其Rf鉴定的。
d)2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基丙基)-[1，3]二氧戊环
将6.76mmol 1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁-1-酮在100ml乙二醇中的溶液与1ml冰醋酸混合。该反应混合物于室温搅拌16小时，并倒入饱和的碳酸氢钠溶液中。将其用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法纯化(SiO260F)，从残余物中用其Rf鉴定的。
e)1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁-1-酮
于室温把1.05mol 4-甲氧基丁酰氯[61882-39-1]滴加到1mol 4-溴甲苯[106-38-7]和1.2mol氯化铝(III)的混合物中。该反应混合物于50℃加热5小时。然后将其倒入冰中。将其用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有机相依次用水、2％NaOH且再用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。本标题化合物是通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中用其Rf鉴定的。
以下化合物是用与实施例73中描述的类似方法制备的：
74 5-氨基-7-[4-乙基-3-(4-甲氧基丁酰基)苄基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬酸(四氢吡喃-4-基)酰胺
Claims (11)
1.下式化合物
其中
R1是a)任选被下列基团取代一次或多次的饱和杂环：C1-8-烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和的、部分饱和的或饱和的杂环基，羟基，硝基，通过碳原子键合的氧化物或氧代基；或
b)氮杂环庚烷基-，氮杂环丁烷基-，吖丙啶基-，二烷基-，二氧杂环庚烷基-，二氧戊环基-，二噻烷基-，二硫戊环基-，呋喃基-，氧硫杂环己烷基-，氧杂环庚烷基-，四氢吡喃基-，四氢呋喃基-，四氢苯硫基-，四氢噻喃基-，硫杂环庚基-，或双环饱和杂环基-C1-4烷基，所述每一基团任选被选自下列基团取代一次或多次：C1-8烷酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N--或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和杂环基，羟基，硝基，氧化物或氧代基；或
c)任选被选自下列的基团取代一次或多次的C2-8炔基：C1-8烷酰基、C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亚烷基二氧基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任选N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基-C0-6烷基，卤素，卤代-C1-6-烷氧基，卤代-C1-6烷基，杂芳基，不饱和、部分饱和或饱和杂环基，羟基，硝基或氧代基；或
R2彼此独立地是选自下列的1-4个基团：
C1-8烷酰基，在高于α的位上携带烷酰基的C1-8烷酰基-C2-4烷氧基，C1-8烷酰基氨基-C1-4烷氧基，N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷酰基氧基-C1-4烷基，N′-C2-8烷酰基哌嗪子基-C1-4烷氧基，N′-C2-8烷酰基哌嗪子基-C1-4烷基，C1-8烷磺酰基-C1-4烷氧基，C1-8烷磺酰基-C1-4烷基，C1-8烷磺酰基氨基-C1-4烷氧基，C1-4烷磺酰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷磺酰基-C1-4(羟基)烷氧基，C2-8烯基氧基，C2-8烯基氧基-C1-4烷氧基，C2-8烯基氧基-C1-4烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷酰基，C1-4烷氧基-C2-4烯基，C1-4烷氧基-C2-4烯基氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷氧基，C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷基，C1-4烷基氨基，N，N-二-C1-4烷基氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，N-一-或N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N-一-或N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，C1-4烷硫基-C1-4烷氧基，C1-4烷硫基-C1-4(羟基)烷氧基，C1-4烷硫基-C1-4烷基，氨基-C2-4烷氧基，氨基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4烷氧基，氨基甲酰基-C1-8烷基，羧基-C1-4烷氧基，羧基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷氧基，氰基-C1-4烷基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷氧基-C1-4烷氧基，C3-8环烷氧基-C1-4烷基，C3-8环烷基，S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-4烷氧基，S.S-二氧代硫代吗啉代-C1-4烷基，卤素，卤代-C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，卤代-C2-8(羟基)烷氧基，羟基，羟基-C2-8烷氧基，羟基-C2-8烷基，咪唑基硫基-C1-4烷氧基，咪唑基硫基-C1-4烷基，任选N-氧化的吗啉代-C1-4烷氧基，吗啉代-C1-4烷基，S-氧代硫代吗啉代-C1-4烷氧基，S-氧代硫代吗啉代-C1-4烷基，哌嗪子基-C1-4烷氧基，哌嗪子基-C1-4烷基，哌啶子基-C1-4烷氧基，哌啶子基-C1-4烷基，任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷氧基，任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷基，任选N-氧化的吡啶基硫基-C1-4烷氧基，任选N-氧化的吡啶基硫基-C1-4烷基，嘧啶基硫基-C1-4烷氧基，嘧啶基硫基-C1-4烷基，吡咯烷子基-C1-4烷氧基，吡咯烷子基-C1-4烷基，噻唑啉基硫基-C1-4烷氧基，噻唑啉基硫基-C1-4烷基，噻唑基-C1-4烷氧基，噻唑基硫基-C1-4烷氧基，噻唑基硫基-C1-4烷基，硫代吗啉代-C1-4烷氧基，硫代吗啉代-C1-4烷基，三氟-C1-8烷磺酰基-C1-4烷氧基，三氟-C1-8烷磺酰基氨基-C1-4烷基，未取代的或者被下列基团一、二或三取代的苯基或萘基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素、羟基和/或三氟甲基，和未取代的或者被下列基团一、二或三取代的苯基-或萘基-C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素、羟基和/或三氟甲基，
及其盐，前药，或其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素替代的化合物，尤其是可药用盐；
其中R1是任选取代的N-乙酰基哌啶-4-基或任选取代的氧代哌啶基的化合物除外。
2.下式的权利要求1的化合物
其中R1和R2具有权利要求1的含义。
3.下式的权利要求1或2中的任何-项权利要求的化合物
其中
R1具有对于式(I)化合物所述的含义，并且
R′和R″相互独立地具有对于式(I)化合物的R2所述的含义。
4.权利要求1-3中的任何一项权利要求的化合物，其中
R2相互独立地是选自下列的1-4个基团：C1-8烷酰基氨基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷氧基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷基、C1-8烷基、卤素、三氟甲氧基和三氟甲基。
5.权利要求1-4中的任何一项权利要求的化合物，其中
R1是任选取代的C2-6炔基、任选取代的饱和双环杂环基-C0-4烷基、任选取代的吡咯烷基、C1-6-烷基化的或C3-8环烷基-C0-6-烷基化的哌啶、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢吡喃基甲基。
6.权利要求2-5中的任何一项权利要求的化合物，其中
R′是C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；
R″是氟；并且
R1是任选取代的四氢呋喃基甲基、任选取代的四氢吡喃基甲基、通过C原子键合的任选取代的饱和杂环基或任选取代的饱和双环杂环基-C0-4烷基，其中所述杂环基优选在每一情况下包含氧原子作为杂原子。
7.权利要求1-6中的任何一项权利要求的通式(I)的化合物在制备药物方面的应用。
8.权利要求1-6中的任何一项权利要求的通式(I)的化合物在制备用于预防、延迟发展或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄或卒中的人的药物方面的应用。
9.预防、延迟发展或治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、再狭窄或卒中的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1-6中的任何一项权利要求的通式(I)的化合物。
10.包含权利要求1-6中的任何一项权利要求的通式(I)的化合物和常用赋形剂的药物产物。
11.以产品的形式或由独立组分组成的试剂盒形式的药物组合，包括a)权利要求1-6中的任何一项权利要求的通式(I)的化合物，和b)至少一种其活性组分具有心血管效果的药物形式。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA200680015849XA Pending CN101171230A (zh) | 2005-03-11 | 2006-03-10 | 用作肾素抑制剂的杂环取代的链烷酰胺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101171230A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0678503A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-25 | Ciba-Geigy Ag | Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften |
-
2006
- 2006-03-10 CN CNA200680015849XA patent/CN101171230A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0678503A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-25 | Ciba-Geigy Ag | Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften |
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