CN104870440B - 双环杂环化合物及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型式(I)双环杂环化合物:其中R1选自特定的吡唑基、咪唑基、吡啶基以及三唑基。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物并且涉及所述化合物在疾病例如癌症的治疗中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新型双环杂环化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物并且涉及所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
发明背景
IAP家族
细胞凋亡(IAP)蛋白抑制剂家族包括8个成员,即XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素以及BRUCE(也称为apollon)。IAP家族的成员已显示通过它们直接抑制凋亡酶的半胱天冬酶家族成员的能力来抑制程序性细胞死亡,尽管所有8个成员的准确作用还未充分定义。所有IAP家族成员的常见结构特征为~70个氨基酸锌结合折叠,也称为杆状病毒IAP重复(BIR)结构域,它存在于一个到三个副本中。
在IAP与其它蛋白质之间的很多相互作用通过BIR结构域上的表面沟进行介导。BIR结构域可以通过其肽结合特异性进行分类。存在三种类型的BIR结构域;第III型结构域(能够结合对于第三(P3)位置的脯氨酸具有特异性的半胱天冬酶(和半胱天冬酶样)肽(例如,XIAP BIR3),第II型结构域(类似于第III型结构域,但是缺少脯氨酸要求,例如XIAPBIR2),以及第I型结构域(不会结合半胱天冬酶或类似肽,例如XIAP BIR1)(Eckelman等,Cell Death and Differentiation 2008;15:920-928)。BIR为小的(~70个氨基酸)Zn-配位结构域和使用其N-末端与BIR结构域沟相互作用的多种蛋白质。BIR拮抗剂防止半胱天冬酶结合BIR并且因此引起半胱天冬酶活性增加,从而诱导IAP的自动泛素化和蛋白酶体降解。
IAP在很多癌症中过度表达,所述癌症包括肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌(Tamm等,Clin.Cancer Research 2000;6(5):1796-803),并且已经涉及肿瘤生长、发病机理以及对化学疗法和辐射疗法的抗性(Tamm 2000)。
XIAP
XIAP是具有三个BIR结构域的57kDa蛋白质,第二和第三BIR结构域结合半胱天冬酶和RING-型锌指结构(E3连接酶)。XIAP结合除半胱天冬酶之外的若干种蛋白质,包括连接底物如TAK1和辅因子TAB1、涉及铜体内平衡的MURR1(Burstein等,EMBO 2004;23:244-254)、内源性抑制剂如半胱天冬酶的第二线粒体来源的活化剂(SMAC)以及功能不同清楚的那些例如MAGE-D1、NRAGE(Jordan等,J.Biol.Chem.2001;276:39985-39989)。
BIR3结构域结合并抑制半胱天冬酶-9,所述半胱天冬酶为在半胱天冬酶活化的线粒体路径中的顶端半胱天冬酶。在BIR3结构域表面上的沟与半胱天冬酶-9的小亚基的N-末端相互作用,从而以具有弱催化部位的失活单体形式锁定半胱天冬酶-9(Shiozaki等,Mol.Cell 2003;11:519-527)。
除半胱天冬酶结合之外,XIAP还通过其它机制抑制细胞凋亡。XIAP与TAK1激酶及其辅因子TAB1形成复合物,所述复合物引起JNK和MAPK信号转导通路的活化,进而引起NFκB的活化(Sanna等,Mol Cell Biol 2002;22:1754-1766)。XIAP还活化NFκB,这通过促进NFκB易位到核并且降解IκB来进行(Hofer-Warbinek等,J.Biol.Chem.2000;275:22064-22068,Levkau等,Circ.Res.2001;88:282-290)。
用XIAP转染的细胞能够响应于多种细胞凋亡刺激来阻断程序性细胞死亡(Duckett等,EMBO 1996;15:2685-2694,Duckett等,MCB 1998;18:608-615,Bratton、Lewis、Butterworth、Duckett以及Cohen,Cell Death and Differentiation 2002;9:881-892)。
XIAP在所有正常组织中普遍表达,但是它在很多急性和慢性白血病、前列腺、肺、肾以及其它形式的肿瘤中病理地升高(Byrd等,2002;Ferreira等,2001;Hofmann等,2002;Krajewska等,2003;Schimmer等,2003;Tamm等,2000)。在新型急性髓性白血病(AML)中,XIAP表达与髓单核细胞法国-美国-英国(FAB)亚型M4/M5(P<0.05)和单核细胞标记在AML母细胞中的表达相关联。此外,发现XIAP在正常单核细胞中过度表达,但是在粒细胞中不能检测。在AML中,XIAP显著低于具有有利的细胞遗传学而不是中等或不良细胞遗传学的患者(n=74;P<0.05)(Tamm等,Hematol.J.2004;5(6):489-95)。
过度表达赋予细胞对多重药剂疗法的抗性并且与疾病中的不良临床结果相关,所述疾病包括AML、肾癌、黑素瘤(Tamm等,Clin.Cancer Research 2000;6:1796-1803)以及肺癌(Hofmann等,J.Cancer Res.Clin.Oncology 2002;128(10):554-60)。
XIAP通过翻译起始的帽独立机制进行反应,所述机制通过位于其5′未翻译区域的独特内部核糖体进入位点(IRES)序列元件进行介导。当大部分细胞蛋白合成受到抑制时,这允许XIAP mRNA在细胞应激条件期间活跃地翻译。响应于应激的XIAP翻译上调增加了对辐射诱导的细胞死亡的抗性(Holcik等,Oncogene 2000;19:4174-4177)。
XIAP抑制已通过若干种技术(包括RNA沉默、基因敲除、肽配位体模拟物以及小分子拮抗剂)进行体外研究,并且已显示作为单一疗法促进细胞凋亡并且使很多肿瘤类型对化学疗法敏感,包括膀胱(Kunze等,2008;28(4B):2259-63)。XIAP敲除小鼠以预期的盂德尔频率出生,它们没有明显的身体或组织缺陷并且具有正常寿命(Harlin等,Mol.CellBiol.2001;21(10):3604-3608)。这表明缺乏XIAP活性在正常组织中是无毒性的并且显示对肿瘤细胞的治疗窗。另外的研究已显示XIAP为1型细胞和2型细胞(包括肝细胞)的细胞凋亡之间的关键性鉴别器并且因此应小心地用于患有潜在肝病状的患者(Jost等,Nature,2009,460,1035-1041)。应注意,cIAP1和cIAP2水平在XIAP敲除小鼠中上调并且可以通过代偿机制防止病理学,这表明对于功能性敲除可需要pan-抑制。类似地,cIAP1和cIAP2敲除小鼠也为无症状的(Conze等,Mol.Biol.Cell 2005;25(8):3348-56)。虽然缺乏任一种IAP在小鼠中不会产生明显的表型,cIAP1和cIAP2或者XIAP的缺失导致中期胚胎死亡(Moulin,EMBO J.,2012)。
内源性IAP拮抗剂如SMAC已用于验证此家族成员作为治疗剂的靶标。SMAC肽化学敏感性肿瘤细胞和与在异种移植物中的铂和肿瘤坏死因子α-相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)导致肿瘤生长延迟(Fulda等,Nat.Med.2002;808-815;Yang等,Cancer Res.2003;63:831-837)。
天然产物信筒子醌(embellin)被确定结合在对天然SMAC肽具有类似亲和力的XIAP的BIR3结构域的表面沟处。信筒子醌在体外细胞系中诱导细胞凋亡并且在异种移植物中引起肿瘤生长延迟(Nikolovska-Coleska等,J.Med.Chem.2004;47(10):2430-2440;Chitra等,Chemotherapy 1994;40:109-113)。
XIAP反义寡核苷酸已发展为硬瘤和血液学恶性肿瘤的治疗剂。在体外这些反义寡核苷酸已显示将蛋白质表达水平降低~70%,体内诱导细胞凋亡和对化学疗法敏感的细胞以及肿瘤生长延迟。已在临床试验中研究这些药剂之一AEG351156(Hu等,Clin.CancerRes.2003;9:2826-2836;Cummings等,Br.J.Cancer 2005;92:532-538)。
发展的XIAP的一些小分子拮抗剂包括模拟肽以及合成药剂。模拟肽靶向BIR3结构域,模拟结合XIAP的半胱天冬酶-9的SMAC分解,它们已显示在多种肿瘤细胞系中作为单一药剂以及化疗增敏剂诱导细胞凋亡并且进一步进行临床研究(Oost等,J.Med.Chem.2004;47:4417-4426;Sun等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005;15:793-797)。
BIR3和BIR2结构域的合成小分子拮抗剂还在若干种不同模型中表现抗肿瘤活性,包括通过针对三分之一NCI60细胞系板的膜联蛋白-V染色和IC50<10μM来诱导细胞凋亡。XIAP拮抗剂还在5分之5的慢性淋巴细胞白血病细胞系和5分之4的急性髓系白血病细胞系中诱导原代培养的白血病细胞的剂量依赖性细胞死亡(Schimmer等,Cancer Cell 2004;5:25-35;Berezovskaya等,Cancer Res.2005;65(6):2378-86)。
在肿瘤细胞系中高水平的XIAP蛋白与对一些抗肿瘤药物,具体地为阿糖孢苷和其它核苷的敏感性反向相关(Tamm等,Clin.Cancer Research 2000;6:1796-1803)。XIAP抑制在胰腺癌体内的两个临床前模型中加强TRAIL-诱导的抗肿瘤活性(Vogler 2008)。基因表达和转染研究表明,增加的细胞凋亡抑制基因XIAP的表达在失巢凋亡抗性中并且在循环的人前列腺癌细胞的存活中起到重要作用,从而促进转移。发现小分子拮抗剂在这些模型中是抗转移的(Berezovskaya等,Cancer Res.2005;65(6):2378-86)。
还发现XIAP涉及与癌症和其它疾病相关的其它路径并且这些还得益于XIAP靶向剂。XIAP的RING指结构域的E3连接酶活性能够结合TAB1和上游BMP受体(1型)二者,这表明XIAP可在TGF-β-介导的路径中发信号(Yamaguchi等,EMBO 1999;179-187)。黏着斑激酶(FAK)过度表达已显示引起XIAP表达上调(Sonoda等,J.Biol.Chem.2000;275:16309-16315)。E3连接酶为有吸引力的治疗靶标并且开发靶向在其它蛋白质如MDM2中的此活性的分子(Vassilev等,Science 2004;303:844-848)。XIAP连接酶活性的直接或间接抑制还可适用于治疗癌症和其它疾病。可由控制程序性细胞死亡的IAP功能抑制所引起的细胞凋亡信号失调也涉及很多疾病,包括与细胞积累相关的病症(例如,癌症、自身免疫、炎症以及再狭窄)或者其中过度细胞凋亡导致细胞消亡的病症(例如,中风、心力衰竭、神经变性如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、AIDS、局部缺血(中风、心肌梗塞)以及骨质疏松症)。
XIAP在实验性自身免疫性脑脊髓炎中为重要的细胞凋亡调节剂并且为用于治疗自身免疫性病如多发性硬化(MS)的潜在药物靶标(Moore等,2004;203(1):79-93)。反义介导的XIAP敲除在MS的动物模型中反转麻痹,这表明靶向XIAP和可能的其它IAP的治疗可用于治疗MS(Hebb等,Curr.Drug Disc.Tech.2008;5(1):75-7)。
cIAP1、cIAP-2、XIAP以及生存素在恶性胸膜间皮瘤中过度表达并且是培养的间皮瘤细胞对顺铂的大抗性程度的原因。在手术减小肿瘤体积之前的间皮瘤患者中循环的TNF-α的水平与手术之后的患者相比显著更高。TNF-α增加mRNA和IAP-1、IAP-2以及XIAP的蛋白质水平(Gordon等,2007)。NF-κb上调在响应于暴露于石棉纤维的炎症作用的间皮瘤中起到重要的存活作用(Sartore-Bianchi等,2007)。IAP拮抗剂具有反转TNF-α的促活作用的潜能。
一旦cIAP1&2耗尽,细胞系上调TNF-α表达以足以按自分泌方式起作用并且杀灭这些细胞的能力被认为对于IAP活性是重要的(Nature Reviews Cancer(2010),10(8),561-74,Gryd-Hansen,M)。然而,在体内,某些肿瘤类型通过促炎性细胞因子网络围绕并且因此在cIAP1/2耗尽时通过细胞凋亡向细胞杀伤切换的肿瘤细胞可通过TNF-α(或其它死亡受体细胞因子激动剂)触发凋亡,所述TNF-α通过在肿瘤微环境中的周围细胞如肿瘤相关巨噬细胞或者甚至通过肿瘤细胞本身产生。某些肿瘤类型如乳腺肿瘤、卵巢肿瘤以及黑素瘤表现出可能通过IAP拮抗剂靶向的这种“炎症表型”。
cIAP1和cIAP2
细胞IAP(cIAP)1和2为具有三个BIR结构域、RING结构域以及半胱天冬酶募集(CARD)结构域的IAP家族的密切相关的成员。功能性核输出信号存在于cIAP1的CARD结构域,所述结构域似乎对于细胞分化是重要的。(Plenchette等,Blood 2004;104:2035-2043)。此CARD结构域的存在对于IAP蛋白质家族内的cIAP1和cIAP2是独特的。这两个基因串联地位于染色体11q22中并且因此其高类似程度被认为通过基因复制来产生。
cIAP1(如XIAP和生存素)在肿瘤细胞系中广泛表达,并且已发现具体地说在结肠直肠癌以及肺癌、卵巢癌、肾癌、CNS以及乳腺癌中高水平地表达(Tamm等,Clin.CancerRes.2000;6:1796-1803)。cIAP2表达大体上为更受限的并且被认为是调节的,尽管通过cIAP1进行构成型泛素化和降解(Conze等,Mol.Biol.Cell 2005;25(8):3348-56;Mahoney等,PNAS 2008;105:11778-11783)。免疫组织化合物和蛋白质印迹分析将cIAP1和cIAP2鉴别为可能的癌基因,因为二者在具有或不具有较高拷贝数目的多种肺癌中过度表达(Dia等,Human Mol.Genetics 2003;12(7):791-801)。cIAP1表达水平在早期腺癌中似乎能优先起到重要作用(Hofmann等,J.Cancer Res.Clin.Oncology 2002;128(10):554-60)。
cIAP1和cIAP2水平增加和内源性抑制剂水平减小与化学抗性相关,如对于XIAP已描述的。已发现cIAP过度表达在体外与对DNA烷化剂如碳铂、顺铂以及拓扑异构酶抑制剂VP-16的抗性相关联(Tamm等,Clin.Cancer Res.2000;6:1796-1803)。发现在顺铂和阿霉素治疗之后在甲状腺癌中cIAP1和生存素的水平较高。细胞对化学疗法如紫杉酚的抗性显示SMAC表达减小并且从线粒体中释放少量的这种蛋白质。发现cIAP1和生存素的下调增加了顺铂和阿霉素的细胞毒性,而SMAC的过度表达提高了紫杉酚的功效。然而,通过RNA干扰的cIAP1和生存素沉默修复了对阿霉素和顺铂的敏感性(Tirrò等;Cancer Res.2006;66(8):4263-72)。
SMAC模拟物如LBW242最初被认为主要靶向XIAP。然而,研究显示cIAP1通过细胞中的自动泛素化来靶向降解(Yang等,J.Biol.Chem.2004;279(17):16963-16970)并且可有助于所产生的细胞凋亡作用。发现cIAP1的SiRNA和肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导(或刺激)协同地组别并且使得细胞系更敏感(Gaither等,Cancer Res.2007;67(24):11493-11498)。
已证明cIAP1和cIAP2为NFκB信号通路的关键性调节剂,所述信号通路涉及各种各样的生物过程,具体地说涉及先天性免疫和获得新免疫以及增殖和存活。NFκB通路反调节与炎症和癌症(包括肝炎和溃疡性结肠炎、胃炎、肝细胞癌结肠直肠癌以及胃癌)以及血管生成和转移相关。(Shen等,Apoptosis 2009;14:348-363)。
在配体结合上,TNF受体(TNFR)募集TNFR-相关死亡结构域(TRADD)和受体相互作用蛋白(RIP)1。然后募集TRAF2和cIAP1/cIAP2,以形成大的膜复合物。RIP1为泛素化的并且这些聚泛素链用作下游激酶的停泊位点,从而引起NFκB通路信号作用(Ea等,Mol.Cell2006;22:245-257;Wu等,Nat.Cell Biol.2006;8:398-406)。扩展的角色为复合物并且还有待充分定义的,但是cIAP1和cIAP2被确定为TNF-α介导的NFκB信号调节以及构成型(配体独立的/典型的)NFκB信号的关键组分(Varfolomeev等,Cell 2007;131(4):669-81)。cIAP1和cIAP2已显示结合衔接蛋白TRAF2,所述衔接蛋白在经典和替代性NFκB通路二者以及MAPK通路信号通路中起作用(Rothe等,Cell 2005;83:1243-1252)。cIAP1和cIAP2直接靶向RIP1,以进行体外泛素化(Betrand等,Mol.Cell 2008;30:689-700)。
TNF-α调节很多细胞功能,包括细胞凋亡、炎症、免疫反应以及细胞生长和分化(Trace等,Annu.Rev.Med.1994;45:491-503)并且治疗性IAI拮抗剂可在其中这些功能受到影响的条件下为有利的。
TNF-α的产生在很多恶性肿瘤中为可见的,并且为癌症相关炎症的关键性驱动因素之一,它驱动肿瘤发展和/或演进。cIAP使癌症细胞免于TNF-α的致命作用。
NAIP
NAIP为发现的第一种IAP(Roy等,Cell 1995;80:167-178)。在IAP中,NAIP的特别之处在于,它具有核苷酸结合结构域和低聚反应结构域以及与在通常涉及先天性免疫的蛋白质中所包含的那些类似的富含亮氨酸的重复子。有迹象表明NAIP在一些癌症、包括乳腺癌和食道癌(Nemoto等,Exp.Mol.Pathol.2004;76(3):253-9)以及MS(Choi等,J.KoreanMed.2007;22Suppl:S17-23;Hebb等,Mult.Sclerosis 2008;14(5):577-94)中也可过度表达。
ML-IAP
黑素瘤细胞凋亡蛋白抑制剂(ML-IAP)包含单一BIR和RING指基序。ML-IAP为通过死亡受体和化学治疗剂诱导的有效细胞凋亡抑制剂,可能用作下游效应半胱天冬酶的直接抑制剂(Vucic等,Curr.Biol.2000;10(21):1359-66)。ML-IAP也称为含有杆状病毒IAP重复的蛋白7(BIRC7)、肾脏细胞凋亡蛋白抑制剂(KIAP)、RING指蛋白50(RNF50)以及Livin。ML-IAP的BIR结构域具有对于抗细胞凋亡活性所需要的在进化上保守的折叠。已发现,与表达不可检测的水平的原发性黑素细胞相比,大部分黑素瘤细胞系表达高水平的ML-IAP。这些黑素瘤细胞对药物诱导的细胞凋亡具有显著更大的抗性。提高的ML-IAP表达赋予黑素瘤细胞对细胞凋亡刺激的抗性并且因此可能导致这种恶性肿瘤的发病。
ILP-2
ILP-2也称为BIRC8,它具有单个BIR结构域和RING结构域。ILP-2仅在睾丸的正常细胞中表达,并且结合半胱天冬酶9(Richter等,Mol.Cell.Biol.2001;21:4292-301)。
生存素
生存素也称为BIRC5,它抑制半胱天冬酶3和半胱天冬酶7,但是它的主要功能为有丝分裂过程调节,而不是细胞凋亡调节。生存素促进在有丝分裂纺锤体中形成微管,从而在细胞周期期间对抗细胞凋亡。通过生存素进行的细胞凋亡抑制预测了直肠结肠癌(Kawasaki等,Cancer Res.1998;58(22):5071-5074)和第III阶段胃癌(Song等,JapaneseJ.Clin.Oncol.2009;39(5):290-296)中的不良结果。
BRUCE
BRUCE(含BIR重复子的泛素缀合酶)为在具有单个BIR结构域的反式-Golgi网络中的外周膜蛋白,它大部分与生存素类似。BRUCE通过三种机制进行抑制:(i)SMAC结合、(ii)HtrA2蛋白酶以及(iii)半胱天冬酶介导的分裂。此外,BRUCE通过泛素缀合(UBC)结构域用作E2/E3泛素连接酶。
发明概要
本发明提供式(I)化合物。本发明提供适用于疗法、具体地说适用于治疗癌症的化合物。式(I)化合物可为IAP蛋白质家族(IAP)的拮抗剂,并且确切地为XIAP和/或cIAP(如cIAP1和/或cIAP2),并且可适用于治疗IAP-介导的病状。
根据本发明的第一方面,提供一种式(I)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;其中
X为CH并且Y为CR3,或者X或Y之一为CR3并且另一个为氮,或者X和Y均为氮;
R1选自
(i)在任何碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(ii)任选在氮原子上被选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的咪唑基;
(iv)被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的吡啶基;以及
(v)被选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、=O以及腈的一个取代基或者独立地选自卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的三唑基;
R2选自:在苯基上任选被选自氟和腈的一个或两个取代基取代并且在亚甲基上任选被羟基取代的苄基;以及被选自氟和羟基的一个或两个取代基取代的C2-4烷基;以及
R3选自氢和腈。
在本发明的另一方面,提供一种用于预防或治疗如本文所述的疾病或病状的式(I)化合物、包含式(I)化合物的药物组合物以及用于合成式(I)化合物的方法。
定义
除非上下文另外说明,在本文档的所有部分中对式(I)的引用(包括本发明的用途、方法和其它方面)包括引用如本文所定义的所有其它子式、子组、偏好、实施方案以及实施例。
“IAP”一词意指任何IAP家族成员XIAP、cIAP(cIAP1和/或cIAP2)、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素和/或BRUCE,特别为XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP,更特别为XIAP、cIAP1和/或cIAP2,最特别为XIAP和/或cIAP1。具体地说,意指IAP的BIR结构域,具体地为XIAP、cIAP1或cIAP2的BIR结构域。
“一种或多种IAP家族成员”意指任何IAP家族成员,具体地为XIAP、cIAP1和/或cIAP2,更具体地为XIAP和/或cIAP1。
“效力”为按照产生给定强度的作用所需要的量表达的药物活性的测量值。高效药物以低浓度引发较大反应。效力与亲和力和功效成比例。亲和力为药物结合受体的能力。功效为受体占据率与以分子、细胞、组织或系统水平引发反应的能力之间的关系。
术语“拮抗剂”是指阻断或抑制激动剂介导的生物反应的受体配体或药物类型。拮抗剂对于其关连受体具有亲和力但不具有激动性功效,并且结合将破坏相互作用并且抑制在受体处的任何配体(例如,内源性配体或底物、激动剂或反向激动剂)的功能。拮抗作用可直接或间接增加,并且可通过任何机制并以任何生理水平介导。间接拮抗作用的实例可由于cIAP泛素化引起其降解而为cIAP的间接拮抗剂。因此,配体的拮抗作用在不同情况下可以功能不同的方式表现其自身。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导其作用,或者它们可在通常不涉及受体活性调节的独特结合位点处相互作用。拮抗剂活性根据拮抗剂-受体复合物的持久性为可逆或不可逆的,所述持久性进而取决于拮抗剂受体结合的性质。
如本文在治疗病状即状态、病症或疾病的背景下使用的术语“治疗”大体上涉及其中实现一些需要的治疗作用(例如抑制病状进展)的治疗和疗法,无论是人还是动物(例如,在兽医应用中),并且包括减小进展速率、使进展速率停止、改善病状、减少或减轻与治疗的病状相关或通过治疗的病状引起的至少一种症状以及治愈病状。例如,治疗可减少病症的一种或若干种症状或者完全根除病症。
如本文在治疗病状即状态、病症或疾病的背景下使用的术语“预防”(即,使用化合物作为预防措施)大体上涉及其中实现一些需要的预防作用的预防或防止,无论是人或动物(例如,在兽医应用中),例如预防疾病发生或者防止疾病。预防包括持续无限的时间段完全并且全部阻断病症的所有症状、仅减慢疾病的一种或若干种症状的发作或者使疾病较不可能发生。
关于疾病状态或病状如癌症的预防或治疗在其范围内包括减轻或减少癌症发病率。
如本文所用的、如例如与本文所述的IAP结合来使用的(并且例如应用于不同生理过程、疾病、状态、病状、疗法、治疗或干预中的)术语“介导”意图限制性地操作,以使得术语所应用的不同过程、疾病、状态、病状、治疗以及干预为其中蛋白质起到生理作用的那些。在其中所述术语应用于疾病、状态或病状的情况下,通过蛋白质所起到的生理作用可为直接或间接的并且对于疾病、状态或病状(或其病原学或演进)的表现可为需要的和/或足够的。因此,蛋白质功能(并且具体地说为异常的功能水平,例如过度表达或低表达)不一定必须为疾病、状态或病状的最接近原因:而是,考虑到介导的疾病、状态或病状包括具有多因子病原学和复杂演进的那些疾病,其中仅部分涉及有问题的蛋白质。在其中所述术语应用于治疗、预防或干扰的情况下,通过蛋白质所起到的作用可为直接或间接的并且对于治疗操作、预防或干扰结果可为需要的和/或足够的。因此,通过蛋白质介导的疾病状态或病状包括发展对任何特定癌症药物或治疗的抗性。
如本文所用的术语“任选取代的”是指可被如本文所定义的取代基取代或未取代的基团。
如本文所用的前缀“Cx-y”(其中x和y为整数)是指在给定基团中的碳原子数目。因此,C1-4烷基包含1个至4个碳原子,C3-6环烷基包含3个至6个碳原子,卤代C1-4烷基包含1个至4个碳原子,诸如此类。
如本文所用术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文作为基团或基团的一部分使用的术语“C1-4烷基”分别是指包含1个至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文作为基团或基团的一部分使用的术语“C1-4烷氧基”是指-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基为如本文所定义的。此类基团的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
如本文作为基团或基团的一部分使用的术语“卤代C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基,其中一个或多于一个氢原子用卤素置换。因此,术语“卤代C1-4烷基”包括一元卤代C1-4烷基并且也包括多元卤代C1-4烷基。可有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换,因此卤代C1-4烷基可具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
N-连接吡唑基R1基的实例包括1H-吡唑-1-基。
C-连接吡唑基R1基的实例包括1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基以及1H-吡唑-5-基。
咪唑基R1基的实例包括1H-咪唑-1-基和1H-咪唑-2-基。N-连接咪唑基R1基的实例包括1H-咪唑-1-基。
吡啶基R1基的实例包括吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基以及吡啶-4-基。N-连接吡啶基R1基的实例包括吡啶-1-基。
三唑R1基的实例包括1H-1,2,3-三唑-1-基和1H-1,2,4-三唑-1-基。
取代基的组合为可允许的,只要所述组合引起稳定或化学上可行的化合物(例如,当持续至少一个星期保持在40℃或更小温度下时基本上不会发生改变的一种化合物)。
通常选择构成本发明的化合物的不同官能团和取代基,以使得本发明的化合物分子量不超过1000道尔顿(Da)。更通常地,化合物的分子量将小于750Da,例如小于700Da或者小于650Da,或者小于600Da,或者小于550Da。
具体实施方式
在一个实施方案中,X为CH并且Y为CR3;X为氮并且Y为CH;或者X为CH并且Y为氮。在另一个实施方案中,X为CH并且Y为C-CN;或者X为氮并且Y为CH;或者X为氮并且Y为C-CN;或者X为CH并且Y为氮;或者X和Y均为氮。在另一个实施方案中,X为CH并且Y为CH;X为氮并且Y为CH;或者X为CH并且Y为氮。在另一个实施方案中,X为氮并且Y为CH;或者X为CH并且Y为氮。在又一个实施方案中,X为氮并且Y为CH。在一个实施方案中,X和Y为氮。在另一个实施方案中,X为CH并且Y为氮。
在一个实施方案中,X为氮并且Y为CR3,或者X和Y为氮,或者X为CR3并且Y为氮。在一个实施方案中,X为CH并且Y为C-CN;或者X为氮并且Y为CH;或者X为氮并且Y为C-CN;或者X为CH并且Y为氮;或者X和Y均为氮。在一个实施方案中,X为氮并且Y为CH,或者X和Y为氮,或者X为CH并且Y为氮。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,X为CH并且Y为CR3;X为氮并且Y为CR3;或者X为CR3并且Y为氮。
在一个实施方案中,X为氮并且Y为CR3(如CH)。在一个实施方案中,W为CR3,如C-CN。
在一个实施方案中,X为CR3(如CH)并且Y为氮。
在一个实施方案中,X为氮并且Y为CR3,或者X和Y为氮,或者X为CR3并且Y为氮。在一个实施方案中,X和Y为氮。在一个实施方案中,X为氮并且Y为CH,或者X和Y为氮,或者X为CH并且Y为氮。
在一个实施方案中,R3代表氢。在一个实施方案中,R3为腈。
在一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(ii)任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基C1-4烷基(如羟甲基)和卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的咪唑基;
(iv)被独立地选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的吡啶基;以及
(v)被选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、=O以及腈的一个取代基或者独立地选自卤素(如氟或氯)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的三唑基。
在另一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的咪唑基;
(iv)被独立地选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的吡啶基;以及
(v)被选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、=O以及腈的一个取代基或者独立地选自卤素(如氟或氯)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的三唑基。
在一个实施方案中,当R1代表N-连接吡唑基时,所述吡唑基在任何碳原子上被独立地选自C1-4烷基的两个取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表N-连接吡唑基时,所述吡唑基在任何碳原子上被两个甲基取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表N-连接吡唑基时,所述R1基团为4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基。
在一个实施方案中,R1选自:
(i)任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基C1-4烷基(如羟甲基)和卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C连接吡唑基;
(ii)任选被独立地选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接咪唑基;
(iii)被独立地选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡啶基;以及
(iv)被选自卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、=O以及腈的一个取代基或者独立地选自卤素(如氟或氯)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代的C-连接三唑基。
在一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C连接吡唑基。
在一个实施方案中,当R1代表在氮原子上被取代基取代的C-连接吡唑基时,所述取代基选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基C1-4烷基(如羟甲基)和卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基),并且所述C-连接吡唑基另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代。
在一个实施方案中,当R1代表C-连接吡唑基时,所述吡唑基任选在氮原子上被C1-4烷基取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基的一个或两个取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表C-连接吡唑基时,所述吡唑基在一个氮原子上被C1-4烷基取代基取代并且任选在一个碳原子上被C1-4烷基取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表C-连接吡唑基时,所述吡唑基在一个氮原子上被甲基取代基取代并且在一个碳原子上被甲基取代基取代。在又一个实施方案中,当R1代表C-连接吡唑基时,所述R1基团为1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基。在一个替代实施方案中,当R1代表C-连接吡唑基时,所述吡唑基在一个氮原子上被甲基取代基取代并且碳原子为未取代的。在另一个实施方案中,当R1代表C-连接吡唑基时,所述R1基团为1-甲基-1H-吡唑-5-基。
在一个实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基为N-连接咪唑基。
在一个实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基为任选被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基以及腈的一个或两个取代基取代的1H-咪唑-1-基。在一个实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基为未取代的。在一个替代实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基被选自卤素(如氯)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、卤代C1-4烷基(如三氟甲基)以及腈的一个取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基被选自氯、甲基、乙基、三氟甲基以及腈的一个取代基取代。在一个替代实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基被独立地选自卤素(如氯)、C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基(如羟甲基)以及腈的两个取代基取代。在一个替代实施方案中,当R1代表咪唑基时,所述咪唑基被独立地选自氯、甲基、羟甲基以及腈的两个取代基取代。
在一个实施方案中,当R1代表吡啶基时,所述吡啶基为N-连接吡啶基(即,吡啶-1-基)。在一个实施方案中,当R1代表吡啶基时,所述吡啶基被独立地选自C1-4烷基(如甲基)和=O的一个或两个取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表吡啶基时,所述吡啶基被独立地选自C1-4烷基(如甲基)和=O的两个取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表吡啶基时,所述吡啶基被选自甲基和=O的两个取代基取代。
在一个实施方案中,当R1代表三唑基时,所述三唑基为N-连接三唑基(即,1H-1,2,3-三唑-1-基或1H-1,2,4-三唑-1-基)。在一个实施方案中,当R1代表三唑基时,所述三唑基被一个C1-4烷基(如甲基)取代基取代。在另一个实施方案中,当R1代表三唑基时,所述三唑基被一个甲基取代基取代。
在一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;以及
(iv)被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡啶基。
在另一个实施方案中,R1选自:
(i)在两个碳原子上被甲基取代基取代的N-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自氯、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;以及
(iv)任选被选自甲基和=O的两个取代基取代的N-连接吡啶基。
在另一个实施方案中,R1选自:
(i)在两个碳原子上被甲基取代基取代的N-连接吡唑基;
(iii)被独立地选自氯、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;以及
(iv)任选被选自甲基和=O的两个取代基取代的N-连接吡啶基。
在另一个实施方案中,R1为在两个碳原子上被甲基取代基取代的N-连接吡唑基。
在一个实施方案中,R2选自:在苯基上任选被独立地选自氟和腈的一个或两个取代基取代并且在亚甲基上被羟基取代的苄基;以及被选自氟和羟基的一个或两个取代基取代的C2-4烷基。
在一个实施方案中,R2选自:在苯基上任选被一个或两个氟取代基取代并且在亚甲基上任选被羟基取代的苄基;以及被一个或两个氟取代基取代的C2-4烷基。
在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被选自氟和腈的一个或两个取代基取代并且在亚甲基上任选被羟基取代的苄基。在一个实施方案中,R2为在苯基上被选自氟和腈的一个或两个取代基取代并且在亚甲基上任选被羟基取代的苄基。
在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被选自氟的一个或两个取代基取代的苄基,并且其中所述亚甲基任选被羟基取代(例如,R2选自-C(H)(OH)-苯基、-C(H)(OH)-2-氟苯基、-C(H)(OH)-3-氟苯基、-C(H)(OH)-4-氟苯基、-C(H)(OH)-2,3-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,5-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,6-二氟苯基以及-C(H)(OH)-3,4-二氟苯基)。
在另一个实施方案中,R2为在苯基上被一个或两个氟取代基取代并且在亚甲基上任选被羟基取代的苄基。
在另一个实施方案中,R2为在苯基上被一个或两个氟取代基取代并且在亚甲基上被羟基取代的苄基。
在一个实施方案中,R2为在苯基上被选自氟的一个或两个取代基取代的苄基,并且其中所述亚甲基任选被羟基取代(例如,-C(H)(OH)-2-氟苯基、-C(H)(OH)-3-氟苯基、-C(H)(OH)-4-氟苯基、-C(H)(OH)-2,3-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,5-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,6-二氟苯基或-C(H)(OH)-3,4-二氟苯基)。
在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基,其中所述亚甲基被羟基取代(例如,-C(H)(OH)-4-氟苯基或者-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基)。
在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个或两个氟取代(例如,置换)的苄基。
在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个氟(例如,2-氟苄基、3-氟苄基或者4-氟苄基)、两个氟(例如,2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基或者2,6-二氟苄基)或者一个氟和一个腈(如2-氰基-4-氟苄基)取代的苄基。
在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个氟(如4-氟苄基)、两个氟(如2,4-二氟苄基)或者一个氟和一个腈(如2-氰基-4-氟苄基)取代的苄基。
在一个实施方案中,R2为在亚甲基上被羟基取代并且在苯基上未取代的苄基。
在一个实施方案中,R2为-CH(OH)-苯基,其中所述苯基任选被选自氟的一个或两个取代基取代。
在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个或两个氟(如2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基或3,4-二氟苄基)或者一个氟和一个腈(如2-氰基-4-氟苄基)取代的苄基,其中所述亚甲基任选被羟基取代(如-C(H)(OH)-2-氟苯基、-C(H)(OH)-3-氟苯基、-C(H)(OH)-4-氟苯基、-C(H)(OH)-2,3-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基或-C(H)(OH)-3,4-二氟苯基)或者R2为被一个或两个氟取代的C2-4烷基(如1,1-二氟丙基或1,1-二氟丁基)。
在另一个实施方案中,R2选自未取代的苄基和在苯基上被一个氟取代的苄基。在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基(如4-氟苄基或者2,4-二氟苄基)。在一个实施方案中,R2为在苯基上任选被两个氟取代的苄基(如2,4-二氟苄基)。在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个氟取代的苄基。在另一个实施方案中,R2为4-氟苄基。
在一个实施方案中,R2为被选自氟和羟基的一个或两个取代基取代的C2-4烷基。
在一个实施方案中,R2为被一个羟基取代的C2-4烷基(如1-羟基丁基)。
在一个替代实施方案中,R2为被一个或两个氟取代的C2-4烷基。在另一个实施方案中,R2为被两个氟取代的C2-4烷基。在另一个实施方案中,R2为被两个氟取代的丙基或丁基。在又一个实施方案中,R2选自1,1-二氟丙基和1,1-二氟丁基。在一个实施方案中,R2为二氟丁基(如1,1-二氟丁基)。在一个实施方案中,当X为CH并且Y为氮时,那么R2为二氟丁基(如1,1-二氟丁基)。
子式
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中R1和R2为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(ii)在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;
(iv)被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡啶基;以及
(v)被一个甲基取代基取代的N-连接三唑基。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代(例如,置换)并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R1为在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基(例如,一个取代基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R1代表在氮上被C1-4烷基(如甲基)取代并且任选在任何碳原子上被C1-4烷基(如甲基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R2代表在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基。在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个(如4-氟苄基)或两个氟(如2,4-二氟苄基)取代的苄基。在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个氟取代的苄基。在又一个实施方案中,R2为4-氟苄基。
在一个替代实施方案中,R2为被一个或两个氟取代的C2-4烷基。在另一个实施方案中,R2为被两个氟取代的C2-4烷基。在另一个实施方案中,R2为被两个氟取代的丁基(如1,1-二氟丁基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ib)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中R1为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的。
在式(Ib)化合物的一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(ii)在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;
(iv)被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡啶基;以及
(v)被一个甲基取代基取代的N-连接三唑基。
在式(Ib)化合物的一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代(例如,置换)并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。在式(Ib)化合物的一个实施方案中,R1为在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基(例如,一个取代基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ib)化合物的一个实施方案中,R1代表在氮上被C1-4烷基(如甲基)取代并且任选在任何碳原子上被C1-4烷基(如甲基)取代的C-连接吡唑基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ic)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中R1和R2为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的。
在式(Ic)化合物的一个实施方案中,R1代表在任何碳原子上被独立地选自C1-4烷基的两个取代基取代的N-连接吡唑基。在另一个实施方案中,R1代表在两个碳原子上被甲基取代基取代的N-连接吡唑基。在另一个实施方案中,R1代表4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基。
在式(Ic)化合物的的一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代(例如,置换)并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R1为在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基(例如,一个取代基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ic)化合物的一个实施方案中,R1代表在氮上被C1-4烷基(如甲基)取代以及任选在任何碳原子上被C1-4烷基(如甲基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ic)化合物的一个实施方案中,R2代表在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基(如4-氟苄基或2,4-二氟苄基)或者被两个氟取代的C2-4烷基(如被两个氟取代的丁基,如1,1-二氟丁基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Id)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中R1和R2为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的。
在式(Id)化合物的一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代(例如,置换)并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。在式(Ia)化合物的一个实施方案中,R1为在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基(例如,一个取代基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Id)化合物的一个实施方案中,R1代表在氮上被C1-4烷基(如甲基)取代以及任选在任何碳原子上被C1-4烷基(如甲基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Id)化合物的一个实施方案中,R1代表在两个碳原子上被C1-4烷基取代基取代的N-连接吡唑基。在另一个实施方案中,R1代表在两个碳原子上被甲基取代基取代的N-连接吡唑基。在另一个实施方案中,R1代表4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基。
在式(Id)化合物的一个实施方案中,R2代表在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基。在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个(如4-氟苄基)或两个氟(如2,4-二氟苄基)取代的苄基。在另一个实施方案中,R2为在苯基上任选被一个氟取代的苄基。在又一个实施方案中,R2为4-氟苄基。
在一个替代实施方案中,R2为被一个或两个氟取代的C2-4烷基。在另一个实施方案中,R2为被两个氟取代的C2-4烷基。在另一个实施方案中,R2为被两个氟取代的丁基(如1,1-二氟丁基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ie)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中X、Y和R2为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的,R4当在氮原子上时独立地选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基,并且当在碳原子上时选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈;并且n为0、1、2或3。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ie)化合物,其中n为1。在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ie)化合物,其中n为2。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ie)化合物,其中n为2并且R4为C1-4烷基(如甲基)。在一个实施方案中,n为1并且R4为C1-4烷基(如甲基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(If)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中X、Y和R2为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的,R6选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基;并且R5独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈;并且m选自0、1以及2。在一个实施方案中,R6为C1-4烷基(如甲基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(If)化合物,其中m为1。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(If)化合物,其中m为1并且R5为C1-4烷基(如甲基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ig)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中R1为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的。
在式(Ig)化合物的一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(ii)在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;
(iv)被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡啶基;以及
(v)被一个甲基取代基取代的N-连接三唑基。
在式(Ig)化合物的一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代(例如,置换)并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。在式(Ig)化合物的一个实施方案中,R1为在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基(例如,一个取代基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ig)化合物的一个实施方案中,R1代表在氮上被C1-4烷基(如甲基)取代以及任选在任何碳原子上被C1-4烷基(如甲基)取代的C-连接吡唑基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ih)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中R1为如本文所定义的或者如任何实施方案所定义的。
在式(Ih)化合物的一个实施方案中,R1选自:
(i)在任何碳原子上被独立地选自甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡唑基;
(ii)在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基;
(iii)任选被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的N-连接咪唑基;
(iv)被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代的N-连接吡啶基;以及
(v)被一个甲基取代基取代的N-连接三唑基。
在式(Ih)化合物的一个实施方案中,R1为任选在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基)、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代(例如,置换)并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。在式(Ih)化合物的一个实施方案中,R1为在氮原子上被C1-4烷基(如甲基)取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基)的一个或两个取代基(例如,一个取代基)取代的C-连接吡唑基。
在式(Ih)化合物的一个实施方案中,R1代表在氮上被C1-4烷基(如甲基)取代并且任选在任何碳原子上被C1-4烷基(如甲基)取代的C-连接吡唑基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ie)或(If)的化合物,其中X为氮并且Y为CH。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ig)或(Ih)的化合物(如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)),其中R1代表在氮原子上被选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基C1-4烷基(如羟甲基)和卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基、羟基C1-4烷基(如羟甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、卤代C1-4烷基(如一氟甲基或三氟甲基)、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ig)或(Ih)的化合物(如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)),其中R1代表在氮原子上被C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)的一个或两个取代基取代的C-连接吡唑基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ig)或(Ih)的化合物(如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)),其中R1代表C-连接吡唑基,所述吡唑基在一个氮原子上被甲基取代基取代并且在一个碳原子上被甲基取代基取代(如1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ig)或(Ih)的化合物(如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)),其中R1代表C-连接吡唑基,所述吡唑基在一个氮原子上被甲基取代基取代并且碳原子为未取代的(如1-甲基-1H-吡唑-5-基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)的化合物,其中R2为在苯基上任选被一个或两个氟(如未取代的苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基或3,4-二氟苄基)或者一个氟和一个腈(如2-氰基-4-氟苄基)取代的苄基,其中所述亚甲基任选被羟基取代(例如,-C(H)(OH)苄基、-C(H)(OH)-2-氟苯基、-C(H)(OH)-3-氟苯基、-C(H)(OH)-4-氟苯基、-C(H)(OH)-2,3-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,5-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,6-二氟苯基或-C(H)(OH)-3,4-二氟苯基)或者R2为被一个或两个氟或羟基取代的C2-4烷基,如1-羟基丁基、1,1-二氟丙基或1,1-二氟丁基,特别为1,1-二氟丁基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物,其中R2为-CH(OH)-苯基,其中所述苯基任选被选自氟的一个或两个取代基取代。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物,其中R2为在苯基上任选被一个或两个氟(如2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基或3,4-二氟苄基)或者一个氟和一个腈(如2-氰基-4-氟苄基)取代的苄基,其中所述亚甲基任选被羟基取代(如-C(H)(OH)-2-氟苯基、-C(H)(OH)-3-氟苯基、-C(H)(OH)-4-氟苯基、-C(H)(OH)-2,3-二氟苯基、-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基或者-C(H)(OH)-3,4-二氟苯基)或者R2为被羟基(如1-羟丁基)或者一个或两个氟(如1,1-二氟丙基或1,1-二氟丁基)取代的C2-4烷基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物,其中R2为在苯基上任选被一个或两个氟(如4-氟苄基或2,4-二氟苄基)或者一个氟和一个腈(如2-氰基-4-氟苄基)取代的苄基,其中所述亚甲基任选被羟基取代(例如,-C(H)(OH)-4-氟苯基或-C(H)(OH)-2,4-二氟苯基)或者R2为被一个或两个氟取代的C2-4烷基(如1-羟基丁基、1,1-二氟丙基或1,1-二氟丁基,特别为1,1-二氟丁基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物,其中R2为在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基(如4-氟苄基或2,4-二氟苄基)或者R2为被-个或两个氟取代的C2-4烷基,如1,1-二氟丙基或1,1-二氟丁基,例如1,1-二氟丁基。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物,其中R2为在苯基上任选被一个或两个氟取代的苄基(如4-氟苄基或2,4-二氟苄基)。
在一个实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物,其中R2为被一个或两个氟取代的C2-4烷基,如1,1-二氟丙基或1,1-二氟丁基,例如1,1-二氟丁基。
在一个实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物,所述化合物包括实施例1-38(具体地为实施例1-22、30-31和38或者实施例1-22)的化合物或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物,所述化合物包括实施例23-37的化合物或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物,所述化合物为实施例1-38(具体地为实施例1-22、30-31和38或者实施例1-22)的化合物或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物,所述化合物为实施例1-38(具体地为实施例1-22、30-31和38或者实施例1-22)的化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物,所述化合物为实施例22的化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物,所述化合物为实施例30或实施例31的化合物的游离碱或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
为了避免产生疑问,应理解每个取代基的每个一般和特定的偏好、实施方案和实施例可与一个或多个、优选所有如本文所述的所有其它取代基的每个一般和特定偏好、实施方案和实施例组合并且所有这些实施方案由本申请所涵盖。
盐、溶剂合物、互变异构体、同分异构体、N-氧化物、酯、前药以及同位素
关于式(I)化合物及其子组还包括其离职形式、盐、溶剂合物、同分异构体(包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药以及受保护形式,例如以下所讨论的;优选地,其盐或互变异构体或同分异构体或N-氧化物或溶剂合物;并且更优选地为,其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物,甚至更优选地,其盐或互变异构体或溶剂合物。
盐
很多式(I)化合物可以盐形式、例如酸加成盐或者在某些情况下有机碱和无机碱的盐形式存在,例如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有此类盐处于本发明的范围内,并且关于式(I)化合物包括所述化合物的盐形式。
本发明的盐可由包含碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成,如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编者)、Camille G.Wermuth(编者),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388页,2002年8月所述的方法。通常,此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备;通常使用非水性介质,如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(一元盐或二元盐)可用多种多样的酸(无机酸和有机酸二者)形成。酸加成盐的实例包括用选自由以下组成的组的酸形成的一元盐或二元盐:乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如,L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰基氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如,L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸,以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐包括由乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸酯)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸以及乳糖酸形成的盐。一种特定的盐为盐酸盐。
如果化合物为阴离子的或者具有可为阴离子的官能团(例如,-COOH可为-COO-),那么盐可用有机碱或无机碱形成,从而产生适合的阳离子。适合的无机阳离子的实例包括但不限于,碱金属离子,如Li+、Na+以及K+;碱土金属阳离子,如Ca2+和Mg2+;以及其它阳离子,如Al3+或Zn+。适合有机阳离子的实例包括但不限于,铵离子(即,NH4 +)和取代的铵离子(例如,NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适合的取代的铵离子的实例为源于以下各项的那些铵离子:甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)。常见季胺离子的实例为N(CH3)4 +。
在式(I)化合物包含胺官能团的情况下,这些可例如通过根据技术人员已熟知的方法与烷化剂反应来形成季铵盐。此类季胺化合物处于式(I)的范围内。
本发明的化合物可根据形成盐的酸的pKa而作为一元盐或二元盐存在。
本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐,并且药学上可接受的盐的实例在Berge等,1977,″Pharmaceutically Acceptable Salts,″J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19页中进行讨论。然而,药学上不可接受的盐也可作为中间体形式制备,然后可将其转化为药学上可接受的盐。适用于例如纯化或分离本发明的化合物的此类药学上不可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
在本发明的一个实施方案中,提供一种包含溶液(例如,水溶液)的药物组合物,所述溶液包含如本文所述的盐形式的式(I)化合物及其子组和实例,其浓度大于10mg/ml,通常大于15mg/ml并且优选大于20mg/ml。
N-氧化物
含有胺官能团的式(I)化合物还可形成N-氧化物。在本文中关于含有胺官能团的式(I)化合物还包括N-氧化物。
在化合物含有若干胺官能团的情况下,可氧化一个或多于一个氮原子一形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺或者含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如,过氧羧酸)处理对应胺来形成,例如参见Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience,页。更具体地说,N-氧化物可通过以下程序制成:L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514),其中胺化合物例如在惰性溶剂如二氯甲烷中与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
几何异构体和互变异构体
式(I)化合物可以多种不同的几何异构和互变异构形式存在并且关于式(I)化合物包括所有此类形式。为了避免产生疑问,在化合物可以若干种几何异构或互变异构形式之一存在并且仅确切描述或示出一种形式的情况下,但是所有其它形式由式(I)所涵盖。
例如,在式(I)化合物中,环E可以如下所示的两种互变异构形式存在。简而言之,通式(I)示出一种形式A但是所述式被认为涵盖两种互变异构形式。
互变异构形式的其它实例包括例如酮-、烯醇-以及烯醇化形式,例如,如以下互变异构对:酮/烯醇(以下示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇以及硝基/酸式硝基。
立体异构体
除非另外提及或指示,否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。
以常见形式用“虚线”或“楔形线”示出立体中心,例如
Boc-N-甲基丙氨酸 (S)-(+)-2-羟基-2-苯丙酸
在化合物被描述为两种非对映异构体/差向异构体的混合物的情况下,立体中心的构造并未指定并且通过直线表示。
除非上下文另外要求,否则在式(I)化合物包含一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下,关于式(I)化合物包括其所有光学异构形式(例如,对映异构体、差向异构体和非对映异构体),作为单个光学异构体或者混合物(例如,外消旋混合物)或者两种或更多种光学异构体。
光学异构体可通过其光学活性进行表征并鉴别(即,作为+和-异构体或者d和l异构体)或者它们可根据其绝对立体化学使用由Cahn、Ingold和Prelog发展的“R和S”命名法进行表征,参见Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第4版,John Wiley&Sons,NewYork,1992,第109-114页,并且还参见Cahn,Ingold&Prelog,Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.,1966,5,385-415。
光学异构体可通过多种技术进行分离,所述技术包括手性色谱法(在手性支撑体上的色谱分析),并且此类技术为本领域技术人员所熟知的。
作为手性色谱法的一个替代方案,光学异构体可通过与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸以及(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐来分离,从而通过优选结晶法分离非对映异构体并且然后将所述盐解离以获得游离碱的单个对映体。
另外的对映体分离可通过将对映体纯的手性助剂共价连接到化合物中并且然后使用常规方法如色谱法进行非对映体分离来实现。然后在这之后裂解上述共价连接以产生适当的对映体纯产物。
在式(I)化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下,一对对映体中的一种对映体可表现出优于其它对映体的优点,例如就生物活性而言。因此,在某些情况下,可能希望仅一对对映体之一或者仅多种非对映体之一用作治疗剂。因此,本发明提供包含具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物,其中至少55%(例如,至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物作为单个光学异构体(例如,对映体或非对映体)存在。在一个常见实施方案中,99%或更多(例如,基本上所有)的总量的式(I)化合物可作为单个光学异构体(例如,对映体或非对映体)存在。
涵盖双键的化合物可在所述双键处具有E(异侧)或Z(同侧)立体化学。在二价环或(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。当在本文中使用时,术语顺式和反式是根据化学文摘命名法(J.Org.Chem.1970,35(9),2849-2867),并且试吃取代基在环部分上的位置。
特别感兴趣的为立体化学纯的那些式(I)化合物。当式(I)化合物例如被指定为R时,这意指所述化合物基本上不含S异构体。如果式(I)化合物例如被指定为E时,这意指所述化合物基本上不含Z异构体。术语顺式、反式、R、S、E以及Z为本领域技术人员所熟知的。
同位素变化
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物,即式(I)化合物,其中一个或多个原子通过具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界通常所发现的原子质量或质量数的原子置换。
适合于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括以下各项的同位素:氢,如2H(D)和3H(T);碳,如11C、13C和14C;氯,如36Cl;氟,如18F;碘,如123I、125I和131I;氮,如13N和15N;氧,如15O、17O和18O;磷,如32P;以及硫,如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物,例如插入放射性同位素的那些化合物适用于药物和/或基底组织分布研究中。式(I)化合物还可具有有价值的诊断特征,因为它们可用于检测或鉴别标记的化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物形成。检测或鉴别方法可使用用标记试剂如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如,发光氨、发光氨衍生物、萤光素、发光蛋白质以及荧光素酶)等标记的化合物。放射性同位素氚即3H(T)和碳-14即14C鉴于其易于并入以及准备好的检测方式而特别适用于此目的。
用较重同位素如氘即2H(D)进行的取代可提供来源于较大代谢稳定性、例如增加的体内半衰期或减小的剂量要求的某些优点,并且因此在一些情况下可为优选的。
用发射正电子的同位素如11C、18F、15O以及13N进行的取代可适用于正电子发射断层扫描(PET)研究,以检查靶标占据率。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规方法或者通过与所附实例和制备中所述的那些方法类似的使用适当同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂的方法来制备。
酯
具有羧酸基团或羟基基团的式(I)化合物的酯如羧酸酯、酰氧基酯以及磷酸酯也由式(I)所涵盖。酯的实例为含有基团-C(=O)OR的化合物,其中R为酯取代基,例如C1-7烷基、C3-12杂环基或者C5-12芳基,优选为C1-6烷基。酯基团的具体实例包括但不限于,-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3以及-C(=O)OPh。酰氧基(反酯)的实例通过-OC(=O)R表示,其中R为酰氧基取代基,例如C1-6烷基、C3-12杂环基或者C5-12芳基,优选C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于,-OC(=O)CH3(乙酰氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph以及-OC(=O)CH2Ph。磷酸酯的实例为源于磷酸的那些。
在本发明的一个实施方案中,式(I)在其范围内包括具有羧酸基团和羟基基团的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中,式(I)在其范围内并不包括具有羧酸基团或羟基基团的式(I)化合物的酯。
溶剂合物和结晶形式
通过式(I)还涵盖化合物的任何多晶型和溶剂合物如水合物、醇化物等。
本发明的化合物可例如与水(即,水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物。如本文所用的,术语“溶剂合物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理连接。这种物理连接涉及不同程度的离子化和共价结合,包括氢键结合。在某些情况下,溶剂合物将能够分离,例如当一个或多个溶剂分子合并在结晶固体的晶格中时。术语“溶剂合物”意图涵盖溶液相和可分离溶剂合物。适合的溶剂合物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。当本发明的化合物处于溶液中时,它们可发挥其生物作用。
溶剂合物为药物化学中已熟知的。它们对于用于制备物质的方法(例如,关于其纯化、物质的储存(例如,其稳定性)以及物质处理的容易性)为重要的并且通常作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分来形成。本领域技术人员可通过标准且长期使用的技术来确定,无论水合物或其它溶剂合物是否已通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。此类技术的实例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线晶体学(例如,单晶X射线晶体学或者x射线粉末衍射)以及固态NMR(SS-NMR,也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。此类技术为熟练化学家的标准分析工具箱的一部分,差不多为NMR、IR、HPLC以及MS。
或者,技术人员可使用结晶条件故意形成溶剂合物,所述结晶条件包括用于具体溶剂合物所需要的溶剂的量。此后,以上所述的标准方法可用于确定溶剂合物是否形成。
此外,本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式并且同样意图被包括在本发明的范围内。
复合物
式(I)在其范围内还包括化合物的复合物(例如,与化合物的包合复合物或包合物,如环糊精,或者与金属的复合物)。包合复合物、包合物和金属复合物可通过技术人员所熟知的方法形成。
前药
式(I)还涵盖式(I)化合物的任何前药。“前药”一词意指例如体内转化成生物活性的式(I)化合物的任何化合物。
例如,一些前药为活性化合物的酯(例如,生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间,酯基(-C(=O)OR)裂解,以产生活性药物。此类酯可通过在适当时将母体化合物中的任何羧酸基团(-C(=O)OH)与存在于母体化合物中的任何其它反应基团的现有保护基酯化,随后在需要时脱保护来形成。
此类代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(=O)OR的那些,其中R为:
C1-7烷基(例如,-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu);
C1-7氨基烷基(例如,氨乙基;2-(N,N-二乙氨基)乙基;2-(4-吗啉)乙基);以及
酰氧基-C1-7烷基(例如,酰氧基甲基;酰氧基乙基;新戊酰氧基甲基;乙酰氧基甲基;1-乙酰氧基乙基;1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基;1-(苯甲酰氧基)乙基;异丙氧基-羰氧基甲基;1-异丙氧基-羰氧基乙基;环己基-羰氧基甲基;1-环己基-羰氧基乙基;环己基氧基-羰氧基甲基;1-环己基氧基-羰氧基乙基;(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基甲基;1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基;(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基;以及1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。
而且,酶促活化一些前药,以产生活性化合物或者在进一步进行化学反应时产生活性化合物的化合物(例如,在针对抗原的酶前药疗法(ADEPT)、针对基因的酶前药疗法(GDEPT)以及针对配体的酶前药疗法(LIDEPT)等)。例如,前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物,或者可为氨基酸酯衍生物。在一个实施方案中,式(I)在其范围内不包括式(I)化合物的前药。
本发明的化合物的优点
式(I)化合物可具有优于现有技术的多种优点。
本发明的化合物可在以下方面中的一个或多个方面中具有特定的优点:
(i)对IKr(hERG)心脏离子通道的优越选择性;
(ii)优越代谢稳定性;
(iii)优越口服生物利用度;以及
(iv)优越体内功效。
对IKr(hERG)心脏离子通道的优越选择性
在20世纪90年代晚期,当发现由US FDA批准的多种药物涉及由心脏机能不良所引起的死亡时,它们不得不从美国市场上退出。随后发现这些药物的副作用发展了通过阻断心脏细胞中的hERG通道所引起的心律失常。所述hERG通道为钾离子通道家族的一员,所述家族的第一成员在20世纪80年代晚期在突变体Drosophila melanogaster果蝇中鉴别(参见,Jan,LY.和Jan,Y.N.(1990).A Superfamily of Ion Channels.Nature,345(6277):672)。hERG钾离子通道的生物物理学特征描述于Sanguinetti,M.C.、Jiang,C.、Curran,M.E.以及Keating,M.T.(1995).A Mechanistic Link Between an Inherited and anAcquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel.Cell,81:299-307;以及Trudeau,M.C.、Warmke,J.W.、Ganetzky,B.以及Robertson,G.A.(1995).HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium ChannelFamily.Science,269:92-95。因此,hERG阻断活性的消除为在任何新药的开发中的重要考虑因素。
已发现,很多式(I)化合物具有减小的hERG活性和/或在IAP活性与hERG活性之间的良好分离(较大的“治疗窗”)。用于测量hERG活性的一种方法为膜片钳电生理学法。用于测量功能性hERG活性的替代方法包括hERG结合测定,所述测定可使用与稳定表达hERG通道的细胞分离的可商购膜或者表达hERG通道的可商购细胞系。
很多式(I)化合物具有提高的心脏安全指数(CSI)[CSI=hERG IC50/Cmax(未结合)](Shultz等,J.Med.Chem.,2011;Redfern等,Cardiovasc.Res.,2003)。这可能是由于hERG IC50增加或者功效所需要的Cmax减小(由于更好的IAP效力和/或PK)。
优选的式(I)化合物具有减小的hERG离子通道阻断活性。优选的式(I)化合物具有针对hERG的平均IC50值,所述值比细胞增殖测定中的化合物IC50值大30倍、或者大40倍、或者大50倍。优选的式(I)化合物具有针对hERG的平均IC50值,所述值大于5μM,更具体地为大于10μM并且更优选地为大于15μM。本发明的一些化合物针对hERG的平均IC50值大于30μM,或者在1、3、10或30μM的浓度下展现出此IC50所代表的%抑制。本发明的一些化合物具有高于最小推荐值的平均CSI(30倍)。
优越代谢稳定性
式(I)化合物可具有有利的ADMET特征,例如更好的代谢稳定性(例如,用小鼠肝微粒体确定的)、更好的P450曲线和/或有益的清除率(例如,低清除率)。这些特征可赋予使得更多药物在体循环中可用以到达发挥其治疗作用的适当作用位点的优点。在肿瘤中发挥药理作用的药物浓度增加可能导致功效提高,这从而允许施用的剂量减小。因此,式(I)化合物应表现出减小的剂量要求并且应更容易配制并施用。
很多式(I)化合物为有利的,因为它们对P450酶具有不同的易感性。例如,优选的式(I)化合物针对每种细胞色素P450酶1A2、2C9、2C19、3A4以及2D6(特别为3A4)具有大于10μM的IC50值。此外,优选地,所述化合物并不是P450抑制剂,也不是P450的底物(即,不是通过P450转化)。
优越口服生物利用度
本发明的化合物可能具有适用于口服暴露的生理化学特征(口服暴露或AUC)。具体地说,式(I)化合物可表现出提高的口服生物利用度。口服生物利用度可被定义为当通过口服路径给药时化合物的血浆暴露与当通过静脉内(i.v.)路径给药时化合物的血浆暴露的比率(F),其表示为百分比。
口服生物利用度(F值)大于30%、更优选大于40%的化合物为特别有利的,因为它们可口服施用而不是通过肠胃外施用,或者以及通过肠胃外施用。
优越体内功效
由于针对XIAP和/或cIAP的效力增加,本发明的化合物在癌细胞系和体内模型中可具有增加的体内功效。
式(I)化合物的制备方法
在此部分,与本申请的所有其它部分一样,除非上下文另外指示,否则关于式(I)还包括其所有子组和实例,如本文所定义的。
式(I)化合物可根据技术人员所熟知的合成方法进行制备。
根据本发明的另一方面,提供一种用于制备如上文所定义的式(I)化合物的方法,所述方法包括:
(a)(i)将式(II)化合物:
其中R2、X和Y为上文中对于式(I)化合物所定义的,L1代表适合的离去基团,如卤原子(例如,氯)并且P1代表氢或适合的保护基团,如叔丁氧基羰基(tBoc);与式R1H化合物或其任选保护的衍生物反应,然后进行适合于在需要时去除P1保护基团和任何其它保护基团的脱保护反应;或者
(ii)将式(III)化合物与式(IV)化合物反应,式(III):
其中X、Y和R2为如上文中对于式(I)化合物所定义的,并且L2代表适合的离去基团,如卤素(例如,氯),式(IV):
或其任选保护的衍生物;其中R1为如上文中对于式(I)化合物所定义的并且P2代表氢或适合的保护基团如叔丁氧基羰基(tBoc),然后进行适合于在需要时去除P2保护基团和任何其它保护基团的脱保护反应;和/或
(b)对式(I)化合物的保护衍生物进行脱保护;和/或
(c)将式(I)化合物或其保护衍生物互变成另一种式(I)化合物或其保护衍生物;以及
(d)任选形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
方法(a)(i)通常包括任选在适合的添加剂如碘化钾和适合的碱如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中将式(II)化合物与式R1H化合物反应。这种方法可在环境温度下或在提高的温度例如70℃下进行。
方法(a)(ii)通常包括任选在适合的添加剂如碘化钾和适合的碱如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中将式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
方法(b)通常包括任何适合的脱保护反应,其条件将取决于保护基团的性质。当保护基团代表tBoc时,这种脱保护反应通常将包括使用在适合溶剂中的适合的酸。例如,所述酸可适合地包括三氟乙酸或氯化氢并且所述溶剂可适合地包括二氯甲烷乙酸乙酯、1,4-二噁烷、甲醇或水。任选地,可使用溶剂混合物,例如含水甲醇或乙酸乙酯/1,4-二噁烷。
方法(b)可根据在本文中描述为方法1和方法2(式(I)化合物的制备)的程序来进行。
将了解的是,当保护基团代表tBoc时,使用如上所述的适合的酸进行脱保护可产生作为药学上可接受的盐的式(I)化合物,所述化合物可直接分离。或者,式(I)化合物可使用本领域熟知的方法作为游离碱分离并且之后根据方法(d)任选地转化成药学上可接受的盐。
方法(c)通常包括本领域技术人员已知的互变程序。例如在式(I)化合物中,可通过本领域技术人员已知的方法将第一个取代基转化成第二个替代的取代基。许多熟知的用于将前体化合物转化为式I化合物的官能团互变为本领域技术人员已知的并且描述于Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第4版,John Wiley&Sons,1992。例如,可能的金属催化的官能化例如使用有机锡试剂(Stille反应)、Grignard试剂以及与氮亲核试剂的反应描述于‘Palladium Reagents and Catalysts’[Jiro Tsuji,Wiley,ISBN 0-470-85032-9]以及Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis[第1卷,由Ei-ichi Negishi编辑,Wiley,ISBN 0-471-31506-0]。
方法(d)可通过用化学计量量或过量的药学上可接受的有机酸或无机酸处理游离碱形式的溶解于适合溶剂中的式(I)化合物,然后通过本领域已熟知的方法例如溶剂蒸发或结晶来进行。
如果适当的话,在先前于方法(a)、(b)和(c)中描述的反应之后或之前进行本领域技术人员已知的一种或多种反应并且以适当的顺序进行这些反应,以在以上定义的R1和R2上获得需要的取代基,从而获得其它式(I)化合物。其条件在文献中可见的此类反应的非限制性实例包括:
反应性官能团的保护;
反应性官能团的脱保护;
卤化;
脱卤化;
脱烷基化;
胺、苯胺、醇以及苯酚的烷基化和芳基化;
对羟基的Mitsunobu反应;
对适当基团的环加成反应;
硝基、酯、氰基、醛的还原;
过渡金属催化的偶合反应;
酰化反应;
磺酰化/磺酰基的引入;
酯基的皂化/水解;
酯基的酰胺化或酯基转移;
羧酸基的酯化或酰胺化;
卤素交换;
用胺、硫醇或醇进行的亲核取代;
还原胺化;
在羰基和羟胺基上的肟形成;
S-氧化;
N-氧化;
成盐作用。
式(II)化合物可由式(III)化合物根据以下方案1来制备:
方案1
其中X、Y、R2、L1、L2以及P1为如上文所定义的。
方案1的步骤(i)通常包括任选在适合添加剂如碘化钾和适合的碱如碳酸钾存在下在适合的溶剂如乙腈中将式(III)和式(V)的化合物反应。这个反应的实例示出在本文的制备18中。
当L1代表氯时,方案1的步骤(ii)通常包括在三乙胺存在下将式(VI)化合物与能够将羟基转化为很好的离去基团的试剂例如甲磺酰氯反应。这个反应的实例示出在本文的制备19中。
式(III)化合物可根据以下方案2进行制备:
方案2
其中X、Y和R2为如上文对于式(III)化合物所定义的,L3和L4代表适合的离去基团如卤原子,其中L3和L4被选择为使得它们具有不同的反应性(例如,L3代表溴并且L4代表碘)并且P3代表适合的保护基团如叔丁氧基羰基(tBoc)。
当L3代表溴并且L4代表碘时,方案2的步骤(i)通常包括将式(VII)化合物与碘化剂如N-碘代丁二酰亚胺反应。这个反应的实例示出在本文的制备11中。
方案2的步骤(ii)通常包括在碱如叔丁醇钾存在下将式(VIII)化合物与3-溴-2-甲基丙-1-烯反应。这个反应的实例示出在本文的制备12中。
方案2的步骤(iii)通常包括在碱存在下在适合溶剂系统中使用过渡金属催化剂如钯盐将式(IX)化合物环化。这种方法的适合条件可涉及使用氯化四丁铵、甲酸钠、乙酸钯、三乙胺、水以及二甲基亚砜。这个反应的实例示出在本文的制备13中。
当P3代表tBoc时,方案2的步骤(iv)通常包括在适合的溶剂如THF中在碱如叔丁醇钾存在下将式(X)化合物与二碳酸二叔丁酯反应。这个反应的实例示出在本文的制备14中。
方案2的步骤(v)包括将式(XI)化合物与式R2-M化合物反应,其中R2为如上文所定义的并且M代表有机金属种类的残基,以使得R2-M代表亲核有机金属试剂如有机卤化锌。这个反应的实例示出在本文的制备15中。或者,在L3代表卤素如溴的情况下,化合物(XI)可在惰性溶剂如THF中理想地在低温下使用适合的有机金属试剂如丁基锂进行金属化,并且所得阴离子用适合的亲电体淬火,所述亲电体例如Weinreb酰胺如N-甲氧基-N-甲基丙酰胺或者醛如4-氟苯甲醛,然后进行随后的官能团互变,以获得式(XII)化合物。
方案2的步骤(vi)通常包括式(XII)化合物的脱保护反应。例如,当P3代表tBoc时,步骤(vi)通常包括用盐酸处理。这个反应的实例示出在本文的制备16中。
当L2代表卤素如氯时,方案2的步骤(vii)通常包括在乙腈存在下将式(XIII)化合物与卤代乙酰基卤如氯乙酰氯反应。这个反应的实例示出在本文的制备17中。
在化合物(XII)和/或(XIII)中,官能团互变可任选地进行,例如以便修饰基团R2。这些转化的实例示出在制备21-23中。
如上文所定义的式(IV)化合物或其保护的衍生物可由(XIV)化合物制备
其中P2为如上文所定义的,P4代表保护基团,例如苄基,并且L5代表离去基团,如卤素(例如,氯);以及式R1H化合物或其保护的衍生物。这种方法以与对于以上方法(a)(i)所描述的类似的方式进行。
式(IV)化合物或其保护的衍生物可选地通过将式(XV)化合物环化来制备,例如其中R1代表C-连接基团,特别为C-连接吡唑基
或其任选保护的衍生物;其中R1为如上文所定义的并且P5和P6独立地代表氢或适合的保护基团,例如P5可代表tBoc或Cbz并且P6可代表C1-4烷基;然后将所得二酮哌嗪还原并且进行保护以引入P2。在此方法中的环化步骤可使用本领域已熟知的酰胺键形成方法来实现。在某些情况下,可同时进行环化以去除保护基团P5或P6。还原步骤可在适合的溶剂如THF中使用适合的还原剂如硼烷进行并且再保护以引入基团P5可使用本领域已熟知的方法来实现。
某些式(XV)化合物为文献中已知的和/或可通过使用本领域已熟知的酰胺键形成方法、例如使用与以下制备28中所述的类似的程序将两种适当的保护氨基酸衍生物偶合来制备。用于制备化合物(IV)和(XV)(其中R1代表C-连接吡唑基)的适合顺序示出在以下制备25-32(包括端点在内)。
式(X)或式(XIII)化合物(其中X和Y二者独立地代表CH和CR3)可通过将式(XVI)化合物
其中L3和R3为如上所定义的;与式Me2CHCHO化合物反应以形成腙,然后进行随后的环化以形成所需的取代的二氢吲哚来制备。这种方法通常使用酸性条件,例如使用乙酸作为溶剂或者在惰性溶剂如甲苯中使用适当的酸来完成。将了解的是,对于X和Y的某些组合,此顺序将导致产生区域异构体的混合物并且这些物质的分离可通过本领域技术人员已知的标准方法例如柱色谱法来进行。这种分离可通过例如使用氯乙酰氯对来自此方法的产物进行N-酰化或者例如使用tBoc保护基团进行N-保护来促成,在此之后式(XIII)化合物可任选地通过使用标准条件脱保护,例如对于tBoc保护的化合物用适当的酸如HCl进行处理来再生。
或者,如以上所定义的式(X)化合物(其中X为N并且Y为CH)可根据以下方案3进行制备:
方案3
其中L3和L4为如上所定义的并且L7代表适合的离去基团,如氟。步骤(i)可通过在适合的碱如双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠存在下在适当的溶剂如四氢呋喃中与异丁腈反应来进行。步骤(ii)可在相容性溶剂如四氢呋喃中使用适合的还原剂如硼烷来实现。根据步骤(iii)的结晶可在提高的温度下在适合的碱如碳酸钾存在下在适当的高沸点溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。
或者,式(I)化合物可通过将式(XVII)化合物与如上文所定义的式(XIII)化合物反应来合成:
或其任选保护的衍生物;其中R1和P2如上文中对于式(I)化合物所定义的,式(XIII)化合物如上文所定义的,然后进行适合于去除保护基团P2和任何其它保护基团的脱保护反应。
此反应通常包括在适合的溶剂中并且在适合的温度例如环境温度下,在适合的碱和能够活化存在于式(XVII)化合物上的羧酸基团的试剂存在下将式(XVII)化合物与式(XIII)化合物反应。适合的溶剂应为对于所用的试剂例如二氯甲烷为惰性的。适合的碱的实例为三乙胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。适合的活化试剂的实例为溴-三-吡咯烷子基-膦六氟磷酸酯(PyBrop)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)、盐酸1,1’-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)以及2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)(HATU)。此方法可任选地在催化剂或者化学计量量的适合共活化试剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAr)存在下进行。
式(XVII)化合物或其任选保护的衍生物可由如以上所定义的式(IV)化合物或其任选保护的衍生物通过本领域熟知的方法,例如通过在适合碱如碳酸钾存在下在适合的试剂如乙腈中与一元卤代乙酸如溴乙酸苄酯反应;并且随后进行酯水解(或者任选地在苄酯的情况下进行氢解)来制备。
将了解的是,某些化合物例如式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(XIV)、(XV)以及(XVII)的化合物可以不同的非对映体和/或对映体形式存在并且其制备方法可利用对映体纯的合成前体。或者,可使用外消旋前体并且在这些方法中生成的非对映体混合物可通过本领域技术人员已熟知的方法,例如使用利用非对映体衍生物的非手性或手性制备型色谱法或者拆分法来分离:例如对用对映体纯的酸如L-酒石酸形成的盐进行结晶;或者对通过将对映体纯的手性助剂共价结合到化合物中来形成的非对映体衍生物进行对映体分离,然后使用常规方法如手性色谱法进行分离。然后裂解上述共价键,以生成适当的对映体纯的产物。
所需要的中间体例如式(V)、(VII)、(XVIII)和R2-M的化合物为可商购的、在文献中已知的、通过与文献中的那些方法类似的方法制备的或者通过与以下示例性实验程序中描述的那些方法类似的方法制备的。
在另一个实施方案中,本发明提供一种新型中间体。在一个实施方案中,本发明提供一种新型式(II)或式(IV)或式(V)或式(VII)或式(XVI)或式(XVII)的中间体。
保护基团
在以上所述的很多反应中,可能需要保护一个或多个基团,以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基团的实例以及保护官能团和脱保护官能团的方法可见于Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts;第3版;John Wiley andSons,1999)。
具体地说,基团R1和R2可以保护的形式合成并且可去除保护基团以生成式(I)化合物。
羟基可例如作为醚(-OR)或酯(-OC(=O)R)进行保护,例如,作为:叔丁基醚;四氢吡喃(THP)醚;苄基醚、二苯甲基醚(二苯基甲基醚)或者三苯甲基醚(三苯基甲基醚);三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚;或者乙酰基酯(-OC(=O)CH3)。
醛基或酮基可例如分别作为乙缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)进行保护,其中用例如伯醇处理羰基(>C=O)。所述醛基或酮基容易通过在酸存在下使用大量的水进行水解来再生。
氨基可例如作为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)进行保护,例如作为:甲酰胺(-NHCO-CH3);氨基甲酸苄酯(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz或NH-Z);作为氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);氨基甲酸2-二苯基-2-丙酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、作为氨基甲酸9-芴基甲酯(-NH-Fmoc)、作为氨基甲酸6-硝基藜芦酯(-NH-Nvoc)、作为氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(-NH-Teoc)、作为氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(-NH-Troc)、作为氨基甲酸烯丙酯(-NH-Alloc)或者作为氨基甲酸2(-苯基磺酰基)乙酯(-NH-Psec)。
例如,在式II化合物中包含氨基,所述氨基可通过如上文所定义的保护基团进行保护,一个优选的基团为叔丁氧基羰基(Boc),同时引入另外的官能化。在不需要随后修饰所述氨基的情况下,可通过反应顺序携带保护基团,以获得N-保护形式的式(I)化合物,然后其可通过标准方法(例如,在Boc基团的情况下用酸处理)进行脱保护,以获得式(I)化合物。
胺例如环胺和杂环N-H基团的其它保护基团包括甲苯磺酰基(tosyl)和甲磺酰基(mesyl)、苄基如对-甲氧基苄基(PMB)和四氢吡喃基(THP)。
羧酸基团可作为酯进行保护,例如作为:C1-7烷酯(例如,甲酯;叔丁酯);C1-7卤代烷酯(例如,C1-7三卤代烷酯);三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷酯;或者C5-20芳基-C1-7烷酯(例如,苄酯;硝基苄酯;对-甲氧基苄酯。硫醇基可例如作为硫醚(-SR)进行保护,例如作为:苄基硫醚;乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(=O)CH3)。
本发明的化合物的分离和纯化
本发明的化合物可根据本领域技术人员已熟知的标准技术进行分离和纯化并且此类方法的实例包括色谱技术,如柱色谱法(例如,快速色谱)和HPLC。特别适用于纯化化合物的一种技术为使用质谱分析法作为检测从色谱柱中出现的纯化化合物的手段的制备型液相色谱法。
制备型LC-MS为用于纯化小有机分子如本文所述的化合物的一种标准且有效的方法。液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法可以变化以提供对粗物质的更好分离和MS对样品检测的改进。制备型梯度LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化制备型LC-MS方法并且然后使用它们纯化化合物的方法为本领域已熟知的。此类方法描述于Rosentreter U、Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64和Leister W、Strauss K、Wisnoski D、Zhao Z、Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparative purificationand analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322-9。用于通过制备型LC-MS纯化化合物的这种系统的实例在本申请的以下实施例部分(在标题“质量控制纯化LC-MS系统”下)进行描述。
式(I)化合物及其盐的重结晶方法可通过技术人员已熟知的方法进行-参见例如(P.Heinrich Stahl(编者)、Camille G.Wermuth(编者),ISBN:3-90639-026-8,Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,Chapter 8,PublisherWiley-VCH)。从有机反应中获得的产物在从反应混合物中直接分离时很少为纯的。如果化合物(或其盐)为固体,则可通过从适合溶剂中重结晶来纯化和/或结晶。良好的重结晶溶剂应在高温下溶解中等数量的待纯化物质但是在低温下仅溶解少量的物质。它在低温下应容易溶解杂质或者完全不溶解杂质。最后,溶剂应容易从纯化的产物中去除。这通常意味着它具有相对低的沸点并且本领域技术人员将知道用于特定物质的重结晶溶剂或者如果没有该信息,则测试若干种溶剂。为了获得纯化的物质的良好产率,使用溶解所有不纯物质的最少量的热溶剂。实际上,使用多于需要3%-5%的溶剂,以便溶液为不饱和的。如果不纯的化合物包含不溶于溶剂中的杂质,那么可通过过滤并且然后使溶液结晶来去除它。此外,如果不纯化合物包含并非所述化合物所产生的微量有色物质,则可通过将少量脱色剂例如活性炭添加到热溶液中、将其过滤并且然后使其结晶来去除它。结晶通常在冷却溶液时自发地发生。如果它没有发生,则可通过将溶液冷却至室温之下或者通过添加单晶的纯物质(如晶种)来诱导结晶。还可通过使用抗溶剂或共溶剂来进行重结晶和/或优化产率。在此情况下,在高温下将所述化合物溶解于适合的溶剂中,将其过滤并且然后添加其中所需化合物具有低溶解度的另一种溶剂,以帮助结晶。然后通常使用真空过滤来分离晶体,洗涤并且然后例如在炉中或者通过干燥剂来进行干燥。
用于纯化的方法的其它实例包括升华(其包括在真空下例如使用冷头进行的加热步骤)以及从熔体结晶(Crystallization Technology Handbook,第2版,编者A.Mersmann,2001)。
生物作用
本发明的化合物、其子组和实例为细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)的拮抗剂,并且它们可适用于预防或治疗本文所述的状态或病状。此外,本发明的化合物及其子组将适用于预防或治疗通过IAP介导的疾病或病状。关于预防或防止或治疗诸如癌症的疾病状态或病状在其范围内包括减轻或减少癌症发病率。
因此,例如,可设想到的是,本发明的化合物将适用于减轻或减少癌症发病率。
本发明的化合物可适用于治疗成人群体。本发明的化合物可适用于治疗儿童群体。
更具体地说,式(I)化合物及其子组为IAP的拮抗剂。例如,本发明的化合物针对XIAP、cIAP1和/或cIAP2并且具体地为选自XIAP和cIAP1的IAP具有亲和力。
优选的化合物为对于选自XIAP、cIAP1和cIAP2的一种或多种IAP具有亲和力的化合物。本发明的优选化合物为IC50值小于0.1μM的那些化合物。
式(I)的拮抗剂化合物能够结合IAP并且表现出对于IAP的效力。在一个实施方案中,式(I)的拮抗剂化合物表现出一种或多种IAP相对于其它IAP家族成员的选择性,并且能够结合XIAP和/或cIAP和/或表现出对XIAP和/或cIAP的亲和力,优先于结合其它IAP家族成员和/或表现出对其它IAP家族成员的亲和力。
此外,本发明的很多化合物表现出XIAP与cIAP相比的选择性或者反之亦然、cIAP与XIAP相比的选择性(具体地为cIAP1),并且此类化合物代表本发明的一个实施方案。具体地说,本发明的化合物可对一个或多个IAP家族成员、具体地为XIAP、cIAP1和/或cIAP2具有比对其它IAP家族成员大至少10倍的亲和力。这可使用本文所述的方法测定。在另一个实施方案中,本发明的化合物可对XIAP、cIAP1和/或cIAP2具有等效亲和力,具体地为对XIAP和cIAP1具有等效亲和力(即,小于10-倍的亲和力差)。
针对XIAP和cIAP1的活性可为特别有利的。具有等效效力的拮抗性XIAP和cIAP1应能够通过活化半胱天冬酶-8并且远离促活NF-κB信号朝向细胞凋亡切换来引发细胞凋亡;并且XIAP的有效拮抗作用将确保在任何固有耐药机制上调以阻断所述过程之前实现细胞凋亡。在通过自动泛素化和蛋白酶体降解来消耗cIAP1时存在促活NF-κB信号的上调,这为TNF-α在敏感性细胞系中表达的原因-这也为抗细胞凋亡因子如cIAP2和c-FLIP上调的原因。因此需要加强效应器半胱天冬酶活化和细胞死亡的有效XIAP拮抗,而不是允许建立cIAP2-介导的抗性。通常认为在给药这些化合物时体内产生的毒性将通过临时诱导NF-κB信号并且因此上调促炎性细胞因子来引起,这仅通过cIAP1/2拮抗作用来介导。因此,双重效力应使得治疗窗能够在碰到剂量限制的毒性之前实现。
在控制程序性细胞死亡方面的IAP功能也涉及很多疾病,包括与细胞积累相关的病症(例如,癌症、自身免疫、炎症以及再狭窄)、其中过度细胞凋亡引起细胞消亡的病症(例如,中风、心力衰竭、神经变性如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、AIDS、局部缺血(中风、心肌梗塞)以及骨质疏松症或者涉及治疗自身免疫疾病如多发性硬化症(MS)。
因此,还可设想到的是,本发明的化合物可适用于治疗其它病状如炎症、肝炎、溃疡性结肠炎、胃炎、自身免疫、炎症、再狭窄、中风、心力衰竭、神经变性病状如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌强直性营养障碍和肌萎缩性侧索硬化、AIDS、局部缺血如创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑缺血/再灌注(I/R)损伤、急性和慢性CNS损伤性缺血、中风或心肌梗塞、肌肉骨骼系统的退行性疾病如骨质疏松症、自身免疫性疾病如多发性硬化症(MS)和I型糖尿病、以及由程序性细胞死亡的失控所引起的眼睛疾病如视网膜变性。
由于它们对于IAP的亲和力,所述化合物将适用于提供控制程序性细胞死亡的手段。因此,可预期的是,所述化合物可证明适用于治疗或预防增殖性病症如癌症。此外,本发明的化合物可适用于治疗疾病,其中存在与细胞积累相关的病症或者其中过度细胞凋亡导致细胞消亡。
可治疗(或抑制)的癌症实例(及其良性对应癌症)包括但不限于,上皮来源的肿瘤(不同类型的腺瘤和癌症,包括腺癌、鳞状癌、移行细胞癌和其它癌症),例如膀胱和尿道、乳腺、胃肠道(包括食管、胃(胃部)、小肠、结肠、直肠和肛门)、肝脏(肝细胞癌)、胆囊和胆道系统、外分泌胰腺、肾、肺(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管肺泡细胞癌和间皮瘤)、头颈部(例如舌、口腔、喉、咽、鼻咽、扁桃体、唾液腺、鼻腔和鼻旁窦的癌症)、卵巢、输卵管、腹膜、阴道、外阴、阴茎、子宫颈、子宫肌层、子宫内膜、甲状腺(例如甲状腺滤泡细胞癌)、肾上腺、前列腺、皮肤和附属器(例如,黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、发育异常痣)的癌;血液学恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和癌变前血液学病症以及交界性恶性肿瘤病症,包括淋巴谱系的血液学恶性肿瘤和相关病症(例如,急性淋巴细胞白血病[ALL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]、B-细胞淋巴瘤如弥散性大B-细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤细胞[NK]淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、毛细胞白血病、不确定意义的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性障碍)、以及髓样谱系的血液恶性肿瘤和相关疾病(例如急性髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征、骨髓增生病症如真性红细胞增多症、特发性血小板增多和原发性骨髓纤维化、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病);间充质来源的肿瘤,例如软组织、骨或软骨的肉瘤,如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、Kaposi氏肉瘤、Ewing氏肉瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠间质肿瘤、良性和恶性组织细胞瘤以及隆凸性皮肤纤维肉瘤;中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤和神经鞘瘤);内分泌肿瘤(例如,垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌肿瘤和甲状腺髓样癌);眼和附属器肿瘤(例如,视网膜母细胞瘤);生殖细胞和滋养细胞肿瘤(例如,畸胎瘤和精原细胞瘤、无性细胞瘤、水泡状胎块和绒毛膜癌);以及儿科和胚胎肿瘤(例如髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilms肿瘤和原始神经外胚层肿瘤);或者综合征,为先天性或其它形式的,它使患者易患恶性肿瘤(例如,着色性干皮病)。
细胞的生长为严密控制的功能。癌症为异常细胞生长的病状,它在细胞以不受控制的方式复制(数量增加)、失控地生长(变大)和/或经历通过细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死或失巢凋亡引起的细胞死亡减少时产生。在一个实施方案中,异常细胞生长选自不受控制的细胞增殖、过度细胞生长或程序性细胞死亡减少。具体地说,异常细胞生长的病状或疾病为癌症。因此,在本发明的药物组合物、用于治疗包括异常细胞生长(即,不受控制和/或快速细胞生长)的疾病或病状的用途或方法中,在一个实施方案中包括异常细胞生长的疾病或病状为癌症。
在一个实施方案中,血液学恶性肿瘤为白血病。在另一个实施方案中,血液学恶性肿瘤为淋巴瘤。
很多疾病的特征为持续性的且不受调控的血管生成。慢性增殖性疾病通常伴随着显著的血管生成,这可有助于维持炎症和/或增殖状态,或者通过血管的侵袭性增殖导致组织破坏。已发现肿瘤生长和转移为血管生成依赖性的。本发明的化合物因此可适用于预防肿瘤血管生成并且扰乱其开始。具体地说,本发明的化合物可适用于治疗转移和转移癌。
转移或转移性疾病为疾病从一个器官或部分扩散到另一个非相邻器官或部分。可通过本发明的化合物治疗的癌症包括原发性癌(即,在原始位置处的癌细胞)、局部侵袭性癌(穿透并渗入局部区域的正常组织周围的癌细胞)以及转移性(或继发性)肿瘤,即由已循环通过血流(血源性扩散)或通过淋巴管或穿过体腔(体腔转移)到达身体中的其它部位和组织的恶性肿瘤细胞形成的肿瘤。
具体的癌症包括肝细胞癌、黑素瘤、食管癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌例如间皮瘤或肺腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠癌、卵巢癌以及前列腺癌。
具体的癌症包括肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。在一个实施方案中,癌症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌以及卵巢癌。在一个实施方案中,癌症为黑素瘤。在一个实施方案中,癌症为炎性乳腺癌。
本发明的另一方面包括用于预防或治疗患者的癌症的本发明的化合物,所述患者选自患有具有高炎症组分的癌症的子群体。此类癌症也称为“炎性表型”并且包括具有提高的细胞因子信号(例如,TNF)的肿瘤。在一个实施方案中,癌症为炎性肿瘤,例如,黑素瘤、结肠癌、乳腺癌以及卵巢癌,特别为黑素瘤。
在一个实施方案中,待治疗的疾病为白血病,例如急性和慢性白血病、急性骨髓性白血病(AML)以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一个实施方案中,所述白血病为难治性DLBCL。
在一个实施方案中,所述癌症为间皮瘤,包括恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
某些癌症对于使用特定药物的治疗具有抗性。这可能是由于肿瘤的类型(最常见上皮恶性肿瘤具有内在的化学抗性)或者抗性可在疾病进展时或者由于治疗而自发地产生。在这点上,关于间皮瘤包括具有针对以下各项的抗性的间皮瘤:拓扑异构酶毒物、烷化剂、抗微管蛋白试剂、抗叶酸物、铂化合物以及放射疗法,特别为有顺铂抗性的间皮瘤。类似地,关于多发性骨髓瘤包括硼替佐米敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤并且关于慢性髓细胞性白血病包括伊米替尼(imitanib)敏感性慢性骨髓性白血病和难治性慢性髓性白血病。
所述癌症可为对选自以下各项的任何一种或多种IAP的拮抗剂敏感的癌症:XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素以及BRUCE,更优选地为XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP,最优选地为XIAP。
还可设想的是,本发明的化合物并且具体地为具有IAP亲和力的那些化合物将特别适用于治疗或预防与高水平的IAP的存在或者11q22的放大相关或者通过它们表征的类型的癌症,例如在本申请的介绍部分的此上下文中提及的癌症。
由于IAP过度表达而产生的高水平IAP可见于很多癌症中并且与不良预后相关。此外,具有11q22放大的癌症也可能对IAP拮抗剂敏感。高水平的IAP和11q22的放大可通过本文所列出的技术来确定。特定癌症是否为对IAP功能敏感的癌症,可通过题为“诊断方法”的部分中列出的方法进行确定。
另一方面提供化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病状(具体地为癌症)的药物的用途。
所述化合物还适用于通过使细胞对化学疗法敏感来治疗肿瘤生长、发病机理、对化学疗法和辐射疗法的抗性并且适用作抗转移药剂。
所有类型的治疗性抗癌干预必须增加施加于靶肿瘤细胞的压力。在减轻此类压力的有毒作用中,IAP直接涉及抵抗癌症药物和治疗方案的作用。因此,IAP的拮抗剂代表具有以下可能的一类化学疗法:(i)使得恶性肿瘤细胞对抗癌药物和/或治疗敏感;(ii)减轻或减少对抗癌药物和/或治疗的抗性的发生率;(iii)逆转对抗癌药物和/或治疗的抗性;(iv)加强抗癌药物和/或治疗的活性;(v)延迟或预防对抗癌药物和/或治疗的抗性的发作。
由于它们对于IAP的亲和力,所述化合物将适用于提供控制程序性细胞死亡的手段。因此,还可设想的是,本发明的化合物可适用于治疗其它病状,例如炎性病症如肝炎、溃疡性结肠炎和胃炎;神经变性病状,如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌强直性营养障碍以及肌萎缩性侧索硬化;AIDS、局部缺血如再狭窄、创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑缺血/再灌注(I/R)损伤、急性和慢性CNS损伤性缺血、中风或心肌梗塞;肌肉骨骼系统的退行性疾病,如骨质疏松症;自身免疫性疾病,如多发性硬化症(MS)和I型糖尿病;以及眼睛疾病,如视网膜变性。
作为IAP拮抗剂的本发明的化合物的亲和力可使用本文的实施例中所列出的生物测定和生物物理学测定进行测量并且由给定化合物表现出的亲和力水平可根据IC50值进行定义。本发明的优选化合物为IC50值小于1μM、更优选小于0.1μM的化合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗通过IAP(例如,XIAP和/或cIAP,例如cIAP1)介导的疾病或病状的化合物。在另一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗过度表达IAP(例如,XIAP和/或cIAP,例如cIAP1)的疾病或病状的化合物。
在一个实施方案中,本发明提供一种化合物用于治疗通过IAP介导的疾病或病状的用途,其中所述化合物为在针对IAP的至少一种测定(例如,置换结合)中IC50小于50μM的IAP拮抗剂。具体地说,所述IAP为XIAP、cIAP1和/或cIAP2。在另一个实施方案中,通过IAP介导的疾病或病状为一种癌症,其特征为至少一种IAP的过度表达和/或11q22的放大。
在一个实施方案中,本发明提供一种用于治疗通过IAP介导的疾病或病状的化合物,其中所述化合物在针对IAP的测定(例如,置换结合)中针对至少一种IAP具有小于10μM的IC50。
另一方面提供一种化合物用于制造用于治疗通过IAP介导的疾病或病状的药物的用途,其中所述化合物为在测定(例如,置换结合)中针对至少一种IAP具有小于50μM的IC50的IAP拮抗剂。
诊断方法
在施用式(I)化合物之前,可筛选患者以确定患者罹患的或者可罹患的疾病或病状是否为对用具有对于IAP的亲和力的化合物进行的治疗敏感的疾病或病状。术语“患者”包括人和兽医受试者。
例如,可分析从患者中获取的生物样品,以确定患者罹患的或者可罹患的病状或疾病为其特征在于导致IAP水平上调或者导致路径对正常IAP功能敏感或者导致IAP活化的生物化学路径下游上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病状或疾病。
此类异常的实例为导致IAP活化或敏感、细胞凋亡路径损失或抑制、受体或配体上调、细胞遗传学异常或者受体或配体的突变变体的存在。具有IAP上调、具体地为IAP过度表达的肿瘤可对IAP拮抗剂特别敏感。例如,XIAP和cIAP过度表达已在如背景部分中讨论的癌症范围内鉴别。
已在食管(Imoto等,2001)和子宫颈(Imoto等,2002)的鳞状细胞癌的细胞系和原发性肿瘤以及原发性肺癌/细胞系(Dai等,2003)中检测到染色体11q22的放大。免疫组织化学和蛋白质印迹分析已将cIAP1和cIAP2鉴别为此区域中的可能的致癌基因,因为二者在其中此罕见的放大增加的癌症中过度表达。
术语上调包括提高的表达或过度表达,包括基因放大(即,多个基因拷贝)、细胞遗传学异常以及通过转录作用增加表达。因此,患者可经历诊断测试以检测IAP上调的特征标记物。术语诊断包括筛选。标记物一词包括遗传标记物,包括例如测量DNA组合物,以鉴别IAP突变或11q22放大的存在。术语标记物还包括特征为IAP上调的标记物,包括以上蛋白质的蛋白质水平、蛋白质状态和mRNA水平。
通常对选自以下各项的生物样品(即,身体组织或体液)进行诊断测试和筛选:肿瘤活检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊液、血浆、血清、唾液、粪便活检、唾液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口腔嫩茎、皮肤活检组织或尿。
细胞遗传学异常、遗传放大、突变和蛋白质上调的鉴别和分析方法为本领域技术人员已知的。筛选方法可包括但不限于,标准方法如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交如荧光原位杂交(FISH)。
在通过RT-PCR进行的筛选中,肿瘤中的mRNA水平通过创建mRNA的cDNA拷贝然后通过PCR放大cDNA来评定。PCR放大方法、引物的选择和放大的条件为本领域技术人员已知的。核酸操纵和PCR通过标准方法进行,例如如以下所述的:Ausubel,F.M.等编辑,(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons Inc.或者Innis,M.A.等编辑,(1990)PCR Protocols:a guide to methods and applications,Academic Press,SanDiego。涉及核酸技术的反应和操纵也描述于Sambrook等,(2001),第3版,MolecularCloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者,可使用用于RT-PCR的可商购试剂盒(例如,Roche Molecular Biochemicals),或者如以下所列出的方法:美国专利4,666,828;4,683,202;4,801,531;5,192,659、5,272,057、5,882,864以及6,218,529,它们以引用的方式并入本文。
用于评定mRNA表达的原位杂交技术的实例可为荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。
通常,原位杂交包括以下主要步骤:(1)固定待分析的组织;(2)预杂交处理所述样品以增加靶核酸的易接近性并且减少非特异性结合;(3)将核酸混合物杂交到生物结构或组织中的核酸上;(4)杂交之后洗涤以去除在杂交中未结合的核酸片段;以及(5)检测杂交的核酸片段。在这些申请中使用的探针通常例如用放射性同位素或荧光报道分子标记。优选的探针为足够长的,例如从约50个、100个或200个核苷酸到约1000个或更多个核苷酸,以便能够在严格条件下与靶核酸特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel,F.M.等编辑,(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons Inc以及Fluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview,John M.S.Bartlett inMolecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,第2版;ISBN:1-59259-760-2;2004年3月,第077-088页;系列:Methods in Molecular Medicine。
用于基因表达谱分析的方法通过(DePrimo等(2003),BMC Cancer,3:3)进行描述。简而言之,方案为如下所述的:使用(dT)24低聚物引发第一链cDNA合成来合成,然后用随机六聚体引物进行第二链cDNA合成来由总RNA合成双链cDNA。将双链cDNA用作模板以使用生物素化核糖核苷酸体外转录cRNA。根据通过Affymetrix(Santa Clara,CA,USA)描述的方案以化学方式将cRNA片段化,并且然后以人类基因组微阵列杂交过夜。
或者,由mRNA表达的蛋白质产物可通过肿瘤样品的免疫组织化学分析、使用微滴定板的固相免疫测定、蛋白印迹法、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术以及本领域已知用于检测特异性蛋白质的其它方法来测定。检测方法可包括使用位点特异性抗体。技术人员将认识到,用于检测IAP上调、检测IAP变体或突变体或者检测11q22放大的所有此类熟知的技术可用于这种情况。
可使用标准蛋白质测定例如本文所述的那些测定测量异常蛋白质水平如IAP。也可在组织样品例如肿瘤组织中通过用一种测定、例如来自Chemicon International的测定测量蛋白质水平来检测提高的水平或过度表达。可从样品裂解物中免疫沉淀感兴趣的蛋白质并且测量其水平。
用于测量过度表达或提高的IAP(包括其同种型)的替代方法包括测量微血管密度。这例如可使用通过Orre和Rogers(Int J Cancer (1999),84(2),101-8)所述的方法进行测量。测定方法还包括使用标记物。
因此,所有这些技术还可用于鉴别特别适用于使用本发明的化合物的治疗的肿瘤。
因此,在本发明的另一方面包括根据本发明的化合物用于制造用于治疗或预防患者的疾病状态或病状的药物的用途,所述患者已筛选并且确定为罹患可对使用具有对于IAP的亲和力的化合物(即,IAP拮抗剂)的治疗敏感的疾病或病状或者处于罹患所述疾病或病状的危险下。
本发明的另一方面包括本发明的化合物用于预防或者治疗患者的癌症的用途,所述患者选自具有过度表达的一种或多种IAP家族成员(例如,cIAP和/或XIAP)的子群体。
本发明的另一方面包括本发明的化合物用于预防或治疗患者的癌症的用途,所述患者选择为具有导致IAP过度表达的细胞遗传学异常,例如患者选择为具有11q22放大。
血管正常化的MRI测定(例如,使用MRI梯度回波、自旋回波以及对比增强测量血液体积、相对血管尺寸以及血管通透性)与循环生物标记物的组合也可用于鉴别使用本发明的化合物的治疗。
因此,本发明的另一方面为一种用于诊断并治疗通过IAP介导的疾病状态或病状的方法,所述方法包括(i)筛选患者以确定患者罹患的或者可罹患的疾病或病状是否为可对使用具有对IAP的亲和力的化合物的治疗敏感的一种疾病或病状;以及(ii)在指示患者因此易患的疾病或病状的情况下,之后向患者施用如本文所定义的式(I)化合物及其子组或实例。
药物制剂
虽然单独施用活性化合物为可能的,但是优选的是将其提供为药物组合物(例如,制剂)。
因此,本发明还提供如以上所定义的药物组合物和制备包含(例如,混合)至少一种式(I)化合物(及其子组,如本文所定义的)连同一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选其它治疗剂或预防药剂的药物组合物的方法,如本文所述的。
药学上可接受的赋形剂可选自例如:载体(例如,固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或膨胀剂、成粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物的任何其它赋形剂。用于各种类型的药物组合物中的赋形剂实例在以下进行更详细的描述。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与受试者(例如,人)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等在与制剂的其它成分相容的含义上也必须为“可接受的”。
含有式(I)化合物的药物组合物可根据已知技术进行配制,参见例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
药物组合物可为适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠内、阴道内或经皮施用的任何形式。当所述组合物旨在用于肠胃外施用时,它们可被配制用于静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下施用或者用于通过注射、输注或其它递送方式直接递送到靶器官或组织。递送可通过弹丸注射(bolus injection)、短期输注或长期输注,并且可通过被动递送或通过利用适当的输注泵或注射驱动器。
适于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液,其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成并稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的凝胶聚合物、冻干保护剂以及尤其用于稳定呈可溶形式的活性成分并使制剂与预定接收方的血液等渗的药剂的组合。用于胃肠外施用的药物制剂还可采用水性和非水性无菌悬浮液形式,其可包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly,Solubilizing Excipients in oral and injectableformulations,Pharmaceutical Research,第21(2)卷2004,第201-230页)。
制剂可呈现在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿、小瓶和预装注射器中,并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下,仅需在临用前加入无菌液体载体,例如注射用水。
可通过将式(I)化合物或其子组冻干来制备药物制剂。冻干是指使组合物冷冻干燥的过程。因此在本文将冷冻干燥和冻干作为同义词使用。
可由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮剂。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂以及用于临用前重构成无菌可注射溶液或分散剂中的无菌粉末。
适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(如葵花油、红花油、玉米油或橄榄油)以及可注射有机酯如油酸乙酯。例如,可通过使用增稠材料或包衣材料如卵磷脂、通过在分散剂的情况下维持所需粒子的尺寸以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
本发明的组合物还可含有佐剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。对微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可希望的是包括张力调节剂,如糖、氯化钠等。注射用药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收试剂如单硬脂酸铝和明胶来引起。
在本发明的一个优选的实施方案中,所述药物组合物为适合于静脉内施用的形式,例如通过注射或输注。对于静脉内施用,可将溶液以其本身施用或在施用前注射到输液袋(含有药学上可接受的赋形剂,如0.9%盐水或5%葡萄糖)。
在另一个优选的实施方案中,药物组合物为适合于皮下(s.c)施用的形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、膜片(wafer)或片如口腔贴剂。
因此,片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体诸如糖或糖醇,例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇;和/或非糖衍生的稀释剂,如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素以及淀粉如玉米淀粉。片剂还可含有此类标准成分如粘合剂和成粒剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如,溶胀的交联聚合物,如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如,硬脂酸酯)、防腐剂(例如,对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如,BHT)、缓冲剂(例如,磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)以及泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂为已熟知的并且在此不需要详细讨论。
片剂可被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片剂)或者持续长时间段或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。
胶囊制剂可为硬明胶或软明胶类型,并且可以固体、半固体或液体形式含有活性组分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成的或植物来源的等效物形成。
固体剂型(例如,片剂、胶囊等)可为包衣或不包衣的。包衣可用作保护膜(例如,聚合物、蜡或清漆)或用作用于控制药物释放的机制或者用于美学或标识目的。包衣(例如,Eudragit TM型聚合物)可设计为在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因此,可选择包衣以便在胃肠道内的某些pH条件下降解,从而在胃或回肠、十二指肠、空肠或结肠中选择性释放所述化合物。
代替包衣或者除包衣之外,所述药物可以含有控释剂,例如释放延迟剂的固体基质来呈现,其可适于在胃肠道中以受控方式释放所述化合物。或者,所述药物可以聚合物包衣例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣来呈现,其可适于在胃肠道中的不同酸度或碱度条件下选择性释放所述化合物。或者,基质材料或阻滞释放包衣可采用易蚀聚合物(例如,马来酸酐聚合物)形式,在剂型通过胃肠道时所述聚合物基本上连续地被腐蚀。在另一个替代方案中,包衣可设计成在肠内微生物作用下崩解。作为另一个替代方案,活性化合物可配制为提供化合物释放的渗透控制的递送系统。可根据本领域技术人员熟知的方法制备渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂(例如,基于离子交换树脂的制剂)。
式(I)化合物可与载体一起配制并以纳米颗粒形式施用,所述纳米颗粒的表面积增加有助于其吸收。此外,纳米颗粒提供直接渗透到细胞中的可能性。纳米颗粒药物递送系统描述于Ram B Gupta和Uday B.Kompella编辑的“Nanoparticle Technology for DrugDelivery”,Informa Healthcare,ISBN 9781574448573,2006年3月13日公布。用于药物递送的纳米颗粒还描述于J.Control.Release,2003,91(1-2),167-172以及Sinha等Mol.Cancer Ther.8月1日(2006)5,1909。
药物组合物通常包含约1%(w/w)至约95%(w/w)的活性成分和99%(w/w)至5%(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。优选地,所述组合物包含约20%(w/w)至约90%,%(w/w)活性成分和80%(w/w)至10%的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1%至约95%,优选约20%至约90%的活性成分。根据本发明的药物组合物可为,例如,单位剂量形式,如以安瓿、小瓶、栓剂、预充注射器、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
药学上可接受的赋形剂可根据期望的制剂物理形式来选择,并且可例如选自稀释剂(例如,固体稀释剂,如填充剂或膨胀剂;以及液体稀释剂,如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、流动助剂、控释剂(例如,阻滞释放或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂、成粒剂、色素、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、掩味剂、张力调节剂以及包衣剂。
本领域技术人员将具备专业知识来选择用于制剂中的成分的合适的量。例如,片剂和胶囊通常含有0-20%崩解剂、0-5%润滑剂、0-5%流动助剂和/或0-99%(w/w)填充剂/或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们还可含有0-10%(w/w)聚合物粘合剂、0-5%(w/w)抗氧化剂、0-5%(w/w)色素。缓释片可另外含有0-99%(w/w)控制(例如延迟)释放的聚合物(取决于剂量)。所述片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10%(w/w)聚合物、0-3%(w/w)色素和/或0-2%(w/w)增塑剂。
胃肠外制剂通常含有0-20%(w/w)缓冲剂、0-50%(w/w)共溶剂和/或0-99%(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内缓释的制剂还可含有0-99%(w/w)油。
用于口服施用的药物组合物可通过如下获得:如果需要使所得混合物成粒,则将活性成分与固体载体组合,并且如果需要或必需,在加入适当的赋形剂之后将所述混合物处理成片剂、糖衣丸芯或胶囊。也可以将它们并入到使活性成分扩散或以测量的量释放的聚合物或蜡状基质中。
本发明的化合物还可配制为固体分散剂。固体分散体为两种或多种固体的均匀的非常细的分散相。固溶体(分子分散系统)为一种固体分散体类型,它已知用于制药技术中(参见(Chiou和Riegelman,J.Pharm.Sci.,60,1281-1300(1971))并且适用于增加水溶性较差的药物的溶出度并增加其生物利用度。
本发明还提供包含以上所述固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、咀嚼片以及分散片或泡腾片。已知的赋形剂可与固体溶液掺混以得到所需剂型。例如,胶囊可包含与(a)崩解剂和润滑剂或者(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂掺混的固溶体。此外,胶囊可含有膨胀剂,如乳糖或微晶纤维素。片剂可包含与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂、膨胀剂以及助流剂掺混的固溶体。可咀嚼片剂可包含与膨胀剂、润滑剂以及如果需要与另外的增甜剂(如人造甜味剂)和合适的香料掺混的固溶体。固体溶液还可通过将药物和合适的聚合物的溶液喷雾到惰性载体诸如糖珠(‘空白丸芯’(non-pareils))的表面上而形成。这些糖珠可随后被装入胶囊或压成片剂。
所述药物制剂可以在单个包装、通常泡罩包装内含有整个治疗过程的“患者包”的形式提供给患者。患者包比传统处方有优势,其中药剂师将患者的药物供应与散装供应分开,因为患者总是可以使用包含在患者包中并且通常在患者处方中缺失的包装插入物。已显示包含包装插入物在医生的指导下改善患者顺从性。
用于局部使用和经鼻递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴片、凝胶、液滴以及插入物(例如眼内插入物)。可根据已知方法配制此类组合物。
用于直肠或阴道内施用的制剂的实例包括阴道栓和栓剂,其可例如由含有所述活性化合物的成形的可塑材料或蜡状材料形成。活性化合物的溶液也可用于直肠施用。
通过吸入施用的组合物可采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式,并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置的标准形式施用。此类装置是已熟知的。对于通过吸入的施用,粉末制剂通常包含活性化合物连同惰性固体粉状稀释剂如乳糖。
式(I)化合物通常将以单位剂量形式呈现并且同样地,通常将含有足够的化合物以提供所需的生物学活性水平。例如,制剂可含有1纳克至2克的活性成分,例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内,化合物的具体亚范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克,例如50毫克至500毫克),或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克,例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物,单位剂量形式可含有1毫克至2克,更通常为10毫克至1克,例如50毫克至1克,例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以达到所需的治疗效果的量施用于有需要的患者(例如人或动物患者)。
治疗方法
如本文所定义的式(I)化合物和子组可适用于预防或治疗通过IAP介导的一个范围的疾病状态或病状。因此,根据本发明的另一个方面,提供一种治疗通过IAP如XIAP和/或cIAP介导的疾病状态或病状的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)化合物。根据本发明的另一方面,提供一种治疗过度表达IAP如XIAP和/或cIAP的疾病状态或病状的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)化合物。此类疾病状态和病状的实例列出在上文中并且具体地包括癌症。
通常向需要此类施用的受试者例如人或动物患者、优选为人施用所述化合物。
通常将以治疗上或预防上有用的并且通常为无毒的量施用所述化合物。然而,在某些情况下(例如,在威胁生命的疾病的情况下),施用式(I)化合物的益处可超过任何毒性作用或副作用的缺点,在此情况下可认为以与毒性程度相关的量施用化合物为希望的。
可长期施用所述化合物以维持有利的治疗作用或者可仅短期施用所述化合物。或者,可以连续的方式或者以提供间歇性给药的方式(例如,脉动方式)施用它们。
式(I)化合物的典型的每日剂量的范围可为每千克体重100皮克至100毫克,更通常为每千克体重5纳克至25毫克,并且更通常为每千克体重10纳克至15毫克(例如,10纳克至10毫克,并且更通常为1微克/千克至20毫克/千克,例如1微克/千克至10毫克/千克),尽管在需要时可施用更高或更低的剂量。可在每日基础上或者在重复的基础上例如每2天或每3天或每4天或每5天或每6天或每7天或每10天或每14天或每21天或每28天施用式(I)化合物。
可以一个范围的剂量口服施用本发明的化合物,例如1至1500mg、2至800mg或者5至500mg,例如2至200mg或10至1000mg,具体的剂量实例包括10、20、50以及80mg。可每天一次或每天多于一次地施用所述化合物。可连续施用所述化合物(即,在治疗方案的持续时间内每天服用而没有间断)。或者,可间歇地施用所述化合物(即,在整个治疗方案持续时间内,持续给定的时间段如一周连续服用,然后停药一段时间如一周,并且然后连续服用另一时间段如一周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括一些方案,在所述方案中施用为一周服用,一周停用;或两周服用,一周停用;或三周服用,一周停用;或两周服用,两周停用;或四周服用,两周停用;或一周服用,三周停用的循环-持续一个或多个循环,例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多的循环。
在一个具体的给药方案中,将持续十天每天、具体地为持续一周多至五天每天一小时的时段向患者给予式(I)化合物的输注并且以所需间隔如两周至四周、具体地为每三周重复治疗。
更具体地说,可持续5天每天一小时的时段向患者给予式(I)化合物的输注并且每三周重复治疗。
在另一个具体的给药方案中,持续30分钟至1小时向患者给予输注,然后维持可变持续时间的输注,例如1至5小时,例如3小时。
在另一个具体的给药方案中,持续12小时至5天的时段向患者给予连续的输注,具体地为连续输注24小时至72小时。
然而,最后,施用的化合物的量和使用的组合物类型将与正在治疗的疾病或生理病状的性质相称并且将由医生判断。
已发现IAP拮抗剂可用作单一药剂或者与其它的抗癌药剂组合使用。例如,可有利的是将诱导细胞凋亡的拮抗剂与通过不同机制起作用的另一种药剂组合来调节细胞生长,从而治疗癌症发展的特征性特点中的两种。可进行组合实验,例如,如Chou TC、TalalayP.Quantitative analysis of dose-effect relationships:the combined effects ofmultiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regulat 1984;22:27-55所述的。
如本文所定义的化合物可作为单一治疗剂施用或者它们可与使用一种或多种其它化合物(或治疗剂)的疗法组合来施用,以用于治疗特定疾病状态,例如如上文所定义的肿瘤病。对于以上病状的治疗,本发明的化合物可有利地与一种或多种其它药剂,更具体地为与癌症疗法中的其它抗癌药剂或佐剂(疗法中的支持剂)组合来应用。可与式(I)化合物一起施用(无论是同时还是以不同时间间隔)的其它治疗剂或治疗的实例包括但不限于:
●拓扑异构酶I抑制剂;
●抗代谢药;
●微管靶向剂;
●DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂;
●烷化剂;
●单克隆抗体;
●抗激素剂;
●信号转导抑制剂;
●蛋白酶体抑制剂;
●DNA甲基转移酶;
●细胞因子和类维生素A;
●染色质靶向疗法;
●放射疗法;以及
●其它治疗剂或预防剂。
抗癌药剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自以下第(i)-(xlvi)组以及任选第(xlvii)组的任何药剂:
(i)铂化合物,例如顺铂(任选与氨磷汀组合)、碳铂或奥沙利铂;
(ii)紫杉烷化合物,例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)、多西他赛、卡巴他赛或拉罗他赛(larotaxel);
(iii)拓扑异构酶I抑制剂,例如喜树碱化合物,例如喜树碱、伊立替康(CPT11)、SN-38或拓扑替康;
(iv)拓扑异构酶II抑制剂,例如抗肿瘤表鬼臼毒素或足叶草毒素衍生物,例如依托泊苷或替尼泊苷;
(v)长春花生物碱,例如长春花碱、长春新碱、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁或vinvesir;
(vi)核苷衍生物,例如5-氟尿嘧啶(5-FU,任选与亚叶酸组合)、吉西他滨、卡培他滨、替加氟、UFT、S1、克拉屈滨、阿糖胞苷(Ara-C,胞嘧啶阿拉伯糖苷)、氟达拉滨、氯法拉滨或奈拉滨;
(vii)抗代谢药,例如氯法拉滨、氨基蝶呤或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤或羟基脲(羟基尿素);
(viii)烷化剂,如氮芥或亚硝基脲,例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡氮芥(BCNU)、苯达莫司汀、噻替派、美法仑、苏消安、洛莫司汀(CCNU)、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、异环磷酰胺(任选与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺、甲基环己基氯乙基硝基尿素或尼莫司汀(ACNU);
(ix)蒽环类、蒽醌类以及相关药物,例如柔红霉素、多柔比星(任选与右雷佐生组合)、多柔比星的脂质体制剂(例如,CaelyxTM、MyocetTM、DoxilTM)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、安吖啶或戊柔比星;
(x)埃博霉素,例如伊沙匹隆、帕土匹龙(patupilone)、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素B、脱氧埃博霉素B(也称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B(也称为BMS-247550)、aulimalide、isolaulimalide或luetherobin;
(xi)DNA甲基转移酶抑制剂,例如替莫唑胺、氮胞苷或地西他滨;
(xii)抗叶酸剂,例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠或雷替曲塞;
(xiii)细胞毒性抗生素,例如放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、洋红霉素、柔红霉素、左旋咪唑、普卡霉素或光辉霉素;
(xiv)微管蛋白结合剂,例如考布他丁(combrestatin)、秋水仙碱或诺考达唑;
(xv)信号转导抑制剂,如激酶抑制剂(例如,EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、PDGFR(血小板源生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶标激酶抑制剂)、Raf抑制剂、mTOR抑制剂,例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、多韦替尼(dovotinib)、阿西替尼、尼罗替尼、凡德他尼、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司、依维莫司(RAD 001)或维罗非尼(PLX4032/RG7204);
(xvi)极光激酶抑制剂,例如AT9283、巴拉塞替(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、塞尼色替(cenisertib)(R-763)、达鲁色替(danusertib)(PHA-739358)、阿利色替(alisertib)(MLN-8237)或MP-470;
(xvii)CDK抑制剂,例如AT7519、roscovitine、seliciclib、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、dinaciclib(SCH-727965)、7-羟基-星孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(亦称为SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709或AZD-5438;
(xviii)PKA/B抑制剂和PKB(akt)路径抑制剂,例如AT13148、AZ-5363、Semaphore,SF1126和MTOR抑制剂,如雷帕霉素类似物、AP23841和AP23573,钙调蛋白抑制剂(叉头易位抑制剂)、API-2/TCN(曲西瑞宾)、RX-0201、enzastaurin HCl(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316或KRX-0401(哌立福辛/NSC 639966);
(xix)Hsp90抑制剂,例如AT13387、除莠霉素、格尔德霉素(GA)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)(例如NSC-330507、Kos-953和CNF-1010)、盐酸17-二甲基氨基乙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)(例如,NSC-707545和Kos-1022)、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021,口服嘌呤)、ganetespib(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)或IPI-504;
(xx)单克隆抗体(未缀合或者与放射性同位素、毒素或其它试剂缀合)、抗体衍生物和相关药剂,如抗-CD、抗-VEGFR、抗-HER2或抗-EGFR抗体,例如利妥昔单抗(CD20)、奥法木单抗(CD20)、替伊莫单抗(CD20)、GA101(CD20)、托西莫单抗(CD20)、依帕珠单抗(CD22)、林妥珠单抗(CD33)、吉妥单抗(CD33)、阿仑单抗(CD52)、加利昔单抗(CD80)、曲妥单抗(HER2抗体)、帕妥珠单抗(HER2)、曲妥珠单抗-DM1(HER2)、厄妥索单抗(HER2和CD3)、西妥昔单抗(EGFR)、帕尼单抗(EGFR)、necitumumab(EGFR)、尼妥珠单抗(EGFR)、贝伐单抗(VEGF)、伊匹单抗(CTLA4)、卡妥索单抗(catumaxumab)(EpCAM和CD3)、阿巴伏单抗(CA125)、farletuzumab(叶酸受体)、elotuzumab(CS1)、地诺单抗(RANK配体)、figitumumab(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、马帕木单抗(mapatumumab)(TRAIL受体)、metMAB(met)、米妥莫单抗(GD3神经节苷脂)、他那莫单抗(naptumomab estafenatox)(5T4)或司妥昔单抗(IL6);
(xxi)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)或雌激素合成抑制剂,例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、法洛德(faslodex)或雷洛昔芬;
(xxii)芳香酶抑制剂和相关药剂,如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯氨鲁米特、米托坦或伏罗唑;
(xxiii)抗雄激素物质(即,雄激素受体拮抗剂)和相关药剂,例如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、环丙孕酮或酮康唑;
(xxiv)激素及其类似物,如甲羟孕酮、乙烯雌酚(亦称为已烯雌酚)或奥曲肽;
(xxv)类固醇,例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸酯、苯丙酸酯)、氟甲睾酮或棉子酚;
(xxvi)甾族细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17),例如阿比特龙;
(xxvii)促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA),例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组氨瑞林、乙酸亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林或德舍瑞林;
(xxviii)糖皮质激素,例如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松;
(xxix)分化剂如类维生素A、rexinoid、维生素D或视黄酸以及视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)例如异维甲酸、阿利维a酸、贝沙罗汀或维甲酸;
(xxx)法尼基转移酶抑制剂,例如替吡法尼;
(xxxi)染色质靶向疗法,如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,例如丁酸钠、辛二酰苯胺羟基酰胺酸(SAHA)、缩酚肽(FR 901228)、达西司特(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏立诺他、克林霉素(chlamydocin)、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101或阿拉丁(apicidin);
(xxxii)蛋白酶体抑制剂,例如硼替佐米、卡非佐米、CEP-18770、MLN-9708或ONX-0912;
(xxxiii)光动力学药物,例如卟吩姆钠或替莫卟吩;
(xxxiv)海洋生物来源的抗癌药,如曲贝替定(trabectidin);
(xxxv)用于放射性免疫疗法的放射性标记的药物,例如使用β粒子发射的同位素(例如,碘-131、钇-90)或α粒子发射的同位素(例如,铋-213或锕-225)放射性标记的药物,例如替伊莫单抗或碘托西莫单抗;
(xxxvi)端粒酶抑制剂,例如特洛他汀(telomestatin);
(xxxvii)基质金属蛋白酶抑制剂,例如巴马司他、马立马司他、普林如果司他(prinostat)或美司他(metastat);
(xxxviii)重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白介素(例如,白介素2),例如阿地白介素、地尼白介素、干扰素α2a、干扰素α2b或聚乙二醇干扰素α2b
(xxxix)选择性免疫反应调节剂,例如沙利度胺或雷利度胺;
(xl)治疗性疫苗,如sipuleucel-T(普罗文奇)或Onco Vex;
(xli)细胞因子活化剂,包括毕西巴尼(Picibanil)、罗莫肽、西佐喃、维鲁利秦或胸腺素;
(xlii)三氧化二砷;
(xliii)G-蛋白偶合受体(GPCR)抑制剂,例如阿曲生坦;
(xliv)酶,如L-天冬酰胺酶、培门冬酶、拉布立酶或培加酶;
(xlv)DNA修复抑制剂,如PARP抑制剂,例如奥拉帕尼、维利帕尼(velaparib)、iniparib、INO-1001、AG-014699或ONO-2231;
(xlvi)死亡受体激动剂(例如,TNF-相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体),如马帕木单抗(原来的HGS-ETR1)、conatumumab(原来的AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗、杜拉乐明、CS-1008、阿普单抗或者重组TRAIL配体如重组人TRAIL/Apo2配体;
(xlvii)预防剂(佐剂);即,减少或减轻一些与化学治疗剂相关的副作用的药剂,例如
-抗呕剂;
-预防或减小化学治疗剂相关的嗜中性粒细胞减少症持续时间并且预防由血小板、红血细胞或白血细胞水平减小所引起的并发症的药剂,例如白介素-11(例如,奥普瑞白介素)、红细胞生成素(EPO)及其类似物(例如,阿法达伯汀(darbepoetinα))、集落刺激因子类似物如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如,沙格司亭)以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其类似物(例如,非格司亭、聚乙二醇非格司亭);
-抑制骨吸收的药剂,如德尼单抗或二磷酸盐,例如唑来磷酸盐、唑来磷酸、帕米膦酸盐以及伊班膦酸盐;
-抑制炎症反应的药剂,如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙;
-用于在患有肢端肥大症或其它少见激素产生肿瘤的患者中减小血液生长激素和IGF-I(以及其它激素)的水平的药剂,例如合成形式的激素生长激素抑制素,例如乙酸奥曲肽;
-降低叶酸水平的药物的解毒剂,如亚叶酸或叶酸;
-用于疼痛的药剂,例如鸦片剂,如吗啡、二乙酰吗啡和芬太尼;
-非甾体抗炎药(NSAID),如COX-2抑制剂,例如塞来昔布、依托昔布和罗美昔布;
-用于粘膜炎的药剂,例如帕利夫明;
-用于治疗副作用、包括厌食、恶病质、水肿或血栓栓塞发作的药剂,如乙酸甲地孕酮。
存在于本发明的组合中的每种化合物可以单独变化的给药方案并且通过不同的路径给予。像这样,两种或更多种药剂中的每一种的剂量学可不同:各自可在相同时间或不同时间施用。本领域技术人员通过他或她的公知常识可知道使用的给药方案和组合疗法。例如,本发明的化合物可与根据其现有组合方案施用的一种或多种其它药剂组合来使用。以下提供了标准组合方案的实例。
在每个疗程中,紫杉烷化合物有利地以每平方米身体表面积50至400mg(mg/m2)、例如75至250mg/m2的剂量施用,具体地对于紫杉醇剂量为约175至250mg/m2并且对于多西他赛剂量为约75至150mg/m2。
在每个疗程中,喜树碱化合物有利地以每平方米身体表面积0.1至400mg(mg/m2)、例如1到300mg/m2的剂量施用,具体地对于伊立替康剂量为约100至350mg/m2并且对于拓扑替康剂量为约1至2mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤足叶草毒素衍生物有利地以每平方米身体表面积30至300mg(mg/m2)、例如50至250mg/m2的剂量施用,具体地对于依托泊苷剂量为约35至100mg/m2并且对于替尼泊苷剂量为约50至250mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤长春花生物碱有利地以每平方米身体表面积30mg(mg/m2)的剂量施用,具体地对于长春花碱剂量为约3至12mg/m2,对于长春新碱剂量为约1至2mg/m2并且对于长春瑞滨剂量为约10至30mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤核苷衍生物有利地以每平方身体表面积200至2500mg(mg/m2)、例如700至1500mg/m2的剂量施用,具体地对于5-FU剂量为200至500mg/m2,对于吉西他滨剂量为约800至1200mg/m2并且对于卡培他滨剂量为约1000至2500mg/m2。
在每个疗程中,烷化剂如氮芥或亚硝基脲有利地以每平方米身体表面积100至500mg(mg/m2)、例如120至200mg/m2的剂量施用,具体地对于环磷酰胺剂量为约100至500mg/m2,对于苯丁酸氮芥剂量为约0.1至0.2mg/kg,对于卡莫司汀剂量为约150至200mg/m2,并且对于洛莫司汀剂量为约100至150mg/m2。
在每个疗程中,抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以每平方米身体表面积10至75mg(mg/m2)、例如15至60mg/m2的剂量施用,具体地对于阿霉素剂量为约40至75mg/m2,对于柔红霉素剂量为约25至45mg/m2并且对于依达比星剂量为约10至15mg/m2。
抗雌激素剂根据具体药剂和待治疗的病状有利地以每天约1至100mg的剂量施用。他莫昔芬有利地以5至50mg、优选10至20mg的剂量每天两次地口服施用,将疗法持续足够的时间以实现并维持治疗作用。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次地口服施用,将疗法持续足够的时间以实现并维持治疗作用。阿那曲唑有利地以约1mg每天一次地口服施用。屈洛昔芬有利地以约20-100mg剂量每天一次地口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg剂量每天一次地口服施用。依西美坦有利地以约25mg剂量每天一次地口服施用。
抗体有利地以每平方米身体表面积约1至5mg(mg/m2)的剂量施用,或者如果不同的话则如本领域已知地。在每个疗程中,曲妥单抗有利地以每平方米身体表面积1至5mg(mg/m2)、具体地2至4mg/m2的剂量施用。
在式(I)化合物以与一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂(优选一种或两种,更优选一种)的组合疗法施用的情况下,可同时或依次施用所述化合物。在后一种情况下,两种或更多种化合物将在一个时间段并且以足以确保实现有利作用或协同作用的量和方式施用。当依次施用时,它们可以紧密隔开的间隔(例如,5-10分钟的时间段)或较长的间隔(例如,间隔1、2、3、4或更多小时或甚至在需要时间隔更长的时间段)施用,精确剂量方案将与治疗剂的性质相称。这些剂量可例如美国疗程施用一次、两次或更多次,这可例如每7天、14天、21天或28天重复。
将了解的是,优选的施用方法和顺序以及用于组合的每种组分的相应剂量和方案将取决于正在施用的具体的其它药剂和本发明的化合物、其施用路径、正在治疗的特定肿瘤以及正在治疗的特定宿主。施用的最佳方法和顺序以及剂量和方案可容易通过本领域技术人员使用常规方法并且根据本文所列出的信息来确定。
当作为组合给予时根据本发明的化合物与一种或多种其它抗癌剂的重量比可通过本领域技术人员确定。所述比率和施用的精确剂量和频率取决于根据本发明的特定化合物和所使用的其它抗癌剂、正在治疗的特定病状、正在治疗的病状严重性、特定患者的年龄、体重、性别、膳食、施用时间和一般身体状况、施用模式以及个体可服用的其它药剂,如本领域技术人员所熟知的。此外,明显的是可根据治疗的受试者的反应和/或根据开本发明的化合物的处方的医生的评价来降低或增加有效的每日量。本发明的式(I)化合物与另一种抗癌剂的特定重量比的范围可为1/10至10/1,更具体地为1/5至5/1,甚至更具体地为1/3至3/1。
本发明的化合物还可与非化学疗法的治疗如放射疗法、光动力学疗法、基因疗法;手术和膳食控制结合来施用。
本发明的化合物在使肿瘤细胞对放射疗法和化学疗法敏感中也具有治疗应用。因此,本发明的化合物可用作“辐射敏化剂”和/或“化疗增敏剂”,或者可与另一种“辐射敏化剂”和/或“化疗增敏剂”组合来给予。在一个实施方案中,本发明的化合物用作化疗增敏剂。
术语“辐射敏化剂”被定义为以治疗有效量施用给患者以增加细胞对电离辐射的敏感性和/或辅助治疗可用电离辐射进行治疗的疾病的分子。
术语“化疗增敏剂”被定义为以治疗有效量施用给患者以增加细胞对化学疗法的敏感性和/或辅助治疗可用化学疗法进行治疗的疾病的分子。
很多癌症治疗方案目前采用辐射敏化剂连同x-射线辐射。x-射线活化的辐射敏化剂的实例包括但不限于以下各项:甲硝唑、米索硝唑、脱甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫拉唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、尼莫拉唑、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胸苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂以及其治疗上有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力学疗法(PDT)采用可见光作为敏化剂的辐射活化剂。光动力学辐射敏化剂的实例包括以下各项但不限于:血卟啉衍生物、光卟啉(Photofrin)、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌及其治疗上有效的类似物和衍生物。
辐射敏化剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合来施用,所述其它化合物包括但不限于:促进辐射敏化剂并入靶细胞中的化合物;控制治疗剂、营养物和/或氧气流向靶细胞的化合物;在使用或未使用另外的辐射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂;或者用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗上有效的化合物。
化疗增敏剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合来施用,所述其它化合物包括但不限于:促进化疗增敏剂并入靶细胞中的化合物;控制治疗剂、营养物和/或氧气流向靶细胞的化合物;作用于肿瘤的化学治疗剂;或者用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗上有效的化合物。发现钙拮抗剂例如维拉帕米适用于与抗肿瘤药组合,以在对接受的化学治疗剂具有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性并且加强此类化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的功效。
对于在与另一种化学治疗剂的组合疗法中的用途,式(I)化合物和一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂可例如一起配制在含有两种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型中,即在含有所有组分的单位药物组合物中。在一个替代实施方案中,单个治疗剂可单独地配制并且以试剂盒的形式任选与其用途说明书一起呈现。
在一个实施方案中,提供了式(I)化合物与一种或多种(例如,1种或2种)其它治疗剂(例如,如以上所述的抗肿瘤剂)的组合。
在另一个实施方案中,提供式(I)化合物与一种或多种(例如,1种或者2种)其它治疗剂(例如,抗肿瘤剂)的组合在疗法如癌症的预防或治疗中的用途。
在一个实施方案中,药物组合物包括式(I)化合物连同药学上可接受的载体和任选一种或多种治疗剂。
在另一个实施方案中,本发明涉及根据本发明的组合在制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种含有式(I)化合物和一种或多种抗癌剂的产品,它作为组合制剂用于同时、单独或依次用于治疗罹患癌症的患者。
实施例
本发明现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案进行阐述,但不限于这些实施方案。化合物使用自动命名方案(naming package)如AutoNom(MDL)进行命名或者通过化学供应商进行命名。
提供用于说明所使用的方法的以下合成方案;对于给定制备或步骤,所使用的前体可不必源于根据给定的描述中的步骤合成的单个批次。在实施例中,使用以下缩写。
AcOH 乙酸
Boc 叔-丁氧基羰基
Boc-Abu-OH (S)-2-(Boc-氨基)丁酸
BuLi 丁基锂
CDI 1,1-羰基二咪唑
DAST 三氟化二乙氨基硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺
DMC 碳酸二甲酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 盐酸1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
HATU 六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲)
HBTU 六氟磷酸邻-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
HOAt 1-羟基氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
IPA 异丙基醇
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min. 分钟
MS 质谱法
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钾
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱法
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(o)
Pd(OAc)2 乙酸钯(2)
Pd(PPh3)4 四(三苯基磷化氢)钯(0)
汽油 沸点范围为40℃-60℃的石油醚级分
PyBrop 六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基-磷
RT 室温
SiO2 二氧化硅
TBABr 四丁基溴化铵
TBAF 四丁基氟化铵
TBTU 四氟硼酸N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMEDA N,N,N,N-四甲基乙二胺
NMR数据:除非指示,否则在25℃下在以400 MHz运行的Bruker Avance I光谱仪上记录1H NMR光谱。使用Topspin 2.1软件处理并分析数据。对于NMR数据,在分配的质子数目小于分子中的理论质子数目的情况下,确保通过溶剂和/或水峰掩盖明显丢失的信号。此外,在质子NMR溶剂中获得光谱的情况下,发生NH和/或OH质子与溶剂的交换并且因此没有正常观察到此类信号。
IR数据:使用Bruker Alpha P IR光谱仪记录IR光谱。
分析型和制备型LC-MS系统
分析型LC-MS系统和方法描述
在以下实施例中,通过使用如下所示的系统和操作条件的质谱仪来表征化合物。在具有不同同位素的原子存在并且引用单个质量的情况下,对于化合物所述的质量为单一同位素质量(即,35Cl;79Br等)。
Waters Platform LC-MS系统:
HPLC系统: Waters 2795
质谱检测器: Micromass Platform LC
PDA检测器: Waters 2996PDA
·Platform MS条件:
毛细管电压: 3.6kV(ES负离子3.40kV)
锥孔电压: 30V
源温度: 120℃
扫描范围: 125-800amu
电离模式: 电喷雾正离子或
电喷雾负离子或
电喷雾正离子&负离子模式
Waters Fractionlynx LC-MS系统:
HPLC系统: 2767自动取样器-2525二元梯度泵
质谱检测器: Waters ZQ
PDA检测器: Waters 2996PDA
·Fractionlynx MS条件:
毛细管电压: 3.5kV(ES负离子3.25kV)
锥孔电压: 40V(ES负离子25V)
源温度: 120℃
扫描范围: 125-800amu
电离模式: 电喷雾正离子或
电喷雾负离子或
电喷雾正离子&负离子模式
Agilent 1200SL-6140 LC-MS系统-RAPID:
HPLC系统: Agilent 1200系列SL
质谱检测器: Agilent 6140单相四极杆
第二检测器: Agilent 1200MWD SL
·Agilent MS条件:
毛细管电压: ES正离子4000V(ES负离子3500V)
碰撞电压/增益:100
增益: 1
干燥气体流: 7.0L/min
气体温度: 345℃
喷雾器压力: 35psig
扫描范围: 125-800amu
电离模式: 电喷雾正离子-负离子开关
制备型LC-MS系统和方法描述
制备型LC-MS为用于纯化小有机分子如本文所述的化合物的一种标准且有效的方法。液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法可以变化以提供对粗物质的更好分离和MS对样品检测的改进。制备型梯度LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化制备型LC-MS方法并且然后使用它们纯化化合物的方法为本领域已熟知的。此类方法描述于Rosentreter U、Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64和Leister W、Strauss K、Wisnoski D、Zhao Z、Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparative purificationand analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322-9。
在下文中描述了用于通过制备型LC-MS纯化化合物的若干种系统,尽管本领域技术人员将了解的是可使用所述系统和方法的替代系统和方法。通过本文提供的信息,或采用替代的色谱系统,本领域技术人员可通过制备型LC-MS纯化本文所述的化合物。
Waters Fractionlynx系统:
●硬件:
2767双回路自动进样器/级分收集器
2525制备泵
用于柱选择的CFO(柱流管理器)
作为补充泵的RMA(Waters试剂管理器)
Waters ZQ质谱仪
Waters 2996光电二极管阵列检测器
Waters ZQ质谱仪
●Waters MS运行条件:
毛细管电压:3.5kV(ES负离子3.2kV)
锥孔电压:25V
源温度:120℃
扫描范围:125-800amu
电离模式:电喷雾正离子或 电喷雾负离子模式
Agilent 1100LC-MS制备系统:
●硬件:
自动取样器:1100系列“prepALS”
泵:用于制备型流体梯度的1100系列“PrepPump”和用于在制备流体中泵送改性剂的1100系列“QuatPump”
UV检测器:1100系列“MWD”多波长检测器
MS检测器:1100系列“LC-MSD VL”
级分收集器:2דPrep-FC”
补充泵:“Waters RMA”
Agilent有源分离器
●Agilent MS运行条件:
毛细管电压:4000V(ES负离子3500V)
碰撞电压/增益:150/1
干燥气体流:12.0L/min
气体温度:350℃
喷雾器压力:50psig
扫描范围:125-800amu
电离模式:电喷雾正离子或 电喷雾负离子模式
●柱:
可使用一个范围的可商购柱(非手性和手性两种),以使得在与流动相、有机改性剂和pH结合的情况下它们能够最大地涵盖广泛范围的选择性。根据制造商推荐的运行条件使用所有的柱。如果可用,通常使用5微米颗粒尺寸的柱子。例如,来自Waters(包括但不限于XBridgeTM Prep OBDTM C18和Phenyl,Prep T3 OBDTM和SunfireTM Prep OBDC18 5μm 19x 100mm)、Phenomenex(包括但不限于Synergy MAX-RP和LUXTM Cellulose-2)、Astec(ChirobioticTM柱子包括但不限于V,V2和T2)和(包括但不限于AD-H)的柱子可用于筛选。
●洗脱剂:
结合柱制造商推荐的固定相限制来选择流动相洗脱剂,以便优化柱的分离性能。
●方法:
非手性制备型色谱
如所示的,描述的化合物实施例已使用如Snyder L.R.,、Dolan J.W.,High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model,Wiley,Hoboken,2007中描述的下列推荐开发的方法进行HPLC纯化。
手性制备型色谱
使用手性固定相(CSP)的制备型分离为用于拆分对映异构体混合物的天然技术。同样地,本发明可应用于分离对映异构体和非手性分子。用于在CSP上优化制备型手性分离并且然后使用它们纯化化合物的方法为本领域熟知的。此类方法描述于Beesley T.E.、Scott R.P.W.;Chiral Chromatography;Wiley,Chichester,1998。
制备1:(R)-2-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-丙酰-氨基)-丙酸甲酯
将二异丙基乙胺(375mL)逐滴添加到盐酸(R)-2-氨基-丙酸甲酯(100g,0.716mol)、EDC(165g,0.86mol)、苄氧羰基-L-丝氨酸(171.4g,0.716mol)和DCM(3.6L)的冷却混合物中。将所得混合物在氮气下在环境温度下搅拌16h。在真空中在40℃下去除溶剂之后,用饱和碳酸钠(1L)、水(1L)稀释残余物并且用EtOAc(2L,2x 1L)提取。用2M盐酸(1L)、饱和盐水溶液(1L)洗涤合并的有机相,用硫酸镁干燥并且在真空中在40℃下浓缩,以获得作为无色固体的标题化合物(172g)。1H NMR(Me-d3-OD):7.44-7.28(6H,m),5.13(2H,s),4.46(1H,d),4.43(1H,d),4.25(1H,t),3.82-3.68(5H,m),1.39(3H,d)。
制备2:(3S,6R)-3-羟甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮
在氮气下向(R)-2-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基)-丙酸甲酯(172g,0.53mol)添加10%Pd/C(8.6g)、MeOH(530mL)和环己烯(344mL)。将混合物加热回流17h。添加MeOH(500mL)并且继续回流1h。通过硅藻土垫过滤热反应混合物,用热MeOH(2x 500mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液。使所得固体在2-丁酮(400mL)中浆化并且在10min内逐渐添加汽油(400mL)。在搅拌30min之后,过滤固体,用2∶1汽油/2-丁酮(300mL)洗涤滤饼。在真空中在40℃下干燥滤饼,以获得作为米白色固体的标题化合物(68.3g)。1H NMR(DMSO-d6):8.08(1H,s),7.90(1H,s),5.11(1H,t),3.92(1H,q),3.80-3.71(1H,m),3.71-3.60(1H,m),3.58-3.47(1H,m),1.24(3H,d)。
制备3:盐酸((2R,5R)-5-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇
向(3S,6R)-3-羟甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮(34g,0.215mol)添加到硼烷的THF溶液(1M,1.6L,1.6mol)中并且将混合物加热至70℃,持续18h。在冰中冷却溶液,然后逐渐添加MeOH(425mL),随后添加5M盐酸(113mL)。持续2h将混合物加热至70℃并且然后冷却至环境温度。过滤所得的固体,用THF(200mL)洗涤滤饼并且在真空中在40℃下干燥,以获得作为无色固体的标题化合物(39.3g)。1H NMR(DMSO-d6):9.79(3H,s),5.59(1H,s),3.76-3.40(5H,m),3.19-2.94(2H,m),1.28(3H,d)。
制备4:(2R,5R)-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃(冰浴)下向MeOH(96mL)中的盐酸((2R,5R)-5-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇(20g,119mmol)中添加三乙胺(48.7mL,357mmol)。经30min添加MeOH(145mL)中的二碳酸叔丁酯(61g,280mmol)。将反应温度维持在<10℃下1h,经1h升温至环境温度并且然后加热至50℃,持续18h。将反应浓缩并且将残余物溶解于乙醇(397mL)中。添加NaOH(23.8g,595mmol)的水(397mL)溶液并且将反应加热至100℃,持续18h,然后冷却至环境温度。将混合物用1MHCl(~300mL)中和至pH 9(使用pH计),然后用氯仿(3x 700mL)提取,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将残余物重新溶解于MeOH并且浓缩,然后在真空中在40℃下干燥,以获得作为无色固体的标题化合物(21g,75%)。1H NMR(Me-d3-OD):4.20-4.07(1H,m),3.79(1H,dd),3.71-3.58(2H,m),3.54(1H,dd),3.24(1H,dd),3.18-3.01(1H,m),3.01-2.89(1H,m),2.55(1H,dd),1.48(9H,s),1.25(3H,s)。
制备5:(2R,5R)-4-苄基-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2R,5R)-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.48g,15.1mmol)、苯甲醛(1.76g,16.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.84g,18.1mmol)和1,2-二氯乙烷(30mL)的混合物在20℃下搅拌18h,然后将其分配在饱和NaHCO3水溶液(150mL)与DCM(3x 50mL)之间。干燥合并的有机提取物(Na2SO4),然后在真空中干燥,以获得油。色谱法(SiO2,汽油中的0-30%EtOAc)获得作为无色固体的标题化合物(4.588g,74%)。MS:[M+H]+=321。
制备6:(2R,5R)-4-苄基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将甲磺酰氯(570μL,7.35mmol)添加到在DCM(30mL)中含有TEA(2.6mL,18.4mmol)的(2R,5R)-4-苄基-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g,6.12mmol)中。将溶液在室温下搅拌18h。将反应分配在NH4Cl水溶液与DCM之间。收集有机相,将其在MgSO4上干燥,过滤并且在真空中浓缩。色谱法(在汽油中的30%EtOAc)获得作为白色固体的标题化合物(1.6g)。MS:[M+H]+=339。
制备7:2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺
将N-碘代丁二酰亚胺(24.75g,110.0mmol)添加到2-氯-吡啶-4-基胺(12.85g,100.0mmol)的乙腈(400mL)溶液中,并且搅拌混合物并将其在回流下保持过夜。在冷却至室温时,在真空中去除溶剂并且将残余物分配在EtOAc(250mL)、饱和硫代硫酸钠(100mL)与水(250mL)之间。分离有机层,将其用水(2×250mL)洗涤,分离并且在真空中去除溶剂,以提供在二氧化硅上经历柱色谱的橙色油。用汽油中的30%-50%EtOAc进行的梯度洗脱提供淡橘色固体,所述固体用汽油中的25%EtOAc(80mL)洗涤。通过过滤收集固体并且抽吸干燥以提供作为米白色固体的标题化合物(7.32g)。在真空中将母液浓缩至干燥并且使残余物在二氧化硅上经历柱色谱。用汽油中的30%-50%EtOAc进行的洗脱提供另一种纯的物质(1.90g)。合并的产率:(9.22g,36%)1H NMR(DMSO-d6)8.20(1H,s),6.64(1H,s),6.50(2H,brs)。MS:[M+H]+255。
制备8:(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺
将叔丁醇钾(4.56g,40.73mmol)添加到2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺(8.62g,33.94mmol)的无水THF(140mL)搅拌溶液中并且将混合物在室温下搅拌0.25h。添加3-溴-2-甲基-丙-1-烯(5.51g,40.73mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂并且将残余物分配在DCM(100mL)与水(100mL)之间。分离有机层,在真空中去除溶剂并且使残余物在二氧化硅上经历柱色谱。用汽油中的5%-20%EtOAc进行的梯度洗脱提供作为淡黄色油的标题化合物(7.93g,76%)。1H NMR(DMSO-d6)8.24(1H,s),6.50(1H,br t),6.39(1H,s),4.84(1H,d),4.73(1H,d),3.83(2H,d),1.70(3H,s)。MS:[M+H]+309。
制备9:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将乙酸钯(II)(300mg,1.34mmol)、甲酸钠(2.40g,30.53mmol)、四正丁基氯化铵(8.48g,30.53mmol)和三乙胺(10.6mL,76.32mmol)添加到(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(7.85g,25.44mmol)的甲苯(200mL)和水(10mL)的溶液中并且将混合物搅拌并且保持在100℃下在氮气氛下过夜。在热的时候过滤混合物并且用甲苯(50mL)、水(50mL)和EtOAc(50mL)冲洗固体。在真空中去除有机相,用水(100mL)稀释含水残余物并且用EtOAc(2×200mL)提取。分离有机层,在真空中去除溶剂并且使残余物在二氧化硅上经历柱色谱。用汽油中的30%-100%EtOAc进行的洗脱提供作为无色固体的标题化合物(4.12g,89%)。1H NMR(DMSO-d6)7.72(1H,s),6.75(1H,br s),6.33(1H,s),3.32(2H,d),1.25(6H,s)。MS:[M+H]+183。
制备10:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
向6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1.3g,7.4mmol)的THF(20mL)溶液中添加二碳酸叔丁酯(4.1g,18.6mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(2.22g,18.6mmol)并且将溶液搅拌2h。添加水(60mL)并且用EtOAc提取产物。用盐水洗涤有机相,干燥(MgSO4),过滤并且蒸发。色谱法(SiO2,用汽油-EtOAc 0-40%洗脱)获得标题化合物(1.04g)。1H NMR(Me-d3-OD):8.04(1H,s),7.60(1H,s),3.81(2H,s),1.59(9H,s),1.40(6H,s)。MS:[M+H]+=283。
替代程序:将叔丁醇钾(600mg,5.36mmol)添加到6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(800mg,4.38mmol)的无水THF(15mL)搅拌溶液中并且将混合物在室温下搅拌10分钟。添加二碳酸二叔丁酯(1.07g,4.89mmol)的无水THF(15mL)溶液并且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除有机溶液,用水(100mL)稀释含水残余物并且用EtOAc(2x 200mL)提取。将有机层合并并且在真空中去除溶剂以提供标题化合物(1.19g,96%),NMR数据与先前获得的数据相一致。
制备11:5-溴-2-碘-吡啶-3-基胺
将3-氨基-5-溴吡啶(13.8g,79.8mmol)溶解于乙酸(440mL)中并将其置于氮气氛下。将N-碘代丁二酰亚胺(16.15g,71.8mmol)装入反应中,将所述反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并且在EtOAc(200mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)分配残余物。分离各层并且用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤有机相。用EtOAc(3x 200mL)提取有机相。用硫酸镁干燥有机提取物,过滤并且浓缩。色谱法(二氧化硅;70%DCM:30%庚烷中封装的1.4Kg,用庚烷中的70%-100%DCM洗脱)获得标题化合物(11.5g)。1H NMR(270MHz,CDCl3):7.83(1H,m),7.04(1H,m),4.33(2H,br s)。
制备12:(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺
根据与制备8中所述的那些方法类似的方法制备标题化合物,除了使用5-溴-2-碘吡啶基-3-胺、叔丁醇钾(1.1当量)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.1当量)之外,1H NMR(270MHz,CDCl3):7.76(1H,d),6.72(1H,d),4.92(2H,m),4.61(1H,s),3.70(2H,d),1.69(3H,s)。
制备13:6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(10.2g,28.9mmol)、四丁基氯化铵(9.64g,34.7mmol)、甲酸钠(2.36g,34.7mmol)、乙酸钯(0.97g,4.3mmol)、三乙胺(8.76g,86.7mmol)、水(12.1mL)以及二甲亚砜(255mL)的混合物在100℃在氮气下搅拌1h。通过添加冰(100g)来冷却混合物,然后用水(200mL)稀释所述混合物同时搅拌。将混合物分配在水(1L)与甲苯(600mL)和EtOAc(50mL)的混合物之间。用水(4x 250mL)洗涤有机相,将其干燥(Na2SO4)并且在真空中蒸发,以获得棕色的油。色谱法(SiO2,用40-60石油醚中的0-100%乙醚进行梯度洗脱)获得作为黄色固体的标题化合物(2.84g)。MS:[M+H]+=227,229。
制备14:6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将6-溴-2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.45g,10.8mmol)溶解于THF(44mL)中并且将其置于氮气氛下。将叔丁醇钾(1.2g,10.8mmol)添加到反应中,将所述反应在室温下搅拌10分钟。将二碳酸二叔丁酯(2.73mL,11.9mmol)装入反应中,将所述反应搅拌1h。将另一份二碳酸二叔丁酯(0.25mL,1.0mmol)添加到反应中。在另外45分钟之后,将反应浓缩。将残余物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间。分离各层并且用DCM(2x 50mL)提取水层。用硫酸镁干燥有机提取物,过滤并且浓缩。色谱法(二氧化硅;在庚烷中封装250g,用5%EtOAc:庚烷洗脱)获得标题化合物(2.3g),MS:[M+H]+=327。
制备15:6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(3.27g,10.0mmol)、溴化锂(2.58g,30.0mmol)、(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(0.136g,0.2mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)以及THF(30mL)的氮脱气混合物添加到4-氟-苄基氯化锌的THF(0.5M,40mL,20mmol)溶液中,并且将所得的混合物在20℃下搅拌3h。将所述混合物倒入水(150mL)和5%柠檬酸水溶液(30mL)中,并且用Et2O(3x70mL)提取所得的混合物。用水(100mL)、盐水(3x100mL)洗涤有机相,将其干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发,以获得油。色谱法(SiO2,用汽油-EtOAc 0-30%洗脱)获得作为油的标题化合物(3.5g,99%)。MS:[M+H]+=357。
制备16:6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
用5M盐酸(62.5mL)处理6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(9.0g,25mmol)的甲醇(62.5mL)溶液并且将混合物在20℃下搅拌18h,然后在50℃下加热2h。将溶剂蒸发并且将残余物分配在水(200mL)与EtOAc(3x)之间。将水相缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液并且通过过滤收集所得的固体,以提供标题化合物(3.45g)。1HNMR(CDCl3):7.81(1H,s),7.16(2H,dd),6.99(2H,t),6.58(1H,d),3.84(2H,s),3.38(2H,s),1.36(6H,s)。MS:[M+H]+=257。通过水性酸提取合并的有机提取物并且然后碱化合并的水性提取物来获得另外的标题化合物(1.5g)。
根据与制备15和16所述的那些方法类似的方法制备以下化合物:
6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶;MS:[M+H]+=257。
6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;MS:[M+H]+=275。
6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶;MS:[M+H]+=275。
制备17:盐酸2-氯-1-[6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮
在20℃下,稳定地经0.2h向6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.68g,26mmol)的乙腈(20mL)搅拌溶液中添加氯乙酰氯(3.83g,2.7mL,33.9mmol)的乙腈(10mL)溶液,使用外部冰-甲醇浴将反应混合物维持20℃或者20℃之下。获得澄清溶液,然后在内部温度达到0℃时,固体开始从反应混合物中结晶。在20℃下持续搅拌1h,然后缓慢添加甲苯(20mL)和40-60石油醚(20mL)并且持续搅拌0.2h。通过过滤收集所得的无色固体,以获得标题化合物(8.0g,83%)。1H NMR(Me-d3-OD):8.81(1H,s),8.31(1H,s),7.39-7.29(2H,m),7.16-7.04(2H,m),4.45(2H,s),4.19(4H,s),1.58(6H,s)。MS:[M+H]+=333。
根据与制备17中所述的程序类似的程序制备以下化合物。
17A:盐酸2-氯-1-[6-(4-氯-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-乙酮;MS:[M+H]+=333。
17B:盐酸2-氯-1-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-乙酮;MS:[M+H]+=351。
17C:盐酸2-氯-1-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮;MS:[M+H]+=351。
17D:2-氯-1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-乙酮;MS:[M+H]+=317。
制备18:(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气下将细磨的碘化钾(7.5g,45.26mmol)添加到(2R,5R)-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.7g,24.89mmol)、盐酸2-氯-1-[6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(8.35g,22.63mmol)、碳酸钾(12.5g,90.51mmol)以及乙腈(100mL)的混合物中。将所述混合物在20℃下搅拌过夜。将所述混合物分配在水(300mL)与EtOAc(300mL)之间并且将有机相干燥并在真空中蒸发,以获得标题化合物(12.14g)。MS:[M+H]+=527。
制备19:(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下,将甲基磺酰氯(0.76mL,10mmol)添加到(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧叔丁酯(4.33g,8.23mmol)和三乙胺(3.6mL,24.7mmol)的DCM(50mL)溶液中。将溶液升温至室温并且在氮气氛下搅拌过夜。将所述混合物分配在氯化铵水溶液(100mL)与DCM(100mL)之间并且将有机相干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。色谱法(SiO2,用汽油-EtOAc 0-70%梯度来洗脱)获得标题化合物(3.44g,77%)。MS:[M+H]+=545。
制备20:(2R,5S)-5-(2-氰基-咪唑基-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10g,0.18mmol)、2-氰基咪唑(0.025g,0.27mmol)、碳酸钾(0.10g,0.72mmol)和碘化钾(0.09g,0.54mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在90℃下加热18h,冷却,然后分配在水(30mL)与DCM(3x 20mL)之间。将合并的有机提取物干燥并蒸发,以获得油。色谱法(SiO2,汽油梯度中的0-100%EtOAC)获得作为油的标题化合物(0.102g)。MS:[M+H]+=602。
通过根据与制备20所述的方法类似的方法制备以下所列出的化合物:
(2R,5R)-5-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=605。
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=591。
2-[(2R,5R)-2-(4,5-二甲基-咪唑-1-基甲基)-5-甲基-哌嗪-1-基]-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙烷;MS:[M+H]+=605。
2-[(2R,5R)-2-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-5-甲基-哌嗪-1-基]-1-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙烷;MS:[M+H]+=605。
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(2-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=645。
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-咪唑-1-基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=577。
(2R,5S)-5-(2,4-二甲基-咪唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=605。
(2R,5R)-5-(2-氯-咪唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=611。
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=618。
(2R,5S)-5-(4-氯-2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=625。
(2R,5S)-5-(4-氰基-2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=616。
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(4-甲基-咪唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(5-甲基-咪唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=591。
(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(5-甲基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=592;以及(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(4-甲基-[1,2,3]三唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=592;通过快速色谱法分离的区域异构体混合物。
(2R,5S)-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(2R,5S)-5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-咪唑基-1-基甲基]-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=735。
(2R,5R)-5-(3,4-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(2R,5R)-5-(4,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=605。
(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;MS:[M+H]+=592。
制备21:6-丁基-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.82g,10mmol)、溴化锂(2.58g,30mmol)、(1,3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(0.136g,0.2mmol)、丁基溴化锌(0.5M,在THF中;40mL,20mmol)、THF(30mL)以及NMP(30mL)的脱气混合物在氮气下在20℃下搅拌18h。将混合物倒入水(200mL)中并且用醚提取。用10%柠檬酸水溶液(30mL)处理水相,然后用醚(100mL)再次提取。用汽油(50mL)处理合并的醚层,然后用水(3x 80mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相并且蒸发,以获得淡黄色油(2.90g)。将此物质和3-氯过氧苯甲酸(3.0g,13.4mmol)在DCM中的混合物在20℃下搅拌2h。另外添加3-氯过氧苯甲酸(1.0g,7.7mmol)并且持续搅拌1h。然后将混合物直接应用于预填充二氧化硅柱中。色谱法(SiO2梯度洗脱,0-20%,在汽油中的EtOAc)获得标题化合物(1.725g)。MS:[M+H]+=321。
制备22:6-(1-羟基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将6-丁基-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.72g,5.4mmol)和乙酸酐(10mL)的混合物在100℃下搅拌2h,然后将其倒入冰水(50g)中。将所得混合物搅拌1h,然后用NaHCO3处理。用DCM(3x 50mL)提取并且将合并的提取物干燥并蒸发,以获得油。用水(2mL)、甲醇(10mL)和氢氧化钠(0.28g)处理此物质并且然后在20℃下将混合物搅拌2h。将混合物倒入盐水中并且用DCM(3x 50mL)提取。将合并的有机提取物干燥并蒸发,以获得油。色谱法(SiO2,汽油梯度中的0-50%醚)获得标题化合物(1.44g)。MS:[M+H]+=321。
制备23:6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将6-(1-羟基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.44g,4.5mmol)和氧化锰(IV)(3.92,45mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在20℃下搅拌18h。通过过滤去除固体并且蒸发掉滤液,以获得固体(1.19g)。在-78℃下在氮气下将此物质的DCM(4mL)溶液添加到DAST(3.61g,22.5mmol)的DCM(8mL)搅拌溶液中。将混合物在-70℃下搅拌1h,然后在20℃下搅拌40h。将混合物缓慢倒入冰水(~80g)中并且用NaHCO3中和所得的两相混合物。用DCM(3x 30mL)提取所得的混合物并且将合并的提取物干燥并蒸发,以获得油。色谱法(SiO2,汽油梯度中的0-40%醚)获得标题化合物(1.113g)。MS:[M+H]+=341。
制备24:6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.113g,3.3mmol)、甲醇(20mL)和5M HCl水溶液(20mL)的混合物在20℃下搅拌72h,然后在真空中蒸发。通过在DCM与碳酸氢钠水溶液之间分配来将来自蒸发的残余物转化为游离碱,以获得作为油的标题化合物(0.799g)。MS:[M+H]+=241。
制备25:(Z)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙烯酸甲酯
向(+/-)-Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(16.5g,55.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中添加DBU(7.64mL,51.1mmol)并且将混合物搅拌10分钟。经20分钟的时间段作为二氯甲烷溶液(100mL)添加2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲醛(5.76g,46.4mmol;ChemCollect)。将混合物在RT下搅拌过夜。用EtOAc(200mL)稀释混合物,用稀释的KH2PO4水溶液(~400mL)、盐水洗涤混合物并且然后将其干燥(Na2SO4)。在真空中将混合物浓缩并且通过SiO2色谱法(用25%-75%EtOAc-己烷)纯化残余物,以获得白色结晶固体(10.8g)。将8.8g此物质溶解于EtOAc中并且然后用稀释的Na2CO3水溶液、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。将溶液蒸发,将其重新溶解于MeOH(120mL)中并且用10%Pd/C(1.7g)处理。将混合物搅拌过夜,将其过滤并且蒸发。使所得固体重结晶(20%EtOAc/庚烷),以获得作为细结晶固体的第一批标题化合物(4.78g)。MS:m/z=296(M+H+)+。蒸馏滤液并且然后进行重结晶(iPr2O)获得第二批标题化合物(2.5g)。
制备26:(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酸甲酯
将(Z)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙烯酸甲酯(制备25)(7.28g,24.7mmol)和1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷酰基(phospholano)]苯(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐[(S,S)-Et-DUPHOS-Rh](1.4g)溶解于MeOH(100mL)中并且在氢气氛(60psi)下振摇16小时。将溶液蒸发并且通过SiO2色谱法(用25%-100%EtOAc-己烷)纯化残余物,以获得作为无色油的标题化合物(6.96g)。MS:m/z=298(M+H+)+。
制备27:(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)丙酸
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(制备26)(6.81g,22.9mmol)溶解于MeOH(30mL)和THF(100mL)的混合物中并且然后用1N LiOH水溶液(35mL,1.5mol.当量)处理。在RT下将混合物搅拌2小时并且然后在真空中浓缩。将混合物分配在水与Et2O之间。然后通过缓慢添加5N HCl水溶液酸化水层并且然后用EtOAc(x3)提取。用盐水洗涤合并的EtOAc层,将其干燥(MgSO4)并蒸发,以获得作为无色结晶固体的标题化合物(5.64g)。MS:m/z=284(M+H+)+。
制备28:(R)-2-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酰基氨基]-丙酸甲酯
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)丙酸(制备27)(2.47g,8.73mmol)、HOBt(1.4g,1.2mol.当量)和盐酸D-丙氨酸甲酯(1.45g,1.2mo.l当量)溶解于DMF(25mL)中。添加N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,1.2mol当量),然后添加EDC(2.0g,1.2mol.当量),并且在RT下将混合物搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并且然后将其分配在二氯甲烷(120mL)与水(30mL)之间。用稀释的Na2CO3水溶液、稀释的KH2PO4水溶液洗涤二氯甲烷层并且将其干燥(MgSO4)。将溶液蒸发并且通过SiO2色谱法(用50%-100%EtOAc-己烷)纯化残余物,以获得作为无色脚的标题化合物(3.27g)。MS:m/z=369(M+H+)+。
制备29:盐酸(R)-2-[(S)-2-氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酰基氨基]-丙酸甲酯
将(R)-2-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酰氨基]-丙酸甲酯(制备28)(2.27g,6.17mmol)溶解于EtOAc(10mL)中,将其冷却至~0℃,并且然后用HCl(4N,在1,4-二噁烷中;22mL)进行处理。然后在RT下将混合物搅拌90min。将混合物蒸发至干燥,以获得作为无色固体的标题产物(2.21g)。MS:m/z=269(M+H+)+。
制备30:(3R,6S)-3-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-2,5-二酮
将盐酸(R)-2-[(S)-2-氨基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酰氨基]-丙酸基质(制备29)(1.72g,5.6mmol)和三乙胺(2.3mL,3mol.当量)溶解于MeOH(50mL)中并且将其回流加热过夜。然后将混合物冷却,此时产物沉淀。通过过滤收集第一批标题化合物(315mg)。MS:m/z=237(M+H+)+。
将滤液浓缩成浆液,向所述浆液中添加甲乙酮(8mL)和己烷(8mL)。将不均匀混合物搅拌10分钟并且然后通过过滤进行收集,以获得作为无色固体的第二批标题化合物(871mg)(含有1mol.当量盐酸三乙胺)
制备31:盐酸(2S,5R)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-5-甲基-哌嗪
将(3R,6S)-3-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-2,5-二酮(制备30)(460mg,1.95mmol)溶解于硼烷(1N,在THF中;14mL,7mol.当量)中并且在75℃下加热过夜。将混合物冷却并且然后小心添加MeOH(4mL)。然后添加5N HCl(1mL)水溶液并且将混合物在70℃下加热2小时。将混合物冷却并浓缩至~3mL浆液。通过过滤收集固体(主要为硼酸)。将滤液蒸发至干燥,以获得作为无色固体的标题化合物(580mg)。1H NMR(400MHz,Me-d3-OD):6.68(1H,s),4.28-4.13(1H,m),4.08(3H,s),3.96-3.84(1H,m),3.84-3.66(2H,m),3.59(1H,dd),3.51-3.38(3H,m),2.45(3H,s),1.48(3H,d)。
制备32:(2R,5S)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将盐酸(2S,5R)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-5-甲基-哌嗪(制备32)(580mg)和三乙胺(2mL)溶解于MeOH/H2O(15mL;1∶1)中并且然后冷却至~0℃。添加Boc2O(348mg,作为THF溶液)并且然后将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并且分配在二氯甲烷与稀释的Na2CO3水溶液之间。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过SiO2色谱法(用0-20%MeOH-二氯甲烷)纯化残余物,以获得作为无色胶的标题化合物(200mg)。MS:m/z=309(M+H+)+。
制备33:(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2R,5S)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(195mg,0.63mmol)、2-氯-1-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮(243mg,1.1mol.当量)、KI(210mg,2mol.当量)以及K2CO3(350mg,4mol,当量)在MeCN(5mL)中在RT下一起搅拌过夜。将混合物分配于二氯甲烷与盐水之间。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过SiO2色谱法(用0-10%MeOH-EtOAc洗脱)进行纯化,获得作为无色胶的标题化合物(330mg)。MS:[M+H]+=623。
使用与制备33类似的方法制备以下化合物:
(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;[M+H]+=589。
(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯;[M+H]+=623。
制备34:2-甲基-4-氰基咪唑
将2-甲基-4-甲醛咪唑(0.8g,7.27mmol)、三苯甲基氯(3.04g,10.91mmol)和Et3N(2.02ml,14.55mmol)合并在DCM(7mL)中并且将其在室温下搅拌过夜。用DCM稀释混合物并且用水洗涤所述混合物。将溶剂蒸发以获得白色粉末。由甲苯重结晶获得作为白色粉末的1-三苯甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(750mg)。将此物质溶解于吡啶(10mL)中并且添加NH2OH.HCl(0.22g,3.20mmol)并且将反应在室温下搅拌1h。添加Ac2O(8ml)并且将混合物加热至80℃,持续3h。添加水(50ml)并且用DCM(2x 20mL)提取混合物,并且将提取物干燥并蒸发。用EtOAc/Petrol(1∶4)研磨残余物并且通过过滤收集产物(350mg)。将滤液浓缩并且通过柱色谱法(0-50%EtOAc/汽油梯度)进行纯化,以获得作为白色粉末的另外的产物(250mg)。将所得1-三苯甲基-2-甲基-1H-木质-4-甲腈(600mg)溶解于MeOH/AcOH(1∶1,20mL)中并且将其加热回流2h。添加水(30ml),然后添加2M HCl,直到获得pH 2为止。用EtOAc(2x 20ml)洗涤混合物,然后用K2CO3碱化水层并且用DCM提取水层。将DCM相干燥并且蒸发以获得作为白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,Me-d3-OD):7.71(1H,s),2.40(3H,s)。
制备35:4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代]甲基}-2-甲基-1H-咪唑
将4-羟甲基咪唑(500mg,4.46mmol)、三乙胺(0.81mL,5.80mmol)和TBDMS-Cl(739mg,4.90mmol)溶解于DMF(5mL)中并且在rt下将其搅拌过夜。在此之后,添加水(25mL)和EtOAc(10mL)并且用EtOAc(3x 10mL)提取混合物。用盐水(25mL)洗涤收集的有机相,用Na2SO4干燥,将其过滤并且浓缩,以获得作为橙色油的标题化合物(972mg,96%产率),其用作下一个步骤中的粗产物。MS:[M+H]227。
制备36:2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈
将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(610mL,40%,在四氢呋喃中,1.326mol)的溶液添加到5-氯-2,3-二氟吡啶(198.2g,1.326mol)和异丁腈(238mL,2.65mol)的甲苯(2L)冷却溶液。在氮气下在RT下将混合物搅拌过夜,然后添加饱和氯化铵水溶液(1L)。分离各相并且用乙酸乙酯(2x 1L)提取水溶液。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且在真空中在40℃下下浓缩,以获得标题化合物(259.8g,95%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.57(1H,dd),8.24(1H,dd),1.74(6H,bd)。
制备37:2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙胺
将硼烷四氢呋喃复合物(1M,1.37L,1.365mol)添加到2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(135.6g,0.683mol)的四氢呋喃(670mL)冷却溶液中。将混合物在氮气下在室温下搅拌过夜,然后在冰中冷却。通过添加5M盐酸(335mL)淬灭混合物。用40%氢氧化钾水溶液(460mL)碱化所得的混合物并且分离各相。用乙酸乙酯(2x 670mL)提取碱性水相并且用盐水(670mL)洗涤合并的有机提取物,将其干燥(MgSO4)并且在真空中在40℃下浓缩,以获得标题化合物(102.9g,74%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.44(1H,t),7.95(1H,dd),2.85(2H,d),1.29(6H,d)。
制备38:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙胺(33g,0.163mol)、碳酸钾(122g)和NMP(100mL)的混合物加热至150℃,持续4小时。用水(330mL)稀释冷却的混合物并且用甲苯(3x300mL)提取所述混合物。用盐水(160mL)洗涤合并的有机提取物,将其干燥(MgSO4)并在真空中在40℃下浓缩,以获得粗物质(24.8g)。在二氧化硅上用5%-30%乙酸乙酯/汽油洗脱的色谱法获得标题化合物(21g,71%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.61(1H,d),6.75(1H,d),6.06(1H,bs),3.31(2H,s),1.21(6H,s)。
制备39:6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(3.7g,17.1mmol)添加到6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.6g,14.2mmol)、四氢呋喃(26mL)和2M氢氧化钠(11.4mL,22.8mmol)的混合物中,同时搅拌整个周末。用水(20mL)稀释两相混合物并且用乙酸乙酯(2x 20mL)提取所述混合物。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)并且在真空中在40℃下浓缩,以获得粗物质(6.02g)。在二氧化硅上用5%-30%乙酸乙酯/汽油洗脱的色谱法获得标题化合物(2.23g,55%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.11(1H,d),7.85(1H,bs),3.77(2H,s),1.52(9H,s),1.28(6H,s)。
制备40:6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(替代程序)
根据与制备36-40(包括端点)的方法类似的方法由5-溴-2,3-二氟吡啶合成标题化合物;分析数据与先前获得的那些数据相一致。
式(I)化合物的制备
使用与以下详细描述的那些方法类似的脱保护方法制备式(I)化合物:
方法1
将(2R,5S)-5-(4-氯-2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.11mmol)、乙酸乙酯(3mL)和HCl-二噁烷(4M;5mL)的混合物在20℃下搅拌18h并且通过过滤收集所得的固体,以获得二盐酸2-[(2R,5R)-2-[(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮(实施例11)
方法2
将(2R,5S)-5-(2-氰基-咪唑-1-基甲基)-4-{2-[6-(4-氟-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10mg,0.17mmol)溶解于TFA和DCM(1∶1;5mL)的混合物中,将其搅拌2h,然后在真空中蒸发并且分配在DCM与NaHCO3水溶液之间。将有机层干燥并蒸发,以获得油。将此物质溶解于EtOAc中并且用1摩尔当量的L-乳酸进行处理。然后将混合物蒸发,以获得作为无色固体的L-乳酸1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-甲腈(实施例10;0.11g)。
实施例1至22、30至31以及38
通过根据与以上所述的那些方法相似和/或类似的方法,由对应N-Boc保护衍生物制备下表中列出的化合物,除另外说明的情况之外,任何显著的变化均指示在下方:在下表中鉴别N-Boc保护的衍生物的前体(通过制备编号或名称)。将标题化合物作为游离碱或适当的盐直接分离而没有进一步纯化,或者例如使用连接质谱的制备型HPLC、结晶或研磨来纯化。
实施例23-37
可使用本文所述的方法制成以下化合物。
具体地说,制备20和制备33可用于适当的中间体。需要的中间体为可商购的或者可使用与本文所述的那些方法类似的方法合成的。
生物测定
XIAP、cIAP-1和cIAP-2 BIR3结构域的表达和纯化
融合于His-标签的人XIAP(残基252-350)、融合于GST-标签的人cIAP-1(残基267-363)和融合于His-标签的人cIAP-2(残基244-337)的重组BIR3结构域从在TB介质中生长的大肠杆菌细胞中过度表达。使用Ni-NTA亲和色谱法(XIAP/cIAP-2)或谷胱甘肽琼脂糖4B亲和色谱法(cIAP-1)分离蛋白质。使用25mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、50μM Zn(OAc)2和1mM Ca(OAc)2中的凝血酶裂解XIAP和cIAP-1的亲和标签,然后通过尺寸排阻色谱法纯化BIR3结构域。cIAP-2的His-标签为未裂解的并且蛋白质的浓度由于聚集诱导的共价自身低聚反应问题而不超过3mg/ml。将纯化的蛋白质保存在-80℃的25mM Tris pH 7.5、100mMNaCl中。
XIAP、cIAP-1和cIAP-2体外竞争性置换结合测定
测试修饰的SMAC肽和化合物从XIAP、cIAP-1或cIAP-2置换荧光示踪剂的能力。用测定缓冲液(50mM Hepes pH 7.5、0.025%Tween-20、0.01%BSA以及1mM DTT)中的测试化合物或SMAC基肽以及相应肽探针(肽蛋白质研究)孵育cIAP-1、cIAP-2和XIAP的BIR3结构域。阳性对照由BIR3蛋白质和示踪剂(没有抑制)组成并且阴性对照仅含有示踪剂(100%抑制)。将样品在室温下孵育1h(XIAP和cIAP-2)或3h(cIAP-1),之后在BMG Pherastar中以荧光偏振模式(FP 485nm,520nm,520nm)读取。使用非线性最小平方分析用剂量反应曲线测定IC50值。
XIAP、cIAP-1和cIAP-2测定的最终条件
蛋白质 | 蛋白质浓缩 | 肽探针 | 肽浓缩 |
XIAP | 20nM | AbuRPFK(5&6FAM)-酰胺 | 5nM |
cIAP-1 | 4nM | AbuRPFK(5&6FAM)-酰胺 | 2nM |
cIAP-2 | 20nM | AVPWK(5&6FAM)-酰胺 | 2nM |
实施例1-9、13-16、21、22、30、31以及38的化合物在XIAP测定中具有小于1μM的IC50值或者在1μM浓度下提供至少50%活性抑制,并且在cIAP1测定中具有小于0.1μM的IC50值或者在0.1μM浓度下提供至少50%活性抑制。本发明的优选化合物针对XIAP和/或cIAP1和/或cIAP2具有小于0.01μM的IC50值。在表1中提供以上测定中的本发明的化合物的数据。
抗增殖活性
使用Alamar Blue测定测量细胞生长抑制(Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of ImmunologiCal Methoda 1998,213,157-167)。所述方法基于活性细胞将刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力。对于每个增殖测定,将细胞接种到96孔板上并且将其复苏16小时,之后添加抑制剂化合物(在0.1%DMSO v/v中),放置另外72小时。在孵育时间段结束时,添加10%(v/v)阿尔玛蓝(Alamar Blue)并且将其孵育另外6小时,之后在535nM ex/590nM em下测定荧光产物。
本发明的化合物的抗增殖活性可通过测量所述化合物抑制3种癌细胞系生长的能力来测定:
●EVSA-T(人乳腺癌)DSMZ目录号ACC 433
●MDA-MB-231(人乳腺癌)ECACC目录号92020424
●HCT116(人结肠癌)ECACC目录号91091005(用作非特异性细胞毒性的对照的不敏感细胞系)
发现本发明的很多化合物在EVSA-T细胞系测定中具有小于0.01μM的EC50值(和针对MDA-MB-231的小于0.1μM的所述值)并且优选的化合物在EVSA-T细胞测定中具有小于0.001μM的EC50值(和针对MDA-MB-231细胞系的小于0.01μM的所述值)和针对HCT116细胞的EC50>10μM。在使用细胞系EVSA-T的测定中,实施例1至22、30、31以及38具有小于1μM的EC50。在表1中提供以上测定中的本发明的化合物的数据。
HEK293-XIAP-半胱天冬酶-9免疫沉淀(IP)MSD测定方案
将稳定的HEK293-XIAP-半胱天冬酶-9细胞接种到96孔板[200μl/孔,在1x106细胞/ml,在培养的完全培养基(DMEM+10%FBS+0.5mg/ml Geneticin(Invitrogen)],并且保持在37℃过夜以复苏。将化合物添加到0.1%DMSO的双孔中,在37℃下持续2h。将细胞在50μl 1 x MSD裂解缓冲液(在20mM Tris.Cl(pH 7.6)、150mM NaCl中的1%Triton X-100,包括蛋白酶抑制剂)中裂解20min,以在室温下振摇。用25μl/孔的生物素化抗-FLAG M2抗体(Sigma F9291)涂覆链霉亲和素高结合MSD板(L15SB-2)1h,其中抗体在PBS中为5μg/ml稀释,振摇;然后用150μl 3%BSA/TBST封闭1h。将细胞裂解物(25μl)添加到96-孔抗-FLAG涂覆的MSD板中并且在室温下将其置于振摇器上4h。在用150μl TBST(20mM Tris.Cl(pH7.6)、150mM NaCl、0.1%Tween-20)洗涤4次之后,添加在MSD封闭缓冲液(3%BSA/TBST)中稀释至5μl/ml的抗-半胱天冬酶-9[CST#9505],在4℃下保持过夜。在将板用150μl TBST洗涤4次之后,添加在MSD封闭缓冲液中稀释至2μg/ml的抗-兔-磺基标签(MSD目录号R32AB-1),在RT下保持2小时。将板用150μl TBST洗涤4次,并且添加150μl/孔1 x MSD读取缓冲液(R92TC-2),之后读出每个板。
使用非线性最小平方分析由剂量反应曲线测定EC50值。发现本发明的很多化合物具有小于1μM的EC50值并且优选的化合物具有小于0.1μM的EC50值。
表1
实施例 | Xiap|IC50或PI|μM | cIAP1|IC50或PI|μM | EVSA-T增殖|μM |
1 | 0.091 | 98%@0.012 | 0.0043 |
2 | 65%@0.12 | 100%@0.012 | 0.0016 |
3 | 34%@0.04 | 99%@0.012 | 0.0016 |
4 | 35%@0.04 | 96%@0.012 | 0.0026 |
5 | 0.11 | 96%@0.012 | 0.0004 |
6 | 54%@0.12 | 89%@0.012 | 0.0055 |
7 | 41%@0.04 | 100%@0.012 | 0.0029 |
8 | 36%@0.04 | 100%@0.012 | 0.0026 |
9 | 35%@0.04 | 92%@0.012 | 0.01 |
10 | 0.0064 | ||
11 | 0.0018 | ||
12 | 0.0013 | ||
13 | 38%@0.04 | 97%@0.012 | 0.0099 |
14 | 38%@0.04 | 98%@0.012 | 0.0059 |
15 | 0.22 | 85%@0.012 | 0.0094 |
16 | 52%@0.12 | 93%@0.012 | 0.0085 |
17 | 0.027 | ||
18 | 0.028 | ||
19 | 0.008 | ||
20 | 0.0021 | ||
21 | 61%@0.12 | 95%@0.012 | 0.0038 |
22 | 在0.04下为47% | 在0.012下为98% | 0.00082 |
30 | 在0.04下为59% | 在0.012下为81% | 0.015 |
31 | 在0.04下为64% | 在0.012下为100% | 0.0013 |
38 | 在0.04下为48% | 在0.012下为94% | 0.064 |
在获得超过一个数据点的情况下,上表显示这些数据点(2个有意义的数值)的平均值(例如,几何平均值)。
Claims (47)
1.一种式(I)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐;其中
X为CH并且Y为CR3,或者X或Y之一为CR3并且另一个为氮,或者X和Y均为氮;
R1选自
(i) N-连接吡唑基,其在任何碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代;
(ii) C-连接吡唑基,其任选在氮原子上被选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代;
(iii) 咪唑基,其任选被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代;
(iv) 吡啶基,其被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代;以及
(v) 三唑基,其被选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、=O以及腈的一个取代基或者独立地选自卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代;
R2选自:苄基,其在苯基上任选被选自氟和腈的一个或两个取代基取代并且在亚甲基上任选被羟基取代;以及C2-4烷基,其被选自氟和羟基的一个或两个取代基取代;以及
R3选自氢和腈。
2.如权利要求1所述的化合物,其中X和Y二者均为氮;X为氮并且Y为CH;或者X为CH并且Y为氮。
3.如权利要求2所述的化合物,其中X为氮并且Y为CH。
4.如权利要求2所述的化合物,其中X为CH并且Y为氮。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R1选自:
(i) C-连接吡唑基,其任选在氮原子上被选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代;
(ii) C-连接咪唑基,其任选被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代;
(iii) C-连接吡啶基,其被独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代;以及
(iv) C-连接三唑基,其被选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、=O以及腈的一个取代基或者独立地选自卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的两个取代基取代。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R1选自:
(i) N-连接吡唑基,其在任何碳原子上被独立地选自甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代;
(iii) N-连接咪唑基,其任选被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代;以及
(iv) N-连接吡啶基,其被独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基、一氟甲基、三氟甲基、=O以及腈的两个取代基取代。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R1选自:
(i) N-连接吡唑基,其在两个碳原子上被甲基取代基取代;
(iii) N-连接咪唑基,其任选被独立地选自氯、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基以及腈的一个或两个取代基取代;以及
(iv) N-连接吡啶基,其任选被选自甲基和=O的两个取代基取代。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R1选自:
(i) N-连接吡唑基,其在两个碳原子上被甲基取代基取代;
(iii) N-连接咪唑基,其被独立地选自氯、甲基、乙基、羟甲基、三氟甲基以及腈的一个或两个取代基取代;以及
(iv) N-连接吡啶基,其任选被选自甲基和=O的两个取代基取代。
9.如权利要求5所述的化合物,其中R1为C-连接吡唑基,其任选在氮原子上被选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代并且另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代。
10.如权利要求9所述的化合物,其中R1代表在氮原子上被一个取代基取代的C-连接吡唑基,所述取代基选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基,并且所述C-连接吡唑基另外任选在碳原子上被独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈的一个或两个取代基取代。
11.如权利要求10所述的化合物,其中当R1代表C-连接吡唑基时,所述吡唑基在一个氮原子上被C1-4烷基取代基取代并且任选在一个碳原子上被C1-4烷基取代基取代。
12.如权利要求11所述的化合物,其中当R1代表C-连接吡唑基时,所述吡唑基在一个氮原子上被甲基取代基取代并且在一个碳原子上被甲基取代基取代。
13.如权利要求12所述的化合物,其中当R1代表C-连接吡唑基时,所述R1基团为1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中R2选自4-氟苄基、2,4-二氟苄基或2-氰基-4-氟苄基。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中R2选自
1,1-二氟丙基和1,1-二氟丁基。
16.如权利要求14所述的化合物,其中R2为2,4-二氟苄基。
17.如权利要求15所述的化合物,其中R2为1,1-二氟丁基。
18.如权利要求1所述的化合物,其中所述式(I)化合物为式(Ie)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐;
其中R2为如权利要求1所述的,R4当在氮原子上时独立地选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基并且当在碳原子上时选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈;并且n为0、1、2或3。
19.如权利要求1所述的化合物,其中所述式(I)化合物为式(If)化合物:
或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐;
其中R2为如权利要求1所述的,R6选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基和卤代C1-4烷基;R5独立地选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、甲氧基甲基、=O以及腈;并且m选自0、1和2。
20.一种化合物,所述化合物选自
2-[(2R,5R)-2-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(2-Ethyl-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基]甲基}-5-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-甲腈;
2-[(2R,5R)-2-[(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-2-{[4-(羟基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-2-{[5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}乙烷-1-酮;
1-[6-(1,1-二氟丁基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙烷-1-酮;
1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-[6-(1,1-二氟丁基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7,7-二甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基}-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-1-{3-[(4-氟苯基)甲基]-7,7-二甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基}乙烷-1-酮;
1-[3-(1,1-二氟丁基)-7,7-二甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基]-2-[(2S,5R)-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7,7-二甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基}-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-{3-[(4-氟苯基)甲基]-7,7-二甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基}-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
1-[3-(1,1-二氟丁基)-7,7-二甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]乙烷-1-酮;
或其互变异构或立体化学异构形式或药学上可接受的盐。
21.一种包含如权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物的药物组合物。
22.一种包含如权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物与一种或多种治疗剂的组合的药物组合物。
23.如权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗通过IAP介导的疾病状态或病状的药物中的用途。
24.如权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗过度表达IAP的疾病状态或病状的药物中的用途。
25.权利要求23或24的用途,其中所述IAP是XIAP和/或cIAP。
26.如权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
27.如权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物与一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
28.权利要求27的用途,其中所述其它治疗剂是抗癌剂。
29.权利要求26的用途,其中癌症选自上皮来源的肿瘤;血液学恶性肿瘤和癌变前血液学病症以及交界性恶性肿瘤病症;间充质来源的肿瘤;中枢或外周神经系统的肿瘤;内分泌肿瘤;眼和附属器肿瘤;生殖细胞和滋养细胞肿瘤;以及儿科和胚胎肿瘤;或者综合征,为先天性或其它形式的,它使患者易患恶性肿瘤。
30.权利要求26的用途,其中癌症选自膀胱和尿道、乳腺、胃肠道、肝脏、胆囊和胆道系统、外分泌胰腺、肾、肺、头颈部、卵巢、输卵管、腹膜、阴道、外阴、阴茎、子宫颈、子宫肌层、子宫内膜、甲状腺、肾上腺、前列腺、皮肤和附属器的癌。
31.权利要求30的用途,其中所述肺癌选自腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡细胞癌和间皮瘤。
32.权利要求26的用途,其中所述癌症是间皮瘤。
33.权利要求26的用途,其中所述癌症选自肝细胞癌、黑素瘤、食管癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠癌、卵巢癌和前列腺癌。
34.权利要求26的用途,其中所述癌症选自肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。
35.权利要求26的用途,其中癌症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。
36.权利要求35的用途,其中所述癌症是黑素瘤。
37.权利要求35的用途,其中所述癌症是乳腺癌。
38.权利要求35的用途,其中所述癌症是炎性乳腺癌。
39.权利要求26的用途,其中所述癌症是炎性肿瘤。
40.权利要求39的用途,其中所述炎性肿瘤是黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。
41.权利要求39的用途,其中所述炎性肿瘤是黑素瘤。
42.权利要求26的用途,其中癌症选自血液学恶性肿瘤和淋巴谱系的相关病症以及血液学恶性肿瘤和髓样谱系的相关病症。
43.权利要求26的用途,其中癌症选自白血病和淋巴瘤。
44.权利要求26的用途,其中癌症选自急性淋巴细胞白血病[ALL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]、B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤细胞[NK]淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、毛细胞白血病、不确定意义的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、和移植后淋巴增生性障碍。
45.权利要求26的用途,其中所述癌症选自弥散性大B-细胞淋巴瘤[DLBCL]。
46.权利要求26的用途,其中所述癌症是难治性DLBCL。
47.权利要求26的用途,其中癌症选自急性髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征、骨髓增生病症、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病。
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