KR100353779B1 - 신규의델타-아미노-감마-히드록시-오메가-아릴-알칸산아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레닌 억제 특성을 갖고 항고혈압제의 의약 활성 성분으로 사용될 수 있는 하기 일반식(I)의 신규한 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알킬; 임의로 수소첨가된 헤테로아릴-저급 알킬; 저급 알킬, 저급 알카노일 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시; 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐옥시, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R3은 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알킬, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴티오-저급 알킬, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴-저급 알킬; 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬; 시아노-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 할로겐화된 저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤태로아릴-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴티오-저급 알콕시; 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시; 시아노-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시이거나, 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 시클로알콕시이거나, 또는 R3과 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R6은 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N-저급 알카노일화 아미노이고,
R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬이고,
R8은 저급 알킬, 시클로알킬, 유리 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화 히드록시-저급 알킬; 비치환되거나, 또는 N-저급 알카노일화 또는 N-모노 또는 N,N-디-저급 알킬화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알카노일화 또는 N'-저급 알킬화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬; 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 디카르복시-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 비치환 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 티오카르바모일-저급 알킬, 비치환 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 술파모일-저급 알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소첨가 및(또는) 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소첨가된 및(또는) 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬이다.

Description

신규의 델타-아미노-감마-히드록시-오메가-아릴-알칸산 아미드
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드, 그의 염, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 그들을 함유하는 제약 조성물, 그의 의약 활성 성분으로서의 용도에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알킬; 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알킬; 저급 알킬, 저급 알카노일 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시; 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐옥시, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R3은 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알킬; 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬; 시아노-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시,시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 할로겐화된 저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알콕시, 임의로 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알콕시; 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시; 시아노-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시이거나, 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 시클로알콕시이거나, 또는 R3과 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R6은 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N-저급 알카노일화 아미노이고,
R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬이고,
R8은 저급 알킬, 시클로알킬, 유리 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화 히드록시-저급 알킬; 비치환되거나, 또는 N-저급 알카노일화 또는 N-모노- 또는N,N-디-저급 알킬화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 히드록시-, 저급 알콕시-또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알카노일화 또는 N'-저급 알킬화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬; 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 디카르복시-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 비치환 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 티오카르바모일-저급 알킬, 비치환 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 술파모일-저급 알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소첨가 및(또는) 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소첨가 및(또는) 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 저급 알킬이다.
아릴 및 아릴-저급 알콕시, 아릴-저급 알릴 등에서의 아릴은 예를 들면 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다.
시클로알콕시 및 시클로알콕시-저급 알콕시에서의 시클로알콕시는 예를 들면 3- 내지 8원, 바람직하게는 3-, 5- 또는 6원 시클로알콕시, 예를 들면 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로부틸옥시, 시클로헵틸옥시 또는 시클로옥틸옥시이다.
시클로알킬은 예를 들면 3- 내지 8원, 바람직하게는 3-, 5- 또는 6원 시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시는 예를 들면 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이다.
임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알콕시는 예를 들면 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 히드록시-저급 알콕시, 할로-(히드록시)-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시이다.
비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알킬은 예를 들면 아디노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알킬이다.
비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시는 예를 들면 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알콕시이다.
임의로 S-산화 저급 알킬티오-저급 알콕시는 예를 들면 저급 알킬티오-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-저급 알콕시이다.
임의로 할로겐화 헤테로아릴-저급 알콕시는 예를 들면 임의로 부분 수소첨가또는 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 티아졸릴-저급 알콕시 또는 특히 모르폴리노-저급 알콕시이다.
임의로 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알콕시는 예를 들면 임의로 부분 또는 완전 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알콕시, 예를 들면 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화 피리딜티오-저급 알콕시 또는 피리미디닐티오-저급 알콕시이다.
유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬은 예를 들면 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬이다.
임의로 할로겐화 저급 알킬은 예를 들면 저급 알킬 또는 폴리할로-저급 알킬이다.
임의로 할로겐화 저급 알콕시는 예를 들면 저급 알콕시 또는 폴리할로-저급 알콕시이다.
임의로 S-산화 저급 알킬티오-저급 알킬은 예를 들면 저급 알킬티오-저급 알킬 또는 저급 알칸술포닐-저급 알킬이다.
임의로 S-산화 저급 알킬티오-저급 알콕시는 예를 들면 저급 알킬티오-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-저급 알콕시이다.
임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알킬은 예를 들면 임의로 부분 수소첨가 또는 N-산화 피리딜-저급 알킬이다.
임의로 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알킬은 예를 들면 티아졸릴티오-저급알킬 또는 티아졸리닐티오-저급 알킬, 이미다졸릴티오-저급 알킬, 임의로 N-산화 피리딜티오-저급 알킬 또는 피리미디닐티오-저급 알킬이다.
비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬은 예를 들면, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐 아미노-저급 알킬, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬이다.
임의로 S-산화 저급 알킬티오-저급 알콕시는 예를 들면 저급 알킬티오-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-저급 알콕시이다.
비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알콕시는 예를들면, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐 아미노-저급 알콕시, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 피롤리디노-저급 알콕시, 피페리디노-저급 알콕시, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알콕시, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알콕시이다.
비치환, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N-저급 알카노일화 아미노는 예를 들면 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이다.
유리 또는 지방족 에스테르화 또는 에스테르화 히드록시-저급 알킬은 예를 들면 히드록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알케닐옥시-저급 알킬이다.
비치환되거나, 또는 N-저급 알카노일화, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, 또는 저급 알킬렌에 의해, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬은 예를 들면, 아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 임의로 히드록시화 또는 저급 알콕시화, 피페리디노-저급 알킬, 예를 들면 피페리디노-저급 알킬, 히드록시피페리디노-저급 알킬 또는 알콕시-피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 비치환 또는 저급 알킬화 모르폴리노-저급 알킬, 예를 들면 모르폴리노-저급 알킬, 또는 디메틸모르폴리노-저급 알킬, 또는 임의로 S-산화 티오모르폴리노-저급 알킬, 예를 들면 티오모르폴리노-, 저급 알킬 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬이다.
유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 디카르복시-저급 알킬은 예를 들면 디카르복시-저급 알킬, 디-저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 디카르바모일-저급 알킬 또는 디-(N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일)-저급 알킬이다.
유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-(히드록시)-저급 알킬은 예를들면 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-(히드록시)-저급 알킬 또는 카르바모일-(히드록시)-저급 알킬이다.
유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시시클로알킬-저급 알킬은 예를들면 5- 또는 6원 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐시클로알킬-저급 알킬, 카르바모일시클로알킬-저급 알킬 또는 N-모노-또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일시클로알킬-저급 알킬이다.
비치환 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 티오카르바모일-저급 알킬은 예를 들면 티오카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬 또는 디-저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 예를 들면 N,N-디메틸티오카르바모일메틸이다.
비치환되거나 또는 N-모노-또는 N,N-디-저급 알킬화 티오카르바모일-저급 알킬은 예를 들면 티오카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬 또는 디-저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 예를 들면 N,N-디메틸티오카르바모일메틸이다.
임의로 옥소-치환되고, 탄소 원자를 통해 결합되고 및 임의로 수소첨가된 헤테로아릴, 및 임의로 옥소-치환되고, 탄소 원자를 통해 결합되고 및 임의로 수소첨가된 헤테로아릴 라디칼들에 의해 치환되고, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴 라디칼로서 예를 들면 임의로 부분 수소첨가 및(또는) 벤조 융합된 5원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사디아자-, 또는 테트라아자-아릴 라디칼 또는 6원 아자-또는 디아자-아릴 라디칼을 함유하고 저급 알킬 라디칼로서 예를 들면 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬을 함유하는 저급 알킬 중의 상기 헤테로아릴은 예를 들면 피롤리디닐-저급 알킬, 예를 들면 옥소피롤리디닐-C1-C4알킬, 이미다졸릴-저급 알킬, 예를 들면 이미다졸-4-일-C1-C4알킬, 벤즈이미다졸릴-저급 알킬, 예를 들면 벤즈이미다졸-2-일-C1-C4알킬, 옥소디아졸릴-저급 알킬, 예를 들면 1,2,4-옥사디아졸-5-일-C1-C4알킬, 피리딜-저급 알킬, 예를 들면 피리딘-2-일-C1-C4알킬, 옥소피페리디닐-C1-C4알킬, 디옥소피페리디닐-C1-C4알킬, 옥소티아졸릴-C1-C4알킬, 옥소-옥사졸리닐-C1-C4알킬 또는 퀴놀리닐-저급 알킬, 예를 들면 퀴놀린-2-일-C1-C4알킬, 또한 모르폴리노카르보닐-저급 알킬, 또는 비치환 또는 N-저급 알카노일화 피페리딜-저급 알킬이다.
이전 및 이후에서 저급 라디칼 및 화합물은 예를 들면 최대로 7개, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자들을 갖는 것을 의미한다.
5- 또는 6원 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 저급알콕시카르보닐시클로알킬-저급 알킬, 카르바모일시클로알킬-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일시클로알킬-저급 알킬은 예를 들면 ω-(1-카르복시시클로알킬)-C1-C4알킬, ω-(1-저급 알콕시카르보닐시클로알킬)-C1-C4알킬, ω-(1-카르바모일시클로알킬)-C1-C4알킬, ω-(1-저급 알킬카르바모일시클로알킬)-C1-C4알킬 또는 ω-(1-디-저급 알킬카르바모일시클로알킬)-C1-C4알킬이고, 여기서, 시클로알킬은 예를 들면 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 저급 알콕시카르보닐은 예를 들면 C1-C4알콕시카르보닐, 예를 들면 메톡시- 또는 에톡시-카르보닐이고, 저급 알킬카르바모일은 예를 들면 C1-C4알킬카르바모일, 예를 들면 메틸-카르바모일이고, 디-저급 알킬카르바모일은 예를 들면 디-C1-C4알킬카르바모일, 예를 들면 디메틸카르바모일이고, 저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 특히 (1-카르복시시클로펜틸)메틸이다.
5- 또는 6원 시클로알콕시-저급 알콕시는 예를 들면 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-C1-C4알콕시, 예를 들면 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메톡시, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-에톡시, 2- 또는 3-시클로펜틸옥시- 또는 2-또는 3-시클로헥실옥시프로필옥시 또는 4-시클로펜틸옥시-또는 4-시클로헥실옥시-부틸옥시, 특히 시클로펜틸옥시-또는 시클로헥실옥시-메톡시이다.
5- 또는 6원 시클로알콕시-저급 알킬은 예를 들면 시클로펜틸옥시-또는 시클로헥실옥시-C1-C4알킬, 예를 들면 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메틸, 2-시클로펜틸옥시-또는 2-시클로헥실옥시-에틸, 2-또는 3-시클로펜틸옥시-또는 2- 또는 3-시클로헥실옥시-프로필, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-2-메틸-프로필, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-2-에틸-부틸 또는 4-시클로펜틸옥시- 또는 4-시클로헥실옥시-부틸, 특히 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메틸이다.
아미노-저급 알콕시는 예를 들면 아미노-C1-C4알콕시, 예를 들면 2-아미노에톡시 또는 5-아미노펜틸옥시, 또한 3-아미노프로필옥시 또는 4-아미노부틸옥시이다.
아미노-저급 알킬은 예를 들면 아미노-C1-C4알킬, 예를 들면 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 또는 4-아미노부틸이다.
카르바모일-(히드록시)-저급 알킬은 예를 들면 카르바모일--C1-C7(히드록시)알킬, 예를 들면 1-카르바모일-2-히드록시에틸이다.
카르바모일-저급 알콕시는 예를 들면 카르바모일-C1-C4알콕시, 예를 들면 카르바모일메톡시, 2-카르바모일에톡시, 3-카르바모일프로필옥시 또는 4-카르바모일부틸옥시, 특히 카르바모일메톡시이다.
카르바모일-저급 알킬은 예를 들면 카르바모일-C1-C7알킬, 예를 들면 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 2-(3-카르바모일)프로필, 2-카르바모일프로필, 3-(1-카르바모일)프로필, 2-(2-카르바모일)프로필, 2-(카르바모일-2-메틸)프로필, 4-카르바모일부틸, 1-카르바모일부틸, 1-(1-카르바모일-2-메틸)부틸 또는 3-(4-카르바모일-2-메틸)부틸이다.
카르복시-(히드록시)-저급 알킬은 예를 들면 카르복시-C1-C7(히드록시)알킬, 예를 들면 1-카르복시-2-히드록시-에틸이다.
카르복시-저급 알콕시는 예를 들면 카르복시-C1-C4알콕시, 예를 들면 카르복시메톡시, 2-카르복시에톡시, 2- 또는 3-카르복시프로필옥시 또는 4-카르복시부틸옥시, 특히 카르복시메톡시이다.
카르복시-저급 알킬은 예를 들면 카르복시-C1-C4알킬, 예를 들면 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-또는 3-카르복시프로필, 2-카르복시-2-메틸-프로필, 2-카르복시-2-에틸-부틸 또는 4-카르복시부틸, 특히 카르복시메틸이다.
시아노-저급 알콕시는 예를 들면 시아노-C1-C4알콕시, 예를 들면 시아노메톡시, 2-시아노에톡시, 2- 또는 3-시아노프로필옥시 또는 4-시아노부틸옥시, 특히 시아노메톡시이다.
시아노-저급 알킬은 예를 들면 시아노-C1-C4알킬, 예를 들면 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-또는 3-시아노프로필, 2-시아노-2-메틸-프로필, 2-시아노-2-에틸-부틸 또는 4-시아노부틸, 특히 시아노메틸이다.
디-(N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일)-저급 알킬은 예를 들면 디-(N-모노- 또는 N,N-디-C1-C4알킬카르바모일)-C1-C4알킬, 예를 들면 1,2-디-(N-모노- 또는 N,N-디-C1-C4알킬카르바모일)에틸 또는 1,3-디-(N-모노- 또는 N,N-디-C1-C4알킬카르바모일)프로필이다.
디카르바모일-저급 알킬은 예를 들면 디카르바모일-C1-C4알킬, 예를 들면 1,2-디카르바모일에틸 또는 1,3-디카르바모일프로필이다.
디카르복시-저급 알킬은 예를 들면 디카르복시-C1-C4알킬, 예를 들면 1,2-디카르복시에틸 또는 1,3-디카르복시프로필이다.
디메틸모르폴리노-저급 알콕시는 N-산화될 수 있고, 예를 들면 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-C1-C4알콕시, 예를 들면 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-메톡시, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-에톡시, 3-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-프로필옥시, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-3-메틸)프로필옥시, 또는 1- 또는 2-[4-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)]-부틸옥시이다.
디메틸모르폴리노-저급 알킬은 N-산화될 수 있고, 예를 들면 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-메틸, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-에틸, 3-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-프로필, 2-(2,6-디메틸모르폴리노-또는 3,5-디메틸모르폴리노-3-메틸)프로필, 또는 1- 또는 2-[4-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)]-부틸이다.
디-저급 알콕시카르보닐-저급 알킬은 예를 들면 디-저급 알콕시카르보닐-C1-C4알킬, 예를 들면 1,2-디메톡시카르보닐에틸, 1,3-디메톡시카르보닐프로필, 1,2-디메톡시카르보닐에틸 또는 1,3-디에톡시카르보닐프로필이다.
디-저급 알킬아미노는 예를 들면 디-C1-C4알킬아미노, 예를 들면 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 N-부틸-N-메틸아미노이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알콕시는 예를 들면 N,N-디-C1-C4알킬아미노-C1-C4알콕시, 예를 들면 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 4-디메틸아미노부틸옥시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에톡시 또는 2-(N-부틸-N-메틸-아미노)에톡시이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알킬은 예를 들면 N,N-디-C1-C4알킬아미노-C1-C4알킬, 예를 들면 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-(N-메틸-N-에틸-아미노)에틸 또는 2-(N-부틸-N-메틸-아미노)에틸이다.
디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시는 예를 들면 N,N-디-C1-C4알킬카르바모일-C1-C4알콕시, 예를 들면 메틸- 또는 디메틸-카르바모일-C1-C4알콕시, 예를 들면N-메틸-, N-부틸 또는 N,N-디메틸-카르바모일메톡시, 2-(N-메틸카르바모일)에톡시, 2-(N-부틸카르바모일)에톡시, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에톡시, 3-(N-메틸카르바모일)프로필옥시, 3-(N-부틸카르바모일)프로필옥시, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필옥시 또는 4-(N-메틸카르바모일)부틸옥시, 4-(N-부틸카르바모일)부틸옥시 또는 4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸옥시, 특히 N-메틸-, N-부틸-또는 N,N-디메틸-카르바모일메톡시이다.
디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬은 예를 들면 N,N-디-C1-C4알킬카르바모일-C1-C4알킬, 예를 들면 2-디메틸카르바모일에틸, 3-디메틸카르바모일프로필, 2-디메틸카르바모일프로필, 2-(디메틸카르바모일-2-메틸)프로필 또는 2-(1-디메틸카르바모일-3-메틸)부틸이다.
디-저급 알킬술파모일-저급 알킬은 예를 들면 N,N-디-C1-C4알킬술파모일-C1-C4알킬, N,N-디메틸술파모일-C1-C4알킬, 예를 들면 N,N-디메틸술파모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 또는 4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸, 특히 N,N-디메틸카르바모일메틸이다.
비치환 또는 N-저급 알카노일화 피페리딜-저급 알킬은 예를 들면 1-C1-C7-저급 알카노일피페리딘-4-일-C1-C4알킬, 예를 들면 1-아세틸피페리디닐메틸 또는 2-(1-아세틸피페리디닐)에틸이다.
임의로 부분 수소첨가 또는 N-산화 피리딜-저급 알콕시는 예를 들면 임의로부분 수소첨가 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-C1-C4알콕시, 예를 들면 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-메톡시, 2-피리딜에톡시, 2- 또는 3-피리딜프로필옥시 또는 4-피리딜부틸옥시, 특히 3- 또는 4-피리딜메톡시이다.
임의로 부분 수소첨가 또는 N-산화 피리딜-저급 알킬은 예를 들면 임의로 부분 수소첨가 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-C1-C4알킬, 예를 들면 피리딜 또는 N-옥시도피리딜-메틸, 2-피리딜에틸, 2- 또는 3-피리딜프로필 또는 4-피리딜부틸, 특히 3- 또는 4-피리딜메틸이다.
할로-(히드록시)-저급 알콕시는 예를 들면 할로-C2-C7(히드록시)알콕시, 특히 할로-C2-C4(히드록시)알콕시, 예를 들면 3-할로, 예를 들면 3-클로로-2-히드록시-프로필옥시이다.
히드록시-저급 알콕시는 예를 들면 히드록시-C2-C7알콕시, 특히 히드록시-C2-C4알콕시, 예를 들면 2-히드록시부틸옥시, 3-히드록시프로필옥시 또는 4-히드록시부틸옥시이다.
히드록시-저급 알킬은 예를 들면 히드록시-C2-C7알킬, 특히 히드록시-C2-C4알킬, 예를 들면 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 또는 4-히드록시부틸이다.
히드록시피페리디노-저급 알킬은 예를 들면 3- 또는 4-히드록시피페리디노-C1-C4알콕시, 예를 들면 3- 또는 4-히드록시피페리디노메톡시, 2-(3- 또는 4-히드록시피페리디노)에톡시, 3-(3- 또는 4-히드록시피페리디노)프로필옥시 또는 4-(3- 또는 4-히드록시피페리디노)부틸옥시이다.
이미다졸릴-저급 알킬은 예를 들면 이미다졸릴-C1-C4알킬, 예를 들면 이미다졸-4-일-메틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸, 3-(이미다졸-4-일)프로필 또는 4-(이미다졸-4-일)부틸이다.
이미다졸릴-저급 알콕시는 예를 들면 이미다졸릴-C1-C4알콕시, 예를 들면 이미다졸-4-일-메톡시, 2-(이미다졸-4-일)에톡시, 3-(이미다졸-4-일)프로필옥시 또는 4-(이미다졸-4-일)부틸옥시이다.
이미다졸릴-저급 알킬은 예를 들면 이미다졸릴-C1-C4알킬, 예를 들면 이미다졸-4-일-메틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸, 3-(이미다졸-4-일)프로필 또는 4-(이미다졸-4-일)부틸이다.
모르폴리노카르보닐-저급 알킬은 예를 들면 모르폴리노카르보닐-C1-C4알킬, 예를 들면 1-모르폴리노카르보닐에틸, 3-모르폴리노카르보닐프로필, 또는 1-(모르폴리노카르보닐-2-메틸)프로필이다.
모르폴리노-저급 알콕시는 N-산화될 수 있으며, 예를 들면 모르폴리노-C1-C4알콕시, 예를 들면 1-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로필옥시 또는 1-(모르폴리노-2-메틸)프로필옥시이다.
모르폴리노-저급 알킬은 N-산화될 수 있으며, 예를 들면 모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필 또는 1- 또는 2-(4-모르폴리노)부틸이다.
저급 알카노일은 예를 들면 C1-C7알카노일, 특히 C2-C6알카노일, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다.
저급 알카노일아미노는 예를 들면 N-C1-C7알카노일아미노, 예를 들면 아세틸아미노 또는 피발로일아미노이다.
저급 알카노일아미노는 예를 들면 N-C1-C7알카노일아미노, 예를 들면 아세틸아미노 또는 피발로일아미노이다.
저급 알카노일아미노-저급 알킬은 예를 들면 N-C1-C4알카노일아미노-C1-C4알킬, 예를 들면 2-아세톡시아미노에틸이다.
저급 알카노일아미노-저급 알킬은 예를 들면 N-C1-C4알카노일아미노-C1-C4알킬, 예를 들면 2-아세톡시아미노에틸이다.
저급 알카노일-저급 알콕시(옥소-저급 알콕시)는 α-위치보다 높은 위치에서 저급 알카노일기를 함유하며, 예를 들면 C1-C7알카노일-C1-C4알콕시, 예를 들면 4-아세틸부톡시이다.
저급 알카노일옥시-저급 알킬은 α-위치보다 높은 위치에서 저급 알카노일옥시기를 함유하며, 예를 들면 C1-C7알카노일옥시-C1-C4알킬, 예를 들면 4-아세톡시부틸이다.
저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C7알칸술포닐-C1-C4(히드록시)알콕시, 예를 들면 3-메탄술포닐-2-히드록시-프로필옥시이다.
저급 알칸술포닐-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C7알칸술포닐-C1-C4알콕시, 예를들면 메탄술포닐메톡시 또는 3-메탄술포닐-2-히드록시-프로필옥시이다.
저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C7알칸술포닐아미노-C1-C4알콕시, 예를 들면 에탄술포닐아미노메톡시, 2-에탄술포닐아미노에톡시, 3-에탄술포닐아미노프로필옥시 또는 3-(1,1-디메틸에탄술포닐아미노)프로필옥시이다.
저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬은 예를 들면 C1-C7알칸술포닐아미노-C1-C4알킬, 예를 들면 에탄술포닐아미노메틸, 2-에탄술포닐아미노에틸, 3-에탄술포닐아미노프로필 또는 3-(1,1-디메틸에탄술포닐아미노)프로필이다.
저급 알칸술포닐-저급 알킬은 예를 들면 C1-C7알칸술포닐-C1-C4알킬, 예를 들면 에탄술포닐메틸, 2-에탄술포닐에틸, 3-에탄술포닐프로필 또는 3-(1,1-디-메틸에탄술포닐)프로필이다.
저급 알케닐은 예를 들면 C1-C7알케닐, 예를 들면 비닐 또는 알릴이다.
저급 알케닐옥시는 예를 들면 C1-C7알케닐옥시, 예를 들면 알릴옥시이다.
저급 알케닐옥시-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C7알케닐옥시-C1-C4알콕시, 예를들면 알릴옥시메톡시이다.
저급 알케닐옥시-저급 알킬은 예를 들면 C1-C7알케닐옥시-C1-C4알킬, 예를 들면 알릴옥시메틸이다.
저급 알콕시는 예를 들면 C1-C7알콕시, 바람직하게는 C1-C5알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2차 부틸옥시, 3차 부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 또는 헵틸옥시기이다.
저급 알콕시카르보닐은 예를 들면 C1-C7알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C5알콕시카르보닐, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 2차 부틸옥시카르보닐, 3차 부틸옥시, 펜틸옥시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐 또는 헵틸옥시카르보닐기이다.
저급 알콕시카르보닐-(히드록시)-저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알콕시카르보닐-C1-C7(히드록시)알킬, 예를 들면 1-메톡시카르보닐- 또는 1-에톡시카르보닐-2-히드록시-에틸이다.
저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C7알콕시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 바람직하게는 C2-C5알콕시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 에톡시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 프로필옥시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 이소프로필옥시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 부틸옥시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 이소부틸옥시카르보닐아미노-C2-C7알콕시, 2차 부틸옥시카르보닐아미노-C2-C7알콕시 또는 3차 부틸옥시아미노-C2-C7알콕시이고, 여기서 C2-C7알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시이다.
저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알킬은 예를 들면 C1-C7알콕시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 바람직하게는 C2-C5알콕시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 에톡시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 프로필옥시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 이소프로필옥시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 부틸옥시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 이소부틸옥시카르보닐아미노-C2-C7알킬, 2차 부틸옥시카르보닐아미노-C2-C7알킬 또는 3차 부틸옥시아미노-C2-C7알킬이고, 여기서 C2-C7알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알콕시, 예를 들면 메톡시카르보닐-또는 에톡시카르보닐-메톡시, 2-메톡시카르보닐- 또는 2-에톡시카르보닐-에톡시, 2- 또는 3-메톡시카르보닐- 또는 2- 또는 3-에톡시카르보닐-프로필옥시 또는 4-메톡시카르보닐- 또는 4-에톡시카르보닐-부틸옥시, 특히 메톡시카르보닐- 또는 에톡시카르보닐-메톡시 또는 3-메톡시카르보닐- 또는 3-에톡시카르보닐-프로필옥시이다.
저급 알콕시카르보닐-저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알콕시카르보닐-C1-C4알킬,예를 들면 메톡시카르보닐- 또는 에톡시카르보닐-메톡시, 2-메톡시카르보닐- 또는 2-에톡시카르보닐-에톡시, 3-메톡시카르보닐- 또는 3-에톡시카르보닐-프로필옥시 또는 4-에톡시카르보닐부틸옥시이다.
저급 알콕시-저급 알케닐은 예를 들면 C1-C4알콕시-C2-C4알케닐, 예를 들면 4-메톡시부트-2-에닐이다.
저급 알콕시-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C4알콕시-C2-C4알콕시, 예를 들면 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에톡시, 3-메톡시- 또는 3-에톡시-프로필옥시 또는 4-메톡시부틸옥시, 특히 3-메톡시프로필옥시 또는 4-메톡시부틸옥시이다.
저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알콕시-C1-C4알콕시-C1-C4알킬, 예를 들면 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에톡시메틸, 2-(2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에톡시)에틸, 3-(3-메톡시- 또는 3-에톡시-프로필옥시)프로필 또는 4-(2-메톡시부틸옥시)부틸, 특히 2-(3-메톡시프로필옥시)에틸 또는 2-(4-메톡시부틸옥시)에틸이다.
저급 알콕시-저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알콕시-C1-C4알킬, 예를 들면 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에틸, 3-메톡시-또는 3-에톡시-프로필 또는 4-메톡시부틸, 특히 3-메톡시프로필 또는 4-메톡시부틸이다.
저급 알콕시피페리디노-저급 알킬은 예를 들면 피페리디노-, 히드록시피페리디노- 또는 저급 알콕시피페리디노-C1-C4알킬, 예를 들면 피페리디노메틸, 4-히드록시피페리디노메틸 또는 4-C1-C4알콕시- 예를 들면 4-메톡시-피페리디노메틸이다.
저급 알콕시피페리디노-저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알콕시피페리디노-C1-C4알킬, 예를 들면 4-C1-C4알콕시-피페리디노메틸, 특히 4-메톡시피페리디노메틸이다.
저급 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 및(또는) 결합되어 있을 수 있고, 예를 들면 대응하는 C1-C7알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸, 또는 펜틸, 헥실 또는 헵틸기이다. 저급 알킬 R2또는 R3은 특히 C2-C7알킬이고, 저급 알킬 R5또는 R7은 특히 분지쇄 C3-C7알킬이고, 및 저급 알킬 R8또는 R3은 예를 들면 직쇄, 분지쇄 또는 결합된 C3-C7알킬이다.
저급 알킬아미노는 예를 들면 C1-C4알킬아미노, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2차 부틸아미노 또는 3차 부틸아미노이다.
저급 알킬아미노-저급 알콕시는 예를 들면 C1-C4알킬아미노-C1-C4알콕시, 예를들면 프로필아미노메톡시, 2-메틸아미노-, 2-에틸아미노-, 2-프로필아미노- 또는 2-부틸아미노-에톡시, 3-에틸아미노- 또는 3-프로필아미노-프로필옥시 또는 4-메틸아미노부톡시이다.
저급 알킬아미노-저급 알킬은 예를 들면 C1-C4알킬아미노-C1-C4알킬, 예를 들면 프로필아미노메틸, 2-메틸아미노-, 2-에틸아미노-, 2-프로필아미노- 또는 2-부틸아미노에틸, 3-에틸아미노- 또는 3-프로필아미노-프로필 또는 4-메틸아미노부틸이다.
저급 알킬카르바모일-저급 알콕시는 예를 들면 N-C1-C7알킬카르바모일-C1-C4알콕시, 예를 들면 메틸- 또는 디메틸-카르바모일-C1-C4알콕시, 예를 들면 메틸카르바모일메톡시, 2-메틸카르바모일에톡시 또는 3-메틸카르바모일프로필옥시이다.
저급 알킬렌디옥시는 예를 들면 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이나, 1,3- 또는 1,2-프로필렌디옥시이다.
저급 알킬술파모일-저급 알킬은 예를 들면 N-C1-C7알킬술파모일-C1-C4알킬, 예를 들면 N-메틸-, N-에틸-, N-프로필- 또는 N-부틸-술파모일-C1-C4알킬, 예를 들면 N-메틸-, N-에틸-, N-프로필- 또는 N-부틸-술파모일메틸, 2-(N-메틸술파모일)에틸, 2-(N-부틸술파모일)에틸, 3-(N-메틸술파모일)프로필, 3-(N-부틸술파모일)프로필, 또는 4-(N-메틸술파모일)부틸, 4-(N-부틸술파모일)부틸 또는 4-(N,N-디메틸술파모일)부틸, 특히 N-메틸-, N-부틸- 또는 N,N-디메틸-술파모일메틸이다.
저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시는 예를 들면 N-C1-C4알킬티오-C1-C4(히드록시)알콕시, 예를 들면 2-히드록시-3-메틸티오프로필옥시이다.
옥사졸릴-저급 알킬은 예를 들면 옥사졸릴-C1-C4알킬, 예를 들면 2-(1,2-4-옥사디아졸-5-일)에틸, 3-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필 또는 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)부틸이다.
저급 알킬티오-저급 알콕시는 예를 들면 N-C1-C4알킬티오-C1-C4알콕시, 예를들면 메틸티오-C1-C4알콕시, 예를 들면 메틸티오메톡시, 2-메틸티오에톡시 또는 3-메틸티오프로필옥시이다.
저급 알킬티오-저급 알킬은 예를 들면 N-C1-C4알킬티오-C1-C4알킬, 예를 들면 메틸티오-C1-C4알킬, 예를 들면 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸 또는 3-메틸티오프로필이다.
N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시는 예를 들면 N'-저급 알카노일피페라지노-C1-C4알콕시, 예를 들면 4-아세틸피페라지노메톡시이다.
N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬은 예를 들면 N'-C2-C7-저급 알카노일피페라지노-C1-C4알킬, 예를 들면 4-아세틸피페라지노메틸이다.
N'-저급 알킬피페라지노-저급 알킬은 예를 들면 N'-C1-C4알킬피페라지노-C1-C4알킬, 예를 들면 4-메틸피페라지노메틸이다.
옥소-저급 알콕시는 예를 들면 옥소-C1-C4알콕시, 예를 들면 3,3-디메틸-2-옥소-부틸옥시이다.
피페라지노-저급 알킬은 예를 들면 피페라지노-C1-C4알킬, 예를 들면 피페라지노메틸, 2-피페라지노에틸 또는 3-피페라지노프로필이다.
피페리디노-저급 알콕시는 예를 들면 피페리디노-C1-C4알콕시, 예를 들면 피페리디노메톡시, 2-피페리디노에톡시 또는 3-피페리디노프로필옥시이다.
피페리디노-저급 알킬은 예를 들면 피페리디노-C1-C4알킬, 예를 들면 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸 또는 3-피페리디노프로필이다.
폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시는 예를 들면 트리플루오로-C1-C7알칸술포닐-C1-C4알콕시, 예를 들면 트리플루오로메탄술포닐아미노부틸옥시이다.
폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬은 예를 들면 트리플루오로-C1-C7알칸술포닐-C1-C4알킬, 예를 들면 트리플루오로메탄술포닐아미노부틸이다.
피리미디닐-저급 알콕시는 예를 들면 피리미디닐-C1-C4알콕시, 예를 들면 피리미디닐메톡시, 2-피리미디닐에톡시 또는 3-피리미디닐프로필옥시이다.
피리미디닐-저급 알킬은 예를 들면 피리미디닐-C1-C4알킬, 예를 들면 피리미디닐메틸, 2-피리미디닐에틸 또는 3-피리미디닐프로필이다.
피롤리디노-저급 알콕시는 예를 들면 피롤리디노-C2-C4알콕시, 예를 들면 2-피롤리디노에톡시 또는 3-피롤리디노프로필옥시이다.
피롤리디노-저급 알킬은 예를 들면 피롤리디노-C1-C4알킬, 예를 들면 피롤리디노메틸, 2-피롤리디노에틸 또는 3-피롤리디노프로필이다.
S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬은 예를 들면 S,S-디옥소티오모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 S,S-디옥소티오모르폴리노메틸 또는 2-(S,S-디옥소)티오모르폴리노에틸이다.
S-옥소티오모르폴리노-저급 알킬은 예를 들면 S-옥소티오모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 S-옥소티오모르폴리노메틸 또는 2-(S-옥소)티오모르폴리노에틸이다.
술파모일-저급 알킬은 예를 들면 술파모일-C1-C4알킬, 예를 들면 술파모일-C1-C4알킬, 예를 들면 술파모일메틸, 2-술파모일에틸, 3-술파모일프로필 또는 4-술파모일부틸이다.
테트라졸릴-저급 알킬은 예를 들면 테트라졸릴-C1-C4알킬, 예를 들면 테트라졸-5-일메틸, 2-(테트라졸-5-일)에틸, 3-(테트라졸-5-일)프로필 또는 4-(테트라졸-4-일)부틸이다.
티아졸리닐-저급 알콕시는 예를 들면 티아졸리닐-C1-C4알콕시, 예를 들면 티아졸리닐메톡시, 2-티아졸리닐메톡시 또는 3-티아졸리닐프로필옥시이다.
티아졸리닐-저급 알킬은 예를 들면 티아졸리닐-C1-C4알킬, 예를 들면 티아졸리닐메틸, 2-티아졸리닐에틸 또는 3-티아졸리닐프로필이다.
티아졸릴-저급 알콕시는 예를 들면 티아졸릴-C1-C4알콕시, 예를 들면 티아졸릴메톡시, 2-티아졸릴에톡시 또는 3-티아졸릴프로필옥시이다.
티아졸릴-저급 알킬은 예를 들면 티아졸릴-C1-C4알킬, 예를 들면 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에틸 또는 3-티아졸릴프로필이다.
티오모르폴리노-저급 알킬 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬은 예를들면 티오모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 -메틸 또는 -에틸, 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 -메틸 또는 -에틸이다.
비대칭 탄소 원자가 존재하느냐에 따라 본 발명의 화합물은 이성질체들의 혼합물, 특히 라세미체, 또는 순수한 이성질체의 형태로, 특히 광학 대칭체의 형태로 존재할 수 있다.
염 형성기를 갖는 화합물의 염은 특히 산부가염, 염기와의 염이고, 몇개의 염형성기가 존재하는 경우에는 혼합염 또는 내부염일 수도 있다.
염은 일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 또는 비독성 염이다.
상기 염들은 예를 들면 산기, 예를 들면 카르복시기 또는 술포기를 갖는 일반식(I)의 화합물에 의해 형성되고, 예를 들면 원소 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb족 금속들로부터 유래된 비독성 금속염, 예를 들면 알칼리 금속염, 특히 리튬, 나트륨 또는 칼륨염, 또는 알칼리토 금속염, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘염, 아연염 또는 암모늄염이고, 또한 유기 아민, 예를 들면 비치환되거나 또는 히드록시 치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민과 함께 형성된 염, 또는 4급 암모늄 염기, 예를 들면 메틸-, 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸-아민, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬)-아민, 예를 들면 에탄올-, 디에탄올- 또는 트리에탄올-아민, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 또는 2-히드록시-tert-부틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시-저급 알킬)-아민, 예를 들면 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 N-메틸-D-글루카민 또는 4급 암모늄 히드록사이드, 예를 들면 테트라부틸암모늄 히드록사이드와 함께 형성된 염이다. 염기성기, 예를 들면 아미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 예를 들면 적합한 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 예를 들면 염산 또는 브롬화수소산, 또는 1개 또는 2개의 양성자 변위를 갖는 황산, 1개 이상의 양성자 변위를 갖는 인산, 예를 들면 오르토인산 또는 메타인산, 또는 1개 이상의 양성자 변위를 갖는 피로인산과 함께, 또는 유기 카르복실산, 술폰산, 술포산 또는 포스폰산 또는 N-치환 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산 또는 이소니코틴산과 함께, 뿐만 아니라 아미노산, 예를 들면 상기한 α-아미노산과 함께, 및 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코오스-6-포스페이트 또는 N-시클로헥실술팜산(시클라메이트 형성)과 함께 또는 기타 산성 유기 화합물, 예를 들면 아스코르부산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 산 및 염기성 기들을 갖는 일반식(I)의 화합물들은 또한 내부 염들을 형성할 수 있다.
단리 및 정제 목적으로는 제약상 허용되지 않는 염을 또한 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 효소 억제 성질을 갖는다. 특히, 이들은 천연 효소 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장으로부터 혈액 내로 이동하여 거기서 안지오텐시노겐을 절단시켜 데카펩티드 안지오텐신 I을 유리시키며, 이것은 이어서 폐, 신장 및 기타 기관에서 절단되어 옥타펩티드 안지오텐시노겐 II를 형성한다. 옥타펩티드는 직접적으로는 동맥 혈관 수축에 의해, 간접적으로는 부신으로부터 나트륨 이온보유 호르몬인 알도스테론을 유리시켜 세포외 체액 부피를 증가시킴으로써 혈압을 증가시킨다. 이러한 증가는 안지오텐신 II의 작용 때문이라고 할 수 있다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성의 감소를 가져온다. 그 결과, 보다 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 그러한 활성 펩티드 호르몬 농도의 감소는 레닌 억제제의 저혈중성 효과의 직접적인 원인이 된다.
레닌 억제제의 작용은 시험관내 시험에 의해 실험적으로 증명되었으며, 안지오텐신 I의 형성의 감소는 각종 시스템(인체 혈장, 합성 또는 천연 레닌 기질과 함께 정제된 인체 레닌)에서 측정되었다. 다음과 같은 시험관내 시험을 사용하였다: 신장으로부터의 인체 레닌 추출물 0.5 mGU(밀리-Gold blatt 단위)/ml를 합성 레닌기질인 테트라데카펩티드 H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH 23 μg/ml와 함께 37 ℃ 및 pH 7.2에서 1시간 동안 1몰 2-N-(트리스-히드록시메틸메틸)아미노-에탄술폰산 완충 수용액 중에서 인큐베이션시켰다. 형성된 안지오텐신 I의 양은 방사면역분석법으로 측정하였다. 본 발명에 따른 각각의 억제제를상이한 농도의 인큐베이션 혼합물에 첨가하였다. IC50은 안지오텐신 I의 형성을 50 % 만큼 감소시키는 특정 억제제의 농도로 정의된다. 시험관내 시스템에서, 본 발명의 화합물은 약 10-6내지 약 10-10몰/리터의 최소 농도에서 억제 활성을 나타내었다.
염이 부족한 동물에서, 레닌 억제제는 혈압의 감소를 초래한다. 인체 레닌은 다른 종의 레닌과 상이하다. 인체 레닌의 억제제를 시험하기 위하여, 영장류(비단털원숭이, Callithrix jacchus)를 사용하였는데, 그 이유는 인체 레닌과 영장류 레닌은 효소 활성 영역에서 실질적으로 상동성이기 때문이다. 다음과 같은 생체내 시험을 사용하였다: 보통의 우리에서 자유로이 이동할 수 있는 체중 약 350 g의 의식있는 정압성 비단털원숭이 수컷 및 암컷에 대해 시험 화합물을 시험하였다. 혈압 및 심박도수를 하행 대동맥 중의 카테테르를 통해 측정하고 방사계로 기록하였다. 레닌의 내인성 방출을 1주 동안의 저염식 및 푸로세마이드(5-(아미노술포닐)-4-클로로-2-[(2-푸라닐메틸)아미노]변조산) 5 mg/kg의 1회 근육내 주사를 병행하여 자극하였다. 푸로세마이드를 주사한 지 16시간 후, 시험 화합물을 주사 카뉼레를 사용하여 대퇴 동맥 내로 직접 또는 현탁액 또는 용액 형태로 식도관을 통해 위로 투여하여 혈압 및 심박도수에 대한 이들의 작용을 평가하였다. 상기한 생체내 시험에서, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여시 약 0.003 내지 약 0.3 mg/kg의 투여량에서, 경구 투여시에는 약 0.31 내지 약 30 mg/kg의 투여량에서 저혈중성 작용을 가졌다.
본 발명의 화합물은 또한 안압의 조절, 특히 감소특성도 갖는다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 제약 활성 성분을 투여한 후의 안압 감소 정도를 예를 들면 동물, 예를 들면 토끼 또는 원숭이 중에서 측정할 수 있다. 이하, 본 발명을 설명하는 대표적인 2가지 실험 방법을 기재하나, 어떤 의미에서든 이들로 한정되는 것은 아니다.
국소적으로 적용된 조성물의 안압 감소 활성을 측정하기 위한 "Fauve de Bourgogne"형 토끼 상에서의 생체내 시험은 예를 들면 다음과 같이 디자인될 수 있다. 부유 안압계를 사용하여 실험전 및 규칙적 시간 간격으로 안압(IOP)을 측정하였다. 국소 마취제를 투여한 후, 적절하게 제제된 시험 화합물을 정확하게 결정된 농도(예를 들면, 0.000001 내지 5 중량%)로 시험 동물의 한쪽 눈에 국소적으로 투여하였다. 예를 들면 생리 식염수로 대측 눈을 처리하였다. 이렇게 얻은 측정치들을 통계적으로 평가하였다.
국소적으로 투여한 조성물의 안압 감소 활성을 측정하기 위하여 Macaca Fascicularis종의 원숭이에게 예를 들면 다음과 같이 생체내 시험을 행하였다. 적합하게 제제된 시험 화합물을 정확하게 결정된 농도(예를 들면, 0.000001 내지 5 중량%)로 각 원숭이의 한쪽 눈에 투여하였다. 원숭이의 다른 한쪽 눈은 마찬가지로 예를 들면 생리 식염수로 처리하였다. 시험을 시작하기 전에, 동물을 예를 들면 케타민을 근육내 주사하여 마취시켰다. 규칙적인 시간 간격으로 안압(IOP)을 측정하였다. "good laboratory practice"(GLP)의 규칙에 따라 시험을 행하고 평가하였다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 울혈성심마비, 심장비대, 심장섬유증, 경색후의 심근병, 당뇨병에서 기인된 합병증, 예를 들면 신장병, 혈관병 및 신경병, 관상 혈관의 질환, 혈관형성술 후의 재협착증, 상승된 안압, 녹내장, 비정상적 혈관 성장, 과알도스테론증, 불안 상태 및 인식 장애의 치료에 사용될 수 있다.
하기하는 화합물군은 배타적인 것으로서 간주되어서는 안되며, 오히려 예를 들면 일반적 정의를 보다 구체적인 것으로 대체하기 위한 것이고, 화합물들의 이들 기들 중 일부분은 서로 교환되거나 상이한 정의의 것들로 교환될 수 있거나 또는 적절한 경우 생략될 수 있다.
본 발명은 특히,
R1이 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이고,
R2가 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 히드록시-저급 알콕시, 할로-(히드록시)-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알킬, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알콕시, 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐옥시, 저급 알케틸옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시, 피리미디닐티오-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬이고,
R3이 저급 알킬, 폴리할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 임의로 부분 수소첨가된 또는 N-산화된 피리딜-저급 알킬, 티아졸릴티오-저급 알킬 또는 티아졸리닐티오-저급 알킬, 이미다졸릴티오-저급 알킬, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알킬, 피리미디닐티오-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬; 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐에 의해 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸; 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐에 의해 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐-저급 알콕시 또는 나프틸-저급 알콕시; 저급 알콕시, 폴리할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴-저급 알콕시, 임의로 부분 또는 완전 수소첨가된 헤테로아릴티오-저급 알콕시, 예를 들면 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시, 피리미디닐티오-저급 알콕시, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 피롤리디노-저급 알콕시, 피페리디노-저급 알콕시, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알콕시, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이거나, 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
R4가 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 시클로알콕시이거나, 또는 R3과 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
X가 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R6이 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이고,
R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐에 의해 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬이고,
R8이 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 임의로 히드록시화된 또는 저급 알콕시화된 피페리디노-저급 알킬, 예를 들면 피페리디노-저급 알킬, 히드록시피페리디노-저급 알킬 또는 저급 알콕시피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 비치환 또는 저급 알킬화 모르폴리노-저급 알킬, 예를 들면 모르폴리노-저급 알킬 또는 디메틸모르폴리노-저급 알킬 또는 임의로 S-산화된 티오모르폴리노-저급 알킬, 예를 들면 티오모르폴리노-저급 알킬, S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 디카르복시-저급 알킬, 디-저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 디카르바모일-저급 알킬, 디-(N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일)-저급 알킬, 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐-(히드록시)-저급 알킬 또는 카르바모일-(히드록시)-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 술파모일-저급 알킬, 저급 알킬-술파모일-저급 알킬, 디-저급 알킬술파모일-저급 알킬, 티오카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 디-저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 옥소피페리디닐, 퀴놀리닐, 비치환 또는 N-저급 알카노일화 피페리딜 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴-저급 알킬, 벤즈이미다졸릴-저급 알킬, 옥사디아졸릴-저급 알킬, 피리딜-저급 알킬, 비치환 또는 N-저급 알카노일화 피페리딜-저급 알킬 또는 피롤리디닐-저급 알킬, 옥소피페리디닐-저급 알킬, 퀴놀리닐-저급 알킬, 모르폴리노카르보닐-저급 알킬 또는 비치환 또는 N-저급 알카노일화 피페리딜-저급 알킬인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1이 수소이고,
R2가 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬; 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로에 의해 및/또는 아미노에 의해 치환된 페닐-저급 알콕시: 임의로 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급알칸술포닐-저급 알콕시, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 저급 알킬카르바모일-저급 알콕시 또는 디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이고,
R3이 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 폴리할로-저급 알콕시이거나, 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시이고,
R4가 수소이거나, 또는 R3과 함께 저급 알킬리덴디옥시이고,
X가 메티렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R6이 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이고,
R7이 저급 알킬이고,
R8이 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 예를 들면 2-(C1-C4알카노일아미노)-2-메틸-프로필, 예를 들면 2-아세틸아미노-2-메틸-프로필 또는 2-포르밀아미노-2-메틸-프로필, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 히드록시피페리디노-저급 알킬, 저급 알콕시피페리디노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 디메틸모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-저급 알킬, S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-(히드록시)-저급 알킬, 카르바모일-(히드록시)-저급 알킬, 5- 또는 6원 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 5- 또는 6원 저급 알콕시카르보닐시클로알킬-저급 알킬, 5- 또는 6원 카르바모일시클로알킬-저급 알킬, 5- 또는 6원 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 술파모일-저급 알킬, 저급 알킬술파모일-저급 알킬 또는 디-저급 알킬술파모일-저급 알킬, 이미다졸릴-저급 알킬, 옥소피롤리디닐-저급 알킬, 벤즈이미다졸릴-저급 알킬, 옥사디아졸릴-저급 알킬, 피리딜-저급 알킬, 옥소피페리디닐-저급 알킬 또는 퀴놀리닐-저급 알킬, 피페리딘-4-일-저급 알킬 또는 1-C1-C7-저급 알카노일피페리딘-4-일-저급 알킬인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 그 중에서도
R1및 R4가 수소이고,
R2가 C1-C4알콕시-C1-C4알콕시, 예를 들면 3-메톡시프로필옥시 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬, 예를 들면 4-메톡시부틸이고,
R3이 C1-C4알킬, 예를 들면 이소프로필 또는 tert-부틸, 또는 C1-C4알콕시, 예를 들면 메톡시이고,
R6이 아미노이고,
X가 메틸렌이고,
R5및 R7이 분지쇄 C1-C4알킬, 예를 들면 이소프로필이고,
R8이 카르바모일-C1-C4알킬, 예를 들면 2- 또는 3-카르바모일프로필, 2-(3-카르바모일)프로필 또는 1-(2-카르바모일-2-메틸)프로필, N-C1-C4알킬 카르바모일-C1-C4알킬, 예를 들면 3-(N-메틸카르바모일)프로필, 1-(N-메틸카르바모일)프로프-2-일, 2-(N-메틸카르바모일)프로프-1-일, 특히 2(R)-(N-메틸카르바모일)프로프-1-일, N,N-디-C1-C4알킬카르바모일-C1-C4알킬, 예를 들면 N,N-디메틸카르바모일메틸 또는 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필, 모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필 또는 1-(2-모르폴리노-2-메틸)프로필, 티오모르폴리노-C1-C4알킬, 예를 들면 2-티오모르폴리노에틸, 4-(1-C1-C4알카노일피페리딜)-C1-C4알킬, 예를 들면 2-[4-(1-아세틸)피페리디닐]에틸, 2-옥소피롤리디닐-C1-C4알킬, 예를 들면 2-옥소피롤리딘-5(S)-일메틸 또는 2-옥소피롤리딘-5(R)-일메틸인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
주쇄의 비대칭 탄소 원자들 중 1개 이상, 예를 들면 1개, 2개 또는 바람직하게는 4개가 모두 하기 일반식(Ia)에 나타낸 입체화학적 배위를 갖는 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 특히 효과적이다.
상기 식 중, 모든 변수들은 앞에서 정의한 바와 같다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 주쇄의 비대칭 탄소 원자들 중 1개 이상, 예를 들면 1개, 2개 또는 4개가 모두 일반식(Ia)에 나타낸 입체화학적 배위를 갖는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 매우 구체적으로는 바람직한 것으로 기재된, X가 메틸렌인 일반식(I) 및 (Ia)의 상기 정의한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로는 실시예에 기재한 일반식(I)의 화합물 및 그의 염,특히 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제조 방법은
a) 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나
H2N-R8(III)
(상기 식 중,
X1은 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 아미노-보호기이고,
X2는 수소이거나 또는 X3과 함께 2가 보호기이고,
X3은 수소 또는 히드록시-보호기이거나 또는 X2와 함께 2가 보호기이거나 또는 X4와 함께 직접 결합이고,
X4는 유리 또는 반응성으로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이거나 또는 X3과 함께 직접 결합이고,
R1, R2, R3, R4, X, R5, R6, R7및 R8은 이하 일반식(I)에서 정의되는 바와 같음),
또는
b) 유리 관능들이 경우에 따라 보호된 형태로 존재하는 하기 일반식(IV)의 카르복실산 아미드 또는 그의 염 중의 R7'기를 수소첨가제로 처리하여 R7기로 환원시키거나
(상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, X, R5, R6, R7및 R8은 이하 일반식(I)에서 정의되는 바와 같고,
R7'은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬기인 R7에 대응하는 저급 알킬리덴 또는 아릴-저급 알킬리덴기임), 또는
c) R6이 아미노인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는, 유리 관능들이 경우에 따라 보호된 형태로 존재하는 하기 일반식(V)의 5-아지도카르복실산 유도체 또는 그의 염 중의 아지도기를, 경우에 따라 히드록시메틸인 X를 유리시키거나 또는 X'를 메틸렌인 X로 환원시키면서 아미노기로 환원시키고, 존재하는 임의의 보호기들을 제거하고
(상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R7및 R8은 이하 일반식(I)에서 정의되는 바와 같고,
X'는 메틸렌, 또는 유리 또는 에스테르화 로는 에테르화 히드록시 메틸임),
경우에 따라, 상기한 a) 내지 c) 방법들 중의 하나에 의해 얻을 수 있는 1개이상의 염 형성기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시키거나, 또는 얻을 수 있는 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고 및/또는 얻어질 수 있는 이성질체들의 혼합물을 분리시키고 및/또는 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 본발명의 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 것으로 이루어진다.
출발 물질들 중의 반응을 피해야 하는 관능기들, 특히 카르복시, 아미노, 히드록시 및 머캅토기들은 펩티드 화합물의 합성에, 및 세파로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 설탕의 합성에 관례적으로 사용되는 적절한 보호기(통상의 보호기)로 보호시킬 수 있다. 이들 보호기들은 이미 전구체 중에 존재할 수 있고, 이들 보호기들을 바람직하지 못한 2차 반응들, 예를 들면 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 등으로부터 보호하기 위한 것이다. 특정 경우에, 보호기들은 추가로 반응을 선택적으로, 예를 들면 입체선택적으로 진행시킬 수 있다. 쉽게 제거될 수 있다는 것 즉 바람직하지 못한 2차 반응들을 일으키지 않고서 예를 들면 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또한 예를 들면 생리적 조건 하에서 효소적으로 쉽게 제거될 수 있다는 것이 보호기의 특성이다. 그러나, 보호기들은 또한 최종 생성물에 존재할 수도 있다. 보호된 관능기들을 갖는 일반식(I)의 화합물들은 유리 관능기를 갖는 대응 화합물보다 큰 대사 안정성 또는 몇몇 다른 면에서 보다 양호한 약리학적 특성을 가질 수 있다.
상기 보호기들에 의한 관능기들의 보호, 보호기 그 자체 및 이들의 제거 반응들이 예를 들면 기초 서적, 예를 들면 J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 런던 및 뉴욕, 1973년; Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 뉴욕 1981년; "The Peptides", volume 3(E. Gross 및 J. Meienhofer 편집) Academic Press, 런던 및 뉴욕, 1981년; "Methoden de organischen Chemie", Houben-Weyl, 제4판, Volume 15/I, Thieme Verlag, 스터트가트, 1974년; H.D. Jakubke 및 H. Jescheit, "Peptide, Proteine"("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, 디어필드 비치 앤드 배슬, 1982년; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate; Monosaccharide und Derivate"("The Chemistry of Carbohydrates; monosaccharides and derivatives"), Georg Thieme Verlag, 스터트가트, 1974년에 기재되어 있다.
방법 a)(아미드 결합의 형성)
아미노 보호기인 X1은 예를 들면 저급 알카노일 이외의 아실기, 또한 아릴메틸, 저급 알킬티오, 2-아실-저급 알크-1-에닐 또는 실릴이다. X1-N(X2)-기는 또한 아지도기 형태일 수도 있다.
저급 알카노일 이외의 아실기는 예를 들면 할로-저급 알카노일, 예를 들면 2-할로아세틴, 예를 들면 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도, 2,2,2-트리플루오로-또는 2,2,2-트리클로로-아세틸, 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 할로-, 저급 알콕시- 또는 니트로-치환된 벤조일, 예를 들면 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일 또는 저급 알킬 라디칼의 1-위치에서 분지되거나 또는 1- 또는 2-위치에서 적합하게 치환된 저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 3급 저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐, 비치환되거나 또는 예를 들면 저급 알킬, 예를 들면 3급 부틸과 같은 3급 저급 알킬, 저급 알콕시, 예를 들면 메톡시, 히드록시, 할로겐, 예를 들면 염소에 의해 및(또는) 니트로에 의해 모노- 또는 폴리-치환된 페닐인 아릴 라디칼을 1개 또는 2개 갖는 아릴메톡시카르보닐, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐, 예를 들면 4-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐, 예를 들면 디(4-메톡시페닐)메톡시카르보닐, 아로일기가 바람직하게는 비치환되거나 또는 예를 들면 브롬과 같은 할로겐에 의해 치환된 벤조일인 아로일메톡시카르보닐, 예를 들면 펜아실옥시카르보닐, 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시카르보닐 또는 2-요오도에톡시카르보닐, 2-(트리-치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카르보닐, 또는 트리아릴실릴-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2-트리페닐실릴에톡시카르보닐이다.
아미노 보호기로서 사용될 수 있는 2-아실-저급 알크-1-에닐 라디칼 중의 아실은 예를 들면, 저급 알칸카르복실산의, 비치환되거나 또는 예를 들면 메틸 또는 3급 부틸과 같은 저급 알킬, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 염소와 할로겐에 의해 및(또는) 니트로에 의해 치환된 벤조산의 또는 특히 탄산 세미에스테르, 예를 들면 탄산저급 알킬 세미에스테르의 대응 라디칼이다. 대응하는 보호기는 특히, 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일, 예를 들면 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일, 또는 저급 알콕시카르보닐-프로프-1-엔-2-일, 예를 들면 1-에톡시카르보닐-프로프-1-엔-2-일이다.
실릴아미노기는 예를 들면 트리-저급 알킬실릴아미노기, 예를 들면 트리-메틸실릴아미노이다. 실릴아미노기의 규소 원자는 또한 단지 2개의 알킬기들에 의해, 예를 들면 메틸기들에 의해 및 일반식(I)의 제2 분자의 아미노기 또는 카르복시기에 의해 치환될 수도 있다. 상기 보호기들을 갖는 화합물들은 예를 들면 실릴화제로서 디메틸클로로실란을 사용하여 제조할 수 있다.
아미노기는 또한 양자화된 형태로의 전환에 의해 보호될 수도 있으며, 적합한 대응 양이온은 특히 강무기산, 예를 들면 황산, 인산 또는 할로겐화수소산의 양이온, 예를 들면 염소 또는 브롬 양이온, 또는 유기 술폰산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산의 양이온이다.
바람직한 아미노 보호기인 X1은 탄산 세미에스테르의 아실 라디칼, 예를 들면 저급 알콕시카르보닐, 특히 tert-부틸옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐, 비치환되거나 또는 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 니트로- 및(또는) 할로-치환된 α-페닐- 또는 α,α-디페닐-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 또는 디페닐메톡시카르보닐, 또는 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 또한 트리틸 또는 포르밀이다.
히드록시 보호기인 X3은 예를 들면 아실기, 예를 들면 염소와 같은 할로겐에 의해 치환된 저급 알카노일, 예를 들면 2,2-디클로로아세틸, 또는 특히 보호된 아미노기에 대해 언급한 탄산 세미에스테르의 아실기이다. 바람직한 히드록시 보호기는 예를 들면 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐 또는 트리틸이다. 또한 적합한 히드록시 보호기인 X3은 트리-저급 알킬실릴, 예를 들면 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴, 쉽게 제거가능한 에스테르화기, 예를 들면 3급 저급 알킬, 예를 들면 3급 부틸과 같은 알킬기, 옥사-또는 티아-지방족 또는 -지환족, 특히 2-옥사- 또는 2-티아지방족 또는 지환족, 탄화수소 라디칼, 예를 들면 1-저급 알콕시-저급 알킬 또는 1-저급 알킬티오-저급 알킬, 예를 들면 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 메틸티오메릴, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸, 또는 5 내지 7개의 고리 원자들을 갖는 2-옥사- 또는 2-티아-시클로알킬, 예를 들면 2-테트라히드로푸릴 또는 2-테트라히드로피라닐 또는 대응하는 티아 유사체 및 또한 1-페닐-저급 알킬, 예를 들면 벤질, 디페닐메틸 또는 트리틸(여기서, 페닐기는 예를 들면 할로겐, 예를 들면 염소, 저급 알콕시, 예를 들면 메톡시에 의해 및(또는) 니트로에 의해 치환될 수 있음)이다.
X2및 X3이 함께 형성하는 2가의 보호기는 예를 들면 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 치환된 메틸렌기이고, 따라서 비치환되거나 또는 치환된 알킬리덴, 예를 들면 저급 알킬리덴, 예를 들면 이소프로필리덴, 시클로알킬리덴, 예를 들면 시클로헥실리덴, 또한 카르보닐 또는 벤질리덴이다.
X4가 반응적으로 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시인 경우, 말단기-(=O)-X4는 반응적으로 관능적으로 개질된 카르복실산 관능기이고, 예를 들면 활성화된 에스테르 또는 무수물 형태이다. 반응성 산 유도체들을 또한 동일 반응기 내에서 형성될 수 있다.
일반식(II)의 화합물의 상기 활성화된 에스테르는 특히 에스테르화 라디칼, 예를 들면 비닐 에스테르 유형, 예를 들면 비닐 에스테르(예를 들면 대응하는 에스테르와 비닐 아세테이트와의 상호에스테르화에 의해 얻을 수 있음: 활성화된 비닐 에스테르법), 카르바모일 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 이속사졸륨 시약으로 처리하여 얻을 수 있음: 1,2-이속사졸륨 또는 Woodward법) 또는 1-저급 알콕시비닐 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 저급 알콕시아세틸렌으로 처리하여 얻을 수 있음: 에톡시아세틸렌법) 또는 아미노 유형의 에스테르, 예를 들면 N, N'-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 적합한 N,N'-이치환된 카르보디이미드, 예를들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드로 처리하여 얻을 수 있음: 카르보디이미드법) 또는 N,N-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 N,N-이치환된 시안아미드로 처리하여 얻을 수 있음: 시안아미드법), 적합한 아릴 에스테르, 특히 전자 친화성 치환체에 의해 적합하게 치환된 페닐 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제 존재하에 적합하게 치환된 페놀, 예를 들면 4-니트로페놀, 4-메틸술포닐페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀로 처리하여 얻을 수 있음: 활성화된 아릴 에스테르법), 시아노메틸 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 염기 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리하여 얻을 수 있음: 시아노메틸 에스테르법), 티오에스테르, 특히 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 니트로-치환된, 페닐티오 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 니트로-치환된, 티오페놀로 처리하여, 무수물 또는 카르보디이미드법에 의해 얻을 수 있음: 활성화된 티올 에스테르법) 또는 특히 아미노 또는 아미도 에스테르(예를 들면 대응하는 산을 N-히드록시아미노 또는 N-히드록시아미도 화합물, 예를 들면 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시피페리딜, N-히드록시프탈이미드, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 3-히드록시-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진-4-온으로 처리하여, 예를 들면 무수물 또는 카르보디이미드법에 의해 얻을 수 있음: 활성화된 N-히드록시 에스테르법)의 결합 탄소 원자에서불포화된 에스테르이다. 내부 에스테르, 예를 들면 γ-락톤을 사용할 수도 있다.
일반식(II)의 산의 무수물은 대칭성이거나 또는 바람직하게는 산들의 혼합된 무수물, 예를 들면 무기산과의 무수물, 예를 들면 산 할로겐화물, 특히 산염화물(예를 들면 대응하는 산을 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 얻을 수 있음: 산 염화물법), 아지드(예를 들면 대응하는 산 에스테르를 대응하는 히드라지드를 통해 질산으로 처리하여 얻을 수 있음: 아지드법), 탄산 세미에스테르, 예를 들면 탄산 저급 알킬 세미에스테르와의 무수물(예를 들면 대응하는 산을 클로로포름산 저급 알킬 에스테르로 또는 1-저급 알콕시카르보닐-2-저급 알콕시-1,2-디히드로퀴놀린으로 처리하여 얻을 수 있음: 혼합된 O-알킬-탄산 무수물법) 또는 이할로겐화, 특히 이염화 인산과의 무수물(예를 들면 대응하는 산을 옥시염화인으로 처리하여 제조할 수 있음: 옥시염화인법), 다른 인산 유도체(예를 들면 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트로 얻을 수 있는 것)와 또는 인산 유도체와의 무수물, 또는 유기산과의 무수물, 예를 들면 유기 카르복실산과의 혼합 무수물(예를들면 대응하는 산을 비치환되거나 또는 치환된 저급 알칸- 또는 페닐-저급 알칸-카르복실산 할로겐화물, 예를 들면 페닐아세트산 염화물, 피발산 염화물 또는 트리플루오로아세트산 염화물로 처리하여 얻을 수 있음: 혼합 카르복실산 무수물법) 또는 유기 술폰산과의 무수물(예를 들면 대응하는 산의 알칼리금속 염과 같은 염을 적합한 유기 술폰산 할로겐화물, 예를 들면 저급 알칸- 또는 아릴- 예를 들면 메탄- 또는 p-톨루엔-술폰산 염화물로 처리하여 얻을 수 있음: 혼합 술폰산 무수물법), 및 대칭성 무수물(예를 들면 카르보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로파인 존재하에 대응하는 산을 축합시켜 얻을 수 있음: 대칭성 무수물법)일 수 있다.
일반식(II)의 바람직한 출발 물질은 하기 일반식(IIa), (IIb) 및 (IIc)의 화합물이다.
상기 식 중,
X1은 아미노 보호기, 특히 tert-부틸옥시카르보닐이고,
X2는 X3과 함께 2가의 보호기, 특히 저급 알킬리덴, 예를 들면 이소프로필리덴이고,
X3은 일반식(IIa)에서는 수소 또는 트리-저급 알킬실릴, 특히 tert-부틸(디메틸)실릴이고, 또는 일반식(IIb)에서는 X2와 함께 2가의 보호기, 특히 저급 알킬리덴, 예를 들면 이소프로필리덴이고,
X4는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐, 예를 들면 염소이다.
상기한 바와 같이, 아실화제로서 사용되는 카르복실산의 유도체는 또한 동일 반응기 내에서 형성될 수도 있다. 예를 들면, N,N'-이치환 아미디노 에스테르는 아실화제로 사용된 산과 일반식(III)의 출발 물질의 혼합물을 적합한 N,N'-이치환 카르보디이미드, 예를 들면 N,N'-시클로헥실 카르보디이미드 존재하에 반응시킴으로써 동일 반응기 내에서 형성시킬 수 있다. 또한, 아실화제로 사용된 산의 아미노 또는 아미도 에스테르는 아실화될 일반식(III)의 출발 물질 존재하에 대응하는 산과 아미노 출발 물질의 혼합물을 N,N'-이치환 카르보디이미드, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-히드록시아민 또는 N-히드록시아미드, 예를 들면 N-히드록시숙신이미드 존재 하에, 필요에 따라 적합한 염기, 예를 들면 4-디메틸아미노-피리딘 존재하에 반응시켜 형성할 수 있다.
아미드 결합을 형성시키는 축합 반응은 예를 들면, 기초 서적, 예를 들면 Houben-Well, "Methoden der organischen Chemie", 제4판, Volume 15/II(1974년), Volume IX(1955년), Volume E11(1985년), Georg thieme Verlag, 스터트가트; "ThePeptides"(E. Gross 및 J. Meienhofer 편집), Volumes 1 및 2, Academic Press, 런던 및 뉴욕, 1979/1980년; 또는 M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, 베를린, 1984년에 기재되어 있는 바와 같이 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
유리 카르복실산과 대응하는 아민과의 축합은 바람직하게는 통상의 축합제들중의 1종 존재하에 행할 수 있다. 통상의 축합제는 예를 들면 카르보디이미드, 예를 들면 디에틸-, 디프로필-, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 또는 특히 디시클로헥실카르보디이미드, 또한 적합한 카르보닐 화합물, 예를 들면 카르보닐디이미다졸, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들면 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3'-술포네이트 및 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로르레이트 또는 적합한 아실아미노 화합물, 예를 들면 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또한 활성화된 인산 유도체, 예를 들면 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 페닐-N-페닐포스포로아미도 클로리데이트, 비스(2-옥사-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
경우에 따라, 유기 염기, 예를 들면 벌크성 라디칼을 갖는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸디이소프로필아민 및(또는) 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 피리딘, N-메틴모르폴린 또는 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘을 첨가할 수 있다.
활성화된 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 시클릭 아미드와 대응하는 아민과의 축합 반응은 통상적으로 유기 염기, 예를 들면 단순한 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민, 또는 상기한 유기 염기들 중의 1종 존재하에 수행된다. 경우에 따라, 축합제, 예를 들면 유리 카르복실산에 대해 기재된 바와 같은 것을 추가로 사용할 수 있다.
산 무수물과 아민과의 축합 반응은 예를 들면, 무기 탄산염, 예를 들면 암모늄 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 수소 탄산염, 예를 들면 탄산 나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산 수소 나트륨 또는 칼륨 존재 하에 행할 수 있다.
카르복실산 염화물, 예를 들면 일반식(II)의 산으로부터 유도된 클로로탄산 유도체는 적합한 경우 황산수소 존재하에 바람직하게는 유기 아민, 예를 들면 상기한 트리-저급 알킬아민 또는 헤테로시클릭 염기 존재 하에 대응 아민과 함께 축합된다.
축한 반응은 불활성 비양성자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 용매 혼합물중에서, 예를 들면 카르복실산 아미드, 예를 들면 포름아미드 또는 디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 또는 클로로벤젠, 케톤, 예를 들면 아세톤, 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서, 경우에 따라 감온 또는 승온에서, 예를 들면 약 -40 ℃ 내지 약 +100℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 +50 ℃에서 및 아릴술포닐 에스테르를 사용할 경우에는 약 +100 ℃ 내지 +200 ℃에서 불활성 가스없이 또는 불황성 가스 대기 하에서, 예를 들면 질소 또는 아르곤 대기 하에서 행한다.
수용성, 예를 들면 알콜성 용매, 예를 들면 에탄올, 또는 방향족 용매, 예를들면 벤젠 또는 톨루엔을 사용할 수도 있다. 염기로서 알칼리 금속 수산화물이 존재할 경우 경우에 따라 아세톤을 또한 첨가할 수 있다.
축합 반응은 또한 R. Merrifield에 기원을 둔 고상 합성으로 알려져 있는 기술에 따라 행할 수 있으며, 이 방법은 예를 들면 Angew. Chem.97, 801-812(1985년), Naturwissenschaften71, 252-258(1984년)에 또는 R.A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA82, 5131-5135(1985년)에 기재되어 있다.
이 방법의 바람직한 것은 활성화 에스테르로서 일반식(I)의 카르복실산으로부터 유도된 하기 일반식(11c)의 내부 에스테르(γ-락톤)과 반응물 중에 유리 관능기가 존재하는 일반식(III)의 화합물을 반응시킴으로써 행하는데, 이 때 반응에 참여하는 기들 외의 기는 필요에 따라 상기한 바와 같이 보호된 형태로 있고, 임의의 보호기들은 상기한 바와 같이 제거된다.
상기 식 중, X는 메틸렌이다.
아미드 결합을 형성하는 락톤 고리의 개환은 상기한 바와 같은 조건 하에서 임의로 적합한 촉매 존재 하에 행한다. 특히, γ-락톤(IIc)는 실온 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 100 ℃에서 2-히드록시피리딘 및(또는) 트리에틸아민과 같은 촉매 존재하에 용매 없이 또는 극성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 극성 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인사 트리아미드와 같은 아미드, N,N'-디메틸-N,N'-프로필레닐우레아와 같은 우레아, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 저급 알콕시-저급 알칸을 존재하에, 디메틸 술폭시드 중에서, 또는 상기한 용매들의 혼합물 중에서 또는 상기한 용매들 중의 1종 이상과 물의 혼합물 중에서 1차 아민(III)과 반응할 수 있으며, 상기한 내용들은 보호기에 관해서도 적용할 수 있다.
다른 바람직한 방법에서, 사용한 출발 물질은 X가 메틸렌인 일반식(IIb)의 화합물이고, 이것은 시아노포스폰산 디에스테르, 예를 들면 시아노포스폰산 디에틸 에스테르 및 3급 유기 아민, 예를 들면 트리메틸아민과 같은 트리-저급 알킬아민 존재하에 극성 용매, 예를 들면 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드, N,N'-디메틸-N,N'-프로필레닐우레아와 같은 우레아, 저급 알콕시-저급 알카놀, 예를 들면 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 존재 하에, 디메틸 술폭시드 중에서 또는 상기한 용매들의 혼합물 중에서 또는 상기한 용매들 중의 1종 이상과 물의 혼합물 중에서 -30 ℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃에서 일반식(III)의 반응물과 반응하며, 상기한 내용은 보호기에 관해서도 적용할 수 있다.
일반식(II)의 출발 물질은 예를 들면 하기 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VIII)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물중에서 4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-1-일카르보닐기를 예를 들면 수산화 리튬/과산화수소로 선택적으로 카르복시로 가수분해시키고, 카르복시기를 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 수소첨가붕소 나트륨/요오드로 히드록시메틸로 환원시키고, 히드록시메틸기를 예를 들면 디클로로메탄 중에서 N-브로모숙신이미드/트리페닐포스핀으로 수소첨가 반응시키고, 하기 일반식(IX)의 반응 생성물을 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시키고 생성된 하기 일반식(XI)의 화합물을 가수분해시키고, 생성된 일반식(XII)의 화합물의 아미노기를 아미노 보호기 X1로 보호시키고, 필요에 따라 생성된 하기 일반식(XIII)의 화합물을 통상의 방법으로, 예를 들면 에테르성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 냉각시키면서 예를 들면 약 -80 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 하기 일반식(XIV)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 생성된 하기 일반식(XV)의 화합물의 히드록시기를 예를 들면 디클로로메탄 중의 디메틸아미노피리딘 존재하에 저급 알칸산 무수물, 특히 이소부티르산 무수물과 반응시킴으로써 보호시키고, 생성된 일반식(XVI)의 화합물 중의 아지도기를 예를 들면 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 촉매 수소첨가반응에 의해 아미노로 환원시키고, 필요에 따라 -OR기를 수소로 환원적으로 대체시킬 수 있으며 임의로 보호기 X1을 도입함으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중,
X5는 유리 또는 반응 에스테르화 히드록시, 특히 브롬과 같은 할로겐이고,
X12는 할로메틸이고,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R9는 포르밀이고,
R10및 R11은 서로 동일하거나 또는 상이한 저급 알콕시기이고,
M은 금속, 특히 알칼리토 금속 라디칼, 예를 들면 Mg-Hal(여기서, Hal=할로겐, 특히 브롬)기이고,
R은 수소 또는 히드록시 보호기, 예를 들면 이소부티릴이다.
일반식(IIa)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(IIc)의 화합물을 예를 들면 함수성 용매, 예를 들면 DME/물 중에서 수산화 리튬으로 처리함으로써 개환되는 락톤 고리를 사용하여 통상의 방법으로 가수분해시킬 수 있으며, 임의로 히드록시 보호기 X3을 도입시킬 수 있으며 필요에 따라 말단 카르복시기를 반응적으로 개질시킬 수 있다.
예를 들면, R9가 포르밀인 일반식(XIII)의 화합물을 하기 일반식(XVII)의 화합물과 반응시켜 대응하는 하기 일반식(XVIII)의 화합물을 형성시키고, 예를 들면 저급 알킬리덴, 특히 이소프로필리덴과 같은 2가의 보호기 -X2-X3-로 아미노기 및 히드록시기를 보호시키고 보호된 하기 일반식(XIX)의 화합물에서 말단 히드록시기를 환원적으로 유리시키고 말단 히드록시메틸기를 예를 들면 클로로포름 중의 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 및 테트라부틸암모늄 퍼루테네이트로 처리하여 포르밀로 전환시키고, 생성된 알데하이드를 예를 들면 과망간산 칼륨으로 처리하여 통상의 방법으로 산으로 환원시키거나 또는 생성된 말단 알콜을 예를 들면 요오드산 나트륨/염화 루테늄으로 처리하여 적절한 수단으로 산으로 직접 산화시키고, 필요에 따라 카르복시 관능기를 반응적으로 개질시킴으로써 일반식(IIb)의 출발 물질을 얻을 수 있다.
상기 식 중,
Y1은 금속, 특히 알칼리토 금속 라디칼, 예를 들면 -MgHal(여기서, Hal은 브롬, 염소 또는 요오드임)라디칼이고,
OR은 에테르화 히드록시, 예를 들면 비치환 또는 치환 벤질옥시이다.
방법 b)(저급 알킬리덴 또는 아릴-저급 알킬리덴 R7'의 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬 R7로의 환원)
일반식(IV)의 출발 물질에서, 반응에 관여하지 않는 관능기들은 상기 a)에서 언급한 적합한 보호기에 의해 보호된다.
올레핀 2중 결합의 수소첨가 반응에 적합한 수소첨가제는 이 방법의 반응 조건 하에서 2중 결합을 선택적으로 또는 일반식(IV)의 화합물 중에 존재하는 아미드결합보다 빨리 환원시키는 것이다.
특히 적합한 것은 예를 들면 적합한 촉매 존재 하의 수소와 같은 수소첨가제이다.
수소첨가 반응에 적합한 촉매는 금속, 예를 들면 니켈, 철, 코발트 또는 루테늄 또는 귀금속 또는 그의 산화물, 예를 들면 팔라듐 또는 로듐 또는 그의 산화물, 임의로 적합한 담체 예를 들면 황산 바륨, 산화 알루미늄 또는 활성 탄소 상에 지지된 것, 또는 골격 촉매 형태, 예를 들면 라니 니켈, 및 특히 바람직하게는 동종 또는 이종의 금속- 또는 귀금속-리간드 착체, 보다 바람직하게는 R4기를 갖는 탄소 원자에 각각의 특정 경우에 바람직한 배위를 형성시키는 것들이다.
이러한 촉매는 특히 루테늄 또는 루테늄염, 예를 들면 Ru(II) 할로겐화물, 예를 들면 RuCl2, Ru2Cl2또는 RuHCl, 임의로 할로겐화된 Ru(II) 저급 알카노일레이트, 예를 들면 Ru(OAc)2또는 Ru(OOC-CF3)2과 (S)-비스(2,2'-디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(S-BINAP) 또는 페닐 대신 치환된 페닐 라디칼, 예를 들면 p-톨릴 또는 p-메톡시페닐을 함유하는 그의 유도체 및 (S)-비스(2,2'-디페닐포스피노)-5,5'-디메틸-디페닐 등과의 루테늄 착체 등이다. 이러한 유형의 착체를 사용한 수소첨가 반응은 바람직하게는 알콜, 예를 들면 저급 알칸올, 또는 알킬 할로겐화물, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서 약 1 내지 100 바아(bar), 바람직하게는 20 내지 30 바아의 압력에서 약 10° 내지 80 ℃, 바람직하게는 15° 내지 25 ℃의 온도에서 행한다.
촉매 수소첨가 반응에 통상적으로 사용되는 기타 용매는 극성 유기 또는 무기용매, 예를 들면 알콜, 에스테르, 디옥산, 빙초산 또는 이들 용매의 혼합물이다. 수소첨가 반응은 0° 내지 250 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 1 내지 200 바아의 수소 압력에서 행한다. 수소첨가 방법은 예를 들면 "Organikum, organisch-chemisches Grundpraktikum", 제17개정판, VEB Deutscher Verlag der Wissen-schafen, 베를린 1988년에서 찾아볼 수 있다.
일반식(IV)의 카르복실산 아미드는 예를 들면 R9가 포르밀인 하기 일반식(XIII)의 알데하이드를, 예를 들면 하기 일반식(XX)의 화합물과 부틸리튬 및 클로로티타늄 트리이소프로필 옥사이드를 반응시켜 얻을 수 있는 적합한 금속화 아미드 화합물과 축합시켜 얻는다.
(XIII)
(XX)
방법 c)(아지도기의 환원)
일반식(V)의 출발 물질에서, 반응에 관여하지 않는 관능기들을 방법 a)에서 언급한 보호기들 중의 1종으로 보호된다.
아지도기의 환원에 적합한 환원제는 이 방법의 반응 조건 하에서 임의로 관능화된 히드록시기 또는 아지도기를 선택적으로 또는 일반식(I)의 화합물에 존재하는 아미드기보다 빠르게 환원시키는 것이다.
환원은 바람직하게는 적합한 중금속 촉매, 예를 들면 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매, 예를 들면 활성 탄소 상의 백금 또는 팔라듐 존재 하에 수소와 함께 행한다.
일반식(V)의 중간체는 예를 들면 E-1,4-디브로모부트-2-엔을 먼저 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 대응하는 하기 일반식(XXII)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 예를 들면 통상의 할로겐화제, 예를 들면 할로겐 원소, 특히 브롬 또는 요오드로, 또는 1,2-디메톡시에탄(DME) 중에서 바람직하게는 N-할로 숙신이미드, 특히 N-브로모숙신이미드로 처리하여 대응하는 하기 일반식(XXIII)의 화합물로 전환시키고, R5및 R7에 대하여 바람직한 이성질체를 분리하고 이 이성질체 중의 할로겐 원자를 예를 들면 톨루엔 중의 테트라벤질 암모늄 아지드로 처리하여 아지도로 치환시키고, 생성된 하기 일반식(XXIV)의 화합물 중의 4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-1-일카르보닐기를 예를 들면 염기성 가수분해제, 특히 수산화리튬 존재하에 과산화 수소존재하에 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 선택적으로 카르복시로 가수분해시키고, 산 촉매를 사용하여 개환되어 있는 락톤 고리를 재폐환시키고, R9가 카르복시인 생성된 하기 일반식(XXV)의 화합물 중의 카르복시기를 예를 들면 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 염화물로 전환시킨 다음 이어서 클로로카르보닐기를 예를 들면 테트라히드로푸란 중의 소듐 트리-tert-부틸옥시알루미늄 수소첨가물로 환원시킴으로써 포르밀기로 전환시키고 R9가 포르밀인 생성된 하기 일반식(XXV)의 화합물을 예를 들면 에테르성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 냉각하면서, 예를 들면 약 -80 ℃ 내지 0 ℃에서 통상의 방법으로 하기 일반식(XIV)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 생성된 하기 일반식(XV)의 화합물의 히드록시기를 예를 들면 디클로로메탄중의 디메틸아미노피리딘 존재 하에 저급 알칸산 무수물, 특히 이소부티르산 무수물과 반응시켜 히드록시기를 일시적으로 보호함으로써 에테르화 또는 특히 에스테르화시키고, 생성된 하기 일반식(XVI)의 화합물을 예를 들면 방법 a)에 나타낸 바와 같이 통상의 방법으로 하기 일반식(III)의 아민과 반응시키고, 필요에 따라 -OR기로부터 히드록시메틸기를 유리시키거나 -OR기를 환원적으로 수소로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
H2N-R8(III)
상기 식 중,
Hal은 할로겐이고,
R5및 R7은 상기 정의한 바와 같고,
Bz은 벤질이고,
M은 금속, 특히 알칼리토 금속 라디칼, 예를 들면 Mg-Hal(여기서, Hal=할로겐, 특히 브롬) 라디칼이고,
-OR기는 유리 또는 에스테르화 또는 에테르화 히드록시기이며 이 때 R은 바람직하게는 히드록시 보호기, 예를 들면 이소부티릴이고,
R8은 상기 일반식(I)에서 정의한 기 정의들 중의 하나이다.
상기한 방법들에 이어 행해질 수 있는, 바람직한 일반식(I)의 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 보호기들, 예를 들면 카르복시-, 아미노-, 히드록시- 및(또는) 머캅토-보호기의 제거는 공지된 방법, 예를 들면 가용매분해, 특히 가수분해, 가알콜분해 또는 가산분해에 의해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원, 뿐만아니라 광분해에 의해 경우에 따라 단계적으로 또는 동시에 행하며, 또한 효소법을 사용할 수도 있다. 보호기의 제거는 예를 들면 보호기와 관련하여 상기한 부분에서 언급한 기초 서적들에 기재되어 있다.
예를 들면, 보호된 카르복시, 예를 들면 3급 저급 알콕시카르보닐, 2-위치가 삼치환된 실릴기에 의해 또는 1-위치가 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 치환된 저급 알콕시카르보닐, 또는 비치환되거나 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐은 경우에 따라 친핵성 화합물, 예를 들면 페놀 또는 아니솔을 첨가하여, 적합한 산, 예를 들면 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리 카르복시로 전환시킬 수 있다. 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐은 예를 들면 가수소분해에 의해, 즉 팔라듐 촉매와 같은 금속 수소첨가 반응 촉매 존재 하에 수소로 처리하여 유리시킬 수 있다. 또한, 적합하게 치환된 벤질옥시카르보닐, 예를 들면 4-니트로벤질옥시카르보닐은 또한 환원에 의해, 예를 들면 알칼리 금속 디티오나이트, 예를 들면 소듐 디티오나이트로, 또는 환원성 금속, 예를 들면 아연 또는 환원성 금속 염, 예를 들면 크롬(II)염, 예를 들면 염화 크롬(II)으로, 통상적으로는 금속과 함께 발생기 수소를 생성할 수 있는 수소 발생제, 예를 들면 적합한 카르복시산, 예를 들면 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 히드록시-치환된, 저급 알칸카르복시산, 예를 들면 아세트산, 포름산, 글리콜산, 디페닐글리콜산, 락트산, 만델산, 4-클로로만델산 또는 타르타르산 존재하에, 또는 알콜 또는 티올 존재하에 처리함으로써 유리 카르복시로 전환시킬 수 있으며, 이 때 물을 첨가하는 것이 바람직하다. 상기한 바와 같이 환원성 금속 또는 금속염으로 처리함으로써, 2-할로-저급 알콕시카르보닐(경우에 따라 2-브로모-저급 알콕시카르보닐기를 대응하는 2-요오도-저급 알콕시카르보닐기로 전환시킨 후에) 또는 아로일메톡시카르보닐은 또한 유리 카르복시로 전환될 수 있다. 아로일메톡시카르보닐은 또한 친핵성, 바람직하게는 염형성제, 예를 들면 소듐 티오페놀레이트 또는 요오드화 나트륨으로 처리하여 분해할 수 있다. 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐은 또한 경우에 따라 마크로시클릭 폴리에테르("크라운 에테르") 존재하에, 플루오라이드 양이온, 예를 들면 알칼리 금속 플루오라이드를 생성시키는 불화수소산의 염, 예를 들면 불화 나트륨 또는 칼륨으로 처리하거나 또는 비양성자성 극성 용매, 예를 들면 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 존재하에 4급 유기 염기의 플루오라이드, 예를 들면 테트라-저급 알킬-암모늄 플루오라이드 또는 트리-저급 알킬아릴암모늄 플루오라이드, 예를 들면 테트라에틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 유리 카르복시로 전환시킬 수 있다. 트리-저급 알킬실릴옥시카르보닐, 예를 들면 트리메틸실릴옥시카르보닐과 같은 유기 실릴옥시카르보닐 형태로 보호된 카르복시는 가용매분해에 의해, 예를 들면 상기한 바와 같이 알콜 또는 산 또는 플루오라이드로 처리하여 통상의 방법으로 유지시킬 수 있다. 에스테르화 카르복시는 또한 효소적으로, 예를 들면 에스테라제 또는 적합한 펩티다제를 사용하여 유리시킬 수 있다.
보호된 아미노기는 보호기의 성질에 따라 각종 방법으로, 바람직하게는 가용매분해 또는 환원에 의해 공지된 방법으로 유리된다. 2-할로-저급 알콕시카르보닐아미노(경우에 따라 2-브로모-저급 알콕시카르보닐아미노기를 2-요오도-저급 알콕시카르보닐아미노기로 전환시킨 후에), 아로일메톡시카르보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노는 예를 들면 적합한 카르복실산, 예를 들면 수성 아세트산 존재하에 적합한 환원제, 예를 들면 아연으로 처리함으로써 분해할 수 있다. 아로일메톡시카르보닐아미노는 또한 친핵성, 바람직하게는 염형성제, 예를 들면 소듐티오페놀레이트로 처리하여 분해할 수 있고, 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노는 또한 알칼리금속 디티오나이트, 예를 들면 소듐 디티오나이트로 처리하여 분해할 수 있다. 비치환되거나 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐아미노, tert-저급 알콕시카르보닐아미노 또는 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐아미노, 예를 들면 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐아미노는 적합한 산, 예를 들면 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 분해할 수 있고, 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐아미노는 예를 들면 가수소분해, 즉 적합한 수소첨가반응 촉매, 예를 들면 팔라듐 촉매 존재 하에 수소로 처리하여 분해할 수 있고, 비치환되거나 또는 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노는 경우에 따라 물 존재 하에 예를 들면 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 염산 또는 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 분해할 수 있고, 실릴아미노 형태로 보호된 아미노기는 예를 들면 가수분해 또는 가알콜분해에 의해 유리될 수 있다. 2-할로아세틸, 예를 들면 2-클로로아세틸에 의해 보호된 아미노기는 염기 존재 하에 티오우레아로 또는 티올레이트염, 예를 들면 티오우레아의 알칼리 금속 티올레이트로 처리한 다음 생성된 축합 생성물을 가용매분해, 예를 들면 가알콜분해 또는 가수분해시켜 유리할 수 있다. 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐에 의해 보호된 아미노기는 또한 상기 대응하는 보호된 카르복시기의 유리와 관련하여 나타낸 플루오라이드 음이온을 생성시키는 불화수소산의 염으로 처리하여 유리 아미노기로 전환시킬 수 있다. 마찬가지로, 헤테로원자, 예를 들면 질소에 직접 결합된 트리메틸실릴과 같은 실릴은 플루오라이드 이온을 사용하여 제거할 수 있다.
아지도기 형태로 보호된 아미노는 예를 들면 환원에 의해, 예를 들면 수소첨가반응 촉매, 예를 들면 산화 백금, 팔라듐 또는 라니 니켈 존재 하에 수소로 촉매 수소첨가 반응시키거나, 머캅토 화합물, 예를 들면 디티오트레이톨 또는 머캅토에탄올을 사용하여 환원시키거나 또는 아세트산과 같은 산 존재 하에 아연으로 처리하여 유리 아미노로 전환시킬 수 있다. 촉매 수소첨가 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서 또는 물 중에서 또는 물과 유기 용매, 예를 들면 알콜 또는 디옥산의 혼합물 중에서 20 ℃ 내지 25 ℃에서 또는 냉각하면서 또는 가열하면서 행한다.
적합한 아실기에 의해, 트리-저급 알킬실릴기에 의해 또는 비치환되거나 또는 치환된 1-페닐-저급 알킬에 의해 보호된 히드록시 또는 머캅토기는 대응하는 보호된 아미노기와 유사하게 유리된다. 2,2-디클로로아세틸에 의해 보호된 히드록시 또는 머캅토기는 예를 들면 염기성 가수분해에 의해 유리되고, 3급 저급 알킬에 의해 또는 2-옥사-또는 2-티아-지방족 또는 지환족 탄화수소 라디칼에 의해 보호된 히드록시 또는 머캅토기는 가산분해에 의해, 예를 들면 무기산 또는 강 카르복실산, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거한다. 피리딜디페닐메틸에 의해 보호된 머캅토는 예를 들면 pH 2 내지 6에서 수은(II)염을 사용하여, 또는 아연/아세트산에 의해 또는 전기분해성 환원에 의해 유리될 수 있고, 아세트아미도메틸 및 이소부티릴아미도메틸은 예를 들면 pH 2 내지 6에서 수은(II)염과의 반응에 의해 제거할 수 있고, 2-클로로아세트아미도메틸은 예를 들면 1-피페리디노티오카르복스아미드를 사용하여 제거할 수 있고, S-에틸티오, S-tert-부틸티오 및 S-술포는 예를 들면 티오페놀, 티오글리콜산, 소듐 티오페놀레이트 또는 1,4-디티오트레이톨에 의해 분해할 수 있다. 2가의 보호기에 의해, 바람직하게는 예를 들면 알킬기에 의해 일- 또는 이치환된 메틸렌기, 예를 들면 저급 알킬리덴 예를 들면 이소프로필리덴, 시클로알킬리덴, 예를 들면 시클로헥실리덴, 또는 벤질리덴에 의해 함께 보호된 2개의 히드록시기 또는 인접한 아미노 및 히드록시기는 특히 무기산 또는 강한 유기산 존재하에 산 가용매분해시켜 유리시킬 수 있다. 2-할로-저급 알콕시카르보닐은 또한 상기한 환원제, 예를 들면 아연과 같은 환원성 금속, 크롬(II)염과 같은 환원성 금속염을 사용하여 또는 황 화합물, 예를 들면 소듐 디티오나이트 또는 바람직하게는 황화 나트륨 및 이황화탄소를 사용하여 제거할 수도 있다.
몇개의 보호된 관능기가 존재할 경우, 경우에 따라 보호기들은 1개 이상의 보호기들이 예를 들면 가산분해에 의해, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 또는 수소와 수소첨가반응 촉매, 예를 들면 탄소상의 팔라듐 촉매로 처리함으로써 동시에 제거될 수 있도록 선택할 수 있다. 역으로, 이들 기들은 동시에 제거되기 보다는 원하는 순서로 또는 단지 이들 중 일부만이 제거되도록 선택될 수도 있다.
상기한 각각의 방법에서, 출발 화합물들은 또한 반응 조건이 허락하는 한 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물은 통상의 방법으로 상이한 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물 중에서, 히드록시메틸 X는 예를 들면 탄소 상의 팔라듐 존재 하에서 촉매 수소첨가 반응에 의해 환원적으로 메틸렌에 의해 환원될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물 중에서, 유리 또는 반응성 형태의 카르복시기는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있고, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시기는 유리 카르복시기로 전환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 중의 카르복시기의 에스테르화 또는 아미드화를 위해, 경우에 따라 유리 산을 사용하거나 또는 유리산을 상기한 반응성 유도체들 중의 하나로 전환하여 알콜과, 암모니아와 또는 1차 또는 2차 아민과 반응시키거나, 또는 에스테르화의 경우, 유리산 또는 반응성 염, 예를 들면 세슘염을 알콜의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 예를 들면 카르복실산의 세슘염은 할라이드 또는 알콜에 대응하는 술폰산 에스테르와 반응할 수 있다. 카르복시기의 에스테르화는 또한 다른 통상의 알킬화제, 예를 들면 디아조메탄, Meerwein염 또는 1-치환된 3-아릴트리아젠과 함께 수행할 수 있다.
에스테르화 또는 아미드화된 카르복시기의 유리 카르복시기로의 전환의 경우, 상기 카르복시 보호기의 제거에 대해 기재한 방법들 중의 1종 또는 Organikum, 제17판, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 베를린 1988년에 언급되어 있는 반응 조건에 따라 알칼리성 가수분해를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물에서 에스테르화된 카르복시기는 임의로 적합한 축합제 또는 촉매 존재 하에 암모니아로 또는 1차 또는 2차 아민으로 아미노 분해시켜 비치환되거나 또는 치환된 카르복스아미드기로 전환시킬 수 있다. 아미노 분해는 Organikum, 제15판, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 베를린(East) 1976년에 상기 반응에 대해 기재된 반응 조건에 따라 행할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물에 존재하는 유리 아미노기는 예를 들면 수소 이외의 R6라디칼을 도입시키기 위하여 아실화 또는 알킬화될 수 있다. 아실화 및 알킬화는 보호기에 대해 언급한 방법들 중의 하나에 따라 또는 Organikum, 제17판, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 베를린(East) 1988년에 언급되어 있는 방법들 중의 하나에 따라 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물 중에 존재하는, 예를 들면 R8라디칼의 구성 성분으로서의 유리 히드록시기는 아실화될 수 있다. 아실화는 보호기에 대해 언급한 방법들 중의 하나에 따라 또는 Organikum, 제17판, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 베를린(East) 1988년에 언급되어 있는 방법들 중의 하나에 따라 수행할 수 있다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물에서, 술파이드로부터 대응하는 술폭시드 또는 술폰을 얻을 수 있다. 즉, 티오기를 술피닐 또는 술포닐기로 또는 술피닐기를 술포닐기로 산화시키고, 또한 티오모르폴리노를 S-옥시- 또는 S,S-디옥시-티오모르폴리노로 산화시킬 수 있다.
술폰으로의 산화는 대부분의 통상의 산화제로 수행할 수 있다. 일반식(I)의화합물의 다른 관능기, 예를 들면 아미노 또는 히드록시기 존재 하에 티오기 또는 술파이드 황을 선택적으로 산화시키는 산화제, 예를 들면 방향족 또는 지방족 퍼옥시카르복실산, 예를 들면 퍼옥시벤조산, 모노퍼프탈산, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산 또는 트리플루오로퍼아세트산을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 퍼옥시카르복실산을 이용한 산화는 이러한 목적에 통상적으로 사용되는 적합한 용매, 예를 들면 염소화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 등 중에서 -78 ℃ 내지 실온에서, 예를 들면 -20 ℃ 내지 +10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 행한다. 퍼옥시카르복실산은 또한 동일 반응기 내에서, 예를 들면 아세트산 또는 임의로 아세트산 무수물을 함유하는 과산화수소와 함께, 예를 들면 아세트산/아세트산 무수물 중의 30 % 또는 90 % 과산화수소와 함께 형성될 수 있다. 다른 퍼옥소 화합물, 예를 들면 -70 ℃ 내지 +30 ℃, 예를 들면 -20 ℃ 내지 실온의 온도에서 저급 알칸올/물 혼합물, 예를 들면 메탄올/물 또는 에탄올/물 또는 아세트산 수용액 중의 포타슘 퍼옥소모노술레이트 및 0 ℃ 내지 50 ℃, 예를 들면 약 실온에서 메탄올 또는 메탄올/물 혼합물 중의 소듐 메타페리오데이트도 또한 적합하다. 화학양론적 양의 상기한 산화제를 사용하는 경우, 대응하는 술폭시드를 얻는 것 또한 가능하다.
경우에 따라, 일반식(I)의 화합물 중의 술포닐기 또는 술폰 라디칼을 예를 들면 에테르 또는 테트라히드로푸란 중의 디이소부틸알루미늄 수소첨가물을 사용하여 환원시켜 대응하는 티오 화합물 또는 대응하는 술파이드를 얻을 수 있다.
일반식(I)의 화합물에서, R1, R2, R3및(또는) R4가 히드록시인 대응하는 일반식(I)의 화합물을 예를 들면 염기성 축합제 존재 하에 통상의 방법으로 하기 일반식의 화합물과 반응시킴으로써 히드록시인 R1, R2, R3및(또는) R4를 상기 일반식(I)에서 언급한 에테르화된 히드록시기들 중의 1종으로 대체할 수 있다:
R1'-Y, R2'-Y, R3'-Y 및(또는) R4'-Y
상기 식 중,
R1'은 저급 알킬 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R2'는 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화 히드록시-저급 알킬, 옥소-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 임의로 S-산화 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R3'은 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 아릴-저급알킬, 수소첨가 저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R4'는 저급 알킬이고,
Y는 반응성 에스테르화 히드록시, 특히 무기산에 의해, 황산에 의해, 또는 유기 술폰산, 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, O-SO2-O-RA'기, 또는 저급 알칸술포닐옥시 또는 비치환되거나 또는 치환된 벤젠술포닐옥시, 특히 메탄-, 에탄-, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 p-브로모벤젠-술포닐에 의해 에스테르화된 히드록시이다. 상기한 바와 같이 반응은 바람직하게는 염기성 축합제, 예를 들면 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 존재 하에 불활성 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 부탄올, tert-부탄올 또는 특히 아밀 알콜과 같은 저급 알칸올 중에서, 유리하게는 승온에서, 예를 들면 약 40° 내지 140 ℃의 온도에서 필요에 따라 반응에 의해 생성된 물을 증류, 예를 들면 공비성 증류로 제거하면서 행한다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 일반식(I)의 화합물의 염을 예를 들면 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 금속 탄산염 또는 금속 수소 탄산염 또는 암모니아 또는 앞에서 언급한 다른 염 형성 염기로 처리하거나 또는 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 염산 또는 앞에서 언급한 다른 염 형성 산으로 처리하여 공지된 방법으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 염은 공지된 방법으로 다른 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면 생성되는 무기염이 불용성이어서 반응 평형 상태로부터 제거되는 적합한 용매 중에서다른 산의 적합한 금속 염, 예를 들면 나트륨, 바륨 또는 은 염으로 처리하여 산부가염으로, 및 유리산을 유리시키고 다시 염으로 전환시킴으로써 염기성 염으로 전환시킬 수 있다.
그의 염을 포함하여 일반식(I)의 화합물은 수화물 형태로도 얻어질 수 있으며 또는 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
유리 형태의 신규 화합물과 그들의 염 형태 사이에 밀접한 관계가 있으므로 이전 및 이후에서 유리 화합물 및 그의 염에 관한 언급은, 적절한 경우, 각각 대응하는 염 및 유리 화합물도 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
입체이성질체 혼합물, 즉 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체들의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 공지된 방법으로 대응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들면 부분입체이성질체들의 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 등에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 라세메이트는 광학 대칭상들의 부분입체이성질체로의 전환 후에, 예를 들면 광학 활성 화합물, 예를 들면 광학 활성 산 또는 염기와의 반응에 의해, 광학 활성 화합물로 충진된 컬럼 재료 상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 효소법에 의해, 예를 들면 2개의 거울상이성질체들 중의 1종에 대한 선택적 반응에 의해 서로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 물질들 중의 한 단계에서 또는 일반식(I)의 화합물 그 자체에 대해 행할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물에서 각각의 키랄 중심에서의 배위는 선택적으로 바뀔 수 있다. 예를 들면, 친핵성 치환체, 예를 들면 아미노 또는 히드록시를 갖는 비대칭 탄소 원자들의 배위는 임의로 결합된 친핵성 치환체를 적합한 이핵성 이탈기로의 전환 및 원래의 치환체를 도입시키는 시약과의 반응 후에 제2차 친핵성 치환에 의해, 바뀔 수 있거나 또는 히드록시기를 갖는 탄소 원자에서의 배위는 유럽 특허 출원 제 EP-A-0 236 734호와 유사하게 산화 및 환원에 의해 바뀔 수 있다.
히드록시기의 반응성 관능기 개질 및 역 배위를 갖는 히드록시에 의한 대체가 또한 유리하다. 이러한 목적으로, 일반식(I)에 나타낸 아미노 및 히드록시기를 2가의 기, 특히 카르보닐기로 결합시키면 하기 일반식(XXVI)의 화합물이 얻어지고, 이 화합물은 다시 역 배위를 갖는 티오닐 클로라이드로 처리하여 분해시킬 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 단계에서 중간체로 얻을 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계들을 행하는 방법 또는 임의의 단계가 차단된 방법 또는 반응 조건하에서 출발 물질이 형성되거나 또는 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용되거나 또는 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 화합물이 반응 조건 하에서 형성되어 동일 반응기에서 추가로 처리되는 형태의 방법에 관한 것이다. 상기에서 매우 바람직하거나 또는 특히 바람직한 것으로 기재한 화합물을 생성시키는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 구체적으로 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 개발된 신규의 출발 물질, 특히 앞에서 바람직한 것으로 기재한 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 일군의 출발 물질, 이들의 제조 방법 및 이들의 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기한 바와 같이 일반식(I)의 화합물의 제조용 중간체로서 적합한 일반식(II)의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 의약 활성 성분, 특히 일반식 (I)의 제조용 중간체로서 이들의 용도에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나, 또는 저급 알킬에 의해, 저급 알카노일에 의해 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알킬; 저급 알킬에 의해, 저급 알카노일에 의해 및(또는) 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시; 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R3은 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알킬, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴티오-저급 알킬; 비치환되거나, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬; 시아노-저급 알킬, 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 할로겐화된 저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴티오-저급 알콕시; 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 저급 알킬렌에 의해, 비치환 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화 아자-저급 알킬렌에 의해, 옥사-저급 알킬렌에 의해, 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌에 의해 치환된 아미노-저급 알콕시; 시아노-저급 알콕시, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알콕시이거나, 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
R4는 수소, 히드록시 또는 저급 알콕시이거나 또는 R3과 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R7은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고,
X1은 아미노-보호기이고,
X2는 수소이거나 또는 X3과 함께 2가의 보호기이고,
X3은 수소, 히드록시-보호기이거나 또는 X2와 함께 2가의 보호기이거나 또는 X4와 함께 직접 결합이고,
X4는 유리 또는 반응성으로 에테르화 또는 에스테르화된 저급 알킬렌이거나 또는 X3과 함께 직접 결합이다.
본 발명에 따라 제조된 일반식(II)의 화합물에서, 변수 R1, R2, R3, R4, X, R5및 R7은 바람직하게는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고, 변수 X1, X2, X3및 X4는 바람직하게는 일반식(II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 특히
R1이 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이고,
R2가 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 히드록시-저급 알콕시, 할로-(히드록시)저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알킬, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐아미노-저급알콕시, 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시, 피리미디닐티오-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬이고,
R3이 저급 알킬, 폴리할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 임의로 부분 수소첨가 또는 N-산화된 피리딜-저급 알킬, 티아졸릴티오-저급 알킬 또는 티아졸리닐티오-저급 알킬, 이미다졸릴티오-저급 알킬, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알킬, 피리미디닐티오-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐에 의해 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 일치한, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸; 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐에 의해 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐-저급 알콕시 또는 나프틸-저급 알콕시; 저급 알콕시, 폴리할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 임의로 수소첨가된 헤테로아릴-저급 알콕시, 임의로 부분 또는 완전 수소첨가된 헤테로아릴티오-저급 알콕시, 예를 들면 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시, 피리미디닐티오-저급 알콕시, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 피롤리디노-저급 알콕시, 피페리디노-저급 알콕시, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알콕시, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이거나 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시 또는 융합 벤조 또는 시클로헥세노 고리이거나,
R4가 수소, 히드록시 또는 저급 알콕시이거나, 또는 R3과 함게 저급 알킬렌디옥시 또는 융합 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,
X가 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R7이 저급 알킬 또는, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로에 의해 및(또는) 아미노에 의해 치환된 페닐-저급 알킬이고,
X1이 저급 알콕시카르보닐, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로에 의해 및/또는 할로겐에 의해 치환된 α-페닐- 또는 α,α-디페닐-저급 알콕시 카르보닐이거나 또는 2-할로-저급 알콕시카르보닐이고,
X2가 수소이거나 또는 X3과 함께 카르보닐 또는 저급 알킬렌이고,
X3이 수소, 트리-저급 알킬실릴이거나 또는 X2와 함께 카르보닐 또는 저급 알킬리덴이거나, 또는 X4와 함께 직접 결합이고,
X4가 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시 또는 히드록시이거나 또는 X3과 함께 직접 결합인 일반식(II)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로는
R1이 수소이고,
R2가 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로에 의해 및(또는) 아미노에 의해 치환된 페닐-저급 알콕시; 임의로 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 저급 알킬카르바모일-저급 알콕시 또는 디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이고,
R3이 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 폴리할로-저급 알콕시이거나 또는 R4와 함께 저급 알킬렌디옥시이고,
X가 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
R5가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,
R7이 저급 알킬이고,
X1이 저급 알콕시카르보닐 또는, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로에 의해 및(또는) 할로겐에 의해 치환된 α-페닐 저급 알콕시카르보닐이고,
X2가 수소이거나 또는 X3과 함께 저급 알킬리덴이고,
X3이 수소이거나 또는 X2와 함께 저급 알킬리덴이거나 또는 X4와 함께 직접 결합이고,
X4가 히드록시이거나 또는 X3과 함께 직접 결합인 일반식(II)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 주쇄의 비대칭 탄소 원자들 중 1개 이상, 예를 들면 1개, 2개 또는 바람직하게는 4개가 모두 하기 일반식(IId)에 나타낸 입체화학적 배위를 갖는 일반식(II)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중, 모든 변수들은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 그 중에서도
R1및 R4가 수소이고,
R2가 C1-C4알콕시-C1-C4알콕시, 예를 들면 3-메톡시프로필옥시 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬, 예를 들면 4-메톡시부틸이고,
R3이 C1-C4알킬, 예를 들면 이소프로필 또는 tert-부틸, 또는 C1-C4알콕시, 예를 들면 메톡시이고,
X가 메틸렌이고,
R5및 R7이 분지쇄 C1-C4알킬, 예를 들면 이소프로필이고,
X1이 C1-C7알콕시카르보닐, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐인 일반식(II)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로는 실시예에 기재한 일반식(II) 및 (IId)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명의 일반식(II)의 화합물의 제조 방법은 다음과 같다:
d) 일반식(IIc)의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 일반식(XVI)의 화합물 중의 아지도기를 아미노기로 환원시키고, 경우에 따라 히드록시를 -OR기로부터 유리시키 거나 또는 -OR기를 수소로 환원하여 치환시키고, 보호기 X1을 도입시키고
(상기 식 중, R은 히드록시 보호기임),
e) 일반식(IIa)의 화합물을 제조하기 위해서, 일반식(IIc)의 화합물을 통상의 방법으로 가수분해시켜 히드록시 보호기 X3을 도입시키고, 경우에 따라 말단 카르복시기를 반응성으로 개질시키거나 또는
f) 일반식(IIb)의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 일반식(XIX)의 화합물 중의 말단 히드록시기를 환원하여 유리시키고, 말단 히드록시메틸기를 먼저 통상의 방법으로, 예를 들면 방법 a)에 나타낸 바와 같이 포르밀로 전환시키고, 형성된 포르밀기를 통상의 방법으로 산으로 산화시키거나 또는 말단 히드록시기를 직접 산으로 산화시키고, 경우에 따라 카르복시 관능기를 반응성으로 개질시키고, 필요에 따라 존재하는 임의의 보호기를 제거하고, 경우에 따라 본 방법에 따라 얻을 수 있는 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 본 방법에 따라 얻을 수 있는 염을 유리 화합물로 또는 상이한 염으로 전환시키고 및(또는) 얻어질 수 있는 이성질체들의 혼합물을 분리시킨다.
일반식(XVI) 및 (XIX)의 출발 물질들은 예를 들면 방법 a)에 기재한 바와 같이 제조된다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 일반식(II)의 화합물은 통상의 방법으로 상이한 일반식(II)의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(II)의 화합물 중에서, 히드록시메틸 X는 예를 들면 탄소 상의 팔라듐 존재 하에서 촉매 수소첨가 반응에 의해 환원적으로 메틸렌에 의해 환원될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 얻을 수 있는 일반식(II)의 화합물 중에서, 유리 또는 반응성 형태의 카르복시기는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있고, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시기는 유리 카르복시기로 전환될 수 있다.
일반식(II)의 화합물 중의 카르복시기의 에스테르화 또는 아미드화를 위해, 경우에 따라 유리 산을 사용하거나 또는 유리산을 상기한 반응성 유도체들 중의 하나로 전환하여 알콜과, 암모니아와 또는 1차 또는 2차 아민과 반응시키거나, 또는 에스테르화의 경우, 유리산 또는 반응성 염, 예를 들면 세슘염을 알콜의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 예를 들면 카르복실산의 세슘염은 할라이드 또는 알콜에 대응하는 술폰산 에스테르와 반응할 수 있다. 카르복시기의 에스테르화는 또한 다른 통상이 알킬화제, 예를 들면 디아조메탄, Meerwein염 또는 1-치환된 3-아릴트리아젠과 함께 수행할 수 있다.
에스테르화 또는 아미드화된 카르복시기의 유리 카르복시기로의 전환의 경우, 상기 카르복시 보호기의 제거에 대해 기재한 방법들 중의 1종 또는 Organikum, 제17판, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 베를린 1988년에 언급되어 있는 반응 조건에 따라 알칼리성 가수분해를 사용할 수 있다.
일반식(II)의 화합물에서, R1, R2, R3및(또는) R4가 히드록시인 대응하는 일반식(I)의 화합물을 예를 들면 염기성 축합제 존재 하에 통상의 방법으로 하기 일반식의 화합물과 반응시킴으로써 히드록시인 R1, R2, R3및(또는) R4를 상기 일반식(I)에서 언급한 에테르화된 히드록시기들 중의 1종으로 대체할 수 있다:
R1'-Y, R2'-Y, R3'-Y 및(또는) R4'-Y
상기 식 중,
R1'은 저급 알킬 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R2'는 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화 히드록시-저급 알킬, 옥소-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 임의로 S-산화 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴-저급 알킬, 임의로 수소첨가 헤테로아릴티오-저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R3'은 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 수소첨가 저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 유리 또는 에스테르화 또는 아미드화 카르복시-저급 알킬이고,
R4'는 저급 알킬이고,
Y는 반응성 에스테르화 히드록시, 특히 무기산에 의해, 황산에 의해, 또는 유기 술폰산, 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, O-SO2-O-RA'기, 또는 저급 알칸술포닐옥시 또는 비치환되거나 또는 치환된 벤젠술포닐옥시, 특히 메탄-, 에탄-, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 p-브로모벤젠-술포닐에 의해 에스테르화된 히드록시이다. 상기한 바와 같이 반응은 바람직하게는 염기성 축합제, 예를 들면 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 존재 하에 불활성 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 부탄올, tert-부탄올 또는 특히 아밀 알콜과 같은 저급 알칸올 중에서, 유리하게는 승온에서, 예를 들면 약 40° 내지 140 ℃의 온도에서 필요에 따라 반응에 의해 생성된 물을 증류, 예를 들면 공비성 증류로 제거하면서 행한다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 일반식(II)의 화합물의 염을 예를 들면 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 금속 탄산염 또는 금속 수소 탄산염 또는 암모니아 또는 앞에서 언급한 다른 염 형성 염기로 처리하거나 또는 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 염산 또는 앞에서 언급한 다른 염 형성 산으로 처리하여 공지된 방법으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 염은 공지된 방법으로 다른 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면 생성되는 무기염이 불용성이어서 반응 평형 상태로부터 제거되는 적합한 용매 중에서 다른 산의 적합한 금속 염, 예를 들면 나트륨, 바륨 또는 은 염으로 처리하여 산부가염으로, 및 유리산을 유리시키고 다시 염으로 전환시킴으로써 염기성 염으로 전환시킬 수 있다.
그의 염을 포함하여 일반식(II)의 화합물은 수화물 형태로도 얻어질 수 있으며 또는 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
유리 형태의 신규 화합물과 그들의 염 형태 사이에 밀접한 관계가 있으므로 이전 및 이후에서 유리 화합물 및 그의 염에 관한 언급은, 적절한 경우, 각각 대응하는 염 및 유리 화합물도 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약리학적으로 허용되는 화합물은 예를 들면 활성 성분 유효량과 함께 또는 이와 혼합되어 있는 무기 또는 유기, 고상 또는 액상의 제약학적으로 허용되는 담체 상당량을 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 유효량의 약리학적 활성 성분을 단독으로, 또는 상당량의 제약학적 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물(인간 및 동물)에 장내, 예를 들면 비강, 직장 또는 경구, 또는 비경구, 예를 들면 근육내 또는 정맥내 투여용 조성물이다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 각 개체의 상태, 각 개체의 약물운동학적 데이타, 치료하고자 하는 질병 및 투여 방식에 의존한다.
제약 조성물은 활성 성분을 약 1 % 내지 약 95 %, 바람직하게는 약 20 % 내지 약 90 % 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들면 단위 투여 형태, 예를 들면 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정, 정제 또는 캡슐제일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 방법에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액 및 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하게 사용되며, 예를 들면 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들면 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우 상기 용액 또는 현탁액을 사용하기 전에 제조할 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고 및(또는) 부형제, 예를 들면 방부제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 용해제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및(또는) 완충제를 포함할 수 있고, 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도 증가 물질, 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 통상의 주사용 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 이들로서는 구체적으로, 산 성분으로서 8 내지 22, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마아가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 대응하는 불포화산, 예를 들면 올레산, 엘아이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하고, 경우에 따라 항산화제, 예를 들면 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시 톨루엔을 첨가한 액상 지방산 에스테르를 들 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 갖고, 1가 또는 다가, 예를 들면 1가, 2가 또는 3가 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올,부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체 및 구체적으로는 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서 지방산 에스테르의 예는 다음과 같다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "Labrafil M 2375"(폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트,파리), "Miglyol 812"(C8내지 C12의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세라이드, Chemische, Werke Witten/Ruhr, 독일), 구체적으로는 식물성 오일, 예를 들면 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유, 및 보다 구체적으로는 땅콩유.
주사 조성물은 멸균 조건 하에 통상의 방법으로 제조되고; 또한 이것은 조성물을 앰풀 또는 바이알에 넣어 용기를 밀봉시키는 데에도 적용된다.
경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고상 담체와 합하고, 경우에 따라 반응 혼합물을 과립화시키고, 혼합물을 필요한 경우 적절한 부형제를 첨가한 후 정제, 당의정 코어(core) 또는 캡슐로 처리함으로써 얻을 수 있다. 이들은 또한 활성 성분을 분산시키거나 또는 계량된 양만큼 방출시킬 수 있는 플라스틱 담체 내에 혼입될 수 있다.
적합한 담체는 구체적으로 충전제, 예를 들면 설탕, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및(또는) 인산 칼슘, 예를 들면 제삼인산칼슘 또는 인산수소칼슘 및 결합제, 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 및(또는) 필요에 따라 붕해제, 예를 들면 상기한 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예를 들면 알긴산나트륨이다. 부형제는 구체적으로 유량 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실리스산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 적합한 임의로 장용성 코팅과 함께 제공되며, 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 설탕액 또는 적합한 유기 용매 중의 코팅액, 또는 장용성 코팅을 제조하기 위해 적합한 셀룰로오스 제제, 예를 들면 에틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 용액이 사용된다.
캡슐은 젤라틴으로 이루어진 건식 충전된 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 밀봉된 연질 캡슐이다. 건식 충전된 캡슐은 예를 들면 충전제, 예를 들면 락토오스, 결합제, 예를 들면 전분 및(또는) 활제, 예를 들면 탈크 또는 스테아르산 마그네슘 및 경우에 따라 안정화제와 함께 과립 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 오일상 부형제, 예를 들면 지방 오일, 파라핀유 또는 액상 폴리에틸렌글리콜중에 용해되거나 또는 현탁되고, 마찬가지로 안정화제 및(또는) 항균제를 첨가할 수 있다. 염료 또는 안료를 예를 들면 식별하기 위해 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 당의 코팅에 또는 캡슐 코팅에 첨가할 수 있다.
본 발명은 또한 레닌의 억제에 반응하는 예를 들면 앞에서 언급한 바와 같은 질병, 구체적으로는 고혈압 및(또는) 녹내장의 치료에 사용되는 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들면 체중 약 70 kg의 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 투여되는 투여량, 구체적으로는 효소 레닌의 억제에, 혈압 강하에 및(또는) 녹내장 중상을 개선시키는데 효과적인 투여량은 개인 당 하루에, 바람직하게는 예를 들면 동일한 양일 수 있는 1 내지 4회의 단일 투여량으로 분할 투여되는 약 3 mg 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들면 약 20 mg 내지 200 mg이다. 일반적으로, 어린이는 성인 투여량의 약 절반이다. 각 개체에 필요한 투여량은 예를 들면 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터하여 최적의 수준으로 조절할 수 있다.
다음 실시예는 설명하기위해 제공되며, 온도는 ℃ 로 주어지고, 압력은 밀리바아로 주어진다.
HPLC-컬럼 치수 250 × 4.6 mm
HPLC-컬럼 충진 뉴클레오실?5C
HPLC-용출제 A) 물 + 0.1 용적% 트리플루오로아세트산
B) 아세토니트릴 + 0.1 용적% 트리플루오로아세트산
HPLC-구배 0 20분에서 20 내지 100 % B + 8분 100 % B
HPLC-구배 1 60분 선형
30 용적% B + 70용적% A에서
90 용적% B + 10 용적% A까지
약어 "Rf(A)"는 예를 들면 RF값이 용매계 A에서 측정되었음을 나타낸다. 용매의 상대적인 양 비는 항상 용적부로 제공된다.
플래쉬 크로마토그라피 및 중압 크로마토그라피에 대한 용출제 시스템을 나타내는 데 동일한 약어가 사용된다.
질량-분광 측정치는 통상의 MS 또는 "속성-원자-충격"(FAB-MS)법에 따라서 수득한다. MS 법의 경우 질량 데이타는 비양자화 분자 이온(M)+또는 양자화 분자 이온(M+H)+에 관한 것이다.
사용되는 단명 및 약어는 다음 의미를 갖는다:
C18-뉴클레오실?옥타데실 라디칼로 하전시킨 HPLC용 역상 컬럼재에 대한
상표명(Nucleosil?5C, Macherey & Nagel, FRG)
pFAB-MS 속성-원자-충격 질량 분광법
FC 플래쉬 크로마토그라피
HPLC 고성능 액체 크로마토그라피
하이플로?필터 조제에 대한 상표명(Fluka, Buchs, Switzerland)
IR 적외선 분광법
b.p. 토르로 나타낸 압력에서
ml 밀리리터
MS 질량 분광법
RfTLC에서 출발점으로부터 용출제 끝의 거리에 대한 이동비
RtHPLC에서 체류시간(분)
m.p. 융점(온도)
실시예 1: 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-이미노-7(S)-이소프로필-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 111 mg을 0 ℃에서 디옥산 중의 4N 염산 2 ml 중에 용해시킨 다음 20 ℃에서 60분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 50 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.20
Rt(I) = 36.6 및 37.5분
FAB-MS(M+H)+= 419.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드(부분입체이성질체 I)를 실온에서 상압 하에 2시간 동안 테트라히드로푸란 20 ml 중의 10 % Pd/C 150 mg 존재하에 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 50 g, 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 8:2)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 8:2) = 0.18.
b) N-Tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
메타크릴산 부틸아미드 695 mg을 테트라히드로푸란 30 mg 중에 용해시키고, -75 ℃에서 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 6.2 ml를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 -75 ℃에서 헥산 중의 1M 클로로티타늄 트리이소프로폭시드 9.8 ml를 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 추가로 15분 동안 교반시킨 다음 동일 온도에서 테트라히드로푸란 10 ml 중의 2(S)-tert-부톡시카르보닐-아미노-4(S)-이소프로필-5-(p-tert-부틸페닐)-펜탄알 924 mg의 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -75 ℃에서 15분 동안 및 0 ℃에서 70분 동안 추가로 교반시킨 다음 10 % 시트르산 수용액 15 ml, 물 및 디에틸 에테르를 잇달아 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 반복적으로 추출하였다. FC(실리카겔 700 g, 용출제:디클로로메탄/디에틸 에테르 = 9:1)로 부분입체이성질체 혼합물을 분리하였다. 표제화합물을 얻었다.
부분입체이성질체 I : Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 9:1) = 0.21
부분입체이성질체 II : Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 9:1) = 0.14
c) 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-이소프로필-5-(p-tert-부틸-페닐)-펜탄알
-75 ℃에서 톨루엔 중의 1.2M 수소첨가 디이소부틸알루미늄 4.2 ml를 톨루엔 20 ml 중의 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-이소프로필-5-(p-tert-부틸-페닐)-펜탄산 메틸 에스테르 1 g의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 추가로 교반시키고, 메탄올 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 얼음 및 1N 염산 10 ml의 혼합물 상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출을 행하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄) = 0.35
d) 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-이소프로필-5-(p-tert-부틸-페닐)-펜탄산 메틸 에스테르
디클로로메탄 50 ml 중의 2(S)-아미노-4(S)-이소프로필-5-(p-tert-부틸-페닐)-펜탄산 메틸 에스테르 2.6 g의 용액에 0 ℃에서 에틸-디이소프로필아민 2 ml에 이어 디클로로메탄 10 ml 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.4 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. FC(실리카겔 240 g, 용출제: 디클로로메탄)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄) = 0.50
e) 2(S)-아미노-4(S)-이소프로필-5-(p-tert-부틸-페닐)-펜탄산 메틸 에스테르
실온에서 교반하면서, 1N 염산 36 ml를 아세토니트릴 36 ml 중의 2(R)-이소프로필-5(S)-[2(S)-이소프로필-3-(p-tert-부틸페닐)-프로필]-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-피라진 3.55 g의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반시켰다. 이어서 반응 용액을 포화 NaHCO345 ml 및 얼음의 혼합물 상에 붓고 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 농축시키고, FC(실리카겔 700g, 용출제: 디클로로메탄/메탄올/NH3= 200:10:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 200:10:1) = 0.70.
f) 2(R)-이소프로필-5(S)-[2(S)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로필]2,5-디히드로-3,6-디메톡시피라진
테트라히드로푸란 30 ml 중의 2(R)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필-피라진 2.6 ml의 용액에 헥산 중의 1.6M 부틸리튬 용액 8.2 ml를 -70 ℃에서 교반하면서 적가하고, 추가로 15분 동안 교반 후, 테트라히드로푸란 10 ml 중의 1-브로모-2(R)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로판 2.8 g의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 -70 ℃에서 2시간 동안 및 -25 ℃에서 3시간 동안 추가로 교반시키고, -10 ℃에서 20시간 동안 정치시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 포화염화암모늄 용액 및 물을 잔류물에 첨가하고 디에틸 에테르를 사용하여 추출을 행하였다. 추출물을 증발시켜 농축시키고, FC(실리카겔 200 g, 용출제: 디클로로메탄/헥산 = 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 1:1) = 0.30.
g) 1-브로모-2(R)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로판
디클로로메탄 50 ml 중의 2(R)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로판올 2.3 g의 용액에 0 ℃에서 교반하면서 트리페닐포스핀 3.15 g에 이어 N-브로모숙신이미드 2.14 g을 일정량씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 100 g, 용출제:디클로로메탄/헥산 = 1:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산) = 0.49
h) 2(R)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로판올
0 ℃에서 교반하면서, 테트라히드로푸란 40 ml 중에서 3-[2(R)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)프로파노일]-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온 8.63 g의 용액을 테트라히드로푸란 160 ml 중의 LiAlH42.41 g의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 4시간 동안 교반시킨 다음 0 ℃에서 에틸 아세테이트 5 ml, 테트라히드로푸란/물 = 1:1의 혼합물 30 ml 및 이어서 2N 황산 80 ml를 잇달아 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 증발시켜 농축시키고 FC(실리카겔 700 g, 용출제:디클로로메탄)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄) = 0.34
m.p. = 49-51 ℃
i) 3-[2(R)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로피오닐]-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 30 ml를 1M 리튬 헥사메틸디실라지드 31 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 20 ml 중의 3-이소발레로일-4(R)-벤질옥사졸리딘-2-온의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 20 ml 중의 p-tert-부틸-벤질 브로마이드 9.6 g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -25 ℃에서 1시간 동안에 이어 0 ℃에서 4시간 동안 추가로 교반시켰다. 이어서 포화 염화 암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 농축시키고 이어서 디에틸 에테르로 추출하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 추출물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 700 g, 용출제:디클로로메탄/헥산 = 1:1)로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 1:1) = 0.30
m.p. = 123.5 - 124 ℃
실시예 2 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-에틸-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-에틸-8-(p-tert-부틸-페닐)-옥탄산(N-부틸)아미드로부터 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 20 g, 용출제:디클로로메탄/메탄올 = 95:5)로 정제하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.09
Rt(I) = 43.31분
FAB-MS(M+H)+= 405.
출발 물질은 단계 i)에서 3-이소발레로일-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온 대신 3-부티로일-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 3 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-메틸-8-비페닐-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-메틸-8-비페닐-옥탄산(N-부틸)아미드 100 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 50 g, 용출제:디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로서 순수한 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.11
Rt(I) = 29분
FAB-MS(M+H)+= 411.
출발 물질은 단계 i)에서 3-이소발레로일-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온 대신 3-프로피오닐-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온을 사용하고, p-tert-부틸-벤질 브로마이드 대신 p-페닐벤질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 4 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-에틸-8-(4-프로필옥시메틸-나프트-2-일)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-에틸-8-(4-프로필옥시메틸-나프트-2-일)-옥탄산 (N-부틸)아미드 51 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 15 g, 용출제:디클로로메탄/메탄올 = 8:2)로 정제하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.48
FAB-MS(M+H)+= 471.
출발 물질은 단계 i)를 다음과 같이 변경하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
3-[2(S)-에틸-3-(4-프로필옥시메틸-나프트-2-일)-프로피오닐]-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 30 ml 및 테트라히드로푸란 15 ml 중의 3-부티로일-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온 2.97 g의 용액을 -75 ℃에서 교반시킨 1M 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 12 ml에 적가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란 15 ml 중의 4-프로폭시메틸-2-브로모메틸-나프탈렌 3.52 g의 용액을 적가한 다음 혼합물을 -30 ℃에서 1시간 동안 및 0 ℃에서 3시간 동안 추가로 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 용액 2.7 ml를 0 ℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 증발시키 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 1 kg, 용출제:디클로로메탄/헥산 = 3:1)로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 3:1) =0.24
FAB-MS(M+Na)+= 482.
실시예 5 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 30 mg을 실시예 1과 유사하게 디옥산 중의 4N 염산 0.6 ml로 처리하고, 생성물을 FC(실리카겔 15 g, 용출제:디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.17
Rt(I) = 28.54분
FAB-MS(M+H)+= 435.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 860 mg을 실온에서 상압하에 3시간 동안 메탄올 30 ml 중의 50 % Pd/C 860 mg 존재하에 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 100 g, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 9:1)를 사용하여 부분입체이성질체를 분리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 8:2) = 0.23.
분리되지 않은 부분입체이성질체 혼합물 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산(N-부틸)아미드의 Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)는 0.38이었다.
a') N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드를 다음과 같이 제조할 수 있다:
N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 175 mg을 실온에서 30 bar 하에 20시간 동안 메탄올 30 ml 중의 [Ru2Cl4(S-Binap)2] · (NEt3) 12 mg 존재하에 수소첨가 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 농축시키고, FC(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)를 사용하여 정제하였다.
이렇게 얻은 표제 화합물(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1 중에서의 Rf= 0.15)을 실온에서 상압 하에 메탄올 10 ml 중의 10 % Pd/C 90 mg으로 수소첨가 반응시켜보호기를 제거하여 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드를 형성시켰다.
출발 물질은 실시예 1의 단계 b) 내지 g)와 유사하게 제조되고, 단계 g)에 사용된 2(S)-이소프로필-3-(3-벤질옥시-4-tert-부틸-페닐)-프로판올은 다음과 같이 제조하였다:
h) 2(R)-이소프로필-3-(3-벤질옥시-4-tert-부틸-페닐)-프로판올
실온에서 교반하면서, 디메틸포름아미드 100 ml 중의 2(R)-이소프로필-3-(3히드록시-4-tert-부틸-페닐)프로판을 5.65 g의 용액에 탄산 세슘 11 g 및 디메틸포름아미드 20 ml 중의 벤질 브로마이드 3.2 ml의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 90 g, 디클로로메탄/헥산 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/헥산) = 0.44
i) 2(R)-이소프로필-3-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-프로판올
테트라히드로푸란 100 ml 중의 벤질 머캅탄 12.3 ml의 0 ℃에서 교반시킨 용액에 헥산 중의 1.6M 부틸리튬 용액 49 ml를 적가하고, 추가로 0 ℃에서 15분 동안 교반 후, 테트라히드로푸란 100 ml 중의 3-[2(R)-이소프로필-3-(3-아세톡시-4-tert-부틸-페닐)-프로파노일]-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온 12.1 g의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 추가로 90분 동안 교반시키고, 이어서 0 ℃에서 교반하면서 테트라히드로푸란 100 ml 중의 LiAlH44.9 g의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 150분 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 26.8 ml, 테트라히드로푸란/물 = 1:1 100 ml 및 2N H2SO4400 ml를 적가하였다. 회전 증발기를 사용하여 테트라히드로푸란을 제거하고 남아있는 현탁액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 300 g, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 9:1 및 실리카겔 200 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.43.
k) 3-[2(R)-이소프로필-3-(3-아세톡시-4-tert-부틸-페닐)-프로파노일]-4(R)-벤질-옥사졸리딘-2-온
실시예 1 i)와 유사하게, 3-아세톡시-4-tert-부틸-벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 얻어 FC(실리카겔, 디클로로메탄/헥산 = 7:3)을 사용하여 정제하였다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 8:2) = 0.29
l) 3-아세톡시-4-tert-부틸-벤질 브로마이드
N-브로모숙신이미드 16.4 g, α,α'-아조이소부티로니트릴 1 g 및 디벤조일 퍼옥시드 1 g을 잇달아 CCl4900 ml 중의 3-아세톡시-4-tert-부틸톨루엔 19 g의 70 ℃에서 교반시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 UV 조사 하에 3 ½시간 동안환류 하에 교반시키고, 여과시키고, 여액을 증발시켜 농축시켰다. 잔류물로부터 FC(실리카겔 900 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 95.5)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 95:5) = 0.40.
실시예 6 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드로부터 디옥산 중의 4N 염산을 사용하여 N-tert-부틸옥시카르보닐기를 제거하여 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 8 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.50
Rt(I) = 28.47, 28.99분
FAB-MS(M+H)+= 435.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
표제 화합물을 N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-벤질옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드로부터실시예 5 a)와 유사하게 제조하고, FC(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 2:1, 에틸아세테이트)로 정제하였다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.36
출발 물질을 실시예 5와 유사하게 얻고, 단계 k)에서 사용되는 2-벤질옥시-4-tert-부틸-벤질 브로마이드를 다음과 같이 제조하였다:
l) 2-벤질옥시-4-tert-부틸-벤질 브로마이드
트리메틸실릴 브로마이드 2.9 ml를 실온에서 교반시킨 클로로포름 100 ml 중의 2-벤질옥시-4-tert-부틸-벤질 알콜 4 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시킨 다음 트리클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 8:2) = 0.95
m) 2-벤질옥시-4-tert-부틸-벤질 알콜
테트라히드로푸란 10 ml 중의 2-벤질옥시-4-tert-부틸벤조산 벤질 에스테르 6.44 g의 용액을 실온에서 교반시킨 테트라히드로푸란 40 ml 중의 LiAlH40.47 g의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 0.96 ml, 테트라히드로푸란/물 = 1:1의 혼합물 6.4 ml 및 이어서 2N H2SO49.6 ml를 잇달아 적가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트와 물/포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시키고 유기상을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔150 g, 디클로로메탄/헥산 = 6:4)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 8:2) = 0.24
n) 2-벤질옥시-4-tert-부틸-벤조산 벤질 에스테르
2-히드록시-4-tert-부틸-벤조산 5 g, 벤질 브로마이드 9.1 ml, 탄산 세슘 17g, 요오드화 나트륨 0.3 g 및 아세톤 50 ml의 혼합물을 환류하에 20 시간 동안 교반시킨 다음 여과하고 여액을 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 1000 g, 디클로로메탄/헥산 = 1:1)로 정제하였다.
Rf(디클로로메탄/헥산 = 1:1) = 0.47
실시예 7 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-tert-부틸-페닐)옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 62 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 20 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.33
Rt(I) = 34.5 및 34.8분
FAB-MS(M+H)+= 521.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드(실시예 5a) 52 mg, 탄산 세슘 47.5 mg, 요오도아세트산 0.012 ml 및 아세톤 5 ml의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반시킨 다음, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상들을 건조시키고 합한 다음 증발시켜 농축시킴으로써 표제화합물을 조 생성물 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 8:2) = 0.28.
실시예 8 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-알릴옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-알릴옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 45 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 20 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.20
FAB-MS(M+H)+= 475.
출발 물질들을 알릴 요오다이드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 9 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-메톡시카르보닐알릴옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-메톡시카르보닐알릴옥시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 100 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.36
Rt(I) = 25.32 및 25.8분
FAB-MS(M+H)+= 533.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 4-브로모-2-부텐산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 10 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-메톡시카르보닐메톡시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-메톡시카르보닐메톡시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 91 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올 = 8:2) = 0.45
Rt(I) = 3.25 및 33.0분
FAB-MS(M+H)+= 507.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 브로모아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 11 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-카르바모일메톡시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-카르복스아미도메톡시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 59 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 20 g, 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 140:10:1)를 사용하여 정제하였다. 이로써 표제화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 140:10:1) = 0.23 및 0.32
Rt(I) = 25.08 및 25.59분
FAB-MS(M+H)+= 492.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 요오도아세트아미드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 12 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(피리드-2-일-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(피리드-2-일메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 40 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로토메탄/메탄올 = 9:1) = 0.32
Rt(I) = 24.52 및 25.19분
FAB-MS(M+H)+= 526.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 2-피콜일 클로라이드 염산염을 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 13 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(피리드-4-일-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(피리드-4-일-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 46 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.17
Rt(I) = 20.07 및 20.62분
FAB-MS(M+H)+= 526.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 4-피콜일 클로라이드 염산염을 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 14 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(N-옥시도피리드-2-일-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(N-옥시도피리드-2-일-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 35 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.14
Rt(I) = 31.06 및 31.6분
FAB-MS(M+H)+= 542.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 2-피콜일 클로라이드 N-옥시드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 15 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(N-에톡시카르보닐알릴옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-에톡시카르보닐알릴옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 30 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.28
Rt(I) = 39.3 및 39.8분
FAB-MS(M+H)+= 547.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 브로모메틸아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 16 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-에톡시카르보닐프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-에톡시카르보닐프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 9 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.25
Rt(I) = 38.5: 39.0: 39.6 및 40.2분
FAB-MS(M+H)+= 549.
출발 물질을 실온에서 2 har H2하에 에탄올 중에서 라니 니켈을 사용하여 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-에톡시카르보닐알릴옥시)-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 15)를 수소첨가반응시켜 제조하였다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.16
실시예 17 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸티오-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸티오-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 10 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.2
Rt(I) = 29.32 및 29.56분
FAB-MS(M+H)+= 495.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸티오-메톡시-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드
디메틸포름아미드 5 ml 중의 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드(실시예 5a) 100 mg와 용액을 실온에서 교반시킨 디메틸포름아미드 3 ml 중의 65 % NaH 분산액 7.6 mg의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시킨 다음, 디메틸포름아미드 2 ml 중의 클로로디메틸 술파이드 0.017 ml이 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상들을 증발시켜 농축시키고 잔류물로부터 FC(실리카겔 12g, 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 2:1)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 2:1) = 0.33.
실시예 18 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸술포닐-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸술포닐-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 15 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.75
Rt(I) = 28.3 및 28.76분
FAB-MS(M+H)+= 527.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸술폰닐-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드
0 ℃에서 교반하면서 물 0.5 ml 중의 포타슘 모노퍼술페이트 삼염 115 mg의 용액을 메탄올 0.5 ml 중의 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸티오-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 74 mg의 용액에 적가한 다음 혼합물을 실온에서 추가로 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기상들을 증발시켜 농축시키고 잔류물로부터 FC(실리카겔 11 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:1) = 0.26
FAB-MS(M+H)+= 627.
실시예 19 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(카르복시메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(카르복시메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 28 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.26
Rt(I) = 26.1 및 28.0분
FAB-MS(M+H)+= 493.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 브로모아세트산 벤질 에스테르를 사용하고 이어서 가수분해시켜(Pd/C-에탄올) 벤질기를 제거하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 20 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 42 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.3
Rt(I) = 37.3 및 37.8분
FAB-MS(M+H)+= 533.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 1-브로모피나콜론을 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 21 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-니트로벤질옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-니트로벤질옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 53 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.35
Rt(I) = 52.0 및 52.4분
FAB-MS(M+H)+= 570.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 2-니트로벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 22 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-아미노벤질옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
표제 화합물을 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-니트로벤질옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드(실시예 21) 35 mg을 실온에서 상압 하에 테트라히드로푸란 중의 Pt/C으로 수소첨가반응시켜 제조하고, 제조하였다. FC(실리카겔 10 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.27
Rt(I) = 30.5 및 31.3분
FAB-MS(M+H)+= 539.
실시예 23 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-클로로-2(R,S)-히드록시-프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2,3-에폭시-프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 31 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.18
Rt(I) = 31.9 및 32.3분
FAB-MS(M+H)+= 527.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 에피브로모히드린을 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 24 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸티오-2(S,R)-히드록시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸티오-2(S,R)-히드록시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 15 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.32
Rt(I) = 32.6 및 32.9분
FAB-MS(M+H)+= 539.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸티오-2(S,R)-히드록시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드
소듐 메탄티올레이트 18 mg을 메탄올 10 ml 중의 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2,3-에폭시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 150 mg의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 7시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔루물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기상들을 증발시켜 농축시키고 잔류물로부터 FC(실리카겔 20 g, 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 1:1)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 1:1) = 0.33
FAB-MS(M+H)+= 639.
실시예 25 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸술포닐-2(S,R)-히드록시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸술포닐-2(S,R)-히드록시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 14 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.16
Rt(I) = 26.3 및 26.8분
FAB-MS(M+H)+= 571.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸티오-2(S,R)-히드록시프로필옥시)-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 62 mg을 사용하여 실시예 18a)와 유사하게 제조하였다.
Rf(에틸 아세테이트) = 0.60
FAB-MS(M+H)+= 671.
실시예 26 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸술포닐-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산 (N-3-모르폴리노-프로필)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-메틸술포닐-메톡시)-4-tert-부틸-페닐]-옥탄산(N-3-모르폴리노-프로필)아미드 18 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.16
Rt(I) = 17.61분
FAB-MS(M+H)+= 598.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-3-모르폴리노-프로필)아미드 및 클로로디메틸 술파이드를 사용하여 실시예 17a) 및 18a)와 유사하게 제조하였다.
N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-3-모르폴리노-프로필)아미드는 단계 5b) 또는 1b)에서 메타크릴산 부틸아미드 대신 (N-3-모르폴리노-프로필)아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5a 내지 1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 27 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메톡시카르보닐메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로-8-(3-메톡시카르보닐-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 12 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.18
Rt(I) = 21.74분
FAB-MS(M+H)+= 451.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 브로모아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
출발 물질로서 사용된 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드는 단계 k)에서 3-아세톡시-4-tert-부틸-벤질 브로마이드 대신 3-벤질옥시-벤질 브로마이드를 사용하여 단계 i)에서 Rf(디클로로메탄/헥산 = 1:1) = 0.19인 2(R)-이소프로필-3-(3-벤질옥시-페닐)-프로판올을 직접 얻는 것을 제외하고는 실시예 5a 내지 1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 28 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메톡시카르보닐메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메톡시카르보닐메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 15 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.16
Rt(I) = 19.33분
FAB-MS(M+H)+= 481.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 브로모아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
출발 물질로서 사용된 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드는 다음과 같이 제조하였다:
a1) N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 3.5 g을 실온 및 25 bar에서 5시간 동안 [Ru2Cl4((S)-Binap)2] ·NEt320 mg 존재하에 무수 메탄올 30 ml 중에서 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 200 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.16
FAB-MS(M+H)+= 599.
a2) N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드
N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 4.7 g을 실온에서 상압 하에 1시간 동안 10 % Pd/C 2.35 g 존재하에 메탄올 60 ml 중에서 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 고진공 하에 증발시켜 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.15
FAB-MS(M+H)+= 509.
출발 물질로서 사용된 N-tert-부톡시카르보닐-2-메틸렌-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드는 단계 i)에서 p-tert-부틸 벤질 브로마이드 대신 3-벤질옥시-4-메톡시-벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1b 내지 i)와 유사하게 제조하였다.
실시예 29 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(N-메틸카르바모일메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(N-메틸카르바모일메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 18 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.21
Rt(I) = 15.54분
FAB-MS(M+H)+= 480.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메톡시카르보닐메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 32) 29 mg, 디메틸포름아미드 6 ml 및 메틸아민 1 ml의 혼합물을 실온에서 60 시간동안 봄브관 내에서 정치시켰다. 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 5 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.55
실시예 30 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸술포닐프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸술포닐프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 30 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.29
Rt(I) = 17.83분
FAB-MS(M+H)+= 529.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 3-메틸티오프로필 요오다이드를 사용하고 이어서 술폰으로 산화시켜 실시예 17a) 및 18a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 31 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(메틸술포닐-메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메틸술포닐-메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 100 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.5
Rt(I) = 18.0분
FAB-MS(M+H)+= 501.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 클로로디메틸 술파이드를 사용하고 이어서 술폰으로 산화시켜 실시예 17a) 및 18a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 32 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메톡시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메톡시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 27 mg으로부터 표제 화합물을 제조하여 FC(실리카겔 2 g, 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.15
Rt(I) = 21.9분
FAB-MS(M+H)+= 481.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 3-메톡시-프로필 요오다이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 33 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 68 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.32
Rt(I) = 19.84분
FAB-MS(M+H)+= 467.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 2-메톡시-에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 34 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-히드록시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-히드록시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 93 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.24
Rt(I) = 16.13분
FAB-MS(M+H)+= 467.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 3-요오도프로판올을 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 35 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(카르바모일-메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(카르바모일-메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 39 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.38
Rt(I) = 13.86분
FAB-MS(M+H)+= 466.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 요오도아세트아미드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 36 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(시아노메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 = 1:3의 혼합물 1.5 ml을 0 ℃에서 교반하면서 디클로로메탄 1 ml 중의 N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-시아노메톡시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 35 mg의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반시킨다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 5 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.19
Rt(I) = 19.59분
FAB-MS(M+H)+= 448.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 요오도아세토니트릴을 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 37 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(4-메톡시부톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(4-메톡시부톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 24 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.29
Rt(I) = 22.51분
FAB-MS(M+H)+= 495.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 4-메톡시-프로필 요오다이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 38 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-에톡시에톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(2-에톡시에톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 24 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.26
Rt(I) = 21.32분
FAB-MS(M+H)+= 481.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 2-요오도디에틸 에테르를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 39 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필--8-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-4-메톡시-페닐}-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시}-4-메톡시-페닐}-옥탄산 (N-부틸)아미드 27 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 1:1) = 0.19
Rt(I) = 18.93분
FAB-MS(M+H)+= 511.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 1-요오도-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄을 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 40 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-펜틸옥시]-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-펜틸옥시-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 53 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.25
Rt(I) = 32.01분
FAB-MS(M+H)+= 479.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 요오도펜탄을 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 41 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시]-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 100 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.31
Rt(I) = 44.21분
FAB-MS(M+H)+= 499.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 42 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-에톡시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-에톡시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 113 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.30
Rt(I) = 23.11분
FAB-MS(M+H)+= 495.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 1-에톡시-3-요오도프로판을 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 43 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(피리드-4-일-메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(피리드-4-일-메톡시)-4-메톡시-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 71 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.19
Rt(I) = 32.95분
FAB-MS(M+H)+= 500.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 4-피콜릴 클로라이드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 44 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-에톡시카르보닐메톡시)-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-에톡시카르보닐메톡시)-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 67 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.19
Rt(I) = 35.7 및 36.5분
FAB-MS(M+H)+= 521.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 6a) 및 요오도아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 45 : 2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-에톡시카르보닐-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-에톡시카르보닐메톡시)-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 80 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.21
Rt(I) = 27.8 및 28.39분
FAB-MS(M+H)+= 492.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R,S)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(2-히드록시-4-tert-부틸-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 6a) 및 요오도아세트아미드를 사용하여 실시예 7a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 46 : 2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메톡시프로필옥시)-4, 5-에틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, N-tert-부톡시-카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-[3-(3-메톡시프로필옥시)-4,5-에틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 34 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.16
Rt(I) = 21.83분
FAB-MS(M+H)+= 509.
출발 물질을 N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4,5-에틸렌디옥시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 3-메톡시-프로필 요오다이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
N-tert-부톡시카르보닐-2(R)-메틸-4(S)-히드록시-5(S)-아미노-7(S)-이소프로필-8-(3-히드록시-4,5-에틸렌디옥시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드는 단계 i)에서 3-벤질옥시-4-메톡시-벤질 브로마이드 대신에 3-벤질옥시-4,5-에틸렌디옥시-벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28과 유사하게 제조하였다. 그 화합물은 다음과 같이 제조하였다:
a) 5-히드록시-1,4-벤조디옥산-7-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 4 ml 중의 1,2-디브로모에탄 0.2 ml의 용액을 100 ℃에서 교반시킨 디메틸포름아미드 80 ml 중의 갈산 에틸 에스테르 2 g및 탄산 세슘 6.5 g의 용액에 2시간 간격으로 4회 적가하였다. 100 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 50 g, 메틸렌 클로라이드-메탄올 = 8:2)시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 = 8:2) = 0.39.
b) 5-벤질옥시-1,4-벤조디옥산-7-카르복실산 에틸 에스테르
아세톤 900 ml, 히드록시-1,4-벤조디옥산-7-카르복실산 에틸 에스테르 17.4 g, 탄산 세슘 37.9 g, 벤질 브로마이드 11 ml 및 요오드화 나트륨 7.7 g을 함유하는 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 900 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.36
c) 5-벤질옥시-7-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산
테트라히드로푸란 5 ml 중의 5-벤질옥시-1,4-벤조디옥산-7-카르복실산 에틸에스테르 1.28 g의 용액을 실온에서 테트라히드로푸란 10 ml 중의 수소첨가 알루미늄 리튬 110 mg의 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 0.22 ml, (물/테트라히드로푸란 = 1:1)의 혼합물 1.5 ml 및 마지막으로 2N 황산 2.25 ml를 잇달아 적가하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 240 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)시켜 표제화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트-헥산 = 1:2) = 0.18.
d) 3-벤질옥시-4,5-에틸렌디옥시-벤질 브로마이드
트리메틸실릴 브로마이드 0.07 ml를 클로로포름 5 ml 중의 5-벤질옥시-7-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 1.0 g의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 15분동안 교반시킨 다음 회전 증발기 중에서 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 즉시 소량의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 동일량의 헥산을 첨가하고 혼합물을 실리카겔 15 g을 통해 여과시킨 다음 혼합물(헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)을 사용하여 용출시켰다. 용출물을 증발시켜 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 3:1) = 0.48
실시예 47 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 48 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-이소프로필-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 49 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 50 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-메틸술포닐-프로필옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)아미드 이염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 51 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-메틸술포닐-프로필옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 52 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3,4-디(3-히드록시프로필옥시)페닐]-옥탄산 (N-2-모르폴리노에틸)아미드 이염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 53 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3,4-디(3-히드록시프로필옥시)페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 54 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-N-메틸카르바모일-프로필)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-2-모르폴리노에틸)아미드 이염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 55 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 이염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 56 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3-(3-메톡시-프로필옥시)-4,5-에틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 (N-2-모르폴리노에틸)아미드 이염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 57 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3-(3-메톡시-프로필옥시)-4,5-에틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 58 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3-(3-메톡시-프로필옥시)-4,5-메틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 (N-2-모르폴리노에틸)아미드 이염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 59 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3-(3-메톡시-프로필옥시)-4,5-메틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 60 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-에틸렌-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 61 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3(S)-2-옥소-피롤리딘-3-일-메틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 62 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3(4-메톡시-부트-2-에녹시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부트-2-에녹시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 66 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고 FC(실리카겔 30 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.26
HPLC Rt(I) = 40.4분
FAB-MS(M+H)+= 493.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 28) 및 4-메톡시-부트-2-에닐 요오다이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 63 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 20 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.05
HPLC Rt(I) = 36.22분
FAB-MS(M+H)+= 467.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-벤직옥시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드 1.34 g을 메탄을 50 ml 5 % Pd/C 400 mg 존재하에 실온에서 상압하에 10분 동안 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 50 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.16
HPLC Rt(I) = 17.42분
FAB-MS(M+H)+= 567.
출발 물질로서 사용된 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-벤질옥시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드를 단계 g)에서 2(S)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로판올 대신에 2(S)-이소프로필-3-[4-벤질옥시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 28 a1) 및 실시예 1b) 내지 1g)와 유사하게 제조하였다. 그 화합물 단계 m)에서 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 알콜 대신에 4-벤질옥시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 124i) 내지 m)과 유사하게 제조하였다.
그 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
b) 4-벤질옥시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤즈알데하이드
디메틸포름아미드 100 ml 중의 4-벤질옥시-3-히드록시-벤즈알데히드 28.8 g의 용액을 무수 디메틸포름아미드 150 ml 중의 NaH (광유 중의 60 % 분산액) 5.54 g의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 30분 후, 디메틸포름아미드 120 ml 중의 3-메톡시브로모프로판 29 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기상들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 100 g, 디클로로메탄)시켜 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르) = 0.44
c) 4-벤질옥시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 알콜
에탄올/물 = 8:2 530 ml 중의 4-벤질옥시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤즈알데히드 31 g의 용액을 0 ℃에서 교반시킨 에탄올/물 = 8:2 530 ml 중의 소듐 보라네이트 11.74 g의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기상들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 100 g, 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 1:1)시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 1:1) = 0.43.
실시예 64 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-벤질옥시-3(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-벤질옥시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 60 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.08
HPLC Rt(I) = 45.47분
FAB-MS(M+H)+= 557.
실시예 65 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[3, 4-디(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[3,4-디(3-메톡시-프로필옥시)페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 66 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.21
Rt(I) = 40.0분
FAB-MS(M+H)+= 539.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 3-메톡시-브로모프로판을 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 66 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 14 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.31
HPLC Rt(I) = 28.7분
FAB-MS(M+H)+= 549.
출발 물질을 5(S)-tert-부록시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 67 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-히드록시-프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-히드록시-프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 20 mg으로부터 표제 화합물을 제조하고 FC(실리카겔 2 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.09
HPLC Rt= 11.03분
FAB-MS(M+H)+= 525.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드및 3-요오도프로판올을 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 68 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(2-아미노에톡시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-메톡시프로필옥시)페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 7.5 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 100:50:1) = 0.28
HPLC Rt= 6.77분
FAB-MS(M+H)+= 510.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 요오도아세토니트릴을 사용하고, 이어서 상압 하에 40 ℃에서 4 % 암모니아 존재하에 에탄올 중에서 라니 니켈/H2을 사용하여 니트릴 관능기를 아미노기로 환원시켜 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 69 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(5-아미노-펜틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(5-아미노펜틸옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 22 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 100:50:1) = 0.11
HPLC Rt= 7.46분
FAB-MS(M+H)+= 552.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 5-요오도발레르산 니트릴을 사용하고 이어서 상압 하에 40 ℃에서 4 % 암모니아존재 하에 에탄올 중에서 라니 니켈/H2을 사용하여 니트릴 관능기를 아미노기로 환원시켜 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 70 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-아미노-부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-아미노부틸옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 36 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 100:50:1) = 0.15
HPLC Rt(I) = 33.3분
FAB-MS(M+H)+= 538.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 4-요오도부티로니트릴을 사용하고 이어서 상압 하에 40 ℃에서 4 % 암모니아 존재 하에 에탄올 중에서 라니 니켈/H2을 사용하여 니트릴 관능기를 아미노기로 환원시켜 Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 100:50:1) = 0.15이고 HPLC Rt= 13.55분인 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-아미노-부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드를 형성시킴으로써 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 71 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-N, N-디메틸아미노-부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-N,N-디메틸아미노-부틸옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 30 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 100:50:1) = 0.21
HPLC Rt= 9.7분
FAB-MS(M+H)+= 566.
35 % 포름알데히드 용액 25 ml 존재하에 메탄올 6 ml 중에 용해시킨 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-아미노-부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 70) 80 mg을 실온에서 상압 하에 19시간 동안 10 % Pd/C 30 mg으로 수소첨가반응시켜 표제 화합물을 제조하고, FC(실리카겔 5 g, 디클로로메탄/메탄/농축 암모니아 = 350:50:1)로 정제시켰다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 350:50:1) = 0.21
HPLC Rt= 14.18분
FAB-MS(M+H)+= 666.
실시예 72 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-{4-(4-N-(트리플루오로메탄술포닐아미노부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]}-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-{4-[4-N-(트리플루오로메탄술포닐아미노부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]}-옥탄산 (N-부틸)아미드 27 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.27
HPLC Rt= 14.67분
FAB-MS(M+H)+= 670.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-Tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-N-트리플루오로메탄술포닐아미도-부틸옥시)3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-아미노부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드 50 mg을 디클로로메탄 4 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 23 ml 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 13 ml를 0 ℃에시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음 디클로로메탄 (3x)과 NaHCO3포화 수용액 (1x) 사이에 분배시켰다. 유기상들을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 15 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.26
HPLC Rt= 20.02분
실시예 73 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-카르복시-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-카르복시-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산(N-부틸)아미드 70 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 7:3) = 0.35
HPLC Rt(I)= 37.18분
FAB-MS(M+H)+= 525.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 브로모아세트산 벤질 에스테르를 사용하고 실온에서 상압하에 10 % Pd/C로 에탄올 중에서 탈벤질화하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 74 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-에톡시카르보닐-프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-에톡시카르보닐프로필옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 27 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.24
HPLC Rt= 18.18분
FAB-MS(M+H)+= 581.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 (N-요오도부티르산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 75 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-카르복시-프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-카르복시-프로필옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 41 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.20
HPLC Rt(I)= 37.65분
FAB-MS(M+H)+= 553.
5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(3-에톡시카르보닐프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 74)를 메탄올계 용액 중에서 1N 수산화나트륨 2당량으로 에스테르 관능기를 가수분해시키고 실온에서 24시간 동안 교반시켜 출발 물질을 제조하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, pH 4로 산성화시킨 잔류물의 수용액을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 이로부터 얻은 생성물을 FC(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.41
실시예 76 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-메톡시카르보닐부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-메톡시카르보닐부틸옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 29 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.24
HPLC Rt(I)= 42.55분
FAB-MS(M+H)+= 581.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 및 5-요오도발레르산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 17a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 77 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-카르복시-부틸옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-카르복시-프로필옥시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 10 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.34
HPLC Rt= 9.92분
FAB-MS(M+H)+= 567.
5(S)-tert-부톡시-카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-(4-메톡시카르보닐프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 (실시예 76)를 메탄올계 용액 중에서 1N 수산화나트륨 2당량으로 에스테르 관능기를 가수분해시키고 실온에서 24시간 동안 교반시켜 출발 물질을 제조하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 용액을 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 350:50:1) = 0.14
실시예 78 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로,5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3(R)-2-옥소-피롤리딘-3-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3(S)-2-옥소-피페리딘-3-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3(R)-2-옥소-피페리딘-3-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-카르바모일-3,3-디메틸-프로필)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-페닐]-옥탄산 [N-(5(S)-2-피롤리디논-5-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-페닐]-옥탄산 [N-(5(R)-2-피롤리디논-5-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(6(S)-2-옥소-피페리딘-6-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(6(R)-2-옥소-피페리딘-6-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-티아졸-2-일-에틸)]아미드 이염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4(S)-2-옥사졸리디논-4-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4(R)-2-옥사졸리디논-4-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3(S)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3(R)-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2,6-디옥소-피페리딘-4-일-메틸)]아미드 염산염, 또는 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4(S)-2-옥소티아졸리딘-4-일-메틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 79 : 실시예 1 내지 46 또는 62 내지 180에 기재된 바와 유사한 방법으로, 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[3-(3-메톡시프로폭시)-4,5-에틸렌디옥시-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4(R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(테트라히드로-2-피리미돈-5-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(N-아세틸-2-아미노-2-메틸-프로필)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(N-포르밀-2-아미노-2-메틸-프로필)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4-아세틸-피페라지닐-에틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2,4-이미다졸린디온-5-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-부틸)-페닐]-옥탄산 [N-(2-히드록시-피리딘-6-일-메틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2,2-디메틸-2-술파모일-에틸)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2,2-디메틸-2-(N,N-디메틸)-술파모일-에틸]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-옥소-피페리딘-3(R)-일)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-옥소-피페리딘-3(S)-일)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-옥소-피페리딘-4-일)]아미드 염산염,
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(N-아세틸-피페리딘-4-일)]아미드 염산염, 또는
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부트-1-엔-일)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]아미드 염산염을 또한 제조할 수 있다.
실시예 80 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 염산염
실시예 1과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S), 7(S)-디이소프로필-8-[4-(4-메톡시)-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 82 mg으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.32
HPLC Rt(I)= 42.32분
FAB-MS(M+H)+= 509.
출발 물질을 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-[2(S)-카르복시-3-메틸-부틸]-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 200 c) 및 n-부틸아민으로부터 실시예 206a) 및 200b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 81 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(2-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드
5(S)-아지도-4(S)-히드록시-8(R,S)-이소부티록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)아미드 50 mg을 실온에서 상압하에 10 % Pd/C 50 mg 존재하에 메탄올 10 ml 중에서 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 2 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)을 사용하여 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.19
HPLC Rt(I)= 13.42분
FAB-MS(M+H)+= 509.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(2-히드록시에틸)-아니솔
아세톤 200 ml 중의 2-(2-히드록시페닐)-에탄올 10 g의 용액에 Ca2CO335.3 g에 이어 아세톤 40 ml 중의 메틸 요오다이드 6.5 ml의 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시키고, 여과시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 97:3)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 97:3) = 0.34
HPLC Rf= 9.31분
b) 4-브로모-2-(2-히드록시에틸)-아니솔
테트라부틸암모늄 트리브로마이드 35.72 g을 디클로로메탄 195 ml 및 메탄올 130 ml 중 2-(2-히드록시에틸)-아니솔 10.7 g의 용액에 일정량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반시킨 다음 회전 증발기 중에서 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상들을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄) = 0.26
HPLC Rt= 13.04qns
c) 4-브로모-2-(2-메톡시메톡시-에틸)-아니솔
N-에틸-디이소프로필아민 1.48 g 및 클로로디메틸 에테르 0.49 g을 실온에서 디클로로메탄 30 ml 중의 4-브로모-2-(2-히드록시에틸)-아니솔 948 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 200분 동안 교반시킨 다음 물 1 ml 및 25 % 수산화 암모니아 용액 1 ml를 첨가하였다. 2상 혼합물을 추가로 15분 동안 격렬하게 교반시킨 다음 유기상을 분리해 내어 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(헥산/디클로로메탄 = 1:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄) = 0.6
HPLC Rt= 17.33분
d) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-히드록시-4-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
수개의 요오드 결정을 테트라히드로푸란 0.5 ml 중의 마그네슘 칩 763 mg의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 초음파조 중에서 30분 동안 활성화시켰다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 4 방울에 이어 테트라히드로푸란 30 ml 중의 4-브로모-2-(2-메톡시메톡시에틸)-아니솔 8.64 g의 용액을 반응 혼합물이 환류하여 비등하도록 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류하에 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 교반하면서 테트라히드로푸란 20 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-[1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-옥소부틸]-테트라히드로푸란-2-온 2.85 g의 -75 ℃로 냉각시킨 용액에 45분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 추가로 150분 동안 교반시킨 다음 동일 온도에서 테트라히드로푸란 1 ml 중의 빙초산 1.4 ml의 용액에 이어 포화 염화 암모늄 용액 25 ml를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 하여, 물 60 ml 상에 붓고 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하고, 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 400 g, 헥산/에틸아세테이트 = 8:2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 7:3) = 0.25
HPLC Rt= 48.10 및 50.29분(부분입체이성질체 혼합물)
e) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-이소부티릴옥시-4-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
피리딘 0.25 ml, 이소부티르산 무수물 0.31 ml 및 디메틸아미노피리딘 15 mg을 디클로로메탄 3.5 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-히드록시-4-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 300 mg의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 80시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄(3x), 물(1x) 및 포화 염화 나트륨 수용액(2x) 사이에 분배시켰다. 합한 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 30 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 8:2) = 0.26
HFLC Rt= 21.38분 및 21.76분(부분입체이성질체 혼합물)
f) 5(S)-아지도-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8(R,S)-이소부티릴옥시-8-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-옥탄산 N(-부틸)-아미드
부틸아민 1.4 ml 중의 3(S)-이소프포리-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-이소부티릴옥시-4-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 170 mg의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. FC(헥산/에틸 아세테이트 = 7:3)를 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 7:3) = 0.25
HPLC(Rt= 20.38 및 20.8분(부분입체이성질체 혼합물)
단계 d)에서 사용된 3(S)-이소프로필-5(S)-[1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-옥소-부틸]-테트라히드로푸란-2-온을 다음과 같이 제조하였다:
g) 2(S),7(S)-디이소프로필-옥트-4-엔-디카르복실산 [비스[4(S)-벤질-옥사졸리딘-2-온)]-아미드
테트라히드로푸란 중의 1.0M 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 48 ml를 -75 ℃에서 교반하면서 테트라히드로푸란 32 ml 중의 4(S)-벤질-3-이소발레로일-옥사졸리딘-2-온 11.5 g의 용액에 1시간 이내에 적가하였다. 혼합물을 추가로 -75 ℃ 2시간동안 및 -20 ℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미돈(DMPU) 10 ml 및 45분 내에 헥산 10 ml 중의 1,4-디브로모-2-부텐 4.28 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 추가로 15시간 동안 교반시킨 다음 1시간 이내에 0 ℃로 하고 포화 염화 암모늄 용액 10 ml를 -20 ℃에서 적가하고, 15분 후에 혼합물을 실온으로 하였다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 염화 나트륨 용액/물 = 1:1 사이에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.30
HPLC Rt= 21.6분
FAB-MS(M+H)+= 575.
m.p. = 110-111 ℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시킴)
h) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(R)-브로모-4-메틸-3(S)-[(4(S)-벤질옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐]-펜틸}-테트라히드로푸란-2-온
N-브로모숙신이미드 10.5 g을 테트라히드로푸란 360 ml 및 물 120 ml 중의 2(S),7(S)-디이소프로필-옥트-4-엔-디카르복실산, [비스(4(S)-벤질-옥사졸리딘-2-온)]-아미드 30 g의 용액에 교반하면서 첨가하고, 이때 온도를 얼음조를 사용하여 실온으로 유리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 다음 테트라히드로푸란을 회전 증발기 상에서 증발 제거하였다. 수성 잔류물을 디에틸에테르(2 × 200 ml), 물(2 × 50 ml) 및 포화 염화 나트륨 용액(1 × 50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 90 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)를 사용하여 정제하여 조생성물 형태의 표제 화합물을 얻었다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 순수한 화합물을 얻었다.
m.p. = 91-92 ℃
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 8:2) = 0.28
HPLC Rt= 19.53분
FAB-MS(M+H)+= 494
i) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4-메틸-3(S)-[(4(S)-벤질-옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐]-펜틸}-테트라히드로푸란-2-온
방금 건조시킨 테트라부틸암모늄 아지드 13.6 g을 톨루엔 180 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(R)-브로모-4-메틸-3(S)-[(4(S)-벤질-옥사졸리딘-2-온-3-일)카르보닐]-펜틸}-테트라히드로푸란-2-온 17.8 g의 실온에서 교반시킨 용액에 첨가하고 추가로 아지드 10 g을 실온에서 160시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물(2x) 및 포화 염화 나트륨 용액(1x) 사이에 분배시켰다. 유기상들을 합하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 증발 잔류물을 FC(헥산/에틸 아세테이트 = 8:2)를 사용하여 정제하고 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
m.p. = 102-103 ℃
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 8:2) = 0.2
HPLC Rt= 18.55분
FAB-MS(M+H)+= 457
k) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-카르복시-4-메틸-펜틸)-테트라히드로푸란-2-온
물 175 ml, 30 % 과산화수소 용액 74 ml 및 수산화리튬 5.9 g을 잇달아 서서히 테트라히드로푸란 500 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4-메틸-3(S)-[4(S)-벤질-옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐]-펜틸}-테트라히드로푸란-2-온 55.3 g의 -5 ℃에서 교반시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 1시간동안 및 실온에서 150분 동안 교반시킨 다음 1M 아황산나트륨 수용액 750 ml를 3 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 이어서 농축시켜 반응 혼합물로부터 테트라히드로푸란을 제거하고 수용액을 에틸 아세테이트 1200 ml로 3회 세척하고, 유기상들을 0.1N 수산화나트륨 100 ml로 3회 재추출하였다. 합한 유기상들을 4N 염산 약 200 ml로 pH 1-2로 조절하고 에틸 아세테이트 3 × 1200 ml로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켜서 조생성물을 얻고, 개환된 락톤의 고리화를 위해 이를 톨루엔 500 ml 중에 용해시키고 50 ℃에서 2시간 동안 분자체 약 1 g및 p-톨루엔술폰산 1 g과 함께 교반시켰다. 여과시키고, 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(헥산/에틸 아세테이트/빙초산 = 30:60:1)를 사용하여 정제하여 저절로 결정화되는 표제화합물을 얻었다.
m.p. = 56-58 ℃
Rf(헥산/에틸 아세테이트/빙초산 = 30:60:1) = 0.62
HPLC Rt= 14.46분
FAB-MS(M+H)+= 298
l) 3(S)-이소프로필-5(S)-(1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-옥소-부틸)-테트라히드로푸란-2-온
옥살릴 클로라이드 1.45 ml를 0 ℃에서 교반하면서 톨루엔 20 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-(1(S)-아지도-3(S)-카르복시-4-메틸-펜틸)-테트라히드로푸란-2-온 1.7 g의 용액에 10분 내에 적가하였다. 이어서 디메틸포름아미드 0.03 ml를 첨가한다음 온도를 30분 내에 37 ℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 여과로 청정화시키고 30 ℃의 조 온도에서 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 10 ml 중에 2회 용해시키고 다시 동일한 방식으로 증발시켜 농축시켰다. 이렇게 얻은 조 산 염화물을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, 디글라임(H.C. Brown 등, J.Org. Chem(1992) 58, 472) 중의 NaAlH(O-tert-bu)3의 0.34M 용액 16 ml를 -75 ℃에서 30분 내에 첨가하였다. 반응혼합물을 -75 ℃에서 70분 동안 교반시킨 다음 테트라히드로푸란 1 ml 중의 빙초산 0.385 ml의 용액을 동일 온도에서 적가한 다음 NH4Cl 포화 용액 2.1 ml에 이어 디에틸 에테르 20 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 디에틸 에테르와 물/포화 염화 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상들을 합하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 FC(헥산/에틸 아세테이트 = 95:5)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.55
HPLC Rt= 16.41분
실시예 82: 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)아미드 염산염
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산(N-2-모르폴리노에틸)아미드 30 mg을 0 ℃로 냉각시킨, 디옥산 중의 4N 염산 용액 1.5 ml에 용해시킨 다음 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 감압 하에 증발 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 5 g, 디클로로메탄/메탄올 = 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.20
Rt= 10.43분
FAB-MS(M+H)+= 610.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-(3-메톡시프로필옥시)-페놀
디메틸포름아미드 80 ml 중의 피로카테콜 22 g의 용액을 디메틸포름아미드 300 ml 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60 % 분산액) 8.4 g의 현탁액에 실온에서 30분내에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 디메틸포름아미드 80 ml 중의 3-브로모프로필 메틸 에테르 49.3 g의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 80시간 동안 추가로 교반시킨 다음 30 ℃의 조 온도에서 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 100 g, 헥산/디클로로메탄 = 5:95)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 96:4) = 0.35
HPLC Rt= 11.2분.
b) 4-브로모-2-(3-메톡시프로필옥시)-페놀
테트라부틸암모늄 트리브로마이드 6.9 g을 디클로로메탄 60 ml 및 메탄올 40 ml 중의 2-(3-메톡시프로필옥시)-페놀 2.6 g의 용액에 실온에서 일정량씩 첨가한 다음 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 700 g, 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/디에틸 에테르 = 97:3) = 0.50
HPLC Rt= 14.32분
FAB-MS(M+H)+= 262.
c) 4-(3-벤질옥시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-보로모벤젠
4-브로모-2-(3-메톡시프로필옥시)-페놀 4g, 탄산 칼륨 2.3 g, 벤질 (3-브로모프로필)에테르 3.8 g, Nal의 스파튤라 팁 및 아세토니트릴 15 ml의 혼합물을 30시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(헥산/에틸아세테이트 = 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 9:1) = 0.15
HPLC Rt= 20.66분.
d) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-히드록시-4-[4-(3-벤질옥시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
헥산 중의 0.9M 부틸리튬 용액 1.3 ml를 -75 ℃에서 교반시킨 테트라히드로푸란 2 ml 중의 4-(3-벤질옥시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-브로모벤젠 500 mg의 용액에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 테트라히드로푸란 3 ml 중의 마그네슘 분말 44.5 mㅎ 및 1,2-디브로모에탄 0.158 ml로부터 금방 제조된 브롬화 마그네슘의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 추가로 교반시킨 다음 테트라히드로푸란 2 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-[1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-옥소-부틸]-테트라히드로푸란-2-온 172 mg의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 30분 동안 다시 교반시킨 다음 동일 온도에서 포화 염화 암모늄 용액 1.2 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만든 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물(2x) 및 포화염화 나트륨 용액(1x)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 합하고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 2 × 30 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 6:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(핵산/에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.23
HPLC Rt= 20.27 및 21.07분 (부분입체이성질체 혼합물)
FAB-MS M+= 611.
e) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-아세톡시-4-[4-(3-벤질옥시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
아세트산 무수물 1.8 ml 및 피리딘 0.057 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지드-3(S)-이소프로필-4(R,S)-히드록시-4-[4-(3-벤질옥시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 144 mg의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 실온에서 감압 하에 증발 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(3x)과 물/포화 염화 나트륨 용액(3x) 사이에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.38 및 0.33
HPLC Rt= 21.76 및 21.82분 (부분입체이성질체 혼합물)
FAB-MS M+= 653, (M+Na)+= 676.
f) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
에탄올 10 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-아세톡시-4-[4-(3-벤질옥시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 151 mg의 용액을 실온에서 상압 하에 PdO 70 mg 존재하에 170시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류 혼합물을 에탄올 10 ml에 용해시키고 실온에서 상압 하에 PdO 140 mg존재하에 24시간 동안 다시 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 농축시켜 표제 화합물을 조생성물 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올) = 0.32
HPLC Rt= 11.72분
FAB-MS(M+H)+= 480.
이 화합물을 더이상 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
g) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
0 ℃에서 교반시킨 디클로로메탄 4.5 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 106 mg의 용액에 디클로로메탄 0.1 ml 중의 N-에틸디이소프로필아민 0.07 ml의 용액을 적가한 다음 디클로로메탄 0.4 ml 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 77 mg의 용액을 적가하였다. 반응 흔합물을 실온으로 만들고 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음 증발 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 50 g, 디클로로메탄/메탄올 = 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.34
HPLC Rt= 19.07분
FAB-MS M+= 579, (M+Na)+= 602.
h) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-2-모르폴리노에틸)아미드
3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-4-(3-히드록시프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 84 mg, 4-(2-아미노에틸)-모르폴린 0.6 ml 및 빙초산 0.025 ml의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 및 45 ℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음 디에틸 에테르(2x)와 포화 NaHCO3용액(1x)과 물(2x) 사이에 분배시켰다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 5 g, 디클로로메탄/메탄올 = 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.16
HPLC Rt= 14.49분
FAB-MS(M+H)+= 710.
실시예 83 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2, 2-디메틸-에틸)-아미드 세미푸마레이트
얼음 20 g 및 2N NaOH 12 ml를 물 20 ml 중의 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드 염산염 (실시예 137) 2.35 g의 교반된 용액에 연속적으로 첨가한 다음 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 3×50 ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 푸마르산 0.232 g을 메탄올 25 ml 중의 증발 잔류물에 첨가하였다. 맑은 용액이 형성될 때 까지 혼합물을 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/에탄올(95:5) 100ml로부터 결정화하였다. 결정을 흡인 여과하고 60 ℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 95-104 ℃의 융점을 가진 백색 분말 형태로 얻었다.
실시예 84 : 5(S)-아미노-2(S), 7(S)-디이소프로필-4(S)-히드록시-8-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄산 [N-2-(모르폴린-4-일)-에틸]-아미드 이염산염
디옥산 20 ml 중의 4N 염산 용액을 0-5 ℃에서 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄산 [N-2-(모르폴린-4-일)-에틸]-아미드 768 mg에 첨가한 다음 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 고진공 하에서 동결 건조시켜 제거한 다음 잔류물을 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 면 울 상에서 여과시키고 여액을 농축시켰다. 디옥산 중의 4N 염산 소량을 잔류물에 다시 첨가하고, 생성된 용액을 동결 건조시키고 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 백색의 무정형 고상물 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 9:1:0.1) = 0.23
HPLC Rt= 14.5분
FAB-MS(M+H)+= 592.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄산 [N-2(모르폴린-4-일)-에틸]-아미드
4-(2-아미노에틸)-모르폴린 4 ml 및 빙초산 0.23 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 756 mg의 용액을 65 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(30 ml)와 포화 탄산 수소 나트륨 용액(10 ml) 사이에 분배시키고, 수성상을 디에틸 에테르(2 × 30 ml)로 추출하고, 유기상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 70 g, 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 96:4:1 다음에 98:2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 형태로 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 9:1:0.1) = 0.43
HPLC Rt= 19.8분
b) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
에탄올 25 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{4(R,S)-아세톡시-1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-부틸}테트라히드로푸란-2-온 1.24 g의 용액을 5 % PdO/C (Engelhardt) 2.4 g 존재하에 실온에서 상압하에 28시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 545 상에서 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 농축시킨 후 얻은 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 얻은 생성물 843 mg을 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 여기에 N-디이소프로필에틸아민 0.58 ml 및 디클로로메탄 5 ml 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 638 mg의 용액을 0-5 ℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 용매를 진공하에서 제거하고 조생성물을 FC(실리카겔 60 g, 헥산/에틸 아세테이트/농축 암모니아 = 80:20:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일 형태로 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트/농축 암모니아 = 50:50:1) = 0.90
HPLC Rt= 26.2분
c) 3(S)-이소프로필-5(S)-{4(R,S)-아세톡시-1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
3(S)-이소프로필-5(S)-{4(R,S)-히드록시-1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 1.15 g, 아세트산 무수물 11 ml 및 피리딘 0.55 ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 100 ml와 물 20 ml 사이에 분배시켰다. 추출시킨 후 얻은 조생성물을 FC(실리카겔 80 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일 형태로 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.66.
d) 3(S)-이소프로필-5(S)-{4(R,S)-히드록시-1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4(R,S)-[4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
실시예 185 c)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 테트라히드로푸란 60 ml 중에 용해된 4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-브로모벤젠 2.35 g을 헥산 중의 1N n-부틸리튬 용액 4.86 ml와 반응시킨 다음 테트라히드로푸란 20 ml 중의 브롬화 마그네슘의 현탁액(그안의 마그네슘 분말 380 mg 및 1,2-디브로모에탄 1.35 ml로부터 제조됨)과 반응시켰다. 테트라히드로푸란 6 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-[1(S)-아지드-3(S)-이소프로필-4-옥소부틸]-테트라히드로푸란-2-온 1.46 g의 용액을 -70 ℃에서 에서 20분 동안 생성된 현탁액에 적가한 다음 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 추출시킨 후, 조생성물을 FC(실리카겔 300 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 3:1 다음에 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일의 형태로 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) = 0.57
HPLC Rt= 22.9 및 24.1분 (부분입체이성질체 혼합물).
e) 4-tert-부틸-3-(3-메톡시프로폭시)-브로모벤젠
아세톤 40 ml 중의 5-브로모-2-tert-부틸페놀 2.60 g, 3-메톡시프로필 브로마이드 4.34 g 및 탄산 세슘 5.55 g의 현탁액을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시킨 후에 얻은 조생성물을 FC(실리카겔 800 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 98:2)로 정제하였다. 표제 화합물을 오일의 형태로 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 9:1) = 0.56.
실시예 85 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-(4-히드록시피페리딘-1일)-에틸]아미드 이염산염
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-에틸]-아미드 100 mg을 0 ℃에서 디옥산 중의 4N 염산 3 ml에 용해시킨 다음 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반음 혼합물을 동결 건조시키고 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.08
HPLC Rt= 8.85분
FAB-MS(M+H)+= 552.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-에틸]-아미드
2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 102 mg 및 N-(2-아미노에틸)-4-히드록시피페리딘 0.5 g을 80 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 FC(실리카겔 60 g, 디클로로메탄/메탄올 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 4.1) = 0.16.
실시예 86 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2,2-디메틸-2-모르폴리노-에틸)-아미드 이염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2,2 디메틸-2-모르폴리노-에틸)-아미드 120 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.07
HPLC Rt= 9.22분
FAB-MS(M+H)+= 566.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 87 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2,2-디메틸-2,6-디메틸-모르폴리노)-에틸]-아미드 이염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(트랜스-2,6-디메틸-모르폴리노)-에틸]-아미드 102 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.27
HPLC Rt= 9.56분
FAB-MS(M+H)+= 566.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-(2-아미노에틸)-트랜스-2,6-디메틸-모르폴린으로부터 제조하였다.
a) 4-(2-아미노-에틸)-2,6-(트랜스)-디메틸-모르폴린
4-(2-프탈로일아미노에틸)-트랜스-2,6-디메틸-모르폴린 8.20 g을 히드라진 수화물 2.76 ml와 함께 에틸 알콜 250 ml에서 2시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 다음 여과시켜 맑게 하였다. 여액을 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 40:10:1) = 0.21.
b) 4-(2-프탈로일아미노에틸)-트랜스-2,6-디메틸-모르폴린
N-(2-브로모에틸)-프탈이미드 10.16 g 및 트랜스-2,6-디메틸모르폴린 11.50 g을 130 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음-물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 240 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.39.
실시예 88 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-(시스-2,6-디메틸-모르폴리노)-에틸]-아미드 이염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(시스-2,6-디메틸-모르폴리노)-에틸]-아미드 97 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.21
HPLC Rt= 9.38분
FAB-MS(M+H)+= 566.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-(2-아미노-에틸)-시스-2,6-디메틸-모르폴린으로부터 제조하였다.
4-(2-아미노-에틸)-시스-2,6-디메틸-모르폴린을 실시예 87 a) 및 87 b)와 유사하게 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 89 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-피페리디노에틸)아미드 이염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-피페리디노에틸)-아미드 74 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.09
HPLC Rt= 9.55분
FAB-MS(M+H)+= 536.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 N-(2-피페리디노에틸)아민으로부터 제조하였다.
실시예 90 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-(4-메톡시피페리디노)-에틸]-아미드 이염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(4-메톡시-피페리디노)-에틸]-아미드 74 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.12
HPLC Rt= 9.39분
FAB-MS(M+H)+= 566.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 1-(2-아미노에틸)-4-메톡시-피페리딘으로부터 제조하였다.
1-(2-아미노-에틸)-4-메톡시피페리딘을 실시예 87 a) 및 87 b)와 유사하게 4-메톡시-피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 91 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-티오모르폴리노에틸)아미드 이염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-티오모르폴리노-에틸)아미드 110 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.17
HPLC Rt= 9.53분
FAS-MS(M+H)+= 554.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-(2-아미노에틸)티오모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 92 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-히드록시프로필)]아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-히드록시프로필)]아미드 110 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.07
HPLC Rt= 9.65분
FAB-MS(M+H)+= 483.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 3-아미노-1-프로판올로부터 제조하였다.
실시예 93 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-히드록시부틸)]아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4-히드록시부틸)]아미드 112 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.07
HPLC Rt= 9.83분
FAB-MS(M+H)+= 497.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-아미노-1-부탄올로부터 제조하였다.
실시예 94 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(4-아세톡시부틸)]아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4-아세톡시부틸)]아미드 27 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.16
HPLC Rt= 11.53분
FAB-MS(M+H)+= 539.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-(4-아세톡시부틸)]아미드
트리에틸아민 30 ml, 4-(N,N'-디메틸아미노)피리딘 (DMAP) 2 mg 및 아세트산무수물 20 ml를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 5 ml 중의 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4-히드록시부틸)]아미드 (실시예 93) 116 mg에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물/포화 염화 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 40 g, 용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)= 0.60.
실시예 95 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-시아노프로필)]아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-시아노프로필)]아미드 107 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.07
HPLC Rt= 10.76분
FAB-MS(M+H)+= 492.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-아미노-부티로니트릴로부터 제조하였다.
실시예 96 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-메톡시프로필)]아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-메톡시프로필)]아미드 107 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.34
HPLC Rt= 10.70분
FAB-MS(M+H)+= 497.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 제조하였다.
실시예 97 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-아세틸아미노-에틸)]아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-아세틸아미노-에틸)]아미드 82 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.17
HPLC Rt= 9.54분
FAB-MS(M+H)+= 510.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-아세틸-에틸렌디아민으로부터 제조하였다.
실시예 98 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(2-피리딜)-에틸]}-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산{N-[2-(2-피리딜)-에틸]}-아미드 118 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.09
HPLC Rt= 8.88분
FAB-MS(M+H)+= 530.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 2-(2-아미노에틸)-피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 99 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N'-옥소모르폴리노)에틸]-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N'-옥소모르폴리노)에틸]-아미드 82 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.07
HPLC Rt= 9.04분
FAB-MS(M+H)+= 554.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 4-(2-아미노에틸)-N-옥소모르폴린으로부터 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 4-(2-아미노에틸)-N-옥소-모르폴린
4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-N-옥소-모르폴린 2.8 g을 실온에서 상압하에 10분 동안 메탄올 중의 10% Pd/C 0.30 g 존재하에 수소첨가 반응시켰다. 반응혼합물을 여과시키고, 증발시켜 농축시켰다. 조 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-N-옥소-모르폴린
30% 과산화 수소 각각 1.48 ml씩 6 분량으로 나누어 60 ℃에서 12시간 간격으로 메탄올 12 ml 중의 4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-모르폴린 10.6 g에 교반시키면서 첨가하였다. 포화 아황산 나트륨 용액을 과량의 과산화물이 소실될 때까지 냉각된 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 메탄올을 증발시키고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트/메탄올 (99:1)에서 처리하였다. 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 중발시켜 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.17
m.p.: 163 ℃.
실시예 100 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(tert-부틸술포닐)-프로필]}-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산
{N-[3-(tert-부틸술포닐)-프로필]}-아미드 110 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.45
HPLC Rt= 11.27분
FAB-MS(M+H)+= 587.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 3-아미노-1-(tert-부틸술포닐)-프로판으로부터 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 3-아미노-1-(tert-부틸술포닐)-프로판
3-아미노프로필-(tert-부틸술포닐)-프로판 1.0 g을 0 ℃에서 물 30 ml에 용해시켰다. 물 30 ml 중의 과망간산 칼륨 2.14 g 및 4N 염산 2 ml를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 밤새 교반시켰다. 어두운 현탁액을 여과시키고 온수 100 ml로 세척하였다. 톨루엔 50 ml를 여액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 침전된 백색의 결정을 FC(실리카겔 10 g, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.20.
실시예 101 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(에틸술포닐)-프로필]}-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(에틸술포닐)-프로필]}-아미드 44 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.26
HPLC Rt= 10.40분
FAB-MS(M+H)+= 559.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 3-아미노-1-(에틸술포닐)-프로판으로부터 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 3-아미노-1-(에틸술포닐)-프로판
3-아미노프로필-에틸 술피드 1.0 g을 0 ℃에서 메탄올 35 ml에 넣고, 물 35 ml중의 옥손 15.5 g을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 물 200 ml를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 3 × 150 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시켜 농축시키고 FC(실리카겔 10 g, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.15.
실시예 102 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(에틸술포닐)-에틸]}-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(에틸술포닐)-에틸]}-아미드 90 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.39
HPLC Rt= 10.50분
FAB-MS(M+H)+= 545.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 2-아미노-1-(에틸술포닐)-에탄으로부터 제조하였다.
실시예 103 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N-부틸술포닐)-에틸]}-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N-부틸술포닐)-에틸]}-아미드 67 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
HPLC Rt= 12.52분
FAB-MS(M+H)+= 588.
출발 물질을 실시예 85 a)와 유사하게 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 (실시예 105 e) 및 2-아미노에틸-(N-부틸)-술폰아미드로부터 제조하였다.
실시예 104 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸술포닐)-에틸]}-아미드 염산염
실시예 85와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸술포닐)-에틸]}-아미드 120 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.43
HPLC Rt= 11.03분
FAB-MS(M+H)+= 560.
출발 물질을 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온(실시예 105 e) 및 2-아미노에틸-(N,N-디메틸)술폰아미드를 사용하여 실시예 85 a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 105 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-(3-카르바모일-프로필)]-아미드 염산염
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(3-카르바모일-프로필)]-아미드 84 mg을 0 ℃에서 디옥산 중의 4N 염산 3 ml에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 동결 건조하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.04
HPLC Rt= 9.44분
HR FAB-MS(M+H)+= 510.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-카르바모일-프로필)]-아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수염 50 mg을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 4 ml 중의 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(3-카르바모일-프로필)]-아미드 115 mg에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안더 교반한 후, 증발 농축시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액 20 ml를 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 증발 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 18 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.24.
b) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-카르바모일-프로필)]-아미드
트리에틸아민 67 μl, 4-아미노부티르산 아미드 염산염 34 mg 및 시아노인산디에틸 에스테르 38 μl를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 8 ml 중의 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 128 mg에 잇달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 10% 시트르산 용액 20 ml 및 얼음을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한 후, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 증발 농축시킨 후, 잔류물을 FC(실리카겔 70 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.38.
c) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산(조) 4.45 g을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.36 g 및 이미다졸 2.03 g을 함유하는 디메틸포름아미드 45 ml 중에서 실온으로 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 농축시키고, 테트라히드로푸란 20 ml, 물 8 ml 및 아세트산 20 ml 중에서 실온으로 16시간 동안 교반시켰다. 증발 농축시킨 후, 얼음/물을 잔류물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 표제 화합물을 유기상으로부터 얻어 FC(실리카겔 260 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:1) 정제하였다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1.1) = 0.32.
d) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(R)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산
1N 수산화리튬 용액 28.5 ml를 실온에서 1,2-디메톡시에탄/물(2:1) 210 ml 중의 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온 3.6 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시킨 후, 증발 농축시켰다. 얼음 및 10% 시트르산 용액을 잔류물에 첨가하였다. 클로로포름으로 반복적으로 추출하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:1) = 0.05
HPLC Rt= 16.41 분.
e) 2-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-4(R)-메틸-테트라히드로푸란-5-온
p-톨루엔술폰산 일수염 2.02 g을 실온에서 클로로포름 240 ml 중의 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산(N-부틸)-아미드(실시예 32) 5.6 g에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 0.1N 염산 사이에 분배하였다. 유기상을 증발 농축시키고, 표제 화합물을 잔류물로부터 얻어 FC(실리카겔 160 g, 용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:1) 정제하였다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 2:1) = 0.47
m.p. = 86-87 ℃.
실시예 106 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(1H-테트라졸-5-일)]-프로필]}-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산{N-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]}-아미드 43 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.46
HPLC Rt= 9.97분
FAB-MS(M+H)+= 535.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필아민을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 107 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(1H-이미다졸-5-일)]-프로필]}-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산{N-[3-(1H-이미다졸-5-일)-프로필]}-아미드 43 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.13
HPLC Rt) = 8.83분
FAB-MS(M+H)+= 533.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 3-(1H-이미다졸-5-일)-프로필아민을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 108 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로필]}-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산{N-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로필]}-아미드 43 mg을 출발 물질로 하여 표제화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.12
HPLC Rt= 11.05분
FAB-MS(M+H)+= 549.
출발 물질을5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로필아민을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
a) 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로필아민
에틸 알코올 10 ml 중의 3-메틸-5-[3-(N-프탈로일아미노)프로필]-1,2,4-옥사디아졸 272 mg을 환류하에 히드라진 수화물 146 ml와 함께 2시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시킨 후, 여과시켜 청징화하였다. 여액을 증발 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메틸 알코올/진한 암모니아 = 40:10:1) = 0.37.
b) 3-메틸-5-[3-(N-프탈로일아미노)프로필]-1,2,4-옥사디아졸
수소첨가나트륨 분산액(80%) 0.84g을 실온에서 테트라히드로푸란 200 ml 중의 아세트아미드옥심 2.08g에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 30 ml 중의 4-(N-프탈로일아미노)부티르산 메틸 에스테르 2.47 g의 용액을 첨가하고, 60 ℃에서 3시간 동안 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1N 염산/얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 건조시킨 유기상을 증발 농축시키고, 잔류물을 물-분리기 상의 크실렌 60 ml에서 3시간동안 비등시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 표제 화합물을 잔류물로부터 얻어 FC(실리카겔 40 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:1) 정제하였다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:1) = 0.26.
실시예 109 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-아미노프로필)]-아미드 이염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산{N-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필}-아미드 125 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 40:10:1) = 0.08
HPLC Rt= 6.48분
FAB-MS(M+H)+= 482.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필아민을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 110 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-(2-디메틸아미노-에틸)]-아미드 이염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(2-디메틸에틸아미노-에틸)]-아미드 38 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 350:50:1) = 0.03
HPLC Rt= 8.61분
FAS-MS(M+H)+= 496.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 2-디메틸아미노에틸아민을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 111 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)]-아미드 이염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)]-아미드 70 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 350:50:1) = 0.15
HPLC Rt= 8.74분
FAB-MS(M+H)+= 538.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 4-(2-아미노에틸)-모르폴린을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 112 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노프로필)]-아미드 이염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노프로필)아미드 37 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 350:50:1) = 0.11
HPLC Rt= 8.68분
FAB-MS(M+H)+= 552.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 4-(3-아미노프로필)-모르폴린을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 113 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸]아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸)]아미드 100 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.30
HPLC Rt= 9.29분
FAB-MS(M+H)+= 586.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-에틸아민을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 114 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-에톡시카르보닐에틸)아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-에톡시카르보닐-에틸)]-아미드 32 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.17
HPLC Rt= 11.31분
FAB-MS(M+H)+= 525.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 β-알라닌 에틸 에스테르 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 115 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르복시-에틸)]아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르복시-에틸)]-아미드 60 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.28
HPLC Rt= 9.74분
FAB-MS(M+H)+= 497.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르복시에틸)]아미드
5(S)-tert-부톡시아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(2-에톡시-카르보닐에틸)]-아미드(실시에 114) 70 mg을 1N 수산화나트륨 224 μl와 함께 메탄올 2 ml중에서 실온으로 18시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 증발시킨 후, 1N 염산 250 μl를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 증발 농축시키고, 잔류물을 FS(실리카겔 10 g, 용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 8:2)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.12.
실시예 116 :5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-메톡시카르보닐에틸-에틸)]아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(3-메톡시카르보닐-에틸)]-아미드 90 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.13
HPLC Rt= 10.80분
FAB-MS(M+H)+= 525.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 4-아미노부티르산 메틸 에스테르 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 117 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-카르보닐프로필)]-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(3-카르보닐프로필)]-아미드 38 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.55
HPLC Rt= 9.85분
FAB-MS(M+H)+= 511.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(3-카르복시프로필)]-아미드
실시예 115 a)와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(3-메톡시카르보닐프로필)]아미드(실시예 116)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 118 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일에틸)]아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(2-카르바모일에틸)]-아미드 93 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.15
HPLC Rt= 9.22분
FAB-MS(M+H)+= 496.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 3-아미노프로피온산 아미드 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 119 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(4-카르바모일부틸)]-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(4-카르바모일부틸)]-아미드 85 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.20
HPLC Rt= 9.72분
FAB-MS(M+H)+= 524.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 5-아미노펜탄산 아미드 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 120 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-[3-(N-메틸카르바모일)프로필]아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[3-(N-메틸카르바모일)프로필]-아미드 89 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.04
HPLC Rt= 9.74분
FAB-MS(M+H)+= 524.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 4-아미노-N-메틸-부티르산 아미드 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 121 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{3-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]프로필}-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{3-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]프로필}-아미드 92 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.28
HPLC Rt= 10.14분
FAB-MS(M+H)+= 568.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 4-아미노부티르산 N-(2-메톡시에틸)아미드 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 4-아미노부티르산 N-(2-메톡시에틸)아미드 염산염
4-벤질옥시카르보닐아미노부티르산 N-(2-메톡시에틸)아미드 2.95 g을 매탄올150 ml 중의 10% Pd/C 0.24 g 및 0.1N 염산 100 ml의 존재하에 실온 및 통상의 압력하에서 2시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 증발 농축시켰다. 조 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-벤질옥시카르보닐아미노부티르산 N-(2-메톡시에틸)아미드
4-벤질옥시카르보닐아미노부티르산 메틸 에스테르 5.02 g을 환류하에 20메톡시에틸아민 15 ml와 함께 에탄올 35 ml 중에서 5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 240 g, 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.33.
실시예 122 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(4-모르폴리노-4-옥소-부틸)아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(4-모르폴리노-4-옥소-부틸)아미드 110 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.06
HPLC Rt= 10.17분
FAB-MS(M+H)+= 580.
출발 물질을 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 4-아미노부티르산 N'-(4-모르폴리노)아미드 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 123 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2, 2-디메틸)-에틸)]-아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)]-아미드 66 mg을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하고, 동결 건조하였다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.27
HPLC Rt= 12.10분
FAB-MS(M+H)+= 524.
출발 물질을5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-tert-부틸디메틸실릴옥시-7(S)-이소프로필-2(R)-메틸-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]옥탄산(실시예 105 c) 및 3-아미노-2,2-디메틸-프로피온산 아미드 염산염을 사용하여 실시예 105 a) 및 105 b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 124 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)-아미드 이염산염
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)아미드 3.09 g을 0 ℃에서 디옥산 중의 4N 염산 40 ml에 용해시키고, 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.27
HPLC Rt= 9.52분
FAB-MS(M+H)+= 566.
출발 물질들을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)아미드
p-톨루엔술폰산 일수염 1.30 g을 0 ℃에서 메탄올 160 ml 중의 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2-모르폴리노-에틸)카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 4.18 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 더 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 0.1N 수산화나트륨 200 ml를 잔류물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출을 수행하였다. 유기 추출물을 증발 농축시키고, FC(실리카겔 236 g, 디클로로메탈/메탄올 = 95:5)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.55.
b) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2-모르폴리노-에틸)카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
트리에틸아민 1.09 ml, 4-(2-아미노에틸)-모르폴릴 1.02 ml 및 시아노인산 디에틸 에스테르 1.19 ml를 0 ℃에서 디메틸포름아미드 190 ml 중의 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-[2(S)-카르복시-3-메틸-부틸]-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 3.88 g에 잇달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 증발 농축하엿다. 잔류물을 FC(실리카겔 230 g, 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.25.
c) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르바모일-3-메틸-부틸]-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-포르밀-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 53 g을 톨루엔 470 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 여기에 물 470 ml, 과망간산칼륨 79.1 g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 9.7 g을 잇달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 48시간 동안 더 교반시킨 후, 10 ℃에서 10% 아황산나트륨 용액 1.2 리터를 첨가하였다. 30분 후, 10% 시트르산 용액 1.95 리터 및 물 1.2 리터를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 추출물을 중발 농축시키고, FC(실리카겔 2.3 kg, 에틸 아세테이트/헥산 = 3:7)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.21.
d) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-포르밀-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
분자체(0.3 nm) 100 g 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 16.6 g을 실온에서 디클로로메탄 1.8 리터 중의 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(3-히드록시-2(S)-이소프로필-프로필)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 53 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 테트라프로필암모늄 퍼루테레이트 1.60 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 더 교반시킨 후, 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 2M 아황산나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액 및 1M 황산제2구리로 잇달아 세척하였다. 유기상을 증발 농축시키고, 조 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.43.
e) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(3-히드록시-2(S)-이소프로필-프로필)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-)3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(3-벤질옥시-2(S)-이소프로필-프로필)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 3.7 g을 테트라히드로푸란 50 ml 중의 5% Pd/C 1.0 g의 존재하에 실온 및 통상의 압력하에서 15분 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 140 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.28.
f) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(3-벤질옥시-2(S)-이소프로필-프로필)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(A) 및3-tert-부톡시카르보닐-5(R)-(3-벤질옥시-2(S)-이소프로필-프로필)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(B)
2,2-디메톡시프로판 10.9 ml 및 p-톨루엔술폰산 일수염 10 mg을 실온에서 디클로로메탄 1.86 리터의 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(R,S)-히드록시-2(S), 7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥틸-벤질 에테르 7.0 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 더 교반시켰다. 증발 농축시킨 후, 잔류물을 FC(실리카겔 1 kg, 디클로로메탄/디에틸 에테르 = 96:4)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
A) Rf(디클로로메탄/tert-부틸 메틸 에테르) = 0.36
B) Rf(디클로로메탄/tert-부틸 메틸 에테르) = 0.44.
g) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(R,S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥틸-벤질 에테르
마그네슘 칩 51.1 g을 55 ℃에서 테트라히드로푸란 1.4 리터에 넣었다. 55℃에서 2(S)-브로모메틸-3-메틸-부틸-벤질 에테르 380 g의 용액, 테트라히드로푸란 0.8 리터 중의 1,2-디브로모메탄 30.2 ml를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 20분 동안 더 교반시킨 후, 5 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 0.7 리터 중의 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]펜타날 190 g의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을실온에서 3시간 동안 더 교반시킨 후, 5 ℃에서 포화 염화암모늄 용액을 적가하고, 디에틸 에테르로 추출을 수행하였다. 추출물을 증발 농축시키고, FC(실리카겔 4 kg, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:3)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.26
HPLC Rt= 22.67분 및 22.81분(40:60).
h) 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-펜탄알
표제 화합물을 단계 1 g)에서 2(S)-이소프로필-3-(p-tert-부틸-페닐)-프로판올 대신에 2(R)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로판올을 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 1 c) 내지 1 g)와 유사하게 제조하였다. 상기 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
i) 2(R)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로판올
테트라히드로푸란 0.5 리터 중의 2(R)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]프로피온산 186 g을 실온에서 테트라히드로푸란 1.5 리터 중의 소듐보로하이드라이드 27.2 g의 교반 혼합물에 첨가하였다. 45분 후, 테트라히드로푸란 1 리터 중의 요오드 76.2 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 메탄올 1 리터를 조심스럽게 적가하였다. 용매를 증발시킨 후, 2N 염산 2 리터에 분해시키고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기 추출물을물, 포화 소듐 티오술페이트 용액, 물/포화 염화나트륨 용액(1:1), 0.1N 수산화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 잇달아 세척하였다. 유기 추출물을 증발 농축시키고, FC(실리카겔 2.4 kg, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:4)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:1) = 0.28.
k) 2(R)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로피온산
30% 과산화수소 0.434 리터를 0 ℃에서 테트라히드로푸란/물(3:1) 4.8 리터중의 4(R)-벤질-3-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로피오닐}-옥사졸리딘-2-온 300 g에 서서히 첨가하였다. 수산화리튬 31.2 g을 첨가시킨 후, 혼합물을 0 내지 20 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1.5M 아황산나트륨 용액 2.55 리터를 0 내지 15 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 더 교반을 계속하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 1 릴를 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증발 제거하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 반복적으로 세척한 후, 2N 염산(pH 3.0)으로 산성화하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 2:1) = 0.30
m.p. = 43.5-44 ℃.
l) 4(R)-벤질-3-{2(R)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로피오닐}-옥사졸리딘-2-온
테트라히드로푸란 600 ml를 1M 리튬 헥사메틸디실라지드 600 ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 500 ml 중의 4(R)-벤질-3-이소발레로일-옥사졸리딘-2-온 156.6 g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 75분 동안 더 교반을 계속하였다. 이어서, 테트라히드로 500 ml 중의 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 브로마이드 145 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 18시간 동안 방치한 후, 교반하면서 포화 염화암모늄 용액 250 ml를 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제 화합물을 추출물의 잔류물을 FC(실리카겔 2.4 kg, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)을 사용하여 정제하여 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.30
m.p. = 55-56 ℃.
m) 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 브로마이드
트리메틸브로모실란 97 ml를 실온에서 교반하면서 클로로포름 1.31 리터 중의 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 알코올 113.1 g에 첨가하였다. 10분 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 즉시 FC(실리카겔 900 g, 용출제: 에틸 아세테이트/헥산 1:3)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.34
m.p. = 50-51 ℃.
n) 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-벤질 알코올
3-히드록시-4-메톡시-벤질 알코올 7.7 g, 탄산칼륨 10.35 g 및 1-브로모-3-메톡시-프로판 12.1g을 아세톤 150 ml중에서 환류 하에 3일 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, FC(실리카겔 240 g, 디클로로메탄/메탄올=96:4)에 의해 유기 추출물로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산=2:1)=0.31.
실시예 125 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노프로필)아미드 이염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노프로필)아미드 120 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 = 350:50:1) = 0.12
HPLC Rt=9.64분
FAB-MS (M+H)+=580.
출발 물질을 실시예 124 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 126 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2,2-디메틸-2-모르폴리노-에틸)아미드 이염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2,2-디메틸-2-모르폴리노-에틸)아미드 110 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.05
HPLC Rt=10.35분
FAB-MS (M+H)+=594.
출발 물질을 실시예 124 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-(2-아미노-1, 1-디메틸-에틸)-모르폴린으로부터 제조하였다.
a) 4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-모르폴린
테트라히드로푸란 50 ml 중의 2-메틸-2-모르폴리노-프로피온산 아미드 8.33g의 용액을 실온에서 테트로히드로푸란 85 ml중의 수소첨가리튬알루미늄 3.33g에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물 5 ml, 2N 수산화나트륨 6.67ml 및 또다시 물 5ml를 연속해서 첨가하였다. 현탁액을 여과시켜서 맑아지게 하고, 농축된 여액으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 2-메틸-2-모르폴리노-프로피온산 아미드
2-메틸-2-모르폴리노-프로피오니트릴 57.9 g에 진한 황산 272 ml를 교반 하에 서서히 첨가하였다(발열 반응). 물 43ml를 첨가한 후, 혼합물을 100 내지 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 0℃에서 물 242 ml중의 20% 암모니아 846 ml의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 반복해서 추출시켰다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액 및 황산나트륨으로 세척하였다. 농축된 여액으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 127 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-티오모르폴리노에틸)아미드 이염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-티오모르폴리노에틸)아미드 110 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.33
HPLC Rt=10.39분
FAB-MS (M+H)+=582.
출발 물질을 실시예 124 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-(2-아미노에틸)티오모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 128 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(1,1-디메틸-2-모르폴리노-에틸)아미드 이염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(1,1-디메틸-2-모르폴리노-에틸)아미드 95 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.42
HPLC Rt=10.37분
FAB-MS (M+H)+=594.
출발 물질을 실시예 124 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-(2-아미노-2,2-디메틸-에틸)-모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 129 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(1(R,S)-메틸-2-모르폴리노-에틸]아미드 이염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(1(R,S)-메틸-2-모르폴리노-에틸)아미드 73 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.43
HPLC Rt=9.98/10.58분
FAB-MS (M+H)+=580.
출발 물질을 실시예 124 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-(2-아미노-2(R,S)-메틸-에틸)-모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 130 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)]-아미드 염산염
0℃에서 디클로로메탄 1.5 ml 중의 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산[N-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)]-아미드 56 mg에 트리플루오로아세트산 1.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각된1N 수산화나트륨에 붓고, 얻어진 생성물을 디클로로메탄으로 반복해서 추출시켰다.유기상을 건조시키고, 에테르성 염산을 첨가하였다. 증발 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.30
HPLC Rt=11.25분
FAS-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
a) 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)]-아미드
0 ℃에서 메탄올 5 ml 중의 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2-[N-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 82g에 p-톨루엔술폰산(일수화물) 5mg을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 18 시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 용액 20ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 반복해서 추출시켰다. 유기 추출물을 증발 농축시키고, FC(실리카겔 35 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.47
b) 3-tert-부톡시카르보닐아미노-5(S)-{2-[N-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
디메틸포름아미드 8 ml 중의 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 119 mg에 4-메틸-모르폴린 106 μl, 2-아미노이소부티르산 아미드 염산염 66mg 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 91 mg을 연속해서 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 8일 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 증발 농축시킨 후, 잔류물을 FC(실리카겔 60 g, 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.30
실시예 131 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(N-메틸카르바모일)-프로필)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(N-메틸카르바모일)-프로필]}-아미드 101 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.32
HPLC Rt=10.11분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-아미노-N-메틸부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 132 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(N,N-디메틸카르바모일)-프로필]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[3-(N,N-디메틸카르바모일)-프로필]}-아미드 91 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.36
HPLC Rt=10.38분
FAB-MS (M+H)+=566.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 4-아미노-N,N-디메틸부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 132 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N, N-디메틸카르바모일)-에틸]아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸]-아미드 87 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.38
HPLC Rt=10.31분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-N,N-디메틸프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 134 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(1-카르바모일메틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1-카르바모일메틸)]-아미드 84 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.20
HPLC Rt=9.73분
FAB-MS (M+H)+=510.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 글리신아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 132 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(2-카르바모일메틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일에틸)아미드 78 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.24
HPLC Rt=9.87분
FAB-MS (M+H)+=524.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-[2(S)-카르복시-3-메틸-부틸]-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 136 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-카르바모일프로필)아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-카르바모일프로필)아미드 74 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.06
HPLC Rt=10.27분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 137 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸]아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)아미드 94 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.33
HPLC Rt=11.26분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 138 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2,2-디메틸-2-(N-메틸카르바모일)에틸]아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐[-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸-2-(N-메틸카르바모일)에틸]-아미드 87 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.40
HPLC Rt=11.69분
FAB-MS (M+H)+=566.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2,2-디메틸-N-메틸프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
a) 3-아미노-2,2-디메틸-N-메틸프로피온산 아미드 염산염
실시예 121 a)와 유사하게, 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디메틸-N-메틸프로피온산 아미드로부터 제조하였다.
b) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디메틸-N-메틸프로피온산 아미드
3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디메틸프로피온산 에틸 에스테르 4.19g 및 에탄올 중의 33% 메틸아민 50 ml를 봄브 관에서 60℃에서 8일 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카켈 220g, 디클로로메탄/메탄올=95:5)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=9:1)=0.51.
c) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2,2-디메틸프로피온산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 500ml 및 1M 탄산수소나트륨 용액 250 ml 중의 3-아미노-2,2-디메틸프로피온산 에틸 에스테르 29.04g에 0 내지 5℃에서 90% 클로로로름산 벤질 에스테르 31 ml를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2 시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척시킨 후, 농축시켰다. 증발시킨 후 얻은 잔류물을 FC(실리카겔 1kg; 용출제, 에틸 아세테이트/헥산=1:3)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산=1.3)=0.28.
실시예 139 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-메틸카르바모일)에틸]아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-메틸카르바모일)에틸]아미드 92 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.24
HPLC Rt=10.40분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-N-메틸프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 140 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)아미드 99 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.51
HPLC Rt=11.35분
FAB-MS (M+H)+=594.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노프로피온산 모르폴리드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 141 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일)-1(R,S)-메틸-에틸]아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-1-(R,S)-메틸-에틸)]-아미드 86 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.24
HPLC Rt=10.43/11.16분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(R, S)-아미노부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 142 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N-메틸카르바모일)-1(R,S)-메틸-에틸]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N-메틸카르바모일)-1(R,S)-메틸-에틸]}-아미드 95 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.33
HPLC Rt=10.78/11.45분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(R, S)-아미노-N-메틸부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 143 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1(R,S)-메틸-에틸]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1(R,S)-메틸-에틸]}-아미드 95 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.39
HPLC Rt=11.42/12.04분
FAB-MS (M+H)+=566.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(R,S)-아미노-N,N-디메틸부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 144 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-카르바모일-1(R)-이소프로필-에틸)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-1(R)-이소프로필-에틸)]-아미드 71 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.27
HPLC Rt=10.64분
FAB-MS (M+H)+=566.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(S)-아미노-4-메틸-펜탄산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
a) 3(S)-아미노-4-메틸펜탄산 아미드 염산염
실시예 121 a)와 유사하게, 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 아미드로부터 제조하였다.
b) 3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 아미드
3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르 2.23g 및 메탄올 중의 6N 암모니아 50 ml를 봄브 관에서 75℃에서 6일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=95:5)=0.20
m.p.: 171-172℃.
실시예 145 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N-메틸카르바모일)-1(R)-이소프로필-에틸]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-메틸카르바모일)-1(R)-이소프로필-에틸]-아미드 81 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.37
HPLC Rt=10.96분
FAB-MS (M+H)+=580.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(R)-아미노-4-메틸-펜탄산 N-(메틸)아미드 염산염으로부터 제조하였다.
a) 3(R)-아미노-4-메틸펜탄산 N-(메틸)아미드 염산염
실시예 121 a)와 유사하게, 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 N-(메틸)아미드로부터 제조하였다.
b) 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 N-(메틸)아미드
3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르 2.23g 및 에탄올 중의 33% 메틸아민 50 ml를 실온에서 48시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 증발농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=95:5)=0.24
m.p.: 190-191 ℃.
실시예 146 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1(R)-이소프로필-에틸]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1(R)-이소프로필-에틸]}-아미드 72 mg으로부터 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.45
HPLC Rt=11.76분
FAB-MS (M+H)+=594.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(R)-아미노-4-메틸-펜탄산 N,N-디메틸아미드 염산염으로부터 제조하였다.
a) 3(R)-아미노-4-메틸펜탄산 N,N-디메틸아미드 염산염
실시예 121 a)와 유사하게, 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 N,N-디메틸아미드로부터 제조하였다.
b) 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 N,N-디메틸아미드
3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르 2.23g 및 메탄올 중의 30% 디메틸아민 50 ml를 봄브 관에서 75℃에서 6일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 FC(디클로로메탄/메탄올=97:3)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=95:5)=0.40
실시예 147 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일-2-히드록시-에틸)]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일-2-히드록시-에틸)]-아미드 82 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.16
HPLC Rt=10.09분
FAB-MS (M+H)+=540.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 L-세린아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 148 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S),2-디카르바모일-에틸)]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S),2-디카르바모일-에틸)]-아미드 68 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.12
HPLC Rt=9.54분
FAB-MS (M+H)+=567.
출발 물질을 실시예 136 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 L-아스파르트산 디아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 149 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S),3-디카르바모일프로필)]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S),3-디카르바모일프로필)]-아미드 83 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.13
HPLC Rt=9.50분
FAB-MS (M+H)+=581.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 L-글루타르산 디아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 150 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일프로필)]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일프로필)]-아미드 90 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.30
HPLC Rt=10.73분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 2(S)-아미노부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 151 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일-2(S)-메틸-부틸)]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일-2(S)-메틸-부틸)]-아미드 73 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.36
HPLC Rt=11.59분
FAB-MS (M+H)+=566.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 L-이소루이신 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 152 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R,S)-카르바모일-2(R,S)-메틸-에틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R,S)-카르바모일-2(R,S)-메틸-에틸]-아미드 93 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.28
HPLC Rt=10.19/10.31분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 153 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R,S)-(N-메틸카르바모일)-2(R,S)-메틸-에틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R,S)-(N-메틸카르바모일)-2(R,S)-메틸-에틸]-아미드 93 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.31
HFLC Rt=10.76/10.85분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 N-메틸아미드 염산염으로부터 제조하였다.
a) 3-아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 N-메틸아미드 염산염
실시예 121 a)와 유사하게, 3-벤질옥시카르보닐아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 N-메틸마미드로부터 제조하였다.
b) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 N-메틸아미드
3-벤질옥시카르보닐아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 메틸 에스테르 2.52g 및 에탄올 중의 33% 메틸아민 50 ml를 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=95:5)=0.42
m.p. : 128-129℃.
c) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 22.26g을 진한 황산을 몇 방울 떨어뜨린 메탄올 230ml중에서 24시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 FC(실리카겔 220 g, 디클로로메탄)에 의해 정제시켰다. 표제화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=95:5)=0.60
d) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2(R,S)-메틸프로피온산
0℃에서 1N 수산화나트륨 533 ml 중의 3-아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 25g에 톨루엔 중의 클로로포름산 벤질 에스테르(90%) 41.7ml의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르 400 ml를 첨가한 후, 수성상을 제거하고, 4N 염산 140 ml를 첨가하였다. 유기상을 디에틸 에테르로 추출시켜서 조 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올=8:2)=0.41
실시예 154 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일)-1(S)-메틸-에틸)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-1(S)-메틸-에틸)]-아미드 445 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.24
HPLC Rt=10.27분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(S)-아미노부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 155 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일)-1(R)-메틸-에틸)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르바모일-1(R)-메틸-에틸)]-아미드 110 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.24
HPLC Rt=10.92분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3(R)-아미노부티르산 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 156 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(S)-카르바모일)-2(S)-메틸-에틸)]-아미드염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(S)-카르바모일-2(S)-메틸-에틸]-아미드(부분입체이성질체 A) 350mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.19
HPLC Rt=10.50분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(S)-카르바모일-2(S)-메틸-에틸]아미드 (부분입체이성질체 A)
및
5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(S)-카르바모일-2(S)-메틸-에틸]아미드 (부분입체이성질체 B)
p-톨루엔술폰산 (일수화물) 40 mg을 0℃에서 메탄올 50 ml 중의 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2-[N-(2-카르바모일-2(R,S)-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 1.29 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 증발시켜 용매를 제거한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 100 ml를 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기 추출물들을 증발시켜 농축시키고, FC(실리카겔 60 g으로 5회, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
부분입체이성질체 A: Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.19
부분입체이성질체 B: Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.14
출발 물질은 실시예 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2(R,S)-메틸프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 157 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R)-카르바모일-2(R)-메틸-에틸)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R)-카르바모일-2(R)-메틸-에틸]-아미드 (부분입체이성질체 B (실시예 156 a)) 370mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.19
HPLC Rt=10.39분
FAB-MS (M+H)+=538.
실시예 158 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2(R)-(N-메틸카르바모일-2(R)-메틸-에틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2(R)-(N-메틸카르바모일)-2(R)-메틸-에틸]-아미드 60 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.31
HPLC Rt=10.33분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질은 실시예 130 a)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2-[N-(2(R)-(N-메틸카르바모일)-2(R)-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘으로부터 제조하였다.
a) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-2(R)-(N-메틸카르바모일)-2(R)-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2(R)-(N-메톡시카르보닐)-2(R)-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 120 mg을 실온에서 48시간 동안 33 % 메틸아민 용액 (에탄올 중) 5 ml 중에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 30 g, 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95: 5) = 0.30
a) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-2(R)-(N-메틸카르바모일)-2(R)-메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
표제 화합물은 실시예 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2(R)-메틸프로피온산 메틸 에스테르 염산염으로부터 제조하였다.
c) 3-아미노-2(R)-메틸프로피온산 메틸 에스테르 염산염
3-아지도-2(R)-메틸프로피온산 메틸 에스테르 2.7 g을 pH 6.0(pH-stat: 2N 염산)에서 실온에서 4시간 동안 테트라히드로푸란 50 ml 중의 10 % Pd/C 1.4 g 존재하에 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 증발시켜 농축시켰다. 이소프로판올/디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
융점 = 122-125 ℃.
실시예 159 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2(S)-(N-메틸카르바모일-2(S)-메틸-에틸]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2(R)-(N-메틸카르바모일)-2(S)-메틸-에틸]}-아미드 81 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.31
HPLC Rt=10.50분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질은 실시예 158 a) 내지 c)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 3-아미노-2(S)-메틸프로피온산 메틸 에스테르 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 160 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)]-아미드 71 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.52
HPLC Rt=10.95분
FAB-MS (M+H)+=553.
출발 물질은 실시예 130 a)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘으로부터 제조하였다.
a) 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2-에톡시카르보닐-2,2-디메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 36 mg을 실온에서 24시간동안 에탄올 1 ml 및 2N 수산화 칼륨 0.1 ml 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 2N 염산 0.1 ml를 첨가한 후 디에틸 에테르로 반복적으로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 농축시키고, FC(실리카겔 18 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.45
출발 물질을 실시예 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로피온산 에틸 에스테르 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 161 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)]-아미드 136 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.26
HPLC Rt=12.53분
FAB-MS (M+H)+=581.
출발 물질은 실시예 130 a)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2(S)-[N-(2-카르본시-2,2-디메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘으로부터 제조하였다.
a) 3-Tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2-[N-(2-카르복시-2,2-디메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘
3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-{2-[N-(2-(2-에톡시카르보닐-2,2-디메틸-에틸)-카르바모일]-2(S)-이소프로필-에틸}-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 258 mg을 80 ℃에서 24시간 동안 에탄올 6 ml 및 2N 수산화 칼륨 0.69 ml 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 2N 염산 0.69 ml를 첨가한 후 디에틸 에테르로 반복적으로 추출하였다. 추출물을을 증발시켜 농축시키고, FC(실리카겔 35 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9:1) = 0.50
출발 물질은 실시예 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘(실시예 124c) 및 3-아미노-2,2-디에틸프로피온산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 162 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(1-카르복시-시클로펜틸)-메틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(1-카르복시-시클로펜틸)-메틸]-아미드 142 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.26
HPLC Rt=12.18분
FAB-MS (M+H)+=579.
출발 물질은 실시예 130 a), 161 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 1-(아미노메틸)시클로펜탄-1-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 163 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]}-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[2-(IH-테트라졸-5-일)-에틸]}-아미드 100 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.19
HPLC Rt=12.30분
FAB-MS (M+H)+=549.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-2-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 164 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(1-카르복시-시클로펜틸)-메틸]-아미드 100 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.27
HPLC Rt=12.55분
FAB-MS (M+H)+=550.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 5(S)-(아미노메틸)-2-피롤리돈으로부터 제조하였다.
실시예 165 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸]-아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(1(R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸]-아미드 124 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 8:2) = 0.31
HPLC Rt=12.24분
FAB-MS (M+H)+=550.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 5(R)-(아미노메틸)-2-피롤리돈으로부터 제조하였다.
실시예 166 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[(N,N-디메틸)-카르바모일메틸]}-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 {N-[(N,N-디메틸)-카르바모일메틸]}-아미드 56 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.42
HPLC Rt=11.82분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노아세트산 (N,N-디메틸)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 167 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[N-(모르폴린-4-일)-카르바모일메틸]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[N-(모르폴린-4-일)카르바모일메틸]-아미드 76 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.43
HPLC Rt=10.66분
FAB-MS (M+H)+=580.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노아세트산 N-(모르폴린-4-일)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 168 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일-에틸)]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 [N-(1(S)-카르바모일에틸]-아미드 64 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.42
HPLC Rt=10.48분
FAB-MS (M+H)+=524.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 130 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노프로피온산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 169 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-[(N-메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-[(N-메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드 31 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.38
HPLC Rt=11.08분
FAB-MS (M+H)+=538.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노프로피온산 (N-메틸)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 170 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-[(N,N-디메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-[(N,N-디메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드 86 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.50
HPLC Rt=11.53분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노프로피온산 (N,N-디메틸)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 171 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-N-[(모르폴린-4-일)-카르바모일]-에틸}-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-N-[(모르폴린-4-일)-카르바모일]-에틸}-아미드 51 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.51
HPLC Rt=11.29분
FAB-MS (M+H)+=594.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노프로피온산 N-(모르폴린-4-일)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 172 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-카르바모일-부틸}-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-카르바모일부틸]-아미드 49 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트) = 0.38
HPLC Rt=10.67분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 130 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노펜탄산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 173 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-카르바모일-2-메틸-프로필]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-카르바모일-2-메틸-프로필]-아미드 65 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.47
HPLC Rt=11.22분
FAB-MS (M+H)+=552.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 130 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노-3-메틸부티르산 아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 174 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-(N메틸카르바모일)-2-메틸프로필]-아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-(N-메틸카르바모일)-2-메틸프로필]-아미드 58 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.51
HPLC Rt=11.87분
FAB-MS (M+H)+=566.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노-3-메틸부티르산 (N-메틸)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 175 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-(N,N-디메틸카르바모일)-2-메틸-프로필]아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[1(S)-(N,N-디메틸카르바모일)-2-메틸-프로필]아미드 80 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.62
HFLC Rt=12.36분
FAB-MS (M+H)+=580.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노-3-메틸부티르산 (N,N-디메틸)아미드 염산염으로부터 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 2(S)-아미노-3-메틸부티르산 (N,N-디메틸)아미드 염산염
2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부탄산 (N,N-디메틸)아미드를 0 ℃에서 디옥산 중의 4N 염산 10 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.23
실시예 176 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-(N-(모르폴리노-4-일)카르바모일]-2-메틸-프로필}아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{1(S)-[N-(모르폴린-4-일)-카르바모일]-2-메틸-프로필}-아미드 74 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.59
HPLC Rt=11.81분
FAB-MS (M+H)+=622.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2(S)-아미노-3-메틸부탄산 N-(모르폴린-4-일)-아미드 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 177 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-메틸술포닐에틸]아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-메틸술포닐)에틸]아미드 90 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.52
HPLC Rt=11.50분
FAB-MS (M+H)+=574.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2-아미노에틸-(N-메틸)-술폰아미드로부터 제조하였다.
실시예 178 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{2-(N-(모르폴린-4-일)-술포닐]-에틸}아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-{2-[N-(모르폴린-4-일)-술포닐]에틸}-아미드 98 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.53
HPLC Rt=11.63분
FAB-MS (M+H)+=630.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 2-아미노에틸-N-(모르폴린-4-일)-술폰아미드로부터 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-아미노에틸-N-(모르폴린-4-일)술폰아미드
메탄올 20 ml 중의 2-프탈로일아미노에틸-N-(모르폴린-4-일)술폰아미드를 히드라지드 수화물 20 ml와 함께 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진한 염산 1.0 ml 및 메탄올 10 ml를 첨가하였다. 10 % 수산화칼륨 용액 10 ml를 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.26
b) 2-프탈로일아미노에틸-N-(모르폴린-4-일)술폰아미드
모르폴린 4.77 ml를 디클로로메탄 40 ml 중의 2-프탈로일아미노에틸술포닐클로라이드 5.0 g에 -12 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.68
실시예 179 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-아세틸)-피페리딘-4-일)에틸]아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N-아세틸)-피페리딘-4-일)에틸]아미드 42 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.51
HPLC Rt=12.06분
FAB-MS (M+H)+=606.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 124 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 4-(2-아미노에틸)-(N-아세틸)-피페리딘 염산염으로부터 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 4-(2-아미노에틸)-(N-아세틸)-피페리딘 염산염
표제 화합물을 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-(N-아세틸)-피페리딘으로부터 실시예 175 a)와 유사하게 제조하였다.
b) N-아세틸-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-피페리딘
4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-피페리딘 0.5 g 및 트리에틸아민 0.61 ml를 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 0.22 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 다음 물로 세척하였다. 유기상을 증발시켜 농축시키고 FC(실리카겔 10 g, 에틸 아세테이트/메탄올 =9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1) = 0.39
실시예 180 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(N-아세틸-피페리딘-4-일)메틸]아미드 염산염
실시예 130과 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[(N-아세틸피페리딘-4-일)메틸]아미드 71 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 = 80:15:5) = 0.44
HPLC Rt=12.83분
FAB-MS (M+H)+=629.
출발 물질은 실시예 130 a) 및 130 b)와 유사하게, 3-tert-부톡시카르보닐-5(S)-(2(S)-카르복시-3-메틸-부틸)-4(S)-{2(S)-이소프로필-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-프로필}-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘 (실시예 124 c) 및 4-아미노에틸-(N-아세틸)-피페리딘 염산염으로부터 제조하였다.
실시예 181 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)아미드 염산염
실시예 105와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)아미드 25 mg으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 = 350:50:1) = 0.30
HPLC Rt=13.31분
FAB-MS (M+H)+=550.
출발 물질은 실시예 82 d)에서 4-(3-벤질옥시-프로필옥시)-3-(3-메톡시프로필옥시)-브로모벤젠 대신에 4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82 d), 82 e) 실시예 83 d), 실시예 83 및 실시예 105와 유사하게 제조하였다. 상기 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) 4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)-브로모벤젠
테트라히드로푸란 700 ml 중의 4-메톡시-3-(4-메톡시-2-부테닐)-브로모벤젠 50 g의 용액을 5 % Pt/C 2.5 g 존재하에 실온에서 상압하에 2시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 증발시켜 농축시켰다. 여액으로부터 얻은 증발 잔류물을 FC(실리카겔 1.6 kg, 헥산/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제시켰다. 고진공하에 중류시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 10:1) = 0.38
HPLC Rt=19.92분
FAB-MS (M+H)+=273.
b) 4-메톡시-3-(4-메톡시-2-부테닐)-브로모벤젠
3-메톡시프로필트리페닐포스포늄 브로마이드 251.1 g을 테트라히드로푸란 1200 ml 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 110.8 g의 5 ℃에서 교반시킨 용액에첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 45분 동안 교반시킨 다음 테트라히드로푸란 1000 ml 5-브로모-o-아니스알데히드 100 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨 다음 0 ℃에서 염화 암모늄 포화 수용액 1 리터를 적가하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화 나트륨 포화액으로 세척하고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 500 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제시켰다. 고진공하에 증류시켜 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.61
실시예 182 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-(N,N-디메틸카르바모일)-에틸]아미드 시트르산 이수소 나트륨
5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸]아미드 염산염 (실시예 134)을 0.1 N 수산화 나트륨 50 ml 중에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고 잔류물을 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 시트르산 일수화물 274 mg, 물 50 ml 및 1 N 수산화 나트륨 1.30 ml를 잇달아 교반시킨 용액에 첨가하였다. 이어서 용액을 증발시켜 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 물 100 ml 중에 용해시키고 동결건조시켰다. 동결건조물을 메탄올 중에 용해시키고 여과시켜 청징화시키고, 여액을 농축시키고 잔류물을 고진공하에 실온에서 건조시켰다. 표제 화합물을 융점이 80 ℃인 백색 무정형 고상물 형태로 얻었다.
실시예 183 : 5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)-페닐]-옥탄산 N-(2-모르폴리노에틸)아미드 염산염
실시예 124와 유사하게, 5(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미드 100 mg으로부터 동결건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 10: 1) = 0.21
HPLC Rt=12.69분
FAB-MS (M+H)+=564.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-Tert-부톡시카르보닐아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)-페닐]-옥탄산 N-[2-(4-모르폴리노)-에틸]-아미드
아세트산 10 ml를 4-(2-아미노에틸)-모르폴린 2 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 (제법: 실시예 181 참조) 100 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 39시간 동안 교반시킨 다음 회전 증발기상에서 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(디클로로메탄/메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 조 생성물의 형태로 얻었다. 디에티 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
m.p. =94-96 ℃
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 10:1) = 0.35
HPLC Rt=17.42분
FAB-MS (M+H)+=664.
실시예 184 : 5(S)-아미노-4(S),8(R,S)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(2-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드
5(S)-아지도-4(S),8(R,S)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드 40 mg을 실온에서 상압하에 10 % Pd/C 20 mg 존재하에 메탄올/아세트산 (9:1) 10 ml 중에서 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 2.4 g, 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 9: 1) = 0.17
HPLC Rt=11.44 및 12.63분 (부분입체이성질체 혼합물)
FAB-MS (M+H)+=525.
a) 5(S)-아지도-4(S),8(R,S)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-옥탄산 (N-부틸)-아미드
3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(R,S)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(2-메톡시메톡시에틸)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 400 mg 및 n-부틸아민 3.8 ml의 용액을 50 ℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 50 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.44
HPLC Rt=16.13 및 17.03분 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 185 : 5(S)-아미노-4(S),8(S 또는 R)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드 염산염
5(S)-아지도-4(S),8(S 또는 R)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드 60 mg 및 에탄올 아민 6 ml를 실온에서 상압하에 5 % PdO/C 120 mg 존재하에 에탄올 8 ml 중에서 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 0.5 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4N 염산 23 ul를 첨가하였다. 동결건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다.
HPLC Rt=10.74분
FAB-MS (M+H)+=568.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
a) 5(S)-아지도-4(S),8(S 또는 R)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드
3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(S 또는 R)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 (실시예 185 b) 부분입체이성질체 B) 150 mg 및 3-아미노-2,2-디메틸프로피온산 아미드 109 mg을 환류 온도 하에 24시간 동안 트리에틸아민 3 ml 중에서 2-히드록시피리딘 30 mg과 함께 교반시켰다. 증발시켜 용매를 제거한 후 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 물로 반복적으로 세척하였다. 유기 추출물을 증발시켜 농축시키고 잔류물을 FC(실리카겔 10 g, 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(디클로로메탄/메탄올 = 95:5) = 0.22
HPLC Rt=14.88분
b) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(S 또는 R)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 (A) 및 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(S 또는 R)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 (A)
Kromasil 7 C18 (EKA-Nobel, A.B. Sweden) 상에서 예비 HPLC (이동상: A)물, B) 아세토니트릴, 구배:20-80 % B, 40분 이내)를 사용하여 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(R,S)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 (부분입체이성질체 혼합물) 0.5 g을 분리시켰다. 2개의 순수한 부분입체이성질체 A 및 B를 얻었다(이성질체 A가 먼자 용출됨). 용출 분획물들을 증발시켜 농축시킨 후, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유가 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
부분입체이성질체 A) HPLC Rt=18.53분 및
부분입체이성질체 B) HPLC Rt=19.49분
c) 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(R,S)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
1N n-부틸리튬 용액 (헥산 중에서) 45.1 ml를 -75 ℃에서 테트라히드로푸란 75 ml 중의 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-브로모벤젠 12.1 g 및 4-메틸모르폴린 9.7 ml의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 20분 동안 추가로 교반시킨 다음 -75 ℃ 내지 -60 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 브롬화 마그네슘의 현탁액(마그네슘 분말 1.6 g 및 테트라히드로푸란 150 ml 중의 1,2-브로모에탄 5.7 ml로부터 방금 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 추가로 교반시킨 다음 -75 ℃에서 테트라히드로푸란 75 ml 중의 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-옥소부틸]-테트라히드로푸란-2-온 8.84 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -75 ℃에서 15분 동안 교반시키고, 포화 염화 암모늄 용액 70 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 나트륨 용액:물 (1:1) 180 ml 내에 붓고 에틸 아세테이트 (2×360 ml)로 추출하였다. 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 FC(실리카겔 240 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Rf(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) = 0.16
HPLC Rt=18.53 및 19.49분 (부분입체이성질체 혼합물)
d) 4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-브로모벤젠
탄산칼륨 66.0 g 및 3-메톡시-1-브로모프로판을 실온에서 아세토니트릴 350 ml 중의 5-브로모-2-메톡시페놀 64.6 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 14시간 동안 교반시켰다. 증발시켜 용매를 제거한 후 얼음/물 1200 ml를 잔류물에 첨가하고, 에테르로 추출을 행하였다. 유기 추출물들을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 고진공하에서 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
Rf(헥산/에틸 아세테이트 = 4:1) = 0.33
b.p.= 126-129 ℃/1.4 mbar
HPLC Rt=16.38분
MS (M+)= 274,276.
실시예 186 : 5(S)-아미노-4(S),8(R 또는 S)-디히드록시-2(S), 7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드 염산염
5(S)-아지도-4(S),8(R 또는 S)-디히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드로부터 실시예 185와 유사하게 표제 화합물을 얻었다.
HPLC Rt=10.68분
FAB-MS (M+H)+=568.
출발 물질을 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-4(S 또는 R)-히드록시-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 (실시예 185 b) 부분입체이성질제 A)로부터 실시예 185 a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 187: 젤라틴 용액
안정화제로서 20 % 시클로덱스트린을 함유하고 활성 성분이 상기한 실시예에 언급된 일반식(I)의 화합물들 중 1종인 멸균 여과된 수용액을 방부제로서 페놀을 함유하는 멸균 젤라틴 용액과 무균 조건 하에서 열을 가하여 용액 1.0 ml가 다음과 같은 조성을 갖도록 혼합하였다:
활성 성분 3 mg
젤라틴 150.0 mg
페놀 4.7 mg
안정화제로서 20 % 시클로덱스트린을 함유하는 증류수 1.0 ml
실시예 188: 주사용 멸균 건조 물질
활성 성분으로서, 상기한 실시예에 언급된 일반식(I)의 화합물들 중 1종 5 mg을 만니톨 20 mg 및 안정화제로서의 20 % 시클로덱스트린을 함유하는 수용액 1 ml중에 용해시켰다. 사용하기 전에, 동결건조물을 증류슈 1 ml 또는 생리 식염수 1 ml 중에 용해시켰다. 용액을 근육내 또는 정맥내로 투여하였다. 제제는 또한 2중 챔버 1회용 주사기 내에 충전시킬 수도 있다.
실시예 189: 비강 스프레이
활성 성분으로서, 상기한 실시예에 언급된 일반식(I)의 화합물들 중 1종의 미분말(<5.0 ㎛) 500 mg을 "Myglyol 812" 3.5 ml 및 벤질 알콜 0.08 g의 혼합물 중에 현탁시켰다. 현탁액을 계량 밸브를 갖는 용기 내에 넣고, "Freon 12" 5.0 g을 가압하에 벨브를 통해 용기 내에 넣었다. "Freon"을 Myglyol/벤질 알콜 혼합물 중에 진탕시켜 용해시켰다. 스프레이 용기는 개별적으로 투여될 수 있는 약 100회의 단일 투여량을 함유한다.
실시예 190: 필름 피복된 정제
활성 성분 100 mg을 각각 함유하는 10 000개의 정제를 제조하기 위하여 하기 성분들을 처리하였다:
활성 성분 1000 g
옥수수 전분 680 g
콜로이드성 규산 200 g
스테아르산 마그네슘 20 g
스테아르산 50 g
소듐 카르복시메틸 전분 250 g
물 충분량
안정화제로서 20 % 시클로덱스트린을 함유하는 증류수 1.0 ml
활성 성분으로서의 상기한 실시예에 언급된 일반식(I)의 화합물들 중 l종, 옥수수 전분 50 g 및 콜로이드성 규산을 옥수수 존분 250 g 및 탈무기질화 2.2 kg으로부터 제조한 전분 페이스트와 함께 습기있는 덩어리로 처리하였다. 이 덩어리를 3 mm 메쉬 크기를 갖는 체를 강제로 통과시켜 유동상 건조기 중에서 30분 동안 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 1 mm 메쉬 크기를 갖는 체를 통과시키고, 체질한 혼합물 (1 mm 체) 330 g과 옥수수 전분, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 소듐 카르복시메틸 전분을 혼합하고, 압축시켜 약간의 양철 정제를 형성시켰다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I)의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 또는 그의 염.
    상기 식 중,
    R1은 수소, 히드록시, C1-C7알콕시카르보닐 또는 C1-C7알콕시카르보닐-C1-C7알콕시;
    R2는 수소, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알콕시-C1-C7알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C7알콕시, 할로-(히드록시)-C1-C7알콕시, C1-C7알킬술포닐-(히드록시)-C1-C7알콕시, 옥소-C1-C7알콕시, C1-C7알콕시, 시클로알콕시, C1-C7알케닐옥시, C1-C7알콕시-C1-C7알콕시, C1-C7알콕시-C1-C7알케닐옥시, C1-C7알킬티오-C1-C7알콕시, C1-C7알킬술포닐-C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오-(히드록시)-C1-C7알콕시, 임의로 니트로 또는 아미노 치환된 페닐-C1-C7알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜-C1-C7알콕시, C1-C7알콕시카르보닐-C1-C7알콕시, 카르바모일-C1-C7알콕시, C1-C7알킬카르바모일-C1-C7알콕시 또는 카르복시-C1-C7알콕시;
    R3는 수소, C1-C7알킬, 페닐, 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C7알콕시C1-C7알콕시, 히드록시-C1-C7알콕시; 페닐-C1-C7알콕시, 폴리할로-C1-C7알콕시, 아미노-C1-C7알콕시, 디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알콕시, C1-C7알카노일아미노-C1-C7알콕시, C1-C7알킬-술포닐아미노-C1-C7알콕시, 폴리할로-C1-C7알킬술포닐아미노-C1-C7알콕시, 카르복시-C1-C7알콕시 또는 C1-C7알콕시카르보닐-C1-C7알콕시;
    R4는 수소 또는 R3와 함께 C1-C7알킬렌디옥시 또는 융합된 벤조 고리;
    X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌;
    R5는 C1-C7알킬,
    R6는 아미노;
    R7은 C1-C7알킬, 및
    R8은 C1-C7알킬, 히드록시-C1-C7알킬, C1-C7알카노일옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, 아미노-C1-C7알킬, C1-C7알카노일아미노-C1-C7알킬, 디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알킬, 임의로 히드록시화 또는 C1-C7알콕시화된 피페리디노-C1-C7알킬, 비치환된 또는 C1-C7알킬화된 모르폴리노-C1-C7알킬, 임의로 S-산화된 티오모르폴리노-C1-C7알킬, 카르복시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시카르보닐-C1-C7알킬, 카르바모일-C1-C7알킬, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7알킬카르바모일-C1-C7알킬, 디카르바모일-C1-C7알킬, 카르바모일-(히드록시)-C1-C7알킬, 5원 또는 6원 카르복시시클로알킬-C1-C7알킬, 시아노-C1-C7알킬, C1-C7알킬술포닐-C1-C7알킬, C1-C7알킬술파모일-C1-C7알킬, 디-C1-C7알킬술파모일-C1-C7알킬, 옥사디아졸릴-C1-C7알킬, 피리딜-C1-C7알킬, 비치환된 또는 N-C1-C7알카노일화 피페리딜-C1-C7알킬, 옥소피롤리디닐-C1-C7알킬 또는 모르폴리노카르보닐-C1-C7알킬,
    또는 R1이 수소, R2가 3-메톡시프로필옥시, R3가 메톡시, R5가 이소프로필 및 R7이 메틸일 때 R8은 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 또는 3-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]프로필을 의미하며,
    또는 R1이 수소, R2가 3-메톡시프로필옥시, R3가 메톡시 및 R5와 R7이 이소프로필일때 R8은 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸 또는 2-(모르폴린-4-일술포닐)에틸을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소,
    R2는 C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알콕시, C1-C7알콕시-C1-C7알콕시-C1-C7알킬; 니트로 또는 아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C1-C7알콕시; 임의로 N-산화된 피리딜-C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오-C1-C7알콕시, C1-C7알킬-술포닐-C1-C7알콕시, 시아노-C1-C7알콕시, 카르복시-C1-C7알콕시, C1-C7알콕시카르보닐-C1-C7알콕시, 카르바모일-C1-C7알콕시 또는 C1-C7알킬카르바모일-C1-C7알콕시,
    R3는 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시 또는 폴리할로-C1-C7알콕시,
    R4는 수소, 또는 R3와 함께 C1-C7알킬렌디옥시를 형성하고,
    X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌,
    R5는 C1-C7알킬,
    R6는 아미노,
    R7은 C1-C7알킬, 및
    R8은 C1-C7알킬, 히드록시-C1-C7알킬, C1-C7알카노일옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, 아미노-C1-C7알킬, C1-C7알카노일아미노-C1-C7알킬, 디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알킬, 피페리디노-C1-C7알킬, 히드록시피페리디노-C1-C7알킬, C1-C7알콕시피페리디노-C1-C7알킬, 모르폴리노-C1-C7알킬, 디메틸모르폴리노-C1-C7알킬, 티오모르폴리노-C1-C7알킬, S,S-디옥시티오모르폴리노-C1-C7알킬, 카르복시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시카르보닐-C1-C7알킬, 카르바모일-C1-C7알킬, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7알킬카르바모일-C1-C7알킬, 카르바모일-(히드록시)-C1-C7알킬, 5원 또는 6원 카르복시시클로알킬-C1-C7알킬, 시아노-C1-C7알킬, C1-C7알킬술포닐-C1-C7알킬, C1-C7알킬술파모일-C1-C7알킬 또는 디-C1-C7알킬술파모일-C1-C7알킬, 이미다졸릴-C1-C7알킬, 옥소피롤리디닐-C1-C7알킬, 옥사디아졸릴-C1-C7알킬, 피리딜-C1-C7알킬, 또는 1-C1-C7알카노일피페리딘-4-일-C1-C7알킬인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1및 R4는 수소,
    R2는 C1-C4알콕시-C1-C4알콕시 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬,
    R3는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시,
    R6는 아미노,
    X는 메틸렌,
    R5및 R7은 분지된 C1-C4알킬, 및
    R8은 카르바모일-C1-C4알킬, N-C1-C4알킬카르바모일-C1-C4알킬, N,N-디-C1-C4알킬-카르바모일-C1-C4알킬, 모르폴리노-C1-C4알킬, 티오모르폴리노-C1-C4알킬, 4-(1-C1-C4알카노일피페리딜)-C1-C4알킬 또는 2-옥소피롤리디닐-C1-C4알킬인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    주쇄의 비대칭 탄소들 중 1개 이상이 하기 일반식 (Ia)에 나타난 입체화학적 배위를 갖는 것인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    상기 식 중에서 X 및 R1내지 R8은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 메틸렌인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(3-모르폴리노프로필)아미드 또는 그의 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    5(S)-아미노-4(S)-히드록시-2(S),7(S)-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-옥탄산 N-(2-카르바모일-2,2-디메틸-에틸)-아미드 또는 그의 염인 화합물.
  8. 통상의 제약학적 부형제와 함께, 약학 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는 천연 효소 레닌의 작용을 억제하는 약학 조성물.
  9. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 아민과 반응시켜 아미드결합을 형성시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나,
    (상기 식 중,
    X1은 C1-C7알킬, C1-C7알카노일 또는 아미노-보호기이고,
    X2는 수소이거나 또는 X3와 함께 2가 보호기이고,
    X3는 수소 또는 히드록시-보호기이거나 또는 X2와 함께 2가 보호기이거나 또는 X7과 함께 직접 결합하고,
    X4는 유리 또는 반응성으로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이거나 또는 X3와 함께 직접 결합하고,
    R1, R2, R3, R4, X, R5, R7및 R8은 일반식 (I)에서 정의되는 바와 같다.)
    b) 유리 관능기들이 경우에 따라서 보호된 형태로 존재하는 하기 일반식 (IV)의 카르복실 산 아미드 또는 그의 염 중의 R'7을 수소첨가제로 처리하여 R7기로환원시키거나
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, X, R5, R6및 R8는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고,
    R'7은 C1-C7알킬기에 대응하는 C1-C7알킬리덴 또는 아릴-C1-C7알킬리덴임), 또는
    c) R6가 아미노인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서는, 유리 관능기들이 경우에 따라 보호된 형태로 존재하는 하기 일반식 (V)의 5-아지도카르복실산 유도체 또는 그의 염 중의 아지도 기를, 경우에 따라 히드록시메틸인 X를 유리시키거나 또는 X'를 메틸렌인 X로 환원시키면서 아미노기로 환원시키고, 존재하는 임의의보호기들을 제거하고,
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7및 R8은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고, X'는 메틸렌, 또는 유리 또는 에스테르화 또는 에테르화 히드록시 메틸임),
    경우에 따라서, 상기한 a) 내지 c) 방법들 중의 하나에 의해 얻을 수 있는 1개 이상의 염-형성기를 갖는 일반식 (I)의 화합물을 그의 염으로 전환시키거나, 또는 얻을 수 있는 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고 및/또는 얻어질 수 있는 이성질체들의 혼합물을 분리시키고 및/또는 일반식 (I)의 화합물을 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 청구항 제1항의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
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