KR101755052B1 - 락톤 및 락탐의 개환 - Google Patents

Abstract

본 발명은 락톤 및/또는 락탐 고리를 개환시키는 신규한 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환에 신규한 촉매를 사용하는 방법을 제공한다. 게다가, 본 발명은 또한, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 및/또는 그의 개환된 생성물에 존재하는 임의의 보호기를 탈보호시키는 신규한 방법을 제공한다.

Description

락톤 및 락탐의 개환{THE RING OPENING OF LACTONES AND LACTAMS}

본원은 2009년 8월 11일자로 제출된 미국 일련번호 제61/232,880호 및 2009년 8월 11일자로 제출된 제61/232,886호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 락톤 및/또는 락탐 고리를 개환시키는 신규한 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환에 신규한 촉매를 사용하는 방법을 제공한다.

게다가, 본 발명은 또한, 상기 기재된 신규한 촉매 또는 또다른 촉매에 의해 락톤 및/또는 락탐 고리를 개환시키고, 이어서 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 및/또는 그의 개환된 생성물에 존재하는 임의의 보호기를 탈보호시키는 신규한 방법을 포함한다.

다양한 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하기 위한 일부 합성 방법은 락톤-함유 및/또는 락탐-함유 화합물의 개환 단계를 이용한다.

따라서, 본 발명은 또한, 락톤-함유 및/또는 락탐-함유 화합물의 개환에 신규한 촉매를 사용하여 상기의 레닌 억제제 및 그의 제약 염뿐만 아니라 이들의 중간체를 제조하고, 임의로 이어서 상기 중간체, 레닌 억제제 또는 이들의 제약 염 중 임의의 것을 신규한 방법의 사용에 의해 목적하는 레닌 억제제로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 또한, 락톤-함유 및/또는 락탐-함유 화합물의 개환에 또다른 촉매를 사용하여 상기의 레닌 억제제 및 그의 제약 염뿐만 아니라 이들의 중간체를 제조하고, 임의로 이어서 상기 중간체, 레닌 억제제 또는 이들의 제약 염 중 임의의 것을 신규한 방법의 사용에 의해 탈보호시켜 목적하는 레닌 억제제를 수득하는 방법에 관한 것이다.

락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물의 사용은 다양한 산업 및 상업적 응용분야, 예를 들어 제약 분야에서 폭넓은 유용성을 갖는다. 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물을 신속하게 그리고 효율적으로 개환시키고자 하는 갈망은, 바람직한 성분으로서 이러한 화합물을 사용하는 것이 필요한 임의의 응용분야에서의 상기 개환된 화합물의 이용가능성을 향상시키고 하는 갈망과 일치한다. 또한, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 및/또는 그의 개환된 생성물 상에 존재하는 임의의 보호기를 탈보호시키는 것은, 특정 예에서 상업적 관점으로부터 바람직할 수 있다.

이러한 화합물을 레닌-억제제의 제조에 중간체로서 사용하는 것은 특히 상업적으로 중요한 응용이다.

레닌은 신장으로부터 혈액 중으로 통과하며, 여기서 안지오텐시노겐의 절단에 영향을 미쳐 데카펩티드 안지오텐신 I를 방출한 다음, 이것이 폐, 신장 및 다른 기관에서 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성하도록 한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 그리고 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 방출함 (이는 안지오텐신 II의 작용에 기인할 수 있는, 세포외액 부피의 증가를 수반함)으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시켜, 결과적으로 더 적은 양의 안지오텐신 II를 생성시킨다. 상기의 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는 레닌 억제제의 혈압강하 효과의 직접적인 원인이다.

다양한 레닌 억제제 화합물은, 안지오텐신 II 생합성 초기에 레닌-안지오텐신 계를 방해할 수 있다. 이러한 레닌 억제제 화합물의 제조 방법은 상업적 관점으로부터 시간소모 및 비용이 클 수 있다. 시간, 비용을 감소시키고 이로부터 수득한 약제의 수득 효율을 향상시킬, 다양한 레닌 억제제 화합물 및 이들의 유용한 중간체의 제조 방법을 개선시키고자 하는 갈망이 지속적으로 존재한다.

본 발명의 요약

놀랍게도, 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물이, 특정 산 촉매를 사용함으로써 신속하고 보다 적은 비용의 방식으로 효과적으로 개환된 이들의 락톤 고리 및/또는 락탐 고리를 가질 수 있음이 밝혀졌다.

또한, 놀랍게도 이러한 신규한 촉매의 사용이, 임의로 상기 촉매를 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물에 대해 등몰량으로 포함하는 범위로 이용될 수 있음이 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 갖는 고리-함유 화합물을, 하나 이상의 고리를 개환시켜 개환된 반응 생성물을 제공하기에 충분한 조건하에서 하나 이상의 카르복실산의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 고리-함유 화합물을 개환시키는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 갖는 고리-함유 화합물을, 하나 이상의 고리를 개환시켜 개환된 반응 생성물을 제공하기에 충분한 조건하에서 촉매 유효량의 하나 이상의 카르복실산 (예를 들어, 카르복실산 촉매)의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 고리-함유 화합물을 개환시키는 방법이 제공된다. 촉매 유효량의 카르복실산은, 소모되고/거나 실질적으로 소모되지 않으면서 락톤 및/또는 락탐 고리의 개환을 보조하는 양의 카르복실산일 수 있다.

또한 놀랍게도, 보호기를 함유하는 화합물, 예를 들어 보호기를 갖는 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 그의 개환된 생성물, 예를 들어 레닌 억제제 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이, 상기 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리 함유 화합물이 신규한 촉매를 사용하여 개환되는 것인지에 관계없이, 또는 보호기를 함유하는 상기 화합물이 락톤 및/또는 락탐 고리(들)을 함유하는지에 또한 관계없이, 고체 및/또는 동일 고체의 기체 형태 대신에 수성 할로겐 산을 사용하여 성공적으로 탈보호될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

놀랍게도, 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌 (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트의 제조에 사용되는 중간체 (예컨대, 락톤 고리-함유 화합물 및/또는 락탐 고리 함유 화합물 및/또는 이들의 개환된 생성물)가, 레닌 억제제 그 자체 또는 그의 제약상 허용되거나 또는 비허용되는 염과 같이, 특정 산 촉매를 사용하여 신속하고 보다 적은 비용의 방식으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다.

또한, 상기의 신규한 촉매의 사용은, 임의로 상기 촉매를 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물에 대해 등몰량으로 포함하는 범위로 이용될 수 있다. 또한 놀랍게도, 레닌-억제제 화합물, 그의 중간체 (락톤 고리-함유 화합물 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 또는 그의 개환된 버전) 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (이들 중 어느 하나는 보호기를 함유함)이, 상기 락톤-고리 함유 및/또는 락탐 고리 함유 화합물이 신규한 촉매를 사용하여 개환되는 것인지에 관계 없이, 고체 및/또는 동일 고체의 기체 형태 대신에 수성 할로겐 산을 사용하여 성공적으로 탈보호될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는 하나 이상의 화합물을, 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기에 충분한 조건하에서 하나 이상의 카르복실산 (예를 들어, 모노카르복실산, 디카르복실산)의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 락톤 및/또는 락탐 개환 방법이 본원에 제공된다.

하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 촉매 (예를 들어, 촉매 유효량으로 존재하는 카르복실산)의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계 및 개환된 반응 생성물 상에 존재하는 하나 이상의 보호기를 수성 할로겐 산으로 제거하는 단계를 포함하는, 락톤 및/또는 락탐 개환 반응이 본원에 제공된다.

"개환된 반응 생성물 상에 존재하는 하나 이상의 보호기를 수성 할로겐 산으로 제거하는 단계"가, 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는 화합물 상에 존재하는 하나 이상의 보호기를 아민과의 반응 전에 제거하는 단계 및/또는 개환된 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 아민과의 반응 후에 제거하는 단계를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

또한, 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을, 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기에 충분한 조건하에서 하나 이상의 카르복실산의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시켜 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 제공하는 단계, 또는

상기 개환된 반응 생성물을 전환시켜 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 제공하는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 I의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 및 그의 염의 제조 방법이 본원에 제공된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알콕시이고,

R²는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및/또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-저급 알킬; 임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알킬; 저급 알킬, 저급 알카노일 및/또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-저급 알콕시; 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐옥시, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬이고,

R³은 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알킬, 임의로 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알킬, 임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알킬; 저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알킬; 시아노-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 임의로 할로겐화된 저급 알콕시, 임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시, 임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알콕시, 임의로 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알콕시; 저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알콕시; 시아노-저급 알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 저급 알콕시이거나, 또는 R⁴와 함께 저급 알킬렌디옥시이거나 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,

R⁴는, R³과 함께 저급 알킬렌디옥시이거나 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이거나, 또는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 시클로알콕시이고,

X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,

R⁵는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,

R⁶은, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N-저급 알카노일화된 아미노이고,

R⁷은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬이고,

R⁸은 저급 알킬, 시클로알킬, 유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-저급 알킬; 저급 알킬렌으로, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알카노일화 또는 N'-저급 알킬화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-저급 알카노일화 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알킬; 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 티오카르바모일-저급 알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 술파모일-저급 알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소화 및/또는 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소화 및/또는 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼로 치환된 저급 알킬이다.

본원의 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을, 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기에 충분한 조건하에서 하나 이상의 촉매의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계; 및

수성 할로겐 산으로, 중간체 화합물 상의 하나 이상의 보호기를 제거하고/거나 개환된 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 제거하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드의 제조 방법이 제공된다.

상기 언급한 것과 유사하게, "수성 할로겐 산으로, 중간체 화합물 상에 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거하고/거나 개환된 반응 생성물 상의 보호기를 제거하는 단계"가, 중간체 화합물 상에 존재하는 하나 이상의 보호기를 아민과의 반응 전에 제거하고/거나 개환된 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 아민과의 반응 후에 제거하는 단계를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본원의 추가의 실시양태에서,

1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트를, 2-에틸헥산산 또는 시클로헥산카르복실산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드와 반응시켜, (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트를 제공하는 단계, 또는

반응 생성물을 전환시켜 (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트를 제공하는 단계

를 포함하는, (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트의 제조 방법이 제공된다.

본원의 또다른 추가 실시양태에서,

1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트를 카르복실산 촉매 이외의 촉매의 존재하에 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드와 반응시키는 단계; 및

수성 할로겐 산으로, 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트 상의 하나 이상의 보호기를 제거하고/거나 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 제거하는 단계

를 포함하는, (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트의 제조 방법이 제공된다.

상기 언급한 것과 유사하게, "수성 할로겐 산으로, 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트 상의 하나 이상의 보호기를 제거하고/거나 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 제거하는 단계"가, 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트 상에 존재하는 하나 이상의 보호기를 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드와의 반응 전에 제거하고/거나 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드와의 반응 후에 제거하는 단계를 포함할 수 있다는 것을 본원에서 이해할 것이다.

도 1 내지 5는 본원의 개환 방법의 실시양태를 설명하는 실험적 데이터를 그래프 형태 (그래프 1 내지 5)로 나타내고;
도 6 내지 9는 본원의 개환 방법의 탈보호 단계에 대한 실시양태를 설명하는 실험적 데이터를 그래프 형태 (그래프 6) 및 막대 그래프 형태로 나타낸다.

본 발명의 상세한 설명

본원의 제1 실시양태에서, 하나 이상의 카르복실산의 존재하의 락톤 및/또는 락탐 개환 방법이 제공된다.

본원에 기재된 임의의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 그의 개환된 생성물, 그로부터의 레닌-억제제 화합물, 또는 상기 언급된 것 중 임의의 것의 제약상 허용되거나 또는 비허용되는 염이, 본원에 기재된 임의의 보호기 또는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 보호기(들) 중 하나 이상에 의해 보호될 수 있음을 본원에서 이해할 것이다.

또한, 본원에 기재된 임의의 화합물이 그의 임의의 제약상 허용되는 염(들) 및/또는 그의 임의의 제약상 비허용되는 염(들)으로 또한 기재될 수 있다는 것을 본원에서 이해할 것이다.

락톤 고리-함유 화합물 및/또는 락탐 고리-함유 화합물은 하나 이상의 락톤 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 함유하는 임의의 화합물을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 표현 "락톤 고리-함유 화합물"은 "락톤-함유 화합물"과 동등한 것으로 이해된다.

표현 "락탐 고리-함유 화합물은 "락탐-함유 화합물"과 동등한 것으로 이해된다.

(본원에 기재된 바와 같은) 아민으로 락톤 고리를 개환시켜 화학식 I의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드, 그의 염, 알리스키렌 및/또는 그에 대한 임의의 중간체를 제조하기 위한, 본원에 기재된 락톤 개환 방법이, 이용되는 합성 경로에 관계 없이 본원에 기재된 방식으로 수행될 수 있고, 알리스키렌, 그의 염 또는 화학식 I의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드의 합성에서의 임의의 공지된 락톤 개환 단계가 본원에 기재된 방식으로 수행될 수 있음을 본원에서 이해할 것이다.

보호기(들)에 관한 용어 "제거"는 보호기(들)에 관한 용어 "탈보호"와 동등한 것으로 이해된다.

δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 관하여 본원에 사용된 용어 "중간체"는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간 전구체를 포함할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 반응하는 경우에도 여전히 전환되어 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 제공하는 화합물을 포함할 수 있다.

그 내용 전문이 본원에 포함된 미국 특허 제5,559,111호 및 본원에 기재된 R¹ 내지 R⁸의 정의는, 미국 특허 제5,559,111호에서 정의된 R₁ 내지 R₈의 정의 (미국 특허 제5,559,111호에서의 잔기에 대한 상응하는 정의 중 임의의 것과 같음)와 임의의 방식으로 상호교환가능한 것으로 이해된다.

나열된 군의 구성원에 대한 임의의 열거가, 비제한적인 한 실시양태에서, 상기 나열된 군의 임의의 구성원의 조합을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본원에서 임의의 하나의 동일한 성분의 구성원에 대해 임의로 분리하여 열거하는 것, 예를 들어 락톤 고리 함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 아민, 촉매, 용매 등의 구성원을 분리하여 열거하는 것이, 하나의 동일한 성분에 대해 분리하여 열거된 임의의 구성원의 조합을 포함할 수 있다는 것을 본원에서 이해할 것이다.

임의의 나열 범위는 상기 범위 및 그 사이의 임의의 하위범위의 끝점들의 임의의 조합을 포함할 수 있다는 것이 본원에서 이해된다.

본원의 특정 한 실시양태에서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드는 하기 화학식 II 또는 그의 염을 포함한다.

<화학식 II>

상기 식에서, R⁷은 수소, C_{1 -7} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬 또는 벤질이고; R²는 할로겐, 히드록실, C_{1 -6} 할로겐알킬, C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬옥시 또는 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬이고; R³은 할로겐, 히드록실, C_{1 -4} 알킬 또는 C_{1 -4} 알콕시이다.

바람직하게는, 화학식 II에 따른 화합물은 다음과 같은 입체화학성을 갖는다.

락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 중간체 화합물인 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트 또는 본원에 기재된 임의의 상기 화합물 중 임의의 것과 아민을 본원에 기재된 바와 같이 반응시키는 것은, 일부의 비제한적인 실시양태에서, 적절한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예를 들어 0 내지 85℃의 범위에서, 적절한 염기, 예를 들어 3차 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 바람직하게는 약산성 및 약염기성 기를 갖는 이관능성 촉매, 예를 들어 2-히드록시피리딘 또는 프롤린의 존재하에, 예를 들어 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에테르, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르 중에서, 락톤으로부터 아미드를 형성하기 위한 표준 조건하에서 수행된다.

본원의 또다른 특정 실시양태에서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드는 하기 화학식 III 또는 그의 염이다.

<화학식 III>

본 발명의 특정 실시양태에서, 아미드 III은 알리스키렌, 즉 하기 화학식 IIIa의 입체화학적 배열을 갖는 아미드이다.

<화학식 IIIa>

본원에 사용된 다음의 용어 및 표현은 하기에 정의되고 예시된다.

아릴, 및 아릴-저급 알콕시, 아릴-저급 알킬 등에서의 아릴은, 예를 들어 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다.

시클로알콕시, 및 시클로알콕시-저급 알콕시에서의 시클로알콕시, 및 시클로알콕시-저급 알킬에서의 시클로알콕시는, 예를 들어 3 내지 8원, 바람직하게는 3, 5 또는 6원의 시클로알콕시, 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 또한 시클로부틸옥시, 시클로헵틸옥시 또는 시클로옥틸옥시이다.

시클로알콕시-저급 알킬은, 예를 들어 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 시클로알콕시-C₁-C₄ 저급 알킬, 예컨대 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메틸, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-에틸, 2- 또는 3-시클로펜틸옥시-, 또는 2- 또는 3-시클로헥실옥시-프로필, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-2-메틸-프로필, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-2-에틸-부틸, 또는 4-시클로펜틸옥시- 또는 4-시클로헥실옥시-부틸이다.

시클로알킬은, 예를 들어 3 내지 8원, 바람직하게는 3, 5 또는 6원의 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또한 시클로부틸, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.

유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알콕시는, 예를 들어 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이다.

임의로 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알콕시는, 예를 들어 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 히드록시-저급 알콕시, 할로-(히드록시)-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시이다.

비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및/또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-저급 알킬은, 예를 들어 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알킬이다.

비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알카노일 및/또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알콕시이다.

임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시는, 예를 들어 저급 알킬티오-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-저급 알콕시이다.

임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알콕시는, 예를 들어 임의로 부분적으로 수소화 또는 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 티아졸릴-저급 알콕시, 또는 특히 모르폴리노-저급 알콕시이다.

임의로 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알콕시는, 예를 들어 임의로 부분적으로 또는 완전히 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알콕시, 예컨대 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시 또는 피리미디닐티오-저급 알콕시이다.

유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬은, 예를 들어 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬이다.

임의로 할로겐화된 저급 알킬은, 예를 들어 저급 알킬 또는 폴리할로-저급 알킬이다.

임의로 할로겐화된 저급 알콕시는, 예를 들어 저급 알콕시 또는 폴리할로-저급 알콕시이다.

임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알킬은, 예를 들어 저급 알킬티오-저급 알킬 또는 저급 알칸술포닐-저급 알킬이다.

임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시는, 예를 들어 저급 알킬티오-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-저급 알콕시이다.

임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알킬은, 예를 들어 임의로 부분적으로 수소화 또는 N-산화된 피리딜-저급 알킬이다.

임의로 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알킬은, 예를 들어 티아졸릴티오-저급 알킬 또는 티아졸리닐티오-저급 알킬, 이미다졸릴티오-저급 알킬, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알킬 또는 피리미디닐티오-저급 알킬이다.

저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알킬은, 예를 들어 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬이다.

임의로 S-산화된 저급 알킬티오-저급 알콕시는, 예를 들어 저급 알킬티오-저급 알콕시 또는 저급 알칸술포닐-저급 알콕시이다.

저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알킬화 또는 N'-저급 알카노일화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화, N-저급 알카노일화 또는 N-저급 알칸술포닐화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 피롤리디노-저급 알콕시, 피페리디노-저급 알콕시, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알콕시, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오-모르폴리노-저급 알콕시이다.

비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N-저급 알카노일화된 아미노는, 예를 들어 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이다.

유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-저급 알킬은, 예를 들어 히드록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알케닐옥시-저급 알킬이다.

저급 알킬렌으로, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알카노일화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-저급 알카노일화, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알킬은, 예를 들어 아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 임의로 히드록실화되거나 또는 저급 알콕시화된 피페리디노-저급 알킬, 예컨대 피페리디노-저급 알킬, 히드록시피페리디노-저급 알킬 또는 저급 알콕시-피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일-피페라지노-저급 알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬화된 모르폴리노-저급 알킬, 예컨대 모르폴리노-저급 알킬 또는 디메틸모르폴리노-저급 알킬, 또는 임의로 S-산화된 티오-모르폴리노-저급 알킬, 예컨대 티오모르폴리노-저급 알킬 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬이다.

유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-저급 알킬은, 예를 들어 디카르복시-저급 알킬, 디-저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 디카르바모일-저급 알킬 또는 디-(N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일)-저급 알킬이다.

유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-저급 알킬은, 예를 들어 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-(히드록시)-저급 알킬 또는 카르바모일-(히드록시)-저급 알킬이다.

유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-저급 알킬은, 예를 들어 5 또는 6원의 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐시클로알킬-저급 알킬, 카르바모일시클로알킬-저급 알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일시클로-알킬-저급 알킬이다.

비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 술파모일-저급 알킬은, 예를 들어 술파모일-저급 알킬, 저급 알킬술파모일-저급 알킬 또는 디-저급 알킬-술파모일-저급 알킬이다.

비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 티오카르바모일-저급 알킬은, 예를 들어 티오카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬 또는 디-저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 예컨대 N,N-디메틸티오카르바모일메틸이다.

임의로 옥소-치환되고 탄소 원자를 통해 결합되며 임의로 수소화된 헤테로아릴, 및 임의로 옥소-치환되고 탄소 원자를 통해 결합되며 임의로 수소화된 헤테로아릴 라디칼로 치환된 저급 알킬에서의 이러한 헤테로아릴은, 임의로 수소화된 헤테로아릴 라디칼로서 예를 들어, 임의로 부분적으로 수소화되고/거나 벤조-융합된 5원 아자-, 디아자-, 트리아자-, 옥사디아자- 또는 테트라아자-아릴 라디칼 또는 6원 아자- 또는 디아자-아릴 라디칼을 함유하며, 저급 알킬 라디칼로서 예를 들어, C₁-C₇ 알킬, 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬을 함유하고, 이는 예를 들어 피롤리디닐-저급 알킬, 예를 들어 옥소피롤리디닐-C₁-C₄ 알킬, 이미다졸릴-저급 알킬, 예를 들어 이미다졸-4-일-C₁-C₄ 알킬, 벤즈이미다졸릴-저급 알킬, 예를 들어 벤즈이미다졸-2-일-C₁-C₄ 알킬, 옥소디아졸릴-저급 알킬, 예를 들어 1,2,4-옥사디아졸-5-일-C₁-C₄ 알킬, 피리딜-저급 알킬, 예를 들어 피리딘-2-일-C₁-C₄ 알킬, 옥소피페리디닐-C₁-C₄ 알킬, 디옥소피페리디닐-C₁-C₄ 알킬, 옥소티아졸릴-C₁-C₄ 알킬, 옥소-옥사졸리닐-C₁-C₄ 알킬 또는 퀴놀리닐-저급 알킬, 예를 들어 퀴놀린-2-일-C₁-C₄ 알킬, 또한 모르폴리노카르보닐-저급 알킬, 또는 비치환되거나 또는 N-저급 알카노일화된 피페리딜-저급 알킬이다.

상기 및 하기에서, 저급 라디칼 및 화합물은, 예를 들어 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 것으로서 이해해야 한다.

5 또는 6원 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐시클로알킬-저급 알킬, 카르바모일시클로알킬-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일시클로-알킬-저급 알킬은, 예를 들어 ω-(1-카르복시시클로알킬)-C₁-C₄ 알킬, ω-(1-저급 알콕시카르보닐시클로알킬)-C₁-C₄ 알킬, ω-(1-카르바모일시클로알킬)-C₁-C₄ 알킬, ω-(1-저급 알킬카르바모일시클로알킬)-C₁-C₄ 알킬 또는 ω-(1-디-저급 알킬카르바모일시클로알킬)-C₁-C₄ 알킬이며, 여기서 시클로알킬은 예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 저급 알콕시카르보닐은 예를 들어, C₁-C₄ 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시- 또는 에톡시카르보닐이고, 저급 알킬카르바모일은 예를 들어, C₁-C₄ 알킬카르바모일, 예컨대 메틸카르바모일이고, 디-저급 알킬카르바모일은 예를 들어, 디-C₁-C₄ 알킬카르바모일, 예컨대 디메틸카르바모일이고, 저급 알킬은 예를 들어, C₁-C₄ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 특히 (1-카르복시시클로펜틸)메틸이다.

5 또는 6원 시클로알콕시-저급 알콕시는, 예를 들어 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메톡시, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-에톡시, 2- 또는 3-시클로펜틸옥시-, 또는 2- 또는 3-시클로헥실옥시-프로필옥시, 또는 4-시클로펜틸옥시- 또는 4-시클로헥실옥시-부틸옥시, 특히 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메톡시이다.

5 또는 6원 시클로알콕시-저급 알킬은, 예를 들어 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메틸, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-에틸, 2- 또는 3-시클로펜틸옥시-, 또는 2- 또는 3-시클로헥실옥시-프로필, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-2-메틸-프로필, 2-시클로펜틸옥시- 또는 2-시클로헥실옥시-2-에틸-부틸, 또는 4-시클로펜틸옥시- 또는 4-시클로헥실옥시-부틸, 특히 시클로펜틸옥시- 또는 시클로헥실옥시-메틸이다.

아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 아미노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 5-아미노펜틸옥시, 또한 3-아미노프로필옥시 또는 4-아미노부틸옥시이다.

아미노-저급 알킬은, 예를 들어 아미노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 또는 4-아미노부틸이다.

카르바모일-(히드록시)-저급 알킬은, 예를 들어 카르바모일-C₁-C₇ (히드록시)알킬, 예컨대 1-카르바모일-2-히드록시에틸이다.

카르바모일-저급 알콕시는, 예를 들어 카르바모일-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 카르바모일메톡시, 2-카르바모일에톡시, 3-카르바모일프로필옥시 또는 4-카르바모일부틸옥시, 특히 카르바모일메톡시이다.

카르바모일-저급 알킬은, 예를 들어 카르바모일-C₁-C₇ 알킬, 예컨대 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 2-(3-카르바모일)프로필, 2-카르바모일프로필, 3-(1-카르바모일)프로필, 2-(2-카르바모일)프로필, 2-(카르바모일-2-메틸)프로필, 4-카르바모일부틸, 1-카르바모일부틸, 1-(1-카르바모일-2-메틸)부틸 또는 3-(4-카르바모일-2-메틸)부틸이다.

카르복시-(히드록시)-저급 알킬은, 예를 들어 카르복시-C₁-C₇ (히드록시)알킬, 예컨대 1-카르복시-2-히드록시-에틸이다.

카르복시-저급 알콕시는, 예를 들어 카르복시-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 카르복시메톡시, 2-카르복시에톡시, 2- 또는 3-카르복시프로필옥시 또는 4-카르복시부틸옥시, 특히 카르복시-메톡시이다.

카르복시-저급 알킬은, 예를 들어 카르복시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2- 또는 3-카르복시프로필, 2-카르복시-2-메틸-프로필, 2-카르복시-2-에틸-부틸 또는 4-카르복시부틸, 특히 카르복시메틸이다.

시아노-저급 알콕시는, 예를 들어 시아노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 시아노메톡시, 2-시아노-에톡시, 2- 또는 3-시아노프로필옥시 또는 4-시아노부틸옥시, 특히 시아노메톡시이다.

시아노-저급 알킬은, 예를 들어 시아노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2- 또는 3-시아노프로필, 2-시아노-2-메틸-프로필, 2-시아노-2-에틸-부틸 또는 4-시아노부틸, 특히 시아노메틸이다.

디-(N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일)-저급 알킬은, 예를 들어 디-(N-모노- 또는 N,N-디-C₁-C₄ 알킬카르바모일)-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 1,2-디-(N-모노- 또는 N,N-디-C₁-C₄ 알킬카르바모일)에틸 또는 1,3-디-(N-모노- 또는 N,N-디-C₁-C₄ 알킬카르바모일)프로필이다.

디카르바모일-저급 알킬은, 예를 들어 디카르바모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 1,2-디카르바모일에틸 또는 1,3-디카르바모일프로필이다.

디카르복시-저급 알킬은, 예를 들어 디카르복시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 1,2-디카르복시에틸 또는 1,3-디카르복시프로필이다.

디메틸모르폴리노-저급 알콕시는 N-산화될 수 있고, 예를 들어 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-메톡시, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-에톡시, 3-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-프로필옥시, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-3-메틸)프로필옥시, 또는 1- 또는 2-[4-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)]-부틸옥시이다.

디메틸모르폴리노-저급 알킬은 N-산화될 수 있고, 예를 들어 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-메톡시, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-에톡시, 3-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)-프로필, 2-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노-3-메틸)-프로필, 또는 1- 또는 2-[4-(2,6-디메틸모르폴리노- 또는 3,5-디메틸모르폴리노)]-부틸이다.

디-저급 알콕시카르보닐-저급 알킬은, 예를 들어 디-저급 알콕시카르보닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 1,2-디메톡시카르보닐에틸, 1,3-디메톡시카르보닐프로필, 1,2-디메톡시카르보닐에틸 또는 1,3-디에톡시카르보닐프로필이다.

디-저급 알킬아미노는, 예를 들어 디-C₁-C₄ 알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 N-부틸-N-메틸아미노이다.

디-저급 알킬아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 N,N-디-C₁-C₄ 알킬아미노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로필옥시, 4-디메틸아미노부틸옥시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-(N-메틸-N-에틸-아미노)에톡시 또는 2-(N-부틸-N-메틸-아미노)에톡시이다.

디-저급 알킬아미노-저급 알킬은, 예를 들어 N,N-디-C₁-C₄ 알킬아미노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-(N-메틸-N-에틸-아미노)에틸 또는 2-(N-부틸-N-메틸-아미노)에틸이다.

디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시는, 예를 들어 N,N-디-C₁-C₄알킬카르바모일-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메틸- 또는 디메틸-카르바모일-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 N-메틸-, N-부틸- 또는 N,N-디메틸-카르바모일메톡시, 2-(N-메틸카르바모일)에톡시, 2-(N-부틸카르바모일)에톡시, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에톡시, 3-(N-메틸카르바모일)프로필옥시, 3-(N-부틸카르바모일)프로필옥시, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필옥시 또는 4-(N-메틸카르바모일)부틸옥시, 4-(N-부틸카르바모일)부틸옥시 또는 4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸옥시, 특히 N-메틸-, N-부틸- 또는 N,N-디메틸-카르바모일메톡시이다.

디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬은, 예를 들어 N,N-디-C₁-C₄ 알킬카르바모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-디메틸카르바모일에틸, 3-디메틸카르바모일프로필, 2-디메틸카르바모일프로필, 2-(디메틸카르바모일-2-메틸)프로필 또는 2-(1-디메틸카르바모일-3-메틸)부틸이다.

디-저급 알킬술파모일-저급 알킬은, 예를 들어 N,N-디-C₁-C₄ 알킬술파모일-C₁-C₄ 알킬, N,N-디메틸술파모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 N,N-디메틸술파모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 또는 4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸, 특히 N,N-디메틸카르바모일메틸이다.

비치환되거나 또는 N-저급 알카노일화된 피페리딜-저급 알킬은, 예를 들어 1-C₁-C₇ 저급 알카노일피페리딘-4-일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 1-아세틸피페리디닐메틸 또는 2-(1-아세틸피페리디닐)에틸이다.

임의로 부분적으로 수소화되거나 또는 N-산화된 피리딜-저급 알콕시는, 예를 들어 임의로 부분적으로 수소화된 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-메톡시, 2-피리딜에톡시, 2- 또는 3-피리딜프로필옥시 또는 4-피리딜부틸옥시, 특히 3- 또는 4-피리딜메톡시이다.

임의로 부분적으로 수소화되거나 또는 N-산화된 피리딜-저급 알킬은, 예를 들어 임의로 부분적으로 수소화된 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 피리딜- 또는 N-옥시도피리딜-메틸, 2-피리딜에틸, 2- 또는 3-피리딜프로필 또는 4-피리딜부틸, 특히 3- 또는 4-피리딜메틸이다.

할로-(히드록시)-저급 알콕시는, 예를 들어 할로-C₂-C₇(히드록시)알콕시, 특히 할로-C₂-C₄ (히드록시)알콕시, 예컨대 3-할로-, 예컨대 3-클로로-2-히드록시-프로필옥시이다.

히드록시-저급 알콕시는, 예를 들어 히드록시-C₂-C₇ 알콕시, 특히 히드록시-C₂-C₄ 알콕시, 예컨대 2-히드록시부틸옥시, 3-히드록시프로필옥시 또는 4-히드록시부틸옥시이다.

히드록시-저급 알킬은, 예를 들어 히드록시-C₂-C₇ 알킬, 특히 히드록시-C₂-C₄ 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 또는 4-히드록시부틸이다.

히드록시피페리디노-저급 알킬은, 예를 들어 3- 또는 4-히드록시피페리디노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 3- 또는 4-히드록시피페리디노메톡시, 2-(3- 또는 4-히드록시피페리디노)에톡시, 3-(3- 또는 4-히드록시피페리디노)프로필옥시 또는 4-(3- 또는 4-히드록시피페리디노)부틸옥시이다.

이미다졸릴-저급 알킬은, 예를 들어 이미다졸릴-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 이미다졸-4-일-메틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸, 3-(이미다졸-4-일)프로필 또는 4-(이미다졸-4-일)부틸이다.

이미다졸릴-저급 알콕시는, 예를 들어 이미다졸릴-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 이미다졸-4-일-메톡시, 2-(이미다졸-4-일)에톡시, 3-(이미다졸-4-일)프로필옥시 또는 4-(이미다졸-4-일)부틸옥시이다.

이미다졸릴-저급 알킬은, 예를 들어 이미다졸릴-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 이미다졸-4-일-메틸, 2-(이미다졸-4-일)에틸, 3-(이미다졸-4-일)프로필 또는 4-(이미다졸-4-일)부틸이다.

모르폴리노카르보닐-저급 알킬은, 예를 들어 모르폴리노카르보닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 1-모르폴리노카르보닐에틸, 3-모르폴리노카르보닐프로필 또는 1-(모르폴리노카르보닐-2-메틸)프로필이다.

모르폴리노-저급 알콕시는 N-산화될 수 있고, 예를 들어 모르폴리노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 1-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로필옥시 또는 1-(모르폴리노-2-메틸)프로필옥시이다.

모르폴리노-저급 알킬은 N-산화될 수 있고, 예를 들어 모르폴리노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 또는 1- 또는 2-(4-모르폴리노)부틸이다.

저급 알카노일은, 예를 들어 C₁-C₇ 알카노일, 특히 C₂-C₆ 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다.

저급 알카노일아미노는, 예를 들어 N-C₁-C₇ 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노 또는 피발로일아미노이다.

저급 알카노일아미노는, 예를 들어 N-C₁-C₇ 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노 또는 피발로일아미노이다.

저급 알카노일아미노-저급 알킬은, 예를 들어 N-C₁-C₄ 알카노일아미노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-아세톡시아미노에틸이다.

저급 알카노일아미노-저급 알킬은, 예를 들어 N-C₁-C₄ 알카노일아미노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-아세톡시아미노에틸이다.

저급 알카노일-저급 알콕시 (옥소-저급 알콕시)는 α-위치보다 더 상위의 위치에 저급 알카노일 기를 보유하고, 이는 예를 들어, C₁-C₇ 알카노일-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 4-아세틸부톡시이다.

저급 알카노일옥시-저급 알킬은 α-위치보다 더 상위의 위치에 저급 알카노일옥시 기를 보유하고, 이는 예를 들어, C₁-C₇ 알카노일옥시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 4-아세톡시-부틸이다.

저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₇ 알칸술포닐-C₁-C₄(히드록시)알콕시, 예컨대 3-메탄술포닐-2-히드록시-프로필옥시이다.

저급 알칸술포닐-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₇ 알칸술포닐-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메탄술포닐메톡시 또는 3-메탄술포닐-2-히드록시-프로필옥시이다.

저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₇ 알칸술포닐아미노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 에탄술포닐아미노메톡시, 2-에탄술포닐아미노에톡시, 3-에탄술포닐아미노프로필옥시 또는 3-(1,1-디메틸에탄술포닐아미노)프로필옥시이다.

저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₇ 알칸술포닐아미노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 에탄술포닐아미노메틸, 2-에탄술포닐아미노에틸, 3-에탄술포닐아미노프로필 또는 3-(1,1-디메틸에탄술포닐아미노)프로필이다.

저급 알칸술포닐-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₇ 알칸술포닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 에탄술포닐메틸, 2-에탄술포닐에틸, 3-에탄술포닐프로필 또는 3-(1,1-디메틸에탄술포닐)프로필이다.

저급 알케닐은, 예를 들어 C₂-C₇ 알케닐, 예컨대 비닐 또는 알릴이다.

저급 알케닐옥시는, 예를 들어 C₂-C₇ 알케닐옥시, 예컨대 알릴옥시이다.

저급 알케닐옥시-저급 알콕시는, 예를 들어 C₂-C₇ 알케닐옥시-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 알릴옥시메톡시이다.

저급 알케닐옥시-저급 알킬은, 예를 들어 C₂-C₇ 알케닐옥시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 알릴옥시메틸이다.

저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₇ 알콕시, 바람직하게는 C₁-C₅ 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2차 부틸옥시, 3차 부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 또는 헵틸옥시 기이다.

저급 알콕시카르보닐은, 예를 들어 C₁-C₇ 알콕시카르보닐, 바람직하게는 C₁-C₅ 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 2차 부틸옥시카르보닐, 3차 부틸옥시, 펜틸옥시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐 또는 헵틸옥시카르보닐 기이다.

저급 알콕시카르보닐-(히드록시)-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시카르보닐-C₁-C₇ (히드록시)알킬, 예컨대 1-메톡시카르보닐- 또는 1-에톡시카르보닐-2-히드록시-에틸이다.

저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₇ 알콕시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 바람직하게는 C₂-C₅ 알콕시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 에톡시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 프로필옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 이소부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 이소부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시, 2차 부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알콕시 또는 3차 부틸옥시아미노-C₂-C₇ 알콕시이며, 여기서 C₂-C₇ 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시이다.

저급 알콕시카르보닐아미노-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₇ 알콕시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알킬, 바람직하게는 C₂-C₅ 알콕시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알킬, 예컨대 메톡시카르보닐-C₂-C₇ 알킬, 에톡시카르보닐아미노-C₂-C₇-알킬, 프로필옥시카르보닐아미노-C₂-C₇-알킬, 이소프로필옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알킬, 부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알킬, 이소부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알킬, 2차 부틸옥시카르보닐아미노-C₂-C₇ 알킬 또는 3차 부틸옥시아미노-C₂-C₇ 알킬이며, 여기서 C₂-C₇ 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.

저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시카르보닐-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐- 또는 에톡시카르보닐-메톡시, 2-메톡시카르보닐- 또는 2-에톡시카르보닐-에톡시, 2- 또는 3-메톡시카르보닐- 또는 2- 또는 3-에톡시카르보닐-프로필옥시, 또는 4-메톡시카르보닐- 또는 4-에톡시카르보닐-부틸옥시, 특히 메톡시카르보닐- 또는 에톡시카르보닐-메톡시, 또는 3-메톡시카르보닐- 또는 3-에톡시카르보닐-프로필옥시이다.

저급 알콕시카르보닐-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시카르보닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 메톡시카르보닐- 또는 에톡시카르보닐-메톡시, 2-메톡시카르보닐- 또는 2-에톡시카르보닐-에톡시, 3-메톡시카르보닐- 또는 3-에톡시카르보닐-프로필옥시, 또는 4-에톡시카르보닐부틸옥시이다.

저급 알콕시-저급 알케닐은, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시-C₂-C₄ 알케닐, 예컨대 4-메톡시부트-2-에닐이다.

저급 알콕시-저급 알케닐옥시는, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시-C₂-C₄ 알케닐옥시, 예컨대 4-메톡시부트-2-에닐옥시이다.

저급 알콕시-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시-C₂-C₄ 알콕시, 예컨대 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에톡시, 3-메톡시- 또는 3-에톡시-프로필옥시 또는 4-메톡시부틸옥시, 특히 3-메톡시프로필옥시 또는 4-메톡시부틸옥시이다.

저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에톡시메틸, 2-(2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에톡시)에틸, 3-(3-메톡시- 또는 3-에톡시-프로필옥시)프로필 또는 4-(2-메톡시부틸옥시)부틸, 특히 2-(3-메톡시프로필옥시)에틸 또는 2-(4-메톡시부틸옥시)에틸이다.

저급 알콕시-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시-에틸, 3-메톡시- 또는 3-에톡시-프로필 또는 4-메톡시부틸, 특히 3-메톡시프로필 또는 4-메톡시부틸이다.

저급 알콕시피페리디노-저급 알킬은, 예를 들어 피페리디노-, 히드록시피페리디노- 또는 저급 알콕시피페리디노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 피페리디노메틸, 4-히드록시피페리디노메틸 또는 4-C₁-C₄ 알콕시-, 예컨대 4-메톡시-피페리디노메틸이다.

저급 알콕시피페리디노-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₄ 알콕시피페리디노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 4-C₁-C₄ 알콕시-피페리디노메틸, 특히 4-메톡시피페리디노메틸이다.

저급 알킬은 직쇄 또는 분지형 및/또는 가교형일 수 있고, 예를 들어 상응하는 C₁-C₇ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸, 또는 펜틸, 헥실 또는 헵틸 기이다. 저급 알킬 R² 또는 R³은 특히 C₂-C₇ 알킬이고, 저급 알킬 R⁵ 또는 R⁷은 특히 분지형 C₃-C₇ 알킬이고, 저급 알킬 R⁸ 또는 R³은, 예를 들어 직쇄, 분지형 또는 가교형 C₃-C₇ 알킬이다.

저급 알킬아미노는, 예를 들어 C₁-C₄ 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2차 부틸아미노 또는 3차 부틸아미노이다.

저급 알킬아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 C₁-C₄ 알킬아미노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 프로필아미노메톡시, 2-메틸아미노-, 2-에틸아미노-, 2-프로필아미노- 또는 2-부틸아미노-에톡시, 3-에틸아미노- 또는 3-프로필아미노-프로필옥시, 또는 4-메틸아미노부톡시이다.

저급 알킬아미노-저급 알킬은, 예를 들어 C₁-C₄ 알킬아미노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 프로필아미노메틸, 2-메틸아미노-, 2-에틸아미노-, 2-프로필아미노- 또는 2-부틸아미노-에틸, 3-에틸아미노- 또는 3-프로필아미노-프로필, 또는 4-메틸아미노부틸이다.

저급 알킬카르바모일-저급 알콕시는, 예를 들어 N-C₁-C₇ 알킬카르바모일-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메틸- 또는 디메틸-카르바모일-C₁-C₄ 알콕시, 예를 들어 메틸카르바모일메톡시, 2-메틸카르바모일에톡시 또는 3-메틸카르바모일프로필옥시이다.

저급 알킬렌디옥시는, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이나, 또한 1,3- 또는 1,2-프로필렌디옥시일 수 있다.

저급 알킬술파모일-저급 알킬은, 예를 들어 N-C₁-C₇ 알킬술파모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 N-메틸-, N-에틸-, N-프로필- 또는 N-부틸-술파모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 N-메틸-, N-에틸-, N-프로필- 또는 N-부틸-술파모일메틸, 2-(N-메틸술파모일)에틸, 2-(N-부틸술파모일)에틸, 3-(N-메틸술파모일)프로필, 3-(N-부틸술파모일)프로필, 또는 4-(N-메틸술파모일)부틸, 4-(N-부틸술파모일)부틸 또는 4-(N,N-디메틸술파모일)부틸, 특히 N-메틸-, N-부틸- 또는 N,N-디메틸-술파모일메틸이다.

저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시는, 예를 들어 N-C₁-C₄ 알킬티오-C₁-C₄ (히드록시)알콕시, 예컨대 2-히드록시-3-메틸티오프로필옥시이다.

옥사졸릴-저급 알킬은, 예를 들어 옥사졸릴-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸, 3-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필 또는 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)부틸이다.

저급 알킬티오-저급 알콕시는, 예를 들어 N-C₁-C₄ 알킬티오-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메틸티오-C₁-C₄ 알콕시, 예를 들어 메틸티오메톡시, 2-메틸티오에톡시 또는 3-메틸티오프로필옥시이다.

저급 알킬티오-저급 알킬은, 예를 들어 N-C₁-C₄ 알킬티오-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 메틸티오-C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸 또는 3-메틸티오프로필이다.

N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시는, 예를 들어 N'-저급 알카노일피페라지노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 4-아세틸피페라지노메톡시이다.

N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬은, 예를 들어 N'-C₂-C₇ 저급 알카노일피페라지노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 4-아세틸피페라지노메틸이다.

N'-저급 알킬피페라지노-저급 알킬은, 예를 들어 N'-C₁-C₄ 알킬피페라지노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 4-메틸피페라지노메틸이다.

옥소-저급 알콕시는, 예를 들어 옥소-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 3,3-디메틸-2-옥소-부틸옥시이다.

피페라지노-저급 알킬은, 예를 들어 피페라지노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 피페라지노메틸, 2-피페라지노에틸 또는 3-피페라지노프로필이다.

피페리디노-저급 알콕시는, 예를 들어 피페리디노-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 피페리디노메톡시, 2-피페리디노에톡시 또는 3-피페리디노프로필옥시이다.

피페리디노-저급 알킬은, 예를 들어 피페리디노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸 또는 3-피페리디노프로필이다.

폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시는, 예를 들어 트리플루오로-C₁-C₇ 알칸술포닐-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐아미노부틸옥시이다.

폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬은, 예를 들어 트리플루오로-C₁-C₇ 알칸술포닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐아미노부틸이다.

피리미디닐-저급 알콕시는, 예를 들어 피리미디닐-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 피리미디닐메톡시, 2-피리미디닐에톡시 또는 3-피리미디닐프로필옥시이다.

피리미디닐-저급 알킬은, 예를 들어 피리미디닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 피리미디닐메틸, 2-피리미디닐에틸 또는 3-피리미디닐프로필이다.

피롤리디노-저급 알콕시는, 예를 들어 피롤리디노-C₂-C₄ 알콕시, 예컨대 2-피롤리디노에톡시 또는 3-피롤리디노프로필옥시이다.

피롤리디노-저급 알킬은, 예를 들어 피롤리디노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 피롤리디노메틸, 2-피롤리디노에틸 또는 3-피롤리디노프로필이다.

S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬은, 예를 들어 S,S-디옥소티오모르폴리노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 S,S-디옥소티오모르폴리노메틸 또는 2-(S,S-디옥소)티오모르폴리노에틸이다.

S-옥소티오모르폴리노-저급 알킬은, 예를 들어 S-옥소티오모르폴리노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 S-옥소티오모르폴리노메틸 또는 2-(S-옥소)티오모르폴리노에틸이다.

술파모일-저급 알킬은, 예를 들어 술파모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 술파모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 술파모일메틸, 2-술파모일에틸, 3-술파모일프로필 또는 4-술파모일부틸이다.

테트라졸릴-저급 알킬은, 예를 들어 테트라졸릴-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 테트라졸-5-일메틸, 2-(테트라졸-5-일)에틸, 3-(테트라졸-5-일)프로필 또는 4-(테트라졸-4-일)부틸이다.

티아졸리닐-저급 알콕시는, 예를 들어 티아졸리닐-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 티아졸리닐메톡시, 2-티아졸리닐메톡시 또는 3-티아졸리닐프로필옥시이다.

티아졸리닐-저급 알킬은, 예를 들어 티아졸리닐-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 티아졸리닐메틸, 2-티아졸리닐에틸 또는 3-티아졸리닐프로필이다.

티아졸릴-저급 알콕시는, 예를 들어 티아졸릴-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 티아졸릴메톡시, 2-티아졸릴에톡시 또는 3-티아졸릴프로필옥시이다.

티아졸릴-저급 알킬은, 예를 들어 티아졸릴-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에틸 또는 3-티아졸릴프로필이다.

티오모르폴리노-저급 알킬 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬은, 예를 들어 티오모르폴리노-C₁-C₄ 알킬 (예컨대, -메틸 또는 -에틸) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-C₁-C₄ 알킬 (예컨대, -메틸 또는 -에틸)이다.

비대칭 탄소 원자의 존재 유무에 따라, 본원에 기재된 화합물은 이성질체의 혼합물로서, 특히 라세미체로서, 또는 순수한 이성질체의 형태, 특히 광학 거울상체로 존재할 수 있다.

염-형성 기를 갖는 화합물의 염은 특히 산 부가염, 염기와의 염이거나, 또는 다수의 염-형성 기가 존재하는 경우, 혼합 염 또는 내부 염일 수도 있다.

염은 특히, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되거나 또는 비독성인 염이다.

이러한 염은, 예를 들어 산 기, 예를 들어 카르복시 기 또는 술포 기를 갖는 화학식 I의 화합물에 의해 형성되고, 이들은 예를 들어, 적합한 염기와의 그의 염, 예컨대 원소 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb 족으로부터 유래한 비독성 금속 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 특히 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 염, 또한 아연 염 또는 암모늄 염뿐만 아니라, 유기 아민과 형성된 염, 예컨대 비치환되거나 또는 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 또는 4차 암모늄 염기, 예를 들어 메틸-, 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸-아민, 모노-, 히스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬)-아민, 예컨대 에탄올-, 디에탄올- 또는 트리에탄올-아민, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 또는 2-히드록시-tert-부틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시-저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 N-메틸-D-글루카민, 또는 4차 수산화암모늄, 예컨대 테트라부틸수산화암모늄과 형성된 염이다. 염기성 기, 예를 들어 아미노 기를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 또는 하나 또는 둘 모두의 양성자가 대체된 황산, 하나 이상의 양성자가 대체된 인산, 예를 들어 오르토인산 또는 메타인산, 또는 하나 이상의 양성자가 대체된 파이로인산과의 산 부가염, 또는 상기에 언급된 유기 카르복실산, 술폰산, 술포 또는 포스폰산 또는 N-치환된 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 글루콘산산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산 (= 파모산), 니코틴산 또는 이소니코틴산뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 알파-아미노산, 및 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 2- 또는 3-포스포글리세라이트, 글루코스-6-포스페이트 또는 N-시클로헥실술팜산 (시클라메이트 형성)과의 산 부가염, 또는 다른 산성 유기 화합물, 예컨대 아스코르브산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 산 기 및 염기성 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

본원의 한 실시양태에서, 단리 및 정제의 목적으로, 제약상 비허용되는 염을 사용하는 것이 또한 가능하다.

하기에 언급된 화합물 군은 한정적인 것으로 간주되어서는 안되며, 이보다는, 예를 들어 일반적인 정의를 보다 구체적인 정의로 대체하기 위해서, 상기 군의 화합물 중 일부분은 상기 주어진 정의를 위해 교환 또는 상호교환되거나 또는 적절하게 생략될 수 있다.

본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조에 관한 것이며, 여기서

R¹은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이고,

R²는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 히드록시-저급 알콕시, 할로-(히드록시)-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-(히드록시)-저급 알콕시, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-아미노-저급 알킬, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-아미노-저급 알콕시, 옥소-저급 알콕시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알케닐옥시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알케닐옥시, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시, 피리미디닐티오-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬이고,

R³은 저급 알킬, 폴리할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 임의로 부분적으로 수소화 또는 N-산화된 피리딜-저급 알킬, 티아졸릴-티오-저급 알킬 또는 티아졸리닐티오-저급 알킬, 이미다졸릴티오-저급 알킬, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알킬, 피리미디닐티오-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알카노일-아미노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알킬, 폴리할로-저급 알칸-술포닐아미노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오-모르폴리노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬-카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸; 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 시클로알콕시-저급 알콕시, 히드록시-저급 알콕시; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디- 저급 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐-저급 알콕시 또는 나프틸-저급 알콕시; 저급 알콕시, 폴리할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐-저급 알콕시, 임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알콕시, 임의로 부분적으로 또는 완전히 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알콕시, 예컨대 티아졸릴티오-저급 알콕시 또는 티아졸리닐티오-저급 알콕시, 이미다졸릴티오-저급 알콕시, 임의로 N-산화된 피리딜티오-저급 알콕시, 피리미디닐티오-저급 알콕시, 아미노-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 알카노일아미노-저급 알콕시, 저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 폴리할로-저급 알칸술포닐아미노-저급 알콕시, 피롤리디노-저급 알콕시, 피페리디노-저급 알콕시, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알콕시, 티오모르폴리노-, S-옥소티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시거나, 또는 R⁴와 함께 저급 알킬렌디옥시이거나 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이고,

R⁴는, R³과 함께 저급 알킬렌디옥시이거나 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이거나, 또는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 시클로알콕시이고,

X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,

R⁵는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,

R⁶은 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이고,

R⁷은, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬이고,

R⁸은 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 임의로 히드록실화 또는 저급 알콕시화된 피페리디노-저급 알킬, 예컨대 피페리디노-저급 알킬, 히드록시피페리디노-저급 알킬 또는 저급 알콕시피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-, N'-저급 알킬피페라지노- 또는 N'-저급 알카노일피페라지노-저급 알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬화된 모르폴리노-저급 알킬, 예컨대 모르폴리노-저급 알킬 또는 디메틸모르폴리노-저급 알킬, 또는 임의로 S-산화된 티오모르폴리노-저급 알킬, 예컨대 티오모르폴리노-저급 알킬, S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 디카르복시-저급 알킬, 디-저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 디카르바모일-저급 알킬, 디-(N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일)-저급 알킬, 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐-(히드록시)-저급 알킬 또는 카르바모일-(히드록시)-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 술파모일-저급 알킬, 저급 알킬-술파모일-저급 알킬, 디-저급 알킬술파모일-저급 알킬, 티오카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 디-저급 알킬티오카르바모일-저급 알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 옥소피페리디닐, 퀴놀리닐, 비치환되거나 또는 N-저급 알카노일화된 피페리딜 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴-저급 알킬, 벤즈이미다졸릴-저급 알킬, 옥사디아졸릴-저급 알킬, 피리딜-저급 알킬, 비치환되거나 또는 N-저급 알카노일화된 피페리딜-저급 알킬 또는 피롤리디닐-저급 알킬, 옥소피페리디닐-저급 알킬, 퀴놀리닐-저급 알킬, 모르폴리노-카르보닐-저급 알킬, 또는 비치환되거나 또는 N-저급 알카노일화된 피페리딜-저급 알킬이다.

본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조에 관한 것이며, 여기서

R¹은 수소이고,

R²는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로 및/또는 아미노로 치환된 페닐-저급 알콕시; 임의로 N-산화된 피리딜-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시, 저급 알칸-술포닐-저급 알콕시, 저급 알카노일-저급 알콕시, 임의로 N-산환된 피리딜-저급 알콕시, 시아노-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 저급 알킬카르바모일-저급 알콕시 또는 디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시이고,

R³은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 폴리할로-저급 알콕시이거나, 또는 R⁴와 함께 저급 알킬렌디옥시이고,

R⁴는 수소이거나, 또는 R³과 함께 저급 알킬리덴디옥시이고,

X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,

R⁵는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고,

R⁶은 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노이고,

R⁷은 저급 알킬이고,

R⁸은 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, 예컨대 2-(C₁-C₄ 알카노일아미노)-2-메틸-프로필, 예컨대 2-아세틸아미노-2-메틸-프로필 또는 2-포밀아미노-2-메틸-프로필, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 히드록시피페리디노-저급 알킬, 저급 알콕시피페리디노-저급 알킬, 모르폴리노-저급 알킬, 디메틸모르폴리노-저급 알킬, 티오모르폴리노-저급 알킬, S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-(히드록시)-저급 알킬, 카르바모일-(히드록시)-저급 알킬, 5 또는 6원 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 5 또는 6원 저급 알콕시카르보닐-시클로알킬-저급 알킬, 5 또는 6원 카르바모일시클로알킬-저급 알킬, 5 또는 6원 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 술파모일-저급 알킬, 저급 알킬술파모일-저급 알킬 또는 디-저급 알킬술파모일-저급 알킬, 이미다졸릴-저급 알킬, 옥소피롤리디닐-저급 알킬, 벤즈이미다졸릴-저급 알킬, 옥사디아졸릴-저급 알킬, 피리딜-저급 알킬, 옥소피페리디닐-저급 알킬 또는 퀴놀리닐-저급 알킬, 피페리딘-4-일-저급 알킬 또는 1-C₁-C₇-저급 알카노일피페리딘-4-일-저급 알킬이다.

상기 모두의 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조에 관한 것이며, 여기서

R¹ 및 R⁴는 수소이고,

R²는 C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 3-메톡시프로필옥시, 또는 C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 4-메톡시부틸이고,

R³은 C₁-C₄ 알킬, 예컨대 이소프로필 또는 tert-부틸, 또는 C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메톡시이고,

R⁶은 아미노이고,

X는 메틸렌이고,

R⁵ 및 R⁷은 분지형 C₁-C₄ 알킬, 예컨대 이소프로필이고,

R⁸은 카르바모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2- 또는 3-카르바모일프로필, 2-(3-카르바모일)프로필 또는 1-(2-카르바모일-2-메틸)프로필, N-C₁-C₄ 알킬카르바모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 3-(N-메틸카르바모일)프로필, 1-(N-메틸카르바모일)프로프-2-일, 2-(N-메틸-카르바모일)프로프-1-일, 특히 (2R)-(N-메틸카르바모일)프로프-1-일, N,N-디-C₁-C₄ 알킬카르바모일-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 N,N-디메틸카르바모일메틸 또는 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필, 모르폴리노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필 또는 1-(2-모르폴리노-2-메틸)프로필, 티오모르폴리노-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-티오모르폴리노에틸, 4-(1-C₁-C₄ 알카노일피페리딜)-C₁-C₄ 알킬, 예컨대 2-[4-(1-아세틸)피페리디닐]에틸, 2-옥소피롤리디닐-C1-C4 알킬, 예컨대 2-옥소피롤리딘-5(S)-일메틸 또는 2-옥소피롤리딘-5(R)-일메틸이다.

특히, 주쇄의 비대칭 탄소 원자 중 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 바람직하게는 4개 모두가 하기 화학식 Ia에 나타낸 입체화학적 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 효과적이다.

<화학식 Ia>

(변수는 각각 상기에 정의된 바와 같음)

따라서, 본 발명은 바람직하게는, 주쇄의 비대칭 탄소 원자 중 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 바람직하게는 4개 모두가 화학식 Ia에 나타낸 입체화학적 배열을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다.

본 발명은 매우 특히, X가 메틸렌인 것이 바람직한 것으로서 기재된, 상기 정의된 화학식 I 및 Ia의 화합물의 제조에 관한 것이다.

본 발명은 구체적으로, 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염으로의 제조에 관한 것이다.

적합한 락톤 고리-함유 화합물 및/또는 락탐 고리-함유 화합물은, 본원에 기재된 조건하에서 아민 및 촉매 (모노카르복실산 촉매 또는 다른 촉매)와 반응하는 경우 이들의 락톤 고리 및/또는 락탐 고리가 개환될 수 있는 화합물을 포함할 수 있다.

비제한적인 한 실시양태에서, 락톤 고리-함유 화합물 및/또는 락탐 고리-함유 화합물은, 본원에 기재된 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물 이외의 락톤 고리-함유 화합물 및/또는 락탐 고리-함유 화합물을 포함할 수 있다.

락톤의 일부 비제한적인 예에는 α-락톤, β-락톤, γ-락톤, δ-락톤, ε-락톤 및 ζ-락톤이 포함된다. 한 실시양태에서, 락톤 고리-함유 화합물은 적어도 γ-데카노락톤, β-부티로락톤, δ-데카노락톤, β-프로피오락톤, D-글루코노-δ-락톤, ε-카프로락톤, δ-카프로락톤, γ-부티로락톤, γ-카프로락톤, (4R,4aS,7R,7aR)-4-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7-메톡시-2,2-디메틸디히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3]디옥신-6(4aH)-온, (3aR,6R,6aR)-6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4(3aH)-온 및 (3aR,4S,5R,6aS)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온, 및 이들의 조합 중의 하나이다.

또다른 실시양태에서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.

<화학식 IV>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ 및 X는 정의된 바와 같고, X¹은 아미노-보호기이다.

상기 방법의 바람직한 변형은, 활성화된 에스테르로서의, 화학식 I의 카르복실산으로부터 유래하고 화학식 IV (여기서, X는 메틸렌임)를 갖는 내부 에스테르 (γ-락톤)를, 하기 기재된 바와 같은 화학식 V: H₂N-R^*의 화합물과 반응시킴으로써 수행되며, 반응에 참여하는 기를 제외하고 반응물에 존재하는 유리 관능기는 상기 언급된 바와 같이 필요에 따라 보호된 형태로 존재하고, 임의의 보호기는 상기에 기재된 바와 같이 제거된다. 아미드 결합의 형성을 수반하는 락톤 고리의 개환은, 임의로 적합한 촉매 (카르복실산 또는 카르복실산 이외의 촉매)의 존재하에 본원에 기재된 조건하에서 수행될 수 있다. 특히, γ-락톤 (IV)은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 대략 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 카르복실산 촉매 또는 비-카르복실산 촉매, 예컨대 2-히드록시피리딘 및/또는 트리에틸아민의 존재하에, 용매 없이 또는 극성 용매, 예를 들어 저급 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드, 우레아, 예를 들어 N,N'-디메틸-N,N'-프로필에닐우레아, 저급 알콕시-저급 알칸올, 예를 들어 디에틸렌 글리콜 모노-메틸 에테르의 존재하에, 디메틸 술폭시드 중에서 또는 언급한 용매의 혼합물 중에서 또는 언급한 용매 중 하나 이상과 물의 혼합물 중에서, 하기 기재된 바와 같은 화학식 V: H₂N-R^*의 1차 아민과 반응할 수 있다 (본원에 언급된 해설은 보호기에 관하여 적용됨).

본 발명은 특히, 주쇄의 비대칭 탄소 원자 중 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 바람직하게는 모두가 하기 화학식 IVa에 나타낸 입체화학적 배열을 갖는 화학식 IV의 중간체 화합물 및 그의 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 IVa>

(변수는 각각 상기 정의된 바와 같음)

본 발명은 매우 특히, 화학식 IVa의 중간체 화합물 및 그의 염을 사용하는 방법에 관한 것이며, 여기서

R¹ 및 R⁴는 수소이고,

R²는 C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 3-메톡시프로필옥시, 또는 C₁-C₄ 알콕시-C₁-C₄-알킬, 예컨대 3-메톡시부틸이고,

R³은 C₁-C₄ 알킬, 예컨대 이소프로필 또는 tert-부틸, 또는 C₁-C₄ 알콕시, 예컨대 메톡시이고,

X는 메틸렌이고,

R⁵ 및 R⁷은 분지형 C₁-C₄ 알킬, 예컨대 이소프로필이고,

X¹은 C₁-C₇ 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐이다.

또다른 추가의 실시양태에서, 하기 화학식 VI의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물이 제공된다.

<화학식 VI>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 정의된 바와 같고, -OR 기는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 에테르화된 히드록실 기이며, R은 히드록실 보호기이다.

한 실시양태에서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물은 바람직하게는 1,1-디메틸에틸 [(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸]-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트를 포함할 수 있다.

락탐의 일부 비제한적인 예에는 α-락탐, β-락탐, γ-락탐, δ-락탐, ε-락탐 및 ζ-락탐이 포함된다.

본원의 한 실시양태에서, 락톤-고리 함유 및 락탐 고리-함유 화합물은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염일 수 있다.

<화학식 A>

상기 식에서,

R³은 C_{1 -7} 알킬 또는 C_{3 -8} 시클로알킬이고; R⁴는 C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{3 -8} 시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C_{1 -4} 알킬이며, 이들 각각은 C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 알킬, OH, C_{1 -4} 알킬아미노, 디-C_{1 -4} 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 또는 비치환된다. 본원의 한 실시양태에서, 우선 화학식 A의 락톤 잔기가 본원에 기재된 방식으로 개환된 다음, 동일하거나 또는 상이한 방식으로 락탐의 후속적인 개환이 일어나거나, 또는 그 반대이며, 그 후 원하는 경우, 상기의 화합물은 본원에 기재된 방식 또는 다른 방식으로 알리스키렌으로 전환될 수 있다. 물리적으로 본원에 첨부된 미국 특허 공보 제2008/0262246호 (그 개시내용 전문이 본원에 포함되고, 그 전문이 주요 개시내용의 일부분으로 간주됨)는 알리스키렌을 제조하기 위한 대안적인 방법을 함유한다.

본원의 또다른 실시양태에서, 락톤-고리 함유 및 락탐 고리-함유 화합물은 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 염일 수 있다.

<화학식 B>

상기 식에서,

각각의 R¹은 서로 독립적으로 수소; C_{1 -7} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬 또는 벤질이고, 특히 R¹ 둘 모두는 분지형 C_{3 -6} 알킬, 예컨대 이소프로필이고;

Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화 기이다.

또한, 상기 기재된 화합물 A 또는 B의 임의의 중간체, 또는 그로부터 임의의 레닌 억제제에 대한 중간체로서 형성되며 락톤 고리 및/또는 락탐 고리를 함유한 화합물이, 본원에서 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물로서 사용될 수 있다.

상기에 언급된 바와 같이, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 및 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 포함한, 본원에 기재된 임의의 화합물은 하나 이상의 보호기를 함유할 수 있다.

보호기의 하나의 특징은, 이들이 예를 들어, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 별법으로 생리학상 조건 하에서 (예를 들어, 효소 절단에 의해) 쉽게, 즉 원하지 않는 2차 반응의 발생 없이 제거될 수 있다는 것이다. 상이한 보호기는, 상이한 단계에서 다른 보호기는 손상되지 않은 채로 남아있으면서 이들이 선택적으로 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 상응하는 별법은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 보호기(들)는 아민과의 반응 전에 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 (또는 그의 염) 및 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물 상에 존재할 수 있거나, 또는 별법으로 아민과의 반응 전에 제거될 수 있다는 것을 본원에서 이해할 것이다. 상기의 보호기(들)가 아민과의 반응 전에 제거되지 않는 경우, 이러한 보호기(들)는 상기 아민과의 반응 후에, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 레닌 억제제 중간체, 레닌 억제제, 또는 이들의 염 중 임의의 하나 이상을 제공할 수 있는 전환 단계 (예를 들어, 탈보호 단계)에서 제거될 수 있다. 보호기는, 본원에는 상세하게 기재되지 않을 것이지만 당업자에게는 널리 공지되어 있는 임의의 방식으로 제거될 수 있고, 이러한 보호기는 본원에 추가적으로 또는 별법으로 기재된 바와 같은 방식으로 제거될 수 있다.

반응이 방지되어야 하는 출발 물질의 관능기, 특히 카르복시, 아미노, 히드록시 및 머캅토 기는, 펩티드 화합물의 합성 및 세팔로스포린 및 페니실린뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에도 통상적으로 사용되는 적합한 보호기 (통상의 보호기)에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원하지 않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 등에 대하여 관능기를 보호하기 위한 것으로 의도된다. 특정 경우에, 보호기는 또한, 반응이 선택적으로, 예를 들어 입체선택적으로 진행되도록 유도할 수 있다. 보호기가 예를 들어, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 그리고 또한 효소적으로, 예를 들어 생리학상 조건하에서 쉽게, 즉 원하지 않는 2차 반응의 발생 없이 제거될 수 있다는 것이 보호기의 특징이다. 그러나 보호기는 또한 최종 생성물에도 존재할 수 있다. 보호된 관능기를 갖는 화학식 I의 화합물은, 유리 관능기를 갖는 상응하는 화합물보다 더 큰 대사 안정성을 갖거나 또는 일부 다른 방식에서 보다 양호한 약역학적 특성을 가질 수 있다.

상기 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이들의 제거를 위한 반응은, 예를 들어 표준 실무, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides", Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" ("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basle 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" ("The Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives"), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.

아미노-보호기 X¹은, 예를 들어 저급 알카노일 이외의 아실 기, 또한 아릴메틸, 저급 알킬티오, 2-아실-저급 알크-1-에닐 또는 실릴이다. X¹-N(X²)- 기는 또한 아지도 기의 형태일 수 있다.

저급 알카노일 이외의 아실 기는, 예를 들어 할로-저급 알카노일, 예를 들어 2-할로아세틸, 예컨대 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸, 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들어 할로-, 저급 알콕시- 또는 니트로-치환된 벤조일, 예를 들어 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일, 또는 저급 알킬 라디칼의 1-위치에 분지되거나 또는 1- 또는 2-위치에서 적합하게 치환된 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 3차 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 비치환되거나 또는 예를 들어, 저급 알킬 (예를 들어, 3차 저급 알킬, 예컨대 3차 부틸), 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시, 히드록시), 할로겐 (예컨대, 염소) 및/또는 니트로로 단일 또는 다치환된 페닐인 1 또는 2개의 아릴 라디칼을 갖는 아릴메톡시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐, 예컨대 4-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐, 예컨대 디(4-메톡시페닐)메톡시카르보닐, 아로일메톡시카르보닐 (여기서, 아로일 기는 바람직하게는 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐, 예컨대 브롬으로 치환된 벤조일임), 예를 들어 펜아실옥시카르보닐, 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시카르보닐 또는 2-요오도-에톡시카르보닐, 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카르보닐, 또는 트리아릴실릴-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 2-트리페닐실릴에톡시카르보닐이다.

아미노-보호기로서 사용될 수 있는 2-아실-저급 알크-1-에닐 라디칼에서 아실은, 예를 들어 저급 알칸카르복실산, 비치환되거나 또는 예를 들어, 저급 알킬 (예컨대, 메틸 또는 3차 부틸), 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시), 할로겐 (예컨대, 염소) 및/또는 니트로로 치환된 벤조산, 또는 특히 탄산 반에스테르, 예컨대 탄산 저급 알킬 반에스테르의 상응하는 라디칼이다. 상응하는 보호기는 특히 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일, 예를 들어 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일, 또는 저급 알콕시카르보닐-프로프-1-엔-2-일, 예를 들어 1-에톡시-카르보닐-프로프-1-엔-2-일이다.

실릴아미노 기는, 예를 들어 트리-저급 알킬실릴아미노 기, 예를 들어 트리메틸실릴아미노이다. 실릴아미노 기의 규소 원자는 오직 2개의 저급 알킬 기, 예를 들어 메틸 기에 의해, 그리고 화학식 I의 제2 분자의 아미노 기 또는 카르복시 기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 보호기를 갖는 화합물은, 예를 들어 실릴화제로서 디메틸클로로실란을 사용하여 제조될 수 있다.

아미노 기는 또한 양성자화된 형태로 전환되어 보호될 수 있으며, 상응하는 적합한 음이온은, 특히 강한 무기산, 예컨대 황산, 인산 또는 할로겐화수소산의 음이온, 예를 들어 염소 또는 브롬 음이온, 또는 유기 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산의 음이온이다.

바람직한 아미노-보호기 X¹은 탄산 반에스테르의 아실 라디칼, 예컨대 저급 알콕시카르보닐, 특히 tert-부틸옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐, 비치환되거나 또는 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 니트로- 및/또는 할로-치환된 α-페닐- 또는 α,α-디페닐-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시-카르보닐 또는 디페닐메톡시카르보닐, 또는 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 또한 트리틸 또는 포르밀이다.

히드록시-보호기 X³은, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 할로겐 (예컨대, 염소)으로 치환된 저급 알카노일, 예를 들어 2,2-디클로로아세틸, 또는 특히 보호된 아미노 기에 대해 언급된 탄산 반에스테르의 아실 라디칼이다. 바람직한 히드록시-보호기는, 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐 또는 트리틸이다. 추가의 적합한 히드록시-보호기 X³은 트리-저급 알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴, 쉽게 제거가능한 에테르화 기, 예를 들어 알킬 기, 예컨대 3차 저급 알킬, 예를 들어 3차 부틸, 옥사- 또는 티아-지방족 또는 -지환족, 특히 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 -지환족, 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1-저급 알콕시-저급 알킬 또는 1-저급 알킬티오-저급 알킬, 예를 들어 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸, 또는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 2-옥사- 또는 2-티아-시클로알킬, 예를 들어 2-테트라히드로푸릴 또는 2-테트라히드로피라닐, 또는 상응하는 티아 유사체, 및 또한 1-페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 또는 트리틸이며, 여기서 페닐 라디칼은, 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 염소), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 및/또는 니트로로 치환될 수 있다.

X² 및 X³에 의해 함께 형성된 2가 보호기는, 예를 들어 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 메틸렌 기이며, 따라서 이는 비치환되거나 또는 치환된 알킬리덴, 예컨대 저급 알킬리덴, 예를 들어 이소프로필리덴, 시클로알킬리덴, 예컨대 시클로헥실리덴, 또한 카르보닐 또는 벤질리덴이다.

X⁴가 에테르화 또는 에스테르화된 반응성 히드록시인 경우, 말단기 -(=O)-X⁴는 관능기가 반응성으로 개질된 카르복실산 관능기이며, 이는 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 무수물의 형태이다. 반응성 산 유도체는 또한 동일계에서 형성될 수 있다.

또한, 본원에 기재된 임의의 아미드의 아미도 질소는 필요에 따라 보호된 다음, 상응하는 보호된 화합물 또는 그의 염에서 제거될 수 있다. 이에 따라, 이러한 제조 단계 또한 본 발명의 실시양태를 형성한다.

본원의 또다른 실시양태에서, 임의의 아민이 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물과의 반응에 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 아민의 비제한적인 적합한 예는, 아미노분해 반응에서 본원에 기재된 바와 같은 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 및 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 반응할 수 있는 임의의 아민을 포함할 수 있다.

아민의 적합한 일부의 비제한적인 예는, 비치환되거나 또는 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 또는 예를 들어 메틸-, 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸-아민, 모노-, 히스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬)-아민, 예컨대 에탄올-, 디에탄올- 또는 트리에탄올-아민, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 또는 2-히드록시-tert-부틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시-저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 N-메틸-D-글루카민을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 아민은 N 삼치환된 (C_{1 -7} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬, 페닐 및/또는 페닐-C_{1 -4} 알킬) 아민을 비롯한 3차 아민, 예컨대 비제한적인 예로 트리메틸아민, DBU, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 4-디메틸아미노피리딘을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 아민은 적어도 1차 아민 및 2차 아민 중 하나이다. 보다 바람직하게는, 아민은 화학식 V: H₂N-R^*의 1차 아민 또는 그의 염이며, 여기서 R^*은 R⁸에 대해 정의된 바와 같은데, 즉 이는 저급 알킬, 시클로알킬, 유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-저급 알킬; 저급 알킬렌으로, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-저급 알카노일화 또는 N'-저급 알킬화된 아자-저급 알킬렌으로, 옥사-저급 알킬렌으로 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌으로 N-저급 알카노일화 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-저급 알킬; 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-저급 알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 비치환되거나 또는N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 티오카르바모일-저급 알킬, 비치환되거나 또는N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 술파모일-저급 알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소화 및/또는 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 임의로 수소화 및/또는 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼로 치환된 저급 알킬이다.

본원의 표현 "저급 알킬렌"은, 약 8개 이하의 탄소 원자 및 바람직하게는 약 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 포함할 수 있다. 저급 알카노일옥시는 또한, 용어 "저급"이 본원에서 "알킬화된 티오카르바모일" 및 "알킬화된 술파모일"과 함께 사용되는 경우와 같이, 1 내지 약 8개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

1차 아민의 예에는 C_{3 -8} 시클로알킬아민, 예컨대 시클로헥실아민, 1차 방향족 아민 예컨대, 아닐린, 아릴 알킬 아민, 예컨대 벤질아민, 및 아릴 분지형 알킬 아민, 예컨대 페닐- 또는 나프틸에틸아민이 포함된다. 2차 아민에는 N 이치환된 (C_{1 -7} 알킬, C_{3 -8} 시클로알킬, 페닐 및/또는 페닐-C_{1 -4} 알킬) 아민, 예컨대 디(C_{1 -7} 알킬) 아민 또는 디시클로헥실아민이 포함된다.

아민의 바람직한 하나의 예는 하기 화학식 VII의 아민을 포함할 수 있다.

<화학식 VII>

본원에서 사용될 수 있는 카르복실산은, 락톤 개환 및/또는 락탐 개환에 영향을 미쳐 개환된 생성물(들)을 제공한 다음, 아민과의 반응으로 최종 아미드 생성물(들)을 제공할 수 있는 임의의 산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 카르복실산은 6 내지 약 30개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 가장 바람직하게는 약 6 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유한다. 카르복실산의 탄소 원자의 상기 범위에 대한 하한점은 또한 8, 10 및 12개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 카르복실산은 화학식 RCOOH의 모노카르복실산이고, 여기서 R은 임의로 할로겐화된 유기 기이며, 보다 바람직하게는, 유기 기는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R에 대한 적합한 알킬 기는 메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2-에틸헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 이소헵틸, 시클로헵틸, 네오헵틸; n-옥틸; 2-옥틸; 3-옥틸; 4-옥틸; 이소옥틸; 네오옥틸; n-노닐; 2-노닐; 3-노닐; 4-노닐; 5-노닐; 이소노닐; 네오노닐, 및 n-데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 에이코실, 헤니코실, 트리아콘틸 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R에 대한 바람직한 알킬 기는 6 내지 8개 탄소 원자의 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, R에 대한 알킬 기는 2-헥실, 3-헥실, 3-헵틸, 4-헵틸, 3-옥틸, 4-옥틸 및 5-옥틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

R이 포화된 적합한 모노카르복실산은 2-에틸헥산산, 2-프로필펜탄산, 옥탄산 및 트리클로로아세트산을 포함한다.

상기 화학식 모노카르복실산의 R 기가 시클로알킬인 경우, 이러한 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 시클릭 모노카르복실산에는 시클로펜탄산 및 시클로헥산카르복실산 (시클로헥산산)이 포함된다.

적합한 모노카르복실산에는 R이 불포화된 것인, 예를 들어 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐 등인 모노카르복실산이 포함된다. 적합한 불포화 모노카르복실산에는 티글린산 ((E)-2-메틸부트-2-엔)산) 및 5-헥센산이 포함된다.

모노카르복실산의 R 기가 아릴 또는 치환된 아릴인 경우, 이러한 기는 페닐, 메톡시페닐, 아민-치환된 페닐, 할로겐-치환된 페닐 등일 수 있다. 적합한 아릴 및 치환된-아릴 카르복실산의 예에는 벤조산, o-아니소산 (2-메톡시벤조산), 트리메틸아미노벤조산, 2-메톡시벤조산, 3-메톡시벤조산, 2-메틸벤조산, 3-메틸벤조산, 3-요오도벤조산, 3-클로로벤조산, f-트리플루오로메틸벤조산, f-니트로벤조산 등이 포함된다.

폴리카르복실산은 또한 본원에서 개환 촉매로서 사용하기에 적합하다. 유용한 폴리카르복실산 중에 디카르복실산, 예컨대 푸마르산, 말산 및 타르타르산이 포함된다.

아미드 결합을 형성하기 위한 축합은, 비제한적인 한 실시양태에서 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 표준 실무, 예컨대 문헌 [Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4th edition, Volume 15/II (1974), Volume IX (1955), Volume E 11 (1985)], [Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980'] 또는 [M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있으며, 아미드 결합을 형성하기 위한 이러한 축합은 또한 다른 비제한적인 한 실시양태에서, 나열된 카르복실산 촉매의 존재하에 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

비제한적인 한 실시양태에서, 축합은 알. 메리필드(R. Merrifield)로부터 기원한 고체-상 합성으로 공지되어 있는 기법에 따라 수행될 수 있으며, 이는 예를 들어, 문헌 [Angew. Chem. 97, 801-812 (1985)], [Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984)] 또는 [R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 5131-5135 (1985)]에 기재되어 있다.

비제한적인 한 실시양태에서, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민의 반응은, 카르복실산 촉매 이외의 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 카르복실산 촉매 이외의 상기 촉매의 일부 예에는 금속 염, 예를 들어 나트륨 2-에틸헥사노에이트; 트리에틸아민; 2-히드록시피리딘; 유기산 및 무기산; 및 이들의 조합이 포함된다. 이러한 한 실시양태에서, 개환된 생성물, 즉 이러한 촉매의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민의 반응 생성물은, 본원에 기재된 전환에 노출될 수 있고, 특히 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 보호기의 탈보호에 노출될 수 있다.

본원의 한 실시양태에서, 카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응은, 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기 충분한 조건하에서 수행될 수 있다. 개환을 위한 조건은 선택되는 특정 반응물 및 촉매에 따라 달라질 수 있고, 이에 따라 그리고 본원에 기재된 바와 같이 조정될 수 있다. 예를 들어, 개환을 위한 상기의 조건은, 특히 본원에 기재된 몰 양, 온도 및 시간을 포함할 수 있다.

카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응에 관하여, 상기의 개환은, 용매 (예를 들어, 용융 상태)의 부재하에서 수행될 수 있지만, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 용매가 약 0.1 M 내지 약 2 M, 바람직하게는 0.5 M 내지 약 1.5 M, 바람직하게는 약 0.9 M 내지 약 1.1 M의 양으로 사용될 수도 있다.

카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 130℃ 및 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 120℃일 수 있다. 본원의 또다른 실시양태에서, 카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응은 약 90℃ 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 125℃ 및 가장 바람직하게는 약 118℃ 내지 약 122℃이다.

놀랍게도, 본원에 기재된 양의 카르복실산 촉매를, 사용된 락톤의 몰양에 대해 약 0.5 당량 내지 약 1.5 당량의 양으로 사용함으로써, 반응 평형을 제공하기 위해 과다 몰양의 촉매가 필요하지 않다는 것이 밝혀졌다. 더욱 놀라운 것은, 카르복실산 촉매 이외의 촉매, 예를 들어 금속 염 촉매가 요구되지 않고, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민의 반응이, 예를 들어 금속 염 촉매의 부재하에, 예컨대 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 부재하에 진행될 수 있다는 것이다. 바람직하게는, 카르복실산 촉매의 양은, 사용된 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물의 몰 양에 대해 약 0.6 내지 약 1.4 당량, 보다 바람직하게는 사용된 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물의 몰 양에 대해 약 0.8 내지 약 1.2 당량 및 가장 바람직하게는 사용된 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물의 몰 양에 대해 약 0.9 내지 약 1.1 당량일 수 있다.

카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응에 사용된 아민의 양은, 사용된 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산에 대한 중간체 화합물의 양을 기준으로 약 1 내지 약 50, 바람직하게는 약 2 내지 약 35 및 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 20 몰 당량일 수 있다.

카르복실산 이외의 촉매의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응에 관하여, 상기 개환은, 카르복실산 촉매 이외의 촉매를 사용하는 방법에서의 촉매의 양이, 사용된 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물의 몰 당량을 기준으로 약 0.5 당량 내지 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.6 및 가장 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.4 몰 당량인 것을 제외하고는, 카르복실산 촉매의 사용에 대해 본원에 나타낸 것과 동일한 반응 조건에서 수행될 수 있다.

카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응은, 원하는 수준의 개환된 생성물을 수득하기 위해 필요한 것으로 여겨지는 기간 동안 진행될 수 있고, 이 기간은 사용된 반응 조건 및 특정 성분에 따라 달라질 수 있다. 원하는 수준의 반응은 70％ 초과의 개환된 생성물로의 전환율, 바람직하게는 80％ 초과의 개환된 생성물로의 전환율, 및 가장 바람직하게는 90％ 초과의 개환된 생성물로의 전환율을 포함할 수 있으며, 이러한 백분율은 반응물인 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물, 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물의 몰 양을 기준으로 한다.

한 실시양태에서, 놀랍게도, 원하는 수준의 개환된 생성물로의 상기 전환율로, 카르복실산의 존재하에 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 아민과 반응시키기 위한 시간은 약 5분 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 10분 내지 약 6시간 및 가장 바람직하게는 약 20분 내지 약 1.5시간 지속될 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서, 원하는 수준의 개환된 생성물로의 상기 전환율로, 모노카르복실산 존재하에 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 아민과 반응시키기 위한 시간은 약 40분 내지 약 3시간 지속될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 원하는 수준의 개환된 생성물로의 상기 전환율로, 카르복실산의 존재하에 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 아민과 반응시키기 위한 시간은, 금속 염 촉매를 사용하는 동등한 반응보다 10배 초과로 더 짧게 지속되고, 바람직하게는 금속 염 촉매를 사용하는 동등한 반응보다 20배 초과로 더 짧게 지속되고, 가장 바람직하게는 금속 염 촉매를 사용하는 동등한 반응보다 50배 초과로 더 짧게 지속되는 시간으로 계속될 수 있다. 촉매를 지칭할 때, 표현 "카르복실산 이외"는 금속 염 촉매와 동등하고, 그 반대일 수 있거나, 또는 금속 염 촉매, 특히 예를 들어, 본원에 기재된 금속 염 촉매, 예를 들어 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 함유하는 클래스를 포함할 수 있다.

본원의 특정 한 실시양태에서, 락톤 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기에 충분한 조건은, 약 80℃ 내지 약 160℃의 온도에서 약 5분 내지 약 5시간의 기간 동안 반응시키는 것을 포함한다.

카르복실산의 존재하의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이 반응의 반응 생성물 (개환된 생성물)은, 예를 들어 알리스키렌과 같은 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 그것 자체 (또는 그의 염)일 수 있거나, 또는 예를 들어 알리스키렌과 같은 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 (또는 그의 염)으로 전환될 수 있는 중간체일 수 있다.

개환된 생성물을 목적하는 생성물 (예컨대, 알리스키렌 또는 그의 염(들))로 전환시키기 전에, 개환된 생성물의 반응 혼합물은 당업계에 공지된 수단에 의한, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 특히 물 사이에 분배하여 층을 분리하는 것에 의한, 개환된 생성물의 분리에 노출될 수 있다. 이어서, 분리된 개환 생성물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 분리된 유기상으로부터 결정화될 수 있다.

비제한적인 한 실시양태에서, 개환된 생성물의 전환은 당업자에게 공지되어 있는 임의의 중간체 합성 단계(들)를 포함할 수 있고, 이는 개환된 생성물 및 목적하는 생성물, 예를 들어 특정 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌에 따라 달라질 것이다.

개환된 생성물의 이러한 전환은, 다른 임의의 단계들 중에서, 본원에 기재된 바와 같은 보호기(들)를 탈보호 단계에서 제거한 다음, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민을 카르복실산의 존재하에 (또는 별법으로, 카르복실산 촉매 이외의 촉매, 예를 들어 금속 염 촉매의 존재하에) 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.

탈보호 단계에 더하여, 또는 이에 대한 별법으로, 개환된 생성물의 전환은 또한 임의의 활성화 기(들) (Act)를 제거하는 단계, 및 필요에 따라, 개환된 생성물, 즉 수득가능한 유리 화합물 또는 수득가능한 염을 각각 염 또는 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 염으로의 전환은, 염을 그의 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 또는 별법으로, 상기의 활성화 기 제거 또는 전환은 또한, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응 전에 일어날 수 있다.

본원에 사용된 (Act)는 비제한적인 예의 아미노 보호기, 특히 카르바메이트 또는 그의 염과 같은 보호기로부터 선택된 활성화 기이다. 활성화 기는, 본원에 기재된 임의의 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물, 또는 이들 중 임의의 하나 이상에 대한 전구체의 질소에 도입될 수 있다.

또는 별법으로, 개환된 생성물의 전환은 또한, (i) -OR 기로부터 히드록시메틸 기를 유리시키거나 (여기서, -OR은 유리되거나 또는 에스테르화 또는 에테르화된 히드록실 기이며, R은 개환된 반응 생성물의 주쇄에 직접 결합된 히드록실 보호기임), 또는 상기의 -OR 기를 환원을 통해 수소로 대체하는 단계; 또는 (ii) 개환된 반응 생성물의 주쇄에 결합된 아지도 기를, 수소를 이용하여 아미노로 환원시키는 단계를 포함할 수 있다.

비제한적인 한 실시양태에서, 개환된 생성물의 전환은, 비제한적인 예의 아지드, 아미노 보호기 및 히드록실 보호기와 같은 임의의 보호기(들)의 탈보호를 포함할 수 있다. 본원에서 언급된 바와 같이, 이러한 탈보호는, 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응 전에 (카르복실산 촉매 또는 카르복실산 이외의 촉매가 사용되는지에 관계 없이), 추가적으로 또는 별법으로 일어날 수 있다.

카르복실산 촉매 이외의 촉매가 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민 사이의 반응에 사용되는 경우, 하나 이상의 탈보호 단계가 수성 할로겐 산을 사용하여, 상기 반응 전에 및/또는 그 후에 일어날 것이라는 것을 이해할 것이다.

본원에 기재된 탈보호는, (분리된 또는 반응 혼합물 중의) 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 수성 산, 바람직하게는 수성 할로겐 산과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 비제한적인 한 실시양태에서, 수성 할로겐 산은 염산 수용액, 바람직하게는 진한 염산 수용액, 수성 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다른 수성 산은 황산 및 임의의 수성 무기산을 포함할 수 있다. 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 수성 할로겐 산의 상기 접촉은 그 자체로, 하나 이상의 보호기(들)를 탈보호시킬 수 있다.

한 실시양태에서, 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물은 기체 할로겐 산의 부재하에, 예를 들어 단독의 기체 염산 또는 디이소프로필 에테르 중의 기체 염산의 부재하에 수성 할로겐 산과 접촉된다.

상기 기재된 바와 같이, 개환된 생성물은 카르복실산 이외의 촉매를 사용하여 수득될 수 있다. 개환된 생성물을 카르복실산 이외의 촉매를 사용하여 수득하는 실시양태에서, 상기의 개환된 생성물은 본원에 기재된 것과 동일한 전환 단계(들), 예를 들어 수성 할로겐 산을 사용하는 동일한 탈보호 단계에 노출될 수 있다.

임의로, 할로겐 산은 용매 중에 현탁될 수 있다. 용매는 물, 에스테르, 알콜, 에테르, 시클릭 에테르, 액체 방향족 탄화수소, 니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 산 아미드, 헤테로시클릭 질소 염기, 카르복실산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, THF, TBME, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 피리딘, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세트산 무수물, 시클로헥산, 헥산, 이소펜탄, 디이소프로필 에테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원의 바람직한 한 실시양태에서, 카르복실산의 존재하의 락톤 (IV)과 아민 (V)의 반응에 이어서 반응 생성물을 전환시키는 단계는, 개환된 반응 생성물을 X¹ 보호기를 제거함으로써 탈보호시켜 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 생성하는 단계를 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 반응 생성물을 탈보호시키는 단계는 용매의 부재하의 또는 용매 중의 수성 할로겐 산을 사용하는 것을 포함할 수 있다.

본원의 바람직한 다른 한 실시양태에서, 카르복실산의 존재하의 락톤 (VI)과 아민 (V)의 반응에 이어서 반응 생성물을 전환시키는 단계는, (i) -OR 기로부터 히드록시메틸을 유리시키거나 또는 -OR 기를 환원을 통해 수소로 대체하는 단계; (ii) 아지도 기를 수소를 사용하여 아미노로 환원시키는 단계; 및 (iii) 존재하는 임의의 보호기를 탈보호시켜 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 단계 (i) 및 (ii)는 임의의 순서로 및/또는 동시에 수행될 수 있다.

본원에 기재된 화학식 V와의 반응(들)에 화학식 VI를 사용하는 경우, 반응(들)에 참여해서는 안되는 화학식 VI의 관능기는, 본원에 언급된 보호기 중 하나에 의해 보호된다. 예를 들어, 상기 식에서 -OR 기는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시 기이며, R은 바람직하게는 히드록시-보호기, 예컨대 특히 이소부티릴이다. 화학식 VI와 V의 상기 반응(들)에서, 화학식 V의 R^*은 화학식 I 하에 R⁸에 대해 주어진 의미 중 하나를 갖고, 바람직한 경우 상기 반응은, -OR 기로부터 히드록시메틸을 유리시키거나 또는 환원을 통해 -OR 기를 수소로 대체한다.

아지도 기의 환원에 적합한 환원제는, 임의로 관능화된 히드록시 기, 또는 아지도 기를 상기 방법의 반응 조건하에 선택적으로 또는 화학식 I의 화합물에 존재하는 아미드 기보다 더 신속하게 환원시키는 환원제이다.

환원은 바람직하게는 적합한 중금속 촉매, 예를 들어 라니(Raney) 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매, 예를 들어 활성 탄소 상의 백금 또는 팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 수행된다.

가장 바람직하게는, 할로겐 산에 대한 용매는 에틸 아세테이트이다.

바람직한 하나의 비제한적인 실시양태에서, (분리된 또는 반응 혼합물 중의) 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 수성 할로겐 산 (어느 용매도 포함하지 않음)과 접촉시키는 단계는, 약 20초 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30초 내지 약 30분 및 가장 바람직하게는 약 1분 내지 약 10분의 기간 동안 수행될 수 있다.

바람직한 또다른 비제한적인 실시양태에서, (분리된 또는 반응 혼합물 중의) 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 수성 할로겐 산 (용매를 포함함)과 접촉시키는 단계는, 약 1분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 2분 내지 약 30분 및 가장 바람직하게는 약 5분 내지 약 10분의 기간 동안 수행될 수 있다.

(분리된 또는 반응 혼합물 중의) 상기 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물이 (용매 중의 또는 용매가 없는) 수성 할로겐 산과 접촉되는 온도는, 약 0 내지 약 50, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 및 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃일 수 있다.

본원의 한 실시양태에서, (분리된 또는 반응 혼합물 중의) 상기 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물이 (용매 중의 또는 용매가 없는) 수성 할로겐 산과 접촉되는 온도는, 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃ 및 가장 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃일 수 있다.

개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 접촉할 수 있는 수성 할로겐 산의 양은, 약 1 당량 내지 약 30 당량, 바람직하게는 약 5 당량 내지 약 20 당량 및 가장 바람직하게는 약 8 당량 내지 약 15 당량을 포함할 수 있다. 비제한적인 한 실시양태에서, 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 접촉할 수 있는 수성 할로겐 산의 바람직한 양은, 약 12 당량을 포함할 수 있다.

상기 개환된 생성물을 (용매 중의 또는 용매가 없는) 할로겐 산과 접촉시킨 다음, 목적하는 반응 생성물(들) (예를 들어, 알리스키렌 및/또는 그의 염)이 95％ 초과, 바람직하게는 97％ 초과 및 가장 바람직하게는 99％ 초과 (이러한 백분율은 사용된 개환 생성물의 양을 기준으로 함)의 전환 양으로 생성될 수 있다.

또한, 상기 개환된 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 (용매 중의 또는 용매가 없는) 할로겐 산과 접촉시킨 후, 목적하는 반응 생성물(들), 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 함유하는 반응 혼합물은 임의의 과량의 산을 적절한 염기, 예를 들어 NaOH로 켄칭시킬 수 있고, 생성물, 및/또는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 이소프로필 아세테이트 및/또는 에틸 아세테이트로 추출할 수 있다.

본원의 한 실시양태에서, 금속 염의 부재하에 (예를 들어, 오직 카르복실산 촉매의 존재하에) 수행되는 락톤 고리-함유 및/또는 락탐 고리-함유 화합물 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물과 아민의 반응은, 금속 염 촉매만 함유하는 동등한 방법과 동일한 수준의 전환율로 완결될 수 있지만, 여기서 반응 시간은 적어도 동등한 반응의 절반이고, 또한 카르복실산은 락톤-고리 및/또는 락탐 고리를 포함하는 화합물, 또는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물에 대해 약 1.50 당량 내지 약 0.50 당량의 양으로 존재한다.

상기 기재된 방법의 변형에 후속적으로 수행될 수 있는, 화학식 I의 목적하는 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 보호기, 예를 들어 카르복시-, 아미노-, 히드록시- 및/또는 머캅토-보호기의 제거는, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 가용매분해, 특히 가수분해, 알콜분해 또는 산가수분해에 의해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원뿐만 아니라 광분해에 의해 적절하게 단계적으로 또는 동시에 실행될 수 있으며, 효소적 방법을 사용하는 것 또한 가능하다. 보호기의 제거는, 예를 들어 보호기 관련 부분에 상기 언급된 표준 실무에 기재되어 있다.

예를 들어, 보호된 카르복시, 예를 들어 삼치환된 실릴 기에 의해 2-위치에서 치환되거나, 또는 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오, 또는 비치환 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐로 1-위치에서 치환된 3차 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐은, 적합한 산, 예컨대 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리 카르복시로 전환될 수 있으며, 친핵성 화합물, 예컨대 페놀 또는 아니솔을 적절하게 첨가할 수 있다. 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐은, 예를 들어 가수소분해에 의해, 즉 금속 수소화 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 유리될 수 있다. 또한, 적합하게는 치환된 벤질옥시카르보닐, 예컨대 4-니트로벤질옥시카르보닐은, 통상적으로, 금속과 함께 발생기의 수소, 예컨대 산, 특히 적합한 카르복실산, 예컨대 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들어 히드록시-치환된 저급 알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 포름산, 글리콜산, 디페닐글리콜산, 락트산, 만델산, 4-클로로만델산 또는 타르타르산을 생성할 수 있는 수소-방출제의 존재하에, 또는 알콜 또는 티올의 존재하에 (바람직하게는 물이 첨가됨), 환원을 통해서도, 예를 들어 알칼리 금속 디티오나이트 (예컨대, 나트륨 디티오나이트) 또는 환원성 금속 (예를 들어, 아연) 또는 환원성 금속 염 (예컨대, 크롬(H) 염, 예를 들어 크롬(II) 클로라이드)으로 처리하여 유리 카르복시로 전환될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 환원성 금속 또는 금속 염으로 처리하여, 2-할로-저급 알콕시카르보닐 (2-브로모-저급 알콕시카르보닐 기가 상응하는 2-요오도-저급 알콕시카르보닐 기로 전환된 후 적절한 경우) 또는 아로일메톡시카르보닐는 또한 유리 카르복시로 전환될 수 있다. 아로일메톡시카르보닐은 또한 친핵성의, 바람직하게는 염-형성의 시약, 예컨대 나트륨 티오페놀레이트 또는 요오드화나트륨으로 처리함으로써 절단될 수 있다. 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐은, 적절하게 마크로시클릭 폴리에테르 ("크라운 에테르")의 존재하에 플루오라이드 음이온, 예컨대 알칼리 금속 플루오라이드, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 플루오라이드를 방출하는 플루오르화수소산의 염으로 처리하거나, 또는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에 유기 4차 염기의 플루오라이드, 예컨대 테트라-저급 알킬-암모늄 플루오라이드 또는 트리-저급 알킬아릴암모늄 플루오라이드, 예를 들어 테트라에틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여서도, 유리 카르복시로 전환될 수 있다. 유기 실릴옥시카르보닐, 예컨대 트리-저급 알킬실릴옥시카르보닐, 예를 들어 트리메틸실릴옥시카르보닐 형태로 보호된 카르복시는, 상기에 기재된 바와 같이 가용매분해에 의한 통상의 방식으로, 예를 들어 물, 알콜 또는 산, 또는 플루오라이드로도 처리함으로써 유리될 수 있다. 에스테르화된 카르복시는 또한 효소적으로, 예를 들어 에스테라제 또는 적합한 펩티다제에 의해 유리될 수 있다.

보호된 아미노 기는 다양한 방식으로, 바람직하게는 가용매분해 또는 환원에 의해, 그 자체로 공지된 방식으로 그리고 보호기의 성질에 따라 유리된다. 2-할로-저급 알콕시카르보닐아미노 (2-브로모-저급 알콕시카르보닐아미노 기가 2-요오도-저급 알콕시카르보닐아미노 기로 전환된 후 적절한 경우), 아로일메톡시카르보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노는, 예를 들어 적합한 카르복실산, 예컨대 수성 아세트산의 존재하에 적합한 환원제, 예컨대 아연으로 처리하여 절단될 수 있다. 아로일메톡시카르보닐아미노는 또한 친핵성의, 바람직하게는 염-형성의 시약, 예컨대 나트륨 티오페놀레이트로 처리하여 절단될 수 있고, 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노는 또한 알칼리 금속 디티오나이트, 예를 들어 나트륨 디티오나이트로 처리하여 절단될 수 있다. 비치환되거나 또는 치환된 디페닐메톡시카르보닐아미노, tert-저급 알콕시카르보닐아미노 또는 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐아미노, 예컨대 2-트리-저급 알킬실리-저급 알콕시카르보닐아미노는, 적합한 산, 예를 들어 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 절단될 수 있고; 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐아미노는, 예를 들어 가수소분해에 의해, 즉 적합한 수소화 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 절단될 수 있고; 비치환되거나 또는 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포밀아미노는, 예를 들어 적절하게 물의 존재하에 미네랄 산과 같은 산, 예를 들어 염산, 또는 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 절단될 수 있고; 실릴아미노의 형태로 보호된 아미노 기는, 예를 들어 가수분해 또는 알콜분해에 의해 유리될 수 있다. 2-할로아세틸, 예를 들어 2-클로로아세틸로 보호된 아미노 기는, 염기의 존재하의 티오우레아 또는 티올레이트 염 (예컨대, 티오우레아의 알칼리 금속 티올레이트)을 이용한 처리, 및 생성된 축합 생성물의 후속적인 가용매분해, 예컨대 알콜분해 또는 가수분해에 의해 유리될 수 있다. 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카르보닐로 보호된 아미노 기는, 상응하게 보호된 카르복시 기의 유리와 관련하여 상기에 나타낸 바와 같이, 플루오라이드 음이온을 방출하는 플루오르화수소산의 염으로 처리하여서도 유리 아미노 기로 전환될 수 있다. 또한, 헤테로 원자, 예컨대 질소에 바로 결합된 실릴, 예컨대 트리메틸실릴은 플루오라이드 이온을 사용하여 제거될 수 있다.

아지도 기의 형태로 보호된 아미노는, 예를 들어 환원에 의해, 예를 들어 수소화 촉매, 예컨대 백금 옥시드, 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에서의 수소를 이용한 촉매 수소화에 의해, 머캅토 화합물, 예컨대 디티오트레이톨 또는 머캅토에탄올을 이용한 환원에 의해, 또는 산, 예컨대 아세트산의 존재하에서의 아연을 이용한 처리에 의해 유리 아미노로 전환된다. 촉매 수소화는 바람직하게는 대략 20℃ 내지 25℃에서 또는 냉각 또는 가열하에, 불활성 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 또는 물 또는 물과 유기 용매 (예컨대, 알콜 또는 디옥산)의 혼합물 중에서 수행된다.

적합한 아실 기, 트리-저급 알킬실릴 기, 또는 비치환되거나 또는 치환된 1-페닐-저급 알킬로 보호된 히드록시 또는 머캅토 기는, 상응하게 보호된 아미노 기와 유사하게 유리된다. 2,2-디클로로아세틸로 보호된 히드록시 또는 머캅토 기는, 예를 들어 염기성 가수분해에 의해 유리되고, 3차 저급 알킬, 또는 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 -지환족 탄화수소 라디칼로 보호된 히드록시 또는 머캅토 기는 산가수분해에 의해, 예를 들어 미네랄 산 또는 강한 카르복실산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거된다. 피리딜디페닐메틸로 보호된 머캅토는, 예를 들어 pH 2 내지 6에서 수은(II) 염을 사용하여, 또는 아연/아세트산에 의해, 또는 전해 환원에 의해 유리될 수 있고; 아세트아미도메틸 및 이소부티릴아미도메틸은, 예를 들어 pH 2 내지 6에서 수은(II) 염을 사용한 반응에 의해 제거될 수 있고; 2-클로로아세트아미도메틸은, 예를 들어 1-피페리디노티오카르복스아미드를 사용하여 제거될 수 있고; S-에틸티오, S-tert-부틸티오 및 S-술포는, 예를 들어 티오페놀, 티오글리콜산, 나트륨 티오페놀레이트 또는 1,4-디티오트레이톨을 사용한 티올리시스에 의해 절단될 수 있다. 2가 보호기에 의해, 바람직하게는 예를 들어 저급 알킬, 예컨대 저급 알킬리덴, 예를 들어 이소프로필리덴, 시클로-알킬리덴, 예를 들어 시클로헥실리덴, 또는 벤질리덴으로 일치환 또는 이치환된 메틸렌 기에 의해 함께 보호된, 인접한 아미노 및 히드록시 기 상의 2개의 히드록시 기는, 특히 미네랄 산 또는 강한 유기산의 존재하에 산 가용매분해에 의해 유리될 수 있다. 2-할로-저급 알콕시카르보닐은 또한, 상기 언급한 환원제, 예를 들어 환원성 금속 (예컨대, 아연), 환원성 금속 염 (예컨대, 크롬(II) 염)을 사용하거나, 또는 황 화합물, 예를 들어 나트륨 디티오나이트 또는 바람직하게는 나트륨 황화물 및 탄소 디술피드를 사용하여 제거된다.

다수의 보호된 관능기가 존재하는 경우, 필요에 따라 보호기는, 1개 초과의 상기 기들이 예를 들어, 산가수분해에 의해, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 수소 및 수소화 촉매 (예컨대, 탄소 촉매 상 팔라듐)로 처리하여 동시에 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 반대로, 상기 기들은 또한, 이들이 모두 동시에 제거되기 보다는, 이들이 원하는 순서로 또는 이들 중 일부만이 제거되도록 선택될 수 있다.

본원의 한 실시양태에서, 하기 화학식 VIII의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며

<화학식 VIII>

(상기 식에서, R⁵ 및 R⁷은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R² 및 R³은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같음), 상기 전환은 활성화 기인 Act를 제거하는 단계; 및 필요에 따라, 화학식 VIII의 수득가능한 유리 화합물을 염 (바람직함)으로 전환시키거나 또는 수득가능한 염을 화학식 VIII의 유리 화합물 또는 그의 상이한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, Act가 (바람직하게는) C₁-C₇-알콕시카르보닐 기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 경우, 제거는, 예를 들어 0 내지 50℃의 온도 (예를 들어, 실온)에서, 예를 들어 산 (예컨대, 할로겐화수소산)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대, 디옥산) 중에서 통상의 조건하에 일어날 수 있다. Act 기의 제거는 본원에 언급된 문헌에 기재된 바와 같은 절차에 따른 표준 보호기 화학법을 이용하거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법 (예를 들어, EP-A-0678 503, 특히 실시예 130을 참조)을 이용하여 수행되고, 임의로 염 형성은, 예를 들어 미국 특허 제5,559,111호 (특히 실시예 83을 참조)에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 수행된다.

상기 언급한 각각의 방법에서, 상기 화합물은 또한 반응 조건이 허용하는 한, 염의 형성에 사용될 수 있다.

상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물은 통상의 방식을 통해, 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.

예를 들어, 상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에서, 히드록시메틸 X는, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 촉매 수소화에 의해 환원을 통해 메틸렌으로 환원될 수 있다.

게다가, 상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에서, 유리 형태 또는 반응성 형태의 카르복시 기는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있거나, 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 기는 유리 카르복시 기로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물에서의 카르복시 기의 에스테르화 또는 아미드화를 위해, 필요에 따라 유리 산이 사용될 수 있거나, 또는 유리 산은 상기 언급된 반응성 유도체 중 하나로 전환되어 알콜, 암모니아, 또는 1차 또는 2차 아민과 반응될 수 있거나, 또는 에스테르화의 경우, 유리 산 또는 반응성 염 (예를 들어, 세슘 염)은 알콜의 반응성 유도체와 반응할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산의 세슘 염은 알콜에 상응하는 할라이드 또는 술폰산 에스테르와 반응할 수 있다. 카르복시 기의 에스테르화는 또한 다른 통상의 알킬화제, 예를 들어 디아조메탄, 메르바인(Meerwein) 염 또는 1-치환된 3-아릴트리아젠을 사용하여 수행될 수 있다.

에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 기의 유리 카르복시 기로의 전환을 위해, 카르복시-보호기의 제거에 대해 상기 기재된 방법 중 하나를 이용하거나, 또는 필요에 따라 문헌 [Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988]에 언급된 반응 조건에 따른 알칼리성 가수분해를 이용하는 것이 가능하다.

상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에서, 에스테르화된 카르복시 기는, 임의로 적합한 축합화제 또는 촉매의 존재하에 암모니아, 또는 1차 또는 2차 아민을 사용한 아미노분해에 의해, 비치환되거나 또는 치환된 카르복스아미드 기로 전환될 수 있다. 아미노분해는 문헌 [Organikum, 15th edition, VEB Deutschcr Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976]에서 상기 반응에 대해 언급된 반응 조건에 따라 수행될 수 있다.

상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에 존재하는 유리 아미노 기는, 예를 들어 1차 아민 이외의 라디칼 R⁶을 도입하기 위해 아실화 또는 알킬화될 수 있다. 아실화 및 알킬화는 보호기에 대해 언급된 방법 중 하나에 따라 또는 문헌 [Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988]에 언급된 방법 중 하나에 따라 수행될 수 있다.

게다가, 예를 들어 라디칼 R⁸의 구성성분으로서 상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에 존재하는 유리 히드록시 기는 아실화될 수 있다. 아실화는 보호기에 대해 언급된 방법 중 하나에 따라 또는 문헌 [Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988]에 언급된 방법 중 하나에 따라 아실화 시약을 사용하여 수행될 수 있다.

상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에서, 황화물로부터 상응하는 술폭시드 또는 술폰을 수득하는 것, 즉 티오 기를 술피닐 또는 술포닐 기로, 또는 술피닐 기를 술포닐로 산화시키는 것, 및 또한 티오모르폴리노를 S-옥시- 또는 S,S-디옥시-티오모르폴리노로 산화시키는 것이 또한 가능하다.

술폰으로의 산화는 대부분의 통상의 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 논의되고 있는 화학식 I의 화합물의 다른 관능기, 예를 들어 아미노 또는 히드록시 기의 존재하에 티오 기 또는 황 황화물을 선택적으로 산화시키는 산화제, 예를 들어 방향족 또는 지방족 퍼옥시카르복실산, 예를 들어 퍼옥시벤조산, 모노퍼프탈산, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산 또는 트리플루오로퍼아세트산을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 퍼옥시카르복실산을 사용한 산화는, -78℃ 내지 실온, 예를 들어 -20℃ 내지 +10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 적합한 용매, 예를 들어 염소처리한 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 등에서 수행된다. 퍼옥시카르복실산은 또한, 예를 들어 임의로 아세트산 무수물을 함유하는, 아세트산 또는 포름산 중의 과산화수소, 예를 들어 아세트산/아세트산 무수물 중의 30％ 또는 90％ 과산화수소를 사용하여 동일계에서 형성될 수 있다. 다른 퍼옥소 화합물 또한 적합한데, 예를 들어 이들은 -70℃ 내지 +30℃, 예를 들어 -20℃ 내지 실온의 온도에서의 저급 알칸올/물 혼합물, 예를 들어 메탄올/물 또는 에탄올/물, 또는 수성 아세트산 중의 칼륨 퍼옥소모노술페이트, 및 또한 0℃ 내지 50℃의 온도, 예를 들어 대략 실온에서의 메탄올 또는 메탄올/물 혼합물 중의 메타과요오드산나트륨이다. 언급된 산화제를 화학량론적 양으로 사용하는 경우, 상응하는 술폭시드를 수득하는 것이 또한 가능하다.

필요에 따라, 예를 들어 에테르 또는 테트라히드로푸란 중의 디이소부틸알루미늄 수소화물을 사용하여, 수득가능한 화학식 I의 화합물에서의 술포닐 기 또는 술폰 라디칼의 환원에 의해, 상응하는 티오 화합물 또는 상응하는 황화물을 수득하는 것이 가능하다.

화학식 I의 화합물에서, 통상의 방식으로, 예를 들어 염기성 축합화제의 존재하에, 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³ 및/또는 R⁴는 히드록시임)을 화학식 e: R'¹-Y, R'²-Y, R'³-Y 및/또는 R'⁴-Y (여기서, R'¹은 저급 알킬, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬이고, R'²는 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알콕시-저급 알킬, 임의의 저급 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화된 히드록시-저급 알킬, 옥소-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알케닐, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알케닐옥시-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬, 임의로 S-산화된 저급 알킬-티오-저급 알킬, 저급 알킬티오-(히드록시)-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 임의로 수소화된 헤테로아릴-저급 알킬, 임의로 수소화된 헤테로아릴티오-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬이고, R'³은 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬이고, R^'4는 저급 알킬이고, Y는 에스테르화된 반응성 히드록시, 특히 미네랄 산, 황산 또는 유기 술폰산, 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 에스테르화된 히드록시, 화학식 O-SO₂-O-R'_A의 기, 또는 저급 알칸술포닐옥시, 또는 비치환되거나 또는 치환된 벤젠술포닐옥시, 특히 메탄-, 에탄-, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 p-브로모벤젠-술포닐임)의 화합물과 반응시킴으로써, 히드록시 R¹, R², R³ 및/또는 R⁴를, 화학식 I하에 언급된 에테르화된 히드록시 기 중 하나로 대체하는 것이 또한 가능하다. R'_A는 1 내지 약 30개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 알킬 또는 아릴, 특히 p-니트로페닐로서 정의된다. 언급된 바와 같은 반응은 바람직하게는, 불활성 용매 (예컨대, 저급 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 부탄올, tert-부탄올 또는 특히 아밀 알콜) 중에서, 유리하게는 승온에서, 예를 들어 대략 40℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 염기성 축합화제, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 탄산칼륨)의 존재하에 수행되며, 필요에 따라 반응으로 생성된 물을 증류, 예를 들어 공비 증류에 의해 제거한다.

또한, 상기 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을, 예를 들어 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드록시드, 금속 카르보네이트 또는 금속 수소 카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 처음에 언급된 또다른 염-형성 염기 또는 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 염산, 또는 처음에 언급된 또다른 염-형성 산을 이용한 처리에 의해 그 자체로 공지된 방식으로, 유리 화합물로 전환시키는 것이 가능하다.

생성된 염은 그 자체로 공지된 방식으로, 상이한 염으로, 예를 들어 형성되는 무기 염이 이에 불용성이므로 반응 평형으로부터 제거되는 적합한 용매중에서 상이한 산의 적합한 금속 염, 예컨대 나트륨, 바륨 또는 은 염으로 처리하여 산 부가염으로, 그리고 유리 산을 유리시켜 다시 염으로 전환시킴으로써 염기성 염으로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 (이들의 염을 포함함)은 또한 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 결정화를 위해 사용된 용매를 포함할 수 있다.

유리 형태 및 염 형태의 본원의 화합물 간의 밀접한 관계에 따라, 상기 및 하기의 유리 화합물 및 이들의 염에 대한 임의의 언급은 적절하고 적당하게, 각각, 상응하는 염 및 유리 화합물을 또한 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.

입체이성질체 혼합물, 즉 예를 들어 라세미체 혼합물와 같은, 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물은, 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로, 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 등에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체는 광학 거울상체가 부분입체이성질체로 전환된 후, 예를 들어 광학 활성 화합물 (예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기)와의 반응에 의해, 광학 활성 화합물로 충전된 컬럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 효소적 방법, 예를 들어 2가지 거울상이성질체 중 오직 하나에만 선택적인 반응에 의해 서로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 물질 중 하나의 계에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체로 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물에서, 개별 입체형성 중심에서의 배열은 선택적으로 반전될 수 있다. 예를 들어, 친핵성 치환기, 예컨대 아미노 또는 히드록시를 갖는 비대칭 탄소 원자의 배열은, 임의로, 결합된 친핵성 치환기가 적합한 핵제거성 이탈기로 전환되고 시약과 반응하여 본래 치환기를 도입한 후, 2차 친핵성 치환에 의해 반전될 수 있거나, 또는 히드록시 기를 갖는 탄소 원자에서의 배열은 유럽 특허 출원 EP-A-0 236 734와 유사하게, 산화 및 환원에 의해 반전될 수 있다.

또한, 히드록시 기를 반응성 관능기로 개질시키고, 이어서 히드록시로 대체하며 배열이 반전되는 것이 유리하다. 상기 목적을 위해, 화학식 I에 나타낸 아미노 및 히드록시 기는 2가 기, 특히 카르보닐로 가교되어, 하기 화학식 IX의 화합물이 수득되며,

<화학식 IX>

이는 티오닐 클로라이드를 이용한 처리에 의해 다시 절단되어, 배열이 반전될 수 있다.

본 발명의 개환 방법은 일괄적으로 또는 연속적으로, 그리고 필요에 따라 회수한 촉매 및/또는 반응 매개물의 다른 성분(들)을 재사용하여 수행될 수 있다.

유리 형태 및 염 형태의 본원의 화합물 간의 밀접한 관계에 따라, 상기 및 하기의 유리 화합물 및 이들의 염에 대한 임의의 언급은 적절하고 적당하게, 각각, 상응하는 염 및 유리 화합물을 또한 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

약리학상 허용되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 유효량의 활성 성분을 유의한 양의 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 제약상 허용되는 담체와 함께 또는 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 제제에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은, 유효 용량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈동물 (인간 및 동물)로의 장용성 투여, 예컨대 비내, 직장 또는 경구 투여, 또는 비경구 투여, 예컨대 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈동물의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 개체의 약동학적 데이터, 치료될 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.

제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌제, 드라제, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 통상의 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 절임 방법에 의해, 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다.

본원의 비제한적인 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 고혈압 및 녹내장의 치료에 사용될 수 있다. 본원의 비제한적인 한 실시양태에서, t-boc는 X¹ 및/또는 Act 내에 포함되는 것으로 이해된다.

실시예 1 내지 32

앞의 락톤 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸]-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트로부터 알리스키렌을 제조하기 위한 개선된 방법을 하기에 기재하였다.

신규한 방법은 제1 단계에서 친핵성 촉매를 보다 저렴한 모노카르복실산 촉매로 대체하고, 제2 탈보호 단계에서 기체 HCl을 HCl 수용액으로 대체하였다. 신규한 두 절차 모두, 현재의 알리스키렌 제조 절차보다 시간이 유의하게 감소함을 증명하였다.

상기 락톤을 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드 (3 내지 20 당량)를 포함하는 플라스크 내에 넣었다. 산 촉매 2-에틸헥산산 또는 시클로헥실카르복실산 (0.5 내지 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 고온 (100 내지 140℃)에서 가열하였다 (40분 내지 3시간). 상기 조건하에서, 반응을 78 내지 93％ 전환율로 진행시켜, 목적하는 아미드를 수득하였다. 100℃ 내지 125℃의 온도에서, 5％ 초과의 부산물은 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 이어서, 생성물을 유기상으로부터 결정화시켰다. 반응은 실온에서, 에탄올 중에서 인식가능한 정도로는 진행되지 않았다. 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 이소프로필 아세테이트/에탄올, tert-부틸 아세테이트/에탄올, 테트라히드로푸란/톨루엔과 에탄올/톨루엔의 혼합물을 사용하는 경우, 더 적은 전환이 관찰되었다.

아미드를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 진한 염산 (12 당량)을 첨가하였다. 5분 후, 반응은 98％ 초과의 전환율로 진행하였다. 과량의 산을 NaOH 수용액으로 켄칭시키고, 생성물을 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 아미드를 10 내지 12 몰의 염산 (8 내지 12 당량)에 직접 첨가하여, 동일한 결과를 수득할 수 있다. 2 내지 15분 후, 반응은 98％ 초과의 전환율로 진행하였다. 둘 모두의 조건하에서, 5％ 초과의 부산물은 관찰되지 않았다.

신규한 방법은 두 단계 모두의 반응 시간을 대략 50 인자만큼 감소시켰다. 신규한 경로는, 제1 변형을 위해 더 적은 양의 훨씬 저렴한 촉매를 사용하였고, 제2 단계에서는 부식성 기체를 사용하는 것을 제거하였다.

1 당량의 락톤을 산 촉매 (모노카르복실산 촉매) 및 아민을 포함하는 플라스크 내에 넣었다. 명시한 용매를 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 명시한 시간 동안 명시한 온도로 가열하였다. 생성물 및 회수한 출발 물질을 단리시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피하였다.

하기의 표 1은, 일련의 개환 반응을 개별적으로 용매 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (CH₂Cl₂), 에탄올 (EtOH), 이소-프로필 아세테이트 (iPrOAc) 및 tert-부틸 아세테이트 (tBuOAc)를 사용하여 수행한 결과를 제시한다. 반응물을, 명시한 온도에서 명시한 시간 동안 가열하였다.

언급한 당량의 산 촉매 (모노카르복실산 촉매) 및 언급한 당량의 아민을 포함하는 플라스크 내에 넣은 1 당량의 락톤을 사용하여 반응을 실행하였다. 아민은 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드이고, 산은 2-에틸헥산산이다. 락톤은 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸]-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트이다. 반응물을, 명시한 온도에서 명시한 시간 동안 가열하였다. 수율은 제한 시약 (모든 락톤 개환 반응에 대해서 락톤임)을 기준으로 한다. 일부 경우에, 목적하는 생성물은 부산물로 오염되어, 수율이 100％를 초과할 것이다. 회수한 락톤의 양을 또한 명시하였다. HPLC로 측정한, 본원의 모든 반응에 대한 생성물 (％)은 특정 반응에 따라, 제한 시약, 즉 락톤 또는 Boc-보호된 아민을 기초로 한다.

실시예 33 내지 58

하기 표 2에 요약한 반응에 대해, 락톤 50 mg을 바이알에 넣고, 명시한 용매 중의 1M의 아민 용액, 즉 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드 용액을 첨가하거나 또는 아민을 고체로서 첨가한 다음, 명시한 용매 (0.05 mL)에 이어서 1 당량의 2-에틸헥산산을 첨가하였다. 약간의 물은 2 또는 3 방울이다. HPLC로 전환율을 측정하였다.

실시예 59 내지 67

결과가 하기 표 3에 제시된 반응에 대해, 이전 실시예의 락톤 50 mg을 아민인 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드, 명시한 양의 명시한 용매 및 1 당량의 2-에틸헥산산을 포함하는 플라스크 내에 넣었다. 본원에 사용된 당량은, 달리 표현하지 않는 한 락톤의 당량을 기준으로 한다.

실시예 68 내지 72

본 실시예에서, 이전 실시예의 1 당량의 락톤, 및 3, 5, 7.5, 10 및 20 당량 (각각의 반응에서)의 아민 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드를 1 당량의 산 촉매와 함께 120℃로 가열하였다. HPLC로 측정한 전환율을 도 1 (그래프 1: 120℃에서의 락톤 개환 (용매는 사용하지 않음))에 보고하였다.

실시예 73 내지 75

상기 실시예 68 내지 72에서와 실질적으로 동일한 절차를 이용하여, 상기 실시예에서의 산 촉매를 2-에틸헥산산 (NA)의 나트륨 카르복실레이트로 치환하고, 유리 아민을 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드의 염화암모늄 염 (아미드 HCl)으로 치환하였다. 락톤 100 mg을 사용하였다. 소정량의 아민 HCl 및 NA를 사용한 상기 반응의 결과는 도 2 (그래프 2: 120℃에서의 락톤 개환 (용매는 사용하지 않음))에 보고하였다.

실시예 76 내지 78

본 실시예에서, 0.5, 1.0 또는 1.5 당량의 2-에틸헥산산을 사용하여 이전 실시예의 락톤 100 mg을, 5 당량의 3-아미노-2,2-프로피온아미드와 개별적으로 반응시켜 120℃로 가열하였으며, 그 결과는 도 3 (그래프 3: 가변적 당량의 2-에틸헥산산)에 나타냈다.

실시예 79 내지 82

본 실시예는, 5 당량의 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드, 락톤 100 mg 및 2-에틸헥산산을 사용하는 일련의 반응의 온도를 변화시키는 것의 효과를 설명한다. 반응 온도는 120, 100, 130 및 100℃이다. HPLC로 측정한 바와 같은 반응 결과는 도 4 (그래프 4: 락톤 개환 반응에 대한 온도의 효과)에 보고하였다.

실시예 83 내지 86

본 실시예는, 락톤 개환 반응에 대해 용매 및 가변적 용량의 아민을 사용하는 것의 효과를 설명한다. 상기 반응에 대해, 에탄올 중에 용해된 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드 (2 몰) 및 톨루엔 중에 용해된 락톤 (0.5 몰, 0.40 ml)을 120℃로 가열하였다. 아민을 3, 5, 7.5 및 10 당량의 양으로 첨가하였다. 1 당량의 2-에틸헥산산을 사용하였다. HPLC로 모니터링한 반응 결과는 도 5 (그래프 5: 락톤 개환 반응에 대한 용매의 효과)에 보고하였다.

실시예 87 내지 95

본 실시예는, tert-부티옥시카르보닐 기 (Boc)로 보호된 아민 관능기를 갖는 개환된 락톤을 탈보호시켜 상기 기재된 바와 같은 알리스키렌을 제공하는 것을 설명한다.

결과가 도 6 (그래프 6: tert-부티옥시카르보닐 기 (Boc)의 제거)에 보고된 탈보호 반응에 대해, 보호된 개환 락톤 100 mg을 0.45 ml 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 6 또는 12 당량의 진한 HCl을 첨가하였다. 탈보호된 생성물의 백분율을 다양한 시간 간격으로, HPLC로 측정하였다.

실시예 96 내지 106

가변량의 HCl 수용액을 사용한 다음, 에탄올로 희석된 NaOH 수용액으로 2 또는 3분 말미에 켄칭시켜, 플라스크 내 개환된, Boc-보호된 고체 아민 (100 mg) 상에서 탈보호 반응을 수행하였다. 탈보호된 생성물의 백분율을 HPLC로 측정하였다.

도 7 및 8은, 2분에 12 당량의 진한 HCl 사용 (실시예 96), 3분에 12 당량의 진한 HCl 사용 (실시예 97), 2분에 10 당량의 진한 HCl 사용 (실시예 98), 2분에 2 당량의 진한 HCl 사용 (실시예 99), 2분에 12 M의 진한 HCl 사용 (실시예 100), 2분에 9 M의 HCl 사용 (실시예 101), 및 2분에 6 M의 HCl 사용 (실시예 102)을 통해 수득한 탈보호 결과를 막대 그래프 형태로 제시한다.

도 9는, HPLC로 측정한, 2, 5, 10 및 15분 (실시예 103 내지 106)의 반응 간격으로 10 M HCl을 사용하여 수득한 탈보호 결과를 제시한다.

실시예 107 내지 164

본 실시예는, 반응 온도 및 아민 당량의 가변적 조건하에 (실시예 108 내지 126: 결과는 표 4에 하기와 같이 제시됨); 상이한 지방족 카르복실산 (실시예 127 내지 142: 결과는 표 5에 하기와 같이 제시됨); 상이한 아민 (실시예 143 내지 147: 결과는 표 6에 제시됨); 및 벤조산 및 다양한 치환된 벤조산 촉매 (실시예 161 내지 177: 결과는 표 7에 제시됨)를 사용하여 락톤 개환된 Boc-보호된 아미드

(3) (실시예 107)을 제조하는 것을 설명한다.

아미드 (3)의 제조: 교반 바를 구비한 20 mL 마이크로파 바이알을 락톤 (2)

(1.00 g, 1.87 mmol), 아민 (4)

(1.08 g, 9.33 mmol) 및 2-에틸헥산산 (0.30 mL, 1.88 mmol)으로 충전하였다. 바이알을 120℃의 유조에 두고, 반응물을 50분 동안 교반하였다. 바이알을 유조로부터 제거하고, EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 즉시 첨가하였다. 용액을 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 분별 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산:EtOAc → 9:1 CH₃Cl₂:MeOH) 후, 아미드 (3)을 84％ 수율 (1.03 g, 1.57 mmol)로 단리시키고, 출발 락톤 중 15％ (159 mg, 0.29 mmol)를 회수하였다.

1 당량의 2-에틸헥산산의 존재하에 아미드 (3)을 120℃로 가열하여, 30분 후에 40:60 비율의 락톤 (2) 대 아미드 (3)을 제공하였다. 상기 비율은 가열 후 및 추가 60분의 가열 후에도 동일하게 유지되었다. 아미드 (3)을, 4 당량의 아민 (4) (이전 반응의 50분 후에 남아있는 대략적인 양) 및 1 당량의 2-에틸헥산산의 존재하에 120℃로 가열하여, 30분 후에 85:15 비율의 (3):(2)를 수득하였고, 상기 비율은 가열의 연장시에도 변하지 않았다. 이는, 1 당량의 에틸헥산산의 존재하에서 1 당량의 락톤 (2) 및 5 당량의 아민 (4)로 시작하는 경우에 측정된 것과 동일한 생성물 비율이다.

결과가 하기 표 4에 제시된 일련의 반응을, 1 당량의 락톤 (2) (250 mg, 0.47 mmol) 및 1 당량의 2-에틸헥산산을 사용하여 실행하였다. 30분 후에, 부산물의 형성이 관찰되었다. 반응물을 140℃로 가열하는 경우, 부산물의 형성은 유의하였다.

결과가 하기 표 5에 제시된 일련의 반응을, 1 당량의 락톤 (2) (250 mg, 0.47 mmol), 5 당량의 아민 (4) (271 mg, 2.33 mmol) 및 1 당량의 명시된 산을 사용하여 120 (℃)에서 50분 동안 실행하였다.

결과가 표 6에 제시된 일련의 반응을, 실시예 107에서와 실질적으로 동일한 조건하에서, 명시된 아민을 사용하여 83℃에서 수행하였다. 아미드 생성물의 수율 (％)을 HPLC로 측정하였다.

결과가 표 7에 제시된 일련의 반응을, 락톤 (2) (250 mg, 0.47 mmol), 아민 4 (271 mg, 2.33 mmol) 및 1 당량의 벤조산 또는 치환된 벤조산을 120℃에서 50분 동안 가열하여 수행하였다. 모든 전환율을 HPLC로 측정하였다.

실시예 165 내지 190

본 실시예는, 락톤 (2)와 아민 (4)가 반응하여 아미드 (3)을 제공하는 것에 대한, 본 발명의 범주 내 및 범주 외 둘 모두에서의 다양한 산 촉매의 효과를 설명한다. 결과가 표 8에 제시된 일련의 반응에서, 1 당량의 락톤 (2)를 5 당량의 아민 (4)를 포함하는 플라스크에 넣었다. 이어서, 명시한 산 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 45분 동안 가열하였다. 아미드 (3)으로의 전환율 (％)을 HPLC로 측정하였다.

상기 기재가 다수의 측면을 포함하지만, 이러한 측면은 제한적인 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 그의 특정 실시양태에 대한 예시로서 간주되어야 한다. 당업자는, 본원에 첨부된 청구항에 의해 정의되는 바와 같은 기재의 범주 및 취지 내에서, 다수의 다른 실시양태를 예상할 것이다.

Claims (15)

1. 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 갖는 고리-함유 화합물을, 하나 이상의 고리를 개환시켜 개환된 반응 생성물을 제공하기에 충분한 조건하에서 금속 염 촉매의 부재하에 상기 고리-함유 화합물의 몰 양에 대해 0.5 당량 내지 1.5 당량의 양의 하나 이상의 모노카르복실산의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 고리-함유 화합물을 개환시키는 방법.
2. 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 갖는 고리-함유 화합물을, 하나 이상의 고리를 개환시켜 개환된 반응 생성물을 제공하기에 충분한 조건하에서 금속 염 촉매의 부재하에 상기 고리-함유 화합물의 몰 양에 대해 0.5 당량 내지 1.5 당량의 양의 촉매 유효량의 하나 이상의 카르복실산 촉매의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 고리-함유 화합물을 개환시키는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리-함유 화합물 및/또는 개환된 반응 생성물이 아미노 또는 히드록시 보호기로부터 선택된 하나 이상의 보호기를 갖는 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 하나 이상의 락톤 고리를 갖는 고리-함유 화합물이 γ-데카노락톤, β-부티로락톤, δ-데카노락톤, β-프로피오락톤, D-글루코노-δ-락톤, ε-카프로락톤, δ-카프로락톤, γ-부티로락톤, γ-카프로락톤, (4R,4aS,7R,7aR)-4-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-7-메톡시-2,2-디메틸디히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3]디옥신-6(4aH)-온, (3aR,6R,6aR)-6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4(3aH)-온 및 (3aR,4S,5R,6aS)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 고리-함유 화합물이 하기 화학식 A 또는 그의 염 및 하기 화학식 B 또는 그의 염으로 이루어진 군 중 하나 이상의 구성원인 방법.
   <화학식 A>
   

   

   
   상기 식에서,
   R³은 C_1-7 알킬 또는 C_3-8 시클로알킬이고; R⁴는 C_1-7 알킬, C_2-7 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C_1-4 알킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C_1-4 알킬, O-C_1-4 알킬, OH, C_1-4 알킬아미노, 디-C_1-4 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
   <화학식 B>
   

   

   
   상기 식에서,
   각각의 R¹은 서로 독립적으로 수소; C_1-7 알킬, C_3-8 시클로알킬 또는 벤질이고; Act는 아미노 보호기이다.
6. 제3항에 있어서, 하나 이상의 아민이 화학식 H₂N-R의 아민 또는 그의 염이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-알킬; 알킬렌으로, 히드록시-, 알콕시- 또는 알카노일옥시- 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알카노일화 또는 N'-알킬화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화되거나 산화되지 않은 티아-알킬렌으로 N-알카노일화 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알킬; 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-알킬, 시아노-알킬, 알칸술포닐-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 티오카르바모일-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 술파모일-알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 알킬, 또는 -CH₂C(CH₃)₂C(=O)NH₂ 기이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 산이 화학식 RCOOH의 산이며, 여기서 R은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬인 방법.
8. 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 전구체인 중간체 화합물을, 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기에 충분한 조건하에서 금속 염 촉매의 부재하에 상기 고리-함유 화합물의 몰 양에 대해 0.5 당량 내지 1.5 당량의 양의 하나 이상의 카르복실산의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시켜 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 제공하는 단계, 또는
   개환된 반응 생성물을 전환시켜 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드를 제공하고, 여기서 상기 전환 단계는 보호기의 제거, 활성화 기의 제거, 염 또는 유리 화합물로의 전환, -OR 기로부터 히드록시메틸 기의 유리 (여기서, -OR은 유리되거나 또는 에스테르화 또는 에테르화된 히드록실 기이며, R은 개환된 반응 생성물의 주쇄에 직접 결합된 히드록실 보호기임), 또는 상기의 -OR 기를 환원을 통해 수소로 대체하거나 개환된 반응 생성물의 주쇄에 결합된 아지도 기를 수소를 이용하여 아미노로 환원시키는 것을 포함할 수 있는 것인 단계
   를 포함하는, 하기 화학식 I의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 또는 그의 염의 제조 방법.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 수소, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시-알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알콕시이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   R²는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시-알킬, 알콕시-알콕시-알킬, 시클로알콕시-알킬, 히드록시, 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화될 수 있는 히드록시-알콕시; 비치환되거나 또는 알킬, 알카노일 및/또는 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-알킬; 수소화되거나 수소화되지 않은 헤테로아릴-알킬; 알킬, 알카노일 및/또는 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-알콕시; 옥소-알콕시, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시-알콕시, 알콕시-알콕시, 알콕시-알케닐, 알케닐옥시-알콕시, 알콕시-알케닐옥시, 알케닐옥시-알킬, 알카노일-알콕시, S-산화되거나 산화되지 않은 알킬티오-알콕시, 알킬티오-(히드록시)-알콕시, 아릴-알콕시, 수소화되거나 수소화되지 않은 헤테로아릴-알콕시, 시아노-알콕시, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   R³은 할로겐화될 수 있는 알킬, 알콕시-알킬, 시클로알콕시-알킬, 히드록시-알킬, 또는 S-산화된 알킬티오-알킬, 수소화된 헤테로아릴티오-알킬, 수소화된 헤테로아릴-알킬; 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알킬화 또는 N'-알카노일화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화된 티아-알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화, N-알카노일화 또는 N-알칸술포닐화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알킬; 시아노-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시-알콕시, 시클로알콕시-알콕시, 히드록시-알콕시, 아릴-알콕시, 할로겐화된 알콕시, S-산화된 알킬티오-알콕시, 수소화된 헤테로아릴-알콕시, 수소화된 헤테로아릴티오-알콕시; 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알킬화 또는 N'-알카노일화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화된 티아-알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화, N-알카노일화 또는 N-알칸술포닐화 또는 치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알콕시; 시아노-알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 알콕시이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   R⁴는 알킬렌디옥시이거나 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이거나, 또는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 시클로알콕시이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
   R⁵는 알킬 또는 시클로알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   R⁶은, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화 또는 N-알카노일화된 아미노이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   R⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
   R⁸은 알킬, 시클로알킬, 유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-알킬; 알킬렌으로, 히드록시-, 알콕시- 또는 알카노일옥시-알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알카노일화 또는 N'-알킬화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화되거나 산화되지 않은 티아-알킬렌으로 N-알카노일화 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알킬; 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-알킬, 시아노-알킬, 알칸술포닐-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 티오카르바모일-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 술파모일-알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼로 치환된 알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
9. 제8항에 있어서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드가 하기 화학식 II의 아미드 또는 그의 염, 하기 화학식 III의 아미드 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미드이고, 중간체 화합물이 하기 화학식 IV의 락톤 및 하기 화학식 VI의 락톤으로부터 선택된 화합물인 방법.
   <화학식 II>
   

   

   
   상기 식에서, R⁷은 수소, C_1-7 알킬, C_3-8 시클로알킬 또는 벤질이고; R²는 할로겐, 히드록실, C_1-6 할로겐알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬옥시 또는 C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬이고; R³은 할로겐, 히드록실, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이다.
   <화학식 III>
   

   

   
   <화학식 IV>
   

   

   
   상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ 및 X는 정의된 바와 같고, X¹은 아미노-보호기이고, 추가로 화학식 IV의 화합물은 화학식 V: H₂N-R⁸ (여기서, R⁸은 정의된 바와 같음)의 아민과 반응한다.
   <화학식 VI>
   

   

   
   상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 정의된 바와 같고, -OR 기 (여기서, R은 히드록실 보호기임)는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 에테르화된 히드록실 기이고, 추가로 화학식 VI의 화합물은 화학식 V: H₂N-R⁸ (여기서, R⁸은 정의된 바와 같음)의 아민과 반응한다.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 하나 이상의 아민이 화학식 H₂N-R의 아민 또는 그의 염이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-알킬; 알킬렌으로, 히드록시-, 알콕시- 또는 알카노일옥시-알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알카노일화 또는 N'-알킬화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화된 티아-알킬렌으로 N-알카노일화 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알킬; 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-알킬, 시아노-알킬, 알칸술포닐-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 티오카르바모일-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 술파모일-알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 알킬, 또는 -CH₂C(CH₃)₂C(=O)NH₂ 기이며, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 것인 방법.
11. 제8항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산이 화학식 RCOOH의 카르복실산이며, 여기서 R은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬인 방법.
12. 하나 이상의 락톤 고리 및/또는 하나 이상의 락탐 고리를 포함하는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드에 대한 중간체 화합물을, 락톤 고리 및/또는 락탐 고리의 개환을 제공하기에 충분한 조건하에서 카르복실산 촉매, 금속 염, 트리에틸아민, 2-히드록시피리딘, 유기산, 무기산 및 이들의 조합 중 하나 이상의 존재하에 하나 이상의 아민과 반응시키는 단계; 및
    수성 할로겐 산으로, 중간체 화합물 상의 하나 이상의 아미노 보호기 또는 하나 이상의 히드록시 보호기를 제거하고/거나 개환된 반응 생성물 상의 하나 이상의 아미노 보호기 또는 하나 이상의 히드록실 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    

    

    
    상기 식에서,
    R¹은 수소, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 카르복시-알콕시, 또는 유리되거나, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알콕시이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    R²는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시-알킬, 알콕시-알콕시-알킬, 시클로알콕시-알킬, 히드록시, 알카노일화, 할로겐화 또는 술포닐화될 수 있는 히드록시-알콕시; 비치환되거나 또는 알킬, 알카노일 및/또는 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-알킬; 수소화된 헤테로아릴-알킬; 알킬, 알카노일 및/또는 알콕시카르보닐로 치환된 아미노-알콕시; 옥소-알콕시, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시-알콕시, 알콕시-알콕시, 알콕시-알케닐, 알케닐옥시-알콕시, 알콕시-알케닐옥시, 알케닐옥시-알킬, 알카노일-알콕시, S-산화된 알킬티오-알콕시, 알킬티오-(히드록시)-알콕시, 아릴-알콕시, 수소화된 헤테로아릴-알콕시, 시아노-알콕시, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    R³은 할로겐화된 알킬, 알콕시-알킬, 시클로알콕시-알킬, 히드록시-알킬, S-산화된 알킬티오-알킬, 수소화된 헤테로아릴티오-알킬, 수소화된 헤테로아릴-알킬; 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알킬화 또는 N'-알카노일화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화된 티아-알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화, N-알카노일화 또는 N-알칸술포닐화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알킬; 시아노-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시-알콕시, 시클로알콕시-알콕시, 히드록시-알콕시, 아릴-알콕시, 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 알콕시, S-산화된 알킬티오-알콕시, 수소화된 헤테로아릴-알콕시, 수소화된 헤테로아릴티오-알콕시; 알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알킬화 또는 N'-알카노일화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화된 티아-알킬렌으로 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화, N-알카노일화 또는 N-알칸술포닐화 또는 치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알콕시; 시아노-알콕시, 또는 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 알콕시이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    R⁴는 알킬렌디옥시이거나 또는 융합된 벤조 또는 시클로헥세노 고리이거나, 또는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 시클로알콕시이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    X는 메틸렌 또는 히드록시메틸렌이고,
    R⁵는 알킬 또는 시클로알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    R⁶은, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화 또는 N-알카노일화된 아미노이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    R⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 가지며,
    R⁸은 알킬, 시클로알킬, 유리되거나 또는 지방족 에스테르화 또는 에테르화된 히드록시-알킬; 알킬렌으로, 히드록시-, 알콕시- 또는 알카노일옥시-알킬렌으로, 비치환되거나 또는 N'-알카노일화 또는 N'-알킬화된 아자-알킬렌으로, 옥사-알킬렌으로 또는 S-산화된 티아-알킬렌으로 N-알카노일화 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화 또는 N,N-이치환되거나, 또는 비치환된 아미노-알킬; 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-(히드록시)-알킬, 유리되거나 또는 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-알킬, 시아노-알킬, 알칸술포닐-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 티오카르바모일-알킬, 비치환되거나 또는 N-모노- 또는 N,N-디-알킬화된 술파모일-알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼, 또는 탄소 원자를 통해 결합되고 수소화 및/또는 옥소-치환될 수 있는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 알킬이고, 이들은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
13. 제12항에 있어서, 화합물 (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트가,
    1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트를, 2-에틸헥산산 또는 시클로헥산카르복실산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드와 반응시켜, 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트를 제공하는 단계, 또는
    반응 생성물을 전환시켜 (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트를 제공하고, 여기서 상기 전환 단계는 보호기의 제거, 활성화 기의 제거, 염 또는 유리 화합물로의 전환, -OR 기로부터 히드록시메틸 기의 유리 (여기서, -OR은 유리되거나 또는 에스테르화 또는 에테르화된 히드록실 기이며, R은 개환된 반응 생성물의 주쇄에 직접 결합된 히드록실 보호기임), 또는 상기의 -OR 기를 환원을 통해 수소로 대체하거나 개환된 반응 생성물의 주쇄에 결합된 아지도 기를 수소를 이용하여 아미노로 환원시키는 것을 포함할 수 있는 것인 단계
    에 의해 제조된 것인 방법.
14. 제12항에 있어서, 화합물 (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트가,
    1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트를, 금속 염, 트리에틸아민, 2-히드록시피리딘, 유기산, 무기산 또는 이들의 조합의 존재하에 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드와 반응시키는 단계; 및
    수성 할로겐 산으로, 1,1-디메틸에틸[(1S,3S)-3-[[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸-4-메틸-1-[(2S,4S)-테트라히드로-4-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-푸라닐]펜틸]카르바메이트 상의 하나 이상의 보호기를 제거하고/거나 반응 생성물 상의 하나 이상의 보호기를 제거하는 단계
    에 의해 제조된 것인 방법.
15. 제8항 또는 제9항에 있어서, 알리스키렌의 제조를 위한 방법.

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