BR112012003255B1

BR112012003255B1 - processo de abertura de anel de lactonas e lactamas

Info

Publication number: BR112012003255B1
Application number: BR112012003255-0A
Authority: BR
Inventors: Megan Alene Foley; Timothy F. Jamison; Oljan Repic
Original assignee: Novartis Ag; Massachusetts Institute Of Technology
Priority date: 2009-08-11
Filing date: 2010-08-11
Publication date: 2018-10-23
Also published as: CA2769186A1; US8779198B2; MX347956B; CN102686556A; CA2769186C; BR112012003255A2; AU2010282623A1; JP5746696B2; RU2550691C2; IN2012DN00862A; KR101755052B1; MX2012001850A; WO2011019789A1; EP2464623B1; KR20120054628A; AU2010282623B2; US20120165555A1; RU2012108932A; JP2013501797A; MX344328B

Description

(54) Título: PROCESSO DE ABERTURA DE ANEL DE LACTONAS E LACTAMAS (51) lnt.CI.: C07C 231/02 (30) Prioridade Unionista: 11/08/2009 US 61/232,886,11/08/2009 US 61/232,880 (73) Titular(es): NOVARTIS AG. MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY (72) Inventor(es): MEGAN ALENE FOLEY; TIMOTHY F. JAMISON; OLJAN REPIC (85) Data do Início da Fase Nacional: 13/02/2012

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO DE ABERTURA DE ANEL DE LACTONAS E LACTAMAS.

Este pedido reivindica prioridade a U.S. Série N° 61/232.880 depositado em 11 de agosto de 2009 e 61/232.886 depositado em 11 de agosto de 2009.

A presente invenção fornece um novo processo para abrir um anel de lactona e/ou lactama. Mais particularmente, a presente invenção fornece um processo que emprega um novo catalisador na abertura de um anel de lactona e/ou um anel de lactama.

Adicionalmente, a presente invenção também envolve a abertura de um anel de lactona e/ou lactama, pelo novo catalisador descrito acima, ou por outro catalisador, seguido por um novo processo de desproteção de qualquer grupo de proteção presente no composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama e/ou no produto de anel aberto do mesmo.

Alguns processos de síntese para formar vários inibidores de renina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, utilizam uma etapa de abertura de anel de um composto contendo lactona e/ou contendo lactama.

Portanto, a presente invenção é também direcionada a proces20 sos para a preparação destes inibidores de renina e sais farmacêuticos dos mesmos, bem como seus intermediários, empregando-se o novo catalisador em abertura de anel de um composto contendo lactona e/ou contendo lactama opcionalmente seguido por conversão de qualquer um dos referidos intermediários, inibidores de renina, ou seus sais farmacêuticos dos mes25 mos, pelo uso de um novo processo para o inibidor de renina desejado.

Adicionalmente, a presente invenção é também direcionada a processos para a preparação destes inibidores de renina e sais farmacêuticos dos mesmos, bem como seus intermediários, empregando-se outro catalisador em abertura de anel de um composto contendo lactona e/ou con30 tendo lactama seguido por desproteção de qualquer um dos referidos intermediários, inibidores de renina, ou seus sais farmacêuticos dos mesmos, pelo uso de um novo processo para obter o inibidor de renina desejado.

Petição 870180045908, de 29/05/2018, pág. 11/27

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ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O uso de compostos contendo anel de lactona e/ou anel de lactama tem ampla utilidade em várias aplicações industriais e comerciais, por exemplo, produtos farmacêuticos. O desejo de rapidamente e eficientemente abrir compostos contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama consiste no desejo de melhorar a disponibilidade de tais compostos abertos em qualquer aplicação que requer o uso de tais compostos como componentes desejados. Adicionalmente, a desproteção de quaisquer grupos de proteção presentes em um composto contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama e/ou seu produto aberto pode em certos casos ser desejável de um ponto de vista comercial.

O uso de tais compostos como intermediários na produção de inibidores de renina é uma aplicação particularmente comercialmente importante.

Renina passa através dos rins no sangue onde ela afeta a divagem de angiotensinogênio, liberando o decapeptídeo angiotensina I que é em seguida clivado nos pulmões, nos rins e outros órgãos para formar o octapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumenta a pressão sanguínea tanto diretamente por vasoconstrição arterial quanto indiretamente por liberação das glândulas adrenais do hormônio de retenção de íon sódio aldosterona, acompanhado por um aumento em volume de fluido extracelular cujo aumento pode ser atribuído à ação de angiotensina II. Inibidores da atividade enzimática de renina levam a uma redução na formação de angiotensina I, e consequentemente uma quantidade menor de angiotensina II é produzida. A concentração reduzida daquele hormônio de peptídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de inibidores de renina.

Vários compostos inibidores de renina podem interferir com o sistema renina-angiotensina no começo da biossíntese de angiotensina II. Processos para preparar tais compostos inibidores de renina podem ser convenientes e dispendiosos de um ponto de vista comercial. Existe um desejo contínuo para melhoras em processos de preparar vários compostos inibidores de renina, e seus intermediários úteis, que reduzirão o tempo, cus3/85 to, e melhorarão a eficiência de obter produtos farmacêuticos obtidos a partir deles.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi surpreendentemente descoberto que compostos contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama podem ter seu anel de lactona e/ou anel de lactama eficientemente aberto de uma maneira despachada e menos dispendiosa usando-se catalisadores de ácido específicos.

Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o uso de tais novos catalisadores pode opcionalmente ser usado em extensões compreendendo uma quantidade equimolar de tal catalisador para o composto contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama. Em algumas modalidades, um processo para abrir o anel de um composto contendo anel que compreende reagir um composto contendo anel possuindo pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um ácido carboxílico sob condições suficientes para abrir o pelo menos um anel e fornecer produto de reação de anel aberto é fornecido. Em certas modalidades, um processo para abrir o anel de um composto contendo anel que compreende reagir um composto contendo anel possuindo pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama com pelo menos uma amina na presença de uma quantidade cataliticamente eficaz de pelo menos um ácido carboxílico (por exemplo, um catalisador de ácido carboxílico) sob condições suficientes para abrir o pelo menos um anel e fornecer produto de reação de anel aberto é fornecido. Uma quantidade cataliticamente eficaz do ácido carboxílico pode ser uma quantidade de ácido carboxílico que ajuda na abertura de um anel de lactona e/ou lactama sem ser substancialmente consumida e/ou consumida.

Ainda além disso, foi surpreendentemente descoberto que compostos contendo grupos de proteção, tais como por exemplo, compostos contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama tendo grupos de proteção, os produtos de anel aberto dos mesmos, tais como, por exemplo, compostos inibidores de renina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser bem-sucedidamente desprotegidos pelo uso de

4/85 ácidos halogênicos aquosos, em lugar de formas sólidas e/ou gasosas dos mesmos, se tais compostos contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama são abertos usando o novo catalisador ou não, ou além disso, independente de se ou não tais compostos contendo grupos de proteção contêm anel(éis) de lactona e/ou lactama.

Foi surpreendentemente descoberto que intermediários (tal como composto contendo anel de lactona e/ou composto contendo anel de lactama e/ou seus produtos de anel aberto) usados na produção de inibidores de renina, tal como alisquireno (hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]octanamida), podem ser feitos de uma maneira despachada e menos dispendiosa com o uso de catalisadores de ácido específicos, como podem os inibidores de renina por si próprios, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou inaceitáveis dos mesmos.

Além disso, o uso de tais novos catalisadores pode opcionalmente ser usado em extensões compreendendo uma quantidade equimolar de tal catalisador para o composto contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama. Foi também surpreendentemente descoberto que compostos inibidores de renina, intermediários dos mesmos (composto contendo anel de lactona e/ou composto contendo anel de lactama, ou versões abertas do mesmo), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, qualquer um dos quais contém grupos de proteção, podem ser bem-sucedidamente desprotegidos pelo uso de ácidos halogênicos aquosos, em lugar de formas sólidas e/ou gasosas dos mesmos, se tais compostos contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama são abertos usando o novo catalisador ou não.

É fornecido aqui um processo de abertura de anel de lactona e/ou lactama compreendendo reagir pelo menos um composto compreendendo pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um ácido carboxílico (por exemplo, ácido monocarboxílico, ácido dicarboxílico) sob condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou anel de lactama.

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É fornecido aqui um processo de abertura de anel de lactona e/ou lactama compreendendo reagir pelo menos um composto compreendendo pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um catalisador (por exemplo, um ácido carboxílico presente em uma quantidade cataliticamente eficaz) e remover pelo menos um grupo de proteção presente no produto de reação de anel aberto com ácido halogênico aquoso.

Será entendido aqui que o remover pelo menos um grupo de proteção presente no produto de reação de anel aberto com ácido halogênico aquoso pode compreender remover pelo menos um grupo de proteção presente no composto compreendendo pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama antes da reação com amina e/ou remover pelo menos um grupo de proteção no produto de reação de anel aberto seguindo a reação com amina.

É também fornecido aqui um processo para preparar amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-co-aril-alcanoico da fórmula geral (I):

R⁴ (I) em que R¹ é hidrogênio, hidróxi, alcóxi inferior, cicloalcóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior ou carbóxi-alcóxi inferior livre ou esterificado ou amidado,

R² é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, alcóxi inferioralquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior, cicloalcóxi-alquila inferior, hidróxi, hidróxi-alcóxi inferior alcanoilado, halogenado ou sulfonilado opcionalmente inferior; amino-alquila inferior que é não substituído ou substituído por alquila inferior, por alcanoíla inferior e/ou por alcoxicarbonila inferi6/85 or; heteroaril-alquila inferior opcionalmente hidrogenado; amino-alcóxi inferior que é substituído por alquila inferior, por alcanoíla inferior e/ou por alcoxicarbonila inferior; oxo-alcóxi inferior, alcóxi inferior, cicloalcóxi, alquenilóxi inferior, cicloalcóxi-alcóxi inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior, alcóxi inferioralquenila inferior, alquenilóxi inferior-alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquenilóxi inferior, alquenilóxi inferior-alquila inferior, alcanoíla inferior-alcóxi inferior, alquiltio inferior-alcóxi inferior opcionalmente S-oxidado, alquiltio inferior(hidróxi)-alcóxi inferior, aril-alcóxi inferior, heteroaril-alcóxi inferior opcionalmente hidrogenado, ciano-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior livre ou esterificado ou amidado ou carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado,

R³ é opcionalmente alquila inferior halogenada, alcóxi inferioralquila inferior, cicloalcóxi-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alquiltio inferior-alquila inferior opcionalmente S-oxidado, heteroariltio-alquila inferior opcionalmente hidrogenado, heteroaril-alquila inferior opcionalmente hidrogenado; amino-alquila inferior que é não substituído ou N-mono- ou N,Ndialquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou N-alcanossulfonilado inferior ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno inferior, por aza-alquileno inferior não substituído ou N'-alquiIado inferior ou N-alcanoilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado; ciano-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, cicloalquila, arila, hidróxi, alcóxi inferior, cicloalcóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior, cicloalcóxialcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, aril-alcóxi inferior, alcóxi inferior opcionalmente halogenado, alquiltio inferior-alcóxi inferior opcionalmente Soxidado, heteroaril-alcóxi inferior opcionalmente hidrogenado, heteroariltioalcóxi inferior opcionalmente hidrogenado; amino-alcóxi inferior que é não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou N-alcanossulfonilado inferior ou substituído por alquileno inferior, por azaalquileno inferior não substituído ou N'-alquilado inferior ou N-alcanoilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado; ciano-alcóxi inferior ou carbóxi alcóxi inferior livre ou esterificado ou amidado, ou juntamente com R⁴ é alquilenodióxi inferior ou um anel ben7/85 zo ou ciclo-hexeno fundido,

R⁴ juntamente com R³ é alquilenodióxi inferior ou um anel benzo ou ciclo-hexeno fundido, ou é hidrogênio, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior ou cicloalcóxi,

X é metileno ou hidroximetileno,

R⁵ é alquila inferior ou cicloalquila,

R® é amino não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior ou N-alcanoilado inferior,

R⁷ é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila ou aril-alquila inferior, e

R⁸ é alquila inferior, cicloalquila, hidróxi-alquila inferior livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado; amino-alquila inferior que é não substituído ou N-alcanoilado inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno inferior, por hidróxi-, alcóxi inferior- ou alcanoilóxi inferior-alquileno inferior, por aza-alquileno inferior não substituído ou Ν'-alcanoilado inferior ou Ν'-alquilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado; carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, dicarbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, carboxicicloalquil-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, cianoalquila inferior, alcanossulfonila inferior-alquila inferior, tiocarbamoil-alquila inferior não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior, sulfamoilalquila inferior não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior, ou um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, ou alquila inferior substituída por um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, e os sais dos mesmos, compreendendo:

reagir um composto intermediário para a referida amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-cü-aril-alcanoico, em que o composto intermediário compreende pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama, com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um ácido car8/85 boxílico sob condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou anel de lactama para fornecer amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-u)aril-alcanoico, ou, converter o referido produto de reação de anel aberto para fornecer amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-to-aril-alcanoico.

Em uma outra modalidade inclusa é fornecido um processo de preparar uma amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-uj-aril-alcanoico da fórmula geral (I), que compreende:

reagir um composto intermediário para a referida amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oü-aril-alcanoico, em que o composto intermediário compreende pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama, com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um catalisador sob condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou anel de lactama; e, remover pelo menos um grupo de proteção on o composto intermediário e/ou remover pelo menos um grupo de proteção do produto de reação de anel aberto, com ácido halogênico aquoso.

Similar a como relatado acima, será entendido aqui que o remover pelo menos um grupo de proteção presente no composto intermediário e/ou remover pelo menos um grupo de proteção do produto de reação de anel aberto, com ácido halogênico aquoso pode compreender remover pelo menos um grupo de proteção presente no composto intermediário antes da reação com amina e/ou remover pelo menos um grupo de proteção do produto de reação de anel aberto seguindo a reação com amina.

Em uma outra modalidade inclusa é fornecido um processo para preparar hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]octanamida compreendendo reagir 1,1-dimetiletil[(1S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1-[(2S,4S)-tetra-hidro-4-(1-metiletil)-5-oxo-2furanil]pentil]carbamato com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida na presença de ácido 2-etilhexanoico ou ácido ciclo-hexanocarboxílico, ou uma mistura dos mesmos para fornecer hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino9/85

2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]octanamida, ou, converter o produto de reação para fornecer hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]octanamida.

Em ainda uma outra modalidade inclusa é fornecido um processo para preparar hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]octanamida compreendendo reagir 1,1-dimetiietil[(1S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1-[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1-metiietil)-5-oxo2-furanil]pentil]carbamato com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida na presença de um catalisador diferente de catalisador de ácido carboxílico; e, remover pelo menos um grupo de proteção do 1,1dimetiletil[(1S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1 -[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1 -metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato e/ou remover pelo menos um grupo de proteção do produto de reação com ácido halogênico aquoso.

Similar a como relatado acima, será entendido aqui que o remover pelo menos um grupo de proteção do 1,1 -dimetiletil[(1 S, 3S)-3-[[4metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1 -[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1 metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato e/ou remover pelo menos um grupo de proteção do produto de reação com ácido halogênico aquoso pode compreender remover pelo menos um grupo de proteção presente no 1,1dimetiletil[(1S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1-[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1-metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato antes da reação com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida e/ou remover pelo menos um grupo de proteção do produto de reação seguindo a reação com 3-amino-2,2dimetilpropanamida.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figuras 1-5 apresentam dados experimentais em forma gráfica (Gráficos 1-5) ilustrando modalidades do processo de abertura de anel inclu10/85 so; e, figuras 6-9 apresentam dados experimentais em forma de gráfico em barra (Gráfico 6) e em forma de gráfico em barra ilustrando modalidades da etapa de desproteção do processo de abertura de anel incluso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

É fornecido em uma primeira modalidade inclusa um processo de abertura de anel de lactona e/ou lactama na presença de pelo menos um ácido carboxílico.

Será entendido aqui que qualquer composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama, produtos de anel aberto do mesmo, compostos inibidores de renina dele, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou inaceitáveis de qualquer um dos referidos acima, descrito aqui pode ser protegido por um ou mais de quaisquer dos grupos de proteção descritos aqui ou quaisquer grupo(s) de proteção que são conhecidos por aqueles versados na técnica.

Será também entendido aqui que qualquer composto descrito aqui pode também descrever quaisquer de seus sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) e/ou quaisquer sal(is) farmaceuticamente inaceitável(is) do mesmo.

Composto contendo anel de lactona e/ou composto contendo anel de lactama pode compreender qualquer composto contendo pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama.

A expressão composto contendo anel de lactona como usada aqui é entendida ser equivalente a composto contendo lactona.

A expressão composto contendo anel de lactama é entendida ser equivalente a composto contendo lactama.

Será entendido aqui que o processo de abertura de anel de lactona descrito aqui para a abertura de um anel de lactona com amina (como descrito aqui) para produzir amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oj-arilalcanoico da fórmula geral (I), seus sais, alisquireno e/ou qualquer intermediário deste pode ser conduzido da maneira descrita aqui independente da rotina de síntese empregada, e qualquer etapa de abertura de lactona co11/85 nhecida na síntese de alisquireno, seus sais, ou a amida de ácido õ-amino-γhidróxi-w-aril-alcanoico da fórmula geral (I) pode ser conduzida da maneira descrita aqui.

O termo remover com referência a grupo(s) de proteção é entendido ser equivalente ao termo desproteger com referência a grupo(s) de proteção.

O termo intermediário como usado aqui com referência a amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-u>-aril-alcanoico pode compreender um precursor imediato para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-u)-aril-alcanoico, ou pode compreender um composto que quando reagido como descrito aqui pode ainda ser convertido para fornecer amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-u)aril-alcanoico.

Patente dos Estados Unidos n° 5.559.111, os conteúdos do qual são incorporados aqui em sua totalidade, e as definições de R¹-R⁸ descritas aqui são entendidas ser alternáveis de qualquer maneira com as definições de Ri-R₈ como definido na Patente dos Estados Unidos n° 5.559.111 assim como são quaisquer das definições correspondentes para porções na Patente dos Estados Unidos n° 5.559.111.

Será entendido aqui que qualquer listagem de membros de um grupo relacionado pode compreender, em uma modalidade não limitante, combinações de quaisquer dos membros do referido grupo relacionado. Além disso, será entendido aqui que quaisquer listagens separadas de membros de quaisquer daqueles mesmos componentes inclusos, por exemplo, listagens separadas de membros de composto contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama, amina, catalisador, solvente, e similares, podem compreender combinações de quaisquer membros de listagens separadas daquele mesmo componente.

É entendido aqui que qualquer recitação de faixas pode compreender qualquer combinação de pontos finais das referidas faixas e quaisquer subfaixas entre elas.

Em uma modalidade específica inclusa a amida de ácido õamino-Y-hidróxi-oú-aril-alcanoico compreende a fórmula (II):

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nh₂

GO em que R⁷ é hidrogênio, C1-7 alquila, C3.8 cicloalquila ou benzila, R² é halogênio, hidroxila, C-i_6 halogenoalquila, Ci-ealcóxi-C^ealquilóxi ou Ci_ 6 alcóxi-Ci-6 alquila; R³ é halogênio, hidroxila, C-m alquila ou Ci^ alcóxi, ou um sal do mesmo.

Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (II) tem a seguinte estereoquímica:

A reação de qualquer um do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama, o composto intermediário, 1,1 -dimetiletil[(1 S, 3S)-3-[[4metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1-[(2S,4S)-tetra-hidro-4-(1metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato ou quaisquer tais compostos como descrito aqui, com amina, como descrito aqui, pode em algumas modalidades não limitantes, ocorrer sob condições padrões para a formação de uma amida de uma lactona, por exemplo, em um solvente apropriado ou mistura solvente, por exemplo, em um éter, tal como terc-butil metil éter, preferivelmente na presença de um catalisador bifuncional com um grupo acídico fraco e básico fraco, por exemplo, 2-hidroxipiridina ou prolina, na presença de uma base apropriada, por exemplo, uma base de nitrogênio terciário, tal como trietilamina, em temperaturas apropriadas por exemplo, na faixa de 0° C à temperatura de refluxo da mistura reacional, por exemplo, de 0 a 85°C.

Em outra modalidade específica inclusa a amida de ácido δamino-Y-hidróxi-oü-aril-alcanoico é a fórmula (III):

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ou sal da mesma.

Em uma modalidade específica da invenção, amida (III) é alisquireno, isto é, amida (llla), tendo a configuração estereoquímica:

nh₂ (llla)

Como usados aqui os seguintes termos e expressão são definidos e exemplificados abaixo.

Arila e arila em aril-alcóxi inferior, aril-alquila inferior e similares é, por exemplo, fenila ou naftila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, halogênio e/ou por trifluorometila.

Cicloalcóxi e cicloalcóxi em cicloalcóxi-alcóxi inferior e cicloalcóxi em cicloalcóxi-alquila inferior é, por exemplo, cicloalcóxi, de 3 a 8 membros, preferivelmente 3, 5 ou 6 membros, tal como ciclopropilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, também ciclobutilóxi, ciclo-heptilóxi ou ciclooctilóxi.

Cicloalcóxi-alquila inferior é, por exemplo, cicloalcóxi-Ci-C₄ alquila inferior de 3 a 8 membros, preferivelmente 5 ou 6 membros, tal como ciclopentilóxi- ou ciclo-hexilóxi-metila, 2-ciclopentilóxi- ou 2-ciclo-hexilóxietila, 2- ou 3-ciclopentilóxi- ou 2- ou 3-ciclo-hexilóxi-propila, 2-ciclopentilóxiou 2-ciclo-hexilóxi-2-metil-propila, 2-ciclopentilóxi- ou 2-ciclo-hexilóxi-2-etilbutila ou 4-ciclopentilóxi- ou 4-ciclo-hexilóxi-butila.

Cicloalquila é, por exemplo, cicloalquila de 3 a 8 membros, preferivelmente 3, 5 ou 6 membros, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, também ciclobutila, ciclo-heptila ou ciclo-octila.

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Carbóxi-alcóxi inferior livre ou esterificado ou amidado é, por exemplo, carbóxi-alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior.

Opcionalmente, hidróxi-alcóxi inferior alcanoilado, halogenado ou sulfonilado inferior é, por exemplo, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alcóxi inferior, halo-(hidróxi)-alcóxi inferior ou alcanossulfonila inferior(hidróxi)-alcóxi inferior.

Amino-alquila inferior que é não substituído ou substituído por alquila inferior, alcanoíla inferior e/ou por alcoxicarbonila inferior é, por exemplo, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, dialquilamino inferior-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior ou alcoxicarbonilamino inferior-alquila inferior.

Amino-alcóxi inferior que é não substituído ou substituído por alquila inferior, alcanoíla inferior e/ou por alcoxicarbonila inferior é, por exemplo, amino-alcóxi inferior, alquilamino inferior-alcóxi inferior, dialquilamino inferior-alcóxi inferior, alcanoilamino inferior-alcóxi inferior ou alcoxicarbonilamino inferior-alcóxi inferior.

Alquiltio inferior-alcóxi inferior opcionalmente S-oxidado é, por exemplo, alquiltio inferior-alcóxi inferior ou alcanossulfonila inferior-alcóxi inferior.

Heteroaril-alcóxi inferior opcionalmente hidrogenado é, por exemplo, piridil-alcóxi inferior opcionalmente parcialmente hidrogenado ou Noxidado, tiazolii-alcóxi inferior ou especialmente morfolino-alcóxi inferior.

Heteroariltio-alcóxi inferior opcionalmente hidrogenado é, por exemplo, heteroariltio-alcóxi inferior opcionalmente parcialmente ou totalmente hidrogenado, tal como tiazoliltio-alcóxi inferior ou tiazoliniltio-alcóxi inferior, imidazoliltio-alcóxi inferior, piridiltio-alcóxi inferior opcionalmente Noxidado ou pirimidiniltio-alcóxi inferior.

Carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado é, por exemplo, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alquila

15/85 inferior.

Alquila inferior opcionalmente halogenada é, por exemplo, alquila inferior ou poli-halo-alquila inferior.

Alcóxi inferior opcionalmente halogenado é, por exemplo, alcóxi inferior ou poli-halo-alcóxi inferior.

Alquiltio inferior-alquila inferior opcionalmente S-oxidado é, por exemplo, alquiltio inferior-alquila inferior ou alcanossulfonila inferior-alquila inferior.

Heteroaril-alquila inferior opcionalmente hidrogenado é, por exemplo, piridil-alquila inferior opcionalmente parcialmente hidrogenado ou Noxidado.

Heteroariltio-alquila inferior opcionalmente hidrogenado é, por exemplo, tiazoliltio-alquila inferior ou tiazoliniltio-alquila inferior, imidazoliltioalquila inferior, piridiltio-alquila inferior opcionalmente N-oxidado ou pirimidiniltio-alquila inferior.

Amino-alquila inferior que é não substituído ou N-mono- ou N,Ndialquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou N-alcanossulfonilado inferior ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno inferior, por aza-alquileno inferior não substituído ou N'-alquilado inferior ou N'-alcanoilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado é, por exemplo, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, dialquilamino inferior-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, alcanossulfonilamino inferior-alquila inferior, poli-halo-alcanossulfonilamino inferior-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-, N'alquilpiperazino inferior- ou Ν'-alcanoilpiperazino inferior-alquila inferior, morfolino-alquila inferior, tiomorfolino-, S-oxotiomorfolino- ou S,Sdioxotiomorfolino-alquila inferior.

Alquiltio inferior-alcóxi inferior opcionalmente S-oxidado é, por exemplo, alquiltio inferior-alcóxi inferior ou alcanossulfonila inferior-alcóxi

16/85 inferior.

Amino-alcóxi inferior que é não substituído ou N-mono- ou N,Ndialquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou N-alcanossulfonilado inferior ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno inferior, por aza-alquileno inferior não substituído ou Ν'-alquilado inferior ou N'-alcanoilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado é, por exemplo, amino-alcóxi inferior, alquilamino inferior-alcóxi inferior, dialquilamino inferioralcóxi inferior, alcanoilamino inferior-alcóxi inferior, alcanossulfonilamino inferior-alcóxi inferior, poli-halo-alcanossulfonilamino inferior-alcóxi inferior, pirrolidino-alcóxi inferior, piperidino-alcóxi inferior, piperazino-, N-alquilpiperazino inferior- ou N'-alcanoilpiperazino inferior-alcóxi inferior, morfolino-alcóxi inferior, tiomorfolino-, S-oxotiomorfolino- ou S,S-dioxotio-morfolino-alcóxi inferior.

Amino inferior não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior ou N-alcanoilado é, por exemplo, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior ou alcanoilamino inferior.

Hidróxi-alquila inferior livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado é, por exemplo, hidróxi-alquila inferior, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior ou alquenilóxi inferior-alquila inferior.

Amino-alquila inferior que é não substituído ou N-alcanoilado inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno inferior, por hidróxi-, alcóxi inferior- ou alcanoilóxi inferior-alquileno inferior, por aza-alquileno inferior não substituído ou Ν'-alcanoilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado, é, por exemplo, amino-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilamino inferior-alquila inferior, piperidino-alquila inferior opcionalmente hidroxilado ou alcoxilado inferior, tal como piperidinoalquila inferior, hidroxipiperidino-alquila inferior ou alcóxi inferior-piperidinoalquila inferior, piperazino-, N-alquilpiperazino inferior- ou Ν'-aicanoíla inferior-piperazino-alquila inferior, morfolino-alquila inferior não substituído ou alquilado inferior, tal como morfolino-alquila inferior ou dimetilmorfolino-alquila inferior, ou tio-morfolino-alquila inferior opcionalmente S-oxidado, tal como tiomorfolino-alquila inferior ou S,S-dioxotiomorfolino-alquila inferior.

17/85

Dicarbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado é, por exemplo, dicarbóxi-alquila inferior, dialcoxicarbonila inferior-alquila inferior, dicarbamoil-alquila inferior ou di-(N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior)-alquila inferior.

Carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado é, por exemplo, carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior(hidróxi)-alquila inferior ou carbamoil-(hidróxi)-alquila inferior.

Carboxicicloalquil-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado é, por exemplo, carboxicicloalquil-alquila inferior de 5 ou 6 membros, alcóxi inferior-carbonilcicloalquil-alquila inferior, carbamoilcicloalquil-alquila inferior, ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoilciclo inferior-alquil-alquila inferior.

Sulfamoil-alquila inferior não substituído ou N-mono- ou N,Ndialquilado inferior é, por exemplo, sulfamoil-alquila inferior, alquilsulfamoíla inferior-alquila inferior ou dialquila inferior-sulfamoil-alquila inferior.

Tiocarbamoil-alquila inferior não substituído ou N-mono- ou N,Ndialquilado inferior é, por exemplo, tiocarbamoil-alquila inferior, alquiltiocarbamoíla inferior-alquila inferior ou dialquiltiocarbamoíla inferior-alquila inferior, tal como N,N-dimetiltiocarbamoilmetila.

Heteroarila que é opcionalmente oxo-substituída, ligada por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenada, e uma tal heteroarila em uma alquila inferior que é substituída por radicais heteroarila que são opcionalmente oxo-substituídos, ligados por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenados, contém como radical heteroarila opcionalmente hidrogenado, por exemplo, um radical aza-, diaza-, triaza-, oxadiaza- ou tetraaza-arila de 5 membros ou aza- ou diaza-arila de 6 membros opcionalmente parcialmente hidrogenado e/ou benzo-fundido, e como radical alquila inferior, por exemplo, C^-Cz alquila, preferivelmente C1-C4 alquila, e é, por exemplo, pirrolidinil-alquila inferior, por exemplo, oxopirrolidinil-Ci-C₄alquila, imidazolil-alquila inferior, por exemplo, imidazol-4-il-Ci-C4 alquila, benzimidazolil-alquila inferior, por exemplo, benzimidazol-2-il-Ci-C₄ alquila, oxodiazolil-alquila inferior, por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-5-il-C₁-C₄ alquila, piridil-alquila inferior, por exemplo, piridin-2-il-C₁-C4 alquila, oxopiperidinil18/85

C1-C4 alquila, dioxopiperidinil-Ci-C₄ alquila, oxotiazolil-Ci-C₄ alquila, oxooxazolinil-C^-C^ alquila ou quinolinil-alquila inferior, por exemplo, quinolin-2il-C₁— C₄ alquila, também morfolinocarbonil-alquila inferior ou piperidil-alquila inferior não substituído ou N-alcanoilado inferior.

Anteriormente e posteriormente, radicais inferiores e compostos devem ser entendidos como sendo, por exemplo, aqueles tendo até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4, átomos de carbono.

Carboxicicloalquil-alquila inferior de 5 ou 6 membros, alcoxicarbonilcicloalquila inferior-alquila inferior, carbamoilcicloalquil-alquila inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoilciclo inferior-alquil-alquila inferior é, por exemplo, u)-(1-carboxicicloalquil)-C-i-C₄ alquila, ω-(1alcoxicarbonilcicloalquila inferior)-Ci-C₄ alquila, u)-(l-carbamoilcicloalquil)Ci-C₄ alquila, u)-(1-alquilcarbamoilcicloalquila inferior)-Ci-C₄ alquila ou ω(1-dialquilcarbamoilcicloalquila inferior)-Ci-C₄ alquila, em que cicloalquila é, por exemplo, ciclopentila ou ciclo-hexila, alcoxicarbonila inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alcoxicarbonila, tal como metóxi- ou etoxicarbonila, alquilcarbamoíla inferior é, por exemplo, Ci -C₄ alquilcarbamoila, tal como metilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla inferior é, por exemplo, di-Ci-C₄ alquilcarbamoila, tal como dimetilcarbamoíla, e alquila inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alquila, tal como metila, etila, propila ou butila, especialmente (1carboxiciclopentil)metila.

Cicloalcóxi-alcóxi inferior de 5 ou 6 membros é, por exemplo, ciclopentilóxi- ou ciclo-hexilóxi-Ci-C₄ alcóxi, tal como ciclopentilóxi- ou ciclohexilóxi-metóxi, 2-ciclopentilóxi- ou 2-ciclo-hexilóxi-etóxi, 2- ou 3ciclopentilóxi- ou 2- ou 3-ciclo-hexilóxi-propilóxi ou 4-ciclopentilóxi- ou 4ciclo-hexilóxi-butilóxi, especialmente ciclopentilóxi- ou ciclo-hexilóxi-metóxi.

Cicloalcóxi-alquila inferior de 5 ou 6 membros é, por exemplo, ciclopentilóxi- ou ciclo-hexilóxi-C-i-C₄ alquila, tal como ciclopentilóxi- ou ciclohexilóxi-metila, 2-ciclopentilóxi- ou 2-ciclo-hexilóxi-etila, 2- ou 3-ciclopentilóxiou 2- ou 3-ciclo-hexilóxi-propila, 2-ciclopentilóxi- ou 2-ciclo-hexilóxi-2-metilpropila, 2-ciclopentilóxi- ou 2-ciclo-hexilóxi-2-etil-butila ou 4-ciclopentilóxi- ou 4-ciclo-hexilóxi-butila, especialmente ciclopentilóxi- ou ciclo-hexilóxi-metila.

19/85

Amino-alcóxi inferior é, por exemplo, amino-C₁-C₄ alcóxi, tal como 2-aminoetóxi ou 5-aminopentilóxi, também 3-aminopropilóxi ou 4aminobutilóxi.

Amino-alquila inferior é, por exemplo, amino-Ci-C₄ alquila, tal como 2-aminoetila, 3-aminopropila ou 4-aminobutila.

Carbamoil-(hidróxi)-alquila inferior é, por exemplo, carbamoilCt-Cy (hidróxi)alquila, tal como 1-carbamoil-2-hidroxietila.

Carbamoil-alcóxi inferior é, por exemplo, carbamoil-Ci-C₄ alcóxi, tal como carbamoilmetóxi, 2-carbamoiletóxi, 3-carbamoilpropilóxi ou 4carbamoilbutilóxi, especialmente carbamoilmetóxi.

Carbamoil-alquila inferior é, por exemplo, carbamoil-Ci-C₇ alquila, tal como carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 3-carbamoilpropila, 2-(3carbamoil)propila, 2-carbamoilpropila, 3-(1-carbamoil)propila, 2-(2carbamoil)propila, 2-(carbamoil-2-metil)propila, 4-carbamoilbutila, 1carbamoilbutila, 1-(1-carbamoil-2-metil)butila ou 3-(4-carbamoil-2-metil)butila.

Carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior é, por exemplo, carbóxi-Ci-C₇(hidróxi)alquila, tal como 1-carbóxi-2-hidróxi-etila.

Carbóxi-alcóxi inferior é, por exemplo, carbóxi-Ci-C₄ alcóxi, tal como carboximetóxi, 2-carboxietóxi, 2- ou 3-carboxipropilóxi ou 4carboxibutilóxi, especialmente carbóxi-metóxi.

Carbóxi-alquila inferior é, por exemplo, carbóxi-Ci-C₄ alquila, tal como carboximetila, 2-carboxietila, 2- ou 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, 2-carbóxi-2-etil-butila ou 4-carboxibutila, especialmente carboximetila.

Ciano-alcóxi inferior é, por exemplo, ciano-Ci-C₄ alcóxi, tal como cianometóxi, 2-ciano-etóxi, 2- ou 3-cianopropilóxi ou 4-cianobutilóxi, especialmente cianometóxi.

Ciano-alquila inferior é, por exemplo, ciano-Ci-C₄ alquila, tal como cianometila, 2-cianoetila, 2- ou 3-cianopropila, 2-ciano-2-metil-propila,

2-ciano-2-etil-butila ou 4-cianobutila, especialmente cianometila.

Di-(N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior)-alquila inferior é, por exemplo, di-(N-mono- ou N,N-di-Ci-C₄ alquilcarbamoil)-C₁-C₄ alquila, tal

20/85 como 1,2-di-(N-mono- ou N,N-di-C₁-C₄ alquilcarbamoil)etila ou 1,3-di-(Nmono- ou N,N-di-Ci-C₄ alquilcarbamoil)propila.

Dicarbamoil-alquila inferior é, por exemplo, dicarbamoil-Ci-C₄alquila, tal como 1,2-dicarbamoiletila ou 1,3-dicarbamoilpropila.

Dicarbóxi-alquila inferior é, por exemplo, dicarbóxi-Ci-C₄ alquila, tal como 1,2-dicarboxietila ou 1,3-dicarboxipropila.

Dimetilmorfolino-alcóxi inferior pode ser N-oxidado e é, por exemplo, 2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino-C₁-C₄ alcóxi, tal como 2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino-metóxi, 2-(2,6-dimetilmorfolinoou 3,5-dimetilmorfolino)-etóxi, 3-(2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5dimetilmorfolino)-propilóxi, 2-(2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino-3metil)propilóxi, ou 1- ou 2-[4-(2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino)]butilóxi.

Dimetilmorfolino-alquila inferior pode ser N-oxidado e é, por exemplo, 2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino-C!-^ alquila, tal como 2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino-metóxi, 2-(2,6-dimetilmorfolinoou 3,5-dimetilmorfolino)-etóxi, 3-(2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5dimetilmorfolino)-propila, 2-(2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino-3metil)-propila, ou 1- ou 2-[4-(2,6-dimetilmorfolino- ou 3,5-dimetilmorfolino)]butila.

Dialcoxicarbonila inferior-alquila inferior é, por exemplo, dialcoxicarbonila inferior-Ci-C₄ alquila, tal como 1,2-dimetoxicarboniletila, 1,3dimetoxicarbonilpropila, 1,2-dimetoxicarboniletila ou 1,3dietoxicarbonilpropila.

Dialquilamino inferior é, por exemplo, di-C-i-C₄ alquilamino, tal como dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino.

Dialquilamino inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, Ν,Ν-di-C^C₄ alquilamino-C^-C,! alcóxi, tal como 2-dimetilaminoetóxi, 3dimetilaminopropilóxi, 4-dimetilaminobutilóxi, 2-dietilaminoetóxi, 2-(N-metil-Netil-amino)etóxi ou 2-(N-butil-N-metil-amino)etóxi.

Dialquilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, N,N-di-Ci21/85

C₄ alquilamino-Ci-C₄ alquila, tal como 2-dimetilaminoetila, 3dimetilaminopropila, 4-dimetilaminobutila, 2-dietilaminoetila, 2-(N-metil-N-etilamino)etila ou 2-(N-butil-N-metil-amino)etila.

Dialquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, N,N-diC-i-C^lquilcarbamoil-C^Czt alcóxi, tal como metil- ou dimetil-carbamoil-CMC₄ alcóxi, tal como N-metil-, N-butil- ou Ν,Ν-dimetil-carbamoilmetóxi, 2-(Nmetilcarbamoil)etóxi, 2-(N-butilcarbamoil)etóxi, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etóxi,

3-(N-metilcarbamoil)propilóxi, 3-(N-butilcarbamoil)propilóxi, 3-(N,Ndimetilcarbamoil)propilóxi ou 4-(N-metilcarbamoil)butilóxi, 4-(Nbutilcarbamoil)butilóxi ou 4-(N,N-dimetilcarbamoil)butilóxi, especialmente Nmetil-, N-butil- ou Ν,Ν-dimetil-carbamoilmetóxi.

Dialquilcarbamoíla inferior-alquila inferior é, por exemplo, N,N-diCi-C₄ alquilcarbamoil-Ci-C₄ alquila, tal como 2-dimetilcarbamoiletila, 3dimetilcarbamoilpropila, 2-dimetilcarbamoilpropila, 2-(dimetilcarbamoil-2metil)propila ou 2-(1-dimetilcarbamoil-3-metil)butila.

Dialquilsulfamoíla inferior-alquila inferior é, por exemplo, N,N-diCi-C₄ alquilsulfamoil-Ci-C₄ alquila, N,N-dimetilsulfamoil-Ci-C₄ alquila, tal como Ν,Ν-dimetilsulfamoilmetila, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etila, 3-(N,Ndimetilcarbamoil)propila ou 4-(N,N-dimetilcarbamoil)butila, especialmente N,N-dimetilcarbamoilmetila.

Piperidil-alquila inferior não substituído ou N-alcanoilado inferior é, por exemplo, 1-Ci -C₇ alcanoilpiperidina inferior-4-il-Ci-C₄ alquila, tal como 1 -acetilpiperidinilmetila ou 2-(1-acetilpiperidinil)etila.

Piridil-alcóxi inferior opcionalmente parcialmente hidrogenado ou N-oxidado é, por exemplo, piridil- ou N-oxidopiridil-C₁-C₄ alcóxi opcionalmente parcialmente hidrogenado, tal como piridil- ou N-oxidopiridil-metóxi, 2piridiletóxi, 2- ou 3-piridilpropilóxi ou 4-piridilbutilóxi, especialmente 3- ou 4piridilmetóxi.

Piridil-alquila inferior opcionalmente parcialmente hidrogenado ou N-oxidado é, por exemplo, piridil- ou N-oxidopiridil-Ci-C₄ alquila opcionalmente parcialmente hidrogenado, tal como piridil- ou N-oxidopiridil-metila, 2-piridiletila, 2- ou 3-piridilpropila ou 4-piridilbutila, especialmente 3- ou 422/85 piridilmetila.

Halo-(hidróxi)-alcóxi inferior é, por exemplo, halo-C₂C₇(hidróxi)alcóxi, especialmente halo-C₂-C₄ (hidróxi)alcóxi, tal como 3-halo-, tal como 3-cloro-2-hidróxi-propilóxi.

Hidróxi-alcóxi inferior é, por exemplo, hidróxi-C2-C₇ alcóxi, especialmente hidróxi-C2-C₄ alcóxi, tal como 2-hidroxibutilóxi, 3-hidroxipropilóxi ou 4-hidroxibutilóxi.

Hidróxi-alquila inferior é, por exemplo, hidróxi-C₂-C₇ alquila, especialmente hidróxi-C₂ -C₄ alquila, tal como 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila ou

4-hidroxibutila.

Hidroxipiperidino-alquila inferior é, por exemplo, 3- ou 4hidroxipiperidino-Ci-C₄ alcóxi, tal como 3- ou 4-hidroxipiperidinometóxi, 2-(3ou 4-hidroxipiperidino)etóxi, 3-(3- ou 4-hidroxipiperidino)propilóxi ou 4-(3- ou 4-hidroxipiperidino)butilóxi.

Imidazolil-alquila inferior é, por exemplo, imidazolil-Ci-C₄ alquila, tal como imidazol-4-il-metila, 2-(imidazol-4-il)etila, 3-(imidazol-4-il)propila ou 4-(imidazol-4-il)butila.

Imidazolil-alcóxi inferior é, por exemplo, imidazolil-C-i-C₄ alcóxi, tal como imidazol-4-il-metóxi, 2-(imidazol-4-il)etóxi, 3-(imidazol-4-il)propilóxi ou 4-(imidazol-4-il)butilóxi.

Morfolinocarbonil-alquila inferior é, por exemplo, morfolinocarbonil-Ci-C₄ alquila, tal como 1-morfolinocarboniletila, 3morfolinocarbonilpropila, ou 1 -(morfolinocarbonil-2-metil)propila.

Morfolino-alcóxi inferior pode ser N-oxidado e é, por exemplo, morfolino-Ch-C^ alcóxi, tal como 1-morfolinoetóxi, 3-morfolinopropilóxi, ou 1(morfolino-2-metil)propilóxi.

Morfolino-alquila inferior pode ser N-oxidado e é, por exemplo, morfolino-C₁-C₄ alquila, tal como morfolinometila, 2-morfolinoetila, 3morfolinopropila ou 1- ou 2-(4-morfolino)butila.

23/85

Alcanoíla inferior é, por exemplo, C1-C7 alcanoíla, especialmente C₂-C₆ alcanoíla, tal como acetila, propionila, butirila, isobutirila ou pivaloíla.

Alcanoilamino inferior é, por exemplo, N-C1-C7 alcanoilamino, tal como acetilamino ou pivaloilamino.

Alcanoilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, N-C1-C4 alcanoilamino-C₁-C4 alquila, tal como 2-acetoxiaminoetila.

Alcanoilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, N-Cí-04 alcanoilamino-Ci-C4 alquila, tal como 2-acetoxiaminoetila.

Alcanoíla inferior-alcóxi inferior (oxo-alcóxi inferior) transporta o grupo alcanoíla inferior em uma posição maior do que a posição α e é, por exemplo, C1-C7 alcanoil-C₁-C4 alcóxi, tal como 4-acetilbutóxi.

Alcanoilóxi inferior-alquila inferior transporta o grupo alcanoilóxi inferior em uma posição maior do que a posição α e é, por exemplo, C1-C7 alcanoilóxi-Ci-04 alquila, tal como 4-acetóxi-butila.

Alcanossulfonila inferior-(hidróxi)-alcóxi inferior é, por exemplo, θ!-θ₇ alcanossulfonil-Ci-C4(hidróxi)alcóxi, tal como 3-metanossulfonil-2hidróxi-propilóxi.

Alcanossulfonila inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, C1-C7 alcanossulfonil-C₁-C₄ alcóxi, tal como metanossulfonilmetóxi ou 3metanossulfonil-2-hidróxi-propilóxi.

Alcanossulfonilamino inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, C1C₇ alcanossulfonilamino-Ci-C4 alcóxi, tal como etanossulfonilaminometóxi, 2-etanossulfonilaminoetóxi, 3-etanossulfonilaminopropilóxi ou 3-(1,1dimetiletanossulfonilamino)propilóxi.

Alcanossulfonilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, C-iC₇ alcanossulfonilamino-Ci-C₄ alquila, tal como etanossulfonilaminometila, 2-etanossulfonilaminoetila, 3-etanossulfonilaminopropila ou 3-(1,1dimetiletanossulfonilamino)propila.

Alcanossulfonila inferior-alquila inferior é, por exemplo, C1-C7

24/85 alcanossulfonil-Ci-C₄ alquila, tal como etanossulfonilmetila, 2etanossulfoniletila, 3-etanossulfonilpropila ou 3-(1,1dimetiletanossulfonil)propila.

Alquenila inferior é, por exemplo, C2-C7 alquenila, tal como vinila ou alila.

Alquenilóxi inferior é, por exemplo, C2-C7 alquenilóxi, tal como alilóxi.

Alquenilóxi inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, C₂-C₇ alqueniIÓXÍ-C1-C4 alcóxi, tal como aliloximetóxi.

Alquenilóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, C₂-C₇ alqueniIÓXÍ-C1-C4 alquila, tal como aliloximetila.

Alcóxi inferior é, por exemplo, C1-C7 alcóxi, preferivelmente CtC₅ alcóxi, tal como metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, butilóxi secundário, butilóxi terciário, pentilóxi ou um grupo hexilóxi ou heptilóxi.

Alcoxicarbonila inferior é, por exemplo, C1-C7 alcoxicarboniia, preferivelmente C1-C5 alcoxicarbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, butiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila, butiloxicarbonila secundária, butilóxi terciário, pentiloxicarbonila ou um grupo hexiloxicarbonila ou heptiloxicarbonila.

Alcoxicarbonila inferior-(hidróxi)-alquila inferior é, por exemplo, C1-C4 alcoxicarbonil-C₁-C₇ (hidróxi)alquila, tal como 1-metoxicarbonil- ou 1etoxicarbon i l-2-h id róxi-eti Ia.

Alcoxicarbonilamino inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, C1-C7 alcoxicarbonilamino-C2-C₇ alcóxi, preferivelmente C₂-C₅ aicoxicarbonilamino-C2-C₇ alcóxi, tal como metoxicarbonilamino-C2-C₇ alcóxi, etoxicarbonilamino-C₂-C₇ alcóxi, propiloxicarbonilamino-C2-C7 alcóxi, isobutiloxicarbonilamino-C₂-C7 alcóxi, butiloxicarbonilamino-C2-C7 alcóxi, isobutiloxicarbonilamino-C2-C₇ alcóxi, butiloxicarbonilamino-C2 -C₇ alcóxi secundário ou butiloxiamino-C₂-C7 alcóxi terciário, em que C₂-C₇ alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, pentilóxi ou hexilóxi.

Alcoxicarbonilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, C125/85

C₇ alcoxicarbonilamino-C₂ -C₇ alquila, preferivelmente C2-C5 alcoxicarbonilamino-C2-C₇ alquila, tal como metoxicarbonil-C₂-C₇ alquila, etoxicarbonilamino-C₂-C₇-alquila, propiloxicarbonilamino-C₂-C₇ -alquila isopropiloxicarbonilamino-C₂-C₇ alquila, butiloxicarbonilamino-C₂-C₇ alquila, isobutiloxicarbonilamino-C₂-C₇ alquila, butiloxicarbonilamino-C2-C₇ alquila secundário ou butiloxiamino-C₂-C₇ alquila terciário, em que C₂-C₇ alquila é, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila.

Alcoxicarbonila inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, Cí-CU alcoxicarbonil-Ci-C₄ alcóxi, tal como metoxicarbonil- ou etoxicarbonil-metóxi, 2-metoxicarbonil- ou 2-etoxicarbonil-etóxi, 2- ou 3-metoxicarbonil- ou 2- ou 3etoxicarbonil-propilóxi ou 4-metoxicarbonil- ou 4-etoxicarbonil-butilóxi, especialmente metoxicarbonil- ou etoxicarbonil-metóxi ou 3-metoxicarbonil- ou 3etoxicarbonil-propilóxi.

Alcoxicarbonila inferior-alquila inferior é, por exemplo, C1-C4 alcoxicarbonil-Ci-C₄ alquila, tal como metoxicarbonil- ou etoxicarbonil-metóxi, 2-metoxicarbonil- ou 2-etoxicarbonil-etóxi, 3-metoxicarbonil- ou 3etoxicarbonil-propilóxi ou 4-etoxicarbonilbutilóxi.

Alcóxi inferior-alquenila inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alcóxi-C2C₄ alquenila, tal como 4-metoxibut-2-enila.

Alcóxi inferior-alquenilóxi inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alcóxiC₂—C₄ alquenilóxi, tal como 4-metoxibut-2-enilóxi.

Alcóxi inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alcóxi-C₂-C₄alcóxi, tal como 2-metóxi-, 2-etóxi- ou 2-propilóxi-etóxi, 3-metóxi- ou 3-etóxipropilóxi ou 4-metoxibutilóxi, especialmente 3-metoxipropilóxi ou 4metoxibutilóxi.

Alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, C1C₄ alcóxi-Ci-C₄ alcóxi-Ci-C₄ alquila, tal como 2-metóxi-, 2-etóxi- ou 2propilóxi-etoximetila, 2-(2-metóxi-, 2-etóxi- ou 2-propilóxi-etóxi)etila, 3-(3metóxi- ou 3-etóxi-propilóxi)propila ou 4-(2-metoxibutilóxi)butila, especialmente 2-(3-metoxipropilóxi)etila ou 2-(4-metoxibutilóxi)etila.

Alcóxi inferior-alquila inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alcóxi-Ci-C₄alquila, tal como etoximetila, propiloximetila, butiloximetila, 2-metóxi-, 2-etóxi26/85 ou 2-propilóxi-etila, 3-metóxi- ou 3-etóxi-propila ou 4-metoxibutila, especialmente 3-metoxipropila ou 4-metoxibutila.

Alcoxipiperidino inferior-alquila inferior é, por exemplo, piperidino-, hidroxipiperidino- ou alcoxipiperidino inferior-Ci-C₄ alquila, tal como piperidinometila, 4-hidroxipiperidinometila ou 4-C^-C₄ alcóxi-, tal como 4metóxi-piperidinometila.

Alcoxipiperidino inferior-alquila inferior é, por exemplo, C1-C4 alcoxipiperidino-Ci-C₄ alquila, tal como 4-Ci-C₄ alcóxi-piperidinometila, especialmente 4-metoxipiperidinometila.

Alquila inferior pode ser de cadeia linear ou ramificada e/ou em ponte e é, por exemplo, C1-C7 alquila correspondente, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila secundária ou butila terciária, ou um grupo pentila, hexila ou heptila. Alquila inferior R² ou R³ é especialmente C2-C7 alquila, alquila inferior R⁵ ou R⁷ é especialmente C3-C7 alquila ramificada e alquila inferior R⁸ ou R³ é, por exemplo, C3-C7 alquila de cadeia linear, ramificada ou em ponte.

Alquilamino inferior é, por exemplo, Q-Cm alquilamino, tal como metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, isobutilamino, butilamino secundário ou butilamino terciário.

Alquilamino inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alquilamino-C-i-C₄ alcóxi, tal como propilaminometóxi, 2-metilamino-, 2-etilamino-, 2-propilamino- ou 2-butilamino-etóxi, 3-etilamino- ou 3-propilamino-propilóxi ou 4-metilaminobutóxi.

Alquilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, Ci-C₄ alquilamino-Ci-C₄ alquila, tal como propilaminometila, 2-metilamino-, 2-etilamino, 2-propilamino- ou 2-butilamino-etila, 3-etilamino- ou 3-propilamino-propila ou 4-metilaminobutila.

Alquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, N-C₁-C₇alquilcarbamoil-Ci -C₄ alcóxi, tal como metil- ou dimetil-carbamoil-Ci-C₄ alcóxi, por exemplo, metilcarbamoilmetóxi, 2-metilcarbamoiletóxi ou 3metilcarbamoilpropilóxi.

Alquilenodióxi inferior é, por exemplo, metilenodióxi ou etilenodi27/85 óxi, porém pode também ser 1,3- ou 1,2-propilenodióxi.

Alquilsulfamoíla inferior-alquila inferior é, por exemplo, N-C-i-Cy alquilsulfamoil-C-i—C₄ alquila, tal como N-metil-, N-etil-, N-propil- ou N-butilsulfamoil-Ci-C₄ alquila, tal como N-metil-, N-etil-, N-propil- ou N-butilsulfamoilmetila, 2-(N-metilsulfamoil)etila, 2-(N-butilsulfamoil)etila, 3-(Nmetilsulfamoil)propila, 3-(N-butilsulfamoil)propila, ou 4-(Nmetilsulfamoil)butila, 4-(N-butilsulfamoil)butila ou 4-(N,Ndimetilsulfamoil)butila, especialmente N-metil-, N-butil- ou N,N-dimetilsulfamoilmetila.

Alquiltio inferior-(hidróxi)-alcóxi inferior é, por exemplo, N-Ci-C₄alquiltio-Ci-C₄ (hidróxi)alcóxi, tal como 2-hidróxi-3-metiltiopropilóxi.

Oxazolil-alquila inferior é, por exemplo, oxazolil-Ci-C₄ alquila, tal como 2-(1,2,4-oxadiazol-5-il)etila, 3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)propila ou 4-(1,2,4oxadiazol-5-il)butila.

Alquiltio inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, N-Ci-C₄ alquiltioCi-C₄ alcóxi, tal como metiltio-Ci-C₄ alcóxi, por exemplo, metiltiometóxi, 2metiltioetóxi ou 3-metiltiopropilóxi.

Alquiltio inferior-alquila inferior é, por exemplo, N-Ci-C₄ alquiltioCrC₄ alquila, tal como metiltio-C-i-C₄ alquila, por exemplo, metiltiometila, 2metiltioetila ou 3-metiltiopropila.

Ν'-alcanoilpiperazino inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, N'alcanoilpiperazino inferior-Ci-C₄ alcóxi, tal como 4-acetilpiperazinometóxi.

Ν'-alcanoilpiperazino inferior-alquila inferior é, por exemplo, N'C2-C7 alcanoilpiperazino inferior-Ci-C₄ alquila, tal como 4acetilpiperazinometila.

Ν'-alquilpiperazino inferior-alquila inferior é, por exemplo, N'-^C₄ alquilpiperazino-Ci-C₄ alquila, tal como 4-metilpiperazinometila.

Oxo-alcóxi inferior é, por exemplo, oxo-C-i-C₄ alcóxi, tal como 3,3-dimetil-2-oxo-butilóxi.

Piperazino-alquila inferior é, por exemplo, piperazino-C-i-C₄ alquila, tal como piperazinometila, 2-piperazinoetila ou 3-piperazinopropila.

Piperidino-alcóxi inferior é, por exemplo, piperidino-Ci-C₄ alcóxi,

28/85 tal como piperidinometóxi, 2-piperidinoetóxi ou 3-piperidinopropilóxi.

Piperidino-alquila inferior é, por exemplo, piperidino-Ci-C₄ alquila, tal como piperidinometila, 2-piperidinoetila ou 3-piperidinopropila.

Poli-halo-alcanossulfonilamino inferior-alcóxi inferior é, por exemplo, trifluoro-Ci-C₇ alcanossulfonil-Ci-C₄ alcóxi, tal como trifluorometanossulfonilaminobutilóxi.

Poli-halo-alcanossulfonilamino inferior-alquila inferior é, por exemplo, trifluoro-Ci-C₇ alcanossulfonil-C-|-C₄ alquila, tal como trifluorometanossulfonilaminobutila.

Pirimidinil-alcóxi inferior é, por exemplo, pirimidinil-Ci-C₄ alcóxi, tal como pirimidinilmetóxi, 2-pirimidiniletóxi ou 3-pirimidinilpropilóxi.

Pirimidinil-alquila inferior é, por exemplo, pirimidinil-Ci— C₄ alquila, tal como pirimidinilmetila, 2-pirimidiniletila ou 3-pirimidinilpropila.

Pirrolidino-alcóxi inferior é, por exemplo, pirrolidino-C₂-C₄ alcóxi, tal como 2-pirrolidinoetóxi ou 3-pirrolidinopropilóxi.

Pirrolidino-alquila inferior é, por exemplo, pirrolidino-Ci-C₄ alquila, tal como pirrolidinometila, 2-pirrolidinoetila ou 3-pirrolidinopropila.

S,S-Dioxotiomorfolino-alquila inferior é, por exemplo, S,Sdioxotiomorfolino-Ci-C₄ alquila, tal como S,S-dioxotiomorfolinometila ou 2(S,S-dioxo)tiomorfolinoetila.

S-Oxotiomorfolino-alquila inferior é, por exemplo, Soxotiomorfolino-Ci-C₄ alquila, tal como S-oxotiomorfolinometila ou 2-(Soxo)tiomorfolinoetila.

Sulfamoil-alquila inferior é, por exemplo, sulfamoil-Ci-C₄ alquila, tal como sulfamoil-Ci-C₄ alquila, tal como sulfamoilmetila, 2-sulfamoiletila, 3sulfamoilpropila ou 4-sulfamoilbutila.

Tetrazolil-alquila inferior é, por exemplo, tetrazolil-Ci-C₄ alquila, tal como tetrazol-5-ilmetila, 2-(tetrazol-5-il)etila, 3-(tetrazol-5-il)propila ou 4(tetrazol-4-il)butila.

Tiazolinil-alcóxi inferior é, por exemplo, tiazolinil-Ci-C₄ alcóxi, tal como tiazolinilmetóxi, 2-tiazolinilmetóxi ou 3-tiazolinilpropilóxi.

Tiazolinil-alquila inferior é, por exemplo, tiazolinil-C-ι— C₄ alquila,

29/85 tal como tiazolinilmetila, 2-tiazoliniletila ou 3-tiazolinilpropila.

Tiazolii-alcóxi inferior é, por exemplo, tiazolil-C₁-C₄ alcóxi, tal como tiazolilmetóxi, 2-tiazoliletóxi ou 3-tiazolilpropilóxi.

Tiazolil-alquila inferior é, por exemplo, tiazolil-Ci-C4 alquila, tal como tiazolilmetila, 2-tiazoliletila ou 3-tiazolilpropila.

Tiomorfolino-alquila inferior ou S,S-dioxotiomorfolino-alquila inferior é, por exemplo, tiomorfolino-C-i-C4 alquila, tal como -metila ou -etila, ou S,S-dioxotiomorfolino-Ci-C₄ alquila, tal como -metila ou -etila.

Dependendo de se átomos de carbono assimétricos estão presentes, os compostos descritos aqui podem estar presentes como misturas de isômeros, especialmente como racematos, ou na forma de isômeros puros, especialmente antípodos ópticos.

Sais de compostos tendo grupos de formação de sal são especialmente sais de adição de ácido, sais com bases ou, onde vários grupos de formação de sal estão presentes, podem também ser misturados sais ou sais internos.

Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou não tóxicos de compostos de fórmula I.

Tais sais são formados, por exemplo, por compostos de fórmula (I) tendo um grupo ácido, por exemplo, um grupo carbóxi ou um grupo sulfo, e são, por exemplo, sais dos mesmos com bases adequadas, tais como sais de metal não tóxicos derivados de metais de grupos Ia, Ib, lia e llb da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, sais de metal de álcali, especialmente sais de lítio, sódio ou potássio, ou sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio, também sais de zinco ou sais de amônio, bem como sais formados com aminas orgânicas, tais como mono-, diou trialquilaminas não substituídas ou hidróxi-substituídas, especialmente mono-, di- ou trialquilaminas inferiores, ou com bases de amônio quaternário, por exemplo, com metil-, etil-, dietil- ou trietil-amina, mono-, his- ou tris(2-hidróxi-alquila inferior)-aminas, tal como etanol-, dietanol- ou trietanolamina, tris-(hidroximetil)-metilamina ou 2-hidróxi-terc-butilaminas, N,Ndialquila inferior-N-(hidróxi-alquila inferior)-aminas, tal como N,N-dimetil-N30/85 (2-hidroxietil)-amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternário, tal como hidróxido de tetrabutilamônio. Os compostos de fórmula (I) tendo um grupo básico, por exemplo, um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, ácidos halídricos, tal como ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico, ou ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, por exemplo, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílico, sulfônico, sulfo ou fosfônico orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embônico (= pamoico), ácido nicotínico ou ácido isonicotínico, bem como com aminoácidos, tais como os .alfa.-aminoácidos mencionados anteriormente, e com ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose-6-fosfato, ou ácido N-ciclo-hexilsulfâmico (formando ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos acídicos, tal como ácido ascórbico. Compostos de fórmula I tendo grupos ácido e básico podem também formar sais internos.

Em uma modalidade inclusa para propósitos de isolamento e purificação é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis.

Os grupos de compostos mencionados abaixo não devem ser considerados como exclusivos; de preferência, por exemplo, a fim de substituir definições gerais com definições mais específicas, partes daqueles grupos de compostos podem ser alternadas ou trocadas para as definições fornecidas acima, ou omitidas, como apropriado.

A invenção refere-se especialmente à preparação de compostos de fórmula (I) em que

31/85

R¹ é hidrogênio, hidróxi, alcóxi inferior, cicloalcóxi, alcóxi inferioralcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior,

R² é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, alcóxi inferioralquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior, cicloalcóxi-alquila inferior, hidróxi, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alcóxi inferior, halo(hidróxi)-alcóxi inferior, alcanossulfonila inferior-(hidróxi)-alcóxi inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, dialquilamino inferioralquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, alcoxicarbonila inferioramino-alquila inferior, amino-alcóxi inferior, alquilamino inferior-alcóxi inferior, dialquilamino inferior-alcóxi inferior, alcanoilamino inferior-alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior-amino-alcóxi inferior, oxo-alcóxi inferior, alcóxi inferior, cicloalcóxi, alquenilóxi inferior, cicloalcóxi-alcóxi inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquenila inferior, alquenilóxi inferior-alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquenilóxi inferior, alquenilóxi inferior-alquila inferior, alcanoíla inferior-alcóxi inferior, alquiltio inferior-alcóxi inferior, alcanossulfonila inferioralcóxi inferior, alquiltio inferior-(hidróxi)-alcóxi inferior, aril-alcóxi inferior, tiazoliltio-alcóxi inferior ou tiazoliniltio-alcóxi inferior, imidazoliltio-alcóxi inferior, piridiltio-alcóxi inferior opcionalmente N-oxidado, pirimidiniltio-alcóxi inferior, ciano-alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior, carbóxialquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alquila inferior,

R³ é alquila inferior, poli-halo-alquila inferior, alcóxi inferioralquila inferior, cicloalcóxi-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alquiltio inferior-alquila inferior, alcanossulfonila inferior-alquila inferior, piridil-alquila inferior opcionalmente parcialmente hidrogenado ou N-oxidado, tiazolil-tio-alquila inferior ou tiazoliniltio-alquila inferior, imidazoliltio-alquila inferior, piridiltioalquila inferior opcionalmente N-oxidado, pirimidiniltio-alquila inferior, aminoalquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, dialquilamino inferioralquila inferior, alcanoíla inferior-amino-alquila inferior, alcanossulfonilamino

32/85 inferior-alquila inferior, poli-halo-alcanossulfonilamino inferior-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-, N'alquilpiperazino inferior- ou N'-alcanoilpiperazino inferior-alquila inferior, morfolino-alquila inferior, tiomorfolino-, S-oxotiomorfolino- ou S,S-dioxotiomorfolino-alquila inferior, ciano-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcóxi inferior-carbonil-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, N-mono- ou N,Ndialquila inferior-carbamoil-alquila inferior, cicloalquila; fenila ou naftila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, halogênio e/ou por trifluorometila; hidróxi, alcóxi inferior, cicloalcóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior, cicloalcóxi-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior; fenil-alcóxi inferior ou naftilalcóxi inferior que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, halogênio e/ou por trifluorometila; alcóxi inferior, poli-halo-alcóxi inferior, alquiltio inferior-alcóxi inferior, alcanossulfonila inferior-alcóxi inferior, heteroaril-alcóxi inferior opcionalmente hidrogenado, heteroariltio-alcóxi inferior opcionalmente parcialmente ou totalmente hidrogenado, tal como tiazoliltioalcóxi inferior ou tiazoliniltio-alcóxi inferior, imidazoliltio-alcóxi inferior, piridiltio-alcóxi inferior opcionalmente N-oxidado, pirimidiniltio-alcóxi inferior, amino-alcóxi inferior, alquilamino inferior-alcóxi inferior, dialquilamino inferioralcóxi inferior, alcanoilamino inferior-alcóxi inferior, alcanossulfonilamino inferior-alcóxi inferior, poli-halo-alcanossulfonilamino inferior-alcóxi inferior, pirrolidino-alcóxi inferior, piperidino-alcóxi inferior, piperazino-, N-alquilpiperazino inferior- ou N'-alcanoilpiperazino inferior-alcóxi inferior, morfolino-alcóxi inferior, tiomorfolino-, S-oxotiomorfolino- ou S,S-dioxotiomorfolino-alcóxi inferior, ciano-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferioralcóxi inferior ou juntamente com R⁴ é alquilenodióxi inferior ou um anel benzo ou ciclo-hexeno fundido,

33/85

X é metileno ou hidroximetileno,

R⁵ é alquila inferior ou cicloalquila,

R⁶ é amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior ou alcanoilamino inferior,

R⁷ é alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila, ou fenil- ou naftil-alquila inferior que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, halogênio e/ou por trifluorometila, e

R⁸ é alquila inferior, cicloalquila, hidróxi-alquila inferior, alcanoilóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior ou alquenilóxi inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilamino inferior-alquila inferior, piperidino-alquila inferior opcionalmente hidroxilado ou alcoxilado inferior, tal como piperidinoalquila inferior, hidroxipiperidino-alquila inferior ou alcoxipiperidino inferioralquila inferior, piperazino-, N'-alquilpiperazino inferior- ou N'alcanoilpiperazino inferior-alquila inferior, morfolino-alquila inferior não substituído ou alquilado inferior, tal como morfolino-alquila inferior ou dimetilmorfolino-alquila inferior, ou tiomorfolino-alquila inferior opcionalmente Soxidado, tal como tiomorfolino-alquila inferior, S,S-dioxotiomorfolino-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alquila inferior, dicarbóxi-alquila inferior, dialcoxicarbonila inferior-alquila inferior, dicarbamoil-alquila inferior, di-(N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferioralquila inferior, carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior, alcóxi inferior-carbonil(hidróxi)-alquila inferior ou carbamoil-(hidróxi)-alquila inferior, ciano-alquila inferior, alcanossulfonila inferior-alquila inferior, sulfamoil-alquila inferior, alquila inferior-sulfamoil-alquila inferior, dialquilsulfamoíla inferior-alquila inferior, tiocarbamoil-alquila inferior, alquiltiocarbamoíla inferior-alquila inferior, dialquiltiocarbamoíla inferior-alquila inferior, pirrolidinila, imidazolila, benzimidazolila, oxadiazolila, piridila, oxopiperidinila, quinolinila, piperidila ou pirrolidinila não substituída ou N-alcanoilada inferior, imidazolil-alquila inferior, benzimidazolil-alquila inferior, oxadiazolil-alquila inferior, piridil-alquila inferi34/85 or, piperidil-alquila inferior não substituído ou N-alcanoilado inferior ou pirrolidinil-alquila inferior, oxopiperidinil-alquila inferior, quinolinil-alquila inferior, morfolino-carbonil-alquila inferior ou piperidil-alquila inferior não substituído ou N-alcanoilado inferior, e os sais dos mesmos.

R¹ é hidrogênio,

R² é alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferioralcóxi inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior; fenil-alcóxi inferior que é não substituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio, nitro e/ou por amino; piridil-alcóxi inferior opcionalmente Noxidado, alquiltio inferior-alcóxi inferior, alcanossulfonila inferior-alcóxi inferior, alcanoíla inferior-alcóxi inferior, piridil-alcóxi inferior opcionalmente Noxidado, ciano-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferioralcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, alquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior ou dialquilcarbamoíla inferior-alcóxi inferior,

R³ é hidrogênio, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior ou polihalo-alcóxi inferior ou juntamente com R⁴ é alquilenodióxi inferior,

R⁴ é hidrogênio ou juntamente com R³ é alquilidenodióxi inferior,

X é metiieno ou hidroximetileno,

R⁵ é alquila inferior ou cicloalquila,

R⁷ é alquila inferior, e

R⁸ é alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcanoíla inferioralquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, alquenilóxi inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, alcanoilamino inferior-alquila inferior, tal como 2(C1-C4 alcanoilamino)-2-metil-propila, tal como 2-acetilamino-2-metil-propila ou 2-formilamino-2-metil-propila, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilamino inferioralquila inferior, piperidino-alquila inferior, hidroxipiperidino-alquila inferior, alcoxipiperidino inferior-alquila inferior, morfolino-alquila inferior, dimetilmor35/85 folino-alquila inferior, tiomorfolino-alquila inferior, S,S-dioxotiomorfolinoalquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoíla inferior-alquila inferior, carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-(hidróxi)alquila inferior, carbamoil-(hidróxi)-alquila inferior, carboxicicloalquil-alquila inferior de 5 ou 6 membros, alcoxicarbonila inferior-cicloalquil-alquila inferior de 5 ou 6 membros, carbamoilcicloalquil-alquila inferior de 5 ou 6 membros, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilcarbamoilcicloalquila inferior-alquila inferior de 5 ou 6 membros, ciano-alquila inferior, alcanossulfonila inferior-alquila inferior, sulfamoil-alquila inferior, alquilsulfamoíla inferior-alquila inferior, ou dialquilsulfamoíla inferior-alquila inferior, imidazolil-alquila inferior, oxopirrolidinilalquila inferior, benzimidazolil-alquila inferior, oxadiazolil-alquila inferior, piridil-alquila inferior, oxopiperidinil-alquila inferior ou quinolinil-alquila inferior, piperidin-4-il-alquila inferior ou I-C1-C7 -alcanoilpiperidina inferior-4-il-alquila inferior, e os sais dos mesmos.

A invenção refere-se acima de tudo à preparação de compostos de fórmula (I) em que

R¹ e R⁴ são hidrogênio,

R² é C1-C4 alcóxi-Ci-C₄ alcóxi, tal como 3-metoxipropilóxi, ou C1-C4 alcóxi-Ci-C₄ alquila, tal como 4-metoxibutila,

R³ é C1-C4 alquila, tal como isopropila ou terc-butila, ou C1-C4 alcóxi, tal como metóxi,

R⁶ é amino,

X é metileno,

R⁵ e R⁷ são C1-C4 alquila ramificada, tal como isopropila, e R⁸ é carbamoil-C₁-C₄ alquila, tal como 2- ou 3-carbamoilpropila,

2-(3-carbamoil)propila ou 1-(2-carbamoil-2-metil)propila, N-C1-C4 alquilcarbamoil-C₁-C₄ alquila, tal como 3-(N-metilcarbamoil)propila, 1-(Nmetilcarbamoil)prop-2-ila, 2-(N-metil-carbamoil)prop-1 -ila, especialmente (2R)-(N-metilcarbamoil)prop-1-ila, N,N-di-C₁-C₄ alquilcarbamoil-Ci-C₄ alquila, tal como Ν,Ν-dimetilcarbamoilmetila ou 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etila, 336/85 (N,N-dimetilcarbamoil)propila, morfolino-C₁-C₄ alquila, tal como 2morfolinoetila, 3-morfolinopropila ou 1-(2-morfolino-2-metil)propila, tiomorfolino-Ci-C₄ alquila, tal como 2-tiomorfolinoetila, 4-(1-C-i-C₄ alcanoilpiperidil)Ci-C₄ alquila, tal como 2-[4-(1 -acetil)piperidinil]etila, 2-oxopirrolidinil-C₁-C₄alquila, tal como 2-oxopirrolidin-5(S)-ilmetila ou 2-oxopirrolidin-5(R)-ilmetila, e os sais dos mesmos.

Especialmente, eficazes são aqueles compostos de fórmula (I) em que pelo menos um, por exemplo, um, dois, ou preferivelmente todos quatro, dos átomos de carbono assimétricos da cadeia principal têm a configuração estereoquímica mostrada na fórmula (Ia)

R⁴ (Ia) as variáveis cada qual sendo como definido acima, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Consequentemente, a invenção refere-se preferivelmente à preparação de compostos de fórmula (I) em que pelo menos um, por exemplo, um, dois, ou preferivelmente todos quatro, dos átomos de carbono assimétricos da cadeia principal têm a configuração estereoquímica mostrada na fórmula (Ia).

A invenção refere-se muito especialmente à preparação daqueles dos compostos definidos acima de fórmulas (I) e (Ia) que são descritos como sendo preferidos em que X é metileno.

A invenção refere-se especificamente à preparação dos compostos de fórmula (I) mencionados nos exemplos e aos sais dos mesmos, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Composto contendo anel de lactona e/ou composto contendo

37/85 anel de lactama adequado pode compreender compostos que podem ter seu anel de lactona e/ou anel de lactama aberto quando reagido com amina e catalisador (catalisador de ácido monocarboxílico ou outro catalisador) sob as condições descritas aqui.

Em uma modalidade não limitante o composto contendo anel de lactona e/ou composto contendo anel de lactama pode compreender composto contendo anel de lactona e/ou composto contendo anel de lactama diferente do composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxiω-aril-alcanoico descrito aqui.

Alguns exemplos não limitantes de lactonas incluem a-lactona, β-lactona, γ-lactona, δ-lactona, ε-lactona e ζ-lactona. Em uma modalidade, o composto contendo anel de lactona é pelo menos um de γ-decanolactona, βbutirolactona, δ-decanolactona, β-propiolactona, D-glucono-õ-lactona, εcaprolactona, δ-caprolactona, γ-butirolactona, γ-caprolactona, (4R, 4aS, 7R, 7aR)-4-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7-metóxi-2,2-dimetildi-hidro-4Hfuro[3,2-d][1,3]dioxin-6(4aH)-ona, (3aR, 6R, 6aR)-6-((tercbutildimetilsililóxi)metil)-2,2-dimetildi-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4(3aH)-ona, e (3aR, 4S, 5R, 6aS)-4-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-5-((tetra-hidro-2H-piran2-ilóxi)metil)hexaidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona, e combinações dos mesmos.

Em outra modalidade o composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oü-aril-alcanoico é da fórmula geral (IV):

em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, e X são como definidos e X¹ é um grupo de proteção de amino.

Uma variante preferida daquele processo é realizada reagindo38/85 se, como o éster ativado, um éster interno (γ-lactona) derivado do ácido carboxílico de fórmula (I) e tendo a fórmula (IV), em que X é metileno, com o composto de fórmula (V) H₂N-R* como descrito abaixo, grupos funcionais livres presentes nos reagentes, com a exceção dos grupos que participam na reação, sendo se desejado, como relatado acima, em forma protegida e quaisquer grupos de proteção sendo removidos como descrito acima. A abertura do anel de lactona com a formação da ligação amida pode ser realizada sob as condições descritas aqui, opcionalmente na presença de um catalisador adequado (ácido carboxílico ou catalisador diferente de um ácido carboxílico). Em particular, uma γ-lactona (IV) pode ser reagida com uma amina primária de fórmula (V) H₂N-R* como descrito abaixo, sem um solvente ou na presença de um solvente polar, por exemplo, um álcool inferior, tal como metanol ou etanol, um éter, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, uma nitrila, tal como acetonitrila, uma amida, tal como dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona ou triamida de ácido hexametilfosfórico, uma ureia, por exemplo, N,N'-dimetil-N,N'-propilenilureia, um alcóxi inferior-alcanol inferior, por exemplo, mono-metil éter de dietileno glicol, em sulfóxido de dimetila ou em uma mistura dos solventes mencionados ou em uma mistura de um ou mais dos solventes mencionados com água, em temperaturas da temperatura ambiente a 150°C, preferivelmente aproximadamente de 20°C a 100°C, e na presença de um catalisador de ácido carboxílico ou catalisador de não ácido carboxílico tal como

2-hidroxipiridina e/ou trietilamina, os comentários feitos aqui aplicam-se a respeito dos grupos de proteção.

A invenção refere-se especialmente a processos que empregam compostos intermediários de fórmula (IV) em que pelo menos um, por exemplo, um, dois ou preferivelmente todos, dos átomos de carbono assimétricos da cadeia principal têm a configuração estereoquímica mostrada na fórmula (IVa)

39/85

(IVa) as variáveis cada qual sendo como definidas acima, e os sais dos mesmos.

A invenção refere-se muito especialmente a processos que empregam compostos intermediários de fórmula (IVa) em que

R¹ e R⁴ são hidrogênio,

R² é C1-C4 alcóxi-Ci-C4 alcóxi, tal como 3-metoxipropilóxi, ou C1-C4 alcóxi-C-i-C₄-alquila, tal como 3-metoxibutila,

X é metileno,

R⁵ e R⁷ são C1-C4 alquila ramificada, tal como isopropila, e

X^I é alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila, e os sais dos mesmos.

Em ainda uma outra modalidade é fornecido um composto intermediário para a amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-co-aril-alcanoico da fórmula geral: (VI)

em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁷ são como definidos e o grupo- é um grupo hidroxila livre ou esterificado ou eterificado com R sendo um grupo

40/85 de proteção de hidroxila.

Em uma modalidade um composto intermediário para a amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-o-aril-alcanoico preferivelmente pode compreender 1,1-dimetiletil [(1S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil]-4metil-1 -[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1 -metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato.

Alguns exemplos não limitantes de lactans incluem a-lactama, β-lactama, γ-lactama, δ-lactama, ε-lactama e ζ-lactama.

Em uma modalidade inclusa um composto contendo anel de lactona e contendo anel de lactama pode ser da fórmula geral (A):

em que

R³ é Ci-7 alquila ou C3.8 cicloalquila; e R⁴ é C1.7 alquila, C2-7 alquenila, C3.₈ cicloalquila, fenil- ou naftil-C₁ alquila cada qual não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Ci_₄ alquila, O-C1-4 alquila, OH, Ci^alquilamino, di-C^ alquilamino, halogênio e/ou por trifluorometila; ou um sal dos mesmos. Em uma modalidade inclusa a porção lactona de (A) pode ser primeiro aberta da maneira descrita aqui seguido por abertura subsequente do lactama da mesma ou diferente maneira, ou vice-versa, após o que se desejado, um tal composto pode ser convertido em alisquireno da maneira descrita aqui ou de outro modo. Publicação de Patente dos Estados Unidos N° 2008/0262246 que é fisicamente anexada a este contém processos alternativos para preparar alisquireno que são incorporados na descrição inclusa em sua totalidade e são considerados parte da descrição objeto em sua totalidade.

Em outra modalidade inclusa um composto contendo anel de lactona e contendo anel de lactama pode ser da fórmula geral (B):

(B) em que

41/85 cada R¹ é independentemente um do outro hidrogênio; C1-7 alquila, C3.8 cicloalquila ou benzila, em particular ambos R¹ são C3.₆ alquila ramificada tal como isopropila; e

Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino; ou um sal do mesmo.

Além disso, quaisquer intermediários de compostos (A) ou (B) descritos acima, ou compostos que são formados a partir destes como intermediários para qualquer inibidor de renina, cujos compostos contêm um anel de lactona e/ou um anel de lactama podem ser usados como o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama incluso.

Como relatado acima, qualquer composto descrito aqui, incluindo composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama e composto intermediário para amida de ácido ó-amino-Y-hidróxi-to-aril-alcanoico pode conter pelo menos um grupo de proteção.

Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por divagem enzimática). Diferentes grupos de proteção podem ser selecionados de modo que eles possam ser removidos seletivamente em diferentes etapas enquanto outros grupos de proteção permanecem intactos. As alternativas correspondentes podem ser selecionadas facilmente pela pessoa versada na técnica.

Será entendido aqui que o(s) grupo(s) de proteção, como descrito aqui, podem estar presentes no composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama (ou seus sais) e no composto intermediário para amida de ácido ó-amino-Y-hidróxi-üo-aril-alcanoico antes da reação com amina ou, alternativamente, podem ser removidos antes da reação com amina. No evento tais grupo(s) de proteção não são removidos antes da reação com amina, tais grupo(s) de proteção podem ser removidos após tal reação com amina, por exemplo, como descrito aqui, em uma etapa de conversão (por exemplo, uma etapa de desproteção) que pode fornecer qualquer um ou mais de um intermediário inibidor de renina, um inibidor de renina, ou sais do

42/85 mesmo. Grupos de proteção podem ser removidos de qualquer maneira que é conhecida por aqueles versados na técnica que não será descrita em detalhes aqui pelo fato de que tais métodos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, e tais grupos de proteção podem ser removidos de uma maneira como é descrito aqui adicionalmente ou alternativamente.

Grupos funcionais em materiais de partida, a reação dos quais deve ser evitada, especialmente grupos carbóxi, amino, hidróxi e mercapto, podem ser protegidos por grupos de proteção adequados (grupos de proteção convencionais) que são usualmente usados na síntese de compostos de peptídeos, e também na síntese de cefalosporinas e penicilinas bem como derivados de ácido nucleico e açúcares. Aqueles grupos de proteção podem já estar presentes nos precursores e são pretendidos proteger os grupos funcionais em questão contra reações secundárias indesejadas, tais como acilação, eterificação, esterificação, oxidação, solvólise, etc. Em certos casos, os grupos de proteção podem adicionalmente fazer as reações prosseguirem seletivamente, por exemplo, estereoseletivamente. É característico de grupos de proteção que eles podem ser removidos facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas ocorrerem, por exemplo, por solvólise, redução, fotólise, e também enzimaticamente, por exemplo, sob condições fisiológicas. Grupos de proteção podem também estar presentes nos produtos finais, entretanto. Compostos de fórmula (I) tendo grupos funcionais protegidos podem ter maior estabilidade metabólica ou propriedades farmacodinâmicas que são melhores de algum outro modo do que os compostos correspondentes tendo grupos funcionais livres.

A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os grupos de proteção por si próprios e as reações para sua remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos-padrão tais como J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London e New York 1973, em Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, em The Peptides, Volume 3 (E. Gross e J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London e New York 1981, em Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4^a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Ver43/85 lag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, Aminosauren, Peptide,

Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach e Basle 1982, e em Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate (The Chemistry of Carbohidrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Grupos de proteção de amino X¹ são, por exemplo, grupos acila diferentes de alcanoíla inferior, também arilmetila, alquiltio inferior, 2-acilinferior alqu-1-enila ou silila. O grupo X¹ -N(X²)- pode também ser na forma de um grupo azido.

Grupos acila diferentes de alcanoíla inferior são, por exemplo, alcanoíla halo-inferior, por exemplo, 2-haloacetila, tal como 2-cioro-, 2bromo-, 2-iodo-, 2,2,2-trifluoro- ou 2,2,2-tricloro-acetila, não substituídos ou substituídos, por exemplo, halo-, alcóxi inferior- ou nitro-substituído, benzoíla, por exemplo, benzoíla, 4-clorobenzoíla, 4-metoxibenzoíla ou 4nitrobenzoíla, ou alcoxicarbonila inferior que é ramificada na posição 1 do radical alquila inferior ou adequadamente substituída na posição 1 ou 2, por exemplo, alcoxicarbonila inferior terciária, tal como terc-butoxicarbonila, arilmetoxicarbonila tendo um ou dois radicais arila que são fenila que é não substituída ou mono- ou polissubstituída, por exemplo, por alquila inferior, por exemplo, alquila inferior terciária, tal como butila terciária, alcóxi inferior, tal como metóxi, hidróxi, halogênio, tal como cloro, e/ou por nitro, por exemplo, benziloxicarbonila, benziloxicarbonila não substituída ou substituída, tal como 4-nitrobenziloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, fluorenilmetoxicarbonila ou difenilmetoxicarbonila substituída, tal como di(4metoxifenil)metoxicarbonila, aroilmetoxicarbonila em que o grupo aroíla é preferivelmente benzoíla que é não substituída ou substituída, por exemplo, por halogênio, tal como bromo, por exemplo, fenaciloxicarbonila, 2-haloalcoxicarbonila inferior, por exemplo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2bromoetoxicarbonila ou 2-iodo-etoxicarbonila, 2-(silila trissubstituída)alcoxicarbonila inferior, por exemplo, 2-trialquilsilila inferior-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, 2-trimetilsililetoxicarbonila ou 2-(di-n-butil-metil-silil)etoxicarbonila, ou triarilsilil-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, 244/85 trifenilsililetoxicarbonila.

Em um radical 2-acil-inferior alqu-1-enila que pode ser usado como um grupo de proteção de amino, acila é, por exemplo, o radical correspondente de um ácido alcanocarboxílico inferior, de um ácido benzoico que é não substituído ou substituído, por exemplo, por alquila inferior, tal como metila ou butila terciária, alcóxi inferior, tal como metóxi, halogênio, tal como cloro, e/ou por nitro, ou especialmente de um semiéster de ácido carbônico, tal como um semiéster de alquila inferior de ácido carbônico. Grupos de proteção correspondentes são especialmente 1-alcanoíla inferior-prop-1en-2-ila, por exemplo, 1-acetil-prop-1-en-2-ila, ou alcoxicarbonila inferiorprop-1-en-2-ila, por exemplo, 1-etóxi-carbonil-prop-1-en-2-ila.

Um grupo sililamino é, por exemplo, um grupo trialquilsililamino inferior, por exemplo, trimetilsililamino. O átomo de silício do grupo sililamino pode também ser substituído por apenas dois grupos alquila inferior, por exemplo, grupos metila, e pelo grupo amino ou grupo carbóxi de uma segunda molécula de fórmula (I). Compostos tendo tais grupos de proteção podem ser preparados, por exemplo, usando dimetilclorossilano como agente de sililação.

Um grupo amino pode também ser protegido por conversão na forma protonada; ânions correspondentes adequados são especialmente aqueles de ácidos inorgânicos fortes, tal como ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos halídricos, por exemplo, o ânion cloro ou bromo, ou de ácidos sulfônicos orgânicos, tal como ácido p-toluenossulfônico.

Grupos de proteção de amino preferidos X¹ são radicais acila de semiésteres de ácido carbônico, tal como alcoxicarbonila inferior, especialmente terc-butiloxicarbonila ou fluorenilmetoxicarbonila, não substituídos ou alquila inferior-, alcóxi inferior-, nitro- e/ou halo-substituído α-fenil- ou a, adifenil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxicarbonila, p-nitrobenzilóxicarbonila ou difenilmetoxicarbonila, ou 2-halo-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, também tritila ou formila.

Grupos de proteção de hidróxi X³ são, por exemplo, grupos acila, por exemplo, alcanoíla inferior que é substituído por halogênio, tal como

45/85 cloro, por exemplo, 2,2-dicloroacetila, ou especialmente radicais acila de um semiéster de ácido carbônico mencionado para grupos amino protegidos. Um grupo de proteção de hidróxi preferido é, por exemplo, 2,2,2tricloroetoxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila ou tritila. Um outro grupo de proteção de hidróxi adequado X³ é trialquilsilila inferior, por exemplo, trimetilsilila, tri-isopropilsilila ou dimetil-terc-butilsilila, um grupo de eterificação facilmente removível, por exemplo, um grupo alquila, tal como alquila inferior terciária, por exemplo, butila terciária, um radical hidrocarboneto oxa- ou tia-alifático ou -cicloalifático, especialmente 2-oxa- ou 2-tia-alifático ou -cicloalifático, por exemplo, 1-alcóxi inferior-alquila inferior ou 1-alquiltio inferior-alquila inferior, por exemplo, metoximetila, 1metoxietila, 1-etoxietila, metiltiometila, 1-metiltioetila ou 1-etiltioetila, ou 2oxa- ou 2-tia-cicloalquila tendo de 5 a 7 átomos de anel, por exemplo, 2tetra-hidrofurila ou 2-tetra-hidropiranila, ou um análogo tia correspondente, e também 1-fenil-alquila inferior, por exemplo, benzila, difenilmetila ou tritila, em que os radicais fenila podem ser substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, cloro, alcóxi inferior, por exemplo, metóxi, e/ou por nitro.

Grupos de proteção bivalentes formados por X² e X³ juntos são, por exemplo, grupos metileno substituídos por um ou dois radicais alquila e são consequentemente alquilideno não substituído ou substituído, tal como alquilideno inferior, por exemplo, isopropilideno, cicloalquilideno, tal como ciclo-hexilideno, também carbonila ou benzilideno.

Se X⁴ for hidróxi reativamente eterificado ou esterificado, o grupo terminal-(=O)-X⁴ é uma função ácido carboxílico reativamente funcionalmente modificada e é, por exemplo, na forma de um éster ativado ou anidrido. Os derivados de ácido reativos podem também ser formados in situ.

O nitrogênio de amido de quaisquer amidas descritas aqui pode também ser protegido se desejado e o grupo de proteção em seguida ser removido no composto protegido correspondente, ou um sal do mesmo. Esta etapa do processo como tal também forma uma modalidade da invenção.

Em outra modalidade inclusa será entendido que qualquer amina pode ser empregada para reação com o composto contendo anel de lac46/85 tona e/ou anel de lactama. Exemplos não limitantes adequados de tal amina podem compreender qualquer amina que pode reagir com um composto contendo anel de lactona e/ou contendo anel de lactama e um composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oú-aril-alcanoico, como descrito aqui, em uma reação de aminólise.

Alguns exemplos não limitantes adequados de aminas podem compreender mono-, di- ou trialquilaminas não substituídas ou substituídas por hidróxi, especialmente mono-, di- ou trialquilaminas inferiores, ou por exemplo metil-, etil-, dietil- ou trietil-amina, mono-, his- ou tris-(2-hidróxialquila inferior)-aminas, tal como etanol-, dietanol- ou trietanol-amina, tris(hidroximetil)-metilamina ou 2-hidróxi-terc-butilaminas, Ν,Ν-dialquila inferiorN-(hidróxi-alquila inferior)-aminas, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina.

Em uma modalidade a amina pode compreender aminas terciárias incluindo aminas trissubstituídas por N (C-i-₇ alquila, C₃.₈ cicloalquila, fenila, e/ou fenil-Ci_4 alquila) tais como os exemplos não limitantes de trimetilamina, DBU, trietilamina, di-isopropiletilamina, etildi-isopropilamina, piridina, N-metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina.

Preferivelmente, a amina é pelo menos uma de uma amina primária e uma amina secundária. Mais preferivelmente a amina é uma amina primária da fórmula geral (V) H₂N-R*, em que R* é como definido para R⁸, isto é, alquila inferior, cicloalquila, hidróxi-alquila inferior livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado; amino-alquila inferior que é não substituído ou N-alcanoilado inferior ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior ou Ν,Νdissubstituído por alquileno inferior, por hidróxi-, alcóxi inferior- ou alcanoilóxi inferior-alquileno inferior, por aza-alquileno inferior não substituído ou Ν'alcanoilado inferior ou Ν'-alquilado inferior, por oxa-alquileno inferior ou por tia-alquileno inferior opcionalmente S-oxidado; carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, dicarbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, carbóxi-(hidróxi)-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, carboxicicloalquil-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, cianoalquila inferior, alcanossulfonila inferior-alquila inferior, tiocarbamoil-alquila

47/85 inferior não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior, sulfamoilalquila inferior não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado inferior, ou um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, ou alquila inferior substituída por um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, ou um sal do mesmo.

A expressão, alquileno inferior inclusa pode compreender um grupo alquileno tendo até cerca de 8 átomos de carbono e preferivelmente até cerca de 6 átomos de carbono. Alcanoilóxi inferior pode também compreender de 1 a cerca de 8, preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono como pode o termo inferior quando usado em conjunção com tiocarbamoíla alquilada e sulfamoíla alquilada inclusos.

Exemplos de aminas primárias incluem C₃.₈ cicloalquilaminas tal como ciclo-hexilamina, aminas aromáticas primárias, tal como anilina, aril alquil aminas tal como benzilamina e incluindo alquil aminas ramificadas de arila tal como fenil- ou naftiletilamina. Aminas secundárias incluem (Ci_₇ alquil, C₃.₈ cicloalquil, fenil, e/ou fenil-C-M alquil) aminas dissubstituídas por N tais como di(Ci_₇ alquil) aminas ou diciclo-hexilamina.

Um exemplo preferível de amina pode compreender amina da fórmula (VII):

O ácido carboxílico que pode ser usado aqui pode compreender qualquer tal ácido que pode executar abertura de anel de lactona e/ou abertura de anel de lactama para fornecer produto(s) de anel aberto que em seguida reagem com amina para fornecer produto(s) de amida finais. Preferivelmente o ácido carboxílico contém de 6 a cerca de 30 átomos de carbono, mais preferivelmente de cerca de 6 a cerca de 20 átomos de carbono e mais preferivelmente de cerca de 6 a cerca de 18 átomos de carbono. Pontos finais inferiores às referidas faixas de átomos de carbono para o ácido carboxílico podem também compreender 8, 10 e 12 átomos de carbono.

48/85

Preferivelmente, o ácido carboxílico é um ácido monocarboxílico da fórmula geral RCOOH em que R é um grupo orgânico, opcionalmente halogenado; mais preferivelmente, em que o grupo orgânico é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, alquenila, arila, arila substituída, e aralquila. Grupos alquila adequados para R podem ser selecionados do grupo que consiste em metila, triclorometila, etila, propila, isopropila, nbutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, hexila, 2-etilhexila, isoexila, cíclo-hexila, heptila, 3-heptila, 4-heptila, isoeptila, ciclo-heptila, neoeptila; noctila; 2-octila; 3-octila; 4-octila; isso-octila; neooctila; n-nonila; 2-nonila; 3nonila; 4-nonila; 5-nonila; isononila; neononila, e n-decila, undecila, dodecila, tridecila, eicosila, henicosila, triacontila, e similares. Grupos alquila preferíveis para R podem ser selecionados do grupo que consiste em alquila ramificada de 6 a 8 átomos de carbono. Em uma modalidade, grupos alquila para R podem ser selecionados do grupo que consiste em 2-hexila, 3-hexila, 3heptila, 4-heptila, 3-octila, 4-octila, e 5-octila.

Ácidos monocarboxílicos adequados em que R é saturado incluem ácido 2-etilhexanoico, ácido 2-propilpentanoico, ácido octanoico e ácido tricloroacético.

Quando o grupo R do ácido monocarboxílico da fórmula acima é cicloalquila, tal cicloalquila pode ser selecionada do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Ácidos monocarboxílicos cíclicos adequados incluem ácido ciclopentanoico e ácido ciclo-hexanocarboxílico (ácido ciclo-hexanoico).

Ácidos monocarboxílicos adequados incluem aqueles em que R é insaturado, por exemplo, butenila, isobutenila, pentenila, isopentenila, hexenila, isoexenila, etc. Ácidos monocarboxílicos insaturados adequados incluem ácido tíglico (ácido (E)-2-metilbut-2-enoico)) e ácido 5-hexenoico.

Quando o grupo R do ácido monocarboxílico é arila ou arila substituída, tal grupo pode ser fenila, metoxifenila, fenila substituída por amina, fenila substituída por halogênio, e similares. Exemplos de ácidos carboxílicos de arila e arila substituídos adequados incluem ácido benzoico, ácido o-anisoico (ácido 2-metoxibenzoico), ácido trimetilaminobenzoico, ácido 249/85 metoxibenzoico, ácido 3-metoxibenzoico, ácido 2-metilbenzoico, ácido 3metilbenzoico, ácido 3-iodobenzoico, ácido 3-clorobenzoico, ácido ftrifluorometilbenzoico, ácido f-nitrobenzoico e similares.

Ácidos policarboxílicos são também adequados para uso como catalisadores de abertura de anel inclusos. Incluídos entre os ácidos policarboxílicos úteis são ácidos dicarboxílicos tais como ácido fumárico, ácido málico e ácido tartárico.

A condensação para formar uma ligação amida pode ser realizada em uma modalidade não limitante, de uma maneira conhecida por si só, por exemplo, como descrito em trabalhos padrões, tal como HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4^a edição, Volume 15/11 (1974), Volume IX (1955), Volume E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E. Gross e J. Meienhofer, eds.), Volumes 1 e 2, Academic Press, London e New York, 1979/1980, ou M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984, com o entendimento de que tais condensações para formar uma ligação amida podem também em uma outra modalidade não limitante ser conduzidas na presença do catalisador de ácido carboxílico relacionado.

Em uma modalidade não limitante, a condensação pode ser realizada de acordo com a técnica conhecida como síntese de fase sólida que origina de R. Merrifield e é descrita, por exemplo, em Angew. Chem. 97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984) ou em R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 82,5131-5135(1985).

Em uma modalidade não limitante a reação de composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou o composto intermediário para amida de ácido õ-amino-y-hidróxi-oú-aril-alcanoico, e amina pode ser conduzida na presença de um catalisador diferente de um catalisador de ácido carboxílico. Alguns exemplos de tais catalisadores diferentes de catalisadores de ácido carboxílico incluem sais de metal, por exemplo, 2-etilhexanoato de sódio; trietilamina; 2-hidroxipiridina; ácidos orgânicos e inorgânicos; e combinações dos mesmos. Em uma tal modalidade, o produto de anel aberto, isto é, o produto de reação do composto contendo anel de lactona e/ou

50/85 anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-γhidróxi-oo-aril-alcanoico, e amina na presença de um tal catalisador, pode ser submetido à conversão descrita aqui, e especificamente, pode ser submetido à desproteção de pelo menos um grupo de proteção como descrito aqui.

Em uma modalidade inclusa a reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oú-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico pode ser conduzida sob condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou anel de lactama. As condições para abertura de anel podem variar dependendo dos reagentes específicos e catalisador escolhido e podem ser ajustadas consequentemente, e como descrito aqui. Por exemplo, tais condições para abertura de anel podem compreender as quantidades molares, temperaturas, e períodos de tempo, entre outros, descritos aqui.

Com referência à reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-eo-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico, tal abertura de anel pode ser conduzida na ausência de solvente, por exemplo, no estado fundido, embora, opcionalmente solvente, como descrito aqui, pode ser usado em quantidades de cerca de 0,1 Ma cerca de 2 M, preferivelmente, 0,5 M a cerca de 1,5 M, preferivelmente de cerca de 0,9 M a cerca de 1,1 M.

A temperatura da reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oü-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico pode ser de cerca de 20 °C a cerca de 140 °C, preferivelmente de cerca de 70 °C a cerca de 130 °C e mais preferivelmente de cerca de 100 °C a cerca de 120 °C. Em ainda outra modalidade inclusa a reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-Gú-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico pode ser de cerca de 90°C a cerca de 125°C, preferivelmente de cerca de 115 °C a cerca de 125°C e mais preferivelmente de

51/85 cerca de 118°C a cerca de 122°C.

Surpreendentemente, foi descoberto que utilizando-se quantidades do catalisador de ácido carboxílico descrito aqui em quantidade de cerca de 0,5 equivalente a cerca de 1,5 equivalente à quantidade molar de lactona empregada, um excesso molar de catalisador não é necessitado para fornecer o equilíbrio da reação. Ainda mais surpreendentemente, um catalisador diferente de um catalisador de ácido carboxílico, por exemplo, um catalisador de sal de metal, não é requerido e a reação do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oú-aril-alcanoico, e amina pode prosseguir na ausência de um catalisador de sal de metal, tal como, por exemplo, na ausência de 2-etilhexanoato de sódio. Preferivelmente, a quantidade de catalisador de ácido carboxílico pode ser de cerca de 0,6 a cerca de 1,4 equivalente à quantidade molar do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-u>-arilalcanoico empregado, mais preferivelmente de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 equivalente à quantidade molar do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-γhidróxi-co-aril-alcanoico empregado, e mais preferivelmente de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalente à quantidade molar do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-eo-aril-alcanoico empregado.

A quantidade de amina empregada na reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-uj-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico pode ser de cerca de 1 a cerca de 50, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 35 e mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 20 equivalentes molares com base na quantidade de composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanoico empregado.

Com referência à reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido

52/85 õ-amino-Y-hidróxi-to-aril-alcanoico, e amina na presença de catalisador diferente de ácido carboxílico, tal abertura de anel pode ser conduzida nas mesmas condições de reação indicadas aqui para o uso de catalisador de ácido carboxílico, com a exceção de que a quantidade de catalisador no processo que emprega catalisador diferente de catalisador de ácido carboxílico é de cerca de 0,5 equivalente a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,9 a cerca de 1,6 e mais preferivelmente de cerca de 1,1 a cerca de 1,4 equivalente molar de catalisador com base nos equivalentes de quantidade molar do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-co-arilalcanoico empregado.

A reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido δ-amino-Yhidróxi-oo-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico pode prosseguir durante um período como julgado necessário para obter o nível desejado de produto de anel aberto, que pode variar dependendo de condições de reação e dos componentes específicos empregados. Níveis desejados de reação podem compreender maior do que 70% de conversão em produto de anel aberto, preferivelmente maior do que 80% de conversão em produto de anel aberto e mais preferivelmente maior do que 90% de conversão em produto de anel aberto, com tais porcentagens sendo baseadas na quantidade molar de composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama reagente, ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-γhidróxi-co-aril-alcanoico.

Em uma modalidade, surpreendentemente, o período de tempo para tal reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-coaril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico para os níveis desejados acima de conversão em produto de anel aberto pode prosseguir de cerca de 5 minutos a cerca de 12 horas, preferivelmente de cerca de 10 minutos a cerca de 6 horas e mais preferivelmente de cerca de 20 minutos a cerca de uma hora e meia. Em uma modalidade preferível, o período de

53/85 tempo para tal reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-γhidróxi-co-aril-alcanoico e amina na presença de ácido monocarboxílico para os níveis desejados acima de conversão em produto de anel aberto pode prosseguir de cerca de 40 minutos a cerca de 3 horas.

Em outra modalidade, o período de tempo para tal reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oj-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico para os níveis desejados acima de conversão em produto de anel aberto pode prosseguir em um período de tempo que é maior do que 10 vezes menos em duração do que uma reação equivalente que emprega catalisador de sal de metal, preferivelmente, é maior do que 20 vezes menos em duração do que uma reação equivalente que emprega catalisador de sal de metal, e mais preferivelmente é maior do que 50 vezes menos em duração do que uma reação equivalente que emprega catalisador de sal de metal. A expressão diferente de ácido carboxílico quando se referindo ao catalisador, pode ser equivalente a um catalisador de sal de metal e vice-versa, ou pode compreender uma classe contendo catalisador de sal de metal, entre outros, tal como por exemplo, o catalisador de sal de metal descrito aqui, por exemplo, 2-etilhexanoato de sódio.

Em uma modalidade específica inclusa, as condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou lactama compreendem reagir em uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 160°C durante um período de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas.

O produto de reação da reação do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico (produto de anel aberto), pode ser uma amida de ácido ó-amino-Y-hidróxi-ooaril-alcanoico em si ou não (ou sais do mesmo), tal como por exemplo, alisquireno, ou pode ser um intermediário que pode ser convertido em amida de ácido ó-amino-Y-hidróxi-üJ-aril-alcanoico (ou sais do mesmo) tal como por exemplo, alisquireno.

54/85

Antes da conversão do produto de anel aberto em um produto desejado (tal como alisquireno ou seus sal(is)) a mistura reacional de produto de anel aberto pode ser submetida à separação do produto de anel aberto por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, divisão entre um solvente adequado, por exemplo, acetato de isopropila ou acetato de etila, entre outros, e água e as camadas separadas. O produto de anel aberto separado pode em seguida ser cristalizado da fase orgânica separada por métodos conhecidos na técnica.

Em uma modalidade não limitante, a conversão do produto de anel aberto pode compreender quaisquer etapa(s) de síntese intermediárias que são conhecidas por aqueles versados na técnica e dependerá do produto de anel aberto e do produto desejado, por exemplo, um inibidor de renina específico, tal como alisquireno.

Tal conversão do produto de anel aberto pode compreender, entre outras etapas opcionais, remoção de quaisquer grupo(s) de proteção como descrito aqui em uma etapa de desproteção seguindo a reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama, ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-tü-aril-alcanoico, e amina na presença de ácido carboxílico (ou alternativamente na presença de um catalisador diferente de catalisador de ácido carboxílico, por exemplo, catalisador de sal de metal).

Em adição a, ou alternativamente a uma etapa de desproteção, a conversão do produto de anel aberto pode compreender remoção de quaisquer grupo(s) de ativação (Act), e se desejado, conversão do produto de anel aberto, isto é, um composto livre obtenível ou um sal obtenível, em um sal ou um composto livre, respectivamente. Conversão de um sal pode também compreender conversão de um sal em um sal diferente do mesmo. Além disso, ou alternativamente, tal remoção de grupos de ativação ou conversão pode ocorrer antes da reação entre o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-üü-aril-alcanoico, e amina.

(Act) como usado aqui é um grupo de ativação selecionado de

55/85 um grupo de proteção tais como os exemplos não limitantes de um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um sal do mesmo. O grupo de ativação pode ser introduzido em um nitrogênio de qualquer composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanoico descrito aqui, ou para precursores para qualquer um ou mais dos mesmos.

Conversão do produto de anel aberto pode além disso, ou alternativamente, compreender (i) liberar um grupo hidroximetila de um grupo OR, em que -OR é um grupo hidlroxila livre ou esterificado ou eterificado com R sendo um grupo de proteção hidroxila diretamente ligado à cadeia principal do produto de reação de anel aberto, ou substituindo tal grupo -OR redutivamente por hidrogênio; ou (ii) reduzindo um grupo azida, que é ligado à cadeia principal do produto de reação de anel aberto, em amino com hidrogênio.

Em uma modalidade não limitante, a conversão do produto de anel aberto pode compreender desproteção de qualquer grupo(s) de proteção, tal como os exemplos não limitantes de azida, grupos de proteção amino, e grupos de proteção hidroxila. Como relatado aqui, tal desproteção pode adicionalmente ou alternativamente ocorrer antes da reação entre composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-to-aril-alcanoico, e amina (independente de se o catalisador de ácido carboxílico ou catalisador diferente de catalisador de ácido carboxílico é empregado).

Será entendido aqui que quando catalisador diferente de catalisador de ácido carboxílico é empregado na reação entre composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oj-aril-alcanoico, e amina que pelo menos uma etapa de desproteção ocorra, antes de e/ou após tal reação empregando ácido halogênico aquoso.

Desproteção, como descrito aqui, pode compreender contatar o produto de anel aberto (ou separado ou em mistura reacional) e/ou o composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama, ou composto interme56/85 diário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-to-aril-alcanoico com ácido aquoso, preferivelmente, ácido halogênico aquoso. Em uma modalidade não limitante, ácido halogênico aquoso pode compreender ácido clorídrico aquoso, preferivelmente ácido clorídrico aquoso concentrado, ácido hidrobrômico aquoso, ou ácido trifluoroacético ou combinações dos mesmos. Outros ácidos aquosos podem compreender ácido sulfúrico e qualquer ácido inorgânico aquoso. Tal contato do produto de anel aberto e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama, ou composto intermediário com a amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-üü-aril-alcanoico com ácido halogênico aquoso pode em si ou não resultar em desproteção de pelo menos um grupo de proteção.

Em uma modalidade o produto de anel aberto e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-co-aril-alcanoico, está em contato com ácido halogênico aquoso na ausência de ácido halogênico gasoso, por exemplo, na ausência de, ácido clorídrico gasoso sozinho, ou ácido clorídrico gasoso di-isopropil éter.

Como descrito acima, o produto de anel aberto pode ser obtido usando diferente de um catalisador de ácido carboxílico. Na modalidade na qual produto de anel aberto é obtido usando diferente de um catalisador de ácido carboxílico, tal produto de anel aberto pode ser submetido à(s) mesma(s) eta(s) de conversão descrita(s) aqui, por exemplo, a mesma etapa de desproteção empregando ácido halogênico aquoso.

Opcionalmente, o ácido halogênico pode ser suspenso em um solvente. O solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em água, éster, álcool, éter, éter cíclico, hidrocarboneto aromático líquido, nitrila, hidrocarboneto halogenado, amida de ácido, base de nitrogênio heterocíclica, anidrido de ácido carboxílico, hidrocarboneto linear ou ramificado cíclico; e, misturas dos mesmo.

Preferivelmente, o solvente é selecionado do grupo que consiste em acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de ferc-butila, THF, TBME, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, diclorometano, dietil éter, dioxano,

57/85 benzeno, tolueno, acetonitrila, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetil acetamida, piridina, N-metilpirrolidin-2-ona, anidrido acético, ciclohexano, hexano, isopentano, di-isopropil éter e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade preferível inclusa seguindo a reação de lactona (IV) com amina (V) na presença de ácido carboxílico, a etapa de converter o produto de reação compreende desproteger o produto de reação de anel aberto removendo o grupo de proteção X¹ para produzir amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanoico. Como descrito acima, a desproteção do produto de reação pode compreender empregar o ácido halogênico aquoso, em solvente ou na ausência de solvente.

Em uma outra modalidade preferível inclusa seguindo a reação de lactona (VI) com amina (V) na presença de ácido carboxílico, a etapa de converter o produto de reação compreende (i) liberar hidroximetila do grupo -OR ou substituir o grupo -OR redutivamente por hidrogênio; (ii) reduzindo o grupo azida em amino com hidrogênio; e, (iii) desproteger quaisquer grupos de proteção presentes para produzir amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-u)aril-alcanoico, em que as etapas (i) e (ii) podem ser conduzidas em qualquer ordem e/ou simultaneamente.

Quando empregando a fórmula (VI), na(s) reação(ões) descrita(s) aqui com (V), os grupos funcionais de (VI) que não devem participar na(s) reação(ões) são protegidos por um dos grupos de proteção mencionados aqui. Por exemplo, em que o grupo - ou é um grupo hidróxi livre ou esterificado ou eterificado, com R preferivelmente sendo um grupo de proteção de hidróxi, tal como especialmente isobutirila. Em tal(is) reação(ões) de (VI) com (V), R* de fórmula (V) tem um dos significados dados sob a fórmula (I) para R⁸, e, se desejado tal reação, resultados em liberação de hidroximetila do grupo - ou substituição do grupo - ou redutivamente por hidrogênio.

Agentes de redução adequados para a redução do grupo azida são aqueles que sob as condições de reação do processo reduzem um grupo hidróxi opcionalmente funcionalizado ou grupo azida seletivamente ou mais rapidamente do que os grupos amida presentes em compostos de fórmula (I).

58/85

A redução é preferivelmente realizada com hidrogênio na presença de catalisadores de metal pesado adequados, por exemplo, níquel Raney ou catalisadores de platina ou paládio, por exemplo, platina ou paládio sobre carbono ativo.

Mais preferivelmente, o solvente para o ácido halogênico é o acetato de etila.

Em uma modalidade não limitante, preferível, a etapa de contatar o produto de anel aberto (ou separados ou em mistura reacional), e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-to-aril-alcanoico, com ácido halogênico aquoso (sem qualquer solvente) pode ser conduzida durante um período de tempo de cerca de 20 segundos a cerca de 1 hora, preferivelmente de cerca de 30 segundos a cerca de 30 minutos e mais preferivelmente de cerca de 1 minuto a cerca de 10 minutos.

Em outra modalidade não limitante, preferível, a etapa de contatar o produto de anel aberto (ou separados ou em mistura reacional) e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-CD-aril-alcanoico, com ácido halogênico aquoso (com solvente) pode ser conduzida durante um período de tempo de cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora, preferivelmente de cerca de 2 minutos a cerca de 30 minutos e mais preferivelmente de cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos.

A temperatura na qual o referido produto de anel aberto (ou separado ou em mistura reacional), e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido δamino-Y-hidróxi-u)-aril-alcanoico, é contatado com ácido halogênico aquoso (em solvente ou não) pode ser de cerca de 0 a cerca de 50, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 e mais preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 30 °C.

Em uma modalidade inclusa, a temperatura na qual o referido produto de anel aberto (ou separado ou em mistura reacional), e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário

59/85 para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanoico, é contatado com ácido halogênico aquoso (em solvente ou não) pode ser de cerca de 0 °C a cerca de 50 °C, preferivelmente de cerca de 10 °C a cerca de 30 °C e mais preferivelmente de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C.

A quantidade de ácido halogênico aquoso que pode ser contatada com o produto de anel aberto, e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido δamino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanoico, pode compreender de cerca de 1 equivalente a cerca de 30 equivalentes, preferivelmente de cerca de 5 equivalentes a cerca de 20 equivalentes e mais preferivelmente de cerca de 8 equivalentes a cerca de 15 equivalentes. Em uma modalidade não limitante, uma quantidade preferível de ácido halogênico aquoso que pode ser contatada com o produto de anel aberto, e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido δ-amino-Yhidróxi-oü-aril-alcanoico, pode compreender cerca de 12 equivalentes.

Seguindo o contado do referido produto de anel aberto com ácido halogênico (em solvente ou não) tal pode resultar em produto(s) de reação desejado(s) (por exemplo, alisquireno e/ou seus sais) em quantidades de conversão maiores do que 95%, preferivelmente maiores do que 97% e mais preferivelmente maiores do que 99%, com tais percentuais com base na quantidade de produto de anel aberto empregada.

Além disso, seguindo o contato do referido produto de anel aberto, e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-co-arilalcanoico, com halogenic ácido (em solvente ou não) a mistura reacional contendo o(s) produto(s) de reação desejado(s), e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-co-aril-alcanoico, podem ter qualquer excesso de ácido saciado com uma base apropriada, por exemplo, NaOH e tem o produto, e/ou composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oj-aril-alcanoico, extraído com um solvente adequado, por exemplo, acetato de isopropila e/ou

60/85 acetato de etila.

Em uma modalidade inclusa, a reação do composto contendo anel de lactona e/ou anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oj-aril-alcanoico com amina, que é conduzida na ausência de um sal de metal (por exemplo, na presença de apenas um catalisador de ácido carboxílico), pode ser completada paa o mesmo nível de conversão como um processo equivalente contendo apenas um catalisador de sal de metal, porém em que o tempo de reação é de pelo menos metade da reação equivalente, e também em que o ácido carboxílico está presente em uma quantidade de cerca de 1,50 equivalente a cerca de 0,50 equivalente para o composto compreendendo um anel de lactona e/ou um anel de lactama ou composto intermediário para amida de ácido δ-amino-Y-hidróxiω-aril-alcanoico.

A remoção de grupos de proteção que não são constituintes do produto final desejado de fórmula (I), por exemplo, grupos de proteção carbóxi, amino, hidróxi e/ou mercapto, que pode ser realizada subseqüente às variantes de processo descritas acima, é realizada de uma maneira conhecida por si só, por exemplo, por meio de solvólise, especialmente hidrólise, alcoólise ou acidólise, ou por meio de redução, especialmente hidrogenólise ou redução química, bem como fotólise, como apropriado etapa a etapa ou simultaneamente, sendo possível também usar métodos enzimáticos. A remoção dos grupos de proteção é descrita, por exemplo, nos trabalhos padrões mencionados acima na seção relativa a grupos de proteção.

Por exemplo, carbóxi protegido, por exemplo, alcoxicarbonila inferior terciária, alcoxicarbonila inferior substituído na posição 2 por um grupo silila trissubstituído ou na posição 1 por alcóxi inferior ou por alquiltio inferior, ou difenilmetoxicarbonila não substituída ou substituída pode ser convertido em carbóxi livre por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido fórmico ou ácido trifluoroacético, onde apropriado com a adição de um composto nucleofílico, tal como fenol ou anisol. Benziloxicarbonila não substituída ou substituída pode ser liberada, por exemplo, por meio de hidrogenólise, isto é, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador de

61/85 hidrogenação de metal, tal como um catalisador de paládio. Além disso, benziloxicarbonila adequadamente substituída, tal como 4nitrobenziloxicarbonila, pode ser convertida em carbóxi livre, também por redução, por exemplo, por tratamento com um ditionito de metal de álcali, tal como ditionita de sódio, ou com um metal de redução, por exemplo, zinco, ou um sal de metal de redução, tal como um sal de cromo (H), por exemplo, cloreto de cromo(ll), usualmente na presença de um agente de produção de hidrogênio que, juntamente com o metal, é capaz de produzir hidrogênio nascente, tal como um ácido, especialmente um ácido carboxílico adequado, tal como um não substituído ou substituído, por exemplo, substituído por hidróxi, ácido alcanocarboxílico inferior, por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido glicólico, ácido difenilglicólico, ácido lático, ácido mandélico, ácido 4-cloromandélico ou ácido tartárico, ou na presença de um álcool ou tiol, água preferivelmente sendo adicionada. Por tratamento com um metal de redução ou sal de metal, como descrito acima, 2-halo-alcoxicarbonila inferior (onde apropriado após conversão de um grupo 2-bromo-alcoxicarbonila inferior em um correspondente grupo 2-iodo-alcoxicarbonila inferior) ou aroilmetoxicarbonila pode também ser convertido em carbóxi livre. Aroilmetoxicarbonila pode ser clivada também por tratamento com um reagente, preferivelmente formador de sal, nucleofílico, tal como tiofenolato de sódio ou iodeto de sódio. 2-(Trissubstituída silil)-alcoxicarbonila inferior, tal como 2trialquilsilila inferior-alcoxicarbonila inferior, pode ser convertido em carbóxi livre, também por tratamento com um sal de ácido hidrofluórico que produz o ânion de fluoreto, tal como um fluoreto de metal de álcali, por exemplo, sódio ou fluoreto de potássio, onde apropriado na presença de um poliéter macrocíclico (éter coroa), ou com um fluoreto de uma base quaternária orgânica, tal como fluoreto de amônio de tetra-alquila inferior ou fluoreto de de amônio de trialquirila inferior, por exemplo, fluoreto de tetraetilamônio ou fluoreto de tetrabutilamônio, na presença de um solvente polar, aprótico, tal como sulfóxido de dimetila ou Ν,Ν-dimetilacetamida. Carbóxi protegido na forma de sililoxicarbonila orgânica, tal como trialquilsililoxicarbonila inferior, por exemplo, trimetilsililoxicarbonila, pode ser liberada de maneira habitual por solvóli62/85 se, por exemplo, por tratamento com água, um álcool ou um ácido, ou, além disso, um fluoreto, como descrito acima. Carbóxi esterificado pode também ser liberado enzimaticamente, por exemplo, por meio de esterases ou peptidases adequadas.

Um grupo amino protegido é liberado de uma maneira conhecida por si só e, de acordo com a natureza dos grupos de proteção, de várias maneiras, preferivelmente por solvólise ou redução. 2-Haloalcoxicarbonilamino inferior (onde apropriado após conversão de um grupo 2-bromo-alcoxicarbonilamino inferior em um grupo 2-iodoalcoxicarbonilamino inferior), aroilmetoxicarbonilamino ou 4nitrobenziloxicarbonilamino pode ser clivado, por exemplo, por tratamento com um agente de redução adequado, tal como zinco na presença de um ácido carboxílico adequado, tal como ácido acético aquoso. Aroilmetoxicarbonilamino pode ser clivado também por tratamento com um reagente, preferivelmente formador de sal, nucleofílico, tal como tiofenolato de sódio, e 4nitrobenziloxicarbonilamino também por tratamento com um ditionito de metal de álcali, por exemplo, ditionito de sódio. Não substituído ou substituído difenilmetoxicarbonilamino, terc-alcoxicarbonilamino inferior ou 2(trissubstituído silil)-alcoxicarbonilamino inferior, tal como 2-trialquilsilila inferior-alcoxicarbonilamino inferior, pode ser clivado por tratamento com um ácido adequado, por exemplo, ácido fórmico ou trifluoroacético; não substituído ou substituído benziloxicarbonilamino pode ser clivado, por exemplo, por meio de hidrogenólise, isto é, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como um catalisador de paládio; não substituído ou substituído triarilmetilamino ou formilamino pode ser clivado, por exemplo, por tratamento com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo, ácido clorídrico, ou um ácido orgânico, por exemplo, ácido fórmico, acético ou trifluoroacético, onde apropriado na presença de água; e um grupo amino protegido na forma de sililamino pode ser liberado, por exemplo, por meio de hidrólise ou alcoólise. Um grupo amino protegido por 2-haloacetila, por exemplo, 2-cloroacetila, pode ser liberado por tratamento com tiourea na presença de uma base, ou com um sal de tiolato, tal

63/85 como um tiolato de metal de álcali de tioureia, e subsequente solvólise, tal como alcoólise ou hidrólise, do produto de condensação resultante. Um grupo amino protegido por 2-(trissubstituído silil)-alcoxicarbonila inferior, tal como 2-trialquilsilila inferior-alcoxicarbonila inferior, pode ser convertido no grupo amino livre, também por tratamento com um sal de ácido hidrofluórico que produz ânions de fluoreto, como indicado acima, com relação à liberação de grupo carbóxi correspondentemente protegido. Igualmente, silila, tal como trimetilsilila, ligada diretamente a um heteroátomo, tal como nitrogênio, pode ser removido usando íons de fluoreto.

Amino protegido na forma de um grupo azida é convertido em amino livre, por exemplo, por redução, por exemplo, por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como óxido de platina, paládio ou níquel Raney, por redução usando compostos de mercaptos, tal como ditiotreitol ou mercaptoetanol, ou por tratamento com zinco na presença de um ácido, tal como ácido acético. A hidrogenação catalítica é preferivelmente realizada em um solvente inerte, tal como um hidrocarboneto a halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, ou em água ou em uma mistura de água e um solvente orgânico, tal como um álcool ou dioxano, em aproximadamente de 20°C a 25°C, ou com resfriamento ou aquecimento.

Um grupo hidróxi ou mercapto protegido por um grupo acila adequado, por um grupo trialquilsilila inferior ou por não substituída ou substituída 1-fenil-alquila inferior é liberado analogamente para um grupo amino correspondentemente protegido. Um grupo hidróxi ou mercapto protegido por 2,2-dicloroacetila é liberado, por exemplo, por hidrólise básica, e um grupo hidróxi ou mercapto protegido por alquila inferior terciária ou por um radical hidrocarboneto 2-oxa- ou 2-tia-alifático ou -cicloalifático é removido por acidólise, por exemplo, por tratamento com um ácido mineral ou um ácido carboxílico forte, por exemplo, ácido trifluoroacético. Mercapto protegido por piridildifenilmetila pode ser liberado, por exemplo, usando sais de mercúrio(ll) em pH 2-6 ou por zinco/ácido acético ou por redução eletrolítica; acetamidometila e isobutirilamidometila podem ser removidas, por exemplo, por

64/85 reação com sais de mercúrio(ll) em pH 2-6; 2-cloroacetamidometila pode ser removido, por exemplo, usando 1-piperidinotiocarboxamida; e S-etiltio, Sterc-butiltio e S-sulfo podem ser clivados, por exemplo, por tiólise com tiofenol, ácido tioglicólico, sódio tiofenolate ou 1,4-ditiotreitol. Dois grupos hidróxi ou um grupo adjacente amino e hidróxi que são protegidos juntos por meio de um grupo de proteção bivalente, preferivelmente, por exemplo, por um grupo metileno mono- ou dissubstituído por alquila inferior, tal como alquilideno inferior, por exemplo, isopropilideno, ciclo-alquilideno, por exemplo, ciclo-hexilideno, ou benzilideno, pode ser liberado por ácido solvólise, especialmente na presença de um ácido mineral ou um ácido orgânico forte. 2Halo-alcoxicarbonila inferior é também removida usando os agentes de redução acima mencionados, por exemplo, um metal de redução, tal como zinco, sais de metal de redução, tal como sais de cromo (II), ou usando compostos de enxofre, por exemplo, ditionito de sódio ou preferivelmente sulfeto de sódio e dissulfeto de carbono.

Quando diversos grupos funcionais protegidos estão presentes, se desejado, os grupos de proteção podem ser desse modo selecionados de modo que mais do que um tal grupo possa ser removido simultaneamente, por exemplo, por acidólise, tal como por tratamento com ácido trifluoroacético, ou com hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, tal como um catalisador de paládio-sobre-carbono. Ao contrário, os grupos podem também ser desse modo selecionados de modo que eles não sejam todos removidos simultaneamente, porém dse preferência, eles sejam removidos em uma sequência desejada ou apenas alguns deles sejam removidos.

Em uma modalidade inclusa compostos de fórmula (VIII)

(VIII) podem ser convertidos em um composto de fórmula (II)

65/85 em que R⁵ e R⁷ são como definidos para um composto de fórmula (II), R² e R³ são como definidos para um composto de fórmula (II), ou um sal do mesmo, a referida conversão compreendendo remover o grupo de ativação Act; e, se desejado, converter um composto livre obtenível da fórmula VIII em um sal (que é preferido) ou um sal obtenível no composto livre da fórmula VIII ou um sal diferente do mesmo. Por exemplo, se Act é (o que é preferido) um grupo Ci-C₇-alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila, a remoção pode ocorrer sob condições habituais, por exemplo, na presença de um ácido, tal como ácido hidroálico, em um solvente apropriado, tal como dioxano, por exemplo, em temperaturas de 0 a 50°C, por exemplo, em temperatura ambiente. A remoção do grupo Act é realizada usando química de grupo de proteção padrão seguindo os procedimentos como descrito na literatura referenciada aqui ou usando métodos bem conhecidos na técnica, veja por exemplo, EP-A-0678 503, em particular exemplo 130, e opcionalmente formação de sal usando condições de reação como descrito por exemplo, na Patente dos Estados Unidos No. 5.559.111, veja em particular o exemplo 83.

Em cada dos processos mencionados acima, os compostos podem também ser usados na forma de sais, contanto que as condições de reação condições permita.

Compostos de fórmula (I) obteníveis de acordo com o processo podem ser convertidos em diferentes compostos de fórmula I de maneira habitual.

Por exemplo, em um composto de fórmula (I) obtenível de acordo com o processo, hidroximetila X pode ser reduzida redutivamente em metileno, por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de paládiosobre-carbono.

Além disso, em um composto de fórmula (I) obtenível de acordo com o processo, um grupo carbóxi em forma livre ou reativa pode ser esterificado ou amidado ou um grupo carbóxi esterificado ou amidado pode ser convertido em um grupo carbóxi livre.

Para a esterificação ou amidação de um grupo carbóxi em um

66/85 composto de fórmula (I), se desejado o ácido livre pode ser usado ou o ácido livre pode ser convertido em um dos derivados reativos acima mencionados e reagido com um álcool, com amônia, ou com uma amina primária ou secundária, ou, no caso de esterificação, o ácido livre ou um sal reativo, por exemplo, o sal de césio, pode ser reagido com um derivado reativo de um álcool. Por exemplo, o sal de césio de um ácido carboxílico pode ser reagido com um haleto ou éster de ácido sulfônico correspondente ao álcool. A esterificação do grupo carbóxi pode também ser realizada com outros agentes de alquilação habituais, por exemplo, com diazometano, sais Meerwein ou 3-ariltriazenos 1-substituídos.

Para a conversão de um grupo carbóxi esterificado ou amidado no grupo carbóxi livre, é possível usar um dos métodos descritos acima para a remoção de grupos dse proteção carbóxi ou, se desejado, hidrólise alcalina de acordo com as condições de reação mencionadas em Organikum, 17^aedição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988.

Em um composto de fórmula (I) obtenível de acordo com o processo, um grupo carbóxi esterificado pode ser convertido em um grupo carboxamida não substituído ou substituído por aminólise com amônia ou com uma amina primária ou secundário, opcionalmente na presença de um agente de condensação adequado ou catalisador. A aminólise pode ser realizada de acordo com as condições de reação mencionadas para tais reações em Organikum, 15^a edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976.

Um grupo amino livre presente em um composto de fórmula (I) obtenível de acordo com o processo pode ser acilado ou alquilado, por exemplo, para introduzir um radical R⁶ diferente de uma amina primária. A acilação e a alquilação podem ser realizadas de acordo com um dos métodos mencionado para os grupos de proteção, ou de acordo com um dos processos mencionados em Organikum, 17^a edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988.

Além disso, um grupo hidróxi livre presente em um composto de fórmula (I) obtenível de acordo com o processo, por exemplo, como um

67/85 constituinte do radical R⁸, pode ser acilado. A acilação pode ser realizada com reagentes de acilação de acordo com um dos métodos mencionado para os grupos de proteção, ou de acordo com um dos processos mencionados em Organikum, 17^a edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988.

Em um composto de fórmula (I) obtenível de acordo com o processo, é também possível obter de um sulfeto o correspondente sulfóxido ou sulfona, que equivale a dizer oxidar um grupo tio em um grupo sulfinila ou sulfonila ou um grupo sulfinila em sulfonila, e também oxidar tiomorfolino em S-óxi- ou S,S-dióxi-tiomorfolino.

A oxidação na sulfona pode ser realizada com a maioria dos agentes de oxidação habituais. É especialmente preferível usar agentes de oxidação que oxidam o grupo tio ou o enxofre de sulfeto seletivamente na presença de outros grupos funcionais, por exemplo, grupos amino ou hidróxi, do composto de fórmula (I) em questão, por exemplo, ácidos peroxicarboxílicos aromáticos ou alifáticos, por exemplo, ácido peroxibenzoico, ácido monoperftálico, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido performico, ou ácido trifluoroperacético. A oxidação com ácidos peroxicarboxílicos é realizada em solventes adequados usualmente usados para aquele propósito, por exemplo, hidrocarbonetos clorados, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, éteres, tal como dietil éter, ésteres, tal como acetato de etila ou similares, em temperaturas de -78°C a temperatura ambiente, por exemplo, de -20°C a +10°C, preferivelmente cerca de 0°C. O ácido peroxicarboxílico pode também ser formado in situ, por exemplo, com peróxido de hidrogênio em ácido acético ou ácido fórmico que opcionalmente contém anidrido acético, por exemplo, com 30% ou 90% de peróxido de hidrogênio em ácido acético/anidrido acético. Outros compostos de peróxidos são também adequados, por exemplo, peroxomonossulfato de potássio em misturas de alcanol inferior/água, por exemplo, metanol/água ou etanol/água, ou em ácido acético aquoso em temperaturas de -70°C a +30°C, por exemplo, de -20°C a temperatura ambiente, e também metaperiodato de sódio em metanol ou misturas de metanol/água em temperaturas de 0°C a 50°C, por exemplo,

68/85 cerca da temperatura ambiente. Se quantidades estoiquiométricas dos agentes de oxidação mencionados arc usaram-no é também possível obter os correspondente sulfóxidos.

Se desejado, é possible por redução de um grupo sulfonila ou um radical sulfona em um obtenível composto de fórmula (I) para obter o correspondente composto tio ou o correspondente sulfeto, por exemplo, com hidreto de di-isobutilalumínio em éter ou tetra-hidrofurano.

Em compostos de fórmula (I) é também possível substituir hidróxi R¹, R², R³ e/ou R⁴ por um dos grupos hidróxi eterificado mencionados sob a fórmula (I) reagindo o correspondente composto de fórmula (I) em que R¹, R², R³ e/ou R⁴ é hidróxi de maneira habitual, por exemplo, na presença de um agente de condensação básico, com um composto das fúrmulas(e) R'¹-Y, R^,2-Y, R'³-Y e/ou R'⁴-Y em que R'¹ é alquila inferior ou carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, R'² é alquila inferior, alcóxi inferioralquila inferior, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alquila inferior, cicloalcóxi-alquila inferior, opcionalmente alcanoíla inferiordo, halogenado ou sulfonilado hidróxi-alquila inferior, oxo-alquila inferior, alquila inferior, alquenila inferior, cicloalcóxi-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, alcóxi inferior-alquenila inferior, alquenilóxi inferior-alquila inferior, alquenilóxi inferior-alquila inferior, alquenilóxi inferior-alquila inferior, alcanoíla inferior-alquila inferior, opcionalmente S-oxidado alquila inferior-tio-alquila inferior, alquiltio inferior-(hidróxi)alquila inferior, aril-alquila inferior, heteroaril-alquila inferior opcionalmente hidrogenado, heteroariltio-alquila inferior opcionalmente hidrogenado, cianoalquila inferior ou carbóxi-alquila inferior livre ou esterificado ou amidado, R'³é alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, arilalquila inferior, alquila inferior halogenada, ciano-alquila inferior ou carbóxialquila inferior livre ou esterificado ou amidado, e R'⁴ é alquila inferior, e Y é hidróxi esterificdo reativo, especialmente hidróxi esterificado por a mineral ácido, por sulfúrico ácido ou por um ácido sulfônico orgânico, um halogênio, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, grupos da fórmula O-SO₂ -O-R'a, ou alcanossulfonilóxi inferior ou não substituído ou substituído benzenosuifonilóxi, especialmente metano-, etano-, benzeno-, p-tolueno- ou p69/85 bromobenzeno-sulfonila. R'a é definido como qualquer alquila ou arila contendo de 1 a cerca de 30 átomos de carbono, especialmente p-nitrofenila. A reação é, como mencionado, preferivelmente realizada na presença de um agente de condensação básico, tal como um carbonato de metal de álcali, por exemplo, carbonato de potássio, em um solvente inerte, tal como um alcanol inferior, tal como metanol, etanol, butanol, terc-butanol ou especialmente álcool amílico, vantajosamente em temperatura elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de aproximadamente de 40° a 140°C, se necessário com remoção da água resultante de reação por destilação, por exemplo, por destilação azeotrópica.

É também possível para sais de compostos de fórmula (I) obteníveis de acordo com o processo ser convertidos de uma maneira por si só conhecida nos compostos livres, por exemplo, por tratamento com uma base, tal como um hidróxido de metal de álcali, um carbonato de metal ou carbonato de hidrogênio de metal, ou amônia, ou outras das bases formadoras de sal mencionadas no início, ou com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo, com ácido clorídrico, ou outos dos ácidos formadores de sal mencionados no início.

Os sais resultantes podem ser convertidos em diferentes sais de uma maneira por só só conhecida: sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um sal de metal adequado, tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um diferente ácido em um solvente adequado em que um sal inorgânico sendo formado é insolúvel e é, portanto, eliminado do equilíbrio da reação, e sais básicos para liberação do ácido livre e conversão em um sal novamente.

Os compostos de fórmula (I), incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos ou podem incluir o solvente usado para cristallização.

Como um resultado da ligação próxima entre os compostos aqui na forma livre e na forma de seus sais, aqui acima e aqui abaixo qualquer referencia aos compostos livres e seus sais deve ser entendida como incluindo também os correspondentes sais e compostos livres, respectivamente,

70/85 como apropriado e conveniente.

Misturas estereoisoméricas, que equivale a dizer misturas de diastereoisômeros e/ou enantiômeros, tais como, por exemplo, misturas racêmicas, pode ser separadas nos correspondentes isômeros de uma maneira por si só conhecida para processos de separação adequados. Por exemplo, misturas de diastereoisômeros podem ser separadas nos individuais diastereoisômeros por cristalização fracional, cromatografia, partição de solvente etc. Racematos podem ser Separados um do outro, após conversão dos antípodos ópticos em diastereoisômeros, por exemplo, por reação com compostos oticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases oticamente ativos, por cromatografia em materiais de coluna carregados com compostos oticamente ativos ou por métodos enzimáticos, por exemplo, por reação seletiva de apenas um dos dois enantiômeros. Esta separação pode ser realizada ou no estágio de um dos materiais de partida ou com os compostos de fórmula (I) por si próprios.

Em um composto de fórmula (I) a configuração nos centros estereogênicos individual pode ser seletivamente invertida. Por exemplo, a configuração de átomos de carbono assimétricos que transportam substituintes nucleofílicos, tal como amino ou hidróxi, pode ser invertida para substituição nucleofílica de segunda ordem, opcionalmente após a conversão do substituinte nucleofílico ligado em um grupo de saída nucleofúngico adequado e reação com um reagente introduzindo o substituinte original, ou a configuração em átomos de carbono tendo grupos hidróxi pode ser invertida por oxidation e redução, analogamente ao Pedido de Patente Européia EP-A-0 236 734.

É também vantajosa a modificação functional reativa do grupo hidróxi e a subseqüente substituição do mesmo por hidróxi com a configuração sendo invertida. Para aquele propósito, os grupos amino e hidróxi mostrados na fórmula (I) são em ponte por um grupo bivalente, especialmente carbonila, neste contexto sendo obtido um composto de fórmula (IX):

71/85

que pode ser clivado novamente por tratamento com cloreto de tionila com a configuração sendo invertida.

O processo de abertura de anel da invenção pode ser realizado em batelada ou base contínua e, se desejado, com reciclo de catalisador recuperado e/ou outros componente(s) de um meio de reação.

Como um resultado da ligação próxima entre os compostos inclusos em forma livre e na forma de seus sais, aqui acima e aqui abaixo qualquer referência aos compostos livres e seus sais deve ser entendida como incluindo também os correspondentes sais e compostos livres, respectivamente, como apropriado e conveniente.

A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula (I).

Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente invenção podem ser usados, por exemplo, na preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz do ingrediente ativo juntos ou em mistura com uma quantidade significante de veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêujticas de acordo com a invenção são composições para administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ou parenteral, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente (seres humanos e animais) que compreendem uma quantidade eficaz do ingrediente ativo farmacológico ou juntamente com uma quantidade significante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente ativo depende das espécies de animal de sangue-quente, peso corporal, idade e condição individual, dados farmacocinéticos individuais, a doença a ser tratada e o modo de administração.

72/85

As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, do ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frasconetes, supositórios, drágeas, tablets ou cápsulas.

As composições farmacêuticas da presente invenção are preparados de uma maneira por si só conhecida, por exemplo, por meio de processos de dissolução convencional, liofilização, mistura, granulação ou confecção.

Em uma modalidade não limitante inclusa as composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I) podem ser empregadas por tratamento de hipertensão e glaucoma. Em uma modalidade não limitante inclusa t-boc é entendido incluir-se em X¹ e/ou Act.

EXEMPLOS 1-32

Um método melhorado para a preparação de alisquireno da lactona avançada 1,1-dimetiletil[(1 S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]metil]-4-metil-1-[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1-metiletil)-5-oxo2-furanil]pentil]carbamato é descrito abaixo.

O novo método substitui um catalisador nucleofílico com um catalisador monocarboxílico de ácido menos caro e substitui o HCI gasoso com HCI aquoso na etapa de segunda desproteção. Ambos os novos procedimentos demonstram uma significante redução em tempo sobre o procedimento atual preparar aliskiren.

A lactona, supra, é colocada em um frasco com 3-amino-2,2dimetilpropanamida (3-20 equivalentes). Catalisador de ácido 2etilhexanoico ou ácido ciclo-hexilcarboxílico (0,5-1 equivalente) é adicionado e a mistura reacional é aquecida (40 minutos a 3 horas) em alta temperatura (100-140 °C). Sob estas condições a reação prossegue para entre 78 e 93% de conversão para fornecer a amida desejada. Em temperaturas entre 100 °C e 125 °C nenhum produto coleteral excedento 5% é observado. A mistura reacional é dividida entre acetato de isopropila ou acetato de etila e água

73/85 e as camadas são separadas. O produto é em seguida cristalizado da fase orgânica. A reação não prossegue para qualquer extensão apreciável em etanol em temperatura ambiente. Menores conversões são observadas tetra-hidrofurano, tolueno, etanol, dimetilformamida, diclorometano e misturas de acetato de isopropila/etanol, acetato de terc-butila/etanoi, tetrahidrofurano/tolueno e etanol/tolueno.

A amida é suspensa em acetato de etila e ácido clorídrico concentrada (12 equivalentes) é adicionado. Após cinco minutos a reação prossegue em mais do que 98% de conversão. O excesso de ácido é saciado com NaOH aquoso e o produto é extraído com ou acetato de isopropila ou acetato de etila. O mesmo resultado pode ser obtido adicionando-se a amida diretamente a 10 a 12 molares de ácido clorídrico (8-12 Equivalentes). Após 2 a 15 minutos a reação prossegue em mais do que 98% de conversão. Sob ambas as condições nenhum produto colateral excedendo a 5% é obtido.

O novo método reduz os tempos de reação de ambas as etapas por aproximadamente um fator de 50. A nova rotina usa uma quantidade menor de um catalisador muito menos caro para a primeira transformação e elimina o uso de um gás corrosivo na segunda etapa.

Um equivalente de lactona foi colocados em um frasco com o ácido catalisador (catalisador de ácido monocarboxílico) e a amina. Ao solvente indicado foi adicionado e o frasco foi selado e aquecido para a temperatura indicada para o tempo indicado. O produto e material de partida recuperado I foram isolados seguindo cromatografia de coluna.

A Tabela 1, abaixo, menciona os resultados da condução de uma série de reações de abertura de anel separadamente empregando o solvente tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), diclorometano (CH2CI2), etanol (EtOH), acetato de iso-propila (iPrOAc) e acetato de tercbutila (tBuOAc). As reações foram aquecidas para a temperatura indicada para o tempo indicado.

As reações foram conduzidas usando um equivalente de lactona que foi colocado em um frasco com os equivalentes mencionados de catali74/85 sador de ácido (catalisador de ácido monocarboxílico) e os equivalentes mencionados de amina. A amina é 3-amino-2,2-dimetilpropionamida e o ácido é ácido 2-etilhexanoico. A lactona é 1,1 -dimetiletil[(1 S, 3S)-3-[[4metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil]-4-metil-1-[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(15 metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato. As reações foram aquecidas para a temperature indicada para o tempo indicado. As produções são com base no reagente limitante que para todas as reações de abertura de anel de lactona é a lactona. Em alguns casos o produto desejado foi contaminado com um subproduto e as produções excederão a 100%. A quantidade de lacto10 na recuperada é também indicada. O % de produto, determinado por HPLC, para todas as reações aqui é com base no reagente limiting reagente, isto é, a lactona ou a amina protegida por Boc, dependendo da reação particular.

Tabela 1: Avaliações Iniciais de Solvente Usando Ácido 215 Etilhexanoico (Produções Isoladas)_

Equiv. ácido Equiv. % Produto % Lactona

Exemplo Solvente_Amina t (h) T (°C) Aditivo

1	THF	0,5	3	6	100	nenhum	66	20
2	THF	1	3	6	100	nenhum	68	30
3	THF	2	3	6	100	nenhum	66
4	THF	3	3	6	100	nenhum	56	47
5	THF	5	3	6	100	nenhum	53
6	THF	1	3	6	115	nenhum	68	33
7	THF	1	3	6	130	nenhum	53	44
8	THF	1	5	6	100	nenhum	82	17
9	THF	1	7	6	100	nenhum	93	10
10	THF	1	3	6	100	nenhum	73	30
11	DMF	1	3	6	100	nenhum	48	45
12	CH₂CI₂	1	3	6	100	nenhum	58	42
13	Tolueno	1	3	6	100	nenhum	63	38
14	CH₂CI₂:H₂O	1	3	6	100	nenhum	5	87
15	EtOH	1	3	6	100	nenhum	74	24

75/85

Exemplo	Solvente	Equiv. ácido	Equiv.	% Produto	% Lactona
Amina	t(h) T(°C) Aditivo
16	THF	1	3	6	100	2-OH-py	72	28
17	THF	1	3	1	100	nenhum	57	57
18	THF	1	3	2	100	nenhum	69	40
19	THF	1	3	4	100	nenhum	72	27
20	EtOH	1	3	1	100	nenhum	14	76
21	EtOH	1	3	18	rt	nenhum	<10*	90-95
22	EtOH/THF**	1	3	2	100	nenhum	34	65
23	THF	0	3	2	100	nenhum	4	95
24	THF	1***	3	2	100	nenhum	67	30
25	EtOH/THF****	1	3	2	100	nenhum	53	48
26	EtOH/THF****	1	3	4	100	nenhum	68	28
27	EtOH/THF****	1	3	6	100	nenhum	57	21
28	iPrOAc/EtOH****	1	3	4	100	nenhum	59	30
29	tBuOAc/EtOH****	1	3	4	100	nenhum	64	29
30	THF	1	3	4	100	iPr₂EtN	67	32
31	THF	1	3	4	100	Et3N	48	28
32	THF	1	4	4	100	nenhum	19	73

* com base em cromatografia de camada fina **0,10 mL com 25 mg lactona *** ácido ciclo-hexil carboxílico **** 1 1 h = horas

Equiv. = Equivalentes T = tempertura

2-OH-py = 2-hidroxipiridina rt = temperatura ambiente EXEMPLOS 33-58

Para as reações resumidas na tabela 2 abaixo , 50 mg da lactona foram colocados em um frasconete e uma solução a 1M de amina, isto é, 3-amino-2,2-dimetilpropionamida, no solvente indicado foi adicionado ou a

76/85 amina foi adicionada como um sólido seguido por para o solvente indicado (0,05 ml_) seguido por 1 equivalente de ácido 2-etilhexanoico. Um pouco de água é 2 a 3 gotas. As conversões foram medidas por HPLC.

Tabela 2: Avaliação de Solvente, Cont.

Exemplo	Equiv. Amina	T(°C)	Tempo (h)	% Produto	% Lactona	Solvente
33	5,37	120	1	54	45	THF alguma H20
34	5,37	120	2	31	69	THF alguma H20
35	5,37	120	3	85	15	THF alguma H2O
36	5,37	120	1	16	83	THF alguma H2O
37	5,37	120	2	28	72	THF alguma H2O
38	5,37	120	2,5	29	71	THF alguma H2O
39	5,37	120	1	16	83	2-Me-THF
40	5,37	120	2	33	67	2-Me-THF
41	5,37	120	2,5	36	64	2-Me-THF
42	5,37	120	1	NA		4:1 H2O/THF
43	5,37	120	2	NA		4:1 H2O/THF
44	5,37	120	2,5	NA		4:1 H2O/THF
45	5,37	120	1	45	55	Toluno/EtOH
46	5,37	120	2	63	37
47	5,37	120	3	68	32
48	5,37	120	4	58	?
49	5,37	120	1	63	37	THF
50	5,37	120	2	80	20
51	5,37	120	3	84	26
52	5,37	120	4	80	20
53	5,37	120	1	60	40	tolueno
54	5,37	120	2	58	42
55	5,37	120	3	60	40
56	5,37	120	4	57	43
57	5,37	120	2,5	70	30	THF (200 ul)
58	5,37	120	2,5	74	25	2-Me-THF (200 uL)

77/85

EXEMPLOS 59-67

Para as reações cujos resultados são mencionados na tabela 3 abaixo, 50 mg da lactona dos exemplos anteriores foram colocados em um frasco com a amina, 3-amino-2,2-dimetilpropionamida, a quantidade indicada para o solvente indicado e 1 equivalente de ácido 2-etilhexanoico. Equivalentes como usado aqui é entendido ser com base nos equivalentes de lactona a menos que expresso de outro modo.

Tabela 3: Avaliações de Solvente, Cont. (Conversões medidas por HPLC)

Equiv.	% Tempo (h) Produto	%
Exemplo	Amina	TfC)	Lactona	Solvente	mL de Solvente
59	3	120	2	60	40	tolueno	0,19
60	5	120	2	59	41	tolueno	0,25
61	7	120	2	63	36	tolueno	0,31
62	3	120	2	33	66	EtOAc	0,19
63	5	120	2	10	89	EtOAc	0,25
64	7	120	2	57	42	EtOAc	0,31
65	3	120	2	69	30	THF	0,19
66	5	120	2	80	19	THF	0,25
67	7	120	2	87	13	THF	0,31

EXEMPLOS 68-72

Nestes exemplos, 1 equivalente de lactona dos exemplos anteriores, e em reações separadas, 3, 5, 7,5, 10 e 20 equivalentes da 3-amino-2,2dimetilpropionamida de amina, foram aquecidos para 120 °C com 1 equivalente do ácido catalisador. As conversões, medidas por HPLC, são reportadas na Figura 1 (Gráfico 1: Abertura de lactona sem nenhum solvente a 120°C).

EXEMPLOS 73-75

Empregando substancialmente os mesmos procedimentos como nos Exemplos 68-72, supra, o carboxilato de sódio de ácido 2-etilhexanoico (NA) foi substituído pelo ácido catalisador em referidos exemplos e o sal de cloreto de amônio de 3-amino-2,2-dimetilpropeonamida (HCI de amida) foi substituído por amina livre. 100 mg de lactona foram empregados. Os re78/85 sultados destas reações, empregando as quantidades de HCI de amina e NA indicados na figura 2 (Gráfico 2: Abertura de Lactona sem nenhum solvente a 120°C), são reportados aqui.

EXEMPLOS 76-78

Nestes exemplos, 100 mg da lactona dos exemplos anteriores foram separadamente reagidos com 5 equivalentes de 3-amino-2,2propionamida aquecidos para 120°C empregando 0,5, 1,0 ou 1,5 equivalente de ácido 2-etilhexanoico com os resultados mostrados na figura 3 (Gráfico 3: Equivalentes variáveis de ácido 2-etilhexanoico).

EXEMPLOS 79-82

Estes exemplos ilustram o efeito de variação da temperatura de uma série de reações empregando 5 equivalentes de 3-amino-2,2dimetilpropionamida, 100 mg de lactona e ácido 2-etilhexanoico. As temperaturas reacionais são 120, 100, 130 e 100 °C. Os resultados das reações como determinado por HPLC são reportados na figura 4 (Gráfico 4: Efeito de Temperatura sobre a Reação de Abertura de Lactona).

EXEMPLOS 83-86

Estes exemplos ilustram o efeito de usar solvente e variar quantidades de amina para a reação de abertura de lactona. Para as reações, 3amino-2,2-dimetilpropionamida dissolvido em etanol (2 molar) e lactona dissolvido em tolueno (0,5 molar, 0,40 ml) foram aquecidos para 120 °C. A amina foi adicionada em quantidades de 3, 5, 7,5 e 10 equivalentes. Um equivalente de ácido 2-etilhexanoico foi usado. Os resultados das reações, monitorados por HPLC, são reportados na figura 5 (Gráfico 5: Efeito de Solvente sobre a Reação de Abertura de Lactona).

EXEMPLOS 87-95

Estes exemplos ilustram a desproteção da lactona de anel aberto tendo sua função de amina protegida por grupo terc-butioxicarbonila (Boc) para fornecer alisquireno como descrito acima.

Para as reações de desproteção das quais resultados são reportados na figura 6 (Gráfico 6: Remoção do grupo terc-butioxicarbonila (Boc)), 100 mg da lactona de anel aberto protegida foram suspensos em 0,45 ml de

79/85 acetato de etila e HCL concentrado, 6 ou 12 equiv. foram adicionados. A porcentagem de produto desprotegido em vários intervalos de tempo foi determinada por HPLC.

EXEMPLOS 96-106

Reações de desproteção foram realizada em amina protegida por Boc de anel aberto sólida (100 mg) em um frasco usando quantidades variadas de HCI aquso seguido por saciamento com NaOH aquoso diluído com etanol ao final de 2 ou 3 minutos. A porcentagem de produto desprotegido foi medida por HPLC.

Figuras 7 e 8 mencionam em forma de gráfico em barra os resultados de desproteção obtidos com 12 equivalentes de HCI concentrado em 2 minutos. (Exemplo 96), 12 equivalentes de HCI concentrado em 3 minutos (Exemplo 97), 10 equivalentes de HCI concentrado em 2 minutos. (Exemplo 98), 2 equivalentes de HCI concentrado em 2 minutos (Exemplo 99), HCI a 12 M concentrado em 2 minutos (Exemplo 100), HCI a 9 M em 2 minutos (Exemplos 101) e HCI a 6 M em 2 minutos (Exemplo 102).

Figura 9 menciona os resultados de desproteção obtidos com HCI a 10 M para períodos de reação de 2, 5, 10 e 15 minutos (Exemplos 103-106) como determinado por HPLC.

EXEMPLOS 107-164

Estes exemplos ilustram a preparação de amida protegida por Boc de anel de lactona aberto (3) (Exemplo 107) sob condições variáveis de temperatura reacional e equivalentes de amina (Exemplos 108-126: resultados mencionados abaixo na tabela 4); usando diferentes ácidos carboxílicos alifáticos (Exemplos 127-142: resultados mencionados abaixo na tabela 5); usando diferentes aminas (Exemplos 143-147: resultados mencionados na tabela 5); e, usando ácido benzoico e vários catalisadores de ácido benzoico substituído (Exemplos 161-177: resultados mencionados na tabela 7).

(3)

80/85

Preparação de amida (3): Um frasconete de micro-ondas de 20 mL equipado com uma barra agitadora foi carregado com lactona(2) (1,00 g, 1,87 mmol):

(2) amina (4) (1,08 g, 9,33 mmols):

O h₂n^x^nh₂ (4) e ácido 2-etilhexanoico (0,30 mL, 1,88 mmol). O frasconete foi colocado em um banho de óleo a 120 °C e a reação agitada durante 50 minutos. O frasconete foi removido do banho de óleo e EtOAc (5 mL) e água (5 mL) foram adicionados imediatamente. A solução foi agitada e deixada resfriar para temperatura ambiente antes de ser vertida em um funil separatório. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre M_gSO₄ e concentrados para fornecer um sólido branco.

Seguindo a cromatografia flash (1:1 de hexanos:EtOAc a 9:1 de CH3CI2:MeOH), amida (3) foi isolada em 84 % de produção (1,03 g, 1,57 mmol), 15% da lactona de partida foram recuperados (159 mg, 0,29 mmol).

Aquecer a amida (3) para 120°C na presença de um equivalente de ácido 2-etilhexanoico forneceu uma relação de 40:60 de lactona (2) para amida 3 após 30 minutos. A relação manteve-se a mesma após mais 60 minutos de aquecimento. Aquecer a amida (3) para 120 °C na presença de 4 equivalentes de amina (4) (a quantidade aproximada restante após 50 minutos da reação dianteira) e um equivalente de ácido 2-etilhexanoico forneceu uma relação de 85:15 de 3:2 após 30 minutos, a relação não mudou em

81/85 aquecimento prolongado. Esta é a mesma relação de produto observada quando iniciando com 1 equivalente de lactona (2) e 5 equivalentes de amina (4) na presença de um equivalente de ácido etilhexanoico.

As séries de reações cujos resultados são mencionados na ta5 bela 4 abaixo foram conduzidas usando 1 equivalente de lactona (2) (250 mg, 0,47 mmol) e 1 equivalente de ácido 2-etilhexanoico. A formação de subproduto foi observada após 30 minutos. Quando a reação foi aquecida para 140 °C, a formação de subproduto foi significante.

1.1.1.1Tabela 4: Efeito de Temperatura e Amina Equivalente

Exemplo	T(°C)	Equiv. amina (4)	Tempo (min)	Conversão
108	100	5	50	71
109	110	5	50	80
110	120	5	50	84
111	120	5	120	83
112	130	5	50	80
113	120	3	50	75
114	120	3	120	78
115	120	6	50	87
116	120	7	50	88
117	120	8	50	89
118	120	9	50	90
119	120	10	50	89
120	120	10	120	88
121	120	15	50	90
122	120	20	50	83
123	120	20	120	93
124	120	100	50	64
125	120	100	120	86
126	120	100	240	94

As séries de reações cujos resultados são mencionados na tabela 5 abaixo foram conduzidas usando 1 equivalente de lactona (2) (250 mg, 0,47 mmol), 5 equivalentes de amina (4) (271 mg, 2,33 mmols) e 1 equivalente do ácido indicado a 120 (°C) durante 50 minutos.

82/85

1.1.1.1.1Tabela 5: Avaliação de ácidos carboxílicos alifáticos

Exemplo	Ácido	Aparência do Produto	Conversão
127	acético	sólido visível	75
128	propanoico	homogênea	83
129	butírico	homogênea	82
130	pentanoico	homogênea	84
131	hexanoico	homogênea	82
132	octanoico	homogênea	82
133	piválico	homogênea	85
134	ciclopentanoico	homogênea	82
135	ciclo-hexanoico	homogênea	85
136	tricloroacético	sólido visível	51
137	perflurooctanoico	sólido visível	35
138	canfórico	sólido visível	66
139	canfórico	sólido visível	84 (3 h)
140	fumárico	sólido visível	17
141	málico	sólido visível	10
142	tartárico	sólido visível	7

As séries de reações cujos resultados são mencionados na tabela 6 foram conduzidas sob substancialmente as mesmas condições como no Exemplo 107 a 83 °C com as aminas indicadas. As produções (%) de produto de amida foram determinadas por HPLC.

Amina	1.1.1.2Tabela 6:	Efeito de Diferentes Aminas na Produção de
Exemplo	Amina	(%) de Produção de Produto de Amida
143	amina (4)	83
144	hexilamina	82
145	benzilamina	79
146	neopentil amina	76
147	ciclo-hexil amina	60

As séries de reações cujos resultados são mencionados na ta83/85 bela 7 foram conduzidas com lactona (2) (250 mg, 0,47 mmol), amina 4 (271 mg, 2,33 mmols) e um equivalente de ácido benzoico ou ácido benzoico substituído aquecidos para 120 °C durante 50 min. Todas as conversões foram determinadas por HPLC.

Tabela 7: Efeito de Substituição de Ácido Benzoico na Taxa de

Reação

Substituinte de ácido pK₂	(em α	Taxa (rat_x/taxa_H)	Relativa Conversão em 50 min (%)
Exemplo benzoico	DMSO
148	3-(CH₃)₂N^c	5,1	-	1,16^b	70^b
149	3-Me	4,24	,211	1,l4^b	71^b
150	H	4,2	,069 0	1	69^b
151	2-OMe	4,09		0,74	59^b
152	3-OMe	4,09	,115	0,94^b	68^b
153	2-Me	3,91		1,12	72^b
154	3-I	3,86	,352	0,69^b	53^b
155	3-CI	3,83	,373	0,65^b	55^b
156	3-Br	3,81	,391	0,60^b	54^b
157	3-CF₃	3,79	,46	0,61^b	51^b
158	3-NO₂	3,45	,71	0,53^b	49^b
159	4-NO₂	3,44	,778	0,45	42^b
160	2-CI	2,94		0,49	45
161	2-Br	2,85		0,51	42
162	2-I	2,85		0,47	44
163 164	nicotínico picolínico	2,84 1,07		0,27	46 27

EXEMPLOS 165-190

Estes exemplos ilustram o efeito de vários catalisadores de ácido tanto dentro quanto fora do escopo da invenção na reação de lactona (2) com 10 amina (4) para fornecer amida (3). Nas séries de reações cujos resultados são mencionados na tabela 8, 1 equivalente de lactona (2) foi colocado em

84/85 um frasco com 5 equivalentes de amina (4). O catalisador de ácido indicado foi em seguida adicionado e a mistura reacional aquecida durante 45 min. a °C. A (%) de conversão para amida (3) foi determinada por HPLC.

1.1.1.2.1Tabela 9: Avaliação de ácidos carboxílicos alifáticos

Exemplo	Catalisador de ácido	Conversão (%)	Aparência da Mistura Reacional
165	Ácido fumárico	17,0	muito turva
166	Ácido tíglico	85,0	homogênea
167	valérico	83,6	homogênea
168	Ácido 2-etilhexanoico	85,0	homogênea
169	Ácido 5-hexenoico	82,5	homogênea
170	Ácido acético	75,5	algum sólido quebrado
171	Ácido butírico	82,2	alguma espuma formada
172	ácido ciclo-hexanocarboxílico	84,9	homogênea
173	ácido piválico	84,7	homogênea
174	ácido propiônico	82,5	homogênea
175	ácido tartárico	8,9	muito turva
176	ácido málico	9,7	ligeiramente turva
177	ácido benzoico	70,5	homogênea
178	ácido o-anisoico	61,3	homogênea
179	ácido p-trifiuorometilbenzoico	48,6	turva
180	ácido p-nitrobenzoico	43,4	turva
181	ácido borônico	9,2	homogênea
182	ácido tricloroacético	21,0	muito turva
183	Er(Otf)₃	21,0	muito turva
184	Yb(Otf)₃	21,0	muito turva
185	LiBr	7,3	homogênea
186	LiCI	8,6	homogênea
187	ácido sulfúrico	13,3	precipitada
188	ácido fosfórico	10,7	precipitada
189	ácido clorídrico	5,5	homogênea
190	ácido p-toluenossulfônico	32,5	homogênea

85/85

Ao mesmo tempo em que a descrição acima compreende muitos específicos, estes específicos não devem ser construídos como limitações, porém meramente como exemplificações de modalidades específicas dos mesmos. Aqueles versados na técnica considerarão muitas outras mo5 dalidades dentro do escopo e espírito da descrição como definido para as reivindicações anexas a ela.

1/11

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de abertura do anel de um composto contendo anel, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto contendo anel apresentando pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel

5 de lactama com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um ácido monocarboxílico, na quantidade de 0,5 equivalente a 1,5 equivalente à quantidade molar do referido composto contendo o anel, sem a presença de catalisador de sal de metal, e sob condições suficientes para abrir o pelo menos um anel e fornecer produto de reação de anel aberto.

10 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto contendo anel apresentando pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama com pelo menos uma amina na presença de uma quantidade cataliticamente eficaz de pelo menos um catalisador de ácido carboxílico, na quantidade de 0,5

15 equivalente a 1,5 equivalente à quantidade molar do referido composto contendo o anel, sem a presença de catalisador de sal de metal, e sob condições suficientes para abrir o pelo menos um anel e fornecer produto de reação de anel aberto.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza20 do pelo fato de que o composto contendo anel e/ou produto de reação de anel aberto possui pelo menos um grupo de proteção.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto contendo anel apresentando o pelo menos um anel de lactona é selecionado do grupo que consiste em γ25 decanolactona, β-butirolactona, õ-decanolactona, β-propiolactona, dglucono-õ-lactona, ε-caprolactona, õ-caprolactona, γ-butirolactona, γcaprolactona, 4R,4aS,7R,7aR)-4-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7-metóxi2,2-dimetildi-hidro-4H-furo[3,2-d][1,3]dioxin-6(4aH)-ona, (3aR,6R,6aR)-6((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2,2-dimetildi-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4(3aH)30 ona, e (3aR,4S,5R,6aS)-4-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-5-((tetra-hidro-2Hpiran-2-ilóxi)metil)hexaidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1

Petição 870180045908, de 29/05/2018, pág. 12/27
2/11 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto contendo anel é pelo menos um membro do grupo que consiste na fórmula geral (A):

na qual

R³ é C1-7 alquila ou C3-8 cicloalquila; e R⁴ é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C3-8 cicloalquila, fenil- ou naftil-Ci-4 alquila cada qual não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, OH, C1-4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, halogênio e/ou por trifluorometila; ou um sal dos mesmos, e fórmula geral (B):

(B)

10 na qual cada R¹ é independentemente um do outro hidrogênio; C1-7 alquila, C3-8 cicloalquila ou benzila, em particular ambos R1 são C3-6 alquila ramificada tal como isopropila; e, Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção amino; ou um sal dos mesmos.

15 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma amina é da fórmula H2N-R sendo que R é alquila, cicloalquila, hidróxi-alquila livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado; amino-alquila que é não substituído ou Nalcanoilado ou N-mono- ou N,N-dialquilado ou Ν,Ν-dissubstituído por alqui20 leno, por hidróxi-, alcóxi - ou alcanoilóxi -alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alcanoilado ou Ν'-alquilado, por oxa-alquileno ou por tiaalquileno opcionalmente S-oxidado; carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, dicarbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, carbóxi-(hidróxi)alquila livre ou esterificado ou amidado, carboxicicloalquil-alquila livre ou es25 terificado ou amidado, ciano-alquila, alcanossulfonila -alquila, tiocarbamoilalquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, sulfamoil-alquila não

Petição 870180045908, de 29/05/2018, pág. 13/27
3/11 substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, ou um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxosubstituído, ou alquila substituída por um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, ou o grupo -CH2C(CH3)C(=0)NH2 ou um sal dos mesmos, tendo até 7 átomos de carbono.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um ácido é da fórmula geral RCOOH sendo que R é alquila, cicloalquila, alquenila, arila, arila substituída ou aralquila de até 30 átomos de carbono, opcionalmente substituídos com pelo menos um átomo de halogênio.

8. Processo para preparar amida de ácido õ-Amino-Y-hidróxi-cúaril-alcanoico da fórmula geral (I):

'R°

O) na qual

R¹ é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, alcóxi -alcóxi ou carbóxi-alcóxi livre ou esterificado ou amidado, tendo até 7 átomos de carbono,

R² é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi -alquila, alcóxi -alcóxi -alquila, cicloalcóxi-alquila, hidróxi, hidróxi-alcóxi alcanoilado, halogenado ou sulfonilado opcionalmente; amino-alquila que é não substituído ou substituído por alquila, por alcanoíla e/ou por alcoxicarbonila; heteroaril-alquila opcionalmente hidrogenado; amino-alcóxi que é substituído por alquila, por alcanoíla e/ou por alcoxicarbonila; oxo-alcóxi, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, cicloalcóxi-alcóxi, alcóxi -alcóxi, alcóxi -alquenila, alquenilóxi -alcóxi, alcóxi alquenilóxi, alquenilóxi -alquila, alcanoíla -alcóxi, alquiltio -alcóxi opcionalmente S-oxidado, alquiltio -(hidróxi)-alcóxi, aril-alcóxi, heteroaril-alcóxi opcioPetição 870180045908, de 29/05/2018, pág. 14/27
4/11 nalmente hidrogenado, ciano-alcóxi, carbóxi-alcóxi livre ou esterificado ou amidado ou carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, tendo até 7 átomos de carbono,

R³ é opcionalmente alquila halogenada, alcóxi -alquila, cicloalcóxi-alquila, hidróxi-alquila, alquiltio -alquila opcionalmente S-oxidado, heteroariltio-alquila opcionalmente hidrogenado, heteroaril-alquila opcionalmente hidrogenado; amino-alquila que é não substituído ou N-mono- ou Ν,Νdialquilado, N-alcanoilado ou N-alcanossulfonilado ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alquilado ou N-alcanoilado , por oxa-alquileno ou por tia-alquileno opcionalmente S-oxidado; cianoalquila, carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, cicloalquila, arila, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, alcóxi -alcóxi, cicloalcóxi-alcóxi, hidróxi-alcóxi, arilalcóxi, alcóxi opcionalmente halogenado, alquiltio -alcóxi opcionalmente Soxidado, heteroaril-alcóxi opcionalmente hidrogenado, heteroariltio-alcóxi opcionalmente hidrogenado; amino-alcóxi que é não substituído ou N-monoou Ν,Ν-dialquilado, N-alcanoilado ou N-alcanossulfonilado ou substituído por alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alquilado ou N'alcanoilado, por oxa-alquileno ou por tia-alquileno opcionalmente S-oxidado; ciano-alcóxi ou carbóxi alcóxi livre ou esterificado ou amidado, tendo até 7 átomos de carbono,

R⁴ juntamente com R³ é alquilenodióxi ou um anel benzo ou ciclo-hexeno fundido, ou é hidrogênio, alquila , hidróxi, alcóxi ou cicloalcóxi, tendo até 7 átomos de carbono,

X é metileno ou hidroximetileno,

R⁵ é alquila ou cicloalquila, tendo até 7 átomos de carbono,

R⁶ é amino não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado ou N-alcanoilado, tendo até 7 átomos de carbono,

R⁷ é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila ou aril-alquila, tendo até 7 átomos de carbono, e

R⁸ é alquila, cicloalquila, hidróxi-alquila livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado; amino-alquila que é não substituído ou Nalcanoilado ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado ou Ν,Ν-dissubstituído por alquide 29/05/2018, pág. 15/27
5/11 leno, por hidróxi-, alcóxi - ou alcanoilóxi -alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alcanoilado ou Ν'-alquilado, por oxa-alquileno ou por tiaalquileno opcionalmente S-oxidado; carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, dicarbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, carbóxi-(hidróxi)5 alquila livre ou esterificado ou amidado, carboxicicloalquil-alquila livre ou esterificado ou amidado, ciano-alquila , alcanossulfonila -alquila , tiocarbamoil-alquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado , sulfamoilalquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado , ou um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogena10 do e/ou oxo-substituído, ou alquila substituída por um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, tendo até 7 átomos de carbono, e os sais dos mesmos, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de compreen15 de:

(a) reagir um composto intermediário que é um precursor para a referida amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-cú-aril-alcanoico, sendo que o composto intermediário compreende pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama, com pelo menos uma amina na presença

20 de pelo menos um ácido carboxílico, na quantidade de 0,5 equivalente a 1,5 equivalente à quantidade molar do referido composto contendo o anel, sem a presença de catalisador de sal de metal, e sob condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou anel de lactama para fornecer amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-cú-aril-alcanoico, ou,

25 (b) converter o referido produto de reação de anel aberto para fornecer amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-cú-aril-alcanoico.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ácido õ-amino-Y-hidróxi-cú-aril-alcanoico é uma amida selecionada do grupo que consiste em:

30 (i) amidas de fórmula (II):

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6/11 na qual

R⁷ é hidrogênio, C1-7 alquila, C3-ecicloalquila ou benzila,

R² é halogênio, hidroxila, C1-6 halogenoalquila, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila;

R⁵ é alquila inferior ou cicloalquila,

R³ é halogênio, hidroxila, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, ou sal dos mesmos,

NH, (III) ou sal dos mesmos, (iii) amidas de fórmula (IV):

H (IV) na qual

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, e X são como definidos, e

X¹ é um grupo de proteção de amino, e, além disso, sendo que a amida de fórmula geral (IV) é reagida com uma amina da fórmula geral (V):

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7/11

H2N-R⁸, na qual R⁸ é como definido, e (iv) amidas de fórmula geral (VI):

na qual

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁷ como definidos, e

5 o grupo -OR é um grupo hidroxila livre ou esterificado ou eterificado com R sendo um grupo de proteção de hidroxila, e, além disso, sendo que a amida de fórmula geral (VI) é reagida com uma amina da fórmula geral (V): H2N-R⁸, na qual R⁸ é como definido.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracteri10 zado pelo fato de que a pelo menos uma amina é da fórmula geral H2N-R, sendo que R é alquila, cicloalquila, hidróxi-alquila livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado; amino-alquila que é não substituído ou Nalcanoilado ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno, por hidróxi-, alcóxi - ou alcanoilóxi -alquileno, por aza-alquileno não

15 substituído ou N-alcanoilado ou Ν'-alquilado, por oxa-alquileno ou por tiaalquileno opcionalmente S-oxidado; carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, dicarbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, carbóxi-(hidróxi)alquila livre ou esterificado ou amidado, carboxicicloalquil-alquila livre ou esterificado ou amidado, ciano-alquila, alcanossulfonila -alquila, tiocarbamoil20 alquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, sulfamoil-alquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, ou um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxosubstituído, ou alquila substituída por um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído,

25 ou o grupo -CH2C(CH3)C(=0)NH2 ou um sal dos mesmos, tendo até 7 átomos de carbono.

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8/11

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um ácido carboxílico é da fórmula geral RCOOH sendo que R é alquila, cicloalquila, alquenila, arila, arila substituída ou aralquila de até 30 átomos de carbo5 no, opcionalmente substituído com pelo menos um átomo de halogênio.

12. Processo para preparar uma amida de ácido õ-amino-Yhidróxi-cú-aril-alcanoico da fórmula geral (I):

na qual

R¹ é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, carbóxi-alcóxi ou

10 carbóxi-alcóxi livre, esterificado ou amidado, tendo até 7 átomos de carbono,

R² é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi-alquila, alcóxi-alcóxialquila, cicloalcóxi-alquila, hidróxi, hidróxi-alcóxi alcanoilado, halogenado ou sulfonilado opcionalmente; amino-alquila que é não substituído ou substituído por alquila, por alcanoíla e/ou por alcoxicarbonila; heteroaril-alquila opci15 onalmente hidrogenado; amino-alcóxi que é substituído por alquila, por alcanoíla e/ou por alcoxicarbonila; oxo-alcóxi, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, cicloalcóxi-alcóxi, alcóxi-alcóxi, alcóxi-alquenila, alquenilóxi-alcóxi, alcóxialquenilóxi, alquenilóxi-alquila, alcanoíla-alcóxi, alquiltio-alcóxi opcionalmente S-oxidado, alquiltio-(hidróxi)-alcóxi, aril-alcóxi, heteroaril-alcóxi opcional20 mente hidrogenado, ciano-alcóxi, carbóxi-alcóxi livre ou esterificado ou amidado ou carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, tendo até 7 átomos de carbono,

R³ é alquila opcionalmente halogenada, alcóxi-alquila, cicloalcóxi-alquila, hidróxi-alquila, alquiltio-alquila opcionalmente S-oxidado, hetero25 ariltio-alquila opcionalmente hidrogenado, heteroaril-alquila opcionalmente

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9/11 hidrogenado; amino-alquila que é não substituído ou N-mono- ou Ν,Νdialquilado, N-alcanoilado ou N-alcanossulfonilado ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alquilado ou Ν'alcanoilado, por oxa-alquileno ou por tia-alquileno opcionalmente S-oxidado; ciano-alquila, carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, cicloalquila, arila, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, alcóxi-alcóxi, cicloalcóxi-alcóxi, hidróxialcóxi, aril-alcóxi, alcóxi opcionalmente halogenado, alquiltio-alcóxi opcionalmente S-oxidado, heteroaril-alcóxi opcionalmente hidrogenado, heteroariltio-alcóxi opcionalmente hidrogenado; amino-alcóxi que é não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, N-alcanoilado ou N-alcanossulfonilado ou substituído por alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alquilado ou Ν'alcanoilado, por oxa-alquileno ou por tia-alquileno opcionalmente S-oxidado; ciano-alcóxi ou carbóxi alcóxi livre ou esterificado ou amidado, tendo até 7 átomos de carbono,

R⁴ é alquilenodióxi ou um anel benzo ou ciclo-hexeno fundido, ou é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi ou cicloalcóxi, tendo até 7 átomos de carbono,

X é metileno ou hidroximetileno,

R⁵ é alquila ou cicloalquila, tendo até 7 átomos de carbono,

R⁶ é amino não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado ou N-alcanoilado, tendo até 7 átomos de carbono,

R⁷ é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila ou aril-alquila, tendo até 7 átomos de carbono, e

R⁸ é alquila, cicloalquila, hidróxi-alquila livre ou alifaticamente esterificado ou eterificado; amino-alquila que é não substituído ou Nalcanoilado ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado ou Ν,Ν-dissubstituído por alquileno, por hidróxi-, alcóxi- ou alcanoilóxi-alquileno, por aza-alquileno não substituído ou Ν'-alcanoilado ou Ν'-alquilado, por oxa-alquileno ou por tiaalquileno opcionalmente S-oxidado; carbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, dicarbóxi-alquila livre ou esterificado ou amidado, carbóxi-(hidróxi)alquila livre ou esterificado ou amidado, carboxicicloalquil-alquila livre ou esterificado ou amidado, ciano-alquila, alcanossulfonila-alquila, tiocarbamoilde 29/05/2018, pág. 20/27
10/11 alquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, sulfamoil-alquila não substituído ou N-mono- ou Ν,Ν-dialquilado, ou um radical heteroarila ligado por meio de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxosubstituído, ou alquila substituída por um radical heteroarila ligado por meio

5 de um átomo de carbono e opcionalmente hidrogenado e/ou oxo-substituído, e os sais dos mesmos, tendo até 7 átomos de carbono, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

reagir um composto intermediário para a referida amida de ácido

10 õ-amino-Y-hidróxi-cú-aril-alcanoico, sendo que o composto intermediário compreende pelo menos um anel de lactona e/ou pelo menos um anel de lactama, com pelo menos uma amina na presença de pelo menos um catalisador de abertura de anel sob condições suficientes para fornecer a abertura do anel de lactona e/ou anel de lactama; e, remover pelo menos um grupo

15 de proteção de amino ou um grupo de proteção de hidroxila do composto intermediário e/ou remover pelo menos um grupo de proteção de amino ou um grupo de proteção de hidroxila do produto de reação de anel aberto, com ácido halogênico aquoso.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado

20 pelo fato de que o composto hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]octanamida é preparado por (a) reação de 1,1-dimetiletil[(1 S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1 -[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1 -metiletil)-5-oxo25 2-furanil]pentil]carbamato com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida na presença de ácido 2-etilhexanoico ou ácido ciclo-hexanocarboxílico, ou uma mistura dos mesmos para fornecer hemifumarato de 2(S), 4(S),5(S), 7(S)-N-(3amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]octanamida, ou,

30 (b) conversão do produto de reação para fornecer hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]octanamida.

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14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto hemifumarato de (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(3-amino2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]octanamida é preparado por

5 (a) reação de 1,1-dimetiletil[(1 S, 3S)-3-[[4-metóxi-3-(3metoxipropóxi)fenil]metil-4-metil-1 -[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1 -meti leti l)-5-oxo2-furanil]pentil]carbamato com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida na presença de um catalisador diferente de catalisador de ácido monocarboxílico; e, (a2) remoção de pelo menos um grupo de proteção do 1,110 d i meti leti I [(1 S,3S)-3-[[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]metil-3-4-metil-1 -[(2S, 4S)-tetra-hidro-4-(1-metiletil)-5-oxo-2-furanil]pentil]carbamato e/ou remoção de pelo menos um grupo de proteção do produto de reação com ácido halogênico aquoso.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1

15 a 14, caracterizado pelo fato de que é para preparação de alisquireno.

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