CN110452231B - 一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用，其分子式为(Z)‑(2‑((2‑(4‑甲氧基亚苄基)‑3‑氧代‑2，3‑二氢苯并呋喃‑6‑基)氧基)乙酰基)‑D‑色氨酸；该小分子化合物具有一个手性中心，绝对构型为R构型；该小分子化合物，能够对凝血酶产生较好的抑制作用，毒性较低，成药性好，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择。

Description

一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学与生物医药领域，尤其是涉及一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
据世界卫生组织统计，心脑血管疾病在全球的发病率呈不断上升的趋势，每年约有750万人被心脑血管疾病夺走生命，心血管疾病已成为人类健康的头号杀手。在心脑血管疾病中，发病率和死亡率最高的疾病，如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、深静脉血栓形成、肺栓塞、中风等都与血栓的形成有关，血栓的形成依赖于血小板，白细胞和内皮细胞以及凝血级联蛋白的相互作用。在凝血级联中，凝血酶通过激活血小板，催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促进凝块稳定，在血栓性疾病的起始和扩散中起重要作用。
凝血酶是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶，具有与胰凝乳蛋白酶相似的序列与结构。它在血液凝集和血栓形成过程中扮演着重要的角色，凝血酶在心脑血管疾病的病变过程中发挥着重要的作用。凝血酶抑制剂能阻断凝血酶及其受体在动脉粥样硬化和脑水肿为基本病变的病变过程，因此，作为抗栓以及溶栓药物中重要靶点，寻找其高效高选择性的抑制剂，可为预防和治疗心脑血管疾病提供新的途径。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种能够直接抑制凝血酶活性的色氨酸类化合物及其制备方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种色氨酸类化合物，其结构式如下：
Figure BDA0002169253010000021
所述色氨酸类化合物具有一个手性中心。
所述色氨酸类化合物的绝对构型为R构型。
本发明中的能够直接抑制凝血酶活性的小分子化合物具有D-色氨酸的结构，D-色氨酸有一定的药用价值，由D-色氨酸参与组成的一种脱氢肽可以用作抗癌剂。而四肽Ala-D-Glu-D-Trp-Gly在化疗中对血红素的再生具有促进作用。含有D-色氨酸或D-2-烷基-色氨酸的一种生物活性肽能有效抵制在反应自由基存在下或高温灭菌过程中发生的氧化降解作用。由D-色氨酸和胸腺嘧啶组成的一种药物在临床上可用于治疗恶性肿瘤，增强病人的免疫力。
本发明还提供了一种色氨酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)向二硫化碳溶剂中加入间二苯酚，搅拌，滴加乙酰氯，获得混合反应液；将所述混合反应液回流条件下反应，将反应后的反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，过滤，得到沉淀物，将沉淀物洗涤、干燥；
(2)将步骤(1)得到的固体物料用乙酸钠干燥后置于无水乙醇中，回流条件下反应，待乙醇全部蒸馏出后将剩余的物料置于冰上，得到6-羟基苯并呋喃酮；
(3)将6-羟基苯并呋喃酮加入二甲基甲酰胺溶剂中，向溶液中加入K2CO3和溴乙酸甲酯，室温搅拌条件下反应，将反应液过滤，真空旋干溶剂，将残余物溶于酸化水中并用CH2Cl2萃取，分离得到有机相，用无水Na2SO4干燥，真空旋干溶剂得到2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯；
(4)将2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯和对甲氧基苯甲醛加入甲醇钠溶液中，室温搅拌条件下反应，用浓盐酸调节溶液PH至1～2，用蒸馏水稀释，过滤，洗涤，将得到的固体重结晶，得到(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯；
(5)将(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯和色氨酸加入甲苯与醋酸的混合溶液中，升温后反应，反应完全后用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为8～9，合并水相，该水相经过甲苯萃取、用水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到所述色氨酸类化合物。
合成路径如下：
Figure BDA0002169253010000031
所述步骤(1)中所述间二苯酚和乙酰氯的摩尔比为8：5～8：9，优选为8：7，混合反应液回流时间为11～14小时，优选为12小时；
所述步骤(2)中，固体物料的回流时间为4～8小时，优选为6小时；
所述步骤(3)中，6-羟基苯并呋喃酮和溴乙酸甲酯的摩尔比为8:11～12:11，优选为10:11；搅拌反应的时间为4-6小时；
所述步骤(4)中，2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯和对甲氧基苯甲醛的摩尔比为0.5:1～1.5:1，优选为1:1；搅拌反应的时间为2～5小时；
所述步骤(5)中，(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯和色氨酸的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.5；反应温度为65～75℃，优选为70℃，反应时间为15～17小时，优选16小时。
所述步骤(1)中，滴加乙酰氯时溶液的温度保持为0℃。
所述步骤(4)中，甲醇钠溶液为钠放入甲醇中得到的溶液。
本发明还提供了一种色氨酸类化合物的应用，所述色氨酸类化合物作为直接凝血酶抑制剂用于制备血栓预防和治疗的药物。
通过对本发明制备得到的产物进行结构分析，并结合体外生物活性测试，发现本发明制备得到的小分子，(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸，对凝血酶的IC50为22.9μM，证明了该小分子的凝血效果。
与现有技术相比，本发明合成了一种新的能够直接抑制凝血酶的小分子化合物，该小分子化合物，能够对凝血酶产生较好的抑制作用，毒性较低，成药性好，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一种色氨酸类化合物，(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸，其结构式为：
Figure BDA0002169253010000041
该小分子化合物具有一个手性中心，绝对构型为R构型。
其合成路线如下：
Figure BDA0002169253010000042
具体的制备过程为：
(1)向适量的二硫化碳溶液(100mL)中加入间二苯酚溶液(10g，80mmol)搅拌均匀后，在15分钟内0℃下滴加乙酰氯(6.4mL，70mmol)，将反应混合物回流12小时，然后倒入碎冰(500g)和浓HCl(15mL)的混合物中，过滤得到沉淀物，用水洗涤并干燥。
(2)然后将步骤(1)得到的粗品用乙酸钠(16g)干燥后的无水乙醇(100mL)回流6小时，待乙醇全部蒸馏出后将剩余的混合物倒在冰上，得到纯的6-羟基苯并呋喃酮(03)，为黄色固体。
(3)称取1.5g(10mmol)6-羟基苯并呋喃酮(03)加入到20mL DMF中，再向溶液中加入K2CO3(4.14g，30mmol)和溴乙酸甲酯(1.68g，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，过滤，真空旋干溶剂。将残余物溶于酸化水中并用CH2Cl2(30mL)萃取，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，真空旋干溶剂。得到2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(04)，为黄色固体。
(4)向甲醇钠溶液(184mg(8mmol)钠在20mL甲醇中)中加入适量的2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(04)(2mmol)和对甲氧基苯甲醛(2mmol)，在室温下搅拌2-5小时后，用浓盐酸调pH至1-2，用20mL蒸馏水稀释，过滤，洗涤，用适当的溶剂重结晶后，得到纯的(Z)-2-(2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(05)，为黄色固体。
(5)将(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(05)(3.4g，10mmol)和适量色氨酸(3.06g，15mmol)加入27mL甲苯与3.5mL醋酸的混合溶液中，升温至70℃，反应16h。反应进行完全后，用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约为8，合并水相，用甲苯萃取，用水洗涤后，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸(化合物1)，为黄色固体。
对本实施例制备得到的化合物进行结构表征，得到其MS(ESI)数据如下：MS(ESI)513.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，δ8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，δ7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.03(m，2H)，δ6.97(m，1H)，δ6.86(s，1H)，δ6.80(dd，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，δ4.65(s，2H)，δ4.57(m，1H)，δ3.21(m，2H)，δ3.84(s，3H)。
实施例2
本实施例为测试实施例1得到的色氨酸类化合物抗凝血酶活性测试，利用冻干人凝血酶体外实验初步证明合成的化合物是否具抑制凝血酶潜力。
所用材料和实验仪器：Envision(PerkinElmer，USA)，冻干人凝血酶国家标准品(购自中国药品生物制品检定所)，荧光底物(CALBIO CH EM)。
凝血酶抑制活性测试步骤具体如下：
(1)样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
(2)将待测的样品加入到内含人源Thrombin的酶反应体系中进行孵育10分钟后加入特异性的底物Ac-FVR-AMC，酶和底物的浓度分别为5.4μg/mL和5M，使用酶标仪Envision动态检测10分钟内RFU(relative fluorescence unit，相对荧光强度单位)的变化，反应开始阶段呈线性的酶动力学曲线的斜率即为酶反应初速度(RFU/sec).
(3)初筛选择单浓度条件下，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，如抑制率大于50％，则测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(variable slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。测试得到，实施例1得到的化合物1的半抑制浓度(IC50值)为22.9μM，说明其对凝血酶有良好的抑制效果，且毒性较低，成药性好。
实施例3
色氨酸类化合物，(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸的制备过程为：
(1)向适量的二硫化碳溶液(100mL)中加入间二苯酚溶液(10g，80mmol)搅拌均匀后，在15分钟内0℃下滴加乙酰氯(4.6mL，50mmol)，将反应混合物回流11小时，然后倒入碎冰(500g)和浓HCl(15mL)的混合物中，过滤得到沉淀物，用水洗涤并干燥。
(2)然后将步骤(1)得到的粗品用乙酸钠(16g)干燥后的无水乙醇(100mL)回流4小时，待乙醇全部蒸馏出后将剩余的混合物倒在冰上，得到纯的6-羟基苯并呋喃酮(03)，为黄色固体。
(3)称取1.2g(8mmol)6-羟基苯并呋喃酮(03)加入到20mL DMF中，再向溶液中加入K2CO3(4.14g，30mmol)和溴乙酸甲酯(1.68g，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，过滤，真空旋干溶剂。将残余物溶于酸化水中并用CH2Cl2(30mL)萃取，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，真空旋干溶剂。得到2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(04)，为黄色固体。
(4)向甲醇钠溶液(184mg(8mmol)钠在20mL甲醇中)中加入适量的2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(04)(1mmol)和对甲氧基苯甲醛(2mmol)，在室温下搅拌2小时后，用浓盐酸调pH至1-2，用20mL蒸馏水稀释，过滤，洗涤，用适当的溶剂重结晶后，得到纯的(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(05)，为黄色固体。
(5)将(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(05)(3.4g，10mmol)和适量色氨酸(2.04g，10mmol)加入27mL甲苯与3.5mL醋酸的混合溶液中，升温至65℃，反应17h。反应进行完全后，用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约为8，合并水相，用甲苯萃取，用水洗涤后，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸(化合物1)，为黄色固体。
对本实施例制备得到的化合物进行结构表征，得到其MS(ESI)数据如下：MS(ESI)513.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，δ8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，δ7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.03(m，2H)，δ6.97(m，1H)，δ6.86(s，1H)，δ6.80(dd，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，δ4.65(s，2H)，δ4.57(m，1H)，δ3.21(m，2H)，δ3.84(s，3H)。
实施例4
色氨酸类化合物，(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸的制备过程为：
(1)向适量的二硫化碳溶液(100mL)中加入间二苯酚溶液(10g，80mmol)搅拌均匀后，在15分钟内0℃下滴加乙酰氯(8.2mL，90mmol)，将反应混合物回流14小时，然后倒入碎冰(500g)和浓HCl(15mL)的混合物中，过滤得到沉淀物，用水洗涤并干燥。
(2)然后将步骤(1)得到的粗品用乙酸钠(16g)干燥后的无水乙醇(100mL)回流8小时，待乙醇全部蒸馏出后将剩余的混合物倒在冰上，得到纯的6-羟基苯并呋喃酮(03)，为黄色固体。
(3)称取1.8g(12mmol)6-羟基苯并呋喃酮(03)加入到20mL DMF中，再向溶液中加入K2CO3(4.14g，30mmol)和溴乙酸甲酯(1.68g，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，过滤，真空旋干溶剂。将残余物溶于酸化水中并用CH2Cl 2(30mL)萃取，分离有机相，用无水Na2SO4干燥，真空旋干溶剂。得到2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(04)，为黄色固体。
(4)向甲醇钠溶液(184mg(8mmol)钠在20mL甲醇中)中加入适量的2-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(04)(3mmol)和对甲氧基苯甲醛(2mmol)，在室温下搅拌2-5小时后，用浓盐酸调pH至1-2，用20mL蒸馏水稀释，过滤，洗涤，用适当的溶剂重结晶后，得到纯的(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(05)，为黄色固体。
(5)将(Z)-2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酸甲酯(05)(3.4g，10mmol)和适量色氨酸(6.12g，30mmol)加入27mL甲苯与3.5mL醋酸的混合溶液中，升温至75℃，反应15h。反应进行完全后，用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约为8，合并水相，用甲苯萃取，用水洗涤后，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到(Z)-(2-((2-(4-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙酰基)-D-色氨酸(化合物1)，为黄色固体。
对本实施例制备得到的化合物进行结构表征，得到其MS(ESI)数据如下：MS(ESI)513.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，δ8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，δ7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.03(m，2H)，δ6.97(m，1H)，δ6.86(s，1H)，δ6.80(dd，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，δ4.65(s，2H)，δ4.57(m，1H)，δ3.21(m，2H)，δ3.84(s，3H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (1)

1.一种色氨酸类化合物的应用，其特征在于，所述色氨酸类化合物作为直接凝血酶抑制剂用于制备血栓预防和治疗的药物；
所述色氨酸类化合物的结构式如下：
Figure 633816DEST_PATH_IMAGE001
。
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