CN102686556A - 内酯和内酰胺的开环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供打开内酯和/或内酰胺环的新方法。更具体地讲，本发明提供在内酯环和/或内酰胺环开环中应用新催化剂的方法。此外，本发明还提供含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物和/或其开环产物中存在的任何保护基的新脱保护方法。

Description

内酯和内酰胺的开环
本申请要求2009年8月11日提交的美国序列号61/232,880和2009年8月11日提交的61/232,886的优先权。
本发明提供一种打开内酯和/或内酰胺环的新方法。更具体地讲，本发明提供在内酯环和/或内酰胺环的打开中应用新催化剂的方法。
此外，本发明还涉及通过上述的新催化剂或者通过其它催化剂来打开内酯和/或内酰胺环，随后是含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物中和/或其开环产物中存在的任何保护基的新的脱保护方法。
一些用于形成各种肾素抑制剂或其药学上可接受盐的合成方法利用含有内酯和/或含有内酰胺的化合物的开环步骤。
因此，本发明还涉及通过在含有内酯和/或含有内酰胺的化合物的开环中应用新催化剂来制备这些肾素抑制剂和其药用盐以及它们的中间体的方法，任选随后利用新方法将所述的中间体、肾素抑制剂或其药用盐转化成期望的肾素抑制剂。
此外，本发明还涉及通过在含有内酯和/或含有内酰胺的化合物的开环中应用另一种催化剂来制备这些肾素抑制剂和其药用盐以及它们的中间体的方法，随后利用新方法将所述中间体、肾素抑制剂或其药用盐中任何一个脱保护，得到期望的肾素抑制剂。
发明背景
含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物的用途在各种工业和商业应用例如药物中具有广泛的实用。快速且有效地打开含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物的要求在于如下需求：在需要应用此类打开的化合物作为需要成分的任何应用中改善此类开环化合物的可用性。此外，在某些情况下，就商业角度而言，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物和/或其开环产物中存在的任何保护基的脱保护可能是合乎需要的。
所述化合物作为肾素抑制剂生产中的中间体的用途是特别重要的商业应用。
肾素从肾进入到血液中，在血液中它影响血管紧张素原的裂解，释放出十肽血管紧张素I，其然后在肺、肾和其它器官中裂解形成八肽血管紧张素II。该八肽通过动脉血管收缩直接地增加血压，并通过从肾上腺释放出钠离子潴留激素醛固酮，其伴随可归因于血管紧张素II作用的胞外液体积的增加，从而间接地增加血压。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，并由此产生更少量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
多种肾素抑制剂化合物可在血管紧张素II生物合成开始处干涉肾素-血管紧张素系统。从商业角度看，制备此类肾素抑制剂化合物的方法可能是费时的且昂贵的。存在对制备各种肾素抑制剂化合物及其有用中间体的方法进行改进的持续需求，所述改进将减少时间、成本，并提高获得由此得到的药物的效率。
发明简述
已令人惊奇地发现通过利用特定的酸催化剂，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物可使其内酯环和/或内酰胺环以迅速和更低成本的方式有效地打开。
此外，已令人惊奇地发现所述新催化剂的应用可任选地在包括与含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物等摩尔量的范围内来使用。在一些实施方案中，提供了打开含环化合物的环的方法，该方法包括在足以打开至少一个环且提供开环反应产物的条件下，在至少一种羧酸存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。在某些实施方案中，提供了打开含环化合物的环的方法，该方法包括在足以打开至少一个环且提供开环反应产物的条件下，在催化有效量的至少一种羧酸(例如羧酸催化剂)存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。羧酸的催化有效量可以是有助于打开内酯和/或内酰胺环而未被大量消耗和/或未被消耗的羧酸的量。
还另外地，已令人惊奇地发现，利用卤化酸(halogenic acid)水溶液而不是卤化酸的固体和/或气体形式，可成功地使含有保护基的化合物例如具有保护基的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物、其开环产物如肾素抑制剂化合物或其药学上可接受的盐脱保护，无论所述含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物是否采用所述新催化剂打开，或者另外，不管所述含有保护基的化合物是否含有内酯和/或内酰胺环。
已令人惊奇地发现，可以利用特定的酸催化剂以迅速且更低成本的方式制备在生产肾素抑制剂例如阿利吉仑(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐)中所用的中间体(例如含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物和/或其开环产物)，也可如此地制备肾素抑制剂本身或其药学上可接受的或者不可接受的盐。
此外，此类新催化剂的应用可任选地在包括与含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物等摩尔量的范围内使用。还已令人惊奇地发现，利用卤化酸水溶液而不是卤化酸的固体和/或气体形式，可成功地将肾素抑制剂化合物、其中间体(含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物或其开环形式)或其药学上可接受的盐(它们中任何一个含有保护基)脱保护，无论所述含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物是否利用所述新催化剂打开。
文中提供了内酯和/或内酰胺环的开环方法，该方法包括在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下，在至少一种羧酸(例如单羧酸、二羧酸)存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的至少一种化合物与至少一种胺反应。
文中提供了内酯和/或内酰胺环的开环方法，该方法包括在至少一种催化剂(例如催化有效量的羧酸)存在下，使包含至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的至少一种化合物与至少一种胺反应，并且利用卤化酸水溶液除去开环反应产物中存在的至少一个保护基。
应该理解文中“利用卤化酸水溶液除去开环反应产物中存在的至少一个保护基”可包括：与胺反应之前，除去含有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的化合物中存在的至少一个保护基；和/或与胺反应之后，除去开环反应产物中的至少一个保护基。
文中还提供了制备通式(I)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺和其盐的方法：
其中R1是氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基或者游离或酯化或酰胺化的羧基-低级烷氧基，
R2是氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，环烷氧基-低级烷基，羟基，任选低级烷酰基化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷基；任选氢化的杂芳基-低级烷基；被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷氧基；氧代-低级烷氧基，低级烷氧基，环烷氧基，低级链烯氧基，环烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级链烯基，低级链烯氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级链烯氧基，低级链烯氧基-低级烷基，低级烷酰基-低级烷氧基，任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基，低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，任选氢化的杂芳基-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，
R3是任选卤代的低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，环烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷基，任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基，任选氢化的杂芳硫基-低级烷基，任选氢化的杂芳基-低级烷基；氨基-低级烷基，其是未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或者N-低级烷磺酰化的，或者是被低级亚烷基、未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的；氰基-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，环烷基，芳基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，环烷氧基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，任选卤代的低级烷氧基，任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基，任选氢化的杂芳基-低级烷氧基，任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基；氨基-低级烷氧基，其是未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或者N-低级烷磺酰化的，或是被低级亚烷基、未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基取代的；氰基-低级烷氧基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基低级烷氧基，或者与R4一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并(cyclohexeno)环，
R4与R3一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或者其是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基，
X是亚甲基或羟基亚甲基，
R5是低级烷基或环烷基，
R6是未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N-低级烷酰基化的氨基，
R7是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基-低级烷基，且
R8是低级烷基，环烷基，游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；氨基-低级烷基，其是未取代的或N-低级烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的，或者是被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基，游离的或酯化的(esterideal)或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基，氰基-低级烷基，低级烷磺酰基-低级烷基，未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨甲酰基-低级烷基，未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基，或通过碳原子键合的且任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团，或者被通过碳原子键合的且任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基，
该方法包括：
在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下，在至少一种羧酸存在下，将所述的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与至少一种胺反应，以得到δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺，其中所述中间体化合物含有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环，或者
转化所述开环反应产物，以得到δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺。
在文中的另一个实施方案中，提供制备通式(I)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的方法，其包括：
在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下，在至少一种催化剂存在下，使所述的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与至少一种胺反应，其中所述中间体化合物含有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环；并且，用卤化酸水溶液，除去中间体化合物上的至少一个保护基和/或除去开环反应产物上的至少一个保护基。
与上述类似，应该理解文中“用卤化酸水溶液除去中间体化合物中存在的至少一个保护基和/或除去开环反应产物中的至少一个保护基”可包括：与胺反应前，除去中间体化合物中存在的至少一个保护基；和/或与胺反应后，除去开环反应产物中的至少一个保护基。
在文中的另一个实施方案中，提供了制备(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐的方法，其包括：
在2-乙基己酸或环己烷羧酸或其混合物存在下，使[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应，以提供(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐，或者
转化反应产物，以提供(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐。
还在文中的另一个实施方案中，提供制备(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐的方法，其包括：
在除羧酸催化剂之外的催化剂存在下，使[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应；和
用卤化酸水溶液除去[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯上的至少一个保护基和/或除去反应产物上的至少一个保护基。
与上文所述的类似，应该理解文中“用卤化酸水溶液除去[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯上的至少一个保护基和/或除去反应产物上的至少一个保护基”可包括与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应之前除去[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯上的至少一个保护基；和/或与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应之后除去反应产物上的至少一个保护基。
附图简述
图1-5提供图形形式的实验数据(图形1-5)，说明文中开环方法的实施方案；和
图6-9提供柱状图形形式的实验数据(图形6)，并以柱状图形形式说明文中开环方法的脱保护步骤的实施方案。
发明详述
在文中第一个实施方案中，提供在至少一种羧酸存在下的内酯和/或内酰胺环的开环方法。
在文中应该理解，文中描述的任何含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物、其开环产物、由其得到的肾素抑制剂化合物或者任何上述化合物的药学上可接受的或者不可接受的盐可由文中描述的任何保护基或者本领域技术人员已知的任何保护基中的一种或多种保护。
在文中还应该理解：文中所述的任何化合物还可描述任何其药学上可接受的盐和/或任何其药学上不可接受的盐。
含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的环化合物可包括含有至少一个内酯和/或至少一个内酰胺环的任何化合物。
文中所用的表述“含有内酯环的化合物”理解为等价于“含有内酯的化合物”。
表述“含有内酰胺环的化合物”理解为等价于“含有内酰胺的化合物”。
在文中应该理解：对于文中所述的用胺(如文中所述的)使内酯环开环以产生通式(I)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺、其盐、阿利吉仑和/或其任何中间体的内酯环开环方法，可以以文中描述的方式进行，而不考虑所用的合成途径，并且阿利吉仑、其盐或者通式(I)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的合成中的任何已知的内酯开环步骤可以以文中描述的方式进行。
应该理解，对于保护基而言的术语“除去”等同于对于保护基而言的术语“脱保护”。
对于δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺来讲，文中所用的术语“中间体”可包括δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的直接前体，或者可包括这样的化合物，即当按照文中所述那样反应时，还必须将其转化，以提供δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺。
将美国专利号5,559,111的内容以其全部引入文中，并且应该理解文中所述的R1-R8的定义可以任何方式与美国专利号5,559,111中所定义的R1-R8的定义互换，正如是美国专利号5,559,111中的任何相应基团定义。
文中应该理解：列述组的成员的任何列表，在一非限制性实施方案中，可包括所列述组的任何成员的组合。此外，文中应该理解：文中任何同一组元(component)的成员的任何单独列表(例如含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物、胺、催化剂、溶剂等的成员的单独列表)可包括来自该同一组元的单独列表的任何成员的组合。
文中应该理解：任何范围的描述可包括所述范围的端点的任何组合，以及它们之间的任何亚范围。
在文中一具体实施方案中，δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺包括式(II)或其盐：
Figure BDA00001517527300091
其中R7是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基或者苄基，R2是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或者C1-6烷氧基-C1-6烷基；R3是卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。
优选地，根据式(II)的化合物具有以下立体化学：
Figure BDA00001517527300101
如文中所述，文中所述的任何含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物、中间体化合物、[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯或者任何此类化合物与胺的反应，在一些非限制性实施方案中，可在从内酯形成酰胺的标准条件下进行，例如在适当的溶剂或溶剂混合物中例如在醚诸如叔丁基甲基醚中，优选在具有弱酸性和弱碱性基团的双功能催化剂例如2-羟基吡啶或脯氨酸存在下，在适当的碱例如叔氮碱如三乙胺存在下，在合适的温度下例如0℃至反应混合物的回流温度、例如0℃～85℃进行。
在文中另一个具体实施方案中，δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺是式(III)或其盐：
Figure BDA00001517527300102
在本发明的一具体实施方案中，酰胺(III)是阿利吉仑，即酰胺(IIIa)，其具有如下的立体化学构型：
Figure BDA00001517527300103
如文中所用，下列术语和表述如下定义和例示。
芳基以及芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基等中的芳基例如是苯基或萘基，其是未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代的。
环烷氧基以及环烷氧基-低级烷氧基中的环烷氧基和环烷氧基-低级烷基中的环烷氧基例如是3-至8-元的优选3-、5-或6-元的环烷氧基，例如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基，以及环丁氧基、环庚氧基或环辛氧基。
环烷氧基-低级烷基例如是3-至8-元的优选5-或6-元的环烷氧基-C1-C4低级烷基，例如环戊氧基-或环己氧基-甲基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-乙基、2-或3-环戊氧基-或者2-或3-环己氧基-丙基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-2-甲基-丙基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-2-乙基-丁基、或者4-环戊氧基-或4-环己氧基-丁基。
环烷基例如是3-至8-元的优选3-、5-或6-元的环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基，以及环丁基、环庚基或环辛基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基是例如羧基-低级烷氧基、低级烷氧基羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或者N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基。
任选低级烷酰基化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷氧基是例如低级烷酰基氧基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、卤代-(羟基)-低级烷氧基或者低级烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基。
未取代的或被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷基是例如氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷酰基氨基-低级烷基或低级烷氧基羰基氨基-低级烷基。
未取代的或被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷氧基是例如氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氨基-低级烷氧基或低级烷氧基羰基氨基-低级烷氧基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基是例如低级烷硫基-低级烷氧基或低级烷磺酰基-低级烷氧基。
任选氢化的杂芳基-低级烷氧基是例如任选部分氢化的或者N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、噻唑基-低级烷氧基或者尤其是吗啉代-低级烷氧基。
任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基是例如任选部分或完全氢化的杂芳硫基-低级烷氧基，例如噻唑基硫基-低级烷氧基或噻唑啉基硫基-低级烷氧基、咪唑基硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基硫基-低级烷氧基或者嘧啶基硫基-低级烷氧基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基是例如羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或者N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基。
任选卤代的低级烷基是例如低级烷基或多卤代-低级烷基。
任选卤代的低级烷氧基是例如低级烷氧基或者多卤代-低级烷氧基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基是例如低级烷硫基-低级烷基或者低级烷磺酰基-低级烷基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基是例如低级烷硫基-低级烷氧基或者低级烷磺酰基-低级烷氧基。
任选氢化的杂芳基-低级烷基是例如任选部分氢化的或N-氧化的吡啶基-低级烷基。
任选氢化的杂芳硫基-低级烷基是例如噻唑基硫基-低级烷基或噻唑啉基硫基-低级烷基、咪唑基硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶基硫基-低级烷基或者嘧啶基硫基-低级烷基。
未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或N-低级烷磺酰化的或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基是例如氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷酰基氨基-低级烷基、低级烷磺酰基氨基-低级烷基、多卤代-低级烷磺酰基氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、硫吗啉代-或S-氧代硫吗啉代-或S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基是例如低级烷硫基-低级烷氧基或者低级烷磺酰基-低级烷氧基。
未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或N-低级烷磺酰化的或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷氧基是例如氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氨基-低级烷氧基、低级烷磺酰基氨基-低级烷氧基、多卤代-低级烷磺酰基氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基、哌嗪子基-或N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷氧基、硫吗啉代-或S-氧代硫吗啉代-或S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷氧基。
未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N-低级烷酰基化的氨基是例如氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基。
游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基是例如羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或者低级链烯氧基-低级烷基。
未取代的或者N-低级烷酰基化的、N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或者低级烷酰氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基是例如氨基-低级烷基、低级烷酰基氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、任选羟基化的或低级烷氧基化的哌啶子基-低级烷基例如哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基或低级烷氧基-哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N’-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级烷酰基-哌嗪子基-低级烷基、未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基例如吗啉代-低级烷基或二甲基吗啉代-低级烷基或者任选S-氧化的硫吗啉代-低级烷基例如硫吗啉代-低级烷基或S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基是例如二羧基-低级烷基、二-低级烷氧基羰基-低级烷基、二氨基甲酰基-低级烷基或二-(N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基是例如羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧基羰基-(羟基)-低级烷基或者氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基是例如5-或6-元的羧基环烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基环烷基-低级烷基、氨基甲酰基环烷基-低级烷基或者N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环-烷基-低级烷基。
未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基是例如氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基或二-低级烷基-氨磺酰基-低级烷基。
未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基是例如硫代氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基或二-低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基例如N，N-二甲基硫代氨基甲酰基甲基。
任选氧代-取代的、通过碳原子键合的并任选氢化的杂芳基，和被任选氧代-取代的、通过碳原子键合的和任选氢化的杂芳基基团取代的低级烷基中的杂芳基包含任选氢化的杂芳基基团例如任选部分氢化的和/或苯并-稠合的5元的氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、氧杂二氮杂-或者四氮杂-芳基基团或者6元的氮杂-或二氮杂-芳基基团，以及低级烷基基团例如C1-C7烷基优选C1-C4烷基，其例如是吡咯烷基-低级烷基如氧代吡咯烷基-C1-C4烷基、咪唑基-低级烷基例如咪唑-4-基-C1-C4烷基、苯并咪唑基-低级烷基例如苯并咪唑-2-基-C1-C4烷基、二唑基-低级烷基例如1，2，4-
Figure BDA00001517527300142
二唑-5-基-C1-C4烷基、吡啶基-低级烷基例如吡啶-2-基-C1-C4烷基、氧代哌啶基-C1-C4烷基、二氧代哌啶基-C1-C4烷基、氧代噻唑基-C1-C4烷基、氧代-
Figure BDA00001517527300143
唑啉基-C1-C4烷基或者喹啉基-低级烷基例如喹啉-2-基-C1-C4烷基、以及吗啉代羰基-低级烷基或者未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基-低级烷基。
上下文中，低级基团和化合物应该理解为是例如具有至多7并包括7个碳原子、优选至多4并包括4个碳原子的那些。
5-或6-元的羧基环烷基-低级烷基、低级烷氧基羰基环烷基-低级烷基、氨基甲酰基环烷基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环-烷基-低级烷基是例如ω-(1-羧基环烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-低级烷氧基羰基环烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-氨基甲酰基环烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-低级烷基氨基甲酰基环烷基)-C1-C4烷基或者ω-(1-二-低级烷基氨基甲酰基环烷基)-C1-C4烷基，其中环烷基是例如环戊基或环己基，低级烷氧基羰基是例如C1-C4烷氧基羰基如甲氧基-或乙氧基羰基，低级烷基氨基甲酰基是例如C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基是例如二-C1-C4烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基，并且低级烷基是例如C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其是(1-羧基环戊基)甲基。
5-或6-元的环烷氧基-低级烷氧基是例如环戊氧基-或环己氧基-C1-C4烷氧基，例如环戊氧基-或环己氧基-甲氧基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-乙氧基、2-或3-环戊氧基-或者2-或3-环己氧基-丙氧基或4-环戊氧基-或4-环己氧基-丁氧基，尤其是环戊氧基-或环己氧基-甲氧基。
5-或6-元的环烷氧基-低级烷基是例如环戊氧基-或环己氧基-C1-C4烷基，例如环戊氧基-或环己氧基-甲基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-乙基、2-或3-环戊氧基-或者2-或3-环己氧基-丙基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-2-甲基-丙基、2-环戊氧基-或2-环己氧基-2-乙基-丁基或者4-环戊氧基-或4-环己氧基-丁基，尤其是环戊氧基-或环己氧基-甲基。
氨基-低级烷氧基是例如氨基-C1-C4烷氧基，例如2-氨基乙氧基或5-氨基戊氧基，以及3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-低级烷基是例如氨基-C1-C4烷基，例如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基是例如氨基甲酰基-C1-C7(羟基)烷基，例如1-氨基甲酰基-2-羟基乙基。
氨基甲酰基-低级烷氧基是例如氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如氨基甲酰基甲氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基或4-氨基甲酰基丁氧基，尤其是氨基甲酰基甲氧基。
氨基甲酰基-低级烷基是例如氨基甲酰基-C1-C7烷基，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基或者3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基。
羧基-(羟基)-低级烷基是例如羧基-C1-C7(羟基)烷基，例如1-羧基-2-羟基-乙基。
羧基-低级烷氧基是例如羧基-C1-C4烷氧基，例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，尤其是羧基-甲氧基。
羧基-低级烷基是例如羧基-C1-C4烷基，例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基-丙基、2-羧基-2-乙基-丁基或者4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。
氰基-低级烷氧基是例如氰基-C1-C4烷氧基，例如氰基甲氧基、2-氰基-乙氧基、2-或3-氰基丙氧基或者4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-低级烷基是例如氰基-C1-C4烷基，例如氰基甲基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基-丙基、2-氰基-2-乙基-丁基或者4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
二-(N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基是例如二-(N-单-或N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基)-C1-C4烷基，例如1，2-二-(N-单-或N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基)乙基或者1，3-二-(N-单-或N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基)丙基。
二氨基甲酰基-低级烷基是例如二氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如1，2-二氨基甲酰基乙基或1，3-二氨基甲酰基丙基。
二羧基-低级烷基是例如二羧基-C1-C4烷基，例如1，2-二羧基乙基或1，3-二羧基丙基。
二甲基吗啉代-低级烷氧基可以是N-氧化的，并是例如2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代-C1-C4烷氧基，例如2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代-甲氧基、2-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)-乙氧基、3-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)-丙氧基、2-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代-3-甲基)丙氧基或者1-或2-[4-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)]-丁氧基。
二甲基吗啉代-低级烷基可以是N-氧化的，并且是例如2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代-C1-C4烷基，例如2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代-甲氧基、2-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)-乙氧基、3-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)-丙基、2-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代-3-甲基)-丙基或者1-或2-[4-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)]-丁基。
二-低级烷氧基羰基-低级烷基是例如二-低级烷氧基羰基-C1-C4烷基，例如1，2-二甲氧基羰基乙基、1，3-二甲氧基羰基丙基、1，2-二甲氧基羰基乙基或1，3-二乙氧基羰基丙基。
二-低级烷基氨基是例如二-C1-C4烷基氨基，例如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
二-低级烷基氨基-低级烷氧基是例如N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，例如2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、4-二甲基氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基-氨基)乙氧基或者2-(N-丁基-N-甲基-氨基)乙氧基。
二-低级烷基氨基-低级烷基是例如N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，例如2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基-氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基-氨基)乙基。
二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基是例如N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙氧基或者4-(N-甲基氨基甲酰基)丁氧基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或者4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁氧基，尤其是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基。
二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基是例如N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙基或者2-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁基。
二-低级烷基氨磺酰基-低级烷基是例如N，N-二-C1-C4烷基氨磺酰基-C1-C4烷基、N，N-二甲基氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨磺酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基或者4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基，尤其是N，N-二甲基氨基甲酰基甲基。
未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基-低级烷基是例如1-C1-C7低级烷酰基哌啶-4-基-C1-C4烷基，例如1-乙酰基哌啶基甲基或2-(1-乙酰基哌啶基)乙基。
任选部分氢化的或N-氧化的吡啶基-低级烷氧基是例如任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4烷氧基，例如吡啶基-或N-氧化吡啶基-甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或者4-吡啶基丁氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。
任选部分氢化的或N-氧化的吡啶基-低级烷基是例如任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4烷基，例如吡啶基-或N-氧化吡啶基-甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或者4-吡啶基丁基，尤其是3-或4-吡啶基甲基。
卤代-(羟基)-低级烷氧基是例如卤代-C2-C7(羟基)烷氧基，尤其是卤代-C2-C4(羟基)烷氧基，例如3-卤代-如3-氯-2-羟基-丙氧基。
羟基-低级烷氧基是例如羟基-C2-C7烷氧基，尤其是羟基-C2-C4烷氧基，例如2-羟基丁氧基、3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基。
羟基-低级烷基是例如羟基-C2-C7烷基，尤其是羟基-C2-C4烷基，如2-羟基乙基、3-羟基丙基或4-羟基丁基。
羟基哌啶子基-低级烷基是例如3-或4-羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，如3-或4-羟基哌啶子基甲氧基、2-(3-或4-羟基哌啶子基)乙氧基、3-(3-或4-羟基哌啶子基)丙氧基或者4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁氧基。
咪唑基-低级烷基是例如咪唑基-C1-C4烷基如咪唑-4-基-甲基、2-(咪唑-4-基)乙基、3-(咪唑-4-基)丙基或4-(咪唑-4-基)丁基。
咪唑基-低级烷氧基是例如咪唑基-C1-C4烷氧基如咪唑-4-基-甲氧基、2-(咪唑-4-基)乙氧基、3-(咪唑-4-基)丙氧基或者4-(咪唑-4-基)丁氧基。
咪唑基-低级烷基是例如咪唑基-C1-C4烷基，如咪唑-4-基-甲基、2-(咪唑-4-基)乙基、3-(咪唑-4-基)丙基或4-(咪唑-4-基)丁基。
吗啉代羰基-低级烷基是例如吗啉代羰基-C1-C4烷基，如1-吗啉代羰基乙基、3-吗啉代羰基丙基或1-(吗啉代羰基-2-甲基)丙基。
吗啉代-低级烷氧基可以是N-氧化的，并例如是吗啉代-C1-C4烷氧基，如1-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基或1-(吗啉代-2-甲基)丙氧基。
吗啉代-低级烷基可以是N-氧化的，并例如是吗啉代-C1-C4烷基，如吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或者1-或2-(4-吗啉代)丁基。
低级烷酰基是例如C1-C7烷酰基，尤其是C2-C6烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或特戊酰基。
低级烷酰基氨基是例如N-C1-C7烷酰基氨基如乙酰基氨基或者特戊酰基氨基。
低级烷酰基氨基是例如N-C1-C7烷酰基氨基如乙酰基氨基或者特戊酰基氨基。
低级烷酰基氨基-低级烷基是例如N-C1-C4烷酰基氨基-C1-C4烷基如2-乙酰氧基氨基乙基。
低级烷酰基氨基-低级烷基是例如N-C1-C4烷酰基氨基-C1-C4烷基如2-乙酰氧基氨基乙基。
低级烷酰基-低级烷氧基(氧代-低级烷氧基)在比α-位更高的位置载有低级烷酰基，并是例如C1-C7烷酰基-C1-C4烷氧基如4-乙酰基丁氧基。
低级烷酰基氧基-低级烷基在比α-位更高的位置载有低级烷酰基氧基，并是例如C1-C7烷酰基氧基-C1-C4烷基如4-乙酰氧基-丁基。
低级烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基是例如C1-C7烷磺酰基-C1-C4(羟基)烷氧基如3-甲磺酰基-2-羟基-丙氧基。
低级烷磺酰基-低级烷氧基是例如C1-C7烷磺酰基-C1-C4烷氧基如甲磺酰基甲氧基或者3-甲磺酰基-2-羟基-丙氧基。
低级烷磺酰基氨基-低级烷氧基是例如C1-C7烷磺酰基氨基-C1-C4烷氧基，如乙磺酰基氨基甲氧基、2-乙磺酰基氨基乙氧基、3-乙磺酰基氨基丙氧基或者3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙氧基。
低级烷磺酰基氨基-低级烷基是例如C1-C7烷磺酰基氨基-C1-C4烷基，如乙磺酰基氨基甲基、2-乙磺酰基氨基乙基、3-乙磺酰基氨基丙基或者3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙基。
低级烷磺酰基-低级烷基是例如C1-C7烷磺酰基-C1-C4烷基，如乙磺酰基甲基、2-乙磺酰基乙基、3-乙磺酰基丙基或者3-(1，1-二甲基乙磺酰基)丙基。
低级链烯基是例如C2-C7链烯基如乙烯基或烯丙基。
低级链烯氧基是例如C2-C7链烯氧基如烯丙基氧基。
低级链烯氧基-低级烷氧基是例如C2-C7链烯氧基-C1-C4烷氧基如烯丙基氧基甲氧基。
低级链烯氧基-低级烷基是例如C2-C7链烯氧基-C1-C4烷基如烯丙基氧甲基。
低级烷氧基是例如C1-C7烷氧基，优选C1-C5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或者己氧基或庚氧基基团。
低级烷氧基羰基是例如C1-C7烷氧基羰基，优选C1-C5烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基、戊氧基羰基或者己氧基羰基或庚氧基羰基基团。
低级烷氧基羰基-(羟基)-低级烷基是例如C1-C4烷氧基羰基-C1-C7(羟基)烷基，如1-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-2-羟基-乙基。
低级烷氧基羰基氨基-低级烷氧基是例如C1-C7烷氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基，优选C2-C5烷氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基，如甲氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基、乙氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基、丙氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基、异丁氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基、丁氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基、异丁氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基、仲丁氧基羰基氨基-C2-C7烷氧基或者叔丁氧基氨基-C2-C7烷氧基，其中C2-C7烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
低级烷氧基羰基氨基-低级烷基是例如C1-C7烷氧基羰基氨基-C2-C7烷基，优选C2-C5烷氧基羰基氨基-C2-C7烷基，如甲氧基羰基-C2-C7烷基、乙氧基羰基氨基-C2-C7-烷基、丙氧基羰基氨基-C2-C7-烷基异丙氧基羰基氨基-C2-C7烷基、丁氧基羰基氨基-C2-C7烷基、异丁氧基羰基氨基-C2-C7烷基、仲丁氧基羰基氨基-C2-C7烷基或者叔丁氧基氨基-C2-C7烷基，其中C2-C7烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
低级烷氧基羰基-低级烷氧基是例如C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基，如甲氧基羰基-或乙氧基羰基-甲氧基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基-乙氧基、2-或3-甲氧基羰基-或者2-或3-乙氧基羰基-丙氧基或者4-甲氧基羰基-或4-乙氧基羰基-丁氧基，尤其是甲氧基羰基-或乙氧基羰基-甲氧基或者3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基-丙氧基。
低级烷氧基羰基-低级烷基是例如C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，如甲氧基羰基-或乙氧基羰基-甲氧基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基-乙氧基、3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基-丙氧基或者4-乙氧基羰基丁氧基。
低级烷氧基-低级链烯基是例如C1-C4烷氧基-C2-C4链烯基如4-甲氧基丁-2-烯基。
低级烷氧基-低级链烯氧基是例如C1-C4烷氧基-C2-C4链烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯基氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基是例如C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基是例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲基、2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙基或者4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，尤其是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
低级烷氧基-低级烷基是例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基或者4-甲氧基丁基，尤其是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
低级烷氧基哌啶子基-低级烷基是例如哌啶子基-、羟基哌啶子基-或低级烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，如哌啶子基甲基、4-羟基哌啶子基甲基或4-C1-C4烷氧基-如4-甲氧基-哌啶子基甲基。
低级烷氧基哌啶子基-低级烷基是例如C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，如4-C1-C4烷氧基-哌啶子基甲基，尤其是4-甲氧基哌啶子基甲基。
低级烷基可以是直链的或支链的和/或桥链的，并是例如相应的C1-C7烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基或者戊基、己基或庚基基团。低级烷基R2或R3尤其是C2-C7烷基，低级烷基R5或R7尤其是支链的C3-C7烷基，并且低级烷基R8或R3是例如直链的、支链的或桥链的C3-C7烷基。
低级烷基氨基是例如C1-C4烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基。
低级烷基氨基-低级烷氧基是例如C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如丙基氨基甲氧基，2-甲基氨基-、2-乙基氨基-、2-丙基氨基-或2-丁基氨基-乙氧基，3-乙基氨基-或3-丙基氨基-丙氧基或者4-甲基氨基丁氧基。
低级烷基氨基-低级烷基是例如C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如丙基氨基甲基，2-甲基氨基-、2-乙基氨基-、2-丙基氨基-或2-丁基氨基-乙基，3-乙基氨基-或3-丙基氨基-丙基或者4-甲基氨基丁基。
低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基是例如N-C1-C7烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基氨基甲酰基甲氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基或3-甲基氨基甲酰基丙氧基。
低级亚烷二氧基是例如亚甲二氧基或亚乙二氧基，但还可以是1，3-或1，2-亚丙二氧基。
低级烷基氨磺酰基-低级烷基是例如N-C1-C7烷基氨磺酰基-C1-C4烷基，如N-甲基-、N-乙基-、N-丙基-或N-丁基-氨磺酰基-C1-C4烷基，如N-甲基-、N-乙基-、N-丙基-或N-丁基-氨磺酰基甲基，2-(N-甲基氨磺酰基)乙基，2-(N-丁基氨磺酰基)乙基，3-(N-甲基氨磺酰基)丙基，3-(N-丁基氨磺酰基)丙基或者4-(N-甲基氨磺酰基)丁基，4-(N-丁基氨磺酰基)丁基或者4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁基，尤其是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨磺酰基甲基。
低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基是例如N-C1-C4烷硫基-C1-C4(羟基)烷氧基如2-羟基-3-甲硫基丙氧基。
唑基-低级烷基是例如
Figure BDA00001517527300232
唑基-C1-C4烷基，如2-(1，2，4-
Figure BDA00001517527300233
二唑-5-基)乙基、3-(1，2，4-
Figure BDA00001517527300234
二唑-5-基)丙基或4-(1，2，4-
Figure BDA00001517527300235
二唑-5-基)丁基。
低级烷硫基-低级烷氧基是例如N-C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，如甲硫基-C1-C4烷氧基，例如甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
低级烷硫基-低级烷基是例如N-C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，如甲硫基-C1-C4烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基是例如N′-低级烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基如4-乙酰基哌嗪子基甲氧基。
N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷基是例如N′-C2-C7低级烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
N′-低级烷基哌嗪子基-低级烷基是例如N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如4-甲基哌嗪子基甲基。
氧代-低级烷氧基是例如氧代-C1-C4烷氧基如3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基。
哌嗪子基-低级烷基是例如哌嗪子基-C1-C4烷基如哌嗪子基甲基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。
哌啶子基-低级烷氧基是例如哌啶子基-C1-C4烷氧基如哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-低级烷基是例如哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
多氯代-低级烷磺酰基氨基-低级烷氧基是例如三氟-C1-C7烷磺酰基-C1-C4烷氧基如三氟甲磺酰基氨基丁氧基。
多卤代-低级烷磺酰基氨基-低级烷基是例如三氟-C1-C7烷磺酰基-C1-C4烷基如三氟甲磺酰基氨基丁基。
嘧啶基-低级烷氧基是例如嘧啶基-C1-C4烷氧基，如嘧啶基甲氧基、2-嘧啶基乙氧基或3-嘧啶基丙氧基。
嘧啶基-低级烷基是例如嘧啶基-C1-C4烷基，如嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基或3-嘧啶基丙基。
吡咯烷子基-低级烷氧基是例如吡咯烷子基-C2-C4烷氧基，如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙氧基。
吡咯烷子基-低级烷基是例如吡咯烷子基-C1-C4烷基，如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。
S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷基是例如S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4烷基，如S，S-二氧代硫吗啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫吗啉代乙基。
S-氧代硫吗啉代-低级烷基是例如S-氧代硫吗啉代-C1-C4烷基，如S-氧代硫吗啉代甲基或2-(S-氧代)硫吗啉代乙基。
氨磺酰基-低级烷基是例如氨磺酰基-C1-C4烷基如氨磺酰基-C1-C4烷基，例如氨磺酰基甲基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基或4-氨磺酰基丁基。
四唑基-低级烷基是例如四唑基-C1-C4烷基，如四唑-5-基甲基、2-(四唑-5-基)乙基、3-(四唑-5-基)丙基或4-(四唑-4-基)丁基。
噻唑啉基-低级烷氧基是例如噻唑啉基-C1-C4烷氧基，如噻唑啉基甲氧基、2-噻唑啉基甲氧基或3-噻唑啉基丙氧基。
噻唑啉基-低级烷基是例如噻唑啉基-C1-C4烷基，如噻唑啉基甲基、2-噻唑啉基乙基或3-噻唑啉基丙基。
噻唑基-低级烷氧基是例如噻唑基-C1-C4烷氧基，如噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
噻唑基-低级烷基是例如噻唑基-C1-C4烷基，如噻唑基甲基、2-噻唑基乙基或3-噻唑基丙基。
硫吗啉代-低级烷基或S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷基是例如硫吗啉代-C1-C4烷基如-甲基或-乙基，或者S，S-二氧代硫吗啉代-C1-C4烷基例如-甲基或-乙基。
取决于是否存在不对称碳原子，文中描述的化合物可作为异构体混合物尤其是外消旋物存在或者以纯异构体尤其是旋光对映体形式存在。
具有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐，与碱形成的盐，或者当存在几个成盐基团时，其还可以是混合盐或者内盐。
盐尤其是式I化合物的药学上可接受的或者无毒的盐。
例如由具有酸基团如羧基基团或磺基基团的式(I)化合物形成所述盐，并且例如所述盐是其与适当碱形成的盐：例如衍生自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的无毒金属盐，例如碱金属盐尤其是锂盐、钠盐、钾盐或者碱土金属盐例如镁盐或钙盐，还有锌盐或铵盐；以及与有机胺例如未取代的或羟基-取代的单-、二-或三-烷基胺，尤其是与单-、二-或三-低级烷基胺形成的盐；或者与季铵碱形成的盐；例如与以下碱形成的盐，甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基-胺，单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基)-胺如乙醇-、二乙醇-或三乙醇-胺、三-(羟基甲基)-甲基胺或2-羟基-叔-丁基胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺或者N-甲基-D-葡萄糖胺，或者季铵氢氧化物，例如四丁基氢氧化铵。具有碱性基团如氨基基团的式(I)可与下列酸形成酸加成盐：例如适当的无机酸如卤化酸，例如氢氯酸或氢溴酸、或者硫酸(置换一个质子或两个质子)、磷酸(置换一个或多个质子)例如正磷酸或偏磷酸、或者焦磷酸(置换一个或多个质子)；或者有机羧酸、磺酸、硫代(sulfo)酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸(扑酸)、烟酸或异烟酸；以及氨基酸，例如上文中提到的α-氨基酸；和甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸盐、葡萄糖-6-磷酸或N-环己基氢基磺酸(形成环己氨磺酸盐)；或者其它酸性有机化合物例如抗坏血酸。具有酸性和碱性基团的式I化合物还可以形成内盐。
在文中一实施方案中，对于分离和纯化目的而言，利用药学上不可接受的盐也是可行的。
不应将下文提到的化合物的基团认为是排他的；而是，例如用于用更具体的定义替换一般定义，如果适当的话，那些化合物的基团中的部分是可与上文给出的定义互换或者交换或者省略的。
本发明尤其涉及制备式(I)化合物及其盐，其中
R1是氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧基羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或者N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，
R2是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、低级烷酰基氧基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、卤代-(羟基)-低级烷氧基、低级烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷酰基氨基-低级烷基、低级烷氧基羰基-氨基-低级烷基、氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氨基-低级烷氧基、低级烷氧基羰基-氨基-低级烷氧基、氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷磺酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、噻唑基硫基-低级烷氧基或噻唑啉基硫基-低级烷氧基、咪唑基硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基硫基-低级烷氧基、嘧啶基硫基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、低级烷氧基羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或者N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，
R3是低级烷基、多卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、任选部分氢化的或N-氧化的吡啶基-低级烷基、噻唑基-硫基-低级烷基或噻唑啉基硫基-低级烷基、咪唑基硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶基硫基-低级烷基、嘧啶基硫基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷酰基-氨基-低级烷基、低级烷磺酰基氨基-低级烷基、多卤代-低级烷-磺酰基氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、硫吗啉代-、S-氧代硫吗啉代-或S，S-二氧代硫-吗啉代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基-羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷基、环烷基；未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的苯基或萘基；羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基；未取代的或者被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三取代的苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基；低级烷氧基、多卤代-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷磺酰基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选部分或全部氢化的杂芳硫基-低级烷氧基如噻唑基硫基-低级烷氧基或噻唑啉基硫基-低级烷氧基、咪唑基硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基硫基-低级烷氧基、嘧啶基硫基-低级烷氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氨基-低级烷氧基、低级烷磺酰基氨基-低级烷氧基、多卤代-低级烷磺酰基氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷氧基、硫吗啉代-、S-氧代硫吗啉代-或S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧基羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，或者与R4一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，
R4与R3一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或者其是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基，
X是亚甲基或羟基亚甲基，
R5是低级烷基或环烷基，
R6是氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基，
R7是低级烷基、低级链烯基、环烷基或者未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单、二-或三-取代的苯基-或萘基-低级烷基，且
R8是低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷酰基氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、任选羟基化的或者低级烷氧基化的哌啶子基-低级烷基例如哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基或低级烷氧基哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级烷酰基哌嗪子基-低级烷基、未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基例如吗啉代-低级烷基或二甲基吗啉代-低级烷基或者任选S-氧化的硫吗啉代-低级烷基例如硫吗啉代-低级烷基、S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、二羧基-低级烷基、二-低级烷氧基羰基-低级烷基、二氨基甲酰基-低级烷基、二-(N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧基-羰基-(羟基)-低级烷基或氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基-氨磺酰基-低级烷基、二-低级烷基氨磺酰基-低级烷基、硫代氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、二唑基、吡啶基、氧代哌啶基、喹啉基、未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基或吡咯烷基、咪唑基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、
Figure BDA00001517527300292
二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基-低级烷基或者吡咯烷基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基、喹啉基-低级烷基、吗啉代-羰基-低级烷基或者未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基-低级烷基。
本发明尤其涉及制备式(I)化合物及其盐，其中
R1是氢，
R2是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基和/或氨基取代的苯基-低级烷氧基；任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷-磺酰基-低级烷氧基、低级烷酰基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧基羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，
R3是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或多卤代-低级烷氧基或者与R4一起是低级亚烷二氧基，
R4是氢或者与R3一起是低级亚烷二氧基，
X是亚甲基或羟基亚甲基，
R5是低级烷基或环烷基，
R6是氨基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基，
R7是低级烷基，且
R8是低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷酰基氨基-低级烷基例如2-(C1-C4烷酰基氨基)-2-甲基-丙基如2-乙酰基氨基-2-甲基-丙基或2-甲酰基氨基-2-甲基-丙基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基、低级烷氧基哌啶子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、二甲基吗啉代-低级烷基、硫吗啉代-低级烷基、S，S-二氧代硫吗啉代-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧基羰基-(羟基)-低级烷基、氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、5-或6-元的羧基环烷基-低级烷基、5-或6-元的低级烷氧基羰基-环烷基-低级烷基、5-或6-元的氨基甲酰基环烷基-低级烷基、5-或6-元的N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基或二-低级烷基氨磺酰基-低级烷基、咪唑基-低级烷基、氧代吡咯烷基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、
Figure BDA00001517527300301
二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基或喹啉基-低级烷基、哌啶基-4-基-低级烷基或者1-C1-C7-低级烷酰基哌啶-4-基-低级烷基。
本发明尤其涉及制备式(I)化合物及其盐，其中
R1和R4是氢，
R2是C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基例如3-甲氧基丙氧基，或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷基例如4-甲氧基丁基，
R3是C1-C4烷基例如异丙基或叔丁基，或者C1-C4烷氧基例如甲氧基，
R6是氨基，
X是亚甲基，
R5和R7是支链的C1-C4烷基例如异丙基，且
R8是氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如2-或3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基或1-(2-氨基甲酰基-2-甲基)丙基；N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基、1-(N-甲基氨基甲酰基)丙-2-基、2-(N-甲基-氨基甲酰基)丙-1-基，尤其是(2R)-(N-甲基氨基甲酰基)丙-1-基；N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基甲基或2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；吗啉代-C1-C4烷基，例如2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或1-(2-吗啉代-2-甲基)丙基；硫吗啉代-C1-C4烷基，例如2-硫吗啉代乙基；4-(1-C1-C4烷酰基哌啶基)-C1-C4烷基，例如2-[4-(1-乙酰基)哌啶基]乙基；2-氧代吡咯烷基-C1-C4烷基，例如2-氧代吡咯烷-5(S)-基甲基或2-氧代吡咯烷-5(R)-基甲基。
尤其有效的是其中至主链的少一个例如一个、两个或优选所有四个不对称碳原子具有式(Ia)中所示的立体化学构型的那些式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
各个变体是如上所定义的。
因此，本发明优选涉及制备其中主链的至少一个例如一个、两个或优选所有四个不对称碳原子具有式(Ia)中所示的立体化学构型的式(I)化合物。
本发明极尤其涉及其中X是亚甲基的作为优选的描述的上面定义的那些式(I)和(Ia)化合物的制备。
本发明特别涉及实施例中所提到的式(I)化合物的制备，并且特别涉及其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
合适的含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物可包括在文中所述的条件下当与胺和催化剂(单羧酸催化剂或其它催化剂)反应时可使它们的内酯环和/或内酰胺环打开的化合物。
在一非限制性实施方案中，含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物可包括除了文中所述的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物之外的含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物。
内酯的一些非限制性示例包括α-内酯、β-内酯、γ-内酯、δ-内酯、ε-内酯和ζ-内酯。在一实施方案中，含有内酯环的化合物是下述的至少一种：γ-癸内酯、β-丁内酯、δ-癸内酯、β-丙内酯、D-葡萄糖酸-δ-内酯、ε-己内酯、δ-己内酯、γ-丁内酯、γ-己内酯、(4R，4aS，7R，7aR)-4-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-2，2-二甲基二氢-4H-呋喃并[3，2-d][1，3]二英-6(4aH)-酮、(3aR，6R，6aR)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮和(3aR，4S，5R，6aS)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮及其组合。
在另一实施方案中，δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物如通式(IV)所示：
Figure BDA00001517527300322
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如所定义的，并且X1是氨基-保护基。
所述方法的优选变体如下进行：使作为活化酯的衍生自式(I)的羧酸并具有式(IV)的内酯(γ-内酯)(其中X是亚甲基)与下文所述的式(V)H2N-R＊反应，除了参与反应的基团之外，反应物中存在的游离官能团如上文所述以保护的形式存在(如果需要的话)，并且可如上文所述除去任何保护基。可在文中所述的条件下，任选在适当的催化剂(羧酸或除羧酸之外的催化剂)存在下，通过形成酰胺键来实现内酯环的开环。具体地讲，γ-内酯(IV)可与下文所述的式(V)的伯胺H2N-R＊在如下条件下反应：在无溶剂条件下或在极性溶剂例如低级醇如甲醇或乙醇、醚例如四氢呋喃或二氧六环、腈例如乙腈、酰胺例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺、脲例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基脲、低级烷氧基-低级烷醇例如二甘醇单甲醚存在下，在二甲基亚砜中或在所提及溶剂的混合物中或者在一种或多种所提及溶剂与水的混合物中，于室温至150℃的温度，优选大约20℃至100℃，并在羧酸催化剂或非羧酸催化剂例如2-羟基吡啶和/或三乙胺存在下，根据保护基应用文中所做的评述。
本发明尤其涉及应用其中主链的至少一个例如一个、两个或优选所有不对称碳原子具有式(IVa)中所示的立体化学构型的式(IV)中间体化合物及其盐的方法
Figure BDA00001517527300331
各个变量是如上所定义的。
本发明极尤其涉及应用式(IVa)中间体化合物及其盐的方法，其中R1和R4是氢，
R2是C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基例如3-甲氧基丙氧基，或者C1-C4烷氧基-C1-C4-烷基例如3-甲氧基丁基，
R3是C1-C4烷基例如异丙基或叔丁基，或者C1-C4烷氧基例如甲氧基，
X是亚甲基，
R5和R7是支链的C1-C4烷基例如异丙基，且
X1是C1-C7烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基。
还在另一个实施方案中，提供通式(VI)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物：
Figure BDA00001517527300341
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如所定义的，并且基团-OR是游离的或酯化的或醚化的羟基基团，且R是羟基保护基团。
在一实施方案中，δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物优选可包括[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。
内酰胺的一些非限制性示例包括α-内酰胺、β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和ζ-内酰胺。
在文中的一实施方案中，含有内酯环且含有内酰胺环的化合物可以是通式(A)化合物或其盐：
Figure BDA00001517527300342
其中
R3是C1-7烷基或C3-8环烷基；并且R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，各自是未取代的或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二或三-取代。在文中的一实施方案中，(A)的内酯基团可首先按照文中所述的方式打开，随后用相同的或不同的方式打开内酰胺，或者反之亦然，此后，如果需要，可将所述化合物以文中所述的方式或者其它方式转化成阿利吉仑。美国专利公开号2008/0262246(将其完全引入此处)包含制备阿利吉仑的备选方法，将其全部引入本文的公开内容中，并将其全部分内容看作是本公开的一部分。
在文中另一实施方案中，含有内酯环且含有内酰胺环的化合物可以是通式(B)化合物或其盐：
Figure BDA00001517527300351
其中
R1各自互相独立地是氢；C1-7烷基、C3-8环烷基或者苄基，特别是两个R1都是支链的C3-6烷基例如异丙基；且
Act是选自氨基保护基的活化基团。
此外，可将上文所述的化合物(A)或者(B)的任何中间体或者从其形成的作为任何肾素抑制剂的中间体的化合物(所述化合物包含内酯环和/或内酰胺环)用作文中的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物。
如上文所述，文中所述的任何化合物(包括含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物，以及δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物)可含有至少一个保护基。
保护基的一个特征是可以例如通过溶剂分解作用、还原、光解作用或在生理条件下(例如通过酶裂解)容易地将它们除去(也就是，没有出现不希望的副反应)。可以选择不同的保护基，这样就可以在不同阶段有选择性地将其除去而其余的保护基还保持完好。本领域技术人员可以容易地选择对应的供选方案。
文中应该理解：如文中所述，与胺反应之前，保护基可以存在于含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物上，并可以存在于δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物上，或者可以在与胺反应之前将其除去。在与胺反应之前未除去所述保护基的情况下，可在与胺反应之后，例如如文中所述，在转化步骤(例如脱保护步骤)中，除去所述保护基，所述步骤可提供任何一种或多种肾素抑制剂中间体、肾素抑制剂或其盐。可用本领域技术人员公知的任何方式除去保护基，所述方式将不在文中详细地描述，因为此类方法是本领域技术人员众所周知的，并且另外地或替代地，可用文中所述的方式除去所述保护基。
可通过适当的保护基(常规保护基)保护原料中的要避免发生反应的官能团，尤其是羧基、氨基、羟基和巯基基团，所述适当的保护基通常用于肽化合物的合成中，并且还用在头孢菌素类和青霉素类、以及核酸衍生物和糖的合成中。这些保护基可以已存在于前体中，并旨在保护所关心的官能团，以免发生不希望的副反应，如酰化反应、醚化反应、酯化反应、氧化反应、溶剂分解作用等。在一些情况下，保护基可另外地使反应选择性例如立体选择性地进行。保护基的一个特征是可以容易地除去它们，即没有不希望的副反应发生，例如通过溶剂分解作用、还原、光解作用以及也可以例如在生理条件下通过酶作用来除去。然而，保护基还可存在于最后的产物中。具有保护的官能团的式(I)化合物可能比具有游离官能团的相应化合物具有更高的代谢稳定性或更好的药代动力学性质。
例如在下述标准著作中描述了利用此类保护基的官能团的保护、保护基本身及除去它们的反应：J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973年；Th.W.Greene，“有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，Wiley，纽约，1981；“肽(The Peptides)”，第3卷(E.Gross和J.Meienhofer编)，Academic Press，伦敦和纽约，1981年；“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974年；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“aminosauren，Peptide，Proteine”(“氨基酸、肽、蛋白质(aminoacids，peptides，proteins)”)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beachand Basle 1982；和Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(“碳水化合物化学：单糖和衍生物(TheChemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives)”)，GeorgThieme Verlag，斯图加特，1974年。
氨基-保护基X1是例如除低级烷酰基之外的酰基基团，还有芳基甲基、低级烷硫基、2-酰基-低级烷-1-烯基或者甲硅烷基。基团X1-N(X2)-还可以是叠氮基的形式。
除低级烷酰基之外的酰基基团是例如卤代-低级烷酰基如2-卤代乙酰基，例如2-氯代-、2-溴代-、2-碘代-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯代-乙酰基；未取代的或取代的例如卤代-、低级烷氧基-或硝基-取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；或者在低级烷基基团的1-位分支的或者在1-或2-位适当取代的低级烷氧基羰基，例如叔低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基；具有1个或2个芳基基团的芳基甲氧基羰基，其中所述芳基基团是未取代的或者例如被低级烷基(例如叔低级烷基如叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、羟基、卤素(例如氯)和/或硝基单-或多-取代的苯基，例如苄基氧基羰基，未取代的或取代的苄基氧基羰基，如4-硝基苄基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、芴基甲氧基羰基或者取代的二苯基甲氧基羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基；芳酰基甲氧基羰基，其中芳酰基优选是未取代的或例如被卤素如溴取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基氧基羰基；2-卤代-低级烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基或2-碘-乙氧基羰基；2-(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧基羰基，例如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(二-正丁基-甲基-甲硅烷基)-乙氧基羰基；或者三芳基甲硅烷基-低级烷氧基羰基，例如2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。
在可用作氨基-保护基的2-酰基-低级烷-1-烯基中，酰基是例如低级烷羧酸的相应基团、苯甲酸的相应基团，所述苯甲酸是未取代的或例如被低级烷基(例如甲基或叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氯)和/或硝基取代的，或者尤其是碳酸半酯例如碳酸低级烷基半酯的相应基团。相应的保护基尤其是1-低级烷酰基-丙-1-烯-2-基例如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基或者低级烷氧基羰基-丙-1-烯-2-基例如1-乙氧基-羰基-丙-1-烯-2-基。
甲硅烷基氨基基团是例如三-低级烷基甲硅烷基氨基基团如三甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷基氨基基团的硅原子还可以仅被两个低级烷基基团例如甲基基团取代，并被式(I)的第二分子的氨基基团或羧基基团取代。可例如利用二甲基氯硅烷作为硅烷基化试剂制备具有所述保护基的化合物。
还可以通过转化成为质子化形式保护氨基基团；适当的相应阴离子尤其是强无机酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸的那些阴离子，如氯阴离子或溴阴离子，或者有机磺酸例如对-甲苯磺酸的那些阴离子。
优选的氨基-保护基X1是碳酸半酯的酰基基团，例如低级烷氧基羰基，尤其是叔-丁氧基羰基或芴基甲氧基羰基，未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、硝基-和/或卤素-取代的α-苯基-或者α，α-二苯基-低级烷氧基羰基，例如苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基-羰基或二苯基甲氧基羰基，或者2-卤代-低级烷氧基羰基例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，还有三苯甲基或甲酰基。
羟基-保护基X3是例如酰基基团，如被卤素例如氯取代的低级烷酰基，例如2，2-二氯乙酰基，或者尤其是对于保护的氨基基团所提到的碳酸半酯的酰基基团。优选的羟基-保护基是例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基或三苯甲基。其它适合的羟基-保护基X3是三-低级烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基；易于除去的醚化基团例如烷基基团如叔低级烷基例如叔丁基；氧杂-或硫杂-脂肪族或-脂环族的烃基基团，尤其是2-氧杂-或2-硫杂-脂肪族或-脂环族的烃基基团，例如1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或者具有5-7个环原子的2-氧杂-或2-硫杂-环烷基，例如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基，或者相应的硫杂类似物；并且还有1-苯基-低级烷基例如苄基、二苯基甲基或三苯甲基，其中苯基基团可以例如被卤素如氯、低级烷氧基例如甲氧基和/或硝基取代。
X2和X3一起形成的二价保护基是例如被一个或两个烷基取代的亚甲基基团，并相应地是未取代的或取代的烷亚基例如低级烷亚基如异丙亚基，环烷亚基例如环己亚基，还有羰基或苄亚基。
如果X4是反应活性地醚化或酯化的羟基，末端基团-(＝O)-X4是反应活性官能修饰的羧酸官能团，并且是例如是活化的酯或酸酐的形式。反应活性酸衍生物还可以原位形成。
如果需要，还可保护文中所述的任何酰胺的酰氨基氮，然后除去相应的被保护的化合物或其盐中的保护基。如此，该处理步骤可形成本发明的实施方案。
在文中另一个实施方案中，应该理解：可将任何胺用于与含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物反应。所述胺的适当的非限制性示例可包括任何可与含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物和如文中所述的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物在氨解反应中反应的胺。
胺的一些适当的非限制性示例可包括未取代的或羟基-取代的单-、二-或三-烷基胺尤其是单-、二-或三-低级烷基胺，或者例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基-胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基)-胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇-胺、三-(羟基甲基)-甲基胺、或者2-羟基-叔丁基胺类；N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺或N-甲基-D-葡萄糖胺。
在一实施方案中，胺可包括叔胺，其包括N三-取代的(C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基和/或苯基-C1-4烷基)胺，例如非限制性示例是三甲胺、DBU、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙基二异丙基胺、吡啶、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶。
优选地，胺至少是伯胺和仲胺之一。更优选地，胺是通式(V)H2N-R＊的伯胺或其盐，其中R＊如对R8所定义，即低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或者N-低级烷酰基化的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、或者通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团、或者被通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基。
文中“低级亚烷基”的表述可包括具有至多大约8个碳原子的亚烷基基团，并优选具有至多大约6个碳原子的亚烷基基团。低级烷酰基氧基还可包含1至大约8个、优选1至大约6个碳原子。当在文中与“烷基化的硫代氨基甲酰基”和“烷基化的氨磺酰基”联用时，术语“低级”也具有此含义。
伯胺的示例包括C3-8环烷基胺例如环己基胺；伯芳香胺例如苯胺；芳基烷基胺，例如苄基胺，并包括芳基支链烷基胺例如苯基-或萘基乙基胺。仲胺包括N二-取代的(C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基和/或苯基-C1-4烷基)胺，例如二(C1-7烷基)胺或二环己基胺。
胺的一优选示例可包括式(VII)的胺：
文中可用的羧酸可包括如下的任何所述酸，其可引起内酯环开环和/或内酰胺环开环，以提供开环产物，然后开环产物与胺反应，以提供最终的酰胺产物。优选地，羧酸含有6至约30个碳原子，更优选约6至约20个碳原子，并最优选约6至约18个碳原子。对羧酸来讲，所述碳原子范围的较低端点还可包括8、10和12个碳原子。
优选地，羧酸是通式RCOOH的单羧酸，其中R是任选卤代的有机基团；更优选地，其中所述有机基团选自烷基、环烷基、链烯基、芳基、取代的芳基和芳烷基。对于R，适当的烷基基团可选自甲基、三氯甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、2-乙基己基、异己基、环己基、庚基、3-庚基、4-庚基、异庚基、环庚基、新庚基、正辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、异辛基、新辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、5-壬基、异壬基、新壬基和正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、二十烷基、二十一烷基、三十烷基等。对于R，优选的烷基基团可选自6-8个碳原子的支链烷基。在一实施方案中，对于R，烷基基团可选自2-己基、3-己基、3-庚基、4-庚基、3-辛基、4-辛基和5-辛基。
其中R是饱和的适当的单羧酸包括2-乙基己酸、2-丙基戊酸、辛酸和三氯乙酸。
当上式单羧酸的R基团是环烷基时，所述环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。适当的环状单羧酸包括环戊酸和环己烷甲酸(环己酸)。
适当的单羧酸包括其中R是不饱和的例如丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基等的那些单羧酸。合适的不饱和单羧酸包括巴豆酸((E)-2-甲基丁-2-烯酸)和5-己烯酸。
当单羧酸的R基团是芳基或取代的芳基时，所述基团可以是苯基、甲氧基苯基、胺-取代的苯基、卤素-取代的苯基等。适当的芳基和取代的-芳基羧酸的示例包括苯甲酸、o-茴香酸(2-甲氧基苯甲酸)、三甲基氨基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯甲酸、3-甲基苯甲酸、3-碘苯甲酸、3-氯苯甲酸、f-三氟甲基苯甲酸、f-硝基苯甲酸等。
多元羧酸也适合用作文中的开环催化剂。可用的多元羧酸包括二羧酸例如富马酸、苹果酸和酒石酸。
在一非限制性实施方案中，形成酰胺键的缩合可以以例如在标准工具书中所描述的本身已知的方式进行，所述标准工具书例如Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，第4版，第15/II卷(1974)，第IX卷(1955)，第E 11卷(1985)，Georg Thieme Verlag，斯图加特；“肽(ThePeptides)”(E.Gross和J.Meienhofer编)，第1卷和第2卷，Academic Press，伦敦和纽约，1979/1980年；或者M.Bodansky，“肽合成原理(Principles ofPeptide Synthesis)”，Springer-Verlag，柏林，1984年。应该理解：在一其它非限制性实施方案中，所述形成酰胺键的缩合还可以在所述羧酸催化剂的存在下进行。
在一非限制性实施方案中，所述缩合可根据称为固相合成的技术进行，所述技术源自R.Merrifield，并将其描述于例如Angew.Chem.97，801-812(1985)，Naturwissenschaften 71，252-258(1984)中或者R.A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82，5131-5135(1985)中。
在一非限制性实施方案中，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺的反应可在羧酸催化剂之外的催化剂存在下进行。所述羧酸催化剂之外的催化剂的一些示例包括金属盐例如2-乙基己酸钠、三乙胺、2-羟基吡啶、有机和无机的酸及其组合。在所述实施方案中，开环产物(即含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在所述催化剂存在下的反应产物)可以进行文中所述的转化，并尤其是可按照文中所述进行至少一个保护基的脱保护。
在文中一实施方案中，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应可在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下进行。用于开环的条件可根据特定的反应物和所选择的催化剂而变化，并可相应地进行调整，且如文中所述。例如，所述用于开环的条件可尤其包括文中所述的摩尔量、温度和时间段。
对于含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基--γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应，尽管文中所述的任选溶剂可以以约.1M至约2M、优选约0.5M至约1.5M、优选约0.9M至约1.1M的量使用，但是所述开环可在无溶剂条件下进行，例如以熔融状态进行。
含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应的温度可以是约20℃至约140℃、优选约70℃至约130℃、并最优选约100℃至约120℃。还在文中另一个实施方案中，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应可以在约90℃至约125℃、优选约115℃至约125℃、并最优选约118℃至约122℃。
令人吃惊地，通过以所用内酯摩尔量的约0.5当量至约1.5当量的量利用文中所述的羧酸催化剂的量发现，对于提供反应平衡，摩尔过量的催化剂不是必需的。甚至更令人吃惊地，不需要羧酸催化剂之外的催化剂如金属盐催化剂，并且含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺的反应可以在无金属盐催化剂例如无2-乙基己酸钠条件下进行。优选地，羧酸催化剂的量可以是所用的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的摩尔量的约0.6当量至约1.4当量，更优选所用的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的摩尔量的约0.8当量至约1.2当量，并最优选所用的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的摩尔量的约0.9当量至约1.1当量。
含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应中应用的胺的量可以是基于所用的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的量的约1至约50、优选约2至约35、并最优选约3至约20摩尔当量。
对于含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸之外的催化剂存在下的反应，所述开环可在文中对于使用羧酸催化剂所述的相同条件下进行，除了使用羧酸催化剂之外的催化剂的方法中的催化剂的量是基于所用的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的摩尔当量的约0.5至约2当量、优选约0.9至约1.6、并最优选约1.1至约1.4摩尔当量。
含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应可进行认为得到期望水平的开环产物所需的一段时间，所述时间段可根据所用的反应条件和具体组分而变化。反应期望的水平可包括大于70％转化成开环产物，优选大于80％转化成开环产物，并最优选大于90％转化成开环产物，所述百分数基于反应物含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的摩尔量。
在一实施方案中，令人吃惊地是，对于含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应，达到上述期望的转化成开环产物的水平的时间段可以是约5分钟至约12小时，优选约10分钟至约6小时，并最优选约20分钟至约1个半小时。在一优选实施方案中，对于含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在单羧酸存在下的所述反应，达到上述期望的转化成开环产物的水平的时间段可以是约40分钟至约3小时。
在另一个实施方案中，对于含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的所述反应，达到上述期望的转化成开环产物的水平的时间段可以是比应用金属盐催化剂的同等反应在持续时间上低10倍以上，优选比应用金属盐催化剂的同等反应在持续时间上低20倍以上，并最优选地比应用金属盐催化剂的同等反应在持续时间上低50倍以上。涉及催化剂的“羧酸之外的”的表述可等价于金属盐催化剂，并且反之亦然，或者可包括一类含有金属盐的催化剂，尤其例如文中所述的金属盐催化剂如2-乙基己酸钠。
在文中一特定的实施方案中，足以使内酯和/或内酰胺环开环的条件包括在约80℃至约160℃的温度、反应约5分钟至5小时的一段时间。
含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下的反应的反应产物(开环产物)可以是δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺本身(或其盐)例如阿利吉仑，或者可以是可转化成δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺(或其盐)例如阿利吉仑的中间体。
开环产物转化成期望产物(例如阿利吉仑或其盐)之前，可将开环产物反应混合物利用本领域已知的手段进行开环产物的分离，所述手段是例如在适当溶剂如乙酸异丙酯或乙酸乙酯等和水之间分配，并进行层分离。然后，可将分离的开环产物利用本领域公知的手段从分离的有机相中结晶。
在一非限制性实施方案中，开环产物的转化可包括任何本领域技术人员已知的中间体合成步骤，并取决于开环产物和期望产物，例如特定的肾素抑制剂如阿利吉仑。
在含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺在羧酸存在下(或者替代地，在羧酸催化剂之外的催化剂例如金属盐催化剂存在下)的反应之后，所述开环产物的转化可包括(在其它任选步骤中)在脱保护步骤中如文中所述除去任何保护基。
除了脱保护步骤或者替代脱保护步骤，开环产物的转化可包括除去任何活化基团(Act)，并且如果需要，可将开环产物即能得到的游离化合物或能得到的盐分别转化成盐或者游离化合物。向盐的转化还可包括将盐转化成为其不同的盐。此外或者替代地，所述活化基团的除去或者转化可在含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺反应之前进行。
如文中所用的(Act)是活化基团，其选自保护基例如氨基保护基的非限制性示例，特别是氨基甲酸酯或其盐。可将活化基团引入到文中所述的任何含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺或其任何一个或多个前体的中间体化合物的氮上。
开环产物的转化可进一步或替代地包括(i)使羟基甲基基团从基团-OR游离，其中-OR是游离的或酯化的或醚化的羟基基团，R是直接键合至开环反应产物主链的羟基保护基，或者用氢还原性地置换所述基团-OR；或者(ii)用氢将键合至开环反应产物的主链的叠氮基基团还原成氨基。
在一非限制性实施方案中，开环产物的转化可包括任何保护基团例如叠氮化物的非限制性示例、氨基保护基和羟基保护基的脱保护。如文中所述，所述脱保护可另外地或替代地在含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺反应之前进行(不论是利用羧酸催化剂还是羧酸催化剂之外的催化剂)。
文中应该理解：当在含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺的反应中应用羧酸催化剂之外的催化剂时，至少一个脱保护步骤将在所述利用卤化酸水溶液的反应之前和/或之后进行。
如文中所述，脱保护可包括使开环产物(分离的或反应混合物中的)和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与酸的水溶液优选卤化酸水溶液接触。在一非限制性实施方案中，卤化酸水溶液可包括盐酸水溶液优选浓盐酸水溶液、氢溴酸水溶液或三氟乙酸或其组合。其它酸水溶液可包括硫酸和任何无机酸水溶液，所述使开环产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液接触本身可引起至少一个保护基的脱保护。
在一实施方案中，开环产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液在无气体卤化酸(例如无单独的气化氢氯酸或无在异丙醚中的气体氢氯酸)的条件下接触。
如上所述，可利用羧酸之外的催化剂得到开环产物。在一实施方案中，其中利用羧酸之外的催化剂得到开环产物，可将所述开环产物进行文中所述的相同转化步骤，例如利用卤化酸水溶液的相同脱保护步骤。
任选地，卤化酸可将悬于溶剂中。所述溶剂可选自水、酯、醇、醚、环醚、液体芳香烃、腈、卤代烃、酰胺、杂环氮碱(heterocyclic nitrogen base)、羧酸酸酐、环状的、直链的或支链的烃及其混合物。
优选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、THF、TBME、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、二氯甲烷、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、乙腈、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙酸酐、环己烷、己烷、异戊烷、异丙醚及其组合。
在文中一优选实施方案中，内酯(IV)与胺(V)在羧酸存在下反应之后，转化反应产物的步骤包括通过除去X1保护基使开环反应产物脱保护，产生δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺。如上文所述，使反应产物脱保护包括在溶剂中或在无溶剂情况下应用卤化酸水溶液。
在文中一其它优选实施方案中，内酯(IV)与胺(V)在羧酸存在下反应之后，转化反应产物的步骤包括(i)使羟基甲基从基团-OR游离或者用氢还原性置换基团-OR；(ii)将叠氮基团用氢还原成为氨基；和(iii)使存在的任何保护基脱保护，以产生δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺，其中可将步骤(i)和(ii)以任何顺序和/或同时进行。
当在文中所述的反应中应用式(VI)和(V)时，可将不参与反应的(VI)的官能团利用文中所述的保护基之一保护。例如，其中基团-OR是游离的或酯化的或醚化的羟基基团，R优选是羟基-保护基，例如异丁酰基。在所述(VI)与(V)的反应中，式(V)的R＊具有对式(I)中R8定义的含义之一，并且如果需要，所述反应引起羟基甲基从基团-OR游离或者用氢还原性置换基团-OR。
适合于还原叠氮基团的还原剂是在所述方法的反应条件下选择性地还原或比式(I)化合物中存在的酰胺基团更迅速地还原任选官能化的羟基基团或叠氮基团的那些还原剂。
优选在适当的重金属催化剂例如兰尼镍或铂或钯催化剂如活性碳上的铂或钯存在下用氢气进行所述还原。
更优选地，对于卤化酸来讲，溶剂是乙酸乙酯。
在一优选的、非限制性实施方案中，使开环产物(分离的或反应混合物中的)和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液(无任何溶剂)接触的步骤可进行约20秒至约1小时、优选约30秒至约30分钟、并最优选约1分钟至约10分钟的一段时间。
在另一优选的、非限制性实施方案中，使开环产物(分离的或反应混合物中的)和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液(有溶剂)接触的步骤可进行约1分钟至约1小时、优选约2分钟至约30分钟、并最优选约5分钟至约10分钟的一段时间。
所述开环产物(分离的或反应混合物中的)和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液(溶剂中或无溶剂)接触的温度可以是约0℃至约50℃，优选约10℃至约40℃，并最优选约20℃至约30℃。
在文中一实施方案中，所述开环产物(分离的或反应混合物中的)和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液(溶剂中或无溶剂)接触的温度可以是约0℃至约50℃，优选约10℃至约30℃，并最优选约20℃至约25℃。
可以与开环产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物接触的卤化酸水溶液的量可包括约1当量至约30当量，优选约5当量至约20当量，并最优选约8当量至约15当量。在一非限制性实施方案中，可以与开环产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物接触的卤化酸水溶液的优选的量可包括约12当量。
所述开环产物与卤化酸(溶剂中或无溶剂)接触之后，可以以大于95％、优选大于97％、并最优选大于99％的转化量产生期望反应产物(例如阿利吉仑和/或其盐)，所述百分数是基于所用的开环产物的量。
此外，所述开环产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与卤化酸水溶液(溶剂中或无溶剂)接触之后，含有期望反应产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的反应混合物可可用适当碱例如NaOH淬灭任何过量的酸，并可用适当溶剂例如乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯萃取产物和/或含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物。
在文中一实施方案中，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与胺的反应(在无金属盐的条件下例如在仅羧酸催化剂存在下进行)可实现与仅含有金属盐催化剂的同等方法相同水平的转化，但是其中反应时间是所述同等反应的至少一半，并且此外其中羧酸是以含有内酯环和/或内酰胺环的化合物或者δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物的约1.50当量至约0.50当量的量存在。
不是期望的式(I)终产物的组件的保护基例如羧基-、氨基-、羟基-和/或巯基-保护基的除去通过本身已知的方式根据情况分步或同时进行，例如利用溶剂解尤其是水解、醇解或酸解；或者利用还原，尤其是氢解或化学还原，以及光解来进行，还可能利用酶方法进行，所述保护基的除去可在上述的方法变体之后进行。保护基的除去描述在例如上文中涉及保护基的部分提到的标准工具书中。
例如，可通过用适当的酸例如甲酸或三氟乙酸处理，在适合时加入亲核化合物例如苯酚或茴香醚，将保护的羧基例如叔低级烷氧基羰基、在2位被三取代的甲硅烷基基团取代的或者在1位被低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷氧基羰基或者未取代的或取代的二苯基甲氧基羰基转化成游离的羧基。可以例如利用氢解即在金属氢化催化剂如钯催化剂存在下用氢处理将未取代的或取代的苄基氧基羰基释放。此外，还可通过还原将适当取代的苄基氧基羰基例如4-硝基苄基氧基羰基转化成游离的羧基，例如通常在产氢试剂(与金属一起，能产生新的氢)例如酸尤其是适当的羧酸例如未取代的或取代的例如羟基-取代的低级烷羧酸例如乙酸、甲酸、乙醇酸、二苯基乙醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氯扁桃酸或酒石酸存在下或者在醇或硫醇存在下(优选加入水)，用碱金属连二亚硫酸盐如连二亚硫酸钠或者用还原性金属如锌或者用还原性金属盐例如铬(H)盐如氯化铬(II)处理。如上所述，通过用还原性金属或金属盐处理，还可将2-卤代-低级烷氧基羰基(在适当时，将2-溴-低级烷氧基羰基基团转化成相应的2-碘-低级烷氧基羰基基团后)或芳酰基甲氧基羰基转化成游离的羧基。还可通过用亲核试剂优选成盐试剂例如苯硫酚钠或碘化钠处理来裂解芳酰基甲氧基羰基。可如下将2-(三-取代的甲硅烷基)-低级烷氧基羰基例如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基转化成游离的羧基：当适当时在大环聚醚(“冠醚”)存在下，用产生氟阴离子的氢氟酸盐例如碱金属氟化物例如氟化钠或氟化钾或者用有机季碱的氟化物例如四-低级烷基-氟化铵或三-低级烷基芳基氟化铵如四乙基氟化铵或四丁基氟化铵在质子惰性的极性溶剂例如二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺存在下处理。可通过溶剂解例如用水、醇或酸处理的常规方式，或者此外，如上所述用氟化物处理，将用有机甲硅烷基氧基羰基例如三-低级烷基甲硅烷基氧基羰基如三甲基甲硅烷基氧基羰基形式保护的羧基游离。还可将酯化的羧基例如利用酯酶或适当的肽酶进行酶化游离。
根据保护基的性质，以各种本身已知的方式并通过不同方法优选通过溶剂解或还原将保护的氨基游离。可例如通过用适当的还原剂如在适当羧酸如乙酸水溶液存在下的锌处理，可将2-卤代-低级烷氧基羰基氨基(当需要时，将2-溴-低级烷氧基羰基氨基基团转化成为2-碘-低级烷氧基羰基氨基基团之后)、芳酰基甲氧基羧基氨基或4-硝基苄基氧基羰基氨基裂解。还可通过用亲核试剂优选成盐试剂例如苯硫酚钠处理将芳酰基甲氧基羰基氨基裂解，并且还可通过用碱金属连二亚硫酸盐如连二亚硫酸钠处理将4-硝基苄基氧基羰基氨基裂解。可通过用适当的酸例如甲酸或三氟乙酸处理将未取代的或取代的二苯基甲氧基羰基氨基、叔-低级烷氧基羰基氨基或2-(三-取代的甲硅烷基)-低级烷氧基羰基氨基例如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基氨基裂解；可例如利用氢解即在适当的氢化催化剂如钯催化剂存在下用氢处理将未取代的或取代的苄基氧基羰基氨基裂解；可例如通过用酸例如矿物酸如氢氯酸或者有机酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸(当需要时，在水存在下)处理将未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲酰基氨基裂解；并且可例如利用水解或醇解将甲硅烷基氨基形式保护的氨基基团游离。可在碱存在下用硫脲或者用硫醇盐例如硫脲的碱金属硫醇盐处理，并随后溶剂解例如醇解或水解得到的缩合产物而将2-卤代乙酰基例如2-氯乙酰基保护的氨基基团游离。如上述关于相应保护的羧基基团的游离所指明的那样，还可通过用产生氟阴离子的氢氟酸盐处理将被2-(三-取代的甲硅烷基)-低级烷氧基羰基如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基保护的氨基基团转化成游离的氨基基团。类似地，可利用氟离子除去直接键合至杂原子例如氮的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基。
例如通过还原如通过在氢化催化剂例如氧化铂、钯或兰尼镍存在下用氢的催化氢化，通过利用巯基化合物例如二硫苏糖醇或巯基乙醇的还原或者通过在酸例如乙酸存在下用锌处理，将以叠氮基形式保护的氨基转化成游离的氨基。催化氢化优选在惰性溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中或者在水中或在水和有机溶剂例如醇或二氧六环的混合物中、在约20℃至25℃或者冷却或加热下进行。
类似于相应保护的氨基基团，将被适当的酰基基团、三-低级烷基甲硅烷基基团或者被未取代的或取代的1-苯基-低级烷基保护的羟基或巯基基团游离。例如通过碱性水解将被2，2-二氯乙酰基保护的羟基或巯基基团游离，并通过酸解例如用矿物酸或强羧酸如三氟乙酸处理将被叔低级烷基或者被2-氧杂-或2-硫杂-脂肪族或-脂环族烃基保护的羟基或巯基除去。例如利用汞(II)盐在pH 2-6或者通过锌/乙酸或者通过电解还原，可将被吡啶基二苯基甲基保护的巯基游离；例如通过与汞(II)盐在pH 2-6反应可以除去乙酰氨基甲基和异丁酰氨基甲基；例如利用1-哌啶子基硫代甲酰胺，可将2-氯乙酰氨基甲基除去；并且例如利用经苯硫酚、巯基乙酸、苯硫酚钠或者1，4-二硫苏糖醇的硫解可将S-乙硫基、S-叔丁硫基和S-磺基裂解。可通过酸溶剂解，尤其是在矿物酸或强有机酸存在下将利用二价保护基优选例如通过被低级烷基单-或二-取代的亚甲基基团如低级烷亚基例如异丙亚基、环烷亚基如环己亚基、苯甲亚基一起保护的两个羟基基团或者相邻的氨基和羟基基团游离。还利用上述的还原剂例如还原性金属如锌、还原性金属盐如铬(II)盐或者利用硫化合物如连二亚硫酸钠或优选硫化钠和二硫化碳将2-卤代-低级烷氧基羰基除去。
当存在几个保护的官能团时，如果需要，可选择保护基，以便可例如通过酸解如用三氟乙酸处理或者用氢和氢化催化剂如钯碳催化剂处理，同时除去多个的所述基团。相反，还可选择基团，以便不同时将其除去，而是将它们以需要的顺序除去或者仅将它们中的一些除去。
在文中一实施方案中，可将式(VIII)化合物或其盐
Figure BDA00001517527300521
转化成式(II)化合物，
其中R5和R7如对式(II)化合物所定义的，R2和R3如对式(II)化合物所定义的，所述转化包括除去活化基团Act；并且，如果需要，将能得到的游离式VIII化合物转化成为盐(其是优选的)或者将能得到的盐转化成游离的式VIII化合物或其不同的盐。例如，如果Act(优选)是C1-C7-烷氧基羰基基团如叔丁氧基羰基，那么可在惯用条件下例如在酸如氢卤酸存在下，在适当的溶剂如二氧六环中，例如在0℃～50℃的温度如在室温进行所述的除去。采用标准保护基化学按照文中所引的文献中描述的方法或者利用本领域众所周知的方法(参见EP-A-0678 503，特别是实施例130)，以及利用例如U.S.Pat.No.5,559,111中特别是参见实施例83中描述的反应条件任选地形成盐，来实现基团Act的除去。
在上述各个方法中，化合物还可以以盐的形式使用，前提是反应条件允许。
可以以惯用方式将根据所述方法能得到的式(I)化合物转化成为不同的式(I)化合物。
例如，在根据所述方法能得到的式(I)化合物中，例如通过钯碳存在下的催化氢化，可将羟基甲基X还原性地还原成为亚甲基。
此外，在根据所述方法能得到的式(I)化合物中，游离的或反应活性形式的羧基基团可以被酯化或酰胺化，或者可以将酯化的或酰胺化的羧基基团转化成为游离的羧基基团。
对于式(I)化合物中羧基基团的酯化或酰胺化，如果需要，可使用游离酸或者可将游离酸转化成为上述反应活性衍生物之一，并与醇、与氨或者与伯或仲胺反应，或者就酯化而言，可将游离酸或反应活性盐例如铯盐与醇的反应活性衍生物反应。例如可使羧酸的铯盐与对应于所述醇的卤化物或磺酸酯反应。还可用其它常用的烷基化试剂例如重氮甲烷、Meerwein盐或者1-取代的3-芳基三氮烯完成羧基的酯化。
对于将酯化或酰胺化的羧基基团转化成为游离的羧基基团，利用除去羧基-保护基团的上述方法之一是可行的，或者如果需要，根据Organikum，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，柏林，1988年中提及的反应条件碱水解。
根据所述方法能得到的式(I)化合物中，可任选在适当的缩合剂或催化剂存在下，通过利用氨或伯胺或仲胺氨解将酯化的羧基基团转化成为未取代的或取代的甲酰胺基团。可按照Organikum，第15版，VEB DeutschcrVerlag der Wissenschaften，柏林(东)，1976年中对于所述反应提到的反应条件来完成所述氨解。
可将根据所述方法能得到的式(I)化合物中存在的游离氨基基团酰基化或烷基化，例如以引入除伯胺基团之外的R6基团。可根据对于保护基提到的方法之一或者根据Organikum，第17版，VEB Deutschcr Verlag derWissenschaften，柏林(东)，1988年中提到的方法之一来完成酰基化或烷基化。
此外，可将根据所述方法能得到的式(I)化合物中存在的游离羟基基团(例如作为基团R8的组件)酰基化。可根据对于保护基提到的方法之一或者根据Organikum，第17版，VEB Deutschcr Verlag der Wissenschaften，柏林(东)，1988年中提到的方法之一用酰基化试剂完成酰基化。
在根据所述方法能得到的式(I)化合物中，从硫化物得到相应的亚砜或砜也是可能的，也就是说将硫基氧化成为亚磺酰基或者磺酰基基团或者将亚磺酰基氧化成为磺酰基，并且还可将硫吗啉代氧化成为S-氧基-或S，S-二氧基-硫吗啉代。
用大多数惯用氧化剂可实现生成砜的氧化。在其它官能团例如氨基或羟基存在情况下选择性地氧化所关注的式(I)化合物中的硫基团或硫化物的硫的氧化剂是尤其优选的，所述氧化剂例如芳香族或脂肪族过氧羧酸如过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧甲酸或者三氟过氧乙酸。用过氧羧酸的氧化在通常用于所述目的的适当溶剂例如氯化烃如二氯甲烷或氯仿、醚例如乙醚、酯例如乙酸乙酯等中，在-78℃至室温的温度例如-20℃至+10℃优选约0℃来进行。还可原位形成过氧羧酸，例如用任选含有酸酐的乙酸或甲酸中的过氧化氢，例如用30％或90％的过氧化氢的乙酸/乙酸酐溶液。其它过氧化合物也是适合的，例如-70℃至+30℃例如-20℃至室温温度下在低级烷醇/水混合物如甲醇/水或乙醇/水中或者在含水乙酸中的单过氧硫酸钾，并且还有在0℃至50℃例如约室温温度下的在甲醇或甲醇/水混合物中的高碘酸钠。如果使用化学计算量的上述氧化剂，得到相应的亚砜也是可能的。
如果需要，通过例如用醚或四氢呋喃中的二异丁基氢化铝还原能得到的式(I)化合物中的磺酰基基团或者砜基团以得到相应的硫基化合物或者相应的硫化物是可能的。
在式(I)化合物中，还可能通过使相应的式(I)化合物(其中R1、R2、R3和/或R4是羟基)以常规方式例如在碱性缩合剂存在下与式(e)化合物R′1-Y、R′2-Y、R′3-Y和/或R′4-Y反应而将羟基R1、R2、R3和/或R4替换为式(I)中提到的醚化的羟基基团之一，式(e)化合物中的R′1是低级烷基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基；R′2是低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，环烷氧基-低级烷基，任选低级烷酰基化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷基，氧代-低级烷基，低级烷基，低级链烯基，环烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级链烯基，低级链烯氧基-低级烷基，低级链烯氧基-低级烷基，低级链烯氧基-低级烷基，低级烷酰基-低级烷基，任选S-氧化的低级烷基-硫基-低级烷基，低级烷硫基-(羟基)-低级烷基，芳基-低级烷基，任选氢化的杂芳基-低级烷基，任选氢化的杂芳硫基-低级烷基，氰基-低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基；R′3是低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷基，芳基-低级烷基，卤代的低级烷基，氰基-低级烷基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基；并且R′4是低级烷基，并且Y是反应活性的酯化的羟基尤其是被矿物酸、硫酸或有机磺酸酯化的羟基，卤素优选氯、溴或碘，式O-SO2-O-R′A的基团，或者低级烷磺酰基氧基或者未取代的或取代的苯磺酰基氧基尤其是甲烷-、乙烷-、苯-、对甲苯-或对溴苯-磺酰基。R’A定义为含有1至约30个碳原子的任何烷基或芳基，尤其是对硝基苯基。如所提到的，优选在碱性缩合剂例如碱金属碳酸盐如碳酸钾存在下，在惰性溶剂例如低级烷醇如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或尤其是戊醇中，有利地在升高的温度(例如约40°至140℃的温度范围)下进行所述反应，如果需要，通过蒸馏例如共沸蒸馏除去反应产生的水。
还可能的是以本身已知的方式例如通过用碱(例如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳氢酸盐或者氨或者开始提到的其它形成盐的碱)或者用酸(例如矿物酸如氢氯酸或者开始提到的其它形成盐的酸)处理，将根据所述方法能得到的式(I)化合物的盐转化成为游离化合物。
以本身已知的方式，可将得到的盐转化成为不同的盐：酸加成盐，例如通过在适当的溶剂中用适当的不同酸的金属盐如钠、钡或银盐处理，在所述适当溶剂中形成的无机盐是不溶的，并由此将无机盐从反应平衡中除去；以及碱性盐，通过将游离酸游离并再转化成盐。
还可以以水合物的形式得到式(I)化合物包括其盐，或者式(I)化合物包括其盐可含有用于结晶的溶剂。
由于文中游离形式的化合物及其盐形式的化合物之间的密切关系，应将上下文中任何对游离化合物和其盐的提及理解为分别还包括相应的盐和游离化合物，如果需要和适合。
可以本身已知的方式通过适当的分离方法，将立体异构体混合物(也就是说非对映异构体和/或对映异构体的混合物例如外消旋混合物)分离成相应的异构体。例如可通过分步结晶、层析、溶剂分配等将非对映异构体的混合物分离成个体非对映异构体。例如通过与光学活性化合物如光学活性酸或碱反应，将光学对映体转化成非对映异构体之后，经填充光学活性化合物的柱材料层析，或者经酶方法例如通过选择性反应两个对映异构体中的仅一个，可将外消旋物互相分离。所述分离可在原料之一的阶段实现或者可对式(I)化合物本身进行分离。
可选择性反转式(I)化合物中各个立体中心的构型。例如通过两级亲核取代，任选在将键合的亲核取代基转化成合适的离核离去基并与引入最初的取代基的试剂反应之后，可反转连有亲核取代基例如氨基或羟基的不对称碳原子的构型；或者类似于欧洲专利申请EP-A-0 236 734，可通过氧化和还原反转具有羟基基团的碳原子的构型。
还有利的是羟基基团的反应活性官能化修饰和随后被构型反转的羟基置换。为了所述目的，将式(I)中所示的氨基或羟基通过二价基团尤其羰基桥接，由此得到式(IX)的化合物：
其还可通过用亚硫酰氯处理被裂解，同时构型反转。
可将本发明的开环方法分批或连续地进行，并且如果需要，可将回收的催化剂和/或反应介质中的其它组分再循环。
由于文中游离形式的化合物及其盐形式的化合物之间的密切关系，应将上下文中任何对游离化合物和其盐的提及理解为还分别包括相应的盐和游离化合物，如果需要和适合。
本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物。
可以例如在药物组合物的制剂中使用药理学上可接受的本发明化合物，所述药物组合物包含有效量的活性成分以及显著量的无机或有机的、固体或液体的药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物是用于肠内例如鼻腔、直肠或口腔或者肠胃外例如肌内或静脉内给药至温血动物(人类和动物)的组合物，所述组合物仅含有有效剂量的药理学活性成分，或者含有有效剂量的药理学活性成分以及显著量的药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药代动力学数据、要治疗的疾病和给药模式。
所述药物组合物含有约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如是单位剂量形式例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣剂、片剂或胶囊形式。
可以用本身已知的方式，例如利用常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法，制备本发明的药物组合物。
在文中一非限制性实施方案中，可将含有式(I)化合物的药物组合物用于治疗高血压和青光眼。在文中一非限制性实施方案中，应该理解t-boc在X1和/或Act的范围内。
实施例1-32
下文描述从高级内酯[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备阿利吉仑的改进方法。
在第一个步骤中，新方法用较便宜的单羧酸催化剂代替了亲核催化剂，并且在脱保护的第二个步骤中新方法用HCl水溶液代替了气体HCl。相比制备阿利吉仑的现有方法，两个新步骤都使时间显著缩短。
将上述内酯放在具有3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(3-20当量)的瓶中。加入酸催化剂2-乙基己酸或环己基甲酸(0.5-1当量)，并将反应混合物在高温(100-140℃)加热(40分钟至3小时)。在所述条件下，反应发生78％～93％的转化，得到目标酰胺。在100℃至125℃的温度，观察到没有超过5％的副产物。将反应混合物在乙酸异丙酯或乙酸乙酯与水之间进行分配，并分离各层。然后，将产物从有机相中结晶。在室温下、在乙醇中，反应未进展到任何可察觉程度。采用四氢呋喃、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、以及乙酸异丙酯/乙醇、乙酸叔丁酯/乙醇、四氢呋喃/甲苯和乙醇/甲苯混合物，观察到较低的转化。
将酰胺悬浮于乙酸乙酯中，并加入浓盐酸(12当量)。5分钟后，反应转化大于98％。用NaOH水溶液淬灭过量酸，并用乙酸异丙酯或乙酸乙酯萃取产物。通过直接将酰胺加入到10-12摩尔的盐酸(8-12当量)中，可得到相同的结果。2～15分钟后，反应发生大于98％的转化。在两种条件下，没有观察到超过5％的副产物。
新方法使两个步骤的反应时间缩短至约50分之一。对于第一个转化，新途径使用较少量的更便宜的催化剂，并在第二步中排除腐蚀性气体的使用。
将一当量的内酯放在具有酸催化剂(单羧酸催化剂)和胺的烧瓶中。加入指定的溶剂，并将烧瓶密封并加热至指定的温度，持续指定的时间。柱色谱后，将产物和回收的原料分离。
下表1列出分别利用溶剂四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙醇(EtOH)、乙酸异丙酯(iPrOAc)和乙酸叔丁酯(tBuOAc)进行一系列开环反应的结果。将反应在指定的温度加热，持续指定的时间。
利用1当量的内酯进行反应，将内酯放在具有指明当量的酸催化剂(单羧酸催化剂)和指明当量的胺的烧瓶中。胺是3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，并且酸是2-乙基己酸。内酯是[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。将反应在指定的温度加热指定的时间。产率是基于限定的试剂，对于所有内酯开环反应，限定的试剂是内酯。在一些情况下，目标产物受到副产物污染，并且产率将超过100％。还指明回收的内酯的量。对于文中所有反应，经HPLC测定的％产物是基于限定的试剂，即内酯或Boc-保护的胺，取决于具体的反应。
表1：利用2-乙基己酸的初始试剂筛选(分离的收率)
Figure BDA00001517527300591
Figure BDA00001517527300601
＊基于薄层层析
＊＊0.10mL具有25mg内酯
＊＊＊环己基甲酸
＊＊＊＊1∶1
h＝小时
Equiv.＝当量
T＝温度
2-OH-py＝2-羟基吡啶
rt＝室温
实施例33-58
对于下面表2中总结的反应，将50mg内酯放在小瓶中，并加入在指定溶剂中的1M胺(即3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺)溶液或者加入固体胺，随后加入指定的溶剂(0.05mL)，随后加入1当量的2-乙基己酸。一些水是2-3滴。用HPLC测量转化。
表2：溶剂筛选，续(Cont.)
Figure BDA00001517527300602
Figure BDA00001517527300611
实施例59-67
对于在下表3中列出结果的反应，将先前实施例的50mg内酯放在含有胺即3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、指定量的指定溶剂和1当量2-乙基己酸的烧瓶中。应将文中所用的当量理解为是基于内酯的当量，除非另外说明。
表3：溶剂筛选，续(经HPLC测量的转化)
Figure BDA00001517527300612
实施例68-72
在这些实施例中，将先前实施例的1当量的内酯，和在各反应中，3、5、7.5、10和20当量的胺3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺与1当量的酸催化剂一起加热至120℃。将经HPLC测量的转化报告于图1中(图形1：无溶剂在120℃的内酯开环)。
实施例73-75
利用上面实施例68-72中的基本相同的方法，2-乙基己酸(NA)的羧酸钠取代所述实施例中的酸催化剂，并且3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的氯化铵盐(酰胺HCl)取代游离的胺。应用100mg内酯。将应用图2(图形2：无溶剂在120℃的内酯开环)中所示的胺HCl的量和NA的量的这些反应的结果报告于文中。
实施例76-78
在这些实施例中，应用0.5、1.0或1.5当量的2-乙基己酸，将100mg先前实施例的内酯分别与5当量的3-氨基-2，2-丙酰胺加热至120℃反应，图3(图形3：2-乙基己酸的不同当量)中显示所述结果。
实施例79-82
这些实施例阐明改变一系列反应的温度的效果，所述反应应用5当量的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、100mg内酯和2-乙基己酸。反应温度是120、100、130和100℃。将经HPLC测定的反应结果报告于图4中(图形4：温度对内酯开环反应的作用)。
实施例83-86
这些实施例阐明所用溶剂和改变量的胺对内酯开环反应的作用。对于所述反应，将溶解于乙醇中的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(2摩尔的(molar))和溶解于甲苯中的内酯(0.5摩尔的，0.40ml)加热至120℃。将胺以3、5、7.5和10当量加入。使用一当量的2-乙基己酸。将经HPLC检测的反应结果报告于图5(图形5：溶剂对内酯开环反应的作用)中。
实施例87-95
这些实施例阐明具有叔丁氧羰基基团(Boc)保护的氨基的开环内酯的脱保护，以提供上文所述的阿利吉仑。
对于结果报告于图6(图形6：叔丁氧羰基基团(Boc)的除去)中的脱保护反应，将100mg保护的开环内酯悬浮于0.45ml乙酸乙酯中，并加入6或12当量的浓HCL。经HPLC测定不同时间间期的脱保护产物的百分数。
实施例96-106
利用不同量的HCl水溶液将烧瓶中开环的Boc-保护的胺(100mg)进行脱保护反应，随后在2或3分钟结束时利用乙醇稀释的NaOH水溶液淬灭。经HPLC测量脱保护产物的百分数。
图7和8用柱状图形式列出了用12当量浓HCl在2min时得到的脱保护结果(实施例96)；12当量浓HCl在3min时得到的脱保护结果(实施例97)；10当量浓HCl在2min时得到的脱保护结果(实施例98)；2当量浓HCl在2min时得到的脱保护结果(实施例99)；12M浓HCl在2min时得到的脱保护结果(实施例100)；9M HCl在2min时得到的脱保护结果(实施例101)；和6M HCl在2min时得到的脱保护结果(实施例102)。
图9列出经HPLC测定的用10M HCl反应2、5、10和15分钟时间得到的脱保护结果(实施例103-106)。
实施例107-164
这些实施例阐明内酯开环的Boc-保护的酰胺(3)的制备(实施例107)，在不同反应温度和胺当量条件下的制备(实施例108-126：下表4列出结果)；利用不同脂肪族羧酸的制备(实施例127-142：下表5列出结果)；利用不同胺的制备(实施例143-147：下表5列出结果)；和利用苯甲酸和各种取代的苯甲酸催化剂的制备(实施例161-177：下表7列出结果)。
Figure BDA00001517527300631
酰胺(3)的制备：将装配搅拌棒的20mL微波瓶填装内酯(2)(1.00g，1.87mmol)：
Figure BDA00001517527300632
胺(4)(1.08g，9.33mmol)：
Figure BDA00001517527300641
和2-乙基己酸(0.30mL，1.88mmol)。将瓶放在120℃的油浴中，将反应物搅拌50分钟。从油浴移出瓶子，并立即加入EtOAc(5mL)和水(5mL)。搅拌溶液并冷却至室温之后，将溶液倒入分液漏斗中。分离各层，并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到白色固体物。快速层析(1∶1 己烷∶EtOAc至9∶1CH3Cl2∶MeOH)之后，分离得到酰胺(3)，收率84％(1.03g，1.57mmol)，回收15％的起始内酯(159mg，0.29mmol)。
在1当量2-乙基己酸存在下，加热酰胺(3)至120℃，30分钟后得到40∶60比例的内酯(2)比酰胺3。再加热60分钟之后，比例保持相同。在4当量胺(4)(正反应50分钟后剩余的近似量)和1当量2-乙基己酸存在下，加热酰胺(3)至120℃，30分钟后得到85∶15比例的3∶2，延长加热，比例不变。这是在1当量乙基己酸存在下，当从1当量内酯(2)和5当量胺(4)起始时，观察到的相同产物比例。
利用1当量内酯(2)(250mg，0.47mmol)和1当量2-乙基己酸进行一系列反应，将其结果列于下表4中。30分钟后观察到副产物形成。当将反应物加热到140℃，副产物形成是显著的。
表4：温度和胺当量的作用
Figure BDA00001517527300642
Figure BDA00001517527300651
利用1当量内酯(2)(250mg，0.47mmol)、5当量胺(4)(271mg，2.33mmol)和1当量指定的酸在120(℃)下，进行一系列反应，持续50分钟。将其结果列于下表5中。
表5：脂肪族羧酸的筛选
在与实施例107基本相同的条件下，于83℃，用指定的胺进行一系列反应，将其结果列于下表6中。经HPLC测定酰胺产物的产率(％)。
表6：不同胺对胺产率的作用
Figure BDA00001517527300653
利用内酯(2)(250mg，0.47mmol)、胺(4)(271mg，2.33mmol)和1当量苯甲酸或取代的苯甲酸，加热至120℃下，持续50分钟，进行一系列反应。将其结果列于下表7中。经HPLC测定所有转化。
表7：苯甲酸取代对反应速率的作用
实施例165-190
这些实施例阐明在本发明范围之内和之外的不同酸催化剂对内酯(2)与胺(4)反应得到酰胺(3)的作用。在该系列反应中(将其结果列于表8中)，将内酯(2)放置在具有5当量胺(4)的烧瓶中。然后，加入指定的酸催化剂，并将反应混合物在20℃加热45min。经HPLC测量向酰胺(3)的转化(％)。
表9：脂肪族羧酸的筛选
Figure BDA00001517527300662
Figure BDA00001517527300671
尽管上述描述包括许多细节，但所述细节不应理解为限制性的，而仅作为其具体实施方案的例证。本领域技术人员将可想到文后的权利要求书中定义的描述的范围和精神内的许多其它实施方案。

Claims (15)

1.含有环的化合物的开环方法，该方法包括：在足以打开至少一个环并提供开环反应产物的条件下，在至少一种单羧酸存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。
2.含有环的化合物的开环方法，该方法包括：在足以打开至少一个环并提供开环反应产物的条件下，在催化有效量的至少一种羧酸催化剂存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。
3.权利要求1或2的方法，其中含环化合物和/或开环反应产物具有至少一个保护基。
4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中具有至少一个内酯环的含环化合物选自：γ-癸内酯、β-丁内酯、δ-癸内酯、β-丙内酯、D-葡萄糖酸-δ-内酯、ε-己内酯、δ-己内酯、γ-丁内酯、γ-己内酯、4R，4aS，7R，7aR)-4-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-2，2-二甲基二氢-4H-呋喃并[3，2-d][1，3]二
Figure FDA00001517527200011
英-6(4aH)-酮、(3aR，6R，6aR)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮和(3aR，4S，5R，6aS)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中含环化合物是下述化合物中的至少一员：通式(A)或其盐：
Figure FDA00001517527200012
其中
R3是C1-7烷基或C3-8环烷基；并且R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自是未取代的或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二或三-取代，
和通式(B)或其盐：
Figure FDA00001517527200021
其中
R1各自互相独立地是氢；C1-7烷基、C3-8环烷基或者苄基，特别是两个R1都是支链的C3-6烷基例如异丙基；并且，Act是选自氨基保护基的活化基团。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述至少一种胺具有式H2N-R，其中R是低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或者N-低级烷酰基化的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、或者通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团、或者被通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基、或者基团-CH2C(CH3)C(＝0)NH2，或其盐。
7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述至少一种酸具有通式RCOOH，其中R是至多30个碳原子的烷基、环烷基、链烯基、芳基、取代的芳基或者芳烷基，其任选被至少一个卤素原子取代。
8.制备通式(I)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺及其盐的方法：
Figure FDA00001517527200031
其中R1是氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基或者游离或酯化或酰胺化的羧基-低级烷氧基，
R2是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、任选低级烷酰基化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷基；任选氢化的杂芳基-低级烷基；被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷氧基；氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，
R3是任选卤代的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳基-低级烷基；未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或者N-低级烷磺酰化的或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；氰基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选卤代的低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基；未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或者N-低级烷磺酰化的或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基取代的氨基-低级烷氧基；氰基-低级烷氧基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基，或者与R4一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，
R4与R3一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或者R4是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基，
X是亚甲基或羟基亚甲基，
R5是低级烷基或环烷基，
R6是未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N-低级烷酰基化的氨基，
R7是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基-低级烷基，且
R8是低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或N-低级烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、通过碳原子键合的且任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团或者被通过碳原子键合的且任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基，
该方法包括：
在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下，在至少一种羧酸存在下，使为所述δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的前体的中间体化合物与至少一种胺反应，以得到δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺，其中所述中间体化合物含有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环，或者
转化所述开环反应产物，以得到δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺。
9.权利要求8的方法，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酸是选自以下的酰胺：式(II)的酰胺或其盐：
Figure FDA00001517527200051
其中R7是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基或者苄基，R2是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或者C1-6烷氧基-C1-6烷基；R3是卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，
式(III)的酰胺或其盐：
Figure FDA00001517527200052
式(IV)的酰胺
Figure FDA00001517527200061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如所定义的，并且X1是氨基-保护基，并且此外，其中通式(IV)的内酯与通式(V)的胺：H2N-R8反应，其中R8如所定义的；
和式(VI)的酰胺：
Figure FDA00001517527200062
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如所定义的，并且基团-OR是游离的或酯化的或醚化的羟基基团，R是羟基保护基，并且此外，其中通式(VI)的内酯与通式(V)的胺：H2N-R8反应，其中R8如所定义的。
10.权利要求8或9的方法，其中至少一种胺具有通式H2N-R，其中R是低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或者N-低级烷酰基化的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、或者通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团、或者被通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基或者基团-CH2C(CH3)C(＝0)NH2，或其盐。
11.权利要求8-10中任何一项的方法，其中所述至少一种羧酸具有通式RCOOH，其中R是至多30个碳原子的烷基、环烷基、链烯基、芳基、取代的芳基或者芳烷基，其任选被至少一个卤素原子取代。
12.制备通式(I)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺及其盐的方法：
其中R1是氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、羧基-低级烷氧基或者游离或酯化或酰胺化的羧基-低级烷氧基，
R2是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、任选低级烷酰基化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷基；任选氢化的杂芳基-低级烷基；被低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧基羰基取代的氨基-低级烷氧基；氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，
R3是任选卤代的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳基-低级烷基；未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或者N-低级烷磺酰化的或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；氰基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选卤代的低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基；未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N-低级烷酰基化的或者N-低级烷磺酰化的或被低级亚烷基、未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级烷酰基化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基取代的氨基-低级烷氧基；氰基-低级烷氧基或者游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基，或者与R4一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，
R4与R3一起是低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或者R4是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基，
X是亚甲基或羟基亚甲基，
R5是低级烷基或环烷基，
R6是未取代的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N-低级烷酰基化的氨基，
R7是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基-低级烷基，且
R8是低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或N-低级烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷酰基化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、通过碳原子键合的且任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团或者被通过碳原子键合的且任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基，
该方法包括：
在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下，在至少一种开环催化剂存在下，使所述的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺的中间体化合物与至少一种胺反应，其中所述中间体化合物含有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环；并且，用卤化酸水溶液，除去中间体化合物上的至少一个保护基和/或除去开环反应产物上的至少一个保护基。
13.权利要求12的方法，其中化合物(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐如下制备：
在2-乙基己酸或环己烷甲酸或其混合物存在下，使[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应，以提供(2S)，(4S)，(5S)，(7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐，或者
转化反应产物以提供(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐。
14.权利要求13的方法，其中化合物(2S，4S，5S，7S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐如下制备：
在单羧酸催化剂之外的催化剂存在下，使[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺反应；和
用卤化酸水溶液除去[(1S，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-3-4-甲基-1-[(2S，4S)-四氢-4-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯上的至少一个保护基和/或除去反应产物上的至少一个保护基。
15.权利要求1-14中任何一项的方法，其用于制备阿利吉仑。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108940117A (zh) * 2018-08-03 2018-12-07 郑州轻工业学院 一种含羟基联接基团的非离子糖基型双子表面活性剂及其制备方法
CN110452231A (zh) * 2019-08-16 2019-11-15 上海应用技术大学 一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
CN102351734B (zh) * 2011-09-05 2014-02-26 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克仑的制备方法
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0678503A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-25 Ciba-Geigy Ag Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
WO2005051895A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2006131304A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Process for preparing renin inhibitors
CN101111493A (zh) * 2005-10-17 2008-01-23 诺瓦提斯公司 作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
EP0236734A3 (de) 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
GB0419361D0 (en) * 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0605780D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Syngenta Ltd Formulations
MX2009010699A (es) * 2007-04-03 2010-03-10 Novartis Ag Nuevos metodos.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0678503A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-25 Ciba-Geigy Ag Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
WO2005051895A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2006131304A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Process for preparing renin inhibitors
CN101111493A (zh) * 2005-10-17 2008-01-23 诺瓦提斯公司 作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. SCOTT COFFEY, ET AL: "Large Scale Deprotection of a tert-Butoxycarbonyl (Boc) Group Using Aqueous HCl and Acetone", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 8, no. 6, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 945 - 947, XP002502673, DOI: doi:10.1021/OP049842Z *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108940117A (zh) * 2018-08-03 2018-12-07 郑州轻工业学院 一种含羟基联接基团的非离子糖基型双子表面活性剂及其制备方法
CN110452231A (zh) * 2019-08-16 2019-11-15 上海应用技术大学 一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用
CN110452231B (zh) * 2019-08-16 2023-03-28 上海应用技术大学 一种色氨酸类化合物及其制备方法和应用

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