JP2013501797A - ラクトンおよびラクタムの開環 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、場合によって低級アルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシ;非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび/または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキル;場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル;低級アルキル、低級アルカノイルおよび/または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシ;オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、
R3は、場合によってハロゲン化した低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル;非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、N−低級アルカノイル化したまたはN−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルキル化したまたはN’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンにより、N,N−二置換されたアミノ−低級アルキル;シアノ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によってハロゲン化した低級アルコキシ、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ;非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、N−低級アルカノイル化した、もしくはN−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルキル化した、もしくはN’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンにより置換されたアミノ−低級アルコキシ;シアノ−低級アルコキシ、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ低級アルコキシであるか、またはR4と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
R4は、R3と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Xは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
R5は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
R6は、非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、もしくはN−低級アルカノイル化したアミノであり、
R7は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、および
R8は、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル;非置換、またはN−低級アルカノイル化した、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルカノイル化もしくはN’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンもしくは場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンによりN,N−二置換されているアミノ−低級アルキル;遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである)
およびその塩を生成するための方法であって、
少なくとも1つのカルボン酸の存在下、ラクトン環および/またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で、前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物であり、少なくとも1つのラクトン環および/または少なくとも1つのラクタム環を含む中間体化合物と、少なくとも1つのアミンを反応させることによって、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップ、または
前記開環反応生成物を変換させて、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップを含む方法が、本明細書中に提供される。
少なくとも1つの触媒の存在下、ラクトン環および/またはラクタム環の開環を得るのに十分な条件下で、少なくとも1つのラクトン環および/または少なくとも1つのラクタム環を含む前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と、少なくとも1つのアミンを反応させるステップと、水性ハロゲン酸を用いて、中間体化合物上の少なくとも1つの保護基を取り除く、および/または開環反応生成物上の少なくとも1つの保護基を取り除くステップと
を含む、一般式(I)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを生成する方法が提供される。
2−エチルヘキサン酸またはシクロヘキサンカルボン酸またはその混合物の存在下、1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメートと、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミドを反応させて、(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートを得るステップ、または
反応生成物を変換して、(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートを得るステップ
を含む、(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートを生成する方法が、本明細書中に提供される。
カルボン酸触媒以外の触媒の存在下、1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメートと、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミドを反応させるステップ、および
1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメート上の少なくとも1つの保護基を取り除き、および/または水性ハロゲン酸を用いて、反応生成物上の少なくとも1つの保護基を取り除くステップ
を含む、(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートを生成する方法が、本明細書中に提供される。
R1が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、
R2が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシもしくはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、場合によってN−酸化したピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであり、
R3が、低級アルキル、ポリハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、場合によって部分的に水素化したもしくはN−酸化したピリジル−低級アルキル、チアゾリル−チオ−低級アルキルもしくはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、場合によってN−酸化したピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカン−スルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、N’−低級アルキルピペラジノ−もしくはN’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、S−オキソチオモルホリノ−もしくはS,S−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル;非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび/もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルまたはナフチル;ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ;非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび/もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル−低級アルコキシもしくはナフチル−低級アルコキシ;低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって部分的にまたは完全に水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシなど、場合によってN−酸化したピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−、N’−低級アルキルピペラジノ−もしくはN’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−、S−オキソチオモルホリノ−もしくはS,S−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはR4と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
R4が、R3と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Xが、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
R5が、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
R6が、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノであり、
R7が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび/もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換された、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、またはフェニル−もしくはナフチル−低級アルキルであり、
R8が、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級アルケニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、場合によってヒドロキシル化したもしくは低級アルコキシル化したピペリジノ−低級アルキル、例えばピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルまたは低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、N’−低級アルキルピペラジノ−もしくはN’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、非置換もしくは低級アルキル化したモルホリノ−低級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキルもしくはジメチルモルホリノ−低級アルキル、または場合によってS−酸化したチオモルホリノ−低級アルキル、例えばチオモルホリノ−低級アルキル、S,S−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、ジカルボキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジカルバモイル−低級アルキル、ジ−(N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル)−低級アルキル、カルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−(ヒドロキシ)−低級アルキルもしくはカルバモイル−(ヒドロキシ)−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキル−スルファモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、チオカルバモイル−低級アルキル、低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキソピペリジニル、キノリニル、非置換もしくはN−低級アルカノイル化したピペリジルもしくはピロリジニル、イミダゾリル−低級アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、非置換もしくはN−低級アルカノイル化したピペリジル−低級アルキルまたはピロリジニル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、モルホリノ−カルボニル−低級アルキルまたは非置換もしくはN−低級アルカノイル化したピペリジル−低級アルキルである、
式(I)の化合物およびその塩を生成することに関する。
R1が、水素であり、
R2が、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル;非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロおよび/またはアミノで置換されたフェニル−低級アルコキシ;場合によってN−酸化したピリジル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン−スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってN−酸化したピリジル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、
R3が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはポリハロ−低級アルコキシであるか、またはR4と一緒になって、低級アルキレンジオキシであり、
R4が、水素であり、またはR3と一緒になって低級アルキルイデンジオキシであり、
Xが、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
R5が、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
R6が、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノであり、
R7が、低級アルキルであり、および
R8が、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、例えば2−(C1〜C4アルカノイルアミノ)−2−メチル−プロピル、例えば2−アセチルアミノ−2−メチル−プロピルまたは2−ホルミルアミノ−2−メチル−プロピル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、S,S−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−(ヒドロキシ)−低級アルキル、カルバモイル−(ヒドロキシ)−低級アルキル、5もしくは6員のカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、5もしくは6員の低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル、5もしくは6員のカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、5もしくは6員のN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、またはジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキソピロリジニル−低級アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキルまたはキノリニル−低級アルキル、ピペリジン−4−イル−低級アルキルまたは1−C1〜C7−低級アルカノイルピペリジン−4−イル−低級アルキルである、
式(I)の化合物およびその塩を生成することに特に関する。
R1およびR4が水素であり、
R2が、C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルコキシ、例えば3−メトキシプロピルオキシ、またはC1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル、例えば4−メトキシブチルであり、
R3が、C1〜C4アルキル、例えばイソプロピルまたはtert−ブチル、またはC1〜C4アルコキシ、例えばメトキシであり、
R6が、アミノであり、
Xが、メチレンであり、
R5およびR7が、分枝のC1〜C4アルキル、例えばイソプロピルであり、
R8が、カルバモイル−C1〜C4アルキル、例えば2−もしくは3−カルバモイルプロピル、2−(3−カルバモイル)プロピルまたは1−(2−カルバモイル−2−メチル)プロピル、N−C1〜C4アルキルカルバモイル−C1〜C4アルキル、例えば3−(N−メチルカルバモイル)プロピル、1−(N−メチルカルバモイル)プロパ−2−イル、2−(N−メチル−カルバモイル)プロパ−1−イル、特に(2R)−(N−メチルカルバモイル)プロパ−1−イル、N,N−ジ−C1〜C4アルキルカルバモイル−C1〜C4アルキル、例えばN,N−ジメチルカルバモイルメチルまたは2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル、モルホリノ−C1〜C4アルキル、例えば2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピルまたは1−(2−モルホリノ−2−メチル)プロピル、チオモルホリノ−C1〜C4アルキル、例えば2−チオモルホリノエチル、4−(1−C1〜C4アルカノイルピペリジル)−C1〜C4アルキル、例えば2−[4−(1−アセチル)ピペリジニル]エチル、2−オキソピロリジニル−C1〜C4アルキル、例えば2−オキソピロリジン−5(S)−イルメチルもしくは2−オキソピロリジン−5(R)−イルメチルなどである、
式(I)の化合物およびその塩を生成することに関する。
R1およびR4が水素であり、
R2が、C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルコキシ、例えば3−メトキシプロピルオキシ、またはC1〜C4アルコキシ−C1〜C4−アルキル、例えば3−メトキシブチルであり、
R3が、C1〜C4アルキル、例えばイソプロピルまたはtert−ブチル、またはC1〜C4アルコキシ、例えばメトキシであり、
Xが、メチレンであり、
R5およびR7が、分枝のC1〜C4アルキル、例えばイソプロピルであり、
X1が、C1〜C7アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルである、
式(IVa)の中間体化合物およびその塩を使用する方法に極めて特に関する。
R3は、C1〜7アルキルまたはC3〜8シクロアルキルであり、R4は、それぞれ非置換であるか、またはC1〜4アルキル、O−C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換された、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜8シクロアルキルまたはフェニル−もしくはナフチル−C1〜4アルキルである)、またはその塩であってよい。本明細書中の一実施形態では、(A)のラクトン部分は、本明細書中に記載されている方式で最初に開環し、これに続いてラクタムを同一または異なる方式で引き続き開環でき、またはこれらを逆にして行うこともでき、その後所望する場合、このような化合物を本明細書中または他に記載されている方式でアリスキレンへと変換することができる。本明細書に物理的に付随されている米国特許公開第2008/0262246号は、アリスキレンを生成するための代替法を含有し、これら代替法は、本明細書中の開示にそれら全体が取り込まれ、その全体が対象開示の一部であると考えられる。
各R1は、互いに独立して、水素、C1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキルまたはベンジルであり、特に両方のR1は、分枝のC3〜6アルキル例えばイソプロピルであり、
Actは、アミノ保護基から選択される活性化基である)またはその塩であってよい。
(式中、R5およびR7は、式(II)の化合物に対して定義された通りであり、R2およびR3は、式(II)の化合物に対して定義された通りである)またはその塩へと変換することができ、前記変換は、活性化基Actを取り除くステップと、所望する場合、式VIIIの入手可能な遊離化合物を塩(これが好ましい)に変換するステップまたは入手可能な塩を式VIIIの遊離化合物または異なるその塩に変換するステップとを含む。例えば、Actが(これが好ましい)C1〜C7−アルコキシカルボニル基、例えばtert−ブトキシカルボニルなどである場合、除去は、通常の条件下で、例えばハロゲン化水素酸などの酸存在下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中で、例えば0〜50℃の温度、例えば室温などで行う。基Actの除去は、本明細書中で参照された文献に記載の手順に従い、または当技術分野で周知の方法を用いて(例えばEP−A−0678503、特に実施例130を参照)、および場合によって、例えば米国特許第5,559,111号(特に実施例83を参照)に記載の反応条件を用いた塩形成により、標準的な保護基化学反応を用いて実施する。
進歩したラクトン1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメートからアリスキレンを調製するための改善された方法を以下に記載する。
以下の表2に要約された反応に関して、50mgのラクトンをバイアル内に入れ、示された溶媒中のアミンの1M溶液、すなわち、3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを添加するか、またはアミンを固体として添加し、続いて示された溶媒(0.05mL)、続いて1当量の2−エチルヘキサン酸を添加した。いくらかの水とは2〜3滴である。変換をHPLCで測定した。
結果が以下の表3に記載されている反応に関して、以前の実施例の50mgのラクトンをアミン、3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミド、示された量の示された溶媒および1当量の2−エチルヘキサン酸を有するフラスコ内に入れた。当量とは、本明細書で使用する場合、他で示されていない限り、当量のラクトンに基づくものと理解されたい。
これら実施例では、前の実施例の1当量のラクトン、および別の反応における3、5、7.5、10および20当量のアミン3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを、1当量の酸触媒と共に120℃に加熱した。HPLCで測定した変換を図1において報告する(グラフ1:溶媒を用いない、120℃でのラクトン開環)。
上記の実施例68〜72と実質的に同じ手順を使用して、2−エチルヘキサン酸(NA)のナトリウムカルボキシレートを、前記実施例での酸触媒と置換し、3−アミノ−2,2−ジメチルプロペオンアミド(propeonamide)(アミドHCl)の塩化アンモニウム塩を遊離アミンと置換した。100mgのラクトンを使用した。図2に示されたアミンHClおよびNAの量を使用して、これらの反応の結果が、(グラフ2:溶媒を用いない120℃でのラクトン開環)本明細書中で報告されている。
これらの実施例において、0.5、1.0または1.5当量の2−エチルヘキサン酸を使用して、以前の実施例の100mgのラクトンを、120℃に加熱した5当量の3−アミノ−2,2−プロピオンアミドと別々に反応させ、結果を図3に示した(グラフ3:異なる当量の2−エチルヘキサン酸)。
これら実施例は、5当量の3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミド、100mgのラクトンおよび2−エチルヘキサン酸を使用する異なる温度での一連の反応の効果を例示している。反応温度は120、100、130および100℃である。HPLCで測定した反応の結果を図4で報告する(グラフ4:ラクトン開環反応に対する温度の効果)。
これら実施例は、ラクトン開環反応に対して溶媒および異なる量のアミンを使用する効果を例示している。反応のため、エタノール(2モル)中に溶解した3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドおよびトルエン(0.5モル、0.40ml)中に溶解したラクトンを120℃に加熱した。アミンを3、5、7.5および10当量の量で添加した。1当量の2−エチルヘキサン酸を使用した。この反応の結果を、HPLCで観察し、図5で報告する(グラフ5:ラクトン開環反応に対する溶媒の効果)。
これら実施例は、上述のアリスキレンを得るため、tert−ブチオキシカルボニル(butyoxycarbonyl)基(Boc)でそのアミン官能基を保護している環を開環したラクトンの脱保護を例示している。
異なる量の水性HClを用いて、フラスコ中の固体の開環したBoc−保護されたアミン(100mg)に脱保護反応を行い、続いて2または3分の終わりにエタノールで希釈された水性NaOHでクエンチした。脱保護した生成物のパーセンテージをHPLCで測定した。
これらの実施例は、反応温度およびアミン当量の異なる条件下で(実施例108〜126:結果は以下の表4に記載);異なる脂肪族のカルボン酸を用いて(実施例127〜142:結果は以下の表5に記載);異なるアミンを用いて(実施例143〜147:結果は表5に記載);ならびに安息香酸および様々な置換された安息香酸触媒を用いて(実施例161〜177:結果は表7に記載)、ラクトン開環したBoc−保護されたアミド(3)(実施例107)を調製することを例示している。
これらの実施例は、アミド(3)を得るためのラクトン(2)とアミン(4)の反応に対する本発明の範囲内および範囲外の両方の様々な酸触媒の効果を例示している。その結果が表8に記載の一連の反応において、5当量アミン(4)を有するフラスコ内に、1当量のラクトン(2)を入れた。次いで示された酸触媒を添加し、混合された反応物を20℃で45分間加熱した。アミド(3)への変換(%)をHPLCで測定した。
Claims (15)
- 少なくとも1つのモノカルボン酸の存在下、少なくとも1つの環を開環させ、開環反応生成物を得るのに十分な条件で、少なくとも1つのラクトン環および/または少なくとも1つのラクタム環を有する環含有化合物と、少なくとも1つのアミンを反応させるステップを含む、環含有化合物の環を開環させる方法。
- 触媒として有効量の、少なくとも1つのカルボン酸触媒の存在下、少なくとも1つの環を開環させ、開環反応生成物を得るのに十分な条件で、少なくとも1つのラクトン環および/または少なくとも1つのラクタム環を有する環含有化合物と、少なくとも1つのアミンを反応させるステップを含む、環含有化合物の環を開環させる方法。
- 環含有化合物および/または開環反応生成物が、少なくとも1つの保護基を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 少なくとも1つのラクトン環を有する環含有化合物が、γ−デカノラクトン、β−ブチロラクトン、δ−デカノラクトン、β−プロピオラクトン、D−グルコノ−δ−ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−カプロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−カプロラクトン、4R,4aS,7R,7aR)−4−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−7−メトキシ−2,2−ジメチルジヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6(4aH)−オン、(3aR,6R,6aR)−6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン、および(3aR,4S,5R,6aS)−4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンからなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 環含有化合物が、一般式(A):
R3は、C1〜7アルキルまたはC3〜8シクロアルキルであり、R4は、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜8シクロアルキル、フェニル−もしくはナフチル−C1〜4アルキルであり、それぞれ非置換であるか、またはC1〜4アルキル、O−C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換されている)またはその塩
および一般式(B):
各R1は、互いに独立して、水素、C1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキルまたはベンジルであり、特に両方のR1は、分枝のC3〜6アルキル、例えばイソプロピルであり、Actは、アミノ保護基から選択される活性化基である)またはその塩
からなる群の少なくとも1つのメンバーである、請求項1から4のいずれかに記載の方法。 - 少なくとも1つのアミンが、式H2N−R(式中、Rは、低級アルキル、シクロアルキル、遊離または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル;非置換であるか、またはN−低級アルカノイル化またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化しており、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルカノイル化もしくはN’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンによりN,N−二置換されたアミノ−低級アルキル;遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキル、または基−CH2C(CH3)C(=0)NH2である)、またはその塩である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1つの酸が、一般式RCOOH(式中、Rは、少なくとも1個のハロゲン原子で場合によって置換されている、30個までの炭素原子のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリールまたはアラルキルである)である、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 一般式(I)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド:
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、場合によって低級アルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシ;非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび/または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキル;場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル;低級アルキル、低級アルカノイルおよび/または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシ;オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、
R3は、場合によってハロゲン化した低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル;非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、N−低級アルカノイル化したまたはN−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルキル化したまたはN’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンにより、N,N−二置換されたアミノ−低級アルキル;シアノ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によってハロゲン化した低級アルコキシ、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ;非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、N−低級アルカノイル化した、もしくはN−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルキル化した、もしくはN’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンにより置換されたアミノ−低級アルコキシ;シアノ−低級アルコキシ、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ低級アルコキシであるか、またはR4と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
R4は、R3と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Xは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
R5は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
R6は、非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、もしくはN−低級アルカノイル化したアミノであり、
R7は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、および
R8は、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル;非置換、またはN−低級アルカノイル化した、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルカノイル化もしくはN’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンもしくは場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンによりN,N−二置換されているアミノ−低級アルキル;遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである)
およびその塩を生成するための方法であって、
少なくとも1つのカルボン酸の存在下、ラクトン環および/またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で、前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの前駆体である中間体化合物であって、少なくとも1つのラクトン環および/または少なくとも1つのラクタム環を含む中間体化合物と、少なくとも1つのアミンを反応させることによって、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップ、または
前記開環反応生成物を変換させて、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップを含む方法。 - δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸が、式(II)のアミド:
式(III)のアミド:
式(IV)のアミド:
および一般式(VI)のアミド:
- 少なくとも1つのアミンが、一般式H2N−R(式中、Rは、低級アルキル、シクロアルキル、遊離、または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル;非置換であるか、またはN−低級アルカノイル化またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化しており、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルカノイル化もしくはN’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンによりN,N−二置換されたアミノ−低級アルキル;遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキル、または基−CH2C(CH3)C(=0)NH2である)、またはその塩である、請求項8または9に記載の方法。
- 少なくとも1つのカルボン酸が一般式RCOOH(式中、Rは、30個までの炭素原子の、少なくとも1個のハロゲン原子で場合によって置換されている、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換されたアリールもしくはアラルキルである)である、請求項8から10のいずれかに記載の方法。
- 一般式(I)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド:
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、場合によって低級アルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシ;非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび/または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキル;場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル;低級アルキル、低級アルカノイルおよび/または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシ;オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−(ヒドロキシ)−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、
R3は、場合によってハロゲン化した低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル;非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、N−低級アルカノイル化したまたはN−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルキル化したまたはN’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンにより、N,N−二置換されたアミノ−低級アルキル;シアノ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によってハロゲン化した低級アルコキシ、場合によってS−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ;非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、N−低級アルカノイル化した、もしくはN−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルキル化した、もしくはN’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンにより置換されたアミノ−低級アルコキシ;シアノ−低級アルコキシ、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ低級アルコキシであるか、またはR4と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
R4は、R3と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Xは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
R5は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
R6は、非置換であるか、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、もしくはN−低級アルカノイル化したアミノであり、
R7は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、
R8は、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル;非置換、またはN−低級アルカノイル化した、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化した、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはN’−低級アルカノイル化もしくはN’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンもしくは場合によってS−酸化したチア−低級アルキレンによりN,N−二置換されているアミノ−低級アルキル;遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−(ヒドロキシ)−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび/またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである)
およびその塩を生成するための方法であって、
少なくとも1つの開環触媒の存在下、ラクトン環および/またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で、前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物であって、少なくとも1つのラクトン環および/または少なくとも1つのラクタム環を含む中間体化合物と、少なくとも1つのアミンを反応させるステップと、中間体化合物上の少なくとも1つの保護基を取り除き、および/または水性ハロゲン酸を用いて、前記開環反応生成物上の少なくとも1つの保護基を取り除くステップとを含む方法。 - 化合物(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートが、
2−エチルヘキサン酸またはシクロヘキサンカルボン酸またはその混合物の存在下、1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメートと、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミドを反応させて、2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートを得ることによって、または
前記反応生成物を変換して、(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートを得ることによって
生成される、請求項12に記載の方法。 - 化合物(2S,4S,5S,7S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]オクタンアミドヘミフマレートが、
モノカルボン酸触媒以外の触媒の存在下、1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメートと、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミドを反応させ、および
1,1−ジメチルエチル[(1S,3S)−3−[[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル−3−4−メチル−1−[(2S,4S)−テトラヒドロ−4−(1−メチルエチル)−5−オキソ−2−フラニル]ペンチル]カルバメート上の少なくとも1つの保護基を取り除き、および/または水性ハロゲン酸を用いて、前記反応生成物上の少なくとも1つの保護基を取り除くことによって
生成される、請求項13に記載の方法。 - アリスキレンを調製するための、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
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