JP2008542415A - レニン阻害剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
下記式Iの2級ベンジル型アルコールのジアステレオマー混合物の還元的脱酸素化の研究中に、還元的工程を促進するために、この基をヒドロキシ以外の基、とりわけハロ、例えばクロロまたはヨード、または有機スルホン酸のスルホネート、例えばメタンスルホネート(メシレート)またはトルオールスルホネート(トシレート)のような脱離基に変える試みを行った。しかしながら、望む化合物は得られなかった。式II
第一のそして非常に関連する局面において、本発明は式III
Rは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり;
R1は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり;
R2は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり;
R3は水素または非置換または置換アルキルであり;そして
PGはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって;
式I
の化合物と、(ここではとりわけベンジル型)ヒドロキシ(とりわけ式I中の波線により結合しているもの)をX(これは、恐らく環形成が起こる前に反応混合物中で上記式IIの化合物に一過性に存在し、ここで、Xはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬と反応させることを含む(好ましくはこれから成る)方法に関する。
の化合物、またはその塩への保護基R2の(部分的)脱保護を含む。式IVの化合物、またはその塩も、それ自体本発明の好ましい態様である。
のオキソ化合物、またはその塩への酸化を含む。この方法自体、ならびに式Vの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
のカルボキシル化合物、またはその塩に酸化し、次いでそれを還元剤で式Vのアルデヒド(式中、R3は水素であり、そしてR、R1、R3およびPGは上記式IIIの下に定義の通りである)、またはその塩に還元することにより得ることができる。これらの方法それ自体、ならびに式XVIの化合物、またはその塩、および式Vの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Vのアルデヒドへの直接反応は、例えば、アルコールのアルデヒドへの酸化を、式XVIの酸の過度の形成なしに可能にする酸化剤の存在下、例えばOppenauer条件下で(例えばシクロヘキサノン、桂皮アルデヒドまたはアニスアルデヒドを酸化剤として、アルミニウムアルコラート、例えばアルミニウム−tert.−ブトキシアルコラートを使用して)、好ましくはクロム酸、ジクロメート/硫酸、ピリジニウム−クロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、硝酸、二酸化マンガンまたは二酸化セレンと共に、または触媒的脱水素化により行うことができ、またはより好ましくは緩和な反応条件下で有用な酸化剤、例えばTEMPO酸化(TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−ニトロキシル)と漂白剤、例えば亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを、好ましくはブロマイド塩、例えばカリウムブロマイドの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンおよび/または水中、または適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジアセトキシヨードベンゼンで、例えば0から50℃の温度で;Swern条件下、例えばジメチルスルホキシドを塩化オキサリルの存在下、例えば低温、例えば−90から0℃で、好ましくは3級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で使用して;Corey-Kim条件下、例えばジメチルスルフィドをN−クロロ−スクシンイミドの存在下使用して;Moffat-Pfitzner条件下、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下ジメチルスルホキシドで酸化して;Dess-Martin−ペルヨージナン(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン)の存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば0から50℃の温度でDess-Martin酸化して;または適当な溶媒、例えば塩化メチレンの非存在下または存在下、例えば−30から30℃の温度でジメチルスルホキシド中SO3/ピリジン複合体を使用して;またはあまり好ましくはないが、例えば、銀、銅、銅クロム酸化物または酸化亜鉛の存在下、触媒的脱水素化を使用して行うことができる。必要なとき、酸化剤の化学量論を、過酸化を避けるために適切に選択する。
の化合物と金属の反応により製造した試薬と反応させ、式VII
の化合物、またはその塩を製造することを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。この反応のジアステレオ選択性は比重鬼高く、例えば99:1より高いことが可能であり、すなわち、他の可能性のあるジアステレオ異性体が実質的に観察されない。これは、この変換へのピロリジン環系の使用に、故に、またレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成において非常な利点を示す。
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式VIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本脱保護は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、または非アルコール性溶媒、例えば(これに限定しないが)トルエンまたは酢酸エチル中、例えば0から50℃の適当な温度で、触媒、例えば担体、例えば炭上に存在し得る例えば貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下での水素化により行う。
のアルデヒド化合物、またはその塩を得て、それを次いで自発的に環化して式X
のラクトンを得ることを含む。式VIIIの化合物から式XIの化合物への反応のこの一連の反応工程それ自体、ならびに式IXの化合物またはとりわけ式Xの化合物および/またはXI、またはその塩も本発明の態様を構成する。式Xのラクトールをもたら式VIIIの化合物の酸化は、好ましくは式IVの化合物から式Vのアルデヒドへの酸化に好ましいとして記載の条件下、例えば、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中ジメチルスルホキシドの存在下でSO3/ピリジンにより、好ましくは3級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば−30から50℃の温度で行う。式XIの化合物へのその後の酸化は、同じ反応条件下で、上記の試薬のいくつかの過剰量を使用して、またはそれを単離し、そしてさらなる試薬、例えば上記の試薬で、より好ましくはTEMPO/ジアセトキシヨードベンゼンを使用して別に酸化できる。
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
の化合物、またはその塩を得ることを含む。本反応工程それ自体また本発明の態様を形成する。
の化合物、またはその塩を得て;そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換することを含む。例えば、PGが(これが好ましい)C1−C7−アルコキシカルボニル基、例えばtert−ブトキシカルボニルであるとき、本除去は通常の条件下、例えば酸、例えばハロゲン化水素酸の存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば0から50℃の温度で、例えば室温で行う。
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XVIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。
の化合物、またはその塩を得ることができる。この方法それ自体、ならびに式XVIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
の化合物、またはその塩と、直接、別の脱保護工程なしにピロリジン環の還元的または水素化分解的開環により反応させることができる。この方法それ自体、ならびに式XVIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について記載の同じ条件下で行う。この方法は、PTが還元的開環の条件下に除去可能な保護基であるとき、特に、PTがフェニル−C1−C7−アルキル、例えばベンジルであるとき、特に好ましい。
のラクトール、またはその塩を得ることができ(ここで、この反応ならびに式XIXの化合物、またはその塩の両方が、それ自体も、本発明の態様である)、それを、同じ反応混合物中(その場で)または単離後、次いで酸化して、式XX
のラクトン、またはその塩(ここで、この反応それ自体も本発明の態様である)を得て、本反応は、好ましくは式Xの化合物から式XIの化合物の酸化について上記のものに準じた反応条件下で行う。式XXのラクトン、またはその塩はまた式XVIIIの化合物から直接得られる。この場合、本反応も、好ましくは酸化式Xの化合物から式XIの化合物への酸化について記載のものに準じた条件下で行い得る。式XXのラクトン、またはその塩もまた本発明の好ましい新規態様である。
の化合物を反応させて、式XXIII
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XXIIIの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。ここで、本反応は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、シクロヘキシルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは2種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−78℃から100℃の温度で行い得る。
の化合物、またはその塩を得ることを含む。この方法それ自体、ならびに式XXIVの化合物、またはその塩も本発明の態様を構成する。本還元的または水素化分解的開環は、好ましくは式XIVの化合物における開環について上記の通りの条件下で行う。
以下は、一つの反応の場合に、可能な制限に関する当業者の知識に従い、一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の方法が好ましい:
前記および後記の何らかの反応において、適当であるまたは望むとき、具体的に欠いてないときでさえ、記載の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために保護基を使用でき、それらを適当なまたは所望の段階で挿入および/または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に、本明細書に保護および/または脱保護の具体的記載ない反応でも全て、可能であれば包含される。
アリールケトンのLiBH4での還元に対応する化合物1の製造
350ml 三首フラスコ中、34.5g(62.3mmol)のビス−Boc−アリールケトンを400mlのエタノールおよび3.5mlの水の溶液に溶解する。この溶液に、40.7gのLiBH4の32mlのTHF溶液を滴下漏斗を介して15分以内に、室温で添加する。滴下漏斗を8mlのTHFで濯ぎ、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで10ml THFおよび1mlの水の混合物中のさらなる量の13.6gのLiBH4を添加する。反応混合物を40℃で2時間暖め、次いで0℃に冷却する。反応を125ml 酢酸でクエンチし、続いて500mlの水および500mlのTBMEで抽出後処理をする。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空で蒸発させて、非常に粘性の油状物を得て、それは(8:1)比のエピマーベンジル型アルコールから成る。
5.56gの炭酸(2S,4S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[4−メトキシ−3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンジル]5−メチル−ヘキシルエステルtert−ブチルエステル(1)の28ml 無水エタノール、2.5mlの水性塩酸37%(またはエタノール2M中等量の塩酸塩)を0−5℃で添加する。1時間、0−5℃で撹拌後、反応混合物を徐々に78−80℃に1時間以内に暖める。還流温度での撹拌を2−4時間、変換が完了するまで続ける。反応混合物をRTに冷却し、18mlの水を添加する。有機溶媒(エタノール)を真空で除去(stripped off)し、残った水性濃縮物を12ml 酢酸イソプロピルで抽出する。水性層を分離し、30ml 酢酸イソプロピル添加後、約3.2ml 水性水酸化ナトリウム溶液30%を0−5℃で激しい撹拌下、pH11−12が達成されるまでゆっくり添加する。有機層を分離し、約25ml残存量まで濃縮する(残った水の共沸除去)。
2.27g(5)マレエート1/1塩を10ml メチレンクロライドおよび8ml 水の混合物に溶解する。8ml 水性水酸化ナトリウム溶液2.0Mを0−5℃で激しい撹拌下に添加する。次いで1.14g ジ−tert−ブチル−ジカーボネートの10ml 塩化メチレン溶液を10分以内に添加する。15分、0−5℃後、反応混合物を室温にゆっくり加熱し、さらに約0.5時間撹拌する。
有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムでまたは共沸蒸留により乾燥させ、最後に真空で蒸発させる。残った粗(6) − またはメチレンクロライド中の生成物の濃縮物 − を、下記の特許実施例に従い(7)に直接加工できる。
M+ + H=628, M+ + H + Na=650。
生成物13をジオキサン中の4.0M 塩酸の混合物に溶解する。溶液を24時間、室温で撹拌し、固体重炭酸ナトリウムで中和する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空で除去して、生成物を泡状物として得る(特徴付けに関して、例えばEP0678503、実施例137参照)。
Claims (65)
- 式III
Rは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり;
R1は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり;
R2は水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり;
R3は水素または非置換または置換アルキルであり;そして
PGはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって;
該方法が、式I
の化合物と、式IのヒドロキシをX(ここで、Xはヒドロキシまたは水素以外の基、とりわけ脱離基である)に変換できる試薬、とりわけハロゲン化水素酸、チオニルハロゲニド、PX* 3、POX* 3、PX* 5、POX* 5(ここで、X*はハロゲニドである)、トリフェニルホスフィンとハロゲンの組み合わせ、および有機スルホン酸の活性誘導体を反応させることを含む、方法。 - 式IIIの化合物および式Iの化合物において、
R1がC1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;
RがC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;そして
R3が水素であり、残りは請求項1に定義の通りである、
請求項1に記載の方法。 - Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;
R2が水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり;
R3が水素または非置換または置換アルキルであり;そして
PGがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである、
請求項1に記載の式IIIの化合物、またはその塩。 - (1S,3S,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルオキシメチル−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項3に記載の式IIIの化合物、またはその塩。
- (2R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩。
- 式IVa
Rは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり;
R1は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり;
R3は水素または非置換または置換アルキルであり;そして
PGはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって;
式I
R、R1、R2およびR3は式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてPGはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の中の保護基R2およびPGを除去して、ピロリジン環を形成させることを含む、方法。 - 式V
のオキソ化合物、またはその塩を製造する方法であって、請求項5から7のいずれかまたは9に記載の式IVの化合物、またはその塩を酸化することを含む、方法;ここで、式IVの化合物のR3が水素であるとき、該酸化は、式Vのオキソ化合物に直接行うことができ、または最初に式XVI
の酸、またはその塩を酸化し、次いで式Vの対応するアルデヒド(式中、R3は水素であり、他の部部分は上記の通りである)に還元剤で還元する。 - Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;そして
PGがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである;
請求項8に記載の式XVIの化合物、またはその塩。 - (2R,3S,5S)−4−イソプロピル−5−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル、またはその塩の名称を有する、請求項11に記載の式XVIの化合物、またはその塩。
- Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;
R3が水素または非置換または置換アルキルであり;そして
PGがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである;
請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩。 - (2R,3S,5S)−5−ホルミル−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項13に記載の式Vの化合物、またはその塩。
- 式VII
の化合物の製造方法であって、請求項10に記載の式Vの化合物
(式中、Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;
R3が水素;そして
PGがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである)
、またはその塩と、グリニャールまたはグリニャール様条件下に、式VI
Halはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてPTはヒドロキシル保護基である。〕
と金属の反応により製造した試薬を反応させることを含む、方法。 - Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;
R3が水素であり;そして
PGがアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである
請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩。 - (2R,3S,5S)−5−((1S,3S)−3−ベンジルオキシメチル−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、またはその塩の名称を有する、請求項16に記載の式VIIの化合物、またはその塩。
- Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;そして
PGがアミノ保護基である
請求項18に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。 - (2R,3S,5S)−5−((1S,3S)−1−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシメチル−4−メチルペンチル)−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項19に記載の式VIIIの化合物、またはその塩。
- Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;そして
PGがアミノ保護基である、
請求項21に記載の式Xのラクトール、または薬学的に許容されるその塩。 - (2R,3S,5S)−5−((2S,4S)−5−ヒドロキシ−4−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項22に記載の式Xのラクトール、またはその塩。
- Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;そして
PGがアミノ保護基である、
請求項21に記載の式IXのアルデヒド化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - (2R,3S,5S)−5−((1S,3S)−3−ホルミル−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−2−[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−3−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項24に記載の式IXのアルデヒド化合物、またはその塩。
- Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;そして
PGがアミノ保護基である、
請求項26に記載の式XIの化合物、またはその塩。 - (2R,3S,5S)−3−イソプロピル−5−((2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項27に記載の式XIの化合物、またはその塩。
- Rが水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1が水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;そしてPGがアミノ保護基である、
請求項29に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。 - (2R,3S,5S)−5−[(1S,3S)−3−(2−カルバモイル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル]−3−イソプロピル−2−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの名称を有する、請求項30に記載の式XIIIの化合物、またはその塩。
- R、R1およびPGが請求項1から3のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである式XVの製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてR3が水素である)、請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項18に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項21に記載の式IXのラクトール、またはその塩の製造、請求項26に記載の式Xのラクトン、またはその塩の製造、請求項29に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項32に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XVの化合物が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]−8−メチルノナンアミドまたは薬学的に許容されるその塩であるとき、対応する置換基を有する出発物質および中間体を使用することを含む、請求項34に記載の方法。
- 式XVI
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式IV
Rは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはC1−C7−アルコキシ、とりわけメトキシであり;
R1は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−Cc−アルキル、とりわけ3−メトキシプロピルであり;
R3は水素であり;そして
PGはミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能なもの、例えばtert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物;、またはその塩を、酸化剤の存在下で反応させ、式XVIの化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項36に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてR3が水素である)、請求項37に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、請求項39に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項21に記載の式Xのラクトール、またはその塩の製造、請求項26に記載の式Xのラクトン、またはその塩の製造、請求項29に記載の式XIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項32に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項33に従うその脱保護により、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
次いで
a)請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造、請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、および式VIIIの化合物、またはその塩の製造
b)請求項36に記載の式XVIの化合物、またはその塩の製造(ただし、式IIIおよびIVの出発物質および中間体においてR3が水素である)、請求項37に記載の式XVIIの化合物、またはその塩の製造、および請求項39に記載の式VIIIの化合物の製造、
その後、方法a)または方法b)のいずれかから式VIIIの化合物、またはその塩から、請求項41に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項43に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項45に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項47に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造、請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項49に記載の式XXIの化合物、またはその塩の製造、ヒドロキシ保護基PTの除去下の脱保護による式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項43に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項45に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項47に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造、請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項18に記載の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項21に記載の式Xの化合物、またはその塩の製造、請求項52に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項45に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項47に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造、および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造、請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項18に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項21に記載の式Xの化合物、またはその塩の製造、請求項26に記載の式XIの化合物、またはその塩の製造、請求項53に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項47に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XXIII
の化合物、またはその塩の製造方法であって、式V
の化合物、またはその塩と、式XXII
の化合物を反応させることを含む、方法。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、
請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造、請求項56に記載の式XXIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項58に記載の式XXIVの化合物、またはその塩の製造、請求項60に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項47に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
(i)請求項1から3のいずれかに記載の式IIIの化合物、またはその塩の製造、請求項5に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、または
(ii)請求項8に記載の式IVaの化合物、またはその塩の製造、請求項9に記載の式IVの化合物、またはその塩の製造、請求項10に記載の式Vの化合物、またはその塩の製造、請求項15に記載の式VIIの化合物、またはその塩の製造、請求項62に記載の式XVIIIの化合物、またはその塩の製造、請求項43に記載の式XIXの化合物、またはその塩の製造、請求項45に記載の式XXの化合物、またはその塩の製造、請求項47に記載の式XIVの化合物、またはその塩の製造および請求項33に従うその脱保護により、式XVの化合物、またはその塩を得て、そして、必要ならば、得られる式XVの遊離化合物を塩に、または得られる塩を式XVの遊離化合物にまたはその異なる塩に変換する。 - 式XV
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の1個以上、例えば全ての工程を含む、方法:
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