BRPI0611919A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0611919A2
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salt
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hydrogen
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Stuart John Mickel
Gottfried Sedelmeier
Hans Hirt
Frank Schofer
Michael Foulkes
Walter Prikoszovich
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a um novo processo, novas etapas de processo e novos intermediários úteis na síntese de compostos farmaceuticamente ativos, especialmente inibidores de renina, tal como AIiskiren. Entre outras coisas, a invenção refere-se a processo para a fabricação de um composto da fórmula III, em que R, R1, R2, R3 e PG são como definidos na especificação, ou um sal do mesmo, a referida fabricação compreendendo (preferivelmente consistindo em) reagir um composto da fórmula 1, com um reagente capaz de transformar hidróxi em X onde X é, por exemplo, um grupo de partida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um novo processo, etapas denovo processo e novos intermediários úteis na síntese de compostos farma-ceuticamente ativos, especialmente receptores de renina.
Antecedentes da Invenção
A renina passa dos rins para o sangue onde afeta a clivagem deangiotensinogênio, liberando a angiotensina I de decapeptídeo que é emseguida clivada nos pulmões, nos rins e outros órgãos para formar a angio-tensina Il de octapeptídeo. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüíneatanto diretamente por vasoconstrição arterial quanto indiretamente Iiberan-do-se das glândulas adrenais o hormônio de retenção de íon de sódio aldes-terona, acompanhado por um aumento no volume de fluído extracelular quepode ser atribuído à ação de angiotensina II. Os inibidores da atividade en-zimática de renina induzem a uma redução na formação de angiotensina I, econseqüentemente uma quantidade menor de angiotensina II é produzida. Aconcentração reduzida daquele hormônio de peptídeo é uma causa diretado efeito hipotensivo de inibidores de renina.
Com compostos tais como (com nome de INN) aliskiren((2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metilnonanamida), um novo anti-hipertensivo foi desenvolvido, o qual interfere com o sistema de angiotensinade renina no começo da biosíntese de angiotensina II.
Como o composto compreende 4 átomos de carbono quirais, asíntese do composto enantiomericamente puro é de grande demanda. Por-tanto, rotinas melhoradas de síntese que fornecem síntese mais convenien-te do mesmo sofisticado tipo de moléculas são bem-vindas.
É, portanto, um problema a ser solucionado pela presente in-venção fornecer novas rotinas de síntese e novos intermediários permitindoum conveniente acesso à esta classe de compostos.Sumário da Invenção
Durante a investigação na desoxigenação redutiva de uma mis-tura diastereomérica de álcoois benzílicos secundários da fórmula I forneci-dos abaixo, uma tentativa foi feita para converter este grupo em um grupodiferente de hidróxi, especialmente um grupo de partida tal como halo, porexemplo, cloro ou iodo, ou um sulfonato de ácidos sulfônicos orgânicos, porexemplo, sulfonato de metano (mesilato) ou toluolsulfonato (tosilato), a fimde facilitar o processo redutivo. Entretanto, os compostos desejados nãoforam obtidos. Em vez dos compostos desejados da fórmula II
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(que em seguida, de acordo com as intenções originais, que poderiam tersido reduzidos a um composto correspondente em que, em vez de X umátomo de hidrogênio está presente) em que R, Ri, R2, R3 e PG são comodefinidos para um composto da fórmula I abaixo e X é um grupo diferente dehidróxi, especialmente um grupo de partida tal como halo, por exemplo, clo-ro ou iodo, ou um sulfonato de ácidos sulfônicos orgânicos, por exemplo,sulfonato de metano (mesilato) ou toluolsulfonato (tosilato), as pirrolidinas dafórmula Ill fornecidas abaixo são obtidos em alta produção como enantiôme-ros simples, com a estereoquímica como indicado abaixo. Esta surpreen-dente descrição foi então utilizada em uma rotina totalmente nova para asíntese para aliskiren e compostos relacionados.
Descrição Detalhada da Invenção
Em um primeiro e muito relevante aspecto, a invenção refere-sea um processo para a fabricação de um composto da fórmula III,<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;
R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;
R2 é hidrogênio ou preferivelmente um grupo de proteção de hidroxila;
R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; e
PG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonilaou benziloxicarbonila;
ou um sal do mesmo;
a referida fabricação compreendendo (preferivelmente consistindo em)reagir um composto da fórmula I,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R, R1, R2, R3 e PG são como definidos para um composto da fórmu-la III, com um reagente capaz de transformar (aqui especialmente benzílico)hidróxi (especialmente o único ligado por uma ligação ondulada na fórmulaI) em X (que está presumivelmente pelo menos temporariamente presenteem um composto transitório da fórmula Il como mencionado acima na mistu-ra de reação antes da formação do anel ocorrer) onde X é um grupo diferen-te de hidróxi ou hidrogênio, especialmente um grupo de partida.
Estes compostos de fórmula (I) que são usados como materiaisde partida. Estes são acessíveis empregando-se uma síntese iniciando deácido piroglutâmico (S). A referência é feita ao Pedido PCTW02006/024501 onde os derivados de cetona amino de tais compostos sãopreparados que podem ser convertidos no respectivo álcool de amino porhidrogenação ou redução.
Um reagente capaz de transformar hidróxi em X preferivelmenteé um reagente habitual para a conversão de um álcool benzílico em um gru-po diferente de hidróxi, especialmente grupo de partida X, por exemplo, on-de X é halo selecionado do grupo consistindo em (por exemplo, aquosos)ácidos hidroálicos, tal como ácido clorídrico, um halogeneto de tionila, talcomo cloreto de tionila, PX*3, POX*3, PX*5 ou POX*5 em que X* é halogênio(a fim de X resultar em um, especialmente cloro ou bromo, uma combinaçãode trifenilfosfina/halogênio, tal como trifenilfosfina/iodo, onde X é uma por-ção de sulfonilóxi orgânico, um derivado ativo (formável sob condições com-paráveis como mostrado abaixo para a ativação de um derivado ativo de umácido carbônico da fórmula XVI, também in situ, especialmente um anidrido(por exemplo, o anidrido misturado com um ácido carbônico, tal como ácidoacético, ou um anidrido simétrico) ou halogeneto de um ácido sulfônico or-gânico, tal como metanossulfonilcloreto, trifluorometanossulfonilcloreto outosilcloreto, na presença de uma base, por exemplo, uma base de nitrogênioterciário, tal como trietilamina, ou similares. No caso de um halogeneto detionila, PX*3, POX*3, PX*5 ou POX*5, a reação preferivelmente ocorre em umsolvente apropriado, tal como tolueno, na presença de uma base de nitrogê-nio terciário, tal como piridina, por exemplo, em temperaturas de reação deO a 50°C. Na presença de um anidrido ou haleto de um ácido sulfônico or-gânico, a reação preferivelmente ocorre na presença de um solvente apro-priado, tal como tolueno e/ou dimetilaminopiridina, e uma base, por exem-plo, uma base de nitrogênio terciário, tal como trietilamina, por exemplo, emtemperaturas de -30 a 50°C. Na presença de trifenilfosfina/halogênio, a rea-ção preferivelmente ocorre em um solvente apropriado, tal como toluenoe/ou acetonitrila, na presença de uma base de nitrogênio (preferivelmentecíclica insaturada), tal como imidazol, em temperaturas, por exemplo, de 0 a 50°C.Alternativamente, composto (III) pode ser obtido do composto (I)empregando-se uma resina de permuta de íon, preferivelmente uma resinade permuta de íon acídica tal como uma resina de permuta de íon acídicaamberlyst, preferivelmente Amberlyst 15 (FIuka) sob a eliminação de água.
A reação preferivelmente ocorre na presença de um solvente apropriado, talcomo tolueno e/ou acetonitrila, em temperaturas, por exemplo, de 0 a 50°Ctal como temperatura ambiente.
Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da fórmula Ill como definido acima, ou um sal do mesmo.
Um composto da fórmula Ill pode ser usado, entre outras coisas,para a síntese de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmenteinibidores de renina tal como aliskiren, especialmente como descrito nosseguintes.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, esta síntesecompreende como uma outra etapa ou como síntese individual a desprote-ção (parcial) de um composto da fórmula Ill (que em forma livre ou como salé também como uma tal modalidade preferida da invenção) em que R2 é umgrupo de proteção de hidróxi, especialmente aquele removível por condiçõesde desproteção diferentes daquela requerida para a remoção de PG, maispreferivelmente por hidrólise, por exemplo, terc-C4-C7-alcoxicarbonila, talcomo terc-butoxicarbonila, enquanto R, Ri, Rae PG são como definidos pa-ra um composto da fórmula I acima, sob remoção do grupo de proteção R2 aum composto da fórmula IV,
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em que R, R1, R3 e PG são como definidos sob a fórmula Ill acima, ou umsal do mesmo. Um composto da fórmula IV, ou um sal do mesmo, é tambémcomo uma tal modalidade preferida da invenção.
No caso de um grupo de proteção R2 removível por hidrólise, porexemplo, terc-C4-C7-alcoxicarbonila tal como terc-butoxicarbonila, a remoçãopreferivelmente ocorre na presença de um ácido ou mais preferivelmenteuma base, tal como um hidróxido de metal ou preferivelmente um metal,mais preferivelmente um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato depotássio, em um solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo, me-tanol ou etanol, água ou uma mistura dos mesmos, por exemplo, em tempe-raturas de 0°C até a temperatura de refluxo da mistura, por exemplo, de 30a 60°C.
Como uma alternativa para as etapas de reação descritas aci-ma, composto (I) - também bruto (I) - pode ser transformado em uma sínte-se de um pote para composto (IV) como a base livre (IVa), que pode ser pu-rificado por extração, sem o isolamento do composto intermediário compos-to de fórmula (III). O composto (IVa) então pode ser cristalizado como umsal tal como o maleato ou oxalato. Isto é preferido porque permite outra puri-ficação. Composto (IVa) é facilmente transformado no composto (IV). A in-trodução do grupo de proteção no nitrogênio é simples, seletiva e limpa.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Nesta seqüência, um grupo de proteção R2 e PG são preferivel-mente removíveis por hidrólise e são mais preferivelmente, por exemplo,terc-C4-C7-alcoxicarbonila tal como terc-butoxicarbonila. A remoção preferi-velmente ocorre na presença de uma base ou mais preferivelmente um áci-do sob condições bem conhecidas na técnica, tal como empregando-se umácido inorgânico preferivelmente como uma solução aquosa ou alcóolica domesmo tal como HCI1 ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,ácido metanossulfônico, etc. em um solvente apropriado, tal como um álco-ol, por exemplo, metanol ou etanol, ésteres como etilacetato ou isopropilace-tato, ou éteres como THF ou TBME, água ou uma mistura dos mesmos, porexemplo, em temperaturas de OcC até a temperatura de refluxo da mistura,por exemplo, de 50 a 100°C.
Se a cristalização de composto (IVa) for desejada, esta é reali-zada por técnicas de cristalização típicas e adicionando-se o ácido desejadotal como ácido maléico ou ácido oxálico, preferivelmente ácido maléico.
A proteção do grupo pirrolidina amino é executado por métodosconhecidos na técnica tal como aquelas descritas a seguir nos exemplos oucomo referido nos livros didáticos citados. Preferivelmente, um grupo boc éintroduzido no nitrogênio empregando-se, por exemplo, dicarbonato de di-terc-butila sob condições padrão.
Um composto da fórmula IV pode então ser também usado dediversas maneiras na síntese de inibidores de renina tal como aliskiren.
Em uma outra modalidade da invenção, um processo para asíntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, compreende oxidar umcomposto da fórmula IV, especialmente sintetizado como nas etapas prece-dentes, em um composto oxo da fórmula V,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R, R1, Rse PG são como definidos sob a fórmula Ill acima, ou umsal do mesmo. Esta etapa de processo como tal, bem como um compostoda fórmula V, ou um sal do mesmo, também forma modalidades da invenção.
A reação especialmente ocorre sob condições habituais que for-nece a oxidação de um grupo hidróxi em um grupo oxo e empregando-sereagentes de oxidação habituais (oxidantes).No (preferido) caso onde R3 em um composto da fórmula IV éhidrogênio, esta reação pode fazer uso de tais oxidantes que fornecem aobtenção direta de um composto da fórmula IV de um aldeído correspon-dente da fórmula V, ou um sal do mesmo, ou pode ser induzido primeiro o-xidando-se a um composto de carboxila da fórmula XVI,
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos acima para um composto da fórmulaIII, ou um sal do mesmo, que pode ser então reduzido com agentes de re-dução a um aldeído da fórmula V em que R3 é hidrogênio e em que R, R1,R3 e PG são como definidos sob a fórmula Ill acima, ou um sal do mesmo.Estas etapas de processo como tal, bem como um composto da fórmulaXVI, ou um sal do mesmo, e um composto da fórmula V, ou um sal domesmo, também formam modalidades da invenção. A reação direta para umaldeído da fórmula V, pode, por exemplo, ocorrer na presença de um oxi-dante que fornece a oxidação de um álcool em um aldeído sem a formaçãoindevida do ácido da fórmula XVI, por exemplo, sob condições Oppenauer(por exemplo, empregando-se cicloexanona, aldeído cinâmico ou anisaldeí-do como oxidante na presença de um alcoolato de alumínio, tal como alumi-nínio-terc.-butoxialcoolato), preferivelmente com ácido crômico, dicroma-to/ácido sulfúrico, piridínio-clorocromato, piridínio dicromato, ácido nitríco,dióxido manganês ou dióxido de selênio ou por desidrogenação catalítica,ou mais preferivelmente empregando-se oxidantes úteis sob condições dereação brandas, tal como oxidação TEMPO (TEMPO = 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-nitroxila) com alvejante, por exemplo, cloreto de sódio ouhipocloreto de cálcio, preferivelmente na presença de um sal de brometo,por exemplo, brometo de potássio, em um solvente apropriado, tal comocloreto de metileno e/ou água, ou com diacetoxiiodobenzeno em um solven-te apropriado, por exemplo, cloreto de metileno, em temperaturas, por e-xemplo, de 0 a 50°C; sob condições Swern, por exemplo, empregando-sedimetilsulfóxido na presença de cloreto de oxalila, por exemplo, em tempera-turas reduzidas, tal como de -90 a 0°C, preferivelmente na presença deuma base de nitrogênio terciário, tal como trietilamina ou diisopropiletilami-na; sob condições Corey-Kim, por exemplo, empregando-se dimetilsulfetona presença de N-cloro-succinimida; empregando-se condições Moffat-Pfitzner, por exemplo, oxidação com dimetilsulfóxido na presença de diciclo-exil-carbodiimida; oxidação Dess-Martin na presença de Dess-Martin-periodinano (1,1,1-triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona) em umsolvente apropriado, tal como cloreto de metileno, por exemplo, em tempe-raturas de 0 a 50°C; ou empregando-se complexo de SO3Zpiridina em dime-tilsulfóxido na ausência ou presença de um solvente apropriado tal comocloreto de metileno em temperaturas, por exemplo, de -30 a 30°C; ou com apreferência inferior empregando-se desidrogenação catalítica, por exemplo,na presença de prata, cobre, óxido de cromo de cobre ou óxido de zinco.Onde requerido, a estoiquiometria dos oxidantes é escolhida apropriada-mente para evitar a superoxidação.
A oxidação de um composto da fórmula IV (ou também compos-to de aldeído da fórmula V obtido preferivelmente como descrito acima) nocomposto da fórmula XVI pode, por exemplo, ocorrer com reagente Jones(CrO3 em ácido sulfúrico aquoso/acetona), com óxido manganês, com di-cromato de piridínio ou especialmente sob condições de oxidação Pinnick,por exemplo, por oxidação com cloreto de sódio ou hipocloreto de cálcio napresença de um ácido fraco, preferivelmente um diidrogenfosfato de alcali-metal, por exemplo, diidrogenfosfato de sódio, em um solvente apropriadoou mistura de solvente, por exemplo, um álcool, tal como terc-butanol, 2-metil-2-buteno e/ou água, em temperaturas, por exemplo, de 0 a 50°C. Aredução de um ácido composto da fórmula XVI então pode ocorrer empre-gando-se agentes de redução que fornecem a redução seletiva em um alde-ido da fórmula V em que R3 é hidrogênio e em que R, Ri, R3 e PG são comodefinidos sob a fórmula III. Os agentes de redução podem, por exemplo, serselecionados de hidretos complexos apropriados, tal como, e o composto dafórmula XVI pode também ser usado em uma forma com grupo carboxilaativado, por exemplo, como halogeneto de ácido, éster ativo, (por exemplo,misto) anidrido ou por ativação in situ, por exemplo, em uma forma ativa oupor ativação como descrito abaixo para o acoplamento de um composto dafórmula XVI e um composto da fórmula VI, por exemplo, no caso de um áci-do cloreto de um composto da fórmula XVI, a redução para um aldeído dafórmula V pode ocorrer com LiAIH(terc-butóxi)3 (lítio-tri(terc-butóxi)aluminioidreto) em um solvente apropriado, por exemplo, éter de 2-metoxietila (diglima), ou boroidreto de sódio ou complexos dos mesmos po-dem ser usados. Alternativamente, a redução pode ocorrer por hidrogena-ção na presença de catalisadores de hidrogenação parcialmente envenena-dos, por exemplo, sob condições de redução empregando-se palá-dio/hidrogênio e sulfato de bário em um solvente apropriado, tal como água,um álcool, tal como metanol ou etanol, dioxano, acetato de acetila ou mistu-ra de dois ou mais tais solventes, em temperaturas habituais, por exemplo,de 0 a 80°C.
Em uma outra modalidade de referida primeira modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, que compreende reagir um composto da fórmula V como exata-mente definido com a condição de que Ffe nele é hidrogênio sob condiçõesGrignard ou como Grignard com um reagente preparado por reação de umcomposto da fórmula VI,
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em que Hal é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, e PT é um grupode proteção de hidroxila, com um metal, para fornecer um composto da fór-mula VII,<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos sob a fórmula Ill e PT é um grupo deproteção de hidroxila, preferivelmente aquele que pode ser seletivamenteremovido sem a remoção do grupo de proteção PG1 por exemplo, 1-fenil-CrC7-alquila, tal como benzila, ou um sal do mesmo. Esta etapa de processocomo tal, bem como um composto da fórmula VII, ou um sal do mesmo,também forma modalidades da invenção. A diastereosseletividade destareação pode ser muito alta, por exemplo, maior do que 99 :1, que é, o outrodiastereoisômero possível não é praticamente observado. Isto mostra umaalta vantagem do uso do sistema de anel de pirrolidina para esta conversãoe desse modo também na síntese de inibidores de renina tal como aliskiren.
A reação preferivelmente ocorre com um metal reagindo-se como composto da fórmula Vl para fornecer o composto de metal corresponden-te, por exemplo, um composto de metal de lítio, sódio, ferro, zinco, lata, ín-dio, manganês, alumínio ou cobre, ou MnX, (alquil)3MnLi-, ou -CeX2 em queX é halogênio tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; ou um outro re-agente obtenível com combinações de metal, tal como Mg/Fe, ou ainda ou-tro com ácidos Lewis, tal como complexo de BF3'éter de dietila ou MgBr2, ousimilares, para fornecer um reagente como Grignard para reação comoGrignard, ou com magnésio fornecendo o reagente Grignard correspondentecom magnésio (Mg) como o metal para reação Grignard, em um solventeapropriado, por exemplo, um éter, tal como um éter cíclico, por exemplo,tetraídrofurano, um éter de alquila, por exemplo, éter de dietila, éter de terc-butilmetila, um hidrocarboneto, tal como tolueno, ou um hidrocarboneto ha-logenado, por exemplo, cloreto de metileno, em temperaturas, por exemplo,na faixa de O a 70°C. Os reagentes Grignard ou como Grignard ou compos-tos de lítio organo são preferidos, e reagentes Grignard ou como Grignardsão particularmente preferidos.Os composto de fórmula (VI) podem ser preparados de acordocom métodos bem conhecidos pela pessoa versada na técnica, vide, porexemplo, Houben-Weyl, Vol. 13/2a, página 53 - 526. Que é incorporado a-qui por referência.
Em uma outra modalidade da referida primeira modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, compreende desproteger um composto da fórmula Vll como exa-tamente definido por remoção do grupo de proteção de hidróxi PT, porexemplo, no caso de um grupo de proteção que pode ser removido por hi-drogenação tal como 1-fenil-CrC7-alquila, por exemplo, benzila, por hidro-genação catalítica, para fornecer um composto da fórmula VIII,
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em que R, R1 e PG são como definidos sob a fórmula Ill acima, ou um saldo mesmo. Esta etapa de processo como tal, bem como um composto dafórmula VIII, ou um sal do mesmo, também forma modalidades da invenção.
A desproteção ocõrre sob condições padrão, por exemplo, no caso de re-moção do grupo de proteção por hidrogenação com hidrogênio na presençade um catalisador, tal como um catalisador de metal nobre, por exemplo,paládio, que pode estar presente em um veículo, tal como carvão vegetal,em um solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo, metanol ouetanol, ou solventes não alcóolicos tal como (porém, não restritos a) toluenoou acetato de etila, em temperaturas apropriadas, por exemplo, na faixa de0 a 50°C.
Em uma outra modalidade da referida primeira modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, compreende oxidar um composto da fórmula Vlll no grupo hidróxiprimário para composto de aldeído da fórmula IX,<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos sob a fórmula Ill acima, ou um saldo mesmo, que em seguida cicliza-se espontaneamente para produzir umlactol da fórmula X,
<formula>formula see original document page 14</formula>
que, na mesma mistura de reação (in situ) ou após isolação e em uma etapade processo de separar, que como tal também forma uma modalidade dainvenção, é em seguida oxidado em uma Iactona da fórmula XI,
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que na fórmula X e Xl R, Ri e PG são como definidos para um compostoda fórmula Ill acima. Esta seqüência de etapas de reação de reação de umcomposto da fórmula Vlll para um composto da fórmula Xl como tal, bemcomo um composto da fórmula IX ou especialmente um composto da fórmu-la X e/ou XI, ou sais do mesmo, também forma modalidades da invenção. Aoxidação de um composto da fórmula Vlll resultando no Iactol da fórmula Xpreferivelmente ocorre sob as condições mencionadas serem preferidas pa-ra a oxidação de um composto da fórmula IV em um aldeído da fórmula V,por exemplo, com SO3Zpiridina na presença de dimetilsulfóxido em um sol-vente apropriado, tal como cloreto de metileno, preferivelmente na presençade uma base de nitrogênio terciário, tal como trietilamina, porexemplo, em temperaturas de -30 a 50°C. A oxidação subseqüente do com-posto da fórmula Xl pode ocorrer sob as mesmas condições de reação em-pregando-se um excesso de alguns dos reagentes acima mencionados oupode ser isolado e oxidado separadamente com outros reagentes, por e-xemplo, aqueles mencionados acima, mais preferivelmente empregando-seTEMPO/benzeno de diacetoxiiodo.
Alternativamente, ele pode também ser oxidado no álcool primá-rio sem afetar o álcool secundário para o composto Xl com o reagente TPAP(perrutenato de Tetra-N-propilamônio), por exemplo, de acordo com lit. ref.,S. Ley e outro, Synthesis, 639 (1994). Este método é particularmente preferido.
Em uma outra modalidade da referida primeira modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, que compreende reagir um composto da fórmula Xl como exata-mente definido, ou um sal do mesmo, com uma amina da Formula XII,
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(em que o nitrogênio de amido pode também ser protegido se desejado e ogrupo de proteção em seguida ser removido no composto protegido corres-pondente da fórmula XIII), ou um sal do mesmo, obtendo um composto dafórmula XIII,
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum sal do mesmo. Esta etapa de processo como tal, bem como um compos-to da fórmula XIII, ou um sal do mesmo, também forma modalidades da in-venção.
A reação preferivelmente ocorre sob condições padrão para aformação de uma amida de uma Iactona1 por exemplo, em um solvente a -propriado ou mistura de solvente, por exemplo, em um éter, tal como éter deterc-butilmetila, preferivelmente na presença de um catalisador bifuncionalcom um grupo acídico fraco e básico fraco, por exemplo, 2-hidroxipiridina oupirrolina, na presença de uma base apropriada, por exemplo, uma base denitrogênio terciário, tal como trietilamina, em temperaturas apropriadas, porexemplo, na faixa de O0C até a temperatura de refluxo de uma mistura dereação, por exemplo, de 0 a 85°C.
Em uma outra modalidade da referida primeira modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, compreende abrir o anel em um composto da fórmula Xlll porabertura de anel hidrogenolítica ou redutiva para um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum sal do mesmo. Esta etapa de reação como tal também forma uma mo-dalidade da invenção.
A abertura de anel redutiva preferivelmente ocorre sob condi-ções empregando metais apropriados como redutivas, por exemplo, sobcondições comparáveis àquelas de uma redução Birch com metais alcalinose amônia líquida, por exemplo, com sódio ou lítio na presença de amônialíquida (NH3) na presença ou ausência de um outro solvente ou mistura desolvente, tal como um éter, por exemplo, tetraidrofurano, e/ou um álcool, porexemplo, etanol, em baixas temperaturas, por exemplo, de -90 a -20°C, porexemplo, cerca de -78°C. Métodos de redução alternativos são possíveis,por exemplo, reação com cálcio em terc-butanol, outros métodos de reduçãocom cálcio, lítio-di-terc-butilbifenilido, magnésio em antraceno, ou similar,que não requer o uso de amônia líquida e baixas temperaturas (< -20°C).
Alternativamente, a abertura do anel pode ser executada porhidrogenação. Tais métodos são bem conhecidos na técnica e são descri-tos, por exemplo, em Houben-Weyl, Volume 11/1, Stickstoffverbindungen II,página 968 - 971 ou D. Tourwé, e outro, Tetrahedron, 54, 1753 (1998).
Em uma outra modalidade da referida primeira modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, compreende desproteger um composto da fórmula XIV para forne-cer o composto correspondente da fórmula XV,
<formula>formula see original document page 17</formula>
que é farmaceuticamente ativo, especialmente como um inibidor de renina,em que R e Ri são como definidos para um composto da fórmula I, ou umsal do mesmo; e, se desejado, converter um composto livre obtenível dafórmula XV em um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmula XVou um sal diferente do mesmo. Por exemplo, se PG é (que é preferido) umgrupo CrCr-alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila, a remoção podeocorrer sob condições habituais, por exemplo, na presença de um ácido, talcomo ácido hidroálico, em um solvente apropriado, tal como dioxano, porexemplo, em temperaturas de O a 5OcC, por exemplo, em temperatura am-biente.
Um aspecto especialmente importante da invenção refere-se aoprocesso para a fabricação de um composto da fórmula XV, ou um sal domesmo, compreendendo primeiro abrir o anel em um composto da fórmulaXlll como descrito acima reduzindo-o seletivamente a um composto da fór-mula XIV como descrito acima, ou um sal do mesmo, e em seguida despro-teger um composto da fórmula XIV para fornecer o composto corresponden-te da fórmula XV, ou um sal do mesmo, e, se desejado, converter um com-posto livre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenível no com-posto livre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.
Em uma outra segunda modalidade de acordo com a invenção,um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, quecompreende reagir um composto da fórmula XVI (que pode ser obtido comodescrito acima ou primeiro oxidando-se um composto da fórmula IV em queR3 é hidrogênio, esta reação pode fazer uso de tais oxidantes que induzema um aldeído correspondente da fórmula V, ou um sal do mesmo, e entãooxidar o aldeído da fórmula V também no ácido carbônico da fórmula XVI,ou um sal do mesmo, por exemplo, por reações análogas àquelas descritasacima) como descrito acima, ou um sal do mesmo (obtenível preferivelmen-te como descrito acima onde a síntese de um composto da fórmula XVI éprimeiro descrito) em que R, Ri e PG são como definidos acima para umcomposto da fórmula III, ou um sal do mesmo, com um reagente capaz deativar o grupo carboxila, especialmente capaz de transformá-lo em um hale-to de ácido, um anidrido de ácido misto, uma imidazolida de carbonila ouuma "amida Weinreb", e em seguida reagi-lo com um derivado metalo-orgânico de um composto da fórmula Vl como definido acima, especialmen-te um derivado zinco, Htio ou magnésio, para um composto da fórmula XVII,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill ePT é como definido para um composto da fórmula VI, ou um sal do mesmo.Esta etapa de processo como tal, bèm como um composto da fórmula XVII,ou um sal do mesmo, também forma modalidades da invenção.
A ativação do grupo carboxila em um composto da fórmula XVIpara formar um derivado reativo do mesmo preferivelmente ocorre sob con-dições de condensação habituais, onde entre os possíveis derivados reati-vos de um ácido da fórmula XVI ésteres reativos (tal como o hidroxibenzotri-azol (HOBT), pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou éster de N-hidroxissuccinimida), imidazolida, uma "amida Weinreb", halogenetos deácido (tal como o brometo ou cloreto de ácido) ou anidridos reativos (tal co-mo anidridos mistos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétri-cos) são preferidos. Os derivados de ácido carbônico podem também serformados in situ. A reação é realizada dissolvendo-se os compostos de fór-mula XVI em um solvente adequado, por exemplo, um hidrocarboneto halo-genado, tal como cloreto de metileno, /V,A/-dimetilformamida, N1N-dimetilacetamida, /V-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma misturade dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada, porexemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou A/-metilmorfolina e, se oderivado reativo do ácido da fórmula Il for formado in situ, um agente de a-coplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do ácidocarbônico de fórmula XVI in situ, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfí-nico (BOPCi); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-A/,/V,A/',/V-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N\ N'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1 -ilóxi)-tripirrolidinofosfônio-hexa-fluorofosfato (PyBOP), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi-da/hidroxibenzotriazol ou/1 -hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ouEDC/HOAt) ou HOAt sozinho, ou com (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina. A mistura de reação é preferivelmente agitada em uma temperaturadentre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre O0C e 30°C, porexemplo, em temperatura ambiente. A reação é preferivelmente realizadasob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
A reação subseqüente com um derivado metalo-orgânico de umcomposto da fórmula VI, especialmente um derivado zinco, lítio ou magné-sio, ou um outro derivado de manganês, alumínio ou cobre, então preferi-velmente ocorre sob condições habituais, por exemplo, análogas às condi-ções Grignard ou como Grignard mencionadas acima para uma reação deum composto da fórmula Vl com um aldeído da fórmula V.
Em uma outra modalidade da referida segunda modalidade dainvenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaliskiren, compreende reduzir um composto da fórmula XVII sob condiçõesestereosseletivas e desproteger o composto resultante sob remoção do gru-po de proteção de hidróxi PT para fornecer um composto da fórmula Vlllcomo descrito acima, ou um sal do mesmo.
A redução sob condições estereosseletivas preferivelmente o-corre na presença de um redutor estereosseletivo, tal como LiAIH(0-terc-butil)3, LiBH(sec-butil)3 (Selectride®), selectrídeo de potássio, ou boroidre-to/oxaazaborolidina (("CBS-catalisador" originalmente baseado no trabalhode Corey, Bakshi e Shibata, sintetizável in situ de um álcool de amino eborano), ou por hidrogenação estereosseletiva, por exemplo, na presençade catalisador tal como [Ru2CI4((S- ou R-)BINAP)]NEt3; as reações ocorremsob condições habituais, por exemplo, em solventes apropriados, tal comotetraidrofurano, metanol, etanol, ou misturas de dois ou mais tais solventes,por exemplo, em temperaturas de -80 a 50°C. (vide, por exemplo, Rüeger eoutro, Tetrahedron Letters, 2000, 41. 10085).
A desproteção em seguida ocorre sob condições padrão, porexemplo, se PT for um grupo de proteção que pode ser removido por hidro-genação tal como 1-fenil-CrC7-alquila, por exemplo, benzila, por hidrogena-ção catalítica, por exemplo, sob condições análogas àquelas mencionadasacima para a desproteção de um composto da fórmula VII.
Um composto da fórmula Vlll pode também ser reagido a umcomposto da fórmula X, ou um sal do mesmo, como descrito acima, que emseguida pode ser também reagido por meio das etapas de reação mostra-das acima para produzir um composto da fórmula XV, ou um sal do mesmo.
Alternativamente, um composto da fórmula Vlll como definidoacima, ou um sal do mesmo, obtenível ou preferivelmente obtido de acordocom a primeira ou a segunda modalidade da invenção, pode também serreagido a um composto da fórmula XVIII,<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum sal do mesmo, por abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica do anelde pirrolidina. Esta etapa de processo como tal, bem como um composto dafórmula XVIII, ou um sal do mesmo, também forma uma modalidade da in-venção. A abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica preferivelmente ocor-re sob condições como àquelas mencionadas acima para a abertura do anelem um composto da fórmula XIV.
Alternativamente, um composto da fórmula Vll como definidoacima, ou um sal do mesmo, obtenível ou preferivelmente obtido de acordocom a primeira ou a segunda modalidade da invenção, pode também serreagido para um composto da fórmula XVIII diretamente sem a etapa dedesproteção separada,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum sal do mesmo, por abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica do anelde pirrolidina. Esta etapa de processo como tal, bem como um composto dafórmula XVIII, ou um sal do mesmo, também forma uma modalidade da in-venção. A abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica preferivelmente ocor-re sob condições como àquelas mencionadas acima para a abertura do anelem um composto da fórmula XIV. Este método é particularmente preferidoquando PT é um grupo de proteção removível sob as condições da aberturaredutiva, em particular, se PT for fenil-CrC7-alquila, tal como benzila.
Um composto da fórmula XVIII pode em seguida se oxidado emuma outra modalidade da primeira ou segunda modalidade da invenção emum processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren,(comparável como um composto da fórmula Vlll por meio de um aldeídocom anel de pirrolidina aberto análogo a um composto da fórmula IX, prefe-rivelmente sob condições como descrito para tal reação) para um Iactol dafórmula XIX,
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum sal do mesmo (em que igualmente esta reação bem como um compostoda fórmula XIX , ou um sal do mesmo, como tal são também modalidadesda presente invenção), que, na mesma mistura de reação (in situ) ou apósisolação, é em seguida oxidado em uma Iactona da fórmula XX
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula III, ouum sal do mesmo (onde esta reação como tal é também um modalidade dapresente invenção), a reação preferivelmente ocorre sob condições análogoàquele descritas acima para a oxidação de um composto da fórmula X emum composto da fórmula XI. Uma Iactona da fórmula XX, ou um sal domesmo, pode também ser obtido diretamente de um composto da fórmulaXVIII. Neste caso, a reação também preferivelmente ocorre sob condiçõesanálogas àquelas descritas acima para a oxidação de um composto da fór-mula X em um composto da fórmula XI. Uma Iactona da fórmula XX, ou umsal do mesmo, é também uma nova modalidade preferida de acordo com ainvenção.
Um composto da fórmula XX pode em seguida, em uma outramodalidade da primeira ou segunda modalidade da invenção em um pro-cesso para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, ser reagidocom um composto da fórmula Xll definido acima (se em forma protegidacom desproteção do nitrogênio de amida), preferivelmente sob condições dereação análogas como descritas aqui, para um composto da fórmula XIVcomo descrito acima, ou um sal do mesmo (onde esta reação como tal tam-bém é uma modalidade da invenção. O último pode em seguida ser despro-tegido como descrito acima para fornecer o produto final da fórmula XV des-crito acima, ou um sal do mesmo.
Em uma terceira modalidade da invenção, um processo para asíntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, que compreende reagirum composto da fórmula VII, ou um sal do mesmo, como definido acima(obtenível de acordo com a primeira ou segunda modalidade da invenção)por abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica para um composto da formula XXI,
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R, Ri e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill ePT é um grupo de proteção de hidróxi, ou um sal do- mesmo, (em que estaetapa de reação como tal, bem como um composto da fórmula XXI, ou umsal do mesmo, especialmente em que PG = benziloxicarbonila e PT é benzi-la ou em que PG é hidrogênio e PT é benzila, também forma modalidadesda invenção. A abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica preferivelmenteocorre sob condições como àquelas mencionadas acima para a abertura doanel em um composto da fórmula XIV. Um composto da fórmula XXI, ou umsal do mesmo, pode em seguida ser reagido em analogia a um composto dafórmula Vlll acima por remoção do grupo de proteção para fornecer umcomposto da fórmula XVIII como descrito acima, ou um sal do mesmo, quepode em seguida ser também transformado, por exemplo, por meio de com-postos XIX e XX e XIV e preferivelmente sob condições de reação análogas,ou em cada caso um sal do mesmo, para um composto da fórmula XV comodefinido acima, ou um sal do mesmo.
Em uma quarta modalidade da invenção, um processo para asíntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, que compreende reagirum composto da fórmula X, ou um sal do mesmo, como definido acima, porabertura de anel redutiva ou hidrogenolítica para um composto da fórmulaXIX como mostrado acima, ou um sal do mesmo, cuja reação tal é tambémuma modalidade da invenção. A abertura de anel redutiva ou hidrogenolíticapreferivelmente ocorre sob condições como àquelas mencionadas acimapara a abertura do anel em um composto da fórmula XIV.
Em uma outra modalidade da referida quarta modalidade da in-venção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como alis-kiren, compreende oxidar um composto da fórmula XIX, ou um sal do mes-mo, para fornecer um composto de Iactona da fórmula XX, ou um sal domesmo, como descrito acima (preferivelmente sob condições de reaçãoanálogas aquelas para a oxidação de um composto da fórmula X para umcomposto da fórmula Xl como fornecido acima) que, em ainda uma outramodalidade da referida quarta modalidade da invenção, pode em seguidaser reagido com um composto da fórmula XII, ou um sal do mesmo, comodescrito acima, preferivelmente sob condições de reação análogas àquelasdescritas para reação de um composto da fórmula Xl com um composto dafórmula XII, para fornecer um composto da fórmula XIV como descrito aci-ma, ou um sal do mesmo, que pode em seguida, em uma outra modalidadeda referida quarta modalidade da invenção, ser desprotegido em um com-posto da fórmula XV, ou um sal do mesmo, como descrito acima, preferi-velmente sob condições análogas como descrito acima para a desproteçãode um composto da fórmula XIV.
Em uma quinta modalidade da invenção, um processo para asíntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, que compreende reagirum composto da fórmula Xl como descrito acima, ou um sal do mesmo, porabertura de anel redutiva ou hidrogenolítica para fornecer um composto dafórmula XX, ou um sal do mesmo, como descrito acima (onde esta reaçãocomo tal também forma uma modalidade da invenção). A abertura de anelredutiva ou hidrogenolítica preferivelmente ocorre sob condições como à-quelas mencionadas acima para a abertura do anel em um composto dafórmula XIV.
Em uma outra modalidade da referida quinta modalidade da in-venção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como alis-kiren, que compreende reagir um composto da fórmula XX, ou um sal domesmo, com um composto da fórmula XII, ou um sal do mesmo, como des-crito acima, preferivelmente sob condições de reação análogas àquelasmencionadas acima para reação de um composto da fórmula Xl com umcomposto da fórmula XII, para fornecer um composto da fórmula XIV comodescrito acima, ou um sal do mesmo, que pode em seguida, em uma outramodalidade da referida quinta modalidade da invenção, ser desprotegido emum composto da fórmula XV, ou um sal do mesmo, como descrito acima,preferivelmente sob condições de reação análogas àquelas descritas acimapara a desproteção de um composto da fórmula XIV.
Em uma sexta modalidade da invenção, um processo para asíntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren, que compreende reagirum composto da fórmula V como descrito acima, ou um sal do mesmo, emque R3 é hidrogênio, com um composto da fórmula XXII,
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Y é Ph3P+ ou (AIqO)2P(O) em que Alq é preferivelmente alquila, porexemplo, CrC7-alquila, (ambos os quais podem também ser preparados insitu, respectivamente) e Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, resultando em um composto da fórmula XXIII,
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill eRx é como definido para um composto da fórmula XXII; ou um sal do mes-mo. Esta etapa de processo como tal, bem como um composto da fórmulaXXIII, ou um sal do mesmo, também forma modalidades da invenção. Aqui areação pode ocorrer na presença de uma base adequada, por exemplo, hi-dreto de sódio, butillítio, hexillítio, cicloexillítio ou diisopropilamida de lítio, emsolventes apropriados, tal como éteres, por exemplo, tetraidrofurano, hidro-carbonetos, por exemplo, tolueno, ou hidrocarbonetos halogenados, por e-xemplo, cloreto de metileno ou misturas de dois ou mais tais solventes, porexemplo, em temperaturas entre -78°C e 100°C.
Em uma outra modalidade da referida sexta modalidade da in-venção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como alis-kiren, que compreende reagir um composto da fórmula XXIII, ou um sal domesmo, sob abertura redutiva ou hidrogenolítica do anel de pirrolidina e for-mação de um anel de aziridino na fórmula XXIII para fornecer um compostoda fórmula XXIV,
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R, R1 e PG são como definidos para um composto da fórmula Ill eRx é como definido para um composto da fórmula XXII, ou um sal do mes-mo. Esta etapa de processo como tal, bem como um composto da fórmulaXXIV, ou um sal do mesmo, também forma modalidades da invenção. A a-bertura de anel redutiva ou hidrogenolítica preferivelmente ocorre sob condi-ções como àquelas mencionadas acima para a abertura do anel em umcomposto da fórmula XIV.
Em uma outra modalidade da referida sexta modalidade da in-venção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como alis-kiren, que compreende reagir um composto da fórmula XXIV, ou um sal domesmo, sob abertura de anel para fornecer um composto da fórmula XX, ouum sal do mesmo, se Rx no composto da fórmula for OH (ou se ele for hi-dróxi protegido e o grupo de proteção de hidróxi for removido primeiro parafornecer OH). A reação de abertura de anel pode, por exemplo, ocorrer sobcondições acídícas ou básicas, preferivelmente na presença de solventesapropriados, por exemplo, álcoois tais como etanol ou metanol , éteres, talcomo tetraidrofurano, hidrocarbonetos, tal como tolueno, ou hidrocarbonetoshalogenados, tal como cloreto de metileno, por exemplo, em temperaturasentre O0C e a temperatura de refluxo da respectiva mistura de reação. Umcomposto da fórmula XX, ou um sal do mesmo, pode em seguida, em umaoutra preferida modalidade da sexta modalidade da invenção, ser convertidoem um composto da fórmula XIV como descrito acima, ou um sal do mes-mo, reagindo-o com um composto da fórmula Xll como definido acima paraum composto da fórmula XIV como definido acima, preferivelmente sobcondições de reação análogas àquelas mencionadas acima; que, em umaoutra preferida modalidade da sexta modalidade da invenção, pode em se-guida ser desprotegido para um composto da fórmula XV, ou um sal domesmo, preferivelmente sob condições análogo àquele descritas acima paraa desproteção de um composto da fórmula XIV.
Ainda em uma outra modalidade da referida sexta modalidadeda invenção, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal comoaüskiren, que compreende reagir um composto da fórmula XXIV, ou um saldo mesmo, em que Rx é NH-CH2C(CH3)2-CoNH2, sob abertura de anel(com condições preferivelmente análogas àquelas descritas no parágrafoprecedente) para fornecer um composto da fórmula XIV, ou um sal do mes-mo. O último pode em seguida, em uma outra preferida modalidade preferi-da desta versão da sexta modalidade da invenção, ser desprotegido paraum composto da fórmula XV, ou um sal do mesmo, preferivelmente sobcondições análogas àquelas descritas acima para a desproteção de umcomposto da fórmula XIV.
Todas estas diferentes rotinas de síntese mostram que com ocomposto da fórmula Ill um novo composto altamente importante foi desco-berto ser um intermediário central para diversas rotinas de sínteses possí-veis especialmente para a síntese de inibidores de renina tal como aliskiren.Portanto, este composto da fórmula III, ou um sal do mesmo, bem como suasíntese forma modalidades altamente muito preferidas da invenção.
São listadas abaixo definições de vários termos usados paradescrever os novos intermediários e etapas de síntese da presente inven-ção. Estas definições, ou por substituição de uma, mais do que uma ou to-dos símbolos ou expressões gerais usados na presente descrição e dessemodo, produzindo modalidades preferidas da invenção, preferivelmente a -plicam-se aos termos como eles são usados em toda a especificação a me-nos que eles sejam de outro modo limitado, em casos específicos individu-almente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu-indo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, áto-mos de carbono, a referida porção sendo de cadeia linear ou ramificada (u-ma ou mais vezes) e ligada por meio de um carbono terminal ou não termi-nal. CrC7-alquila ou inferior, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptilaou preferivelmente CrC4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila,sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; onde halo é mencionado, estepode significar que um ou mais (por exemplo, até três) átomos de halogênioestão presentes, por exemplo, em halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometi-Ia, 2,2-difluoroetila ou 2,2,2-trifluoroetila.
A alquila preferivelmente tem até 20 átomos de carbono e émais preferivelmente Ci-C7-alquila. A alquila é de cadeia linear ou ramificada(uma, ou se desejado e possível, mais vezes). Muito preferida é metila.
Alcoxialquila é alquila (que é preferivelmente como exatamentedefinido) que é substituída em um carbono, preferivelmente em um carbonoterminal (na posição ω), com um grupo alquilóxi (= alcóxi) em que alquila écomo definida acima, preferivelmente CrC7-alcóxi. Como alcoxialquila, 3-metoxipropila é especialmente preferida.
Os grupos de proteção podem estar presentes (vide tambémsob "Condições Gerais de Processo") e devem proteger os grupos funcio-nais envolvidos contra reações secundárias indesejáveis, tal como acila-ções, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares.
É uma característica dos grupos de proteção que eles proporcionam si pró-prios facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejáveis, para remo-ção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade deenzima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, eque eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista conhece,oupode facilmente estabelecer, que os grupos de proteção são adequadoscom as reações mencionadas aqui anteriormente e a seguir. Preferivelmen-te, se dois ou mais grupos de proteção estiverem presentes em um interme-diário mencionado aqui, eles são escolhidos a fim de que, se um dos gruposprecisar ser removido, este pode ser feito seletivamente, por exemplo, em-pregando-se dois ou mais grupos de proteção que são cliváveis sob diferen-tes condições, por exemplo, uma classe por hidrólise fraca, a outra por hi-drólise sob condições mais resistentes, uma classe por hidrólise na presen-ça de um ácido, a outra por hidrólise na presença de uma base, ou umaclasse por clivagem redutiva (por exemplo, por hidrogenação catalítica), aoutra por hidrólise, ou similares.
Como grupo de proteção de hidroxila, qualquer grupo que é a-propriado para proteção reversível de grupos hidróxi é possível, por exem-plo, àqueles mencionados nos livros didáticos padrões sob "Condições Ge-rais de Processo". Um grupo de proteção de hidroxila pode, exatamentereferir-se a alguns exemplos, ser selecionados um grupo compreendendo(especialmente consistindo em) um grupo de proteção de silila, especial-mente diaril-alquila inferior-silila, tal como difenil-terc-butilsilila, ou mais pre-ferivelmente trialquilsilila inferior, tal como terc-butildimetilsilila ou trimetilsili-la; um grupo acila, por exemplo, alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoíla;alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila (Boc), ou fenil-alcoxi-carbonila inferior, tal como benziloxicarbonila; tetraidropiranila; 1-fenil-alquilainferior não substituída ou substituída, tal como benzila ou p-metoxibenzila,e metoximetila. Boc (seletivamente removível por hidrólise) e benzila (seleti-vamente removível por hidrogenação) são especialmente preferidos.
Como grupo de proteção de amino, qualquer grupo que é apro-priado para proteção reversível de grupos hidróxi é possível, por exemplo,àqueles mencionados nos livros didáticos padrão sob "Condições Gerais deProcesso". Um grupo de proteção de amino pode, exatamente referir-se aalguns exemplos, ser selecionado de um grupo compreendendo (especial-mente consistindo em) acila (especialmente o resíduo de um ácido carbôni-co orgânico ligado por meio de seu grupo de carbonila ou um ácido sulfônicoorgânico Iigador por seu grupo sulfonila), arilmetila, mercapto eterificado,2-acil-alq inferior-1 -enila, silila ou N-alquilpirrolidinilideno inferior. Os gruposde proteção de amino preferidos são alcoxicarbonila inferior, especialmenteterc-butoxicarbonila (Boc), fenil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxi-carbonila, fluorenil-alcoxicarbonila inferior, tal como fluorenilmetoxicarbonila,2-alcanoíla inferior-alq inferior-1-en-2-ila e alcoxicarbonila inferior-alq inferior-1-en-2-ila, com mais preferência sendo dada à isobutirila, benzoíla, fenoxia-cetila, 4-terc-butilfenoxiacetila, Ν,Ν-dimetilformamidinila, N-metilpirrolidin-2-ilideno ou especialmente terc-butoxicarbonila.
Um grupo X diferente de hidróxi ou hidrogênio é preferivelmenteum grupo de partida, por exemplo, halo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou aporção de acilóxi derivada de um ácido sulfônico orgânico, tal como a alca-nossulfonilóxi, especialmente C-i-C7-alcanossulfonilóxi, por exemplo, meta-nossulfonilóxi, haloalcanossulfonilóxi, especialmente halo-C1-C7-alcanos-sulfonilóxi, tal como trifluorometanossulfonilóxi, ou arilsulfonilóxi não substi-tuído ou substituído, tal como toluolsulfonilóxi (tosilóxi).
Arila não substituída ou substituída é preferivelmente uma por-ção de arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica outricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muito preferi-das), naftila (muito preferidas), indenila, fluorenila, acenaftilenila, fenilenilaou fenantrila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especial-mente uma a três, porções, preferivelmente independentemente seleciona-das do grupo consistindo em CrC7-alquila, C-i-C7-alquenila, CrC7-alquinila,halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro,bromo ou iodo, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilóxi, amino, mono- oudi-(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, CrC7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C-Talcoxicar-bonila, fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila, fenil-Ci-C7-alquiloxicarbonila, naf-til-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, feni-la, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano,sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrCy-alquil e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila e nitro.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de fórmula XV ou geralmente sais de qualquer dos intermedi-ários mencionados aqui, onde sais não são excluídos por razões químicasque a pessoa versada facilmente facilmente entenderá. Estes podem serformados onde os grupos de formação de sal, tal como grupos básicos ouacídicos, estão presentes que podem existir em forma dissociada pelo me-nos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 410 em soluçõesaquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida, especial-mente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosde fórmula XV ou qualquer dos intermediários mencionados aqui com umátomos de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou amino), especialmenteos sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são,por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico,ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidoscarboxílicos, fosfóricos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acéti-co, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácidocítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido ma-léico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido meta-no- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzeno-ssulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, á-cido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ououtros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbiço.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, sais podem também ser formados com bases, por exem-plo, sais de metal ou amônio, tal como metal alcalino ou sais de metal alca-Iino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnéssio, ou cálcio, ousais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal como mo·noaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, oubases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem estão pre-sentes na mesma molécula, um composto dè fórmula XV ou qualquer dosintermediários mencionados aqui podem também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação de compostos dafórmula XV ou em geral para qualquer dos intermediários mencionados aquié também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo,picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas os sais farmaceutica-mente aceitáveis ou compostos livres da fórmula XV são empregados (emque aplicável compreendido em preparações farmacêuticas), e estes são,portanto, preferidos pelo menos no caso de compostos da fórmula XV.
Em vista da ligação íntima entre os compostos e intermediáriosna forma livre ou na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podemser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identifica-ção dos compostos ou sais dos mesmos, qualquer referência a "compos-tos", "materiais de partida" e "intermediários" anteriormente e a seguir, es-pecialmente ao(s) composto(s) da fórmula XV, deve ser entendido comoreferindo-se também a um ou mais sais dos mesmos ou uma mistura de ummaterial de partida, intermediário ou composto livre correspondente e um oumais sais dos mesmos, cada do qual destina-se incluir também qualquersolvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fór-mula XV, ou sal de qualquer um ou mais dos mesmos, como apropriado eexpediente e se não explicitamente de outro modo mencionado. Diferentesformas de cristal podem ser obteníveis e em seguida são também incluídas.
Onde a forma plural é usada para compostos, materiais de par-tida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios esimilares, esta destina-se significar um (preferido) ou mais composto(s) sim-ples, sal(is), preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s), distúrbio(s) ousimilares, quando o artigo singular ou indefinido ("um", "uma") é usado, istonão destinado excluir o plural, porém, apenas preferivelmente significa "um".
Os materiais de partida são especialmente os compostos dafórmula I, VI, Xll e/ou XXI mencionado aqui, intermediários são especial-mente compostos da fórmula III, IV, V, VII, VIII, IX, Χ, XI, XIII, XIV, XVI, XVII,XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII e/ou XXIV.
A invenção refere-se também aos métodos de síntese dos mate-riais de partida (por exemplo, da fórmula I, VI, Xll e/ou XXI) e especialmenteos intermediários da fórmula III, IV, V, VII, VIII, IX, Χ, XI, XIII, XIV, XVI, XVII,XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII e XXIV mencionados acima de seus respectivosprecursores como mencionado acima, incluindo métodos com a etapa únicade uma seqüência induzindo ao um composto da fórmula XV, mais do queuma ou todas as etapas da referida síntese e/ou substâncias farmaceutica-mente ativas, especialmente inibidores de renina, mais preferivelmente alis-kiren, incluindo métodos com as a etapa única de uma seqüência induzindoao um composto da fórmula XV, mais do que uma ou todas as etapas dareferida síntese e/ou substâncias farmaceuticamente ativas, e/ou seu uso nasíntese de compostos farmaceuticamente ativos, tal como inibidores de re-nina, especialmente aliskiren.
Condições Gerais de Processo
As seguintes, de acordo com o conhecimento de uma pessoaversada na técnica cerca de possíveis limitações no caso de reações sim-ples, aplicam-se em geral a todos os processos mencionados anteriormentee a seguir, enquanto as condições de reação especificamente mencionadasacima ou abaixo são preferidas:
Em qualquer das reações mencionada anteriormente e a seguir,grupos de proteção podem ser usados onde apropriado ou desejado, mes-mo se este não for especificamente mencionado, para proteger grupos fun-cionais que não pretendem tomar parte em uma determinada reação, e elespodem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apropriados ou deseja-dos. As reações compreendendo o uso grupos de proteção são, portanto,incluídas como possíveis onde quer que reações sem menção específica deproteção e/ou desproteção sejam descritas nesta especificação.
Dentro do escopo da descrição apenas um grupo facilmente re-movível que não é constituinte do particular produto desejado de fórmula XVé designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indique deoutro modo. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, osgrupos de proteção a si mesmos, e as reações apropriadas para sua intro-dução e remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referênciapadrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups em Organic Chemis-try", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, in T. W. Greene and P. G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley,Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross and J.Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Yorque 1981, em "Methodender organischen Chemie" (Methods de Organic Chemistry), Houben Weyl, A-edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakub-ke and H. Jeschkeit, "Aminossáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Pep-tides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosacchari-de und Derivate" (Chemistry de Carbohydrates: Monosaccharides and Deri-vatives), Georg Thieme Verlag1 Stuttgart 1974. Uma característica dos gru-pos de proteção é que eles podem ser facilmente removidos (isto é, sem aocorrência de reações secundárias indesejáveis), por exemplo, por solvólise,redução, fotólise, ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exem-plo, por clivagem enzimática). Diferentes grupos de proteção podem ser se-lecionados de modo que eles possam ser removidos seletivamente em dife-rentes etapas enquanto outros grupos de proteção permanecem intactos. Asalternativas correspondentes podem ser selecionadas facilmente pela pes-soa versada na técnica daquelas fornecidas nos trabalhos de referência pa-drão mencionados acima ou na descrição ou dos exemplos fornecidos aqui.
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem serrealizadas sob condições de reação que são conhecidas ger se, preferivel-mente aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, habitualmen-te, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou di-Iuentes que são inertes com relação aos reagente usados e os dissolve, naausência ou presença de agente neutralizantes, de condensação ou catali-sadores, por exemplo, permutadores de íon, tal como permutadores de cá-tion, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dosreagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, emuma faixa de temperatura de cerca de -IOO0C a cerca de 190°C, preferivel-mente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo,a de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, a de -20 a 40°C ou em tempe-ratura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em uma vaso fechado, ondeapropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sobuma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesmencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquila inferior- alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres,tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos,por exemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líqui-dos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1-ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados,por exemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, talcomo dimetilformamida ou dimetilacetamida, bases, tal como bases de ni-trogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, ani-dridos de ácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóico inferior,por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramifica-dos, tal como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas dos mesmos,por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado nadescrição dos processos. Tal mistura de solventes pode também ser usadana preparação, por exemplo, por cromatograíia ou divisão. Onde requeridosou desejados, solventes absolutos ou livres de água podem ser usados.
Onde requerido, a preparação de misturas de reação, especial-mente a fim de isolar os intermediários ou compostos desejados, segue eta-pas e procedimentos habituais, por exemplo, selecionados do grupo com-preendendo, porém não limitados à, extração, neutralização, cristalização,cromatografia, evaporação, secagem, filtragem, centrifugação e similares.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo emque um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio doprocesso é usado como material de partida e as etapas de processo restan-tes são realizadas, em que um material de partida é formado sob condiçõesde reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, na forma pro-tegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo deacordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e pro-cessado também in situ. No processo da presente invenção aqueles materi-ais de partida são preferivelmente usados que resultam em compostos defórmula XV descritos como sendo preferidos. A preferência especial é dadaàs condições de reação que são idênticas ou análogas àquelas menciona-das nos exemplos. A invenção refere-se também a novos compostos de par-tida e intermediários descritos aqui, especialmente aqueles induzindo aoscompostos mencionados como aqui preferidos.
A invenção especialmente refere-se a qualquer dos métodosdescritos anteriormente e a seguir que induzem ao aliskiren, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção semlimitar o escopo desta, enquanto eles por outro lado representam modalida-des preferidas das etapas de reação, intermediários e/ou o processo de fa-bricação de aliskiren, ou sais dos mesmos.
Onde mencionado nos Exemplos, "boc" significa terc-butoxicarbonila.
Exemplos:
I. Síntese de éster de terc-butila de ácido (1S. 3S. 5S)-5-terc-butoxicarboniloximetil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenillpirrolidina-1 -carboxílico 3.
<formula>formula see original document page 37</formula>
A Variante empregando cloreto de tionila: Uma solução de2,16g de éster de terc-butila de éster de (2S, 4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzil]5-metil-hexila de ácido carbônico 1 em30 mL de tolueno seco é tratada com 1,07g de piridina e 0,68 g de cloretode tionila é adicionado em gotas em temperatura ambiente. A mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante 3 horas e 0,22g de etanol e 30 mLde água são adicionados. O sistema de duas fases é extraído e a camadaorgânica removida e lavada com 20 mL de solução de sulfato de hidrogêniode sódio aquosa a 10% seguida por 20 mL de solução de bicarbonato desódio aquosa saturada. Finalmente a fase orgânica é lavada duas vezescom 20 mL de água e o solvente removido in vácuo para fornecer um óleo.
Cromatografia em sílica-gel, eluindo com misturas de heptano/acetato deetila fornece, por exemplo, 1,04 g de 3 como um óleo com um [a]d negativo(mensurado:, por exemplo, - 39,1) ac=1, CHCI3.<formula>formula see original document page 38</formula>
B Variante empregando metanossulfonilcloreto: Uma soluçãode 1,98 g de éster de terc-butila de éster de (2S, 4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzil]5-metil-hexila deácido carbônico 1 em 20 mL de tolueno seco é tratada com 0,044 g de dime-tilaminopiridina e 0,55 g de trietilamina e resfriada para 0°C. Metanossulfo-nilcloreto (0,43 g) é adicionado em gotas e a reação mistura é aquecida atéa temperatura ambiente e agitada durante 30 horas. A mistura é diluída commL de água e a camada orgânica separada. A camada orgânica é lavadacom 20 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e finalmen-te a fase orgânica é lavada duas vezes com 20 mL de água e o solventeremovido in vácuo para fornecer um óleo. Cromatografia em sílica-gel, elu-indo com misturas de heptano/acetato de etila fornece, por exemplo, 1,64 gde 3 como um óleo. O produto mostra um [a]d negativo (mensurado:, porexemplo, - 39,1) a c= 1, CHCI3.
C Variante empregando trifenilfosfina/iodo: Uma solução de1,48 g de éster de terc-butila de éster de (2S, 4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzil]5-metil-hexila deácido carbônico 1 em 15 mL de tolueno/acetonitrila seco (85/15) é tratadacom 0,58 g de imidazol em temperatura ambiente. Trifenilfosfina (1,14g) éadicionada, seguido por adição em gotas de uma solução de 1,11g de iodoem 15 Ml de tolueno/acetonitrila (85/15) dentro de 15 minutos. A mistura dereação é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e extinguidacom 20 mL de uma solução a 5% de tiossulfato de sódio. A fase orgânica éseparada e lavada duas vezes com 20 mL de salmoura. O solvente é remo-vido sob vácuo e o óleo resultante é cromatografado em sílica-gel para for-necer, por exemplo, 1,24 g de 3 como um óleo.Variante empregando resina de permuta de íon:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Massa exata = 55
Massa exata = 537
Fórmula molecular = C29H49N09 Fórmula molecular = C29H47N08
45,70 G de éster de terc-butila de éster de (2S, 4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzil]5-metil-hexila deácido carbônico 1 (HPLC 95,0% b.a., 78,1 mmols) são em temperatura am-biente dissolvido em 390 ml de acetonitrila. À solução são adicionados 11,6g (55,0 mequ) Amberlyst 15 (Fluka 06423, 4,7 mequ/g). A mistura resultanteé agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, a filtra-gem e evaporação do filtrado a 50°C e 2 KPa (20 mbar) forneceu o resíduoas um óleo incolor claro. Pureza de HPLC 97,2% b.a.
O material de partida 1 pode ser preparado de acordo com oseguinte método:
Preparação de composto 1 por redução da aril cetona correspondente comLiBH4
Em um frasco de três gargalos de 350 ml são dissolvidos 34,5 g(62,3 mmols) de bis-Boc-aril cetona em 400 ml de etanol e 3,5 ml de água. Aesta solução é adicionada uma solução de 40,7 g de LiBH4 em 32 ml deTHF por meio de um funil de gotejamento dentro de 15 minutos em tempe-ratura ambiente. O funil de gotejamento é enxaguado com 8 ml de THF e amistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Emseguida uma quantidade adicional de 13,6 g de LiBH4 em uma mistura de 10ml THF e 1 ml de água é adicionada. A reação mistura é aquecida para40°C durante duas horas e é em seguida resfriada para 0°C. A reação é ex-tinguida com 125 ml ácido acético seguido por uma preparação extrativacom 500 ml de água e 500 ml de TBME. A fase orgânica é seca por meio desulfato de sódio e evaporada in vácuo para fornecer um óleo muito viscosoque consiste como uma mistura de álcoois benzílicos epiméricos na relação(8:1).
II. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-í4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-feninpirrolidina-1 -carboxílico 6:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de 2,52g pirrolidina 3 em 2,5mL de metanol é tra-tada com 3,87g de carbonato de potássio, e a suspensão é aquecida para45°C e agitada nesta temperatura durante 4 horas. A reação é em seguidadiluída com 60 mL de éter de terc-butilmetila e 20 mL de água e a misturaextraída. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é lavada comuma outra carga de 40mL de éter de terc-butilmetila. As camadas orgânicascombinadas são lavadas duas vezes com 20 mL de água e o solvente é re-movido in vácuo para fornecer o álcool 6 como um óleo. Um [a]d negativo éencontrado a c= 1, CHCI3. 1H-RMN (d6-DMS0/D20, 300K) 6,90-6,80(3H),4,03-3,90(3H), 3,80(1 H), 3,75(3H), 3,55-3,45(3H), 3,23(3H), 3,05(1 H), 2,00-1,80(3H), 1,65(1 H), 1,40(9H), 1,20(1 H), 0,74(6H).Rotina alternativa para éster de terc-butila de ácido (2R. 3S, 5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-f4-metóxi-3-(3-metóxlcarboxílico 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
Síntese de ácido (Z)-but-2-enedióico de ((2S,4S.5R)-4-isopropil-5-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidin-2-il)-metanol 1/ sal 6 :
A uma solução de 5,56 g de éster de terc-butila de éster de (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzil]5-metil-hexila de ácido carbônico (1) em 28 ml de etanol absoluto, 2,5 ml de ácidoclorídrico aquoso 37% (ou uma quantidade equivalente de ácido clorídricoem etanol 2 M) é adicionado a 0-5°C. Após agitar durante uma hora a 0-5°C,a mistura de reação é gradualmente aquecida para 78-80°C dentro de umahora. A agitação em temperatura de refluxo é continuada durante 2-4 horas,até a transformação tornar-se completa. A mistura de reação é resfriado pa-ra TA, e 18 ml de água é adicionada. O solvente orgânico (etanol) é extraídoin vácuo, e o concentrado aquoso restante é extraído com 12 ml de isopropi-lacetato. A camada aquosa é separada, e após a adição de 30 ml de isopro-pilacetato, aproximadamente 3,2 ml de solução de hidróxido de sódio aquo-sa 30% são lentamente adicionados a 0-5°C sob vigorosa agitação, até o pH11-12 ser alcançado. A camada orgânica é separada e concentrada paraaproximadamente 25 ml residual volume (remoção azeotrópica de água restante).
Uma solução de 1,16 g ácido maléico em 12 ml de isopropanol éadicionada ao concentrado de base livre de intermediário (5) em isopropila-cetato a 40°C. A cristalização de maleato (5) é iniciada por semeadura a40°C e completada por resfriamento da suspensão para 0-5°C. O sal de ma-leato cristalino (5) 1/1 sal é coletado por filtragem, lavado com 16 ml isopro-pilacetato / isopropanol 3/1 (v) e seco in vácuo. 1H-RMN (d6-DMSO, 300 K):7,2 (1 H), 6,9-7,1 (2H), 6,0 (2H), 5,3 (1H), 4,1-4,2 (1H), 3,9-4,1 (2H), 3,8(1H), 3,6-3,7 (3H), 3,4-3,5 (2H), 3,3 (3H), 2,4-2,5 (1H), 1,9-2,0 (3H), 1,8-1,9(1H), 1,6-1,7 (1H), 0,8-0,9 (3H), 0,7-0,8 (3H).
Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R.3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-pirrolidina-1-carboxílico (6):
2,27 G de sal de maleato (5) 1/1 é dissolvido em uma mistura de10 ml metilenocloreto e 8 ml água. 8 ml solução de hidróxido de sódio aquo-sa 2.0 M é adicionado a 0-5°C sob agitação vigorosa. Em seguida uma solu-ção de 1,14 g di-terc-butil-dicarbonato em 10 ml cloreto de metileno é adi-cionada dentro de 10 minutos. Após 15 minutos a 0-5°C, a mistura de rea-ção é lentamente aquecida até a temperatura ambiente e também agitadadurante aproximadamente 0,5 horas.
A fase orgânica é separada, lavada com água, seca sobre sulfa-to de sódio ou destilação azeotrópica e finalmente evaporada in vácuo. Obruto restante (6) - ou um concentrado do produto em metilenocloreto - po-de ser diretamente processado também (7) de acordo com o exemplo depatente abaixo.
III. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R. 3S, 5S)-5-formil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-feniHpirrolidina-1 -carboxílico 7
<formula>formula see original document page 42</formula>Empreqando-se o complexo de SOg/piridina: Uma solução de 4,7g de alco-hol 6 em 58ml de cloreto de metileno é tratada com 33mL de dimetilsulfóxidoe 5,67g de trietilamina são adicionados. A mistura é resfriada para O0C euma solução de 6,84 g do complexo SCVpiridina dissolvida em 46 mL desulfóxido de dimetila são adicionados em gotas dentro de 20 minutos. A rea-ção é agitada a 0°C durante duas horas e extinguida com 105 mL de água e105 mL de heptano. A camada orgânica é separada e lavada com 25 mL desolução de sulfato de hidrogênio de sódio aquosa a 10%. A fase orgânica éem seguida lavada com 110 mL de água seguida por 25 mL de solução decarbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. Finalmente a fase orgâ-nica é lavada com água até o pH da solução aquosa ser 7. O solvente é emseguida removido para fornecer o aldeído 7 como um óleo. Um [a]d negativoé encontrado a c= 1, CHCI3. 1H-RMN (d6-DMSO, 300K) 9,75(1 H), 6,90-6,80(3H), 4,63-4,30(3H), 4,00(2H), 3,75(3H), 3,50(3H), 3,23(3H), 2,ΙΟ-1,90(4H), 1,85(1 H), 1,60(1 H), 1,05(9H), 0,85(6H).
Alternativamente, a uma solução de 1,1 g do álcool 6 em 10 mLde diclorometano são adicionados 0,4 g de piridina, 1,1 g de diisopropileti-Iamina e 2,0 g de sulfóxido de dimetila. A mistura é resfriada para -5°C e 0,6g de complexo de tióxido de flúor-piridina é adicionado em quatro porçõesdurante um período de duas horas. A reação é extinguida por adição de 2,5mL de água e acidificada por adição de 1 mL de ácido clorídrico a 37 %. Asfases são separadas e a fase orgânica lavada com 2,5 mL de água, secasobre sulfato de sódio e o solvente removido in vácuo, para fornecer, porexemplo, 0,88 g do aldeído 7 como um óleo.
Empreqando-se TEMPO: uma mistura de 0,96 g do álcool 6, 0,044 g de hi-drogencarbonato de sódio, 0,026 g de brometo de potássio e 0,051 g deTEMPO em 3 mL de diclorometano e 1,2 mL de água é resfriada para 5 °C.
À mistura é adicionado em gotas 0,13 g de solução de hipoclorito de sódio a10-13%, e a mistura agitada durante 5 horas entre 5 0C e 20°C, antes daadição de 0,57 g de sulfeto de sódio. As fases são em seguida separadas ea fase orgânica lavada duas vezes com 5 mL de água. A evaporação do sol-vente in vácuo forneces, por exemplo, 0,50 g do aldeído 7 como um óleo.IV. Síntese de éster de 1-terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-4-isopropil-5-[4-metoxi-3-(3 metoxi-propoxi)-fenil]piroolidina-1,2-dicarboxilico 15:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 1,7g do aldeído 7 em 15mL de terc-butanol étratada com 3mL de 2-metil-2-buteno. Uma solução de 0,43 g de clorito desódio e 1,73g de diidrogenfosfato de sódio em 15mL de água é adicionadaem gotas. A mistura de duas fases é agitada durante 90 minutos em tempe-ratura ambiente e 15mL de tolueno e 15mL de água é adicionada. A cama-da orgânica é separada e lavada com 20 ml_ de água. O solvente é removi-do in vácuo para fornecer o ácido 15 como um óleo claro que cristalizou-selentamente. 1H-RMN (d6-DMSO, 354K) 12,25(1 H), 7,35(1 H), 6,90(1 H),6,81 (1H), 4,38(1 H), 4,25(1 H), 4,00(2H), 3,75(3H), 3,45(2H), 3,23(3H), 2,15-1,85(4H), 1,65(1 H), 1,25(9H), 0,85(6H).
V. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R, 3S. 5S)-5-((1S, 3S)-3-benziloximetil-1 -hidróxi-4-metil- pentil)-3-isopropil-2-r4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-fenillpirrolidina-1 -carboxílico 8:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de 1,98 g de aldeído 7 em 15mL de tetraidrofuranoé resfriada para 10°C e é tratada com o reagent Grignard preparado tratan-do-se 1,23g de ((S)-2-bromometil-3-metil-butoximetil)-benzeno com 0,12g demagnésio em dietiléter contendo 0.043g de 1,2-dibromoetano a 45°C. A rea-ção é agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente, em seguida 20mL de uma solução aquosa de cloreto de amônio a 25% é adicionada, se-guido por adição de 20 mL de éter de terc-butilmetila. A fase orgânica é se-parada e lavada duas vezes com 20 mL de água. A fase orgânica é concen-trada in vácuo para fornecer o álcool bruto 8 como um óleo. A purificaçãoem sílica-gel libera, por exemplo, 0,97g de 8 puro. Um [a]d negativo é encon-trado a c= 1, CHCI3.
M+ + H = 628, M+ + H + Na = 650.
Alternativamente, uma solução de 27 g de aldeído 7 em 30 mLde tetraidrofurano é adicionada a uma solução em temperatura ambiente doreagente Grignard preparada refluxando-se 20 g de ((S)-2-clorometil-3-metil-butoximetil)-benzeno com 3,2 g de magnésio em 120 mL de tetraidrofuranocontendo 1,3 g de 1,2-dibromoetano durante 4 horas. A reação é agitadadurante uma hora em temperatura ambiente, em seguida 100 mL de 2 Nácido sulfúrico são adicionados. A mistura é agitada até o excesso de mag-nésio ter dissolvido, em seguida as fases são separadas e a fase orgânicalavada com 50 mL de solução de cloreto de sódio a 12%. A fase orgânica éconcentrada in vácuo para fornecer, por exemplo, 42.6 g do álcool bruto 8como um óleo.
VI. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R. 3S, 5S)-5-((1S, 3S)-1-hidroximetil-3-hidroximetil-4-metila pentil)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-feninpirrolidina-1 -carboxílico 9:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de 0,48 g de 8 em 1,5mL de metanol é tratadacom 0,1 g de paládio sob carvão vegetal a 10%. A suspensão é agitada sobuma atmosfera de hidrogênio até a captação tornar-se estável. A suspensãoé filtrada e o sólido lavado com 5 mL de metanol em duas porções. A remo-ção do solvente in vácuo fornece álcool 9 como um óleo. Um negativo [a]d(por exemplo, - 34.1, -34,6) é encontrado a c= 1, CHCI3.
VIa. Síntese de éster de terc-butila de ácido ((1S,2S.4S)-2-hidróxi-4-hidroximetil-1-((S)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzin-3-metil-butil)-5-metil-hexiQ-carbâmico 9a:
<formula>formula see original document page 46</formula>
a) Uma solução de 1 g do pirrolidina 8 em 17 mL de THF é resfriada para -78°C e 17 mL de amônia condensada no frasco. À mistura é adicionada0,44 g do sódio a mistura de cor escura resultante agitada durante a noite a-78°C. À mistura são adicionados 2,6 g de cloreto de amônio. A mistura édeixada aquecer até temperatura ambiente (a amônia evapora-se e o sódionão reagido é dissolvido) antes da adição de 40 mL de tolueno e 1,9 g deácido acético. Após 10 minutos 25 mL de água são adicionados e as fasessão separadas. A fase aquosa é extraída novamente com 25 mL de tolueno,em seguida as fases orgânicas combinadas são lavadas quatro vezes com1:1 água-salmoura antes de secar sobre sulfato de sódio e evaporar in vá-cuo. A purificação do produto oleoso bruto (0,86 g) em síiica-gel, eluindocom acetato de etila-heptano fornece, por exemplo, 0.71 g de 9a puro. 1H-RMN (CDCI3, 300K): 6,8 (2H), 6,7 (1H), 4,7 (1H), 4,1 (2H), 3,8 (3H), 3,5-3,7(5H), 3,4-3,5 (1H), 3,4 (3H), 2,7-2,8 (1H), 2,4-2,5 (3H), 2,0-2,2 (2H), 1,5-1,8(8H), 1,4 (9H), 0,8-0,9 (12H).
b) Uma solução de 1,0 g da pirrolidina 8 em 2,5 mL de tetraidrofurano é adi-cionada a uma mistura de 0,37 g de sódio em 5 mL de amônia e 2,5 mL detetraidrofurano a -50°C. A mistura é agitada durante 3 horas em seguida2,56 g de cloreto de amônio são adicionados e a mistura deixada aqueceraté a temperatura ambiente. À mistura são em seguida, adicionados 40 mLde tolueno, 1,9 g de ácido acético e 25 mL de água. As fases são separadase a fase aquosa é extraída novamente com 25 mL de tolueno. As fases or-gânicas combinadas são em seguida lavadas com 4 χ 120 mL de 1:1 água-salmoura, seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido in vácuo, for-necendo, por exemplo, 0,76 g do produto 9a como um óleo.
VII. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R, 3S. 5S)-5-((2S, 4SV5-hidróxi-4-isopropil-tetraidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-f4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-fenin-pirolidina-1 -carboxílico 10:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Variante empregando SO3Zpiridina: Uma solução de 0,20 g de álcool 9 em5 mL de cloreto de metileno é tratada com 3 mL de sulfóxido de dimetila e0,2 g de trietilamina a 0°C. Uma solução de 0,24 g do complexo deSO3Zpiridina em 4 mL de sulfóxido de dimetila é adicionado em gotas dentrode 15 minutos a 0°C. A reação é agitada durante 40 minutos a 0°C em se-guida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas.
Água (10 mL) e heptano (15 mL) são adicionados, e a misturaresultante é extraída. A fase orgânica é lavada com 15 mL de uma soluçãode sulfato de sódio de hidrogênio aquosa a 10% seguido por água (15mL) esolução de bicarbonato de sódio aquosa a 10%. A fase orgânica é removidain vácuo para fornecer, por exemplo, 0,18 g do Iactol 10 M++ = 536.
VIII. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R, 3S. 5S)-3-isopropil-5-((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-fenin-pirolidina-1 -carboxílico 11:
<formula>formula see original document page 47</formula>Uma solução de 0,16 g de álcool 9 em 3 mL de cloreto de meti-Ieno é tratada com 0,005 g de TEMPO seguido por adição em porções de0,20 g de (diacetoxiiodo)benzeno. A mistura é agitada durante 5 horas emtemperatura ambiente, tempo após o qual apenas o Iactol 10 pode ser de-tectado. Mais 0,20 g de benzeno de diacetoxiiodo é adicionado e a reaçãoagitada durante mais 24 horas em temperatura ambiente. Solução de tios-sulfato de sódio aquosa (5 mL de 10%) e água (5mL) são adicionados e asfases são separadas. A fase orgânica é lavada com 10 mL de água e o sol-vente é removido in vácuo para fornecer um óleo. A cromatografia em sílica-gel fornece, por exemplo, 0,12g de 11. [oc]D = + 28,3° (1%, CHCI3), mp,: 70-71,5°C, 1H-RMN (CDCI3, 300K): 6,6-6,8 (3H), 4,3-4,4 (2H), 4,0-4,1 (2H), 3,7-3,8 (4H), 3,5-3,6 (2H), 3,3 (3H), 2,5-2,6 (2H), 2,3-2,4 (1H), 2,0-2,2 (5H), 1,4-1,7 (4H), 1,4 (9H), 1,0 (3H), 0,9 (3H), 0,8 (6H).
Alternativamente, 76 mg de Iactol 10 são dissolvidos em 2 ml deacetonitrila e 80 mg de peneira molecular são adicionados. À suspensão éadicionada uma solução de 21 mg de N-óxido de N-metilmorfolina e 2,5 mgdè TPAP (perrutenato de tetra-N-propilamônio) em 1 ml de acetonitrila. Após2 horas de agitação em temperatura ambiente a reação é completada. Osolvente é evaporado in vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etila efiltrado por meio de uma pequena almofada de sílica-gel. O filtrado é evapo-rado in vácuo para fornecer 77 mg de composto 11.
Alternativamente, a uma solução de 0,68 g do álcool 9a em 18mL de acetonitrila, contendo 0,7 g de peneiras moleculares 4Á em pó, sãoadicionados 0,59 g de /\/-metilmorfolina-/\/-óxido e 44 mg de perrutenato detetrapropilamônio, e a mistura é agitada durante a noite. Após remoção dosolvente in vácuo, o resíduo é tomado em acetato de etila, filtrado atravésde sílica-gel, lavado com acetato de etila, e o solvente novamente removidoin vácuo. A purificação do produto oleoso bruto (0,72 g) em sílica-gel, eluin-do com acetato de etila-heptano fornece, por exemplo, 0,57 g da Iactonapura 11.IX. Síntese de éster de terc-butila de ácido (2R,3S,5S)-5-r(1S,3S)-3-(2-carbamoil-2-metil-propilcarbamoil)-1-hidrómetóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-pirolídina-1 -carboxílico 12:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução de 0,08 g de Iactona 11, 0,052g de 3-amino-2,2-dimetilpropionamida e 0,014 g de 2-hidroxipiridina em 0,3mL de éter de terc-butilmetila contendo 0,02g de trietilamina é agitada durante 18 horas a 83°C.
A mistura de reação é em seguida resfriada até a temperatura ambiente ediluída com 2 mL de tolueno e lavada com 2 mL de solução de sulfato dehidrogênio de sódio aquosa a 10%. A fase orgânica é separada e lavadacom água, e o solvente é removido iri vácuo para fornecer um óleo. Esteóleo é suspenso em 5 mL de hexano e agitado. O sólido é removido por fil-tragem e o hexano removido in vácuo para fornecer, por exemplo, 0,06g deamida 12 como uma espuma. M+-H = 648.
X. Síntese de éster de terc-butila de ácido ((1S, 2S, 4S)-4-(2-carbamoil-2-metil-propvcarbamovl)-2-hidróxi-1-((S)-2-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzin-3-metilbutil}-5-metil-hexil)-carbâmico 13:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução de 0,037g de amida 12 é dissolvida em 1mL detetraidrofurano e resfriada para -78°C. Amônia líquida é adicionada seguidopor 0,0042 g de metal de lítio. A solução azul intenso é agitada durante 2horas a -78°C, e em seguida 0,35 g de etanol é adicionado e a mistura éagitada durante 30 minutos a -78°C. Cloreto de amônio (0,15g) é adicionadoe a mistura é aquecida até a temperatura ambiente. A fase orgânica é divi-dida entre água e acetato de etila. A fase orgânica é separada e o solventeremovido in vácuo. O resíduo é agitada com heptano e filtrado. Remoção doheptano produz 13 idêntico com uma amostra autêntica. M+ + H = 652
XI. (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropin-4-hidróxi-2-isopropil-7-f4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzin-8-metilnonanamida)
O produto 13 é dissolvido em uma mistura de 4,OM de ácido clo-rídrico em dioxano. A solução é agitada durante 24 horas em temperaturaambiente e neutralizada com bicarbonato de sódio sólido. A suspensão éfiltrada e o solvente removido in vácuo para fornecer o produto como umaespuma (para a caracterização vide, por exemplo, EP 0 678 503, Exemplo 137).
Dos compostos livres ou do sal de cloridrato obtenível, por e-xemplo, o sal de hemifumarato do composto título pode ser preparado, porexemplo, como descrito em US 6,730,798, exemplo J1 (compreendendomisturar com ácido fumárico, a dissolução em etanol, filtragem, evaporaçãoda solução obtida, redissolvendo-se do resíduo em acetonitrila, inoculaçãocom uma pequena quantidade do sal de hemifumarato de composto e isola-ção do material de precipitação), incorporados por referência aqui especial-mente com relação à reação de formação de sal.

Claims (65)

1. Processo para a fabricação de um composto da fórmula III,<formula>formula see original document page 51</formula>em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;Ri é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;R2 é hidrogênio ou preferivelmente um grupo de proteção de hidroxila;R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonilaou benziloxicarbonila;ou um sal do mesmo;o referido processo compreendendo reagir um composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 51</formula>em que R, R1, R2, R3 e PG são como definidos para um composto da fórmu-la III, com um reagente capaz de transformar hidróxi na fórmula I em X ondeX é um grupo diferente de hidróxi ou hidrogênio, especialmente um grupo departida, especialmente um reagente selecionado de um ácido hidroálico, umhalogeneto de tionila, PX*3, POX*3, PX*5, POX*5 em que X* é um halogene-to, uma combinação de trifenilfosfina e halogênio, e um derivado ativo de umácido sulfônico orgânico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde em os com-postos da fórmula Ill e os compostos da fórmula IRi é Ci-Cy-alcóxi-CrCc-alquila, especialmente 3-metoxipropila·R é CrC7-alcóxi, especialmente metóxi; eR3 é hidrogênio, enquanto as porções restantes são como definidas emqualquer uma das reivindicações 1 ou 2.
3. Composto da fórmula Ill mostrado na reivindicação I em queRé hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-Cc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila;R2 é hidrogênio ou preferivelmente um grupo de proteção de hidroxila;R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila;ou um sal do mesmo.
4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 3 como nome éster de terc-butila de ácido (1S, 3S, 5S)-5-terc-butoxicarboniloxi-metil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]pirrolidina-1-carboxí-lico, ou um sal do mesmo.
5. Processo para a fabricação de um composto da fórmula IV,<formula>formula see original document page 52</formula>em que R, R-ι, R3 e PG são como definidos sob a fórmula Ill em qualqueruma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4, ou umsal do mesmo, compreendendo remover um grupo de proteção de hidróxi R2em um composto da fórmula III, ou um sal do mesmo.
6. Composto da fórmula IV,<formula>formula see original document page 53</formula> em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente Ci-C7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, CrC7-alcóxi-CrCc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila;R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarboníla;ou um sal do mesmo.
7. Composto da fórmula IV mostrado na reivindicação 5 com onome éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-fenil]pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal domesmo.
8. Processo para a fabricação de um composto da fórmula IVa, <formula>formula see original document page 53</formula> em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonilaou benziloxicarbonila;ou um sal do mesmo;o referido processo compreendendo remover um grupo de proteção R2 e PGem um composto da fórmula I, ou um sal do mesmo e para formar o anel depirrolidina, <formula>formula see original document page 54</formula> em que R, R1, Rae R3 são como definidos para um composto da fórmula Ille PG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível porhidrólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonilaou benziloxicarbonila.
9. Processo para a fabricação de um composto da fórmula IV, <formula>formula see original document page 54</formula> em queRé hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila;R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonilaou benziloxicarbonila;ou um sal do mesmo;o referido processo compreendendo proteger o nitrogênio de pirrolidina comum grupo de proteção PG em um composto da fórmula (IVa), ou um sal domesmo<formula>formula see original document page 55</formula>em que R, Ri1 R2 e R3 são como definidos para um composto da fórmula III.
10. Processo para a fabricação de um composto de oxo da fór-mula V,<formula>formula see original document page 55</formula>em que R, R1, Rae PG são como definidos sob a fórmula Ill em qualqueruma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4, ou umsal do mesmo, compreendendo oxidar um composto da fórmula IV, ou umsal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 ou 9;onde no caso em que R3 em um composto da fórmula IV é hidrogênio a oxi-dação pode ocorrer diretamente para o composto de oxo da fórmula V ouprimeiro oxidando-se em um ácido da fórmula XVI<formula>formula see original document page 55</formula>em que R, Ri e PG são como definidos acima para um composto da fórmulaV, ou um sal do mesmo, que é em seguida reduzido com um agente de re-dução ao aldeído correspondente da fórmula V em que R3 é hidrogênio e asoutras porções são as mencionadas acima.
11. Composto da fórmula XVI como definido na reivindicação 8,em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrCyaIcoxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-Cc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila;ou um sal do mesmo.
12. Composto da fórmula XVI de acordo com a reivindicação 11,com o nome éster de 1-terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-4-isopropil-5-[4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-fenil]pirrolidina-1,2-dicarboxílico, ou um sal domesmo.
13. Composto da fórmula V como mostrado na reivindicação 10,em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-CrCc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila;R3 é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila;ou um sal do mesmo.
14. Composto da fórmula V de acordo com a reivindicação 13com o nome éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-5-formil-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-fenil]pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal domesmo.
15. Processo para a fabricação de um composto da fórmula VII, <formula>formula see original document page 56</formula> em que R, R1 e PG são como definidos sob a fórmula Ill em qualquer umadas reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4 e PT é umgrupo de proteção de hidroxila, compreendendo reagir um composto da fór-mula V mostrado na reivindicação 10, em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, CrC7-alcóxi-Ci-Cc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila;R3 é hidrogênio; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila;ou um sal do mesmo sob condições Grignard ou como Grignard com umreagente preparado por reação de um composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 57</formula>em que Hal é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, e PT é um grupode proteção de hidroxila, com um metal.
16. Composto da fórmula Vll como mostrado na reivindicação 15, em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-Cc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila;R3 é hidrogênio; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila;ou um sal do mesmo.
17. Composto da fórmula Vll de acordo com a reivindicação 16com o nome éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((1S, 3S)-3-benziloximetil-1 -hidróxi-4-metil- pentil)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3 -metóxi-propóxi)-fenil]pirrolidina-1 -carboxílico, ou um sal do mesmo.
18. Processo para a fabricação de um composto da fórmula VIII,<formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo desproteger umcomposto da fórmula Vll de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 17, sob remoção do grupo de proteção de hidróxi PT.
19. Composto da fórmula Vlll como definido na reivindicação 18,ou um sal do mesmo, em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrCyaIcoxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-CrCc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila; ePG é um grupo de proteção de amino, ou um sal do mesmo.
20. Composto da fórmula Vlll de acordo com a reivindicação 19,com o nome éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((1S, 3S)-1-hidroximetil-3-hidroximetil-4-metila pentil)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3 metóxi-propóxi)-fenil]pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal do mesmo.
21. Processo para a fabricação de um Iactol da fórmula X, <formula>formula see original document page 58</formula> em que R1, R e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo oxidar um compostoda fórmula VIII, ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 18 a 20 no grupo hidróxi primário para composto de aldeído daformula IX<formula>formula see original document page 59</formula>em que R, Ri e PG são como definidos sob a fórmula X acima, ou um sal domesmo, que em seguida cicliza-se espontaneamente para produzir um Iactolda fórmula X, ou um sal do mesmo.
22. Lactol da fórmula X como definido na reivindicação 21, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-CrCc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila; e PG é um grupo de proteção de amino, ou um saldo mesmo.
23. Lactol da fórmula X de acordo com a reivindicação 22 com onome éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((2S, 4S)-5-hidróxi-4-isopropil-tetraidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-fenil]-pirolidina-1 -carboxílico, ou um sal do mesmo.
24. Composto de aldeído da fórmula IX mostrado na reivindica-ção 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente Ci-C7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-CrCc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila; e PG é um grupo de proteção de amino, ou um saldo mesmo.
25. Composto de aldeído da fórmula IX de acordo com a reivin-dicação 24 com o nome éster de terc-butila de ácido (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-3-formil-1-hidróxi-4-metil-pentil)-2-[4-hidróxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-3-isopropil-pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal do mesmo.
26. Processo para a fabricação de uma Iactona da fórmula Xl <formula>formula see original document page 60</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, compreendendo oxidar um composto da fórmula X comomostrado na reivindicação 21, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 21 ou 23 para um composto da fórmula XI, ou um sal do mesmo.
27. Composto da fórmula Xl como mostrado na reivindicação 26em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-Cc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila; e PG é um grupo de proteção de amino, ou um saldo mesmo.
28. Composto da fórmula Xl de acordo com a reivindicação 27com o nome éster de terc-butila de ácido (2R, 3S, 5S)-3-isopropil-5-((2S,-4S)-4-isopropil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal do mesmo.
29. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XIII, <formula>formula see original document page 60</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, compreendendo reagir um composto da fórmula Xl comodefinido em qualquer uma das reivindicações 26 to 28, ou um sal do mesmo,com uma amina da formula XII<formula>formula see original document page 61</formula>(em que o nitrogênio de amido pode também ser protegido se desejado e ogrupo de proteção em seguida ser removido no composto protegido corres-pondente da fórmula XIII), ou um sal do mesmo.
30. Composto da fórmula Xlll como definido na reivindicação 29,em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-Cc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila; e PG é um grupo de proteção de amino, ou um saldo mesmo.
31. Composto da fórmula Xlll de acordo com a reivindicação 30,com o nome éster de terc-butila de ácido (2R,3S,5S)-5-[(1S,3S)-3-(2-carbamoil-2-metil-propilcarbamoil)-1-hidróxi-4-metil-pentil]-3-isopropil-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico, ou um sal dosmesmos.
32. Processo para a fabricação ou um composto da fórmula XIV,<formula>formula see original document page 61</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo abrir o anel em umcomposto da fórmula Xlll como mostrado em qualquer uma das reivindica-ções 29 a 31 por abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica para um com-posto da fórmula XIV, ou um sal do mesmo; e, se desejado, converter umcomposto livre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenível nocomposto livre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.
33. Processo para a fabricação ou um composto da fórmula XV, <formula>formula see original document page 62</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo abrir o anel em umcomposto da fórmula Xlll como mostrado em qualquer uma das reivindica-ções 29 a 31, por abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica para um com-posto da fórmula XIV, ou um sal do mesmo, e remover o grupo de proteçãoPG; e, se desejado, converter um composto livre obtenível da fórmula XVem um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmula XV ou um saldiferente do mesmo.
34. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XVcomo mostrado na reivindicação 31, em que R, Ri e PG são definidos paraum composto da fórmula Ill como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, compreendendo um ou mais, por exemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,a fabricação de um composto da fórmula V de acordo com areivindicação 10, ou um sal do mesmo, com a condição de que nos materi-ais de partida e intermediários das fórmulas Ill e IV R3 seja hidrogênio, afabricação de um composto da fórmula Vll de acordo com a reivindicação-15, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto da fórmula Vlll deacordo com a reivindicação 18, ou um sal do mesmo, a fabricação de umIactol da fórmula IX de acordo com a reivindicação 21, ou um sal do mesmo,a fabricação de uma Iactona da fórmula X de acordo com a reivindicação 26,ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto da fórmula Xlll de acor-do com a reivindicação 29, ou um sal do mesmo, a fabricação de um com-posto da fórmula XIV de acordo com a reivindicação 32, ou um sal do mes-mo, e a desproteção do mesmo de acordo com a reivindicação 33 para umcomposto da fórmula XV, ou um sal do mesmo, e, se desejado, converterum composto livre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenívelno composto livre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.
35. Processo de, acordo com a reivindicação 34 onde o compos-to da fórmula XV é (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metilnonanamidaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo empre-gando-se materiais de partida e intermediários com substituintes correspon-dentes.
36. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XVI, <formula>formula see original document page 63</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um compostoda fórmula IV,<formula>formula see original document page 64</formula>em queR é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, preferivelmente CrC7-alcóxi, especi-almente metóxi;R1 é hidrogênio, alquila ou alcoxialquila, Ci-C7-alcóxi-CrCc-alquila, especi-almente 3-metoxipropila;R3 é hidrogênio; ePG é um grupo de proteção de amino, especialmente um removível por hi-drólise, por exemplo, alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila;ou um sal do mesmo, na presença de um oxidante para fornecer um com-posto da fórmula XVI, ou um sal do mesmo.
37. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XVI-<formula>formula see original document page 64</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill em qual-quer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4,ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto da fórmula XVI,<formula>formula see original document page 64</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill em qual-quer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4,ou um sal do mesmo, primeiro com um reagente capaz de ativar o grupocarbóxi e em seguida com um derivado metalo-orgânico da fórmula VI, <formula>formula see original document page 65</formula> em que Hal é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, e PT é um grupode proteção de hidroxila.
38. Composto da fórmula XVII, <formula>formula see original document page 65</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, e PT é um grupo de proteção de hidroxila, ou um sal domesmo.
39. Processo para a fabricação de um composto da fórmula VIII, <formula>formula see original document page 65</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reduzir um compostoda fórmula XVII como fornecido em qualquer uma das reivindicações 38,sob condições estereosseletivas e (parcialmente) desproteger o compostoresultante sob remoção do grupo de proteção de hidróxi PT, ou um sal domesmo.
40. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV <formula>formula see original document page 66</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, porexemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,a fabricação de um composto da fórmula XVI de acordo com areivindicação 36, ou um sal do mesmo, com condição de que nos materiaisde partida e intermediários das fórmulas Ill e IV R3 seja hidrogênio, a fabri-cação de um composto da fórmula XVII de acordo com a reivindicação 37,ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto da fórmula Vlll de acor-do com a reivindicação 39, ou um sal do mesmo, a fabricação de um Iactolda fórmula X de acordo com a reivindicação 21, ou um sal do mesmo, a fa-bricação de uma Iactona da fórmula X de acordo com a reivindicação 26, ouum sal do mesmo, a fabricação de um composto da fórmula Xlll de acordocom a reivindicação 29, ou um sal do mesmo, a fabricação de um compostoda fórmula XIV de acordo com a reivindicação 32, ou um sal do mesmo, e adesproteção do mesmo de acordo com a reivindicação 33 para um compos-to da fórmula XV, ou um sal do mesmo, e, se desejado, converter um com-posto livre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenível no com-posto livre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.
41. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XVI-<formula>formula see original document page 67</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um compostoda fórmula Vlll1<formula>formula see original document page 67</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, por abertura de anel redutiva ou hi-drogenolítica do anel de pirrolidina.
42. Composto da fórmula XVIII,<formula>formula see original document page 67</formula>em que R1 R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo.
43. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XIX,<formula>formula see original document page 68</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na rei-vindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo oxidar um composto dafórmula XVIII, <formula>formula see original document page 68</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, para o Iactol da fórmula XIXI, ou umsal do mesmo.
44. Lactol da fórmula XIX, <formula>formula see original document page 68</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na rei-vindicação 4, ou um sal do mesmo.
45. Processo para a fabricação de uma Iactona da fórmula XX,<formula>formula see original document page 69</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo oxidar um Iactol dafórmula XIX,<formula>formula see original document page 69</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na rei-vindicação 4, ou um sal do mesmo, para um composto da fórmula XX, ouum sal do mesmo.
46. Lactona da fórmula XX,<formula>formula see original document page 69</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo.
47. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XIV,<formula>formula see original document page 70</formula>em que R, Ri e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um compostoda fórmula XX,<formula>formula see original document page 70</formula>em que R, R-i e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula XII, XII,<formula>formula see original document page 70</formula>ou um sal do mesmo.<formula>formula see original document page 70</formula>
48. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV,<formula>formula see original document page 70</formula>em que R1 R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, por e-xemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,e em seguidaa) a fabricação de um composto da fórmula V, ou um sal domesmo, de acordo com a reivindicação 10, a fabricação de um composto dafórmula VII, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, e afabricação de um composto da fórmula VIII, ou um sal do mesmob) a fabricação de um composto da fórmula XVI de acordo coma reivindicação 36, ou um sal do mesmo, com a condição de que nos mate-riais de partida e intermediários das fórmulas Ill e IV R3 seja hidrogênio, afabricação de um composto da fórmula XVII de acordo com a reivindicação-37, ou um sal do mesmo, e a fabricação de um composto da fórmula Vlll deacordo com a reivindicação 39, seguido pela fabricação, de um composto dafórmula VIII, ou um sal do mesmo, obtenível de acordo com variante a) ouvariante b) um composto da fórmula XVIII, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 41, a fabricação de um composto da fórmula XIX, ouum sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 43, a fabricação de umcomposto da fórmula XX, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 45, a fabricação de um composto da fórmula XIV, ou um sal do mesmo,de acordo com a reivindicação 47 e a desproteção do mesmo de acordocom a reivindicação 33, para um composto da fórmula XV, ou um sal domesmo, e, se desejado, converter um composto livre obtenível da fórmulaXV em um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmula XV ou umsal diferente do mesmo.
49. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XXI,<formula>formula see original document page 72</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula I como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na rei-vindicação 4 e PT é um grupo de proteção de hidróxi, ou um sal do mesmo,para um composto da fórmula VII, <formula>formula see original document page 72</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula XXI e PT éum grupo de proteção de hidroxila, por abertura de anel redutiva ou hidroge-nolítica.
50. Composto da fórmula XXI, <formula>formula see original document page 72</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula I em qual-quer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4 ePT é um grupo de proteção de hidróxi, ou um sal do mesmo, ou preferivel-mente em que PG = benziloxicarbonila e PT é benzila ou em que PG é hi-drogênio e PT é benzila, e R e Ri são como definidos para um composto dafórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, respectivamente.
51. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV, <formula>formula see original document page 73</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill em qual-quer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na reivindicação 4,ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, por exemplo, todos dasetapas de:qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, oua reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,a fabricação de um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 10, a fabricação de um composto da fórmula VII, ou umsal do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, a fabricação de um com-posto da fórmula XXI, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação-49, a fabricação de um composto da fórmula XVIII, ou um sal do mesmo,por desproteção sob remoção do grupo de proteção de hidróxi PT, a fabri-cação de um composto da fórmula XIX, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 43, a fabricação de um composto da fórmula XX, ou umsal do mesmo, de acordo com a reivindicação 45, a fabricação de um com-posto da fórmula XIV, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação-47 e a desproteção do mesmo de acordo com a reivindicação 33, para umcomposto da fórmula XV, ou um sal do mesmo, e, se desejado, converterum composto livre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenívelno composto livre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo com(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo com
52. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XIX, <formula>formula see original document page 74</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos na rei-vindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto dafórmula X, <formula>formula see original document page 74</formula> em que R1, R e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, sob abertura de anel redutiva ou hi-drogenolítica.
53. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV, <formula>formula see original document page 74</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal dos mesmos, compreendendo um ou mais, porexemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,a fabricação de um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 10, a fabricação de um composto da fórmula VII, ou umsal do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, a fabricação de um com-posto da fórmula VIII, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação-18, a fabricação de um composto da fórmula X, ou um sal do mesmo, deacordo com a reivindicação 21, a fabricação de um composto da fórmulaXIX, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 52, a fabricaçãode um composto da fórmula XX, ou um sal do mesmo, de acordo com a rei-vindicação 45, a fabricação de um composto da fórmula XIV, ou um sal domesmo, de acordo com a reivindicação 47 e a desproteção do mesmo deacordo com a reivindicação 33, para um composto da fórmula XV, ou um saldo mesmo, e, se desejado, converter um composto livre obtenível da fórmu-la XV em um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmula XV ou umsal diferente do mesmo.
54. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XX <formula>formula see original document page 75</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um compostoda fórmula XI,<formula>formula see original document page 76</formula> em que na fórmula X e Xl R, R1 e PG são definidos para um composto dafórmula Ill como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou co-mo fornecidos na reivindicação 4, ou um sal do mesmo, sob abertura de a-nel redutiva ou hidrogenolítica.
55. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV, <formula>formula see original document page 76</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, por e-xemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,a fabricação de um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 10, a fabricação de um composto da fórmula VII, ou umsal do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, a fabricação de um com-posto da fórmula VIII, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação-18, a fabricação de um composto da fórmula X, ou um sal do mesmo, deacordo com a reivindicação 21, a fabricação de um composto da fórmula XI,ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 26, a fabricação de umcomposto da fórmula XX, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 53, a fabricação de um composto da fórmula XIV, ou um sal do mesmo,de acordo com a reivindicação 47 e a desproteção do mesmo de acordocom a reivindicação 33 para um composto da fórmula XV, ou um sal domesmo, e, se desejado, converter um composto livre obtenível da fórmulaXV em um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmula XV ou umsal diferente do mesmo.
56. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XXI-II, <formula>formula see original document page 77</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4, e Rx é Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um com-posto da fórmula V, <formula>formula see original document page 77</formula> em que R, R1 e PG são como definidos sob a fórmula Ill em qualquer acimae R3 é hidrogênio, ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula XXII, <formula>formula see original document page 77</formula>em que Y é Ph3P+ ou (AIqO)2P(O) em que Alq é alquila, por exemplo, CrC7-alquila, e Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CoNH2.
57. Composto da fórmula XXIII, <formula>formula see original document page 78</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4 e Rx é Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, ou um sal do mesmo.
58. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XXIV, <formula>formula see original document page 78</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4, e Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto da fór-mula XXIlI como fornecidos na reivindicação 55, ou um sal do mesmo, sobabertura de anel redutiva ou hidrogenolítica.
59. Composto da fórmula XXIV,<formula>formula see original document page 79</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4, e Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, ou um sal do mesmo.
60. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XX, <formula>formula see original document page 79</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um compostoda fórmula XXIV, <formula>formula see original document page 79</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4 e Rx é hidróxi, hidróxi protegido, amino ou NH-CH2C(CH3)2-CONH2, ou um sal do mesmo, sob abertura de anel.
61. Fabricação de um composto da fórmula XV,<formula>formula see original document page 80</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, por e-xemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo,a fabricação de um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 10, a fabricação de um composto da fórmula XXIII, ouum sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 56, a fabricação de umcomposto da fórmula XXIV, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 58, a fabricação de um composto da fórmula XX, ou um sal do mes-mo, de acordo com a reivindicação 60 a fabricação de um composto da fór-mula XIV, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 47 e a des-proteção do mesmo de acordo com a reivindicação 33 para um composto dafórmula XV, ou um sal do mesmo, e, se desejado, converter um compostolivre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenível no compostolivre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.
62. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XVI-II,<formula>formula see original document page 81</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill em qual-quer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos na reivindicação 4,ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto da fórmula VII, <formula>formula see original document page 81</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4 e PT é um grupo de proteção de hidroxila, ou um sal domesmo, por abertura de anel redutiva ou hidrogenolítica do anel de pirrolidina.
63. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV, <formula>formula see original document page 81</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, por e-xemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo, a fabrica-ção de um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, de acordo com areivindicação 10, a fabricação de um composto da fórmula VII, ou um sal domesmo, de acordo com a reivindicação 15, a fabricação de composto dafórmula XVIII, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 62, afabricação de um composto da fórmula XIX, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 43, a fabricação de um composto da fórmula XX, ou umsal do mesmo, de acordo com a reivindicação 45, a fabricação de um com-posto da fórmula XIV, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação-47 e a desproteção do mesmo de acordo com a reivindicação 33 para umcomposto da fórmula XV, ou um sal do mesmo, e, se desejado, converterum composto livre obtenível da fórmula XV em um sal ou um sal obtenívelno composto livre da fórmula XV ou um sal diferente do mesmo.
64. Processo para a fabricação de uma Iactona da fórmula XX, <formula>formula see original document page 82</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo oxidar a compostoda fórmula XVIII, <formula>formula see original document page 82</formula>em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, para a Iactona da fórmula XX, ou umsal do mesmo.
65. Processo para a fabricação de um composto da fórmula XV, <formula>formula see original document page 83</formula> em que R, R1 e PG são definidos para um composto da fórmula Ill comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou como fornecidos nareivindicação 4, ou um sal do mesmo, compreendendo um ou mais, por e-xemplo, todos das etapas de:(i) a fabricação de um composto da fórmula Ill de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, a fabricaçãode um composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um saldo mesmo, ou(ii) a fabricação de um composto da fórmula IVa de acordo coma reivindicação 8, ou um sal do mesmo, a fabricação de um composto dafórmula IV de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo, a fabrica-ção de um composto da fórmula V, ou um sal do mesmo, de acordo com areivindicação 10, a fabricação de um composto da fórmula VII, ou um sal domesmo, de acordo com a reivindicação 15, a fabricação de composto dafórmula XVIII, ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 62, afabricação de um composto da fórmula XX, ou um sal do mesmo, de acordocom a reivindicação 64, a fabricação de um composto da fórmula XIV, ouum sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 47 e a desproteção domesmo de acordo com a reivindicação 33 para um composto da fórmula XV,ou um sal do mesmo, e, se desejado, converter um composto livre obtenívelda fórmula XV em um sal ou um sal obtenível no composto livre da fórmulaXV ou um sal diferente do mesmo.
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