JPH0788343B2 - アミド化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はグルタミン酸レセプター阻害作用を有するアミ
ド化合物の製造法に関する。

従来の技術 クモ類から昆虫などの節足動物の神経を麻痺させる化学
物質が単離され、それがアミド化合物であることが解明
されるとともに、その神経麻痺作用がグルタミン酸レセ
プター阻害作用に基づくものであることが確認された。

発明が解決しようとする問題点 クモ類の体内に存在する昆虫などの節足動物の神経を麻
痺させる上記のアミド化合物は極めて微量なため、化学
的に製造する方法の確立が望まれていた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記のアミド化合物を製造するための重要
な数種の中間体を得ることに成功するとともに、これら
の中間体を用いて上記のアミド化合物の製造法を確立す
べく鋭意検討を行なって本発明を完成した。本発明は一
般式 ［式中,Rは水素原子または基 （以下、この基をArgと略称する）を、m,nはそれぞれ３
または４を、ｐは０または１を示す］で表わされるアミ
ド化合物またはその塩の製造法に関する。さらに詳しく
述べるならば、本発明は（１）2,4−ジヒドロキシフェ
ニル酢酸（II）またはその塩もしくは反応性誘導体と、
一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩とを反応させ、要すれば保護基を脱離さ
せる、または（２）2,4−ジヒドロキシフェニルアセチ
ルアスパラギニルカダベリン（IV）またはその塩と一般
式 HOCO（CH₂）₂NH［（CH₂）mNH］ｐ（CH₂）nNHR （Ｖ） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるカル
ボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応さ
せ、要すれば保護基を脱離させることを特徴とする上記
アミド化合物（Ｉ）またはその塩の製造法（式１）に関
する。

本発明の製造法で製造される化合物（Ｉ）はたとえば表
１に示すような化合物である。（塩も含む） 化合物（Ｉ）の塩としては無機酸または有機酸との塩が
あげられる。無機酸塩としては塩酸塩，硫酸塩，炭酸
塩，硝酸塩などがあげられる。有機酸塩としてはギ酸
塩，酢酸塩，プロピオン酸塩，シュウ酸塩，コハク酸
塩，安息香酸塩，パラトルエンスルホン酸塩などがあげ
られる。化合物（Ｉ）を構成するα−アミノ酸はＬ体,D
体またはDL体のいずれでもよいが、Ｌ体がより好まし
い。

式１において原料化合物（III）および（IV）は塩であ
ってもよい。化合物（III）または（IV）の塩としては
無機酸または有機酸との塩があげられる。（III）また
は（IV）の無機酸塩としては塩酸塩，硫酸塩，炭酸塩，
硝酸塩などがあげられる。有機酸塩としてはギ酸塩，酢
酸塩，プロピオン酸塩，シュウ酸塩，コハク酸塩，安息
香酸塩，パラトルエンスルホン酸塩などがあげられる。

式１において原料化合物（II）および（Ｖ）は塩もしく
は反応性誘導体であってもよい。化合物（II）または
（Ｖ）の塩としては無機塩基塩，有機塩基塩があげられ
る。（II）または（Ｖ）の無機塩基塩としてはアルカリ
金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩など），ア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）などが
例示される。（II）または（Ｖ）の有機塩基塩としては
たとえばトリメチルアミン塩，トリエチルアミン塩,ter
t−ブチルジメチルアミン塩，シクロヘキシルアミン
塩，ジベンジルメチルアミン塩，ベンジルジメチルアミ
ン塩,N,N−ジメチルアニリン塩，ピリジン塩，キノリン
塩などが例示される。化合物（II）または（Ｖ）の反応
性誘導体はそのカルボキシル基における反応性誘導体を
意味する。化合物（II）または（Ｖ）の反応性誘導体と
しては酸ハライド，酸アジド，酸無水物，混合酸無水
物，活性アミド，活性エステル，活性チオエステルなど
があげられる。（II）または（Ｖ）の酸ハライドとして
はたとえば酸クロライド，酸ブロマイドなどが、混合酸
無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物（たとえ
ば（II）または（Ｖ）とモノメチル炭酸，モノエチル炭
酸，モノイソプロピル炭酸，モノイソブチル炭酸，モノ
tert−ブチル炭酸，モノベンジル炭酸，モノ（ｐ−ニト
ロベンジル）炭酸，モノアリル炭酸などとの混合酸無水
物），脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば（II）
または（Ｖ）と酢酸，トリクロロ酢酸，シアノ酢酸，プ
ロピオン酢酸，酪酸，イソ酪酸，吉草酸，イソ吉草酸，
ピバル酸，トリフルオロ酢酸，トリクロロ酢酸，アセト
酢酸などとの混合酸無水物），芳香族カルボン酸混合酸
無水物（たとえば（II）または（Ｖ）と安息香酸,p−ト
ルイル酸,p−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物），
有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば（II）または
（Ｖ）とメタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼ
ンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸などとの混合酸無
水物）などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物
とのアミド（たとえば（II）または（Ｖ）とピラゾー
ル，イミダゾール，ベンゾトリアゾールなどとの酸アミ
ドで，これらの含窒素複素環化合物はアルキル基，アル
コキシ基，ハロゲン原子，オキソ基，チオキソ基，アル
キルチオ基などの置換基を有していてもよい）などが例
示される。（II）または（Ｖ）の活性エステルとしては
ペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべ
て利用でき、有機リン酸エステル（たとえばジエトキシ
リン酸エステル，ジフェノキシリン酸エステルなど）の
ほかｐ−ニトロフェニルエステル,2,4−ジニトロフェニ
ルエステル，シアノメチルエステル，ペンタクロロフェ
ニルエステル,N−ヒドロキシサクシンイミドエステル,N
−ヒドロキシフタルイミドエステル,1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステル,6−クロロ−１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル,1−ヒドロキシ−1H-2−ピリ
ドンエステルなどが例示される。（II）または（Ｖ）の
活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物
とのエステル（たとえば２−ピリジルチオールエステ
ル,2−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで、 これらの複素環はアルキル基，アルコキシ基，ハロゲン
原子，アルキルチオ基などの置換基を有していてもよ
い）が例示される。化合物（II）および（IV）のベンゼ
ン環上の２個の水酸基は保護されていてもよい。保護基
としては置換もしくは無置換のアルカノイル基（たとえ
ばアセチル，トリフルオロアセチル，プロピオニルな
ど）、置換オキシカルボニル基（たとえばメトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，イソプロポキシカルボニ
ル,tert−ブトキシカルボニル，フェノキシカルボニ
ル，ベンジルオキシカルボニル,p−メチルベンジルオキ
シカルボニル，ベンズヒドリルオキシカルボニルな
ど）、tert−ブチル基，アラルキル基（たとえばベンジ
ル,p−メチルベンジル,p−メトキシベンジル,p−クロロ
ベンジル，ベンズヒドリル，トリチルなど）、置換シリ
ル基（たとえばトリメチルシリル,tert−ブチルジメチ
ルシリルなど）などが例示される。化合物（III）およ
び（Ｖ）のアミノ基（NH₂）およびイミノ基（NH）は保
護されていてもよい。保護基としては置換もしくは無置
換のアルカノイル基（たとえばアセチル，トリフルオロ
アセチル，プロピオニルなど）、アリールカルボニル基
（たとえばベンゾイル基，パラクロロベンゾイル基な
ど）、フタロイル基，置換オキシカルボニル基（たとえ
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，イソプロ
ポキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル，トリク
ロロエトキシカルボニル，フェノキシカルボニル，ベン
ジルオキシカルボニル,p−メチルベンジルオキシカルボ
ニル，ベンズヒドリルオキシカルボニルなど），置換ス
ルホニル基（たとえばメタンスルホニル,p−トルエンス
ルホニルなど）、アラルキル基（たとえばベンジル,p−
メチルベンジル,p−メトキシベンジル,p−クロロベンジ
ル，ベンズヒドリル，トリチルなど）、置換シリル基
（たとえばトリメチルシリル,tert−ブチルジメチルシ
リルなど）などが例示される。化合物（II）または
（Ｖ）からその塩や反応性誘導体を製造したり、化合物
（II）や（IV）に保護基を導入したり、化合物（III）
または（IV）からその塩を製造したりする場合、公知の
方法またはそれに準ずる方法を用いれば容易に行ないう
る。

化合物（II）と化合物（III）との反応においては、た
とえば化合物（II）の反応性誘導体を反応混合物から単
離された物質として化合物（III）と反応させてもよい
し、または単離前の化合物（II）の反応性誘導体を含有
する反応混合物をそのまま化合物（III）と反応させて
もよい。また、化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応に
おいては、たとえば化合物（Ｖ）の反応性誘導体を反応
混合物から単離された物質として化合物（IV）と反応さ
せてもよいし、または単離前の化合物（Ｖ）の反応性誘
導体を含有する反応混合物をそのまま化合物（IV）と反
応させてもよい。

化合物（II）を遊離酸または塩の状態で化合物（III）
と反応させる場合または化合物（Ｖ）を遊離酸または塩
の状態で化合物（IV）と反応させる場合は適当な縮合剤
を用いる。縮合剤としてはたとえばN,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどのN,N′−ジ置換カルボジイ
ミド類，たとえばN,N′−カルボニルジイミダゾール,N,
N′−チオカルボニルジイミダゾールなどのアゾライド
類，たとえばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
1,2−ジヒドロキノリン，オキシ塩化リン，アルコキシ
アセチレンなどの脱水剤、たとえば２−クロロピリジニ
ウムメチルアイオダイド,2−フルオロピリジニウムメチ
ルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩類な
どが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は
（II）または（Ｖ）の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。

化合物（II）と化合物（III）との反応、および化合物
（IV）と化合物（Ｖ）との反応は一般に溶媒中で行なわ
れ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このよ
うな溶媒としてはたとえばジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，ジエチルエーテル,tert−ブチルメチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，エチレングライコール−
ジメチルエーテルなどのエーテル類、たとえばギ酸エチ
ル，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類、たとえ
ばジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，トリク
レン,1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、たとえばヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの炭化
水素類、たとえばホルムアミド、N,N−ジメチルホルム
アミド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、た
とえばアセトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン類、たとえばアセトニトリル，プ
ロピオニトリルなどのニトリル類などのほか、ジメチル
スルホキサイド，スルホラン，ヘキサメチルホスホルア
ミド，水などが単独または混合溶媒として用いられる。
化合物（III）の使用量は化合物（II）１モルに対して
通常0.2〜５モル，好ましくは0.5〜２モルである。化合
物（IV）の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して通常0.
2〜５モル，好ましくは0.5〜２モルである。反応はいず
れの場合も−80〜80℃，好ましくは−40〜50℃，最も好
ましくは−30〜30℃の温度範囲で行われる。反応時間は
原料化合物の種類，溶媒の種類（混合溶媒の場合はその
混合比も），反応温度などに依存し、通常１分〜72時
間，好ましくは15分〜３時間である。化合物（II）また
は（Ｖ）としてその酸ハライドを用いた場合は放出され
るハロゲン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の
存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤と
してはたとえば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸カ
ルシウム，炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、たとえ
ばトリエチルアミン，トリプロピルアミン，トリブチル
アミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキシル
ジメチルアミン，ピリジン，ルチジン，γ−コリジン,
N,N−ジメチルアニリン,N−メチルピペジリン,N−メチ
ルピロリジン,N−メチルモルホリンなどの第３級アミ
ン、たとえばプロピレンオキサイド，エピクロルヒドリ
ンなどのアルキレンオキサイドなどがあげられる。

なお、化合物（I,R＝Arg）またはその塩を製造する場
合、化合物（I,R＝Ｈ）またはその塩とアルギニン（XX
V）またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基を脱離させることによっても化合物（I,
R＝Arg）を得ることができる。この場合、化合物（I,R
＝Ｈ）および化合物（I,R＝Arg）の塩としては化合物
（Ｉ），（III），（IV）の塩としてあげた無機酸また
は有機酸との塩がここでもあげられる。

また、アルギニン（XXV）の塩としては化合物（II），
（Ｖ）の塩としてあげた無機塩基塩，有機塩基塩がここ
でもあげられる。アルギニンの反応性誘導体はカルボキ
シル基における反応性誘導体を意味し、化合物（II），
（Ｖ）の反応性誘導体としてあげた酸ハライド，酸アジ
ド，酸無水物，混合酸無水物，活性アミド，活性エステ
ル，活性チオエステルなどがここでもあげられる。化合
物（I,R＝Ｈ）のベンゼン環上の２個の水酸基は保護さ
れていてもよく、そのような保護基としては化合物（I
I），（IV）の保護基としてあげたアルカノイル基，置
換オキシカルボニル基,tert−ブチル基，アラルキル
基，置換シリル基などがここでもあげられる。化合物
（I,R＝Ｈ）のイミノ基（NH）やアルギニン（XXV）のア
ミノ基（NH₂），イミノ基は保護されていてもよく、そ
のような保護基としては化合物（III），（Ｖ）の保護
基としてあげたアルカノイル基，アリールカルボニル
基，フタロイル基，置換オキシカルボニル基，置換スル
ホニル基，アラルキル基，置換シリル基などがここでも
あげられる。化合物（I,R＝Ｈ）またはその塩とアルギ
ニン（XXV）またはその塩もしくは反応性誘導体との反
応は前記した化合物（II）と化合物（III）との反応、
化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応と同じ方法で行う
ことができる。すなわち、縮合剤，溶媒，原料の使用
量，反応時間，反応温度などは前記したものがここでも
そのままあてはめられる。

化合物（II）と化合物（III），化合物（IV）と化合物
（Ｖ），化合物（I,R＝Ｈ）とアルギニン（XXV）とを上
記のように反応させたのち、要すれば保護基の脱離およ
び精製を行うことにより本発明の目的化合物（Ｉ）を得
ることができる。水酸基の保護基の脱離法はたとえばペ
プチド合成の分野で通常使用される方法をそのまま利用
できる。たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル,tert−ブトキシカルボニル，フェノキシカルボニ
ルなどは酸（たとえば塩酸やトリフルオロ酢酸）によ
り、ベンジルオキシカルボニル,p−メチルベンジルオキ
シカルボニル，ベンズヒドリルオキシカルボニルなどは
接触還元により、ベンジル,p−メチルベンジル,p−メト
キシベンジル,p−クロロベンジル，ベンズヒドリル，ト
リチルなどは酸（たとえばトリフルオロ酢酸）または接
触還元により、トリメチルシリル,tert−ブチルジメチ
ルシリルなどは水のみによりまたは酢酸存在下に脱離す
ることができる。上記の保護基の脱離を行う場合、反応
混合物から保護基を有する化合物（Ｉ）を単離したのち
に保護基の脱離操作を行なってもよいし、また、反応混
合物のままで行なってもよい。水酸基やアミノ基などを
保護した原料化合物，中間体や本発明の目的化合物
（Ｉ）の精製は、抽出法，ゲルろ過，イオン交換樹脂カ
ラムクロマトグラフィー，シリカゲル分取薄層クロマト
グラフィー，高速液体クロマトグラフィー，再結晶法な
どの公知の精製手段を用いて行うことができる。

つぎに、原料化合物（III），（IV），（Ｖ）の製造法
について述べる。

本発明の製造法（Ｉ）における原料化合物（III）とし
てN¹-（Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（８−トリクロロエ
トキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−アザオクタノイル）カダベリン（IIIa）の製造
法を例示する。（IIIa）はたとえば式２に示すような経
路によりβ−アラニン（VI）と４−フタルイミドブタナ
ール（VII）とから製造することができる。

［式中、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を、Ｚはベ
ンジルオキシカルボニル基を、Trocはトリクロロエトキ
シカルボニル基を示す］ すなわちβ−アラニン（VI）と４−フタルイミドブタナ
ール（VII）とをシアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下
に反応させたのち、塩酸処理することにより８−フタロ
イル−４−アザオクタン酸 塩酸塩（VIII）を製造す
る。（VIII）のイミノ基をベンジルオキシカルボニル基
で保護して８−フタロイル−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−アザオクタン酸（IX）としたのち、（IX）と
N-（tert−ブトキシカルボニル）カダベリン塩酸塩
（Ｘ）とを縮合させてN¹-（tert−ブトキシカルボニ
ル）−N⁵-（８−フタロイル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（XI）を製
造する。つぎに、（XI）のフタロイル保護基をヒドラジ
ンで除いてアミノ体（XII）としたのち、あらためてト
リクロロエトキシカルボニル基で保護してN¹-（tert−
ブトキシカルボニル）−N⁵-（８−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４
−アザオクタノイル）カダベリン（XIII）とする。（XI
II）のtert−ブトキシカルボニル保護基をトリフルオロ
酢酸ではずしてアミノ体（XIV）としたのち、（XIV）と
Ｎ^α‐（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン ｐ−ニトロフェニルエステル（XV）とを反応させて
N¹-｛Ｎ^α‐（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アス
パラギニル｝‐N⁵-（８−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオ
クタノイル）カダベリン（XVI）を製造する。（XVI）の
tert−ブトキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で
はずすとN¹-（Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（８−トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（IIIa）
が得られる。

本発明の製造法（２）における原料化合物（IV）として
は2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギニルカダベリン（IVa）が特に有用であるので、
（IVa）の製造法を例示する。

（IVa）はたとえば式３に示すような経路により2,4−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒド（XVII）から製造できる。

［式中、Bzはベンジル基を示す］ すなわち、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（XVI
I）を塩化ベンジルでベンジル化して2,4−ジベンジルオ
キシベンズアルデヒド（XVIII）としたのち、（XVIII）
を水素化ホウ素ナトリウムにて還元して2,4−ジベンジ
ルオキシベンジルアルコール（XIX）とし、（XIX）を塩
化チオニルで塩素化して2,4−ジベンジルオキシベンジ
ルクロライド（XX）とする。つぎに（XX）とシアン化ナ
トリウムとを反応させて2,4−ジベンジルオキシフェニ
ルアセトニトリル（XXI）としたのち、（XXI）をアルカ
リ加水分解して2,4−ジベンジルオキシフェニル酢酸（X
XII）とし、（XXII）を塩化チオニルで塩素化して2,4−
ジベンジルオキシフェニルアセチルクロライド（XXII
I）とする。さらに（XXIII）にＬ−アスパラギン ｐ−
ニトロフェニルエステルを反応させて2,4−ジベンジル
オキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギン ｐ−ニト
ロフェニルエステル（XXIV）としたのち、（XXIV）にカ
ダベリンを反応させると（IVa）が得られる。

原料化合物（Ｖ）の製造例としてＲ＝水素原子のものを
あげる。本発明の製造法（２）において、化合物（Ｖ）
としてはそのアミノ基およびイミノ基をベンジルオキシ
カルボニル基で保護したｐ−ニトロフェニルエステル体
が特に有用であるので、Ｒが水素原子であって、アミノ
基およびイミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護
されたｐ−ニトロフェニルエステル体（Va）の製造法を
例示する。（式４） ［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す］すな
わち、アミノ化合物（XXVI）に塩化ベンジルオキシカル
ボニルを反応させてアミノ基とイミノ基を保護したエス
テル体（XXVII）とする。つぎに（XXVII）をアルカリ加
水分解してカルボン酸（XXVIII）としたのち、（XXVII
I）にジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてｐ−ニ
トロフェノールと反応させることによりｐ−ニトロフェ
ニルエステル体（Va）が得られる。上記の化合物（III
a），（XXIV），（IVa），（Va）は化合物（Ｉ）を製造
するために特に重要な中間体である。

作用・効果 本発明の製造法により化合物（Ｉ）を簡便に、しかも収
率よく製造することができる。化合物（Ｉ）はグルタミ
ン酸レセプター阻害作用を有するため、グルタミン酸レ
セプターの単離，構造分析，局所分析などの研究に重要
な化合物であるとともに、グルタミン酸が関与する記憶
のメカニズムや脳神経疾患の解明にも役立つことも期待
されている。したがって本発明の重要性は非常に大き
い。

参考例１ 2,4−ジベンジルオキシフェニル酢酸サクシ
ンイミドエステル（IIa）の製造 ｉ）2,4−ジヒドロキシ安息香酸（1.54g）をN,N−ジメ
チルホルムアミド（10ml）に溶解し、氷冷下に水素化ナ
トリウム（60％オイルサスペンジョン,1.2g）を４回に
分けて加える。つぎに臭化ベンジル（5.13g）を加え、
氷冷下に１時間、さらに室温（20℃）で15時間かきまぜ
る。反応液を水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100m
l）で２回抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。
2,4−ジベンジルオキシ安息香酸 ベンジルエステル
（4.23g,収率99.6％）が得られる。融点100-101℃。

ii）上記の2,4−ジベンジルオキシ安息香酸 ベンジル
エステル（2.00g）をジオキサン（20ml）に溶解したの
ち1N−水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加えて加熱下
に１時間還流する。反応液を減圧下に半量になるまで濃
縮し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を塩酸でpH2
にしたのち、酢酸エチル（50ml）で２回抽出する。酢酸
エチル抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に濃縮すると2,4−ジベンジルオキシ安息香
酸（1.37g,収率86.8％）が得られる。酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶すると精製された2,4−ジベン
ジルオキシ安息香酸（1.03g,収率65.4％）が得られる。

融点122-123℃。

iii）上記の2,4−ジベンジルオキシ安息香酸（1.00g）
を無水ベンゼン（30ml）に溶解してピリジン（261mg）
を加える。この溶液を塩化オギザリル（762mg）の無水
ベンゼン（10ml）溶液に滴下しながら加える。この混合
物を室温（20℃）で30分間かきまぜたのち、不溶物をろ
去し、ろ液を減圧下に濃縮する。得られた2,4−ジベン
ジルオキシ安息香酸クロライドを無水テトラヒドロフラ
ン（20ml）に溶解し、氷冷下にジアゾメタンのジエチル
エーテル溶液をジアゾメタンの黄色が消えてなくなるま
で加える。２時間かきまぜたのち、不溶物をろ去し、ろ
液を減圧下に濃縮する。得られた2,4−ジベンジルオキ
シベンゾイルジアゾメタンとＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（3.76g）とを無水テトラヒドロフランに溶解した
のち、安息香酸銀（138mg）のトリエチルアミン（1mg）
溶液をこれに加える。暗所で４時間かきまぜたのち、不
溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エ
チル（50ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水,10％クエン酸水溶液、水で順次洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶すると2,4
−ジベンジルオキシフェニル酢酸 サクシンイミドエス
テル（IIa,0.77g,収率58％）が得られる。融点143-143.
5℃。

参考例２ ４−フタルイミドブタナール（VII）の製造 ｉ）４−アミノブタナール ジエチルアセタール（5.63
g）,N−エトキシフタルイミド（8.04g）およびトリエチ
ルアミン（3.89g）をテトラヒドロフラン（40ml）に溶
解し、室温（20℃）で２時間かきまぜる。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣をヘキサン30mlで５回抽出する。ヘキ
サン抽出液を減圧下に濃縮したのち、さらに減圧下、10
0℃で加熱することにより副生するカルバミン酸エチル
を昇華させて除去する。４−フタルイミドブタナール
ジエチルアセタール（9.71g,収率95.2％）が油状物とし
て得られる。

ii）上記の４−フタルイミドブタナール（2.10g）をア
セトン（30ml）に溶解したのち1N−塩酸（20ml）を加
え、加熱下に10分間還流する。反応液を減圧下に濃縮
し、残った水溶液をジエチルエーテル（50ml）で５回抽
出する。ジエチルエーテル抽出液を水（30ml）で３回洗
浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に濃縮すると４−フタルイミドブタナール（VII,2.17
g）が得られる。VIIは油状物で得られるが、放置するこ
とにより結晶化する。

参考例３ N¹-（Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（８−トリ
クロロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシ
カルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（III
a）の製造 ｉ）４−フタルイミドブタナール（VII,3.40g）をメタ
エノール（140ml）に溶解し、これにβ−アラニン（VI,
1.67g）を水（12ml）に溶解した溶液を加える。10分間
かきまぜたのち酢酸（2ml）を加え、さらにシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（1.18g）をメタノール（40ml）に
溶解した溶液を20分間で滴下して加える。滴下後、室温
（20℃）で３時間かきまぜる。6N−塩酸（10ml）を加え
てさらに２時間かきまぜたのち、減圧下に濃縮する。残
渣を水（10ml）に溶解したのち、ダイヤイオン HP-20
（三菱化成製）によるカラムクロマトグラフィーで精製
する。水、つづいて50％メタノールで流出することによ
り８−フタロイル−４−アザオクタン酸 塩酸塩（VII
I,3.60g,収率70.6％）が得られる。

融点203℃（分解）。

ii）８−フタロイル−４−アザオクタン酸 塩酸塩（VI
II,2.00g）を水（40ml）に溶解したのち炭酸水素ナトリ
ウム（1.03g）を加え、氷冷下に塩化ベンジルオキシカ
ルボニル（1.14g）と炭酸水素ナトリウム（514mg）を加
える。氷冷下に１時間、さらに室温（20℃）で３時間か
きまぜたのち、塩酸を加えてpHを２とする。酢酸エチル
（50ml）で２回抽出し水洗したのち、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧下に濃縮すると油状の８−フタロイ
ル−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタン
酸（IX）が得られる。

iii）上記の８−フタロイル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−４−アザオクタン酸（IX）,N-（tert−ブトキ
シカルボニル）カダベリン 塩酸塩（X,1.46g）,1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（827mg）とをN,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）に溶解し、氷冷下に１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（950mg）を加えたのち、氷冷下に１時間、さらに室温
（20℃）で３時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶解したのち、10％クエン酸水溶液，飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する
とN¹-（tert−ブトキシカルボニル）−N⁵-（８−フタロ
イル−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタ
ノイル）カダベリン（XI,3.13g（VIII）から収率84.0
％）が油状物として得られる。

iv）N¹-（tert−ブトキシカルボニル）−N⁵-（８−フタ
ロイル−４−ベンジルオシカルボニル−４−アザオクタ
ノイル）カダベリン（XI,860mg）をエタノール（15ml）
に溶解したのち、抱水ヒドラジン（156mg）を加えて還
流下に１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮すると粗
N¹-（tert−ブトキシカルボニル）−N⁵-（８−アミノ−
４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタノイ
ル）カダベリン（XII）が油状物として得られる。精製
せずにつぎの反応に用いる。

ｖ）上記の粗N¹-（tert−ブトキシカルボニル）−N⁵-
（８−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ア
ザオクタノイル）カダベリン（XII）を酢酸エチル（10m
l）に溶解したのち、炭酸トリクロロエチルサクシンイ
ミド とトリエチルアミン（143mg）とを加え、室温（20℃）
で３時間かきまぜる。反応液を10％クエン酸水溶液，飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮すると粗
N¹-（tert−ブトキシカルボニル）−N⁵-（８−トリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカル
ボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（XIII）が
油状物として得られる。

vi）上記の粗N¹-（tert−ブトキシカルボニル）−N⁵-
（８−トリクロロエトキシカルボニルアミノ−４−ベン
ジルオキシカルボニル−４−アザオクタノイル）カダベ
リン（XIII）をトリフルオロ酢酸（5ml）に溶解したの
ち、室温（20℃）で20分間かきまぜる。反応液を減圧下
に濃縮すると粗N-（８−トリクロロエトキシカルボニル
アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオク
タノイル）カダベリン（XIV）が油状物として得られ
る。

vii）上記の粗N-（８−トリクロロエトキシカルボニル
アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオク
タノイル）カダベリン（XIV）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（5ml）に溶解したのち、Ｎ^α‐（tert−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギン ｐ−ニトロフェニル
エステル（XV,498mg）とトリエチルアミン（143mg）を
加え、室温（20℃）で15時間かきまぜる。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、10％
クエン酸水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和
食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシムウで乾燥したの
ち減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテル（2ml）を
加えると固化する。メタノール−ジエチルエーテル混合
溶媒（1:2（v/v）,2ml）に溶解してから再沈殿させると
N¹-｛Ｎ^α‐（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アス
パラギニル｝−N⁵-（８−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオ
クタノイル）カダベリン（XVI,495mg,（XI）からの収率
46％）が得られる。融点98-99℃。

viii）N¹-｛Ｎ^α‐（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル｝−N⁵-（８−トリクロロエトキシカ
ルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−
アザオクタノイル）カダベリン（XVI,150mg）をトリフ
ルオロ酢酸（5ml）に溶解したのち、室温（20℃）で20
分間かきまぜる。反応液を減圧下に濃縮すると粗N¹-
（Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（８−トリクロロエトキ
シカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−
４−アザオクタノイル）カダベリン（IIIa）が油状物と
して得られる。

参考例４ 12−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N
⁹−ジベンジルオキシカルボニル−4,9−ジアザドデカン
酸 ｐ−ニトロフェニルエステル（Va-1）の製造 ｉ）1,4−ジアミノブタン（17.62g）をメタノール（5m
l）に溶解し、氷冷下にアクリロニトリル（13.25ml）を
１時間かけて滴下する。ついで室温にもどし、15時間放
置する。反応液をシリカゲルカラム（展開溶媒はイソプ
ロピルアミン−メタノール−クロロホルムの1:5:15（v/
v/v）混合液）で分離精製すると4-｛（２−シアノエチ
ル）アミノ｝ブチルアミン（143g,収率51％）が無色の
油状物として得られる。

ii）上記の4-｛（２−シアノエチル）アミノ｝ブチルア
ミン（14.1g）をエタノール（100ml）に溶解し、アクリ
ル酸エチルエステル（10g）のエタノール（50ml）溶液
を１時間かけて滴下する。15時間放置したのち、減圧下
に濃縮し、シリカゲルカラム（500g,展開溶媒はイソプ
ロピルアミン−クロロホルムの1:25（v/v）混合液）で
分離精製すると11−シアノ−4,9−ジアザウンデカン酸
エチルエステル（18.9g,収率79％）が無色の油状物と
して得られる。

iii）上記の11−シアノ−4,9−ジアザウンデカン酸 エ
チルエステル（18.1g）をエタノール（750ml）に溶解
し、酸化白金（2.25g）を加えて窒素雰囲気下に８時間
接触還元を行う。不溶物をろ去し、シリカゲルカラム
（展開溶媒はイソプロピルアミン−クロロホルム−メタ
ノールの1:5:5（v/v/v）混合液）で分離精製すると12−
アミノ−4,9−ジアザドデカン酸 エチルエステル（XXV
Ia,8.5g,収率46％）が無色の油状物として得られる。

iv）上記の12−アミノ−4,9−ジアザドデカン酸 エチ
ルエステル（XXVIa,1.7g）と炭酸水素ナトリウム（1.76
g）とを水（20ml）に加え、塩化ベンジルオキシカルボ
ニル（2.4g）を滴下する。１時間かきまぜたのち、炭酸
水素ナトリウム（1.2g）と塩化ベンジルオキシカルボニ
ル（2.4g）をさらに加えて15時間かきまぜる。反応液を
酢酸エチル（20ml）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下に濃縮したのち、シリカゲルカラム（展
開溶媒はヘキサン−酢酸エチルの1:1（v/v）混合液）で
分離すると12−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N
⁹−ジベンジルオキシカルボニル−4,9−ジアザドデカン
酸 エチルエステル（XXVIIa,1.43g,収率32％）が得ら
れる。

ｖ）上記の12−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N
⁹−ジベンジルオキシカルボニル−4,9−ジアザドデカン
酸 エチルエステル（XXVIIa,760mg）をエタノール（5m
l）に溶解したのち、2N−水酸化カリウム水溶液（1.17m
l）を加えて15時間放置する。減圧下に濃縮乾固し、残
渣を水（10ml）に溶解する。クエン酸で酸性としたの
ち、酢酸エチル（20ml）で抽出する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。12−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−N⁴,−N⁹−ジベンジルオキシカ
ルボニル−4,9−ジアザドデカン酸（XXVIIIa）が定量的
に得られる。このXXVIIIaをパラニトロフェノール（140
mg）とともにN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解
し、−10℃にてジシクロヘキシルカルボジイミド（179m
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）溶液を加え
る。−10℃で30分間、ついで室温（20℃）で1.5時間反
応させる。反応後、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧
下に40℃ないし50℃で留去し、残渣を酢酸エチル（5m
l）で抽出する。酢酸エチルを留去したのちシリカゲル
カラム（70g,展開溶媒は、ヘキサン−酢酸エチルの1:1
（v/v）混合液）で分離精製すると12−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−N⁴,N⁹−ジベンジルオキシカルボニ
ル−4,9−ジアザドデカン酸 ｐ−ニトロフェニルエス
テル（Va-1,376mg,XXVIIaからの収率63％）が黄色油状
物として得られる。

参考例５ 11−ベンジルオキシカルボニル−N⁴,N⁸−ジ
ベンジルオキシカルボニル−4,8−ジアザウンデカン
ｐ−ニトロフェニルエステル（Va-2）の製造 ｉ）ビス（３−アミノエチル）アミン（1.3g）をエタノ
ール（10ml）に溶解し、アクリル酸エチルエステル（1.
0g）のエタノール（50ml）溶液を１時間かけて滴下す
る。15時間放置したのち減圧下に濃縮し、シリカゲルカ
ラム（80g,展開溶媒はイソプロピルアミン−クロロホル
ムの1:25（v/v）混合液）で分離精製すると11−アミノ
−4,9−ジアザドデカン酸 エチルエステル（XXVIb）が
油状物として得られる。このXXVIbと炭酸水素ナトリウ
ム（0.25g）とを水（5ml）に加え、塩化ベンジルオキシ
カルボニル（0.5g）を滴下する。１時間かきまぜたの
ち、炭酸水素ナトリウム（0.25g）と塩化ベンジルオキ
シカルボニル（0.5g）をさらに加えて15時間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチル（10ml）で抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧下に濃縮したのち、シリカゲ
ルカラム（50g,展開溶媒はヘキサン−酢酸エステルの1:
1（v/v）混合液）で分離すると11−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−N⁴,N⁸−ジベンジルオキシカルボニル−
4,8−ジアザウンデカン酸 エチルエステル（XXVIIb,1.
04g,ビス（３−アミノエチル）アミンからの収率17％）
が得られる。

ii）上記の11−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N
⁸−ジベンジルオキシカルボニル−4,8−ジアザウンデカ
ン酸 エチルエステル（XXVIIb,760mg）をエタノール
（5ml）に溶解したのち、2N−水酸化カリウムが水溶液
（1.17ml）を加えて15時間放置する。減圧下に濃縮乾固
し、残渣を水（10ml）に溶解する。クエン酸で酸性とし
たのち、酢酸エチル（20ml）で抽出する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。11−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−N⁴,−N⁸−ジベンジルオキ
シカルボニル−4,8−ジアザウンデカン酸（XXVIIIb）が
得られる。このXXVIIIbをパラニトロフェノール（140m
g）とともにN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解
し、−10℃にてジシクロヘキシルカルボジイミド（179m
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）溶液を加え
る。−10℃で30分間、ついで室温（20℃）で1.5時間反
応させる。反応後、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧
下に40℃ないし50℃で留去し、残渣を酢酸エチル（5m
l）で抽出する。酢酸エチルを留去したのちシリカゲル
カラム（60g,展開溶媒はヘキサン−酢酸エチル1:1（v/
v）混合液）で分離精製すると11−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−N⁴,N⁸−ジベンジルオキシカルボニル−
4,8−ジアザドデカン酸 ｐ−ニトロフェニルエステル
（Va-2,190mg,XXVIIbからの収率22％）が黄色油状物と
して得られる。

実施例１ N¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギニル−N⁵-（８−トリクロロエトキ
シカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−
４−アザオクタノイル）カダベリン（Ia,表１の化合物
番号２の化合物の水酸基，アミノ基およびイミノ基を保
護した化合物）の製造 参考例３にて製造された粗N¹-（Ｌ−アスパラギニル）
−N⁵-（８−トリクロロエトキシカルボニルアミノ−４
−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタノイル）
カダベリン（IIIa）をN,N−ジメチルホルムアミド（5m
l）に溶解したのち、2,4−ジベンジルオキシフェニル酢
酸 サクシンイミドエステル（IIa,96mg）とトリエチル
アミン（22mg）を加えて、室温（20℃）で48時間かきま
ぜる。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エ
チル（3ml）と水（2ml）を加える。沈殿をろ取するとN¹
-（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギニル）−N⁵-（８−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオ
クタノイル）カダベリン（Ia,155mg,XVIからの収率80
％）が得られる。融点146-147℃。

実施例２ N¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（８−アミノ−４−ベ
ンジルオキシカダベリン−４−アザオクタノイル）カダ
ベリン 塩酸塩（Ib,表１の化合物番号２の化合物の水
酸基とイミノ基を保護した化合物）の製造 実施例１で得られたN¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニ
ルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（８−トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（Ia,200
mg）を酢酸（2ml）に溶解したのち、亜鉛末（131mg）を
加え、超音波をかけながら１時間反応させる。不溶物を
ろ去したのち、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣にジエチ
ルエーテル（3ml）を加え、得られた沈殿をろ取する。
さらにメタノール（0.5ml）に溶解し、ジエチルエーテ
ル（2ml）を加えて再沈殿させる。沈殿をろ取するとN¹-
（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギニル）−N⁵-（８−アミノ−４−ベンジルオキシ
カルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン 酢酸
塩（Ib,157mg,88.9％）が得られる。

実施例３ N¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-｛8-（トリベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニル）−４−ベンジルオキ
シカルボニル−４−アザオクタノイル｝カダベリン（I
c,表１の化合物番号１の化合物の水酸基，アミノ基およ
びイミノ基を保護した化合物）の製造 トリベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン（HOCO
CH（NHZ）（CH₂）₃N（Ｚ）Ｃ（＝NH）HZ,130mg）とトリ
エチルアミン（22.9mg）とを無水テトラヒドロフラン
（2ml）に溶解し、−20℃に冷却したのち、塩化イソブ
チルオキシカルボニル（30.9mg）を加えて10分間かきま
ぜる（溶液Ａ）。別に、実施例２で得られたN¹-（2,4−
ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニ
ル）−N⁵-（８−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−アザオクタノイル）カダベリン 酢酸塩（Ib,1
00mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（4ml）に溶解して
−20℃に冷却したのちトリエチルアミン（11.5mg）を加
える（溶液Ｂ）。溶液Ｂに溶液Ａを加え、−20℃で１時
間かきまぜる。さらに室温（20℃）で２時間かきまぜ
る。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル（1m
l）と水（1ml）を加える。生ずる沈殿をろ取するとN¹-
（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギニル）−N⁵-｛８−（トリベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニル）アミノ−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−アザオクタノイル｝カダベリン（Ic,125
mg,80.1％）が得られる。融点155-156℃。

実施例４ N¹-（2,4−ヒドロキシフェニルアセチル−Ｌ
−アスパラギニル）−N⁵-｛8-（Ｌ−アルギニル）アミ
ノ−４−アザオクタノイル｝カダベリン（Id,表１の化
合物番号１の化合物）の製造 実施例３で得られたN¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニ
ルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-｛８−（トリ
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル）アミノ−
４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタノイ
ル｝カダベリン（Ic,10mg）を酢酸（2ml）とメタノール
（1ml）の混合溶媒に溶解したのち、パラジウム黒（10m
g）を触媒として水素雰囲気下で接触還元を行なう。反
応液、触媒をろ去し、溶液を減圧下に濃縮する。得られ
た残渣を高速液体クロマトグラフィー［半井化学製の5C
₁₈カラムを用いる。カラムの内径は6mm,長さ250mmと
し、溶出溶媒はアセトニトリルと0.1％トリフルオロ酢
酸の混合溶媒（０％から70％のリニア−グラジエント）
を用いる。流速は毎分1mlとし、220nmで検出する。この
条件で15分後にあらわれるピークを分取する］により分
離精製すると、N¹-（2,4−ヒドロキシフェニルアセチル
−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-｛8-（Ｌ−アルギニル）
アミノ−４−アザオクタノイル｝カダベリン（Id,4.4m
g,収率60％）が得られる。ここで得られたIdは高速液体
クロマトグラフィーでシングルピークを与え、また、NM
Rにおいてオオジョロウグモから得られたものと一致し
た。

IdのプロトンNMR（400MHz,重水中,ppm）:1.03（quin.,2
H）,1,28（m,2H）,1.30（m,2H）,1.46（m,2H×２）,1.5
6（m,2H）,1.75（m,2H）,2.49（t,2H）,2.60（m,2H）,
2.92（m,2H×２）,3.07（t,2H）,3.12（m,2H×３）,3.3
8（dd,2H）,3.80（t,1H）,4.45（dd,1H）,6.30（m,2
H）,6.94（d,1H） 実施例５ 2.4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−
Ｌ−アスパラギニルカダベリン（IVa）の製造 ｉ）2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（XVII）（14.
5g）をエタノール（60ml）に溶解したのち、塩化ベンジ
ル（30ml）および炭酸ナトリウム（17g）を加えて加熱
下に５時間還流する。不溶物をろ去し，ろ液を放冷した
のちに生ずる固形物をろ取する。エタノールより再結晶
して2,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒト（XVII）
（20g,収率60％）を得る。融点89-90℃。

ii）2,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（XVIII）
（20g）をメタノール（700ml）に溶解したのち、水素化
ホウ素ナトリウム（3.6g）を加えて室温（20℃）で1.5
時間放置する。反応液に水（1.5l）を加え，生ずる沈殿
をろ取する。エタノールより再結晶して2,4−ジベンジ
ルオキシベンジルアルコール（XIX）（19.8g,収率98
％）を得る。融点84-85℃。

iii）2,4−ジベンジルオキシベンジルアルコール（XI
X）（19.8g）を無水ベンゼン（150ml）に溶解したの
ち、塩化チオニル（40g）を加えて加熱下に１時間還流
する。減圧下に濃縮して乾固すると粗2,4−ジベンジル
オキシベンジルクロライド（XX）を得る。これを精製す
ることなくつぎの反応に用いる。

iv）上記の粗2,4−ジベンジルオキシベンジルクロライ
ド（XX）をジメチルスルホキサイド（150ml）に溶解し
たのち、シアン化ナトリウム（4g）を加えて室温（20
℃）で２時間撹拌する。反応液を水（１）中にあけ、
ジクロロメタン（１）で抽出する。ジクロロメタン抽
出液を減圧下に濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラム
（内径10cm,長さ50cm,ジクロロメタン−ヘキサンの1:1
（v/v）混合液で展開）で分離精製し、さらにジエチル
エーテル−ヘキサンの2:1（v/v）混合液より再結晶し
て、2,4−ジベンジルオキシフェニルアセトニトリル（X
XI）（14.3g,（XIX）からの収率70％）を得る。融点99-
100℃ ｖ）2,4−ジベンジルオキシフェニルアセトニトリル（X
XI）（14.3g）をエタノール（250ml）に溶解したのち、
水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム32gを水80mlに
溶解したもの）を加え、加熱下に15時間還流する。反応
液を減圧下に濃縮したのち水（100ml）に溶解する。濃
塩酸にて酸性としたのち、ジクロロメタン（100ml）２
日で抽出する。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮したのち、残渣をシリカ
ゲルカラム（内径10cm,長さ50cm,ジクロロメタン−酢酸
エチルの4:1（v/v）混合液で展開）で分離精製する。ベ
ンゼンより再結晶して2,4−ジベンジルオキシフェニル
酢酸（XXII）（14.4g,収率95％）を得る。融点139℃。

vi）2,4−ジベンジルオキシフェニル酢酸（XXII）（1.4
g）を無水ベンゼン（30ml）に溶解したのち、塩化チオ
ニル（5g）を加えて室温（20℃）で20分間放置する。反
応液を減圧下に濃縮して乾固すると粗2,4−ジベンジル
オキシフェニルアセチルクロライド（XXIII）を得る。
これを精製することなくつぎの反応に用いる。

vii）上記の粗2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル
クロライド（XXIII）を無水N,N−ジメチルホルムアミド
（20ml）に溶解したのち,L−アスパラギン ｐ−ニトロ
フェニルエステル トリフルオロ酢酸塩の無水N,N−ジ
メチルホルムアミド溶液［N-（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン ｐ−ニトロフェ
ニルエステル（1.6g）をアニソール（1.2g）の存在下に
０℃でトリフルオロ酢酸（3ml）で１時間処理したの
ち、減圧下に濃縮乾固し、その残渣を無水N,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）に溶解したもの］を加える。さ
らにトリエチルアミン（1.8ml）を加え、40℃以下で減
圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（内径5cm,長
さ30cm,酢酸エチルで展開）で分離精製する。2,4−ジベ
ンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギン ｐ
−ニトロフェニルエステル（XXIV,290mg,（XXII）から
の収率13％）を得る。

XXIVのプロトンNMR（重水−重クロロホルム中;ppm）:2.
75（dd,5Hz,16Hz,1H）,3.01（dd,5Hz,16Hz,1H）,3.61
（s,2H）,4.90（dt,5Hz,4Hz,1H）,5.00（s,2H）,5.05
（s,2H）,6.55（d,8Hz,2H）,6.55（dd,3Hz,8Hz,1H）,6.
59（d,3Hz,1H）,7.26（d,8Hz,1H），〜7.38（10H）,8.2
0（d,8Hz,2H）． viii）2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−
アスパラギン ｐ−ニトロフェニルエステル（XXIV）
（40mg）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶
解したのち，これをカダベリン（1,5−ジアミノペンタ
ン,80mg）の無水N,N−ジメチルホルムアミド（1ml）溶
液に加える。

さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５μｌ），つい
で水（30ml）を加える。生ずる沈殿をろ取したのちよく
水洗し、乾燥すると2,4−ジベンジルオキシアセチル−
Ｌ−アスパラギニルカダベリン（IVa,34mg,収率92％）
を得る。薄層クロマトグラフ上でシングルスポットを与
え、高速液体クロマトグラフでシングルピークを与え
る。マススペクトルでM⁺546をあたえる。

IVaのプロトンNMR（400MHz,重ジメチルスルホキサイド
−重水−重クロロホルム中,ppm）:1.26（quint.,2H）,
1.40（quint.,2H）,1.44（quint.,2H）,2.52（d,6Hz,2
H）,2.62（t,5Hz,2H）,3.02（dt,1H）,3.08（dt,1H）,
3.52（s,2H）,4.59（t,6Hz,1H）,5.06（s,2H）,5.12
（s,2H）,6.58（dd,7.5Hz,2.5Hz,1H）,6.69（d,2.5Hz,1
H）,7.12（d,7.5Hz,1H）,7.30-7.49（10H）． 実施例６ N¹-（2,4−ジヒドロキシフェニルアセチル−
Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（12−アミノ−4,9−ジアザ
ドデカノイル）カダベリン（Ie,表１の化合物番号７の
化合物）の製造 ｉ）2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−ア
スパラギニルカダベリン（IVa,50mg）および12−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N⁹−ジベンジルオキシ
カルボニル−4,9−ジアザドデカン酸 ｐ−ニトロフェ
ニルエステル（Va-1,67.1mg）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（2ml）に溶解したのち、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（2mg）を加えて室温（20℃）で１時間反応
させる。１％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加え
て生じる沈殿をろ取してよく水洗するとN¹-（2,4−ジベ
ンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）
−N⁵-（12−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N⁹−
ジベンジルオキシカルボニル−4,9−ジアザドデカノイ
ル）カダベリン（63mg,エステルからの収率60％）を得
る。

ii）上記のN¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（12−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−N⁴,N⁹−ジベンジルオキシカルボニ
ル−4,9−ジアザドデカノイル）カダベリン（50mg）を
酢酸（3ml）に溶解したのち、10％−パラジウム−炭素
（30mg）を加え、水素ガス雰囲気下で２時間接触還元を
行う。反応後、触媒をろ去し、減圧下で濃縮乾固する。
残渣を高速液体クロマトグラフィー［東洋ソーダ製の逆
相分配カラム−TSKgel ODS-120Tを使用。カラムは内径
4.6mm,長さ250mmとし、樹脂径は５μｍのものを使用。
カラム温度は40℃。溶出溶媒は0.02％塩酸とアセトニト
リルの混合溶媒−95:5（v/v）−を使用］で分離精製す
る。溶媒を留去するとN¹-（2,4−ジヒドロキシフェニル
アセチル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（12−アミノ−
4,9−ジアザドデカノイル）カダベリン 塩酸塩（Ie,22
mg,収率76％）が無色油状物質として得られる。Ie（塩
酸塩）のプロトンNMR（400MHz,重水中,ppm）:1.02（qui
n.,2H）,1.27（quin.,4H）,1.63（br,4H）,1.94（qui
n.,2H）,2.49（t,7Hz,1H）,2.57（dd,4Hz,12Hz,1H）,2.
60（ddt,1H）,3.12（t,7Hz,1H）,3.32（d,15Hz,1H）,3.
41（d,15Hz,1H）,4.44（dd,4Hz,7Hz,1H）,6.30（s-lik
e,2H）,6.92（m,1H）． 実施例７ N¹-（2,4−ジヒドロキシフェニルアセチル−
Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（11−アミノ−4,8−ジアザ
ウンデカノル）カダベリン（If,表１の化合物番号５の
化合物）の製造 ｉ）2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−ア
スパラギニルカダベリン（IVa,55mg）および11−ベンジ
ルオキシカルボニル−N⁴,N⁸−ジベンジルオキシカルボ
ニル−4,8−ジアザウンデカン酸 ｐ−ニトロフェニル
エステル（Va-2,69mg）をN,N−ジメチルホルムアミド
（2ml）に溶解したのち,1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（2mg）を加えて室温（20℃）で１時間反応させ
る。１％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加えて生
じる沈殿をろ取してよく水洗するとN¹-（2,4−ベンジル
オキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-
（11−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N⁴,N⁸−ジベ
ンジルオキシカルボニル−4,8−ジアザウンデカノイ
ル）カダベリン（71mg,エステルからの収率60％）を得
る。

ii）上記のN¹-（2,4−ジベンジルオキシフェニルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（11−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−N⁴,N⁸−ジベンジルオキシカルボニ
ル−4,8−ジアザウンデカノイル）カダベリン（70mg）
を酢酸（3ml）に溶解したのち、10％−パラジウム−炭
素（30mg）を加え、水素ガス雰囲気下で２時間接触還元
を行う。反応後、触媒をろ去し、減圧下で濃縮乾固す
る。残渣を高速液体クロマトグラフィー［東洋ソーダ製
の逆相分配カラム−TSKgel ODS-120Tを使用。カラムは
内径4.6mm,長さ250mmとし、樹脂径は５μｍのものを使
用。カラム温度は40℃。溶出溶媒は0.02％塩酸とアセト
ニトリルの混合溶媒−95:5（v/v）−を使用］で分離精
製する。溶媒を留去するとN¹-（2,4−ジヒドロキシフェ
ニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−N⁵-（11−アミ
ノ−4,8−ジアザウンデカノイル）カダベリン ３塩酸
塩（If,34mg,収率83％）が無色油状物質として得られ
る。

If（３塩酸塩）のプロトンNMR（440MHz,重水中,ppm）:
1.01（quin.,2H）,1.27（quin.,2H）,1.28（quin.,2
H）,1.94（quin.,2H）,1.96（quin.,2H）,2.50（t,7Hz,
1H）,2.58（dd,6Hz,18Hz,1H）,2.61（dd,5Hz,18Hz,1
H）,2.92（ddt,1H）,2.93（t,4H）,3.00（t-like,6H）,
3.07（ddt,1H）,3.14（t,7Hz,1H）,3.31（d,15Hz,1H）,
3.40（d,15Hz,1H）,4.44（dd,5Hz,6Hz,1H）,6.30（s-li
ke,2H）,6.92（m,1H）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 首藤 紘一 東京都目黒区東山２丁目25番６―102号 公務員宿舎 (72)発明者 芝 哲夫 大阪府豊中市服部本町１丁目２番地28号

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2,4−ジヒドロキシフェニル酢酸またはそ
   の塩もしくは反応性誘導体と、一般式 ［式中、Ｒは水素原子または基 を、m,nはそれぞれ３または４を、ｐは０または１を示
   す］で表される化合物またはその塩もしくは反応性誘導
   体とを反応させ、要すれば保護基を脱離させることを特
   徴とする一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表されるアミド
   化合物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】2,4−ジヒドロキシフェニルアセチルアス
   パラギニルカダベリンまたはその塩と一般式 HOCO（CH₂）₂NH［（CH₂）mNH］ｐ（CH₂）nNHR ［式中、Ｒは水素原子または基 m,nはそれぞれ３または４を、ｐは０または１を示す］
   で表されるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導
   体とを反応させ、要すれば保護基を脱離させることを特
   徴とする一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表されるアミド
   化合物またはその塩の製造法。
3. 【請求項３】Ｒが基 ｎが４、ｐが０である特許請求の範囲第（１）項または
   第（２）項に記載の製造法。
4. 【請求項４】Ｒが水素原子、ｎが４、ｐが０である特許
   請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載の製造
   法。
5. 【請求項５】Ｒが基 ｍが３、ｎが４、ｐが１である特許請求の範囲第（１）
   項または第（２）項に記載の製造法。
6. 【請求項６】Ｒが基 ｍが４、ｎが３、ｐが１である特許請求の範囲第（１）
   項または第（２）項に記載の製造法。
7. 【請求項７】Ｒが水素原子、ｍが３、ｎが３、ｐが１で
   ある特許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載
   の製造法。
8. 【請求項８】Ｒが水素原子、ｍが３、ｎが４、ｐが１で
   ある特許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載
   の製造法。
9. 【請求項９】Ｒが水素原子、ｍが４、ｎが３、ｐが１で
   ある特許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載
   の製造法。