JPS63310856A - アミド化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はグルタミン酸レセプター阻害作用を有するアミ
ド化合物の製造法に関する。

従来の技術 クモ類から昆虫などの節足動物の神経を麻痺させる化学
物質が単離され、それがアミド化合物であることが解明
されるとともに、その神経麻痺作用がグルタミン酸レセ
プター阻害作用に基づくものであることが確認された。

発明が解決しようとする問題点 クモ類の体内に存在する昆虫などの節足動物の神経を麻
痺させる上記のアミド化合物は極めて微量なため、化学
的に製造する方法の確立が望まれていた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記のアミド化合物を製造するための重要
な数種の中間体を得ることに成功するとともに、これら
の中間体を用いて上記のアミド化合物の製造法を確立す
べく鋭意検討を行なって本発明を完成した。本発明は一
般式 ％式％） ［式中、Ｉｌは水素原子または基 −ＣＯＣＨ（ＣＨｔ）３ＮＨＣ＝ＮＨ ＮＨｔ　　　　　　ＮＨｔ （以下、この基をＡｒｇと略称する）を、ＩＩＩＪはそ
れぞれ３または４を、ｐは０または！を示す］で表わさ
れるアミド化合物またはその塩の製造法に関する。さら
に詳しく述べるならば、本発明は（１）２．４−ノヒド
ロキシフェニル酢酸（ＩＩ）またはその塩もしくは反応
性誘導体と、一般式 ％式％ ［式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩とを反応させ、要すれば保護基を脱離さ
せる、または（２）２．４−ジヒドロキシフェニルアセ
チルアスパラギニルカダベリン（ＩＶ）またはその塩と
一般式 ％式％（） ［式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされるカル
ボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ
、要すれば保護基を脱離させることを特徴とする上記ア
ミド化合物（ｆ）またはそ゛の塩の製造法（式ｌ）およ
びその中間体に関する。

以下余白 式ｌ 製造法（１） 、ＯＨ ↓　　　　　（［） （＋） 製造法（２） ＋ ＨＯＣＯ（Ｃ）１．）ｔＮＩＩ［（ＣＨｔ）ｍＮＨ］ｐ
（ＣＩ！、）ｎＮＨＲ（Ｖ）、［ 本発明の製造法で製造される化合物（１）はたとえば表
１に示すような化合物である。（塩も含む）表　　１ ＮＨ［（ＣＨＪｍＮ）ＩＩｐ（ＣＨＪｎＮＨＲ化合物（
１）の塩としては無機酸または有機酸との塩があげられ
る。無機酸塩としては塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩
などがあげられる。有機酸塩としてはギ酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、ンユウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩
、パラトルエンスルホン酸塩などがあげられる。化合物
（１）を構成するα−アミノ酸はＬ体、Ｄ体またはＤＬ
体のいずれでもよいが、Ｌ体がより好ましい。

式ｌにおいて原料化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は塩
であってもよい。化合物（ＩＩＩ）または（１’／）の
塩としては無機酸または有機酸との塩があげられる。（
１）または（ｆｆ）の無機酸塩としては塩酸塩、硫酸塩
。

炭酸塩、硝酸塩などがあげられる。有機酸塩としてはギ
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などがあげ
られる。

式１において原料化合物（ＩＩ）および（Ｖ）は塩もし
くは反応性誘導体であってもよい。化合物（ＩＩ）また
は（Ｖ）の塩としては無機塩基塩、有機塩基塩があげら
れる。（Ｉ［）または（Ｖ）の無機塩基塩としてはアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）
、アルカリ土類金属塩（たとえばカルンウム塩など）な
どが例示される。　（ｎ）または（Ｖ）の有機塩基塩と
してはたとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン塩、シクロヘキ
シルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジ
メチルアミン塩。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩
などが例示される。化合物（ｎ）または（Ｖ）の反応性
誘導体はそのカルボキシル基における反応性誘導体を意
味する。化合物（Ｉｔ）または（Ｖ）の反応性誘導体と
しては酸ハライド、酸アジド、酸無水物、ａ含酸無水物
、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルなどが
あげられる。（ＩＩ）または（Ｖ）の酸ハライドとして
はたとえば酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸
無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物（たとえ
ば（Ｅｌ）または（Ｖ）とモノメチル炭酸、モノエチル
炭酸。

モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノ１ｅ
ｒｔ−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニト
ロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水
物）、脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば（ｎ）
または（Ｖ）と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ビ
バル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢
酸などとの混含酸無水物）、芳香族カルボン酸混合酸無
水物（たとえば（ｎ）または（Ｖ）と安息香酸、ｐ−）
ルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）
。

有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば（ＩＩ）または
（Ｖ）とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸。

ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの
混合酸無水物）などが、活性アミドとしては含窒素複素
環化合物とのアミド（たとえば（ＩＩ）または（Ｖ）と
ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどと
の酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はアルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ
基、アルキルチオ基などの置換基を有していてもよい）
などが例示される。（■）または（Ｖ）の活性エステル
としてはペプチド合成の分野でこの目的に用いられるも
のはすべて利用でき、有機リン酸エステル（たとえばジ
ェトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル
など）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジ
ニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、ｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ
−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、ｌ−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−２−ピリドンエステルなどが例示され
る。（Ｉｆ）または（Ｖ）の活性チオエステルとしては
芳香族複素環チオール化合物とのエステル（たとえば２
−ピリジルチオールエステル。

２、−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで、これ
らの複素環はアルキル基、アルコキシ基。

ハロゲン原子、アルキルチオ基などの置換基を有してい
てもよい）が例示される。化合物（Ｉ［）および（ＩＶ
）のベンゼン環上の２個の水酸基は保護されていてもよ
い。保護基としては置換もしくは無置換のアルカノイル
基（たとえばアセチル、トリフルオロアセチル、プロピ
オニルなど）、置換オキシカルボニル基（たとえばメト
キシカルボニル。

エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなど）
、ｔｅｒｔ−ブチル基、アラルキル基（たとえばベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−
クロロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）、置
換シリル基（たとえばトリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルなど）などが例示される。　化合
物（ｍ）および（Ｖ）のアミノ基（Ｎ　Ｈりおよびイミ
ノ基（ＮＨ）は保護されていてもよい。保護基としては
置換もしくは無置換のアルカノイル基（たとえばアセチ
ル。

トリフルオロアセチル、プロピオニルなど）、アリール
カルボニル基（たとえばベンゾイル基、パラクロロベン
ゾイル基など）、フタロイル基、置換オキシカルボニル
基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベ
ンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルなど）、置換スルホニル基（たとえばメタンスルホ
ニル＋ｐ−１’ルエンスルホニルなど）、アラルキル基
（たとえばベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−クロロベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチルなど）、置換シリル基（たとえばトリメチルシリ
ル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）などが例
示される。化合物（ｎ）または（Ｖ）からその塩や反応
性誘導体を製造したり、化合物（ＩＩ）や（ＩＶ）に保
護基を導入したり、化合物（Ｉｎ）または（ＩＶ’）か
らその塩を製造したりする場合、公知の方法またはそれ
に準する方法を用いれば容易に行ないうる。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）との反応においては、
たとえば化合物（ｎ）の反応性誘導体を反応混合物から
単離された物質として化合物（Ｉ［）と反応させてもよ
いし、または単離前の化合物（ＩＩ）の反応性誘導体を
含有する反応混合物をそのまま化合物（ＩＩＩ）と反応
させてもよい。　また、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）
との反応においては、たとえば化合物（Ｖ）の反応性誘
導体を反応混合物から単離された物質として化合物（Ｉ
Ｖ）と反応させてもよいし、または単離前の化合物（Ｖ
）の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのまま化合
物（■）と反応させてもよい。

化合物（ＩＩ）を遊離酸または塩の状態で化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させる場合または化合物（Ｖ）を遊離酸また
は塩の状態で化合物（ＩＶ）と反応させる場合は適当な
縮合剤を用いろ。縮合剤としてはたとえばＮ、Ｎ’−ジ
シクロヘキノルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ’−ジ置換
カルボジイミド類、たとえばＮ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオカル
ボニルジイミダゾールなどのアゾライド類。

たとえばＮ−エトキンカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン。

アルコキシアセチレンなどの脱水剤、たとえば２−クロ
ロビリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリ
ノニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジ
ニウム塩類などが用いられる。

これらの縮合剤を用いた場合、反応は（■）または（Ｖ
）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。

化合物（■）と化合物（Ｉ［ｌ）との反応、および化合
物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は一般に溶媒中で行
なわれ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。こ
のような溶媒としてはたとえばジオキサン。

テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、　ｔｅｒｔ−
ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチ
レングライコール−ジメチルエーテルなどのエーテル類
、たとえばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
エステル類、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、トリクレン、１．２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、たとえばヘキサン１ベンゼン
、トルエンなどの炭化水素類、たとえばホルムアミド、
Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトア
ミドなどのアミド類、たとえばアセトン。

メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケ
トン類、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル類などのほか、ツメチルスルホキサイド、
スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水などが単
独または混合溶媒として用いられる。化合物（ＩＩＩ）
の使用量は化合物（ＩＩ）１モルに対して通常０．２〜
５モル、好ましくは０．５〜２モルである。化合物（Ｉ
Ｖ）の使用量は化合物（■）１モルに対して通常０．２
〜５モル、好ましくは０．５〜２モルである。反応はい
ずれの場合ら一８０〜８０℃、好ましくは一４０〜５０
℃、最も好ましくは一３０〜３０℃の温度範囲で行われ
る。反応時間は原料化合物の種類、溶媒の種類（混合溶
媒の場合はその混合比も）１反応点度などに依存し、通
常１分〜７２時間、好ましくは１５分〜３時間である。

化合物（ＩＩ）または（Ｖ）としてその酸ハライドを用
いた場合は放出されるハロゲン化水素を反応系から除去
する目的で脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。

このような脱酸剤としてはたとえば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルノウム、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基、たとえばトリエチルアミン、トリプロピル
アミン。

トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン。

ンクロへキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、
γ−コリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１Ｎ−メチル
ビベツリン、Ｎ−メチルピロリジン。

Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン、たとえばプ
ロピレンオキサイド、エピクロルヒドリンなどのアルキ
レンオキサイドなどがあげられる。

なお、化合物（１，Ｒ＝Ａｒｇ）またはその塩を製造す
る場合、化合物（１，Ｒ＝Ｈ）またはその塩とアルギニ
ン（ＸＸＶ）またはその塩もしくは反応性誘導体とを反
応させ、要すれば保護基を脱離させることによっても化
合物（１，Ｒ＝Ａｒｇ）を得ることができる。この場合
、化合物（１，Ｒ＝Ｈ）および化合物（１，Ｒ＝Ａｒｇ
）の塩としては化合物（Ｉ）。

（［１）、（ＩＶ）の塩としてあげた無機酸または有機
酸との塩がここでもあげられる。

また、アルギニン（ＸＸＶ）の塩としては化合物（ｎ）
、（Ｖ）の塩としてあげた無機塩基塩、有機塩基塩がこ
こでもあげられる。アルギニンの反応性誘導体はカルボ
キシル基における反応性誘導体を意味し、化合物（Ｉｔ
）、（Ｖ）の反応性誘導体としてあげた酸ハライド、酸
アット、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エ
ステル、活性チオエステルなどがここでもあげられる。

化合物（１，Ｒ＝Ｈ）のベンゼン環上の２個の水酸基は
保護されていてもよく、そのような保護基としては化合
物（ｎ）、（ＩＶ）の保護基としてあげたアルカノイル
基。

置換オキシカルボニル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、アラ
ルキル基、置換シリル基などがここでもあげられる。　
化合物（１，Ｒ＝Ｈ）のイミノ基（ＮＨ）やアルギニン
（ＸＸＶ）のアミノ基（ＮＨｔ）、イミノ基は保護され
ていてもよく、そのような保護基としては化合物（ＩＩ
Ｉ）、　（Ｖ）の保護基としてあげたアルカノイル基、
アリールカルボニル基、フタロイル基。

置換オキシカルボニル基、置換スルホニル基。

アラルキル基、置換シリル基などがここでもあげられる
。化合物（１，１＝Ｈ）またはその塩とアルギニン（Ｘ
ＸＶ）またはその塩もしくは反応性誘導体との反応は前
記した化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ［）との反応、化
合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応と同じ方法で行う
ことができる。すなわち、縮合剤、溶媒、原料の使用量
１反応時間９反応温度などは前８己したものがここでも
そのままあてはめられる。

化合物（ｎ）と化合物（■）、化合物（ＩＶ）と化合物
（■）、化合物（１，Ｒ＝Ｈ）とアルギニン（ＸＸＶ）
とを上記のように反応させたのち、要すれば保護基の脱
離および精製を行うことにより本発明の目的化合物（１
）を得ることができる。水酸基の保護基の脱離法はたと
えばペプチド合成の分野で通常使用される方法をそのま
ま利用できる。たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェノ
キシカルボニルなどは酸（たとえば塩酸やトリフルオロ
酢酸）により、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチル
ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカル
ボニルなどは接触還元により、ベンジル、ｐ−メチルベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルなどは酸（たとえばトリフル
オロ酢酸）または接触還元により、トリメチルシリル、
　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどは水のみにより
または酢酸存在下に脱離することができる。上記の保護
基の脱離を行う場合、反応混合物から保護基を有する化
合物（Ｉ）を単離したのちに保護基の脱離操作を行なっ
てもよいし、また、反応混合物のままで行なってもよい
。水酸基やアミノ基などを保護した原料化合物、中間体
や本発明の目的化合物（１）の精製は、抽出法、ゲルろ
過、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィー、シリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー、再結晶法などの公知の精製手段を用いて行う
ことができる。

つぎに、原料化合物（ＩＩＩ　）、（ＩＶ　）、（Ｖ　
）の製造法について述べる。

本発明の製造法（１）における原料化合物（Ｉｔｓ）と
してＮ’−（Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ’−（８−トリ
クロロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシ
カルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（ｌｎ
ａ）の製造法を例示する。（Ｉ［［ａ）はたとえば式２
に示すような経路によりβ−アラニン（Ｖｌ）と４−フ
タルイミドブタナール（■）とから製造することができ
る。

式２ ％式％（） ［［） ［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、
Ｚはベンジルオキシカルボニル基を、Ｔｒｏｃはトリク
ロロエトキシカルボニル基を示す］すなわちβ−アラニ
ン（Ｖｌ）と４−フタルイミドブタナール（■）とをシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム存在下に反応させたのち、
塩酸処理することにより８−フタロイル−・１−アザオ
クタン酸　塩酸塩（■）を製造する。（■）のイミノ基
をベンジルオキシカルボニル基で保護して８−フタロイ
ル−４−ペンジルオキシカルボニル−４−アザオクタン
酸（ＩＸ）としたのち、（ＩＸ）とＮ　−（ｔｅｒｔ−
ブトキンカルボニル）カダベリン塩酸塩（Ｘ）とを縮合
させてＮ　’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’−（８−フタロイル−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−アザオクタノイル）カダベリン（Ｘ［）を製造
する。

つぎに、（刈）のフタロイル保護基をヒドラジンで除い
てアミノ体（Ｘｌ）としたのち、あらためてトリクロロ
エトキシカルボニル基で保護してＮ’−（ｔｅｒｔ−ブ
トキンカルボニル）−Ｎ’−（８−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４
−アザオクタノイル）カダベリン（ＸＩ）とする。（Ｘ
ＩＩ［）のｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル保護基をトリ
フルオロ酢酸ではずしてアミノ体（Ｘ■）としたのち、
（ＸＩＶ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル（ＸＶ
）とを反応させてＮ１−　　（Ｎ　　−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ５−（
８−）リクロロエトキンカルボニルアミノ−４−ペンジ
ルオキシカルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリ
ン（ＸＶＩ）を製造する。（ＸＶＩ）のｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸ではずすとＮ
’−（Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ’−（８−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−アザオクタンイル）カダベリン（ＩＩ［ａ）
が得られる。

本発明の製造法（２）における原料化合物（ＩＶ）とし
ては２．４−ジベンジルオキンフェニルアセチル−Ｌ−
アスパラギニルカダベリン（ＩＶａ）が特に有用である
ので、（ｌＶａ）の製造法を例示する。

（■ａ）はたとえば式３に示すような経路に上り２．４
−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｘ■）から製造でき
る。

（以下余白） 式３ ［式中、　Ｂｚはベンジル基を示す］ すなわち、２．４−ジヒドロキノベンズアルデヒド（Ｘ
■）を塩化ベンジルでベンジル化して２．４＝ジベンジ
ルオキシベンズアルデヒド（Ｘ■）としたのち、（Ｘ■
）を水素化ホウ素ナトリウムにて還元して２．４−ジベ
ンジルオキシベンジルアルコール（ＸＩＸ）とし、（Ｘ
ＩＸ）を塩化チオニルで塩素化して２．４−ジベンジル
オキシベンジルクロライド（ＸＸ）とする。つぎに（Ｘ
Ｘ）とシアン化ナトリウムとを反応させて２．４−ジベ
ンジルオキシフェニルアセトニトリル（ＸＸＩ）とした
のち、（ＸＸ［）をアルカリ加水分解して２．４−ジベ
ンジルオキシフェニル酢酸（ＸＸＩ［）とし、（ＸＸＩ
）を塩化チオニルで塩素化して２．４−ジベンジルオキ
シフェニルアセチルクロライド（ＸＸＩＩ［）とする。

さらに（ＸＸｆＩｌ）にＬ−アスパラギン　ｐ−ニトロ
フェニルエステルを反応させて２．４−ジベンジルオキ
シフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギン　ｐ−二トロフ
ェニルエステル（ＸＸＩＶ）としたのち、（ＸＸＩＶ）
にカダベリンを反応させると（■ａ）が得られる。

原料化合物（Ｖ）の製造例としてＲ＝水素原子のものを
あげる。本発明の製造法（２）において、化合物（Ｖ）
としてはそのアミノ基およびイミノ基をベンジルオキシ
カールボニル基で保護したｐ−ニトロフェニルエステル
体が特に有用であるので、Ｒが水素原子であって、アミ
ノ基およびイミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保
護されたｐ−ニトロフェニルエステル体（Ｖａ）の製造
法を例示する。（式４） ％式％） 式４ Ｃ，Ｈ，０ＣＯ（ＣＨ，）ＪＲ［（ＣＨｌ）ｓＮＨコｐ
（ＣＨｌ）ｎＮＬ　　　　（ＸＸＶＩ）［式中、Ｚはベ
ンジルオキシカルボニル基を示す］すなわち、アミノ化
合物（ＸＸＶＩ）に塩化ベンジルオキシカルボニルを反
応させてアミノ基とイミノ基を保護したエステル体（Ｘ
Ｘ■）とする。つぎに（ＸＸ■）をアルカリ加水分解し
てカルボン酸（ＸＸ■）としたのち、（ＸＸ■）にジシ
クロヘキシルカルボジイミドを用いてｐ−ニトロフェノ
ールと反応させることによりｐ−ニトロフェニルエステ
ル体（Ｖａ）が得られる。　上記の化合物（［［ａ）、
（ＸＸｒＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）は化合物（Ｉ）を
製造するタメに特に重要な中間体である。

作用・効果 本発明の製造法により化合物（１）を簡便に、しかも収
率よく製造することができる。化合物（１）はグルタミ
ン酸レセプター阻害作用を有するため、グルタミン酸レ
セプターの単離、構造分析２局所分析などの研究に重要
な化合物であるとともに、グルタミン酸が関与する記憶
のメカニズムや脳神経疾患の解明にも役立つことも期待
されている。

したがって本発明の重要性は非常に大きい。

参考例１２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸サクシ
ンイミドエス′チル（Ｉｌａ）の製造 ｉ　）２．４−ジヒドロキシ安息香酸（１，５４ｇ）を
Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０？ｎ１）に溶解し、水
冷下に水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンノヨン
、１．２ｇ）を４回に分けて加える。つぎに臭化ベンジ
ル（５，１３ｇ）を加え、水冷下に１時間、さらに室温
（２０℃）で１５時間かきまぜる。反応液を水（１００
１ｎ１）中に注ぎ、酢酸エチル（１００威）で２回抽出
する。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。２．４−ジベン
ジルオキシ安息香酸ベンジルエステル（４，２３ｇ、収
率９９．６％）が得られる。融点１００−１０１’Ｃ０ １１）上記の２．４−ジベンジルオキシ安息香酸　ベン
ジルエステル（２，００ｇ）をジオキサン（２０ｔｄ）
に溶解したのちＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｄ
）を加えて加熱下に１時間還流する。反応液を減圧下に
半量になるまで濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄する。

水層を塩酸でｐＨ２にしたのち、酢酸エチル（５０ｄ）
で２回抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に濃縮すると２．４−
ジベンジルオキシ安息香酸（１，３７ｇ、収率８６，８
％）が得られる。酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再
結晶すると精製された２、４−ジベンジルオキシ安息香
酸（１，０３ｇ、収率６５，４％）が得られる。

融点１２２−１２３℃。

１１１）上記の２．４−ジベンジルオキシ安息香酸（１
，００ｇ）を無水ベンゼン（３０ｄ）に溶解してピリジ
ン（２６１ｍｇ）を加える。この溶液を塩化オギザリル
（７６２Ｄ）の無水ベンゼン（ｌ　Ｏｄ）溶液に滴下し
ながら加える。この混合物を室温（２０℃）で３０分間
かきまぜたのち、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
する。得られた２、４−ジベンジルオキシ安息香酸クロ
ライドを無水テトラヒドロフラン（２０ｄ）に溶解し、
水冷下にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液をジアゾ
メタンの黄色が消えてなくなるまで加える。２時間かき
まぜたのち、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する
。

得られた２、４−ジベンジルオキンベンゾイルジアゾメ
タンとＮ−ヒドロキシサクシンイミド（３，７６ｇ）と
を無水テトラヒドロフランに溶解したのち、安息香酸銀
（１３８ｍｇ）のトリエチルアミン（ｌｄ）溶液をこれ
に加える。暗所で４時間かきまぜたのち、不溶物をろ去
し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（５０
−）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１
０％クエン酸水溶液、水で順次洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。酢酸エチ
ルとへキサンの混合溶媒から再結晶すると２゜４−ジベ
ンノルオキシフェニル酢酸　サクシンイミドエステル（
Ｉ［ａ、０．７７ｇ、収率５８％）が得られる。融点１
４３−１４３．５℃。

参考例２４−フタルイミドブタナール（■）の製造 １）４−アミノブタナール　ジエチルアセタール（５，
６３ｇ）、Ｎ−エトキシフタルイミド（８，０４ｇ）お
よびトリエチルアミン（３，８９ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（４０ｄ）に溶解し、室温（２０℃）で２時間かき
まぜる。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン３０
蔵で５回抽出する。ヘキサン抽出液を減圧下に濃縮した
のち、さらに減圧下、１００℃で加熱することにより副
生ずるカルバミン酸エチルを昇嚢させて除去する。４−
フタルイミドブタナール　ジエチルアセタール（９，７
１ｇ、収率９５．２％）が油状物として得られる。

ｉｉ）上記の４−フタルイミドブタナール（２，ｌＯｇ
）をアセトン（３０ａｔｅ）に溶解したのちＩＮ−塩酸
（２０滅）を加え、加熱下に１０分間還流する。反応液
を減圧下に濃縮し、残った水溶液をジエチルエーテル（
５０ｄ）で５回抽出する。ジエチルエーテル抽出液を水
（３０ｄ）で３回洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に濃縮すると４−フタルイミドブタ
ナール（１，２，１７ｇ）が得られる。■は油状物で得
られるが、放置することにより結晶化する。

参考例３　　Ｎ’−（Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ５−（
８−トリクロロエトキシカルボニルアミ ノ−４−ベンジルオキシカルボニル− ４−アザオクタノイル）カダベリン （ｌＩＩａ）の製造 １）４−フタルイミドブタナール（■、３．４０ｇ）を
メタノール（１４０ｄ）に溶解し、これにβ−アラニン
（Ｖｌ、　　１．６７ｇ）を水（１２蔵）に溶解した溶
液を加える。１０分間かきまぜたのち酢酸（２滅）を加
え、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１，１８ｇ
）をメタノール（４０ｄ）に溶解した溶液を２０分間で
滴下して加える。滴下後、室温（２０℃）で３時間かき
まぜる。６Ｎ−塩酸（１０蔵）を加えてさらに２時間が
きまぜたのち、減圧下に濃縮する。残渣を水（１０ｄ）
に溶解したのち、ダイヤイオン　ＨＰ−２０（三菱化成
製）にょるカラムクロマトグラフィーで精製する。水、
つづいて５０％メタノールで流出することにより８−フ
タロイル−４−アザオクタン酸　塩酸塩（■、３゜６０
ｇ、収率７０．６％）か得られる。

融点２０３℃（分解）。

１１）８−フタロイル−４−アザオクタン酸　塩酸塩（
１，２，００ｇ）を水（４０ｄ）に溶解したのち炭酸水
素ナトリウム（１，０３ｇ）を加え、水冷下に塩化ベン
ジルオキシカルボニル（１，１４ｇ）と炭酸水素ナトリ
ウム（５１４ｍｇ）を加える。水冷下に１時間、さらに
室温（２０℃）で３時間がきまぜたのち、塩酸を加えて
ｐＨを２とする。酢酸エチル（５０ｄ）で２回抽出し水
洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に
濃縮すると油状の８−フタロイル−４−ベンジルオキシ
カルボニル−４−アザオクタン酸（ＩＸ）が得られる。

１１１）上記の８−フタロイル−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−アザオクタン酸（ＩＸ）、　Ｎ　−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カダベリン　塩酸塩（Ｘ
。

１．４６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８
２７ｍｇ）とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０滅
）に溶解し、水冷下にｌ−エヂルー３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（９５０ｍｇ）を加え
たのち、水冷下に１時間、さらに室温（２０℃）で３時
間かきまぜる。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解したのち、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮するとＮ　’　−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（８−フタ
ロイル−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオク
タノイル）カダベ！Ｊ：／（Ｘｌ、　　３．１３８（Ｖ
ｌ）カラ収率８４゜０％）が油状物として得られる。

ｉｖ　）　Ｎ　’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ’−（８−フタロイル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−４−アザオクタノイル）カダベリ：／（Ｘｌ、
　　８６０Ｉ１ｇ）をエタノール（１５ｄ）に溶解した
のち、抱水ヒドラジン（１５６ｍｇ）を加えて還流下に
１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮すると粗Ｎ　’
　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（８−
アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオク
タノイル）カダベリン（Ｘｌｌ）が油状物として得られ
る。精製せずにっぎの反応に用いる。

■）上記の粗Ｎ　’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ５−（８−アミノ−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（ＸＩ［）を
酢酸エチル（Ｉ　Ｏｄ）に溶解したのち、炭酸トリクロ
υ とトリエチルアミン（１４３ｍｇ）とを加え、室温（２
０℃）で３時間かきまぜる。反応液を１０％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下で濃縮すると粗Ｎ　’　−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ５−（８−トリクロロエトキシカル
ボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ア
ザオクタノイル）カダベリン（ＸＩＩｆ）が油状物とし
て得られる。

ｖｉ）上記の粗Ｎ　’　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−（８−）リクロロエトキシヵルボニルア
ミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタ
ノイル）カダベリン（ＸＩＩ［）をトリフルオロ酢酸（
５Ｍ！＞に溶解したのち、室温（２０℃）で２０分間が
きまぜる。反応液を減圧下に濃縮すると粗Ｎ−（８−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキ
シカルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（Ｘ
ＩＶ）が油状物として得られる。

ｖｉｉ）上記の粗Ｎ−（８−トリクロロエトキシカルボ
ニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザ
オクタノイル）カダベリン（ＸｒＶ）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５滅）に溶解したのち、α Ｎ　　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アス
パラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル（ＸＶ、４９ｓ
　ｍｇ）とトリエチルアミン（１４３Ｂ）を加え、室温
（２０℃）で１５時間かきまぜる。反応液を減圧下にａ
縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｄ）に溶解し、１０％ク
エン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧下に濃縮し、残渣にノエチルエーテル（２滅）を加
えると固化する。

メタノール−ジエチルエーテル混合溶媒（］：２（ｖ／
ｖ）、２ｍ１２）に溶解してから再沈殿させるとＮｌ−
α （Ｎ　　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニル）−Ｎ５−（８−トリクロロエトキシカル
ボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−ア
ザオクタノイル）カダベリン（ＸＶＩ、　４９５ｍｇ、
（刈）からの収率４６％）が得られる。融点９８−９９
℃。

ｖｉｉ）Ｎ’−（Ｎ　　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ’−（８−トリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカル
ボニル−４−アザオクタノイル）カダベリン（ＸＶｌ、
１５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５滅）に溶解しタッ
チ、室温（２０℃）で２０分間かきまぜる。反応液を減
圧下に濃縮するとｆｆ１Ｎ’−（Ｌ−アスパラギニル）
−Ｎ５−（８−トリクロロエトキシカルボニルアミノ−
４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタノイル
）カダベリン（Ｉｌｌａ）が油状物として得られる。

参考例４　１２−ペンジルオキンカルボニルアミノーＮ
’、Ｎ”−ジベンジルオキシカルボニル−４，９−ジア
ザドデカン酸　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｖａ−１
）の製造 ｉ　）Ｉ　、４−ジアミノブタン（１７，６２ｇ）をメ
タノール（５−）に溶解し、水冷下にアクリロニトリル
（１３，２５ｄ）を１時間かけて滴下する。ついで室温
にもどし、１５時間放置する。反応液をシリカケルカラ
ム（展開溶媒はイソプロピルアミン−メタノール−クロ
ロホルムの１　：５　：　ｌ　５　Ｃｖ／ｖ／ｖ）混合
液）で分離精製すると４−（（２−シアノエチル）アミ
ノ）ブチルアミン（１４３ｇ、収率５１％）が無色の油
状物として得られる。

１１）上８己の４〜（（２−シアノエチル）アミノ）ブ
チルアミン（１４，１ｇ）をエタノール（１００ｄ）に
溶解し、アクリル酸エチルエステル（１０ｇ）のエタノ
ール（５０ｄ）溶液を１時間かけて滴下する。

１５時間放置したのち、減圧下に濃縮し、シリカゲルカ
ラム（５００ｇ、展開溶媒はイソプロピルアミン−クロ
ロホルムのｌ　：　２５　（ｖ／ｖ）混合液）で分離精
製すると１１−シアノ−４，９−ジアザウンデカン酸　
エチルエステル（１８，９ｇ、収率７９％）が無色の油
状物として得られる。

１１１）上記の１１−シアノ−４，９−ジアザウンデカ
ン酸　エチルエステル（１８，１ｇ）をエタノール（７
５０滅）に溶解し、酸化白金（２，，２５ｇ）を加えて
窒素雰囲気下に８時間接触還元を行う。不溶物をろ去し
、シリカゲルカラム（展開溶媒はイソプロピルアミン−
クロロホルム−メタノールのＩ：５　：　５　（ｖ／　
ｖ／　ｖ）混合液）で分離精製すると１２−アミノ−４
，９−ジアザドデカン酸　エチルエステル（ＸＸＶＩａ
、　８．５ｇ、収率４６％）が無色の油状物として得ら
れる。

ｉｖ）上記の１２−アミノ−４，９−ジアザドデカン酸
　エチルエステル（ＸＸＶＴａ、１．７ｇ）と炭酸水素
ナトリウム（１，７６ｇ）とを水（２０ｄ）に加え、塩
化ベンジルオキシカルボニル（２，４ｇ）を滴下する。

１時間かきまぜたのち、炭酸水素ナトリウム（１，２ｇ
）と塩化ベンジルオキシカルボニル（２，４ｇ）をさら
に加えて１５時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル（２
０ｄ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧
下に濃縮したのち、シリカゲルカラム（展開溶媒はヘキ
サン−酢酸エチルのｌ：１（ｖ／ｖ）混合液）で分離す
ると１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ’、Ｎ
’−ジベンジルオキシカルボニル−４，９−ジアザドデ
カン酸　エチルエステル（ＸＸＶｌｔａ、　　１．４３
ｇ、収＄３２％）が得られる。

Ｖ）上記の１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ
　４　、　Ｎ　８−ジベンジルオキシカルボニル〜４゜
９−ジアザドデカン酸　エチルエステル（ＸＸＶ［ｌａ
。

７６０ｍｇ）をエタノール（５蔵）に溶解したのち、２
Ｎ＝水酸化カリウム水溶液（１，１７ｄ）を加えて１５
時間放置する。減圧下に濃縮乾固し、残渣を水（１０１
ｎＱ）に溶解する。クエン酸で酸性としたのち、酢酸エ
チル（２０ｄ）で抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。

１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ４．−Ｎ８
−ジベンジルオキシカルボニル−４，９−ジアザドデカ
ン酸（ＸＸＶＩａ）が定量的に得られる。このＸＸＶＩ
ａをパラニトロフェノール（１４０ｍｇ）とともにＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滅）に溶解し、−１０℃
にてジシクロへキシルカルボジイミド（１７９ｍｇ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２威）溶液を加える。

−１θ℃で３０分間、ついで室温（２０℃）で１．５時
間反応させる。反応後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
を減圧下に４０℃ないし５０℃で留去し、残渣を酢酸エ
チル（５−）で抽出する。酢酸エチルを留去したのちシ
リカゲルカラム（７０ｇ、展開溶媒は、ヘキサン−酢酸
エチルの１　＋　ｌ　（ｖ／　ｖ）混合液）で分離精製
すると１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ　’
　、Ｎ　”　−ジベンジルオキシカルボニル−４，９−
ジアザドデカン酸　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｖａ
−１゜３７６ｍｇ、　ＸＸＶＩＩａからの収率６３％）
が黄色油状物として得られる。

参考例５　１１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’、Ｎ
”−ジベンジルオキシカルボニル−４，８−ジアザウン
デカン　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｖａ−２）の製
造 ｉ）ビス（３−アミノエチル）アミン（１，３ｇ）をエ
タノール（１０ｄ）に溶解し、アクリル酸エチルエステ
ル（１，０ｇ）のエタノール（５０ｄ）溶液を１時間か
けて滴下する。１５時間放置したのち減圧下に濃縮し、
シリカゲルカラム（８０ｇ、展開溶媒はイソプロピルア
ミン−クロロホルムの１：２５（ｖ／ｖ）混合液）で分
離精製すると１１−アミノ−４゜９−ジアザドデカン酸
　エチルエステル（ＸＸＶＩｂ）が油状物として得られ
る。このｘｘｖ＋ｂと炭酸水素ナトリウム（０，２５ｇ
）とを水（５ｄ）に加え、塩化ベンジルオキシカルボニ
ル（０，５ｇ）を滴下する。

１時間かきまぜたのち、炭酸水素ナトリウム（０，２５
ｇ）と塩化ベンジルオキシカルボニル（０，５ｇ）をさ
らに加えて１５時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル（
１０１ｄ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

減圧下に濃縮したのち、シリカゲルカラム（５０ｇ、展
開溶媒はヘキサン−酢酸、エステルの１　：　ｌ　（ｖ
／ｖ）混合液）で分離すると１１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−Ｎ’、Ｎ”−ジベンジルオキシカルボニ
ル−４，８−ジアザウンデカン酸　エチルエステル（Ｘ
ＸＶＩｂ、　　１．０４ｇ、ビス（３−アミノエチル）
アミンからの収率１７％）が得られる。

ｉｉ）上記の１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ　４　、　Ｎ　８−ジベンジルオキシカルボニル−４
゜８−ジアザウンデカン酸　エチルエステル（ＸＸ■ｂ
、７６０ｍｇ）をエタノール（５ｇ）に溶解したのち、
２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１，１７ｄ）を加えて１
５時間放置する。減圧下に濃縮乾固し、残渣を水（１０
ｄ）に溶解する。クエン酸で酸性としたのち、酢酸エチ
ル（２０Ｔｎ１）で抽出する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。１１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−Ｎ’、−Ｎ”−ジベンジルオキシカ
ルボニル−４，８−ジアザウンデカン酸（ＸＸＶｌｂ）
が得られる。このｘｘｖｉｂをバラニトロフェノール（
１４０ｍｇ）とともにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２戒）に溶解し、−１θ℃にてジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１７９ｎ＋ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２−）溶液を加える。−１０℃で３０分間、つい
で室温（２０℃）で１．５時間反応させる。反応後、Ｎ
　、　Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に４０℃ない
し５０℃で留去し、残渣を酢酸エチル（５戒）で抽出す
る。酢酸エチルを留去したのちシリカゲルカラム（６０
ｇ、展開溶媒はヘキサン−酢酸エチル１　：　ｌ　（ｖ
／　ｖ）混合液）で分離精製すると１１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−Ｎ’、Ｎ８−ジベンジルオキシカ
ルボニル−４゜８−ジアザドデカン酸ｐ−ニトロフェニ
ルエステル（Ｖａ−２゜１９０ｍｇ、ＸＸ■ｂからの収
率２２％）が黄色油状物として得られる。

実施例ＩＮ’−（２，４−ジベンジルオキシフェニルア
セチル−し−アスパラギニル− Ｎ５−（８−トリクロロエトキシカルボニルアミノ−４
−ベンジルオキシカル ボニル−４−アザオクタノイル）カダ ベリン（Ｉａ、表１の化合物番号２の化合物の水酸基、
アミノ基およびイミノ 基を保護した化合物）の製造 参考例３にて製造されたｍＮ’−ＣＬ−アスパラギニル
）−Ｎ’−（８−トリクロロエトキシカルボニルアミノ
−４−ヘンシルオキシカルボニル−４−アザオクタノイ
ル）カダベリン（［［ａ）をＮ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド（５滅）に溶解したのち、２゜・１−ノベンノルオ
キノフェニル酢酸　サクシンイミドエステル（Ｉｌａ、
　　９６ｍｇ）とトリエチルアミン（２２ｍｇ）を加え
て、室温（２０℃）で４８時間かきまぜる。反応液を減
圧下にａ縮し、得られた残渣に酢酸エチル（３滅）と水
（２滅）を加える。沈殿をろ取すると　Ｎ’−（２，４
−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギ
ニル）−Ｎ’−（８−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ−４−ヘンシルオキシカルボニル−４−アザオクタ
ノイル）カダベリン（Ｉａ、１５５ｍｇ、ＸＩ／［から
の収率８０％）が得られる。融点＋４６−１４７℃。

実施例２　　Ｎ’−（２，４−ジベンジルオキシフェニ
ルアセチル−Ｌ−アスパラギニル） −Ｎ５−（８−アミノ−４−ペンジルオキン力ダベリン
ー４−アザオクタノイ ル）カダベリン　塩酸塩（Ｉｂ、表１の化合物番号２の
化合物の水酸基とイミ ノ基を保護した化合物）の製造 実施例Ｉで得られたＮ’−（２，４−ジベンジルオキシ
フェニルアセチル＝Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ’−（８
−１−リクロロエトキンカルボニルアミノ−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−アザオクタノイル）カダベリ
ン（Ｉａ、　　２００ｍｇ）を酢酸（２蔵）に溶解した
のち、亜鉛末（１３１Ｄ）を加え、超音波をかけながら
１時間反応させる。不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧
下に濃縮する。残渣にノエチルエーテル（３蔵）を加え
、得られた沈殿をろ取する。さらにメタノール（０，５
ｄ）に溶解し、ジエヂルエーテル（２蔵）を加えて再沈
殿させる。

沈殿をろ取するとＮ’−（２，４−ジベンジルオキシフ
ェニルアセチルーＬ−アスパラギニル）ＮＳ−（８−ア
ミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオクタ
ノイル）カダベリン　酢酸塩（ｌｂ、　　１５７ｍｇ、
　　８８．９％）が得られる。

実施例３　　Ｎ’　　（２，４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル） −Ｎ５−（８−０リベンジルオキシカ ルボニルーし一アルギニル）−４−ベ ンジルオキシカルボニル−４−アザオ クタノイル）カダベリン（Ｉｃ、表１の化合物番号ｌの
化合物の水酸基、アミ ノ基およびイミノ基を保護した化合物）の製造 トリベンノルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン（ＨＯ
ＣＯＣＨ（ＮＯ３）（ＣＨ＝）３Ｎ（Ｚ）Ｃ（＝ＮＨ）
Ｈ２，１３０ｍｇ）とトリエチルアミン（２２，９＋＋
ｇ）とを無水テトラヒドロフラン（２滅）に溶解し、−
２０℃に冷却したのち、塩化イソブチルオキシカルボニ
ル（３０，９＋ｇ）を加えて１０分間かきまぜる（溶液
Ａ）。別に、実施例２で得られた　Ｎ’−（２，４−ジ
ベンジルオキシフェニルアセチル−し−アスパラギニル
）−Ｎ’−（８−アミノ−４−ペンジルオキシカルボニ
ル−４−アザオクタノイル）カダベリン　酢酸塩（Ｉｂ
、１００ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滅
）に溶解して一２０℃に冷却したのちトリエチルアミン
（１１，５ｍｇ）を加える（溶液Ｂ）。溶液Ｂに溶液Ａ
を加え、−２０℃で１時間かきまぜる。さらに室温（２
０℃）で２時間かきまぜる。反応液を減圧下に濃縮し、
残渣に酢酸エチル（ｌｄ）と水（ｌｄ）を加える。生ず
る沈殿をろ取するとＮ’−（２，４−ジベンジルオキシ
フェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ５−　（
８−（トリベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル
）アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオ
クタノイル）カダベリン（Ｉｃ、１２５ｍｇ、８０．１
％）が得られる。

融点１５５−１５６℃。

）［例ｊ　　Ｎ’−（２，４−ヒドロキシフェニルアセ
チル−し−アスパラギニル）−Ｎ’−（８−（Ｌ−アル
ギニル）アミノ−４−アザオクタノイル）カダベリンＣ
１ｄ。

表１の化合物番号ｌの化合物）の製造 実施例３で得られたＮ’−（２，４−ジベンジルオキシ
フェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ’−（８
−（トリベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル）
アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−４−アザオク
タノイル）カダベリン（Ｉ　ｃ、　１０ｍｇ）を酢酸（
２滅）とメタノール（ｌｄ）の混合溶媒に溶解したのち
、パラジウム黒（ＩＯＢ）を触媒として水素雰囲気下で
接触還元を行なう。

反応液、触媒をろ去し、溶液を減圧下に濃縮する。

得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー［半片化学
製の５０．、カラムを用いる。カラムの内径ｌｔ６ｍｍ
、　Ｋす２５０ｍｍとし、溶出溶媒はアセトニトリルと
０．１％トリフルオロ酢酸の混合溶媒（０％から７０％
のりニア−グラジェント）を用いる。

流速は毎分ｔｙとし、２２０ｎｍで検出する。この条件
で１５分後ζ三あられれるピークを分取する］により分
離精製すると、Ｎ’−（２，４−ヒドロキシフェニルア
セチル−Ｌ−アスパラギニル）Ｎ５−（８−（Ｌ−アル
ギニル）アミノ−４−アザオクタノイル）カダベリン（
［ｄ、　４．４ｍｇ、収率６０％）が得られる。ここで
得られたＩｄは高速液体クロマトグラフィーでシングル
ピークを与え、また、Ｎ　Ｍ　Ｒにおいてオオジョロウ
グモから得られたものと一致した。

ＩｄのプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水中、　ｐｐ
ｍ）：１．０３（ｑｕｉｎ、、　２１１）、　１，２８
（ｍ、　２Ｈ）、　１．３０（ｍ、　２Ｈ）。

１．４６（ｍ、　２Ｈｘ２）、　１．５６（ｍ、　２Ｈ
）、　１．７５（ｍ、　２１１）、　２゜４９（ｔ、　
２Ｈ）、　２．６０（ｍ、　２Ｈ）、　２．９２（ｍ、
　２Ｈｘ２）、　３．０７（ｔ、　２Ｈ）、　３．１２
（ｍ、　２Ｈｘ３）、　３．３８（ｄｄ、　２Ｈ）、　
３．８０（ｔ、　１Ｂ）、　４．４５（ｄｄ、　ＩＨ）
、　６．３０（ｍ、２１０．６．９４（ｄ。

ＩＨ） 実施例５２．４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−
Ｌ−アスパラギニルカダベリ ン（ＩＶａ）の製造 ｉ）２．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｘ■）（
１４，５ｇ）をエタノール（６０ｄ）に溶解したのち、
塩化ベンジル（３０ｄ）および炭酸ナトリウム（１７ｇ
）を加えて加熱下に５時間還流する。不溶物をろ去し、
ろ液を放冷したのちに生ずる固形物をろ取する。エタノ
ールより再結晶して２．４−ジベンジルオキシベンズア
ルデヒド（Ｘ■）（２０ｇ。

収率６０％）を得る。融点８９−９０℃。

１ｉ）２．４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（Ｘ
■）（２０ｇ）をメタノール（７００ｄ）に溶解したの
ち、水素化ホウ素ナトリウム（３，６ｇ）を加えて室温
（２０℃）で１．５時間放置する。反応液に水（１，５
Ｎ）を加え、生ずる沈殿をろ取する。エタノールより再
結晶して２．４−ジベンジルオキシベンジルアルコール
（ＸＩＫ）（１９，８ｇ、収率９８％）を得る。融点８
４−８５℃。

１ｉｉ）２．４−ジベンジルオキシベンジルアルコール
（ＸＩＸＸｌ　９．８ｇ）を無水ベンゼン（１５０滅）
に溶解したのち、塩化チオニル（４０ｇ）を加えて加熱
下に１時間還流する。減圧下に濃縮して乾固すると粗２
．４−ジベンジルオキシベンジルクロライド（ＸＸ）を
得る。これを精製することなくつぎの反応に用いる。

ｉｖ）上記の粗２，４−ジベンジルオキシベンジルクロ
ライド（ＸＸ）をジメチルスルホキサイド（１５０ｄ）
に溶解したのち、シアン化ナトリウム（４ｇ）を加えて
室温（２０℃）で２時間攪拌する。

反応液を水（ＩＱ）中にあけ、ジクロロメタン（１０で
抽出する。ジクロロメタン抽出液を減圧下に濃縮したの
ち、残渣をシリカゲルカラム（内径ｌ０ＣＩ、長さ５０
ｃｍ、ジクロロメタン−ヘキサンのｌ：１（ｖ／ｖ）混
合液で展開）で分離精製し、さらにジエチルエーテル−
ヘキサンの２　：　ｌ　（ｖ／　ｖ）混合液より再結晶
して、２．４−ジベンジルオキシフェニルｙ−＋ｒ　ト
＝　トｌＪル（ＸＸ［）（１４，３ｇ、　（ＸＩＸ）か
らの収率７０％）を得る。融点９９−１００℃ｖ）２．
４−ジベンジルオキシフェニルアセチル）＋Ｊル（ＸＸ
［Ｘｌ　４．３ｇ）を工１ｙ　／　−ル（２５０ｄ）に
溶解したのち、水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム
３２ｇを水８０戒に溶解したもの）を加え、加熱下に１
５時間還流する。反応液を減圧下に濃縮したのち水（１
００ｄ）に溶解する。濃塩酸にて酸性としたのち、ジク
ロロメタン（＋　００ｄ）２日で抽出する。ジクロロメ
タン抽出液を無水硫酸マグネ７ウムで乾燥し、減圧下に
濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラム（内径１０ｃｍ
、長さ５０ｃｍ。

ジクロロメタン−酢酸エチルの４　＋　ｌ　（ｖ／　ｖ
）混合液で展開）で分離精製する。ベンゼンより再結晶
して２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（ＸＸ［）
（１４，４ｇ、収率９５％）を得る。融点１３９℃。

ｖｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（ＸＸＩ
［）（１，４ｇ）を無水ベンゼン（３０７１１１りに溶
解したのち、塩化チオニル（５ｇ）を加えて室温（２０
℃）で２０分間放置する。反応液を減圧下に濃縮して乾
固すると祖２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチル
クロライド（ＸＸ［）を得る。これを精製することなく
っぎの反応に用いる。

ｖｉｉ　）上記の祖２．４−ジベンジルオキシフェニル
アセチルクロライド（ＸＸＩ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｄ）に溶解したのち、Ｌ−アスパラ
ギン　ｐ−ニトロフェニルエステル　トリフルオロ酢酸
塩の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液［Ｎ　−（
ｐ−メトキシベンジルオキンカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル（１，６ｇ）をア
ニソール（１，２ｇ）の存在下に０℃でトリフルオロ酢
酸（３戒）で１時間処理したのち、減圧下に濃縮乾固し
、その残渣を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
１ｎｌ）に溶解したちの］を加える。さらにトリエチル
アミン（１，８１ｎ１）を加え、４０℃以下で減圧下に
濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（内径５ｃｍ、長さ
３０ｃｍ、酢酸エチルで展開）で分離精製する。２゜４
−ジベンジルオキシフェニルアセチル−し−アスパラキ
ン　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｘ　Ｘ　ｒＶ　。

２９０Ｄ、（Ｘ■）からの収率１３％）を得る。

ＸＸＩＶのプロトンＮＭＲ（重水−重クロロホルム中：
　ｐｐｍ）：　２．７５（ｄｄ、　５ｔｌｚ、　１６１
１ｚ、　ＩＨ）、　３．０１（ｄｄ。

５Ｈｚ、　１６Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．６１（ｓ、　２
Ｈ）、　４．９０（ｄｔ、　５Ｈｚ、　４Ｈｚ、　ＩＨ
）、　５．００（ｓ、　２８）、　５．０５（ｓ、　２
８）、　６．５５（ｄ、　８１１ｚ、　　２１１）、　
　６．５５（ｄｄ、　　３Ｈｚ、　　８ｔｌｚ、　　Ｉ
Ｈ）、　　６．５９（ｄ、　　３Ｈｚ。

ＩＨ）、　　７．２６（ｄ、　　８Ｈｚ、　　ＩＨ）、
　　〜７．３８（ＩＯＨ）、　　８．２０（ｄ。

８Ｈｚ、　　２Ｈ）。

ｖｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニルアセチル＝し
一アスパラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｘ　Ｘ
　ＮＸ４０　ｍｇ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２成）に溶解したのち、これをカダベリン（ｌ、５
−ジアミノペンタン、８０ｍｇ）の無水Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｌｄ）溶液に加える。

さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５μＱ）。

ついで水（３０ｄ）を加える。生ずる沈殿をろ取したの
ちよく水洗し、乾燥すると２，４−ジベンジルオキシア
セチル−し−アスパラギニルカダベリン（Ｉｔ／ａ、　
３４ｍｇ、収率９２％）を得る。薄層クロマトグラフ上
でシングルスポットを与え、高速液体クロマトグラフで
シングルピークを与える。

マススペクトルでＭ”５４Ｇをあたえる。

ＩＶａのプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重ジメチルス
ルホキサイドー重水−重クロロホルム中、　ｐｐｍ）＋
　１．２６（ｑｕｉｎｔ、、　２１り、　１．４０（ｑ
ｕｉｎｔ、、　２ｔｌ）、　１．４４（ｑｕｉｎｔ、、
　２Ｈ）、　２．５２（ｄ、　６Ｈｚ、　２１）、　２
．６２（ｔ、　５Ｈｚ。

２１１）、　３．０２（ｄｔ、　　１８）、　３．０８
（ｄｔ、　　ＬＨ）、　３．５２（ｓ、　２Ｈ）。

４．５９（ｔ、　　６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　５．０６（
ｓ、　２Ｈ）、　　５．１２（ｓ、　２Ｈ）。

６．５８（ｄｄ、７．５Ｈｚ、　２．５Ｈｚ、　　ＩＨ
）、　６．６９（ｄ、　２．５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　７
．１２（ｄ、　７．５１１ｚ、　　ＩＨ）、　　７ＪＯ
−７，４９（１０８）。

実施例６　　Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニルア
セチル−し−アスパラギニル）− Ｎ５−（１２−アミノ−４，９−ジアザドデカノイル）
カダベリン（Ｉｅ、表１の化合物番号７の化合物）の製
造 ｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−
アスパラギニルカダベリン（■ａ、　　５０ｍｇ）およ
び１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ　４　、
　Ｎ９−ジベンジルオキシカルボニル−４，９−ジアザ
ドデカン酸　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｖａ　−１
、６７，１ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
滅）に溶解したのち、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（２ｍｇ）を加えて室温（２０’Ｃ）で１時間反応さ
せる。１％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｄ）を加え
て生じる沈殿をろ取してよく水洗するとＮ’−（２，４
−ジベンジルオキシフェニルアセチル＝Ｌ−アスパラギ
ニル）−Ｎ５−（１２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−Ｎ’、Ｎ’″−ジベンジルオキシカルボニル−４，
９−ジアザドデカノイル）カダベリン（６３ｍｇ、エス
テルからの収率６０％）を得る。

Ｉｉ）上記のＮ’−（２，４−ジベンジルオキシフェニ
ルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）−Ｎ５−（１２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ’、Ｎ”−ジベンジ
ルオキシカルボニル−４，９−ジアザドデカノイル）カ
ダベリン（５０ｍｇ）を酢酸（３滅）に溶解したのち、
１０％−パラジウム−炭素（３０Ｄ）を加え、水素ガス
雰囲気下で２時間接触還元を行う。反応後、触媒をろ去
し、減圧下で濃縮乾固する。残渣を高速液体クロマトグ
ラフィー［東洋ソーダ製の逆相分配カラム−ＴＳＫｇｅ
ｌＯＤＳ−１２０Ｔを使用。カラムは内径４　、６　ｍ
ｍ。

長さ２５０ＩＩＩｍとし、樹脂径は５μ膿のものを使用
。

カラム温度は４０℃。溶出溶媒は０．０２％塩酸とアセ
トニトリルの混合溶媒−９５：　５　（Ｖ／Ｖ）−を使
用］で分離精製する。溶媒を留去するとＮ１−（２，４
−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−アスパラギニル
）−Ｎ’−（１２−アミノ−４，９−ジアザドデカノイ
ル）カダベリン　塩酸塩（ｌｅ。

２２ｍｇ、収率７６％）が無色油状物質として得られる
。ｌｅ（塩酸塩）のプロトンＮＭＲ（４００Ｍｌ１ｚ。

重水中、　ｐｐｍ）：　１．０２（ｑｕｉｎ、、　２Ｈ
）、　１．２７（Ｑｕｉｎ、、　４Ｈ）、　１．６３（
ｂｒ、　４Ｈ）、　１．９４（ｑｕｉｎ、、　２１１）
、　２．４９（ｔ、　７Ｈｚ、　１ｌｌ）、　２．５７
（ｄｄ、　４Ｈｚ、　１２Ｈｚ、　１１（）、　２．６
０（ｄａｔ。

ＩＨ）、３．１２（ｔ、　７１１ｚ、　ＩＩＩ）、　３
．３２（ｄ、　１５１１ｚ、　１ｌｌ）、　３．４１（
ｄ、１５１１ｚ、　ＩＨ）、　４．４４（ｄｄ、　４Ｈ
ｚ、　７Ｈｚ、　ＩＨ）、　６ＪＯ（ｓ−１ｉｋｅ、　
２１１）、　６．９２（ｍ、１１０゜実施例７　　Ｎ’
−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−Ｌ−アス
パラギニル）−Ｎ５−（１１−アミノ−４，８−ジアザ
ウンデカツル）カダベリン（Ｉｒ、表１の化合物番号５
の化合物）の製造 ｉ）２．４−ジベンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−
アスパラギニルカダベリン（Ｉ’ｉ’ａ、　５５ｍｇ）
および１１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ４゜ＮＩ′
−ジベンジルオキシカルボニル−４，８−ジアザウンデ
カン酸　ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｖａ−２，６９
ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄ）に溶解
したのち、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２ｍｇ
）を加えて室温（２０℃）で１時間反応させる。１％炭
酸水素ナトリウム水溶液（１０１ｎｆｌ）を加えて生じ
る沈殿をろ取してよく水洗するとＮ’−（２，４−ジベ
ンジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）
−Ｎ’−（ｌ　ｌ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ’、Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−４，８−ジ
アザウンデカノイル）カダベリン（７１ｍｇ、エステル
からの収率６０％）を得る。

１１）上記のＮ’−（２，４−ジベンジルオキシフェニ
ルアセチル−Ｌ−アスパラギニル）Ｎ５−（１１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ＝Ｎ′。

Ｎ８−　ジベンジルオキシカルボニル−４，８−ジアザ
ウンデカノイル）カダベリン（７０ｍｇ）を酢酸（３−
）に溶解したのち、１０％−パラジウム−炭素（３０ｍ
ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で２時間接触還元を行う
。反応後、触媒をろ去し、減圧下で濃縮乾固する。残渣
を高速液体クロマトグラフィー［東洋ソーダ製の逆相分
配カラム−Ｔ　Ｓ　ＫｇｅｌＯＤＳ−１２０Ｔを使用。

カラムは内径４　、６　ｍｍ。

長さ２５０＋ｎ１１＋とじ、樹脂径は５μｍのものを使
用。

カラム温度は４０℃。溶出溶媒は０．０２％塩酸とアセ
トニトリルの混合溶媒−９５：　５　（ｖ／　ｖ）　−
を使用］で分離精製する。溶媒を留去するとＮ１−（２
，４−ジヒドロキシフェニルアセチル−し−アスパラギ
ニル）−Ｎ’−（１１−アミノ−４，８−ジアザウンデ
カノイル）カダベリン　３塩酸塩（Ｉｆ。

３４ｍｇ、収率８３％）が無色油状物質として得られる
。

Ｉｆ（３塩酸塩）のプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重
水中、　ｐｐｍ）：　１．０１（Ｑｕｉｎ、、　２Ｈ）
、　１．２７（ｑｕｉｎ、、　２Ｈ）。

１．２８（ｑｕｉｎ、、　２１＋）、　１．９４（ｑｕ
ｉｎ、、　２８）、　１．９６（ｑｕｉｎ、。

２Ｈ）、　２．５０（ｔ、７Ｈｚ、　ｌ１ｌ）、　２．
５８（ｄｄ、　６Ｈｚ、　１８１１ｚ、　ＩＨ）、　２
．６１（ｄｄ、　５Ｈｚ、　１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　２
．９２（ｄａｔ、　ＩＨ）。

２．９３（ｔ、　４Ｈ）、　３．００（ｔ−１ｉｋｅ、
　６Ｈ）、　３．０７（ｄｄｔ、　１）１）、　３．１
４（ｔ、　７１１ｚ、　ＩＨ）、　３．３１（ｄ、　１
５Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．４０（ｄ、１５１１ｚ、　１
ｌｌ）、　４．４４（ｄｄ、　５Ｈｚ、　６Ｈｚ、　１
ｌｌ）、　６．３０（ｓ−１ｉｋｅ、　２Ｈ）、　　６
．９２（ｍ、　　１ｌｌ）。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）２，４−ジヒドロキシフェニル酢酸またはその塩
   もしくは反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を、ｍ、ｎはそれぞれ３または４を、ｐは０または１を
   示す］で表わされる化合物またはその塩もしくは反応性
   誘導体とを反応させ、要すれば保護基を脱離させること
   を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるアミ
   ド化合物またはその塩の製造法。
2. （２）２，４−ジヒドロキシフェニルアセチルアスパラ
   ギニルカダベリンまたはその塩と一般式ＨＯＣＯ（ＣＨ
   ＿２）＿２ＮＨ［（ＣＨ＿２）＿ｍＮＨ］＿ｐ（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＮＨＲ［式中、Ｒは水素原子または基 ▲数式、化学式、表等があります▼を、ｍ、ｎはそれ ぞれ３または４を、ｐは０または１を示す］で表わされ
   るカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反
   応させ、要すれば保護基を脱離させることを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるアミ
   ド化合物またはその塩の製造法。
3. （３）Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼、ｎ が４、ｐが０である特許請求の範囲第（１）項または第
   （２）項に記載の製造法。
4. （４）Ｒが水素原子、ｎが４、ｐが０である特許請求の
   範囲第（１）項または第（２）項に記載の製造法。
5. （５）Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼、ｍ が３、ｎが４、ｐが１である特許請求の範囲第（１）項
   または第（２）項に記載の製造法。
6. （６）Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼、ｍ が４、ｎが３、ｐが１である特許請求の範囲第（１）項
   または第（２）項に記載の製造法。
7. （７）Ｒが水素原子、ｍが３、ｎが３、ｐが１である特
   許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載の製造
   法。
8. （８）Ｒが水素原子、ｍが３、ｎが４、ｐが１である特
   許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載の製造
   法。
9. （９）Ｒが水素原子、ｍが４、ｎが３、ｐが１である特
   許請求の範囲第（１）項または第（２）項に記載の製造
   法。
10. （１０）２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチルア
    スパラギン　ｐ−ニトロフェニルエステル。
11. （１１）２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチルア
    スパラギニルカダベリンまたはその塩。