BR112020006063A2 - método de produção do composto intermediário para sintetizar o medicamento - Google Patents
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Abstract
Trata-se de um método para a preparação de um composto de fórmula quí-mica 2, que é um intermediário usado para sintetizar os antidiabéticos que inibem a enzima dipeptidil peptidase IV, que 1) pode produzir em alta pureza através de uma ciclização de oxazolidinona e deciclização convertendo em uma amida, 2) é capaz de aumentar rendimento e aumentar a produtividade através da estabilização do processo de preparação, e 3) pode alcançar um efeito de melhoria como redução de custo de material bruto, etc. ao usar um material de partida de uma amostra barata.
Description
Campo Técnico Referência Cruzada ao(s) Pedido(s) Relacionado(s)
[001]O presente pedido reivindica o benefício de prioridade com base no Pe- dido de Patente coreana Nº 10-2017-0126119 depositado no dia 28 de setembro de 2017 e no Pedido de Patente coreana Nº 10-2018-0115838 depositado no dia 28 de setembro de 2018, e todos os conteúdos que são descritos nos pedidos de patente coreana são incorporados aqui a título de referência.
[002]A presente invenção refere-se a um método para preparar um composto da fórmula química 2 a seguir usado para a preparação da fórmula química 1 a seguir que é um intermediário necessário para sintetizar os antidiabéticos que inibem a en- zima dipeptidil peptidase IV (a partir daqui, também referido como “DPP-IV”, e novos compostos das fórmula químicas a seguir 3 e 4 que são produzidos como intermediá- rios para realizar o método.
Fundamentos
[003]Sabe-se que o composto, que é útil como os antidiabéticos que inibem a enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) apresentados na Publicação WO de Pedido Internacional 06/104356 (ver o composto da fórmula química 1 da Publicação WO de Pedido Internacional 06/104356), exibe excelente atividade inibitória para enzima DPP-IV e, portanto, pode ser efetivamente usado para o tratamento e prevenção de doenças causadas pela enzima que inclui diabetes, obesidade, etc. No preparo de tal composto inibidor de DPP-IV, a Publicação WO de Pedido Internacional 06/104356 apresenta um método para a sua preparação a partir do composto da fórmula química 1 a seguir como um intermediário necessário.
Fórmula Química 1 o HO. R1
VI o NHP, R2 R4 R3
[004]Por outro lado, para a preparação do composto de fórmula química 1, o composto da fórmula química 2 a seguir é usado, e um método para preparar o com- posto de fórmula química 2 a partir de (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-butanedioato de 4-terc-butila, que é comercialmente útil, normalmente, para essa preparação como um material de partida, é apresentado no Peido de Patente coreana Nº 10-2010- 0086619, mas há problemas que 1) o processo de preparação não é adequada para a produção em massa comercial, e 2) se torna um fator importante do aumento dos custos de produção devido ao alto preço unitário e baixo rendimento. Descrição Problema Técnico
[005]Em conformidade, os presentes inventores estudarem intensivamente a solução das desvantagens da técnica anterior mencionadas, e desenvolveram uma técnica para introduzir um grupo de proteção (P2) a um grupo de ácido carboxílico através da introdução de um grupo de proteção amina (P1) e ciclização. Além disso, revelou-se que os intermediários produzidos em tal processo de preparação são os próprios novos compostos e, assim, a presente invenção foi finalizada.
[006]Para explicar isso especificamente, segue a fórmula de reação 1: Fórmula de reação 1 Boczo o NaHco, S SOC no a À, Mena PEA ERCOGUAI UN os ” Y E ta TO" o Ne, tenNH;gas la à. D.. HO A com o rx. PO o de EN Bocd0, TEA 2 Jsc2oDMAP patiney 2 “on or Çeo (CN20 PPTS Po tBuOH A dhemical forma 2 40-450€ O NHP, oO RS a ? aoNH, chemical formula 6 P;
[007]Para solucionar os problemas mencionados acima da técnica anterior,
os presentes inventores tentaram sintetizar um composto de fórmula química 2 a partir de um composto de fórmula química 6 que é barato.
[008]No caso do curso 1 da fórmula de reação 1 de acordo com a técnica anterior (Chem. Commun., 2001, 1710-1711), 1) o baixo rendimento de 30 a 34%, 2)o uso de materiais brutos tóxicos como cloreto de tionila, etc., e gás amônia, e 3) a reação de baixa temperatura são exigidos, mas, por outro nado, no caso do curso 2 do método de preparação de acordo com a presente invenção pode garantir as van- tagens da obtenção do composto de fórmula química 2 com condições leves de rea- ção e um alto rendimento de 57-61%.
[009]Em conformidade, é um objetivo da presente invenção fornecer um mé- todo para preparar um composto de fórmula química 2 que é necessariamente usado para preparar um composto de fórmula química 1 que é um intermediário usado para sintetizar os antidiabéticos que inibem a DPP-IV, que é adequado para a produção em massa comercial e também é econômico e tem um alto rendimento.
Solução Técnica
[010]Para solucionar o problema, a presente invenção: refere-se a um método para a preparação de um composto de fórmula química (2) que compreende: 1) uma etapa de introduzir um grupo de proteção P1: ao grupo amina de um composto de fórmula química 6 para obter um composto de fórmula química 5 no qual o grupo amina é protegido; 2) uma etapa de obter um composto de fórmula química 4 pela ciclização atra- vés de uma reação de condensação ao composto de fórmula química 5 produzido na etapa 1) sob um catalisador ácido; 3) uma etapa de introduzir um grupo de proteção P2 ao grupo de ácido carbo- xXílico do composto de fórmula química 4 produzido na etapa 2) e converter o grupo de ácido carboxílico em um grupo éster para obter um composto de fórmula química 3; e
4) uma etapa de reagir com uma fonte de nitrogênio composto da fórmula química 3 produzido na etapa 3) para obter um composto amida de fórmula química 2 através da deciclização de oxazolidinona: Fórmula Química 6 Po O NH, Fórmula Química 5 Bon o O NHP, Fórmula Química 4 o Ho o
O o e/ Fórmula Química 3 o P,O. o Oo e/ Fórmula Química 2 o P,O. 2 e, O NHP, em que P1 pode ser selecionado a partir de um grupo carbonila, um grupo acila, um grupo sulfonila, um grupo acetila ou um grupo benzila como um grupo de proteção amina e, de preferência, P1 é Boc (butiloxicarbonila), Cbz (benziloxicarbonila) ou Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonila), e mais preferencialmente, P: é Boc (butiloxicar- bonila).
[011]P2 é um grupo de proteção de ácido carboxílico. De preferência, é um grupo benzila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo i-propila ou um grupo i-butila, e mais preferencialmente, é um grupo t-butila.
Efeitos Vantajosos
[012]O método para a preparação de acordo com a presente invenção é muito Útil, uma vez que tem as vantagens de que 1) pode produzir o composto de fórmula química 2 que é um intermediário de antidiabéticos independentes de insulina oral por inibição de DPP-IV em alta pureza através de uma ciclização de oxazolidinona e de- ciclização que o converte em uma amida, 2) é capaz de aumentar o rendimento e aumentar a produtividade através da estabilização do processo de preparação, e 3) pode alcançar um efeito de melhoria como redução de custo de material bruto, etc. ao usar um material de partida de uma amostra barata.
Modo para a Invenção
[013]A partir daqui, a presente invenção será descrita em detalhes com base na fórmula de reação. No entanto, a fórmula de reação a seguir destina-se a auxiliar no entendimento da presente invenção, e não se destina a limitar a presente invenção em qualquer sentido.
[014]Para explicar o método da preparação de acordo com a presente inven- ção, como na fórmula de reação 2 a seguir: o Ho OO HO AÇO toe AP O NH, O NHP, boc (6) (5) (4) O o ROO o PONIN NA, O, 7 O NHP, (3) (2) Fórmula de reação 2
[015]A base de reação usada na reação de proteção da primeira etapa de uma fórmula de reação 2 pode ser uma ou mais selecionado a partir do grupo que consiste em trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina (base de Hunig), t-butóxido de lítio, t-butó- xido de potássio, t-butóxido de sódio e hidróxido de sódio. De preferência, é melhor usar trietilamina. A quantidade da base de reação usada é, de preferência, 1,0 equi- valente ou mais, particularmente, 2,0 a 3,0 equivalentes, com base no composto de fórmula química 6.
[016]Além disso, como um solvente de reação, um ou mais tipos de solventes orgânicos que podem ser normalmente usados para reações orgânicas como álcool isopropílico, álcool etílico, dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetona e dioxano e similares podem ser selecionados e usados e, além disso, um solvente mis- turado (co-solvente) com água, etc. podem ser usados. Em particular, o álcool isopro- pílico e o solvente misturado com água são preferíveis.
[017]Em um aspecto específico, 1) no caso de introduzir um butiloxicarbonila ou grupo acetila como P1, dicarbonato de di-terc-butila (anidrido Boc) ou anidrido acé- tico; uma base como trietilamina (TEA), N, N-di-isopropiletilamina (base de Hunig), etc.; como um solvente de reação, dicloroetano, diclorometano, éter cíclico (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), dioxano), isopropanol(IPA)/solvente de H2O misturado ou THF/solvente de H2O misturado podem ser usados, e 2) no caso de introduzir grupo Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonila) como P1, Fmoc-Cl; como uma base, carbonato de sódio (Na2CO;3 aquoso); como um solvente de reação, dioxano pode ser usado; e 3) no caso que P1 é 4-nitrobenzenesulfonila (Ns), cloreto de 4-nitrobenznesulfonila (Ns- CI); uma base como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina, hidróxido de sódio, etc.; como um solvente de reação, acetona pode ser usada; e 4) no caso que P1 é carbo- xilbenzila (Cbz), cloroformato de benzila; como uma base, bicarbonato de sódio (NaHCO;3); como um solvente de reação, tetra-hidrofurano/água podem ser usados.
[018]De preferência, o caso de usar o dicarbonato de di-terc-butila como P1 para proteger com butiloxicarbonila é preferível em vista do, e a quantidade usada é,
de preferência, 1,0 equivalente ou mais, particularmente 1,0 a 1,3 equivalentes com base no composto de fórmula química 6. Além disso, o equivalente é igualmente apli- cado aos compostos para introduzir outros grupos de proteção, isto é, anidrido acético, Fmoc-Cl, anidrido de acetila e cloroformatos de benzila.
[019]A ciclização da segunda etapa é realizada através de uma reação de condensação ao reagir com paraformaldeído sob um catalisador ácido, e especifica- mente, um composto de fórmula química 4 pode ser obtido sob a condição de 1) pa- raformaldeído, água do ácido paratoluenossulfônico (p-TsOH), tolueno ou acetato de etila-benzeno, ou 2) paraformaldeído, piridínio-p-toluenossulfonato (PPTS), tolueno- acetato de etila. Em vista da segurança e viabilidade econômica, o uso de pirídio-p- toluenossulfonato como o catalisador ácido e solvente de tolueno-acetato de etila mis- turado como um solvente de reação é preferível. Em particular, a quantidade de pirí- dio-p-toluenossulfonato usada é 0,005 equivalentes ou mais com base no composto de fórmula química 5 e, de preferência, 0,01 a 0,02 equivalentes é usado. O composto de fórmula química 4 produzido como o resultado de uma reação da segunda etapa pode ser obtido sob a forma de composto sólido em alta pureza, quando é recristali- zado em solvente de acetato de etila/tolueno misturado. Em relação à proporção de mistura de solventes de recristalização, uma recristalização para o composto de fór- mula química 4 produzido pode ser realizada em um solvente misturado no qual o acetato de etila e tolueno são misturados em uma razão de volume de 1:7 a 1:10 e, de preferência, pode ser realizada em um solvente misturado em uma razão de vo- lume de 1:8 a 1:9.
[020]Na esterificação da terceira etapa, P2 é introduzido ao composto de fór- mula química 4 e o grupo de ácido carboxílico é convertido em um grupo éster, pro- duzindo assim o composto de fórmula química 3. Em seguida, um único solvente como álcool t-butílico, álcool isopropílico, álcool etílico, álcool metílico ou tetra-hidrofurano, etc., ou um solvente misturado que mistura os mesmos pode ser usado, e a quantidade catalítica (na faixa de 0,05 a 0,2 equivalentes, de preferência, 0,1 equiva- lente, com base no composto de fórmula química 4) de 4-di(metilamino)piridina pode ser usado. Depende de P2 a ser introduzido, um solvente de reação, um reagente, uma condição de temperatura, etc. podem ser diferenciados. Por exemplo, quando P2 é um grupo t-butila, decarbonato de di-terc-butila de 1,0 a 2,0 equivalentes é usado, e a terceira etapa pode ser realizada na faixa de temperatura de temperatura ambiente a cerca de 60 ºC, de preferência, na faixa de temperatura de 40ºC a 50ºC.
[021]Na deciclização de oxazolidinona da quarta etapa, o composto de fór- mula química 3 da estrutura oxazolidinona reage com um composto de fonte de nitro- gênio a ser deciclado para obter um composto de amida, o composto de fórmula quíi- mica 2. Em seguida, como um solvente de reação, um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em álcool t-butílico, álcool metílico, álcool etílico, álcool n-butí- lico e n-propanol podem ser usados e, de preferência, álcool isopropílico que pode encurtar a taxa de reação e minimizar a produção de impurezas pode ser usado. Como o composto de fonte de nitrogênio, o uso de água de amônia (25% a 30% de concen- tração) é preferível, e a quantidade usada é 1,0 dobra (dobra: ml/g) ou mais com base no composto de fórmula química 2 e, de preferência, 1,2 a 1,5 dobra é usado e, além disso, gás amônia pode ser usado e, em seguida, a quantidade usada é, de preferên- cia, 1,0 a 2,0 equivalentes com base no composto de fórmula química 2. A temperatura de reação é a faixa de refluxo está em temperatura ambiente, e considerando a pro- dução de impurezas e a taxa de reação, 60ºC a 80ºC é preferível. Depois do término na reação, um solvente de reação pode ser removido pela destilação sob pressão reduzida, e pode ser extraído mediante o uso de tolueno ou acetato de etila como um extrator. Portanto, depois da lavagem em solução aquosa de hidróxido de sódio e uma solução aquosa de ácido clorídrico, o extrator é destilado sob pressão reduzida, e, assim, o composto de fórmula química 2 em alta pureza pode ser obtido.
[022]A partir daqui, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos exemplos de preparação e aos Exemplos, mas eles destinam-se a au- xiliar no entendimento da presente invenção, e o escopo da presente invenção não se limita a isso em qualquer sentido.
Exemplo
[023] Exemplo 1: síntese de ácido N-(terc-butoxicarbonila)-L-aspártico.
HO OH O NHBoc
[024]Depois da adição do material de partida, 500 kg de L-aspártico ácido, 785 kg de álcool isopropílico, 250 kg de H2O, e 760,3 kg de trietilamina ao reator em temperatura ambiente, 901,9kg de di-terc-butilcarbonato foram lentamente adiciona- dos gota a gota ao mesmo tempo em que mantém a temperatura de reação de 40 ºC. Depois do término da reação, foi resfriada à temperatura ambiente, e 740 kg de metil terc-butilmetiléter (MTBE) e 19,7% de solução aquosa de NaOH foram adicionados gota a gota ao mesmo tempo em que mantém a temperatura de 20 ºC ou menos, de modo que o pH foi 9, e foi agitada e, em seguida, separada em camadas. A camada aquosa foi lavada com 1110 kg de terc-butilmetiléter novamente e, em seguida, foi separada em camadas. 17,9% de solução aquosa de ácido clorídrico foram adiciona- dos gota a gota ao mesmo tempo em que mantém a temperatura de 20 ºC ou menos, de modo que o pH foi 3, e foi agitada e, em seguida, foi separada em camadas, e as camadas orgânicas foram destiladas sob pressão reduzida para preparar 832,3 kg do composto título. (rendimento: 95%)
[025]'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 12,5 (br, 2 H), 6,97 (d, J= 84 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 16,3,5,6 Hz, 1 H), 2,50 (dd, J = 16,0, 7,9 Hz, 1 H), 1,36 (s, 9H).
[026]Exemplo 2: síntese de ácido 2-[(4S)-3-(terc-butiloxicarbonila)-5-0x0-1,3- oxazolan-4-ilJacético.
o toe o boc
[027]O material de partida preparado no Exemplo 1, 832,3 kg de ácido N-(t- butoxicarbonila)-L-aspártico, 3294,6 kg de tolueno, 2118,2 kg de acetato de etila, 214,3 kg de formaldeído, 9,44kg de pirídio-p-toluenossulfonato (PPTS) e 217,2 kg de sulfato de magnésio (MgSO4) foram adicionados em temperatura ambiente e, em se- guida, a temperatura foi elevada, e a reação foi processada. Uma vez que a água produzida durante a reação afetou o término da reação e o rendimento, em seguida, as instalações de Dean-stark foram preparadas e depois conduzidas. Depois do tér- mino da reação, sulfato de magnésio foi filtrado para remover, a solução filtrada foi lavada ao usar 762,5 kg de acetato de etila e 879,8 kg de 15,5% de solução aquosa de cloreto de amônio e, em seguida, foi separada em camadas. As camadas orgânicas foram lavadas e separadas em camadas ao usar 737 kg de água, e as camadas or- gânicas foram destiladas sob pressão reduzida e, em seguida, o composto título pro- duzido em sólido foi filtrado ao realizar o processo de recristalização no solvente de acetato de tolueno/de etila misturado na proporção de 8 a 9/1 (v/v) em consideração do teor de acetato de etila do concentrado e foi lavada com tolueno e, em seguida, foi seca, para preparar 673,9 kg do composto título. (rendimento: 77%)
[028] H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 12,8 (br, 2H), 5,42 (s, J= 1H), 5,16(s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 1,47 (s, 9H).
[029] Exemplo 3: síntese de (4S)-4-(terc-butiloxicarbonilmetil)-5-0x0-1,3-0xa- zolano-3-carboxilato de terc-butila.
o Bo O o Oo No boc
[030]Ao reator, 650 kg de ácido 2-[(48S)-3-(t-butiloxicarbonila)-5-0x0-1,3-
oxazolan-4-ilJacético preparado no Exemplo 2, 906,8 kg de álcool t-butílico e 32,4 kg de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) foram adicionados, e 578,5 kg de decarbonato de di-terc-butila foram lentamente adicionados gota a gota a 40 ºC, em seguida, a tem- peratura foi elevada na faixa de 45-55 ºC foi agitada por 1 hora ou mais. Depois de realizar a análise para confirmar o término da reação, quando não foi finalizada, de- carbonato de di-terc-butila foi adicionado ainda para finalizar a reação. O composto título, que foi obtido pela destilação sob pressão reduzida para remover álcool t-butí- lico depois do término da reação, e a adição de 350kg de acetato de etila para evitar a produção de cristais de álcool t-butílico no condensador de resfriamento à medida que o álcool t-butílico foi destilado e, em seguida, depois do término da destilação sob pressão reduzida, a adição de 1750 kg de acetato de etila, e a adição de 5,3% de solução aquosa de cloreto de amônio a 25 ºC ou menos e, em seguida, realizar a agitação e a separação em camadas, e conduzir a destilação das camadas orgânicas sob pressão reduzida, foi usado para a próxima etapa de reação.
[031]DP09: *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,44 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 2,96 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 5,27, (d, J=4,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J=4,0 Hz, 1H).
[032]Exemplo 4: síntese de (3S)-3-butoxicarbonilamino-3-carbonilpropaneo- ato de terc-butila.
o BO Ny, O —“NHBoc
[033]Depois que 2824,4 kg de (4S)-4-(terc-butiloxicarbonilmetil)-5-0x0-1,3- oxazolano-3-carboxilato de terc-butila obtido em Exemplo 3 e álcool isopropílico, e 719,6 kg de 28% de solução aquosa de amônia foram adicionados, foi agitada a 70 ºC por 5 horas ou mais. Depois do término da reação, a destilação sob pressão reduzida foi realizada e 2075,5 kg de acetato de etila foram adicionados ao concentrado e foi agitada e, em seguida, depois de adicionar/agitar/fixar 650 kg de água purificada, 125 kg de acetato de etila, 325 kg de 3,84% de hidróxido de sódio, foi separada em camadas, e as camadas orgânicas foram lavadas com 650 kg de água purificada e 324,7 kg de 3,6% de solução aquosa de ácido clorídrico e, em seguida, a separação em camadas e a concentração foram conduzidas para obter 580,8 kg do composto título. (rendimento final: 76%).
[034]DP56: '*H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,29 (s, 18H), 2,64 (dd, J=6,0, 16,8 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=5,2, 16,4 Hz, 1H), 4,48 (bs, 1H), 5,79 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,06 (bs, 1H), 6,63 (bs, 1H).
Claims (17)
1. Método para a preparação de um composto de fórmula química (2) CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, 1) uma etapa de introduzir um grupo de proteção P1 ao grupo amina de um composto de fórmula química 6 para obter um composto de fórmula química 5 no qual o grupo amina é protegido; 2) uma etapa de obter um composto de fórmula química 4 pela ciclização através de uma reação de condensação ao composto de fórmula química 5 produzi- do na etapa 1) sob um catalisador ácido; 3) uma etapa de introduzir um grupo de proteção P2 ao grupo de ácido car- boxílico do composto de fórmula química 4 produzido na etapa 2) e converter o gru- po de ácido carboxílico em um grupo éster para obter um composto de fórmula quíi- mica 3; e 4) uma etapa de reagir com uma fonte de nitrogênio, o composto da fórmula química 3 produzido na etapa 3) para obter um composto amida de fórmula química 2 através da deciclização de oxazolidinona: Fórmula Química 6 Po QE O Ny Fórmula Química 5 Po QE O NF, Fórmula Química 4 o, / Fórmula Química 3 o
OS o " / Fórmula Química 2 o
ENA O —NHP, em que, P1 é um grupo carbonila, um grupo acila, um grupo sulfonila, um grupo aceti- la ou um grupo benzila como um grupo de proteção amina, e P2zé um grupo de proteção de ácido carboxílico.
2. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o P1: é Boc (butiloxicarbonila), Cbz (benziloxi- carbonila) ou Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonila).
3. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o P2é um grupo benzila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo i-propila ou um grupo i-butila.
4. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 1) usa um ou mais tipos de bases de reação selecionadas entre trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, t-butóxido de lítio, t- butóxido de potássio, t-butóxido de sódio e hidróxido de sódio.
5. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de reação é usado em uma quantidade de 2 equivalentes a 3 equivalentes com base no composto de fórmula química 6.
6. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 1) usa um solvente de reação, de um ou mais tipos de solventes orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em álcool isopropílico, álcool etílico, dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano e dioxano ou um solvente misturado do solvente orgânico e água.
7. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 2) é conduzida pela reação de conden- sação ao reagir o paraformaldeído e o composto de fórmula química 5 sob um cata- lisador ácido.
8. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 2): (1) usa paraformaldeído; ácido paratolueno sulfônico (p-TsOH)-H20 como um catalisador ácido; e tolueno ou acetato de etila-benzeno como um solvente de reação; ou (2) usa paraformaldeído; pirídio-p-toluenossulfonato (PPTS) como um catali- sador ácido; e tolueno-acetato de etila como um solvente de reação.
9. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda recristalizar em um solvente misturado de acetato de etila e tolueno para obter o composto sólido de fórmula química 4, depois do término da reação na etapa 2).
10. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 3) usa um único solvente de álcool t- butílico, álcool isopropílico, álcool etílico, álcool metílico ou tetra-hidrofurano, ou um solvente misturado que mistura 2 ou mais dos solventes, como um solvente de rea- ção.
11. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 3) usa 4-dimetilaminopiridina (DMAP) como um catalisador.
12. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador é usado em uma quantidade de 0,05 a 0,2 equivalentes com base no composto de fórmula química 4.
13. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 3) é realizada em uma temperatura de reação de temperatura ambiente a 60 “ºC.
14. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 4) usa um ou mais tipos de solventes de reação selecionados a partir do grupo que consiste em álcool t-butílico, álcool! metílico, álcool etílico, álcool n-butílico, n-propanol e i-propanol.
15. Método para a preparação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 4) é realizada em uma temperatura de reação na faixa de 60 a 80 ºC.
16. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula química 4 a seguir: Fórmula Química 4 7 P/ em que, P1 representa um grupo carbonila, um grupo acila, um grupo sulfonila, um grupo acetila ou um grupo benzila.
17. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula química 3 a seguir: Fórmula Química 3 o " / em que, P1 é um grupo carbonila, um grupo acila, um grupo sulfonila, um grupo aceti-
la ou um grupo benzila; e P2 representa um grupo benzila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo i- propila ou um grupo t-butila.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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