JPS6267097A - α−アスパルチル−フエニルアラニンエステルの新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（１１ ＜式中、Ｆ？’はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）で
表わされるα−アスパルチル−フェニルアラニンエステ
ルの製造法に関する。

α−アスパルチル−フェニルアラニンエステルは低カロ
リー甘味剤として有用で、近年注目を集めている物質で
ある。

〔従来の技術〕

一般式印 （式中、Ｒは還元的に水素に置換される有機残基を示す
。） で表わされるα−〔３−置換−５−オキサゾリジニル−
（４］〕−酢酸と一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｗは前記に
同じ。） で表わされるフェニルアラニンアルキルエステルとを縮
合させて得られる一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ及びには前
記に同じ。） で表わされるＮ−保護一α−アスパルチル−フェニルア
ラニンエステルを水素雰囲気下で還元することにより、
一般式（Ｉ） （式中、Ｒは前記に同じ。） テ表ワサレルα−アスパルチルーフェニルアラニンエス
テルを製造する方法は既に知られている（特公昭４８−
８１２号及び特開昭４９−３５３５２号）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、これらの方法は、化合物（ＩＶ）の還元に加熱
を要すること、反応の完結に長時間（４〜６時間）を要
すること並びに得られる化合物Ｍの品質が悪く、そのた
めに精製を必要とし、それに伴い収率も低いという欠点
がある。

〔問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者らは上記方法につき種々検討した結果
、下式 ％式％（） （式中、几及びｄは前記に同じ。） Ｎ−ヒドロキシメチル−α−アスパルチル−フェニルア
ラニンエステルとなること、この化合物Ｍにカルボニル
試薬を作用させるとほとんど定量的に化合物（■）に移
行させることができること、そして、この化合物（［Ｖ
）・を水素雰囲気下で還元すると低温でも短時間（２０
〜３０分間）で反応は終了し、化合物（１）をほとんど
定量的に得ることができることを見出した。

本発明は上記知見により完成されたものである。

本発明を更に詳しく説明すると化合物ＭのＲとしては、
ペプチド合成においてアミノ基の保護基として用いられ
るもののうち、還元的に水素に置換される有機残基なら
何でもよく、例えばベンジルオキシカルボニル基、低級
アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル基例えばｐ　
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ハロゲノ置換
ベンジルオキシカルボニル基例、ｔばｐ　−クロロヘン
シルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等の置換又は非置換ベンジルオキシカルボニ
ルが挙げられるがベンジルオキシカルボニル基が好まし
い。又、Ｒとしては０１〜Ｃ４の低級アルキル基があげ
られる。化合物Ｍの代表的な具体例としては、Ｎ　−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシメチル−α−
アスパルチルーフェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−
ペンジルオキシ力ルポニルーヘーヒドロキシメチルーα
−アスパルチル−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ
−ｆ）−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシメチル−α−アスパルチル−フェニルアラニンエ
チルエステル、Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−ヒドロキシメチル−α−アスパルチル−フェ
ニルアラニンエチルエステル、Ｎ−ｐ−二トロベンジル
オキシ力ルボニルーＮ−ヒドロキシメチル−α−アスパ
ルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−ｐ−二
トロベンジルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシメチル
−α−アスパルチル−フェニルアラニンエチルエステル
、Ｎ−ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシメチル−α−アスパルチル−フェニルアラニンメ
チルエステル、Ｎ−ｐ−クロロペンジルオキシカルボニ
ルーヘーヒドロキシメチルーα−アスハルチルーフェニ
ルアラニンエチルエステルカ挙ケラれる。これらの化合
物は光学的に活性なものでも不活性なものでもいずれで
もよい。

反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピルなどのエステル類、［化メチレン、クロロホルム、
１．２−ジクロロエタンなどの）・ロゲン化炭化水素が
挙げられるが、ベンゼンあるいはトルエンが好ましい。

化合物Ｍかも化合物（ＩＶ）を得るために用いるカルボ
ニル試薬としては、ヒドロキシルアミン及び“セミカル
バジド、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、２，４−ジ
ニトロフェニルヒドラジンなどのヒドラジン類が挙げら
れるが、それらは遊離の塩基であっても、又、その酸塩
であってもよい。酸としては、塩酸、硫酸などの鉱酸、
６［、プロピオシ酸、シーウ酸、コ・・り酸、マレイン
酸、フマル酸などの脂肪族カルボン酸、安息香酸、フタ
ル酸などの芳香族カルボン酸が挙げられるが、工業的製
造には塩酸塩が好ましく、その使用量は化合物Ｍに対し
］〜６当量、より好ましくは１，２〜２当量程度で十分
である。

本発明の化合物Ｍかも化合物ａ′ｖ）を得るのに用いる
温度は、使用する溶媒により異なるので特に限定するも
のではないが、０〜８０℃好ましくは１０〜６０℃、と
りわけ２０〜５０℃で行うのが好ましく、概ね４〜６時
間で反応は完結する。

化合物（ＩＶ）の保護基を還元的に脱離させて化合物（
ＴＪを得るには、通常行われる方法、例えばメタノール
−水混合溶媒中パラジウム−炭素あるいはパラジウム黒
を触媒とした常圧あるいは加圧接触還元で容易に行うこ
とができ、反応は速く、室温でも３０分以内に完結する
。

反応終了後は触媒を炉別し、減圧下にメタノールを留去
して析出する結晶を炉取することにより一般式（１）の
化合物を得ることができる。

なお、本発明の原料である一般式Ｍの化合物は化合物０
と化合物（ＩＩＩ）とを塩基触媒の存在下に縮合させる
ことにより製造される。すなわち化合物ｌと化合物（ｍ
）を溶媒に溶解し、化合物（ＩＩＩ）が遊離のアミノ酸
エステルのときは等モル、酸塩のときはその酸を中和す
るに必要な量だけ過剰の塩基性触媒を加えて、反応温度
６０℃以下で反応させることにより化合物Ｍを得る。

化合物０の代表的な具体例としては、Ｌ−α−（３−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−オキサゾリジニル−（４
）〕−酢酸、Ｌ−α−１”３−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−５−オキサゾリジニル−（４）〕−酢
酸、Ｌ−α−〔３−ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル−５−オキサゾリジニル−（４）〕−酢酸、Ｌ−α−
〔３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５−オキ
サゾリジニル−（４）〕−酢酸、Ｄ−α−〔３−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−オキサゾリジニル−（４）〕
−酢酸、Ｄ−α−〔３−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−５１オキサゾリジニル−（４）〕−酢酸、Ｄ
−α−〔３−ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル−５
−オキサゾリジニル−（４）〕−酢酸、Ｄ−α−〔３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５−オキサゾリ
ジニル−（４）〕−酢酸、Ｄ、Ｌ−α−〔３−ベンジル
オキシカルボニル−５−オキサゾリジニル−（４１１−
酢酸、Ｄ、Ｌ−α−〔３−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−５−オキサゾリジニル−（４）〕−酢酸、
Ｄ、Ｌ−α−〔３−ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル−５＝オキサゾリジニル−（４１１−酢酸、Ｄ、Ｌ−
α−〔ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５−オキ
サゾリジニル−（４）〕−酢酸が挙げられる。

化合物（ＩＩ′Ｎ）の具体的な代表例としては、Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンプロピルエステ
ル、Ｌ−フェニルアラニンブチルエステル、Ｄ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｄ−フェニルアラニンエチ
ルエステル、Ｄ−フェニルアラニンプロピルエステル、
Ｄ−フェニルアラニンブチルエステル、Ｄ、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、　Ｄ、Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステル、Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンプロピル
エステル、■Ｌ−フェニルアラニンブチルエステルなど
が挙げられる。

使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のなら何でもよく、メタノール、エタノール、プロパツ
ールなどの低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシ
レンナトノ芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホル
ム、１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル
類が挙げられるが、ベンゼン、トルエ゛ンが好ましい。

触媒として用いられる塩基としては第三アミン、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ヘーメチ
ルモルホリンが挙げられる。

反応温度は溶媒により異なるので特に限定するものでは
ないが、０〜６０℃好ましくは３０〜５０℃で行うのが
よく、概ね４〜６時間で反応は完結する。

反応液から化合物Ｍを単離するには、反応液に水を加え
て溶媒を分離後水層を酸性（ｐＨ１〜２）Ｋして水と混
ざらない有機溶媒例えば酢酸エチルで抽出後溶媒を留去
すればよい。

〔発明の効果〕

実施例３による生成物とその生成割合及び対照として既
存の方法（特公昭４８−８１２号）を使用した場合の目
的物と副生物の生成割合を表１に示した。

表　　　１ この表から明らかなように対照方法では、１副生物の生
成が多いため、目的物を純粋にとり出すことが難しく、
精製しなければ製品とはならない。これに対し、本発明
方法では副生物はほとんどなく、反応液から結晶化させ
るだけで高品質の製品にすることができるというきわめ
てすぐれた効果を有する。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１゜ （］）　　］Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルへ一ヒドロ
キシメチルーα−アスパルチルーフェニルアラ二：ｙ　
メチルｘスｆｈｒＶ）　（Ｒ＝ＱＣＨ２０ＣＯ−、Ｒ＝
Ｃ）Ｌ、−） トリエチルアミン８．０８ｇ（８０ミリモル）ヲ含むベ
ンゼン５５ｍ１にα−〔３−ベンジルオキシカルボニル
−５−オキサゾリジニル−（４Ｊ　）　−酢酸［Ｄ　（
Ｒ＝ＱＣＨｚＯＣＯ−）ｓ、ｓ　８　ｇ　（２０ミＩＪ
　モル）及ヒフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩Ｃ
ｌＩＤ　（Ｒ＝ＣＨ３）　１２．９３　ｇ　（６０ミリ
モル）を加えて溶解させた後４５℃を保ちながら６時間
攪拌する。次いで、ベンゼン６０ｍ１を加えた漬水６０
ｍ１で２回抽出する。水層を併せて１０％塩酸にてｐＨ
２に調整後酢酸エチル８０ｍ１で２回抽出する。酢酸エ
チルを併せてＪ％塩酸４０ｍ１で】回、次いで１０％食
塩水７０ｍ１で３回洗浄することにより化合物（Ｖ）　
＜　Ｒ＝＋ＱｃＨ２ｏｃｏ−、ぼ＝ＣＨ，−）の酢酸エ
チル溶液を得た。

（２１Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アスパルチ
ル−フェニルアラニンメチルエステル（［Ｖ）＋１１　
テ得り化合物Ｍ　＜　ｎ＝ＱｃＨ２ｏｃｏ−、Ｒ’＝Ｃ
Ｈ３−）の酢酸エチル溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩
１．７２ｇ（２４，７ミリモル）を加え、４５℃を保ち
ながら８時間攪拌する。次いで、水４Ｑｍｌで３回洗浄
した後減圧下に溶媒を留去することにヨリ化合物（［Ｖ
）　＜　Ｒ＝Ｑｃ）（２ｏｃｏ−、Ｒ＝ＣＨ３−）　ノ
結晶５０２ｇを得た（収率６３．２％）。ここで得た結
晶のＴＬＣのＲｆ値（シリカゲル、展開溶媒クロロホル
ム／酢酸エチル／酢ａ／エタノール＝９０：１５：１０
：１０）、ＩＲ，ＮＭＲ，旋光度、融点は別途合成した
標準品のそれと同一であった。

（３１Ｎ−α−アスパルチル−フェニルアラニンメチル
エステル（Ｊ）　（Ｒ＝ＣＨ３−）オートクレーブにＮ
−ベンジルオキシカルボニル−α−アスバルチルーフェ
ニルアラニンメ４−ルエスｆル（ＩＶ）　（Ｉ（＝ＣＨ
３）４．６８　Ｅｇ　水２０　ｍｌメタノール８０ｍ１
及び５％パラジウム炭素０．４７°ｇを入れ、室温にて
水素の初期圧］Ｏｋｇ／副で還元する。終了後触媒を炉
別し、ろ液な】／２まで減圧下に濃縮した後濾過するこ
とにより化合物ｆＴｔ　（ｎ＝ｃＨ３−＞の結晶２．７
５ｇを得た（収率８５．０％）。

ここで得た結晶のＴＬＣのＲｆ値（シリカゲル、展開溶
媒ローブタノール／酢酸／水＝４：］：］）、ＩＲ，’
ＮＭＲ，旋光度、融点は別途合成した標準品のそれと同
一であった。

実施例２゜ （１）Ｎ−Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−ヒドロキシメチル−α−アスパルチル−フェニルアラ
ニンメチルエステル（Ｖｌ（Ｒ＝Ｃ１（ｉ０ＱＣＨ２０
ＣＯ−、１（＝ＣＨ３−） 実施例】（］）においてα−〔３−ベンジルオキシカル
ボニル−５−オキサゾリジニル−（４１１−酢酸（［０
（Ｒ＝○Ｃ１（２０ＣＯ−）のかわりにα−〔３−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル−５−オキサゾリジ
ニル−（４）〕−酢酸［Ｄ（Ｒ＝ＣＩ（ｉぽ）ＣＨ２０
ＣＯ−）　６．１８　ｇ　（２０ミリモル）を用いて実
施例１（１ｊと同様にして反応を行い化合物Ｍ（Ｒ−Ｃ
Ｈｓ（Ｉｃ含ＣＨ２０ＣＯ−）の酢酸エチル溶液を得た
。

（２１Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−α
−アスパルチル−フェニルアラニンメチルｘ　ス−ｒ　
ル（ＩＶ）　＜　ｎ＝ｃ）１３ｏＱｃ）（２ｏｃｏ−、
Ｒ′＝ｃ１（３−＞実施例１（２］においてへ一ベンジ
ルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシメチル−α−アス
パルチル−フェニルアラニンメチルエステル（Ｖ）（ｆ
Ｌ＝ＱＣＨ２０ＣＯ−、Ｒ＝Ｃ）１３−）ツカｈ　リＶ
ＣＮ　−１）　−メトキシベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−ヒドロキシメチル−α−アスパルチルーフェニルア
ラニンメ−ｆ−＃　エステル（Ｒ＝ＣＨ３０ＱＣＨ２０
ＣＯ−、Ｒ’＝ＣＨ３−）を用（・て実施例１（２）と
同様にして反応を行い化合物（ＩＶ）の結晶５．６３　
ｇを得た（収率６１．５％）。ここで得た結晶のＴ　Ｌ
　ＣのＲｆ値（シリカゲル、展開溶媒クロロホルム／酢
酸エチル／酢酸／エタノール＝９５：１５：１０薯０）
、ＩＲ，ＮＭＲ，旋光度、融点は別１途合成した標準品
のそれと同じであった。

（３１Ｎ−α−アスパルチル−フェニルアラニンメチル
エステル（Ｔ）　＜　Ｒ’＝ＣＨ３−）実施例１（３）
においてへ−ベンジルオキシカルボニル−α−アスパル
チル−フェニルアラニンメチルエステル（ＩＶ）　（Ｒ
＝ＣＨａ−）のかわりにＮ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−α−アスパルチルフェニルアラニンメチ
ルエステル（■）　（Ｒ，＝ＣＨ５−）　４．５８　ｇ
　（Ｉ　Ｏミリモル）を用いて実施例１（３）と同様に
して反応を行い化合物Ｍの結晶２．４４ｇを得た（収率
８３．０％）。

実施例３、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アスノ（ルチル−
フェニルアラニンメチルエステル（Ｔ）　（Ｒ＝ＣＨ３
） 実施例１（２）においてヒドロキシルアミン塩酸塩のか
わりにセミカルバジド塩酸塩２．７５ｇ（２４，７ミリ
モル）を用いて実施例１　（２１、（３）と同様にして
反応を行い化合物（Ｊ）の結−晶”？’１ｓ　ｇを得た
（収率５２．３％）。

実施例４゜ 実施例】（２）においてヒドロキシルアミン塩酸塩のか
わりにｐ−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩４．６８ｇ
（２４，７ミリモル）を用いて実施例１　（２１。

（３）と同様にして反応を行い化合物Ｕ）の結晶４．５
７ｇを得た（収率５７．５％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは還元的に水素に置換される有 機残基、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を示す。）で
   表わされるＮ−保護−Ｎ−ヒドロキシメチル−α−アス
   パルチル−フェニルアラニンエステルに、カルボニル試
   薬を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲは前記に同じ。） で表わされるＮ−保護−α−アスパルチル−フェニルア
   ラニンエステルとした後、これを水素雰囲気下で還元す
   ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記に同じ。） で表わされるα−アスパルチルフェニルアラニンエステ
   ルの製造法。