KR20110047904A - Ｃｍｂｐ와 설폰아마이드 기를 갖는 아미노에탄올 유도체의 단일 단계 반응으로 ｃｈ２ｃｎ기가 도입된 ｎ―（３－시아노프로필）설폰아마이드 계열의 유도체의 합성방법 - Google Patents

Ｃｍｂｐ와 설폰아마이드 기를 갖는 아미노에탄올 유도체의 단일 단계 반응으로 ｃｈ２ｃｎ기가 도입된 ｎ―（３－시아노프로필）설폰아마이드 계열의 유도체의 합성방법 Download PDF

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전근호
김지연
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서울대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 CMBP와 설폰아마이드 기를 갖는 아미노에탄올 유도체의 단일 단계 반응으로 CH2CN기가 도입된 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 유도체의 합성방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체의 합성에 사용되는 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide, CMBP((Cyanomethylene)tri-n-butylphosphorane)와 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물을 반응시켜 CH2CN 작용기를 갖는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명은 합성방법은 단일 단계의 반응으로 반응성이 뛰어나고, 필요에 따라 N에 부착된 설폰아마이드기를 쉽게 제거하여 친수성의 아민기로 전환할 수 있으며, 한 번의 반응으로 2개의 탄소 사슬을 증가시킬 수 있으며, 도입된 CN 작용기는 카르복실산, 아민, 알데하이드, 아마이드, 이종고리화합물 등으로 쉽게 전환될 수 있으므로, 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체 등의 합성에 활용되는 중간체를 만드는 방법으로 매우 유용하다.
아미노에탄올, 치환반응, CMBP

Description

ＣＭＢＰ와 설폰아마이드 기를 갖는 아미노에탄올 유도체의 단일 단계 반응으로 ＣＨ２ＣＮ기가 도입된 Ｎ―（３－시아노프로필）설폰아마이드 계열의 유도체의 합성방법{Preparation Method of N-(3-cyanopropyl)sulfonamide Derivatives Introduced CH2CN into Aminoalchohol Derivatives Which Have a Sulfonamide Group Using CMBP in One Step Reaction}
본 발명은 아미노에탄올 유도체의 OH기를 효과적으로 CH2CN기로 치환시키는 제조방법에 관한 것이다.
CMBP((Cyanomethylene)tri-n-butylphosphorane)는 구조적으로 유사한 CMMP((Cyanomethylnene)tri-n-metylphosphorane)와 함께 미쯔노부(Mitsunobu) 반응의 일반적인 반응조건인 Ph3P, DEAD의 단점을 보완할 수 있는 시약으로 처음 고안 되었다. Ph3P, DEAD를 사용한 미스노부 반응의 주요 중간체와 포스핀일리드는 구조적으로 비슷한 형태를 가지므로, 포스핀일리드를 사용하여도 미쓰노부 반응을 수행 할 수 있을 것이라는 가정에서 연구가 시작되었다. 포스포란 계열의 시약을 사용한 미쓰노부 반응의 메커니즘은 다음과 같다. 1) 일리드(ylide)에 의해 알코올의 수소가 제거되고, 2) 알코올 에스터는 일리드의 포스핀을 공격하고, 3)메틸 음이온은 산에 의해 수소를 받게 된다. 4) 짝염기는 알콕시 포스포늄이온과 반응하여 포스핀산화물과 함께 원하는 생성물을 합성하게 된다. 이러한 4단계의 반응을 통해 미쯔노부 형태의 반응이 일어나며, 실제로 CMBP, CMMP는 미쓰노부 형태의 반응을 잘 수행하는 것으로 확인되었다.
미쯔노부 반응은 OH기를 다양한 친핵체(아민, 아마이드, 알콜, 티올, 탄소 음이온 등)로 치환시키는 반응으로 단일 단계의 반응이며 효과적이고 응용범위가 넓다는 점이 장점이나, 몇 가지 단점을 가지고 있는데 그중 하나가 사용하는 친핵체의 산성도(pKa)에 제한을 갖는다는 것이다. 반응에 사용되는 친핵체의 pKa가 11 이상이 되는 경우 반응수율이 현저하게 낮아지며, 13 이상이 되는 경우, 원하는 생성물이 아닌 부생성물을 형성하는 경로를 따라 반응이 진행된다. 반응에 사용되는 친핵체의 산성도가 낮은 경우(pKa 값이 큰 경우) 반응 중간체인 hydrazo 음이온은 친핵체와 반응하여 H를 제거함으로써 친핵체의 반응성을 높여주는 대신 다른 반응 중간체인 alkoxyphosphonium과 반응하여 원하는 생성물이 아닌 hydrazine유도체를 형성하게 된다. 이것은 hydrazo 음이온이 약산의 수소를 제거할 수 있을 만큼 효과적으로 작용하지 않기 때문에 발생하는 것이다.
포스포란 계열 시약인 CMBP, CMMP의 가장 큰 장점은 일리드의 음이온의 염기 도가 충분히 크기 때문에 Ph3P, DEAD 조건에서 잘 일어나지 않던 pKa 값이 큰 친핵체에 의한 OH기 치환반응도 잘 일어나는 것이다. 실제로 일반적 미쓰노부 반응에서는 불가능한 2차 알콜의 치환반응이나 pKa 값이 큰 아마이드, 설폰아마이드와의 치환반응도 잘 일어나는 것으로 알려져 있다. 특히, pKa 값이 13 이상인 탄소 음이온에 의한 미쓰노부 반응 역시 CMBP를 사용하면 좋은 수율을 얻을 수 있음이 알려졌다.
미쓰노부 반응으로 아지리딘을 합성한 예는 많이 있으나, CMBP를 사용한 예는 알려져 있지 않다. 또한 CMBP가 생성된 아지리딘을 공격해서 CH2CN 음이온이 아지리딘 고리를 열고 결과적으로 OH가 치환된 생성물을 만드는 반응 역시 발표된 적이 없다. 일반적으로 N-설포닐 아미노에탄올 유도체에서 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 유도체를 만들기 위해서는 OH기를 다른 이탈기로 바꾸고 음이온의 치환반응 후 탈 카르복실반응을 진행해야 하므로, 여러 단계의 반응을 거치게 된다. 반면 CMBP는 한 단계 반응으로 OH의 CH2CN기로의 전환을 효과적으로 수행한다.
일반적으로 많이 사용되는 아미노기에 대한 보호기로는 카바메이트 유도체, 그리고 아마이드 유도체가 있다. 카바메이트는 비교적 쉽게 N에 부착되고 반응 후 쉽게 제거된다는 장점이 있으나, 카바메이트가 부착된 아지리딘과 친핵체와의 반응성은 높지 않은 편이다. 아마이드 작용기는 전자를 끌어당기는 능력은 좋아서 친핵체에 의한 아지리딘 고리의 열림 반응은 잘 일어나지만, 반응 후 아마이드 작용 기를 제거하는 탈 보호기 과정이 쉽지 않다는 단점이 있다. Ts-, Ms- 와 같은 설폰아마이드가 보호기로 부착된 아지리딘은 친핵체와의 반응으로 아지리딘 고리열림 반응이 비교적 잘 일어나나, 이 역시 반응 후 설폰아마이드 작용기를 제거하는 과정에서 강산 또는 강염기 조건을 사용하므로, 분자 내 산과 염기에 민감한 작용기가 있는 화합물의 경우 적용하기가 쉽지 않다. 따라서, 효과적인 반응을 위해서는 아지리딘 고리의 반응성을 활성화 시켜줌과 동시에 반응 후 필요에 따라 쉽게 제거되는 아미노 보호기의 선택이 중요하며 BTS와 Ns가 이러한 목적에 잘 부합되는 아미노 보호기이다.
BTS(Benzothiazolesulfonyl) 작용기는 아미노기의 보호기로서 개발되었으나, 이에 대한 활용 예는 많이 알려져 있지 않다. 최근 BTS기로 N이 보호된 피페라진-2-온(piperazine-2-one) 유도체를 이용하여 PNA 합성에 이용한 예가 발표되었다(Lee, Hyunil, et. al., Organic Letters (2007), 9(17), 3291-3293.). 상기 결과에 따르면 N에 BTS가 부착된 6각 고리형 아마이드는 알콜, 아민과 같은 친핵체에 의해서 쉽게 반응하여 아마이드 결합이 끊어져서 사슬형 화합물을 만드는 것으로 보고되었다. 일반적으로 친핵체에 의해 아마이드 결합이 끊기는 반응의 반응성은 매우 낮은 것으로 알려져 있으나, BTS기가 부착되면 반응성이 현격히 증가하므로, BTS기가 전자를 끌어당겨주는 능력이 탁월하다는 사실을 말해주고 있다. BTS기도 역시 설포닐기 계통의 화합물이며, N과 반응하여 설포닐아마이드를 만드나, 알려진 Ts나 Ms기와 달리 비교적 쉽게 제거 할 수 있다는 장점을 갖고 있음이 알려졌다.
N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 유도체는 아미노기와 CN기를 동시에 가지고 있으므로 여러 용도의 합성 중간체로 활용될 수 있다. 주요 합성 중간체로 최근 응용된 예는 다음과 같다. 의약 후보물질 스크린에 사용되는 라이브러리 화합물의 중심 구조인 1,5-naphthyridine 유도체의 합성(Zhou, Y., et. al., Organic Letters (2007), 9, 3, 393-396), 항암제로 사용되는 방사성 요오드가 부착된 벤즈아마이드 유도체의 합성(Pham, T., et. al., J. Med. Chem. (2007), 50, 3561-3572), Aminotransferase 억제제 합성(Yuan, H. and Silverman, R. B., Bioorg. Med. Chem. (2005), 14, 1331-1338).
이에, 본 발명자들은 아지리딘형성과 만들어진 아지리딘의 친핵체에 의한 고리열림반응을 촉진하면서도 반응 후 제거가 용이한 작용기가 N에 부착된 아미노에탄올 유도체를 합성하고자 노력하던 중, N에 BTS, Ns, Ts 등의 설폰아마이드 작용기가 결합된 아미노에탄올을 합성하고, 상기 물질이 CMBP 시약과의 반응에서 효과적으로 아지리딘 중간체가 만들어지며, CMBP의 CH2CN 음이온이 친핵체로 작용하여 아지리딘 중간체와 반응하여 두 개의 탄소 사슬이 늘어난 CN 작용기를 갖는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 물질을 단일 단계의 반응으로 합성할 수 있음을 확인하였다. 생성물은 필요에 따라 N-보호기의 제거도 용이하며, CN기를 다른 다양한 형태의 작용기로 전환 하는 것도 용이하므로 응용성이 큰 합성 중간체를 만드는 제조법이 될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 유도체의 합성방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체의 합성에 사용되는 하기 구조식 1을 갖는 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide를 제공한다.
<구조식 1>
Figure 112009067050922-PAT00001
(상기 구조식 1 에서, 상기 R1, R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1 내지 C20의 알킬기, C1 내지 C20의 아릴기, C1 내지 C20의 싸이클로알킬기, C1 내지 C20의 알켄기 및 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나이다.)
또한, 본 발명은 CMBP((Cyanomethylene)tri-n-butylphosphorane)와 하기 구 조식 2로 이루어진 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물을 반응시켜 CH2CN 작용기를 갖는 하기 구조식 3으로 이루어진 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법을 제공한다. 상기 구조식 1 및 2에서, 상기 R1, R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1 내지 C20의 알킬기, C1 내지 C20의 아릴기, C1 내지 C20의 싸이클로알킬기, C1 내지 C20의 알켄기 및 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나이며 R3 는 알킬기 및 아로마틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
<구조식 2>
Figure 112009067050922-PAT00002
<구조식 3>
Figure 112009067050922-PAT00003
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체의 합성에 사용되는 상기 구조식 1을 갖는 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide를 제공한다. 상기 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide의 합성은 하기 합성방법으로 이루어진다.
또한, 본 발명은 CMBP((Cyanomethylene)tri-n-butylphosphorane)와 상기 구조식 2로 이루어진 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물을 반응시켜 CH2CN 작용기를 갖는 상기 구조식 3으로 이루어진 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법을 제공한다(도 1 참조). 상기 구조식 1 및 2에서, 상기 R1, R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1 내지 C20의 알킬기, C1 내지 C20의 아릴기, C1 내지 C20의 싸이클로알킬기, C1 내지 C20의 알켄기 및 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나이고, 상기 R3는 알킬기 및 아로마틱으로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명은 아미노에탄올의 OH기를 효과적으로 CH2CN기로 치환시키는 제조방법을 제공한다. 구체적으로, N-BTS(benzothiazolesulfonyl) 아미노에탄올, N-Ns(4-nitro benzenesulfonyl) 아미노에탄올, N-Ts(toluenesulfonyl, 4-methylbenzenesulfonyl) 아미노에탄올, 또는 그 유도체를 CMBP와 반응시켜 아미노에탄올의 OH 작용기가 CH2CN 작용기로 치환된 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열의 유도체를 단일 과정으로 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명의 설폰아마이드기가 아미노기의 보호기로 부착된 아미노에탄올에서 직접적으로 CH2CN 작용기를 도입하는 반응은 종래에 알려지지 않은 반응로서 단일 단계의 반응로 일어나며, 반응성이 뛰어나고, 필요에 따라 N에 부착된 설폰아마이드기를 쉽게 제거하여 친수성의 아민기 로 전환할 수 있다. 또한, 한 번의 반응으로 2개의 탄소 사슬을 증가시킬 수 있으며 도입된 CN 작용기는 카르복실산, 아민, 알데하이드, 아마이드, 이종고리화합물 등으로 쉽게 전환될 수 있으므로 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체 등의 합성에 활용되는 중간체를 만드는 방법으로 매우 유용하다.
본 발명의 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법에 있어서, 상기 합성방법은 벤젠 또는 톨루엔 하 90~110℃에서 상기 구조식 2를 갖는 화합물 1 당량 당 CMPB 1.5~3 당량을 반응시키는 것이 바람직하고, 상기 R1, R2는 모두 수소원자인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법에 있어서, 상기 구조식 2의 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물(도 2 참조) 및 상기 구조식 3의 CH2CN 작용기를 갖는 화합물(도 3 참조)은 하기 구조식을 갖는 화합물 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure 112009067050922-PAT00004
Figure 112009067050922-PAT00005
상기 도 2의 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물은 각각 N-BTS 아미노에탄올(N-BTS aminoethanol; N-(Benzothiazolesulfonyl)aminoethanol), N-Ns 아미노에탄올(N-Ns aminoethanol; N-(4-nitrobenzenesulfonyl)aminoethanol), N-Ts 아 미노에탄올(N-Ts aminoethanol; N-(4-metnylbenzenesulfonyl)aminoethanol) 또는 그 유도체이다. 상기 아미노에탄올과 CMPB의 반응으로 합성된 CH2CN 작용기를 갖는 도 3의 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체는 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide, N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide, N-(3-cyanopropyl)-4-methylbenzene sulfonamide 또는 그 유도체이다.
또한, 본 발명의 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법에 있어서, 상기 합성방법은 하기 반응식 중 어느 하나인 것이 가장 바람직하다(도 5 내지 도 8 참조).
Figure 112009067050922-PAT00006
Figure 112009067050922-PAT00007
Figure 112009067050922-PAT00008
Figure 112009067050922-PAT00009
또한, 본 발명의 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법에 있어서, 상기 합성방법 중 CMBP와 상기 구조식 2의 아미노에탄올의 OH 작용기의 반 응은 하기 구조식 4를 갖는 아지리딘 중간체를 경유하여 합성되는 것이 바람직하다(도 4 참조). 즉, 본 발명은 N-benzothiazolesulfonyl aziridine, N-(4-nitrobenzenesulfonyl) aziridine, N-(4-methylbenzenesulfonyl) aziridine 또는 그 유도체을 중간체로 사용한다.
<구조식 4>
Figure 112009067050922-PAT00010
본 발명의 N-benzothiazolesulfonyl aziridine, N-(4-nitrobenzenesulfonyl) aziridine, N-(4-methylbenzenesulfonyl) aziridine또는 그 유도체는 반응 중간체로 형성되며 별도의 분리 정제 없이 최종생성물로 바뀌게 된다. 중간체는 CMBP와 아미노에탄올의 반응에 의하여 도 5의 반응식에 의하여 생성되는 것이 바람직하다.
실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명은 N-benzothiazolesulfonyl aminoethanol, N-(4-nitrobenzenesulfonyl) aminoethanol, N-(4-methylbenzenesulfonyl) aminoethanol 또는 그 유도체와 CMBP의 반응에 의해서 N-benzothiazolesulfonyl aziridine, N-(4-nitrobenzenesulfonyl) aziridine, N-(4-methylbenzenesulfonyl) aziridine 또는 그 유도체를 반응 중간체로 하여 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide, N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzene sulfonamide, N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide 또는 그 유도체를 합 성하는 제조방법은 아직까지 보고된 바 없는 합성방법이다.
이와 같이, 본 발명은 N에 BTS, Ns, Ts 기가 보호기로 부착된 아미노에탄올 유도체를 CMBP와 반응시켜 두개의 탄소사슬이 늘어난 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide, N-(3- cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide, N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzene sulfonamide 또는 그 유도체와 이들의 제조방법을 제공한다. 단일 과정의 반응으로 BTS, Ns, Ts 기가 보호기로 부착된 아미노에탄올 유도체의 OH기를 CH2CN기로 치환시키는 제조방법은 아직 보고되지 않은 새로운 합성방법이다. 상기 방법은 단일 단계 반응이므로 여러 단계를 거치는 기존의 방법과 비교해서 간편하고 효과적이며 따라서 효율도 높다. 또한, 구조적으로 유사한 유도체에 대해 광범위하게 적용이 가능하다는 장점을 갖는다. 상기 반응의 결과 생성된 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide, N-(3-cyanopropyl)- 4-nitrobenzenesulfonamide, N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide와 그 유도체들은 2개의 탄소 사슬이 늘어난 CN기를 가지고 있으며 CN기는 쉽게 카르복실산, 에스테르, 알데하이드, 아민, 아마이드 등 유용한 작용기로 전환될 수 있으므로 다양한 유기물질을 합성하는 주요 중간체로 사용될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 합성방법은 설폰아마이드기가 아미노 기의 보호기로 부착된 아미노에탄올에서 직접적으로 CH2CN 작용기를 도입하는 반응으로 단일 단계의 반응로 일어나며, 반응성이 뛰어나고, 필요에 따라 N에 부착된 설폰아마이드기를 쉽게 제거하여 친수성의 아민기로 전환할 수 있으며, 한 번의 반응으로 2개의 탄소 사슬을 증가시킬 수 있고 도입된 CN 작용기는 카르복실산, 아민, 알데하이드, 아마이드, 이종고리화합물 등으로 쉽게 전환될 수 있으므로, 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체 등의 합성에 활용되는 중간체를 만드는 방법으로 매우 유용하다.
이하, 본 발명의 CMBP를 이용한 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 유도체의 제조를 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 상기 상술한 목적, 특징 및 장점들은 이하의 실시예를 통하여 보다 분명해질 것이며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 치환 및 균등한 타 실시예로 변경할 수 있음은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.
<실시예 1> N -(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide의 합성(도 5)
미리 건조시켜 준비해 둔 N-BTS aminoethanol(0.356 g, 1.38 m㏖)을 무수 벤 젠 또는 톨루엔(3.5 ㎖)에 용해시킨 후, 1시간 동안 건조된 질소를 뿜어 용매 중의 공기를 제거한 후 질소 대기 하에서 CMBP(0.5 g, 2.07 m㏖, 1.5 eq)를 넣어 주고, 100℃에서 가열하면서 24시간 동안 교반시켰다. TLC상에서 Rf 0.22인 시작물질이 사라지고 Rf 0.63에 주 생성물(N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide)이 나타났다. TLC 전개용매로는 CH2Cl2 : CH3COOC2H5 = 5 : 1을 사용하였으며, ninhydrine 용액을 발색제로 사용하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종료시키고, 증류수로 2회 씻어준 후 염화나트륨 수용액으로 다시 한 번 씻어준 후, 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조한 후, 감압증발 시킨 후 관 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide를 70%의 수율로 얻었다. NMR 등 기타 데이터는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO, ppm) : 8.988-8.959(1H, t, J=11.60), 8.427-8.423(1H, d, J=1.6), 8.361-8.358(1H, d, J=1.2), 7.858-7.776(2H, m), 3.322-3.273(2H, q, J=19.61), 2.699-2.681(2H, t, J=7.2), 1.932-1.862(2H, m).
13C NMR(DMSO, ppm) : 176.696, 165.196, 135.741, 127.775, 123.342, 41.867, 25.254, 13.671.
IR(㎝-1) : 3485.7 N-H, 1329.68 C≡N.
<실시예 2> N -(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide의 합성(도 6)
미리 건조시켜 준비해 둔 N-Ns aminoethanol(0.340 g, 1.38 m㏖)을 무수 벤젠 또는 톨루엔(7 ㎖)에 용해시킨 후 1시간 동안 질소를 뿜어 용매중의 공기를 제거한 후, 질소 대기 하에서 CMBP(0.5 g, 2.07 m㏖, 1.5 eq.)를 넣어 주고, 100℃에서 가열하면서 24시간동안 교반시켰다. TLC상에서 Rf 0.14인 시작물질이 사라지고 Rf 0.22에 주 생성물(N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide)이 나타났다. 전개용매로는 CH2Cl2 : CH3COOC2H5 = 5 : 1을 사용하였으며, ninhydrine 용액을 발색제로 사용하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종료시키고, 증류수로 2회 씻어준 후 염화나트륨 수용액으로 다시 씻어준 후, 유기층을 모아 황산나트륨을 이용하여 건조한 후, 감압증발 시킨 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 75%의 수율로 N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide를 얻었다. NMR 등 기타 데이터는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3, ppm) : 8.410-8.376(2H, d, J=13.6), 8.084-8.051(2H, d, J=13.2), 4.957(1H, s), 3.192-3.143(2H, q, J=19.6), 2.50-2.470(2H, t, J=12.0), 1.942-1.892(2H, m).
13C NMR(CDCl3, ppm) : 149.674, 145.807, 128.140, 134.773, 120.127, 41.286, 25.167, 13.689.
IR(㎝-1) : 3083.62 N-H, 1474.31 C≡N.
<실시예 3> N -(3-cyanopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide의 합성(도 7)
미리 건조시켜 준비해 둔 N-Ts aminoethanol(0.316 g, 1.38 m㏖)를 무수 벤젠 또는 톨루엔(6.5 ㎖)에 용해시킨 후 1시간 동안 질소를 뿜어 용매중의 공기를 제거한 후, 질소 대기 하에서 CMBP(0.5 g, 2.07 m㏖, 1.5 eq.)를 넣어 주고 100℃에서 가열하면서 24시간 동안 교반시켰다. TLC상에서 Rf 0.24인 시작물질이 사라지고 Rf 0.65에 주 생성물(N-(3-cyanopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide)이 나타났다. 전개용매로는 CH2Cl2 : CH3COOC2H5 = 5 : 1을 사용하였으며, ninhydrine 용액을 발색제로 사용하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종료시키고, 증류수로 2회 씻어준 후 염화나트륨 수용액으로 다시 씻어준 후, 유기층을 모아 황산나트륨을 이용하여 건조한 후, 감압증발 시킨 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 77%의 수율로 N-(3-cyanopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide를 얻었다. NMR 등 기타 데이터는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO, ppm) : 7.756-7.733(2H, d J=9.20), 7.342-7.321(2H, d, J=8.40), 4.351-4.329(1H, d, J=8.80), 3.424-3.319(1H, m), 2.443(3H, s), 2.416-2.307(2H, m), 1.80-1.70(2H, m), 1.02-1.01(3H, s),
13C NMR(CDCl3, ppm) : 143.745, 137.239, 129.818, 126.919, 119.242, 48.949, 33.164, 21.468, 21.337, 13.867.
IR(㎝-1) : 3274.54 N-H, 1429.96 C≡N.
<실시예 4> methyl 4-cyano-2-(4-methylphenylsulfonamido)butanoate의 합성(도 8)
미리 건조시켜 준비해 둔 methyl 3-hydroxy-2-(4-methylphenylsulfonamido)propanoate(0.164 g, 1.38 m㏖)를 무수 벤젠 또는 톨루엔(5 ㎖)에 용해시킨 후, 1시간 동안 질소를 뿜어 용매중의 공기를 제거한 후 질소 대기 하에서 CMBP(1.0 g, 4.14 m㏖, 3 eq.)를 넣어 주고 100℃에서 가열하면서 24시간 동안 교반시켰다. TLC상에서 Rf 0.24인 시작물질이 사라지고 Rf 0.66에 주 생성물(methyl 4-cyano-2-(4-methylphenylsulfonamido)butanoate)이 나타났다. 전개용매로는 CH2Cl2 : CH3COOC2H5 = 5 : 1을 사용하였으며, ninhydrine 용액을 발색제로 사용하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종료시키고, 증류수로 2회 씻어준 후 염화나트륨 수용액으로 다시 씻어준 후, 유기층을 모아 황산나트륨을 이용하여 건조한 후, 감압증발 시킨 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 52%의 수율로 methyl 4-cyano-2-(4-methylphenylsulfonamido)butanoate를 얻었다. NMR 등 기타 데이터는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO, ppm) : 8.177-8.155(1H, d, J=8.80), 7.663-7.642(2H, d, J=8.40), 7.382-7.362(2H, d, J=8.00), 5.075-5.046(1H, t, J=11.60), 3.822- 3.786(1H, m), 3.507-3.460(3H, m), 3.399(3H, s),
13C NMR(CDCl3, ppm) : 170.824, 144.437, 136.004, 136.004, 130.084, 127.477, 118.619, 54.483, 53.352, 31.147, 29.401, 21.777, 13.594.
IR(㎝-1) : 3261.04 N-H, 2345.02 C≡N, 1735.62 C=O.
한편, 본 발명의 구체적 범위는 상기 기술한 실시예 보다는 특허청구범위에 의하여 한정지어지며, 특허청구 범위의 의미와 범위 및 그 등가적 개념으로 도출되는 모든 변경 및 변형된 형태를 본 발명의 범위로 포함하여 해석하여야 한다.
도 1은 본 발명의 CMBP((Cyanomethylene)tri-n-butylphosphorane)와 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물을 반응시켜 CH2CN 작용기를 갖는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성과정을 나타낸 반응식이고,
도 2는 도 1의 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물 중에서 N-BTS(N-Benzothiazolesulfonyl), N-Ns(N-4-nitrobenzenesulfonyl), N-Ts(N-4-methylbenzenesulfonyl)을 갖는 아미노에탄올의 구조식을 나타낸 것이고,
도 3은 도 1의 CH2CN 작용기를 갖는 화합물 중에서 N-BTS(N-Benzothiazolesulfonyl), N-Ns(N-4-nitrobenzenesulfonyl), N-Ts(N-4-methylbenzenesulfonyl)을 갖는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 구조식을 나타낸 것이고,
도 4는 도 1의 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성과정 중에서, 상기 반응이 아지리딘 중간체를 경유하여 합성되는 것을 나타낸 반응식이고,
도 5는 본 발명의 실시예 1에 기재된 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide의 합성과정을 나타낸 반응식이고,
도 6은 본 발명의 실시예 2에 기재된 N-(3-cyanopropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide의 합성과정을 나타낸 반응식이고,
도 7은 본 발명의 실시예 3에 기재된 N-(3-cyanopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide의 합성과정을 나타낸 반응식이고,
도 8은 본 발명의 실시예 4에 기재된 methyl 4-cyano-2-(4-methylphenylsulfonamido)butanoate의 합성과정을 나타낸 반응식이다.

Claims (8)

  1. 의약품, 아미노산, 다이아민 유도체의 합성에 사용되는 하기 구조식 1을 갖는 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide.
    <구조식 1>
    Figure 112009067050922-PAT00011
    (상기 구조식 1 에서, 상기 R1, R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1 내지 C20의 알킬기, C1 내지 C20의 아릴기, C1 내지 C20의 싸이클로알킬기, C1 내지 C20의 알켄기 및 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1, R2는 각각 수소원자인 것을 특징으로 하는 N-(3-cyanopropyl)benzothiazolesulfonamide.
  3. CMBP((Cyanomethylene)tri-n-butylphosphorane)와 하기 구조식 2로 이루어진 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물을 반응시켜 CH2CN 작용기를 갖는 하기 구조식 3으로 이루어진 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법:
    <구조식 2>
    Figure 112009067050922-PAT00012
    <구조식 3>
    Figure 112009067050922-PAT00013
    상기 구조식 1 및 2에서, 상기 R1, R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1 내지 C20의 알킬기, C1 내지 C20의 아릴기, C1 내지 C20의 싸이클로알킬기, C1 내지 C20의 알켄기 및 카르보닐기로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 R3는 알킬기 및 아로마틱으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 R1, R2는 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 합성방법은 벤젠 또는 톨루엔 하 90~110℃에서 상기 구조식 2를 갖는 화합물 1 당량 당 CMPB 1.5~3 당량을 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 구조식 2의 아미노에탄올의 OH 작용기를 갖는 화합물 은 하기 구조식을 갖는 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법.
    Figure 112009067050922-PAT00014
  7. 제 3항에 있어서, 상기 합성방법 중 CMBP와 상기 구조식 2의 아미노에탄올의 OH 작용기의 반응은 하기 구조식 4를 갖는 아지리딘 중간체를 경유하여 합성되는 것을 특징으로 하는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법.
    <구조식 4>
    Figure 112009067050922-PAT00015
  8. 제 5항 내지 제 7항 어느 한 항에 있어서, 상기 합성방법은 하기 반응식 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 N-(3-cyanopropyl)sulfonamide 계열 유도체의 합성방법.
    Figure 112009067050922-PAT00016
    Figure 112009067050922-PAT00017
    Figure 112009067050922-PAT00018
    Figure 112009067050922-PAT00019
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