KR20030083007A - 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 - Google Patents

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KR20030083007A KR10-2003-7012334A KR20037012334A KR20030083007A KR 20030083007 A KR20030083007 A KR 20030083007A KR 20037012334 A KR20037012334 A KR 20037012334A KR 20030083007 A KR20030083007 A KR 20030083007A
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닛뽕소다 가부시키가이샤
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Abstract

살충제, 의약, 기능재료 또는 그것의 중간체로서 유용한 복소환 화합물의 제조 방법. TosMIC 를 (1) 염기의 존재 하에 프로틱 용매와 비프로틱 용매의 혼합 용매 중에, (2) 상간 이동 촉매 및 무기 염기의 존재 하에, 또는 (3) 유기 염기의 존재 하에, 알데히드 또는 이미노 화합물과 반응시킨다. 이에 따라, 자극적이고 불안정하며, 낮은 분해점을 가지고, 폭발성을 나타내는 TosMIC 를 단리하지 않으면서 그 용액을 사용하여, 원하는 생성물을 효율적으로 수득할 수 있다.

Description

5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING 5-SUBSTITUTED OXAZOLE COMPOUNDS AND 5-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS}
알데히드 및 p-톨릴술포닐메틸이소시아나이드 (이후, TosMIC 라 칭함)를 이용하는 방법이 5-치환 옥사졸 화합물 합성을 위한 것들 중에서 특히 유용한 방법들 중 하나로서 통상 공지되어 있다. 그것의 실제 방법은 통상적으로, 알데히드가 칼륨 카보네이트의 존재 하에 메탄올 중 TosMIC 와 반응한다. 게다가, 또다른 공지된 방법은, 이온 교환 수지 (Ambersep 9000H-) 의 존재 하에 디메톡시에탄 및 메탄올 중에 반응하는 것이다 (Tetrahedron Letters, 1972, 2369; Lect Heterocycl. Chem., 1980, (5), S111-122; Tetrahedron Letters, 1999, 5637-5638 등).
TosMIC 를 이용한 5-치환 이미다졸의 합성 방법도 공지되어 있다. 그것은 통상적으로, 이미노 화합물을 칼륨 카보네이트의 존재 하에 알콜계 용매 중TosMIC 와 반응함에 의해 행하여진다 (Tetrahedron Letters, 1976, 143-146; J. Org. Chem., Vol. 42 (7), 1997, 1153-1159; Tetrahedron Letters, 2000, 5453-5456; 및 Tetrahedron, 53 (6), 2125-2136, 1997).
상기 방법들 모두는, TosMIC 가 결정으로 취급된다. 이 때문에, 화합물을 산업적으로 제조할 때, 농축, 결정화, 용매 분리 및 건조를 포함하는 복잡한 단리 절차가, 조건에 따라, 요구된다. 게다가, TosMIC 생산 수율의 감소는, 여과물 중 생성물 손실로 인해 피할 수 없게 된다. 또한, TosMIC 는 낮은 분해점으로 자극적이고, 불안정하며 폭발적이다. 그것의 단리는 안정성 이유로 회피되어야 한다.
상술한 바와 같이, 안정성을 고려할 경우, TosMIC 를 단리하지 않는 것이 바람직하다. TosMIC 를 단리하지 않고 취급하기 위해서는, TosMIC 를 합성하고, 후처리를 행한 후에 또다른 추출 용매의 용액 또는 반응 용액 자체를 사용하는 것이 불가피하다. TosMIC 를 단리하지 않고, 용액 중 TosMIC 로써 5-치환 옥사졸 및 5-치환 이미다졸을 제조하기 위한, 보다 안전한 방법의 개발이 필수적이었다.
본 발명은 우수한 농약, 의약, 기능재료, 또는 그것들의 제조를 위한 중간체로서 유용한 복소환 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 5-치환 옥사졸 및 5-치환 이미다졸의 제조를 위한 보다 안전하고 보다 효율적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의검토하여, 상기 목적을 달성하였고, TosMIC 를 단리하지 않고 사용할 경우에도, TosMIC 를 (1) 염기의 존재 하에 프로틱 용매와 비프로틱용매의 혼합 용매 중에, (2) 상간 이동 촉매 및 무기 염기의 존재 하에, 또는 (3) 유기 염기의 존재 하에, 알데히드 또는 이미노 화합물과 반응시킴에 의해, 표적 화합물을 양호한 수율로 수득할 수 있음을 밝혀내었다. 이에 따라, 본 발명이 완성되었다.
첫 번째로, 본 발명은 인 옥시클로라이드, 포스겐 또는 디포스겐, 및 삼차 아민과 함께 N-(p-톨릴술포닐메틸)포름아미드로부터 합성되고, 결정으로 단리 및 정제되지 않은 TosMIC 를, 알데히드 또는 화학식 I :
R1CH=NR2
(식 중, R1및 R2는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 복소환기 또는 임의 치환된 알킬임) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 5-치환 옥사졸 또는 5-치환 이미다졸의 제조 방법에 관한 것이다.
두 번째로, 본 발명은 상기 방법에 있어서, TosMIC 용액을 염기의 존재 하에 비프로틱 용매 및 프로틱 용매의 혼합 용매 중, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물과 반응시키는 방법 (방법 1) 에 관한 것이다.
세 번째로, 본 발명은 상기 방법들에 있어서, 프로틱 용매가 물, C1-C10알콜 및 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매인 방법에 관한 것이다.
네 번째로, 본 발명은 상기 방법들에 있어서, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물을 상간 이동 촉매 및 무기 염기의 존재 하에, TosMIC 와 반응시키는 방법 (방법 2) 에 관한 것이다.
다섯 번째로, 본 발명은 첫 번째 방법에 있어서, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물을 유기 염기의 존재 하에, TosMIC 와 반응시키는 방법 (방법 3) 에 관한 것이다.
여섯 번째로, 본 발명은 다섯 번째 방법에 있어서, pKa 가 12 이상인 유기 염기가 사용되는 방법에 관한 것이다.
일곱 번째로, 본 발명은 다섯 번째 또는 여섯 번째 방법에 있어서, 유기 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘인 방법에 관한 것이다.
여덟 번째로, 본 발명은 첫 번째 내지 일곱 번째 방법에 있어서, 알데히드가 비치환 또는 치환 방향족 알데히드인 방법에 관한 것이다.
본 발명을 수행하기 위한 양태 :
본 발명을 수행하기 위한 양태가 상세하게 설명된다.
본 발명에서 5-치환 옥사졸의 제조를 위해, 임의의 구조의 알데히드를 사용한다. 바람직한 알데히드의 실제 예에는, 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐을 갖는 알데히드; 및 방향족 복소환기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 N-메틸피롤릴을 갖는 알데히드가 포함된다. 상기 기는 각종 관능기로 임의 치환될 수 있다. 상기 관능기의 실제 예에는, 할로겐, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 임의 치환아미노 및 임의 치환 알콕시카르보닐이 포함된다. 알킬기의 예에는, 탄소수 1 내지 12 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알콕시기의 예에는, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. 또한 관능기의 치환기의 예에는, 할로겐, 니트로, 알콕시 및 시아노가 포함된다.
5-치환 이미다졸의 제조를 위한 출발 물질인 이미노 화합물을 나타내는 화학식 I 에서, R1및 R2는 상동 또는 상이하다. 그것의 실제 예에는, 탄소수 1 내지 12 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸 또는 t-부틸; 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐; 및 방향족 복소환기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 N-메틸피롤로일이 포함된다. 이들 기는 각종 관능기로 임의 치환될 수 있다. 상기 관능기의 실제 예에는, 알킬기에 대해, 할로겐, 임의 치환 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 임의 치환 아미노 및 임의 치환 알콕시카르보닐이 포함된다. 알콕시기의 예에는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 4 의 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. 또한, 관능기의 치환기의 예에는, 할로겐, 니트로, 알콕시 및 시아노가 포함된다 방향족 탄화수소 및 방향족 복소환기의 예에는, 할로겐, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, 임의 치환 아미노 및 임의 치환 알콕시카르보닐이 포함된다.알킬기의 예에는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 12 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알콕시기의 예에는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 4 의 저급 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. 치환기의 치환체 예에는, 할로겐, 니트로, 알콕시 및 시아노가 포함된다.
이미노 화합물은 대응 알데히드와 아민의 반응으로부터 제조될 수 있고, 본 발명의 방법에서 그것을 단리 및 정제하지 않고 사용될 수 있다.
하기 기술되는, 일반적으로 적용되는 방법들 중 어느 하나로 제조된 TosMIC 를 사용할 수 있다 :
N-(p-톨릴술포닐메틸)포름아미드 (TosMFA)를 디메톡시에탄 (DME) 중 인 옥시클로라이드와 반응시키거나 (Organic Synthesis, Vol. 57, 102-106; Synthesis, 400-402 (1985); 및 Tetrahedron Letters, 1972, 2367), 또는 포스겐 또는 디포스겐을 이용하는 방법 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 16 (1997), 259; Angew. Chem., 77 (1965), 492; 및 DE 4032925).
방법들 중 각각은 하기에 기술되어 있다 :
방법 1 : 염기의 존재 하, 비프로틱 용매 및 프로틱 용매의 혼합 용매 중 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물과 TosMIC 용액의 반응
유기 및 무기 염기 중 어느 하나를 염기로서 사용할 수 있다. 유기 염기의 실제 예에는, 알킬아민, 예컨대 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디이소프로필에틸아민; 알킬아닐린, 예컨대N,N-디메틸아닐린; 복소환 아민, 예컨대 피페리딘, 피롤리진, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 모르포린, 피페라진, 이미다졸, 1-에틸피페리딘, 4-메틸모르포린, 1-메틸피롤리진, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데켄; 4차 암모늄 염, 예컨대 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드 및 메틸트리옥틸 암모늄 클로라이드; 또는 디아민, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이 포함된다. 무기 염기의 실제 예에는, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트 및 칼륨 수소 카보네이트가 포함된다.
물, C1- C10알콜 및 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 프로틱 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 그것의 실제 예에는, 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올; 및 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르가 포함된다. 그것들 중, 메탄올, 에틸렌 글리콜 및 2-메톡시에탄올이 바람직하게 사용된다.
바람직한 비프로틱 용매는, TosMIC 를 합성 또는 추출하는데 사용될 수 있는 것들이다. 그것의 예에는, 할로겐형 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 메틸렌 클로라이드; 방향족 탄화수소형 용매, 예컨대 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 니트로벤젠 및 벤조니트릴; 에스테르형 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 케톤형 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에테르형 용매, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 및 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴이 포함된다. 그것들은 사용을 위해 혼합될 수 있다.
반응은 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 2.0 몰 이상, 바람직하게는 2.0 내지 2.5 몰, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 2.2 몰의 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 임의의 양의 TosMIC 를 사용할 수 있다. 그것은 알데히드의 몰을 기준으로 0.8 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 몰의 범위인 것이 바람직하다. 프로틱 용매는, 염기를 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 임의의 양으로 사용될 수 있다. 사용된 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 1 리터 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 비프로틱 용매는, TosMIC 를 용해시키는 한, 임의의 양으로 사용될 수 있다. 비프로틱 용매는 임의의 혼합 비로 프로틱 용매와 혼합될 수 있다. 그 비는 재량에 따라 설정될 수 있다.
반응에 대해, 예를 들어 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물은 TosMIC 용액, 및 프로틱 용매 중 용해 또는 현탁된 염기와 혼합되고, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 의 온도에서 반응한다. 이 경우, 그것들은 상간 이동 촉매의 공존 하에 반응할 수 있다. 반응은 바람직하게 질소 기류 또는 질소 대기 하에 수행된다. 반응 시간은 반응하는 화합물 및 반응 조건에 따라 다르다. 통상 수분 내지 48 시간이다. 반응 완료 후, 반응 용액을, 필요한 경우 냉각시키고, 통상적 후처리로써 표적 화합물을 수득한다.'
방법 2 : 상간 이동 촉매 및 무기 염기의 존재 하, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물과 TosMIC 의 반응
반응에 사용하기에 적당한 상간 이동 촉매의 예에는, 오늄 염, 예컨대 4차 암모늄 염 및 4차 암모늄 포스포늄 염, 크라운 화합물 및 유기 염기가 포함된다. 4차 암모늄 염의 실제 예에는, 테트라메틸 암모늄 히드록시드, 테트라에틸 암모늄 히드록시드, 테트라부틸 암모늄 히드록시드, 트리메틸벤질 암모늄 히드록시드, 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질 암모늄 브로마이드, 트리메틸페닐 암모늄 브로마이드, 테트라메틸 암모늄 클로라이드, 테트라에틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐 암모늄 클로라이드, 트리옥틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질 암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-라우릴 피리디늄 클로라이드, N-벤질 피콜리늄 클로라이드, 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드, 테트라메틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드 및 테트라부틸 암모늄 술페이트가 포함된다. 4차 포스포늄 염의 예에는, 테트라에틸 포스포늄 클로라이드, 테트라에틸 포스포늄 브로마이드, 테트라에틸 포스포늄 요오다이드, 테트라부틸 포스포늄 브로마이드, 테트라페닐 포스포늄 브로마이드 및 트리페닐베질 포스포늄 브로마이드가 포함된다. 크라운 화합물의 예에는, 크라운 에테르, 예컨대 15-크라운-5,18-크라운-6, 및 크립탄드가 포함된다. 유기 염기의 예에는, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 6-디부틸아미노-1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸렌디아민 및 N,N-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 임의의 양의 상간 이동 촉매가 사용될 수 있다. 그것은 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 0.0001 내지 5 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰 당량의 범위로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적당한 무기 염기의 예의 예에는, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 리튬 히드록시드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 수소 카보네이트 및 나트륨 수소 카보네이트가 포함된다. 임의의 양의 무기 염기가 사용될 수 있다. 그것은 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 0.5 내지 10 몰, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 3 몰의 양으로 사용될 수 있다.
반응에 사용하기에 적당한 용매의 실제 예에는, 물; 할로겐형 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄; 방향족 탄화수소형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 벤조니트릴, 벤조트리플루오라이드 및 클로로벤젠; 에스테르형 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 케톤형 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에테르형 용매, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 및 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴이 포함된다. 특히 바람직한 것은 TosMIC 를 합성하거나 그것을 후 처리후에 추출하는데 사용될 수 있는 용매이다. 그것의 예에는, 할로겐형 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 방향족 탄화수소형 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌 및 클로로벤젠; 에스테르형 용매, 예컨대 에틸 아세테이트; 케톤형 용매, 예컨대 메틸 이소부틸 케톤; THF 및 아세토니트릴이 포함된다. 그것들은 사용을 위해 혼합될 수 있다. 물 이외의 예시된 용매와 물의 혼합 용매가 특히 바람직하다. 임의의 양의 용매가 사용될 수 있다. 그것은 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 중량을 기준으로, 1 내지 1,000 배, 바람직하게는 5 내지 100 배의 범위인 것이 바람직하다.
반응에 대해, 예를 들어 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물은 TosMIC, 또는 그것의 적절한 용매 중 용액과 혼합되고, 물에 용해된 무기 염기 및 상간 이동 촉매의 첨가로써, 0 ℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 의 온도에서 반응하게 된다. 임의의 양의 TosMIC 를 사용할 수 있다. 그것은 사용된 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 0.8 내지 2.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 몰의 범위인 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게 질소 기류 또는 질소 대기 하에 수행된다. 반응 시간은 반응하는 화합물 및 반응 조건에 따라 다르다. 통상 수분 내지 48 시간이다. 반응 완료 후, 반응 용액을, 필요한 경우 냉각시키고, 통상적 후처리로써 표적 화합물을 수득한다.
방법 3 : 유기 염기의 존재 하, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물과 TosMIC 의 반응
사용에 바람직한 유기 염기는 pKa 가 12 이상이다. 그것의 실제 예에는, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 6-디부틸아미노-1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸렌디아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (AP) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이 포함된다. 그것들 중, DBU 및 AP 가 바람직하게 예시된다. 이들은 단독으로, 또는 2 종이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용된 유기 용매의 총량은 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 0.9 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 범위이다.
반응에 사용하기에 적당한 용매의 예에는, 할로겐형 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄; 방향족 탄화수소형 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 벤조니트릴, 벤조트리플루오라이드 및 클로로벤젠; 에스테르형 용매, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 케톤형 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에테르형 용매, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 및 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴이 포함된다. 특히 바람직한 것은 TosMIC 를 합성하거나 그것을 후 처리후에 추출하는데 사용될 수 있는 용매이다. 그것의 예에는, 할로겐형 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 방향족 탄화수소형 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌 및 클로로벤젠; 에스테르형 용매, 예컨대 에틸 아세테이트; 케톤형 용매, 예컨대 메틸 이소부틸 케톤; THF 및 아세토니트릴이 포함된다. 그것들은 사용을 위해 혼합될 수 있다. 사용된 용매의 양은 사용된 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 중량을 기준으로, 1 내지 1,000 중량 배, 바람직하게는 5 내지 100 중량 배의 범위이다.
반응에 대해, 예를 들어 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물, TosMIC 용액 및 무기 염기를 적절한 용매 중에 용해시키고 혼합하며, -20 ℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 10 내지 60 ℃ 의 온도에서 반응시킨다. 임의의 양의TosMIC 를 사용할 수 있다. 그것은 사용된 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물의 몰을 기준으로, 바람직하게 0.8 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.2 몰의 범위이다. 반응은 바람직하게 질소 기류 또는 질소 대기 하에 수행된다. 반응 시간은 반응하는 화합물 및 반응 조건에 따라 다르고, 통상 수분 내지 48 시간이다. 반응 완료 후, 반응 용액을, 필요한 경우 냉각시키고, 통상적 후처리로써 표적 화합물을 수득한다.
단리된 결정성 TosMIC 를 사용할 때, 본 발명의 상기 방법들을 적용할 수 있다. 그것들은, 비프로틱 용매 중 인 옥시클로라이드, 포스겐 또는 디포스겐, 및 삼차 아민, 바람직하게는 포스겐 및 삼차 아민과 TosMFA 의 반응에 의해 제조된 TosMIC 를 단리 및 정제하지 않고 사용될 때 바람직하게 적용된다.
본 발명을 수행하기 위한 최량의 형태 :
본 발명은 이하 실시예를 참고로 더욱 상세하게 설명되나, 그 실시예에 국한되지 않는다.
실시예 1
3.1 g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 16 mL 의 메탄올에, 5.0g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 및 5.7g 의 TosMIC 를 함유하는 메틸렌 클로라이드용액을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 물로 세척하고, 용매를 증류 제거시켰다. 표적 화합물을 메탄올 및 물로부터 결정화하였고, 여과 및 건조시켜, 5.6 g 의 화합물을 수득하였다 (수율 : 92%).
실시예 2
3.6g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 및 4.1g 의 TosMIC 를 함유하는 톨루엔 용액에, 2.3g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 메탄올 용액 20 mL을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 물로 세척하였다. HPLC 분석은, 유기 층이 4.2 g 의 표적 화합물을 함유함을 나타내었다 (수율 : 96%).
실시예 3
43g 의 TosMIC 를 함유하는 클로로벤젠 용액 및 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 36g 에, 23g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 메탄올 용액 200 mL 를 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 물로 세척하였다. HPLC 분석은, 유기 층이 39 g 의 표적 화합물을 함유함을 나타내었다 (수율 : 88%).
실시예 4
0.24 g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 2 mL 의 에틸렌 글리콜에, 0.36g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드를 실온에서 첨가하였다. 이 용액에, 0.46g 의TosMIC 를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 8.98 g을 적하하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 교반 하에 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 농축시켰다. HPLC 분석은, 농축물이 0.38 g 의 표적 화합물을 함유함을 나타냈다 (수율 : 86%).
실시예 5
0.17 g 의 나트륨 히드록시드를 함유하는 2 mL 의 에틸렌 글리콜에, 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 0.37g 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액에, 0.45g 의 TosMIC 를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 9.3 g을 적하하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 농축시켰다. HPLC 분석은, 농축물이 0.36 g 의 표적 화합물을 함유함을 나타냈다 (수율 : 82%).
실시예 6
140.2g (0.65 mol) 의 N-(4-메틸벤젠술포닐메틸)-포름아미드 및 1.3L 의 메틸렌 클로라이드를 반응 용기에 넣고, 빙조에서 냉각시키면서, 5 ℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 82.2g (0.85 mol, 몰비: 1.3) 의 포스겐을 그 용액에 30 분간 불어 넣은 후, 195 mL 의 메틸렌 클로라이드로 희석된 138.6g (1.4 mol, 몰비: 2.1) 의 트리에틸아민을 그 용액에 동일 온도에서 30 분간 적하하였다. 수득된 오렌지색 반응 용액에, 1.5L 의 물로 희석된 28g (몰비 : 0.3) 의 28% 나트륨 히드록시드 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 약 5 ℃에서 30 분간 교반하였다. 용액을 분별깔대기로 분리시켜, 2096.0g 의 유기층을 수득하였다. 정량적 HPLC분석은, 유기층이 111.3g 의 TosMIC 를 함유함을 나타냈다 (수율 : 88%). (단계 1)
98.4g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드를 71.2g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 552 mL 의 에틸렌 글리콜, 및 110 mL 의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 42 ℃ 로 가열하였으며, 단계 1에서 수득된 111.3g 의 TosMIC 를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 42 ℃ 에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하였다. 용매를 증류 제거시켰다. 표적 화합물을 메탄올 및 물로부터 결정화하고, 여과 및 건조시켜, 102.4g 의 표적 화합물을 수득하였다 (수율 : 86%). (단계 2)
실시예 7
75.1g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 530 mL 의 메탄올을 실온에서, 97g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드를 첨가하면서, 110g 의 TosMIC 를 함유하는 클로로벤젠 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 42 ℃ 에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 분리하였다. 클로로벤젠 층을 물로 세척하였다. 용매를 증류 제거시켰다. 표적 화합물을 클로로벤젠으로부터 결정화하고, 여과 및 건조시켜, 103.4g 의 표적 화합물을 수득하였다 (수율 : 87.7%).
실시예 8
0.99g 의 TosMIC 를 함유하는 19.7g 의 메틸렌 클로라이드 용액에, 1.10g 의 p-니트로벤질리덴 아닐린을 첨가하였다. 수득된 용액에, 0.70g 의 칼륨 히드록시드를 함유하는 5 mL 의 메탄올을 적하하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 물로 세척하고, 농축시켰다. 표적 화합물을 메탄올로부터 재결정화하고, 여과 및 건조시켜, 0.78 g 의 표적 화합물을 수득하였다. 분석은 여과물이 0.31 g 의 화합물을 함유함을 나타냈다 (수율 : 83%).
실시예 9
0.24g 의 칼륨 히드록시드를, 2 mL 의 에틸렌 글리콜 및 2 mL 의 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 가열하여 용해시켰다. 이 용액에, 0.36g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드를 용해시키면서, 0.46g 의 TosMIC 를 함유하는 8.66g 의 메틸렌 클로라이드 용액을 적하하였다. 그 혼합물을 42 ℃ 로 가열하였고, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 에틸렌-글리콜 층 및 메틸렌-클로라이드 층을 분리하였다. 후자를 농축하여, 0.41g 의 표적 화합물을 수득하였다 (수율 : 93%).
실시예 10 : 5-(2-메톡시-4-니트로페닐)옥사졸의 제조
0.16g 의 나트륨 히드록시드를 함유하는 수용액에, 0.36g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드, 실시예 6 의 단계 1에서와 동일한 방식으로 수득된 0.43g 의 TosMIC 를 함유하는 8.1 g 의 메틸렌 클로라이드 용액, 및 0.08g 의 DBU 를 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 40 ℃ 에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 물로 세척하고, 무수 황산마그세슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켰다. HPLC 분석은, 농축된 잔류물이 0.37g 의 표적 화합물을 함유함을 나타냈다 (수율 : 85%).
실시예 11 : 5-(4-니트로페닐)옥사졸의 제조
0.84g 의 나트륨 히드록시드를 함유하는 수용액에, 0.45g 의 4-니트로벤즈알데히드, 실시예 6 에서와 동일한 방식으로 수득된 0.65g 의 TosMIC 를 함유하는 12.2g 의 메틸렌 클로라이드 용액, 및 0.10g 의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켰다. HPLC 분석은, 농축된 잔류물이 0.82 g 의 표적 화합물을 함유함을 나타냈다 (수율 : 93%).
실시예 12
0.36g 의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드 및 실시예 6 에서와 동일한 방식으로 수득된 0.45g 의 TosMIC 를 함유하는 8.5g 의 메틸렌 클로라이드 용액에 0.60g 의 DBU 를 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을, HPLC 가 출발 물질의 소실을 나타낼 때까지 실온에서 계속 반응시켰다. 반응 완료 시, 반응 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켰다. HPLC 분석은, 농축된 잔류물이 0.47 g 의 표적 화합물을 함유함을 나타냈다 (수율 : 96%).
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라, 농약, 의약, 기능재료 등, 및 그것들을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 5-치환 옥사졸 및 5-치환 이미다졸을 안전하고 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. 인 옥시클로라이드, 포스겐 또는 디포스겐, 및 삼차 아민과 함께 N-(p-톨릴술포닐메틸)포름아미드로부터 합성되고, 결정으로 단리 및 정제되지 않은 p-톨릴술포닐메틸이소시아나이드를, 알데히드 또는 화학식 I :
    [화학식 I]
    R1CH=NR2
    (식 중, R1및 R2는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 복소환기 또는 임의 치환된 알킬임)
    로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 5-치환 옥사졸 또는 5-치환 이미다졸의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, p-톨릴술포닐메틸이소시아나이드 용액을, 염기의 존재 하에, 비프로틱 용매 및 프로틱 용매의 혼합 용매 중, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물과 반응시키는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 프로틱 용매가 물, C1-C10알콜 및 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물을 상간 이동 촉매 및 무기 염기의 존재 하에, p-톨릴술포닐메틸이소시아나이드와 반응시키는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 알데히드 또는 화학식 I 의 화합물을 유기 염기의 존재 하에, p-톨릴술포닐메틸이소시아나이드와 반응시키는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, pKa 가 12 이상인 유기 염기가 사용되는 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 유기 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 알데히드가 비치환 또는 치환 방향족 알데히드인 방법.
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