JPH11349585A

JPH11349585A - ２−オキソ−１，３−ジオキサ−２−チオラン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11349585A
Application number: JP16028998A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Ken Okamoto; 謙岡本; Yuji Mizuho; 右二瑞穂
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 1999-12-21

Abstract

(57)【要約】【課題】２−オキソ−１，３−ジオキサ−２−チオラ
ン誘導体の工業的に有用な製造ルートを提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）で表される2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン
誘導体を製造するに際し、下記式（２）【化２】で表される1,2,3,4-ブタンテトラオールを出発原料と
し、溶媒中、塩基の存在下でスルホニル化剤と反応させ
て１級水酸基のみがスルホニル化された下記一般式
（３）【化３】で表される1,4-ジ−Ｏ−有機スルホニル-1,2,3,4−ブタ
ンテトラオールを製造し、引き続いて、チオニル化剤を
反応せしめてチオラン骨格を形成させることを特徴とす
る2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘導体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、2-オキソ-1,3−ジ
オキサ-2−チオラン誘導体の製造に関するものである。
この化合物は、医薬、農薬などの合成原料として有用で
ある。例えば、式（５）

【０００２】

【化５】

【０００３】で表される(4R,5R)-4,5-ビス（メタンスル
ホニルオキシメチル)-2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオ
ランは、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２巻、８５４６
頁、１９９７年」、「ＵＳ５７０５６４７」に記載され
ている式（６）

【０００４】

【化６】

【０００５】で表されるエイズ薬の合成中間体として有
用である。

【０００６】

【従来の技術】2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオランを
製造する方法としては、上記ＵＳ５７０５６４７号明細
書には、下記式で示される製造ルートが記載されてい
る。

【０００７】

【化７】

【０００８】しかしながら、ＵＳ５７０５６４７に記載
の製造ルートは、工程が長いことからコストが高く実用
的なものではない。また、2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−
チオランを製造する方法としては、例えば、式（７）

【０００９】

【化８】

【００１０】で表される例が「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，２０１７頁、１９９４
年」に記載されており、この方法を、例えば本願化合物
である2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオランの製造に適
用しようとすると、下記式（８）

【００１１】

【化９】

【００１２】で表される化合物が、原料として必要にな
るが、この化合物の製造方法としては、例えば「Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７巻，１４頁，１９６４年」、「Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２巻、７号、８
８３頁、１９９１年」に以下のような記載例があるもの
の、

【００１３】

【化１０】

【００１４】収率は悪い上、原料および助剤も汎用でな
くて入手し難いものが多いため、工業的には実用性が低
い。従って、2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘導
体を、安価な原料を用い、簡便かつ高収率で工業的に製
造できる方法を見出すことが望まれていた。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記これ
らの問題を解決するため鋭意検討した結果、入手容易な
1,2,3,4-ブタンテトラオールを出発原料とし、１級水酸
基の選択的スルホニル化を行った後、1,4-ジ−Ｏ−スル
ホニル-1,2,3,4−ブタンテトラオールを取り出すことな
く、連続してチオニル化剤と反応させることが可能で、
簡便かつ高収率で該化合物を製造する方法を見い出し、
本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明の要旨
は、下記一般式（１）

【００１６】

【化１１】

【００１７】（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭
化水素基を示す。）で表される2-オキソ-1,3−ジオキサ
-2−チオラン誘導体を製造するに際し、下記式（２）

【００１８】

【化１２】

【００１９】で表される1,2,3,4-ブタンテトラオールを
出発原料とし、溶媒中、塩基の存在下でスルホニル化剤
と反応させて１級水酸基のみがスルホニル化された下記
一般式（３）

【００２０】

【化１３】

【００２１】で表される1,4-ジ−Ｏ−有機スルホニル-
1,2,3,4-ブタンテトラオールを製造し、引き続いて、チ
オニル化剤を反応せしめてチオラン骨格を形成させるこ
とを特徴とする2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘
導体の製造方法に存する。

【００２２】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、1,2,3,4-ブタンテトラオールとス
ルホニル化剤を溶媒および塩基の存在下反応させ、引き
続きチオニル化剤と反応させることにより目的化合物を
得る方法である。

【００２３】（原料）本発明に使用される1,2,3,4-ブタ
ンテトラオールは、化合物名としては、スレイトール、
エリスリトールである。これらは、特に立体構造を制限
するものではなく、それぞれ単体でも、両者の混合物で
もかまわない。また、スレイトールについては、Ｄ体あ
るいはＬ体の光学活性体を単体もしくは任意の比で混合
して使用してもよい。

【００２４】（塩基種）本発明に用いられる塩基として
は、式（１０）

【００２５】

【化１４】

【００２６】あるいは式（１１）

【００２７】

【化１５】

【００２８】で表される３級または２級アミンが好まし
い。これらのアミン中の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁵としては、メ
チル基、エチル基、直鎖、分枝あるいは環状のプロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の脂肪族炭化
水素基；または置換基を有していてもよいフェニル基、
ナフチル基等の芳香族炭化水素基であり、これらは炭素
同士の結合により、または窒素原子あるいは酸素原子等
を介して結合することにより、Ｒ¹からＲ³のうちの少
なくとも２つあるいはＲ⁴とＲ⁵が結合していてもよ
い。

【００２９】具体例としては、３級アミンとして、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリ-n−プロピルアミ
ン、ジメチルフェニルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,
2,2] オクタン（ＤＡＢＣＯ）、1,8-ジアザビシクロ[5,
4,0]-7-ウンデセン（ＤＢＵ）、1,5-ジアザビシクロ[4,
3,0]-5-ノネン（ＤＢＮ）、２級アミンとして、ジ-tert
-ブチルアミン、ジエチルアミン、2,2,6,6-テトラメチ
ルピペリジン等が挙げられ、好ましくは、N,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルアミンであ
る。また、これらの塩基は、単独で使用しても２種以上
を併用してもかまわない。

【００３０】（塩基量）塩基の使用量は、通常スルホニ
ル化剤に対して０．５〜３モル倍量、好ましくは０．５
〜１．５モル倍量、さらに好ましくは０．８〜１．２モ
ル倍量の範囲である。

【００３１】（溶媒種）本発明に使用される溶媒は、原
料である1,2,3,4-ブタンテトラオールを溶解するもの
で、スルホニル化反応に不活性なものであればよい。通
常、分子中にアミド基、イミド基、スルホキシド基およ
びシアノ基等を有する非プロトン性の極性溶媒が用いら
れる。具体的には、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチ
ル-2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、1,3-ジメチ
ル-2−イミダゾリジノンおよびアセトニトリル等が挙げ
られる。尚、工業的には、N,N-ジメチルホルムアミド、
N-メチル-2−ピロリドンが安全性および価格の面で好ま
しい。

【００３２】（溶媒量）使用される溶媒の量は、原料で
ある1,2,3,4-ブタンテトラオールの少なくとも一部分が
溶解し、かつ攪拌可能な量があればよく、原料を完全に
溶解させる必要はない。通常は、1,2,3,4-ブタンテトラ
オールに対して２〜５０重量倍用いられ、好ましくは
２．５〜１５重量倍量である。

【００３３】（スルホニル化剤の種類）本発明に使用さ
れるスルホニル化剤は、式（１２）

【００３４】

【化１６】

【００３５】（Ｒは置換基を有していても良い炭化水素
基を、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるスルホン
酸ハロゲン化物、あるいはスルホン酸無水物である。Ｒ
としては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ等のハロゲン原子、シア
ノ基及びフェニル基，ナフチル基等の芳香族炭化水素基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基
またはアルケニル基；あるいはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ等の
ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基，ナフチル基等の
芳香族炭化水素基、メチル基，エチル基，プロピル基等
のアルキル基及びエチレン基，プロピレン基等のアルケ
ニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香
族炭化水素基であり、好ましくは両者とも無置換であ
る。アルキル基またはアルケニル基の炭素数としては１
乃至３、芳香族炭化水素の炭素数としては６乃至８が好
ましく、特には、メチル基、エチル基、p-トリル基等が
好ましい。また、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのハロゲン原
子を示し、好ましくは塩化物である。通常は、安価で入
手容易なメタンスルホニルクロリドが使用される。

【００３６】（スルホニル化剤の量）スルホニル化剤の
使用量は、スルホニル化剤の種類、溶媒および塩基の種
類の組み合わせで最適値が異なるが、通常、1,2,3,4-ブ
タンテトラオールに対して１．５〜３モル倍量、好まし
くは２．０〜２．５モル倍量の範囲である。尚、スルホ
ニル化剤の量は、1,2,3,4-ブタンテトラオールの１級水
酸基に対して０．７５〜１．５モル倍量、好ましくは
１．０〜１．２５モル倍量に減らして用いることも可能
である。

【００３７】（チオニル化剤）スルホニル化反応の終了
後に添加するチオニル化剤としては、フッ化チオニル、
塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル好
ましく、特に好ましくは塩化チオニルである。

【００３８】（チオニル化剤の量）チオニル化剤の使用
量は、原料である1,2,3,4-ブタンテトラオールに対して
通常１．０〜５．０モル倍量の範囲で行われ、好ましく
は１．２〜２．５モル倍量である。

【００３９】（反応条件）本発明による反応は、スルホ
ニル化および環化の２反応あり、各々の反応において実
施条件が異なる。スルホニル化反応においては、反応温
度は通常−７０℃〜１００℃の範囲で行われ、好ましく
は−３０〜３０℃である。反応時間は、使用するスルホ
ニル化剤と塩基の種類、反応温度により異なるが、通
常、３０分から５時間の範囲で反応は完結する。一方、
環化反応の反応温度は、通常−７０℃〜１００℃の範囲
で行われ、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、
使用するチオニル化剤の種類、量および反応温度によっ
て異なるが、通常、３〜７時間で反応は完結する。

【００４０】（圧力）圧力は通常常圧で行われるが、必
要であれば加圧下または減圧下で実施しても何ら問題は
ない。

【００４１】（反応方式）本発明における原料の添加方
式としては、１）1,2,3,4-ブタンテトラオール、溶媒お
よび塩基をあらかじめ混合して所定の反応温度まで冷却
あるいは加熱した後、内温を制御しながらスルホニル化
剤を混合液中に滴下しても良いし、２）溶媒および塩基を混合し、反応温度に設定し、これ
に1,2,3,4-ブタンテトラオールを溶媒に溶解あるいは懸
濁させた液、および、スルホニル化剤を同時に滴下して
も良い。１）の場合には、添加時間は少なくとも１０分
以上、好ましくは３０分から５時間かけてゆっくり添加
し、２）の場合には、反応系中は常に1,2,3,4-ブタンテ
トラオールが小過剰存在する状態を維持し、各成分を３
０分以上かけて滴下する。

【００４２】尚、滴下後、反応液を所定温度にて維持
し、スルホニル化反応の終了を確認したあと、反応液中
にチオニル化剤を添加し、所定温度で反応を行う。本反
応においては、スルホニル化反応を行った後に生成物を
単離精製し、次のチオニル化反応を行っても良いが、ス
ルホニル化反応終了後の液中にそのままチオニル化剤を
添加することもでき、工業的に非常に有用である。反応
終了後の生成物の単離精製法としては、特に限定されな
いが、晶析法が工業的にも簡便であり好ましい。

【００４３】（晶析水）2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チ
オラン誘導体を結晶化させるには、反応液に水を添加す
るだけよい。使用する水の使用量としては、特に制限す
るものではないが、目的物の溶解ロスを鑑みて適切な量
に設定するとよい。具体的には、原料である1,2,3,4-ブ
タンテトラオールに対して１０〜１００重量倍量の範囲
で使用し、好ましくは２０〜６０重量倍量である。ま
た、晶析水は滴下による添加が好ましい。

【００４４】（晶析水の滴下）本法において、晶析水の
滴下時間が３０分未満と短い場合においては、2-オキソ
-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘導体の結晶化がうまくい
かず、オイル状物質が分離する場合がある。このため、
晶析水は３０分以上、好ましくは２時間以上かけて滴下
するとよい。

【００４５】（極性有機溶媒）本発明において、あらか
じめ極性有機溶媒を反応液に添加した後に水添加による
晶析操作を行う方法では、オイル状物質の分離を抑制
し、結晶性状がよくて純度もより高い結晶を得ることが
できる。ここで使用される極性有機溶媒としては、水に
混和するものであればよい。具体例としては、テトラヒ
ドロフラン、2-プロパノール、アセトニトリル、アセト
ン等があげられ、好ましくはテトラヒドロフラン、2-プ
ロパノールである。これらは、２種以上を任意の比率で
混合して用いても何ら問題はない。また、通常これらの
極性有機溶媒は、晶析水の添加の直前に反応液中に入れ
るが、反応に影響がない場合には、反応の前、あるいは
途中で添加してもよい。

【００４６】（極性有機溶媒量）極性有機溶媒の使用量
としては、特に制限するものではないが、目的物の溶解
ロスを鑑みて適切な量に設定するとよい。具体的には、
原料である1,2,3,4-ブタンテトラオールに対して０．１
〜５０重量倍量の範囲で使用し、好ましくは２．０〜２
０重量倍量である。

【００４７】（晶析温度）晶析温度は、通常４０℃以下
で行われ、好ましくは−１０〜５℃である。

【００４８】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。（実施例１）D-スレイトール７．５０ｇ、N,N-ジメチ
ルホルムアミド４０．０ｍｌ、およびN,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン１９．６１ｇを５００ｍｌセパラブ
ルフラスコに仕込んだ。液温が５℃以下になるまで冷却
した後、内温を０〜５℃に維持しながらメタンスルホニ
ルクロリド１７．６１ｇを１時間かけて滴下した。５
℃にて１時間撹拌した後、反応液をHPLCにて分析したと
ころ、1,4-ジ−Ｏ−メタンスルホニル-D−スレイトール
の反応収率は８３．８％であった。

【００４９】続いて、２０℃以下に液温を制御しつつ、
反応液中に塩化チオニル１０．８９ｇを滴下した。２
０〜２５℃で４時間撹拌した後、反応液を５℃以下に冷
却し、内温を２℃以下に維持しながらテトラヒドロフラ
ン９２ｍｌを添加した。さらに、水２７４ｍｌを反
応液の温度を５℃以下に維持しながら２時間３０分かけ
て滴下し、該2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオランを結
晶化させた。５℃で３０分熟成させた後、結晶を濾過
し、水２０ｍｌおよび2-プロパノール１８．３ｍｌ
で洗浄、乾燥し、(4R,5R)-4,5-ビス（メタンスルホニル
オキシメチル)-2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン
１５．４９ｇ（純度９３．４％、収率８２．７％）
を得た。

【００５０】（実施例２）D-スレイトール７．５０
ｇ、N,N-ジメチルホルムアミド４０．０ｍｌ、および
N,N-ジイソプロピルエチルアミン１９．８５ｇを５０
０ｍｌセパラブルフラスコに仕込んだ。液温が５℃以下
になるまで冷却した後、内温を０〜５℃に維持しながら
メタンスルホニルクロリド１７．５９ｇを１時間かけ
て滴下した。５℃にて１時間撹拌した後、２０℃以下に
液温を制御しつつ、反応液中に塩化チオニル１０．９
６ｇを滴下した。２０〜２５℃で４時間撹拌した後、反
応液をHPLCにて分析したところ、2-オキソ-1,3−ジオキ
サ-2−チオランの収率（D-スレイトールに対して）は８
２．３％であった。反応液を５℃以下に冷却後、内温を
５℃以下に維持しながら2-プロパノール９１．３ｍｌを
添加した。さらに、水２７３．９ｍｌを温度を５℃以
下に維持しながら２時間かけて滴下して該2-オキソ-1,3
-ジオキサ-2-チオランを結晶化させた。この際、結晶成
長を促すため、水４０ｍｌを添加し終えた時に種晶
０．０５ｇを添加した。結晶を濾過した後、結晶を水
２０ｍｌおよび2-プロパノール１８．３ｍｌで洗浄、
乾燥し、(4R,5R)-4,5-ビス(メタンスルホニルオキシメ
チル)-2-オキソ−1,3-ジオキサ-2−チオラン１９．８
５ｇ（純度８６．１％、収率８５．８％）で得た。

【００５１】（実施例３）D-スレイトール７．５０
ｇ、N,N-ジメチルホルムアミド４０．０ｍｌ、および
N-,Nジイソプロピルエチルアミン１９．８５ｇを５０
０ｍｌセパラブルフラスコに仕込んだ。液温が５℃以下
になるまで冷却した後、内温を０〜５℃に維持しながら
メタンスルホニルクロリド１７．５９ｇを１時間かけ
て滴下した。５℃にて１時間撹拌した後、続いて、２０
℃以下に液温を制御しつつ、反応液中に塩化チオニル
１４．６１ｇを滴下した。２０〜２５℃で４時間撹拌し
た後、反応液を５℃以下に冷却し、内温を５℃以下に維
持しながら2-プロパノール６８．７ｍｌを添加した。
さらに、水２０５．５ｍｌを温度を５℃以下に維持し
ながら２時間かけて滴下して該2-オキソ-1,3−ジオキサ
-2−チオランを結晶化させた。この際、結晶成長を促す
ため、水４０ｍｌを添加し終えた時に種晶０．０５
ｇを添加した。結晶を濾過、水で洗浄した後、乾燥し、
(4R,5R)-4,5-ビス（メタンスルホニルオキシメチル)-2-
オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン１８．３５ｇ（収
率８１．８％、純度８８．８％）を得た。

【００５２】

【発明の効果】本発明により、医薬、農薬中間体として
有用な、2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘導体を
簡便かつ高収率で製造することが可能となった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）で表される2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン
誘導体を製造するに際し、下記式（２）【化２】で表される1,2,3,4-ブタンテトラオールを出発原料と
し、溶媒中、塩基の存在下でスルホニル化剤と反応させ
て１級水酸基のみがスルホニル化された下記一般式
（３）【化３】で表される1,4-ジ−Ｏ−有機スルホニル-1,2,3,4−ブタ
ンテトラオールを製造し、引き続いて、チオニル化剤を
反応せしめてチオラン骨格を形成させることを特徴とす
る2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘導体の製造方
法。
【請求項２】原料の1,2,3,4-ブタンテトラオールがD-
スレイトールであり、製造される2-オキソ-1,3−ジオキ
サ-2−チオラン誘導体が、式（４）【化４】（Ｒは一般式（１）と同義である）で表される立体構造
を有する(4R,5R)-4,5-ビス（メタンスルホニルオキシメ
チル)-2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオランであること
を特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】置換基Ｒがメチル基であることを特徴と
する請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】 2-オキソ-1,3−ジオキサ-2−チオラン誘
導体を結晶化させる際、極性有機溶媒を追添加させた状
態から水を添加することによって晶析操作を行うことを
特徴とする請求項１乃至３に記載の製造方法。
【請求項５】極性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、
2-プロパノール、アセトニトリル、アセトンからなる群
から選ばれたものであることを特徴とする請求項４に記
載の製造方法。
【請求項６】 1,4-ジ−Ｏ−有機スルホニル-1,2,3,4−
ブタンテトラオールを製造した後、生成物を単離・精製
することなく引き続いて、チオニル化剤を反応せしめて
チオラン骨格を形成させることを特徴とする請求項１乃
至５に記載の製造方法。