CN100506805C - 5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为农药、医药、功能材料或者其中间体有用的杂环化合物的制造方法。通过使TosMIC与醛或者亚氨基化合物①在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂中在碱存在下反应，②在相转移催化剂以及无机碱存在下反应，或者③在有机碱存在下反应，可以不分离有刺激性而且不稳定、分解温度低、有爆炸性的TosMIC，使用溶液即可有效地获得目标物。

Description

5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为优良的农药、医药、功能材料或者其中间体有用的杂环化合物的制造方法。
背景技术
作为一般5-取代噁唑化合物的合成方法中一种特别有用的方法，已知的有使用醛与对甲苯磺酰基甲胩(以下缩写为TosMIC)的制造方法。作为其具体的方法，一般是使醛与TosMIC在甲醇中、在碳酸钾存在下反应的方法，除此之外已知的有在二甲氧基乙烷-甲醇中、在离子交换树脂(Ambersep 900 OH-)存在下反应的方法。(Tetrahedron Lett.，1972，2369，Lect Heterocycl.Chem.1980，(5)，S111-122，TetrahedronLetters 1999，5637-5638等)。
另外，也已知使用5-取代咪唑化合物的TosMIC的合成法，作为其具体的方法，一般是在醇类溶剂中、碳酸钾存在下使亚胺化合物与TosMIC反应的方法。(Terahedron Lett.，1976，143-146，J.Org.Chem.，Vol.42(7)，1977，1153-1159，Terahedron Lett.，2000，5453-5456，Terahedron 53(6)2125-2136，1997)。
然而，这些方法全都将TosMIC以结晶的形式处理，在工业制造的情况下，根据需要，必需进行浓缩、晶析、分离溶剂、干燥等繁杂的分离操作，另外由于在滤液中的损失，不可避免地造成TosMIC制造收率的降低。再者，TosMIC有刺激性，并且不稳定、分解温度低、有爆炸性，从安全方面考虑最好不分离。
如上所述在重视安全性的情况下，优选不分离TosMIC，为了在不分离TosMIC的条件下进行处理，在TosMIC反应·后处理后，作为反应溶剂本身或者其他萃取溶剂的溶液的使用是必需的。因此，作为更安全地获得5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的方法，即能够在不分离TosMIC的溶液状态下使用的方法的开发是必需的。
发明的公开
本发明目的在于提供更安全并且有效地制造5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的方法。
本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现通过使TosMIC与醛或者亚氨基化合物①在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂中在碱存在下反应，②在相转移催化剂和无机碱存在下反应，或者③在有机碱存在下反应，即使使用不分离的TosMIC，也能够高收率地获得目标物，从而完成了本发明。
即，本发明第1，涉及5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的制造方法，特征在于不以结晶的形式分离精制由N-(对甲苯磺酰基甲基)甲酰胺与磷酰氯、光气或者双光气和叔胺得到的TosMIC，使之与醛或者式[I]R1CH＝NR2(式中，R1和R2表示可以含有取代基的苯基、可以含有取代基的杂环基或者可以含有取代基的烷基)反应；
第2，涉及在上述制造方法中，使TosMIC的溶液与醛或者上述式[I]表示的化合物在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂中、在碱存在下反应的方法(制造方法1)；
第3，涉及上述制造方法，特征在于质子性溶剂是选自水、C1-C10醇、单或者聚亚烷基二醇中的至少一种或以上；
第4，涉及上述制造方法(制造方法2)，特征在于使醛或者上述式[I]表示的化合物与TosMIC在相转移催化剂以及无机碱存在下反应；
第5，涉及上述制造方法(制造方法3)，特征在于使醛或者上述式[I]表示的化合物与TosMIC在有机碱存在下反应；
第6，涉及使用pKa为12或以上有机碱的上述第5的方法；
第7，涉及上述5或者6的方法，其中有机碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或者4-(N，N-二甲基氨基)吡啶；
第8，涉及上述第1～第7的制造方法，特征在于醛为未取代或者取代的芳香族醛。
发明的实施方式
以下详细地说明本发明的实施方式。
本发明中用于制造5-取代噁唑化合物的醛的结构，没有特别地限制，具体优选可列举含有苯基、萘基或者蒽基等的芳香族烃基的醛，含有呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡咯基等芳香族杂环基的醛等，在这些基团中可以含有各种官能基作为取代基。作为这样的取代基，具体可列举卤原子、可取代的烷基、可取代的烷氧基、硝基、氰基、羟基、可取代的氨基、可取代的烷氧基羰基等，作为烷基可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1～12的含有直链或者支链的烷基，作为烷氧基可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子数为1～4的含有直链或者支链的低级烷氧基，进而作为这些的取代基可列举卤原子、硝基、烷氧基、氰基等。
另外，在作为5-取代咪唑化合物的制造原料的上述式[I]表示的亚胺化合物中，R1和R2可以相同或者不同，具体可列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1～12的含有直链或者支链的烷基，苯基、萘基或者蒽基等芳香族烃基，呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡咯基等芳香族杂环基等，这些基团中可以含有各种官能基作为取代基。作为这样的取代基，具体地讲，作为烷基的取代基可列举卤原子、可取代的烷氧基、硝基、氰基、羟基、可取代的氨基、可取代的烷氧基羰基等，作为烷氧基可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子数为1～4的含有直链或者支链的低级烷氧基，进而作为这些的取代基可列举卤原子、硝基、烷氧基、氰基等，另外作为芳香族烃基、芳香族杂环基的取代基可列举卤原子、可取代的烷基、可取代的烷氧基、硝基、氰基、羟基、可取代的氨基、可取代的烷氧基羰基等，作为烷基可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1～12的含有直链或者支链的烷基，作为烷氧基可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子数为1～4的含有直链或者支链的低级烷氧基，进而作为这些的取代基可列举卤原子、硝基、烷氧基、氰基等。
另外，亚胺化合物可以通过对应的醛类与胺类的反应得到，但是亚胺化合物也可以不分离精制而用于本发明的制造方法中。
另外，本发明中使用的TosMIC可以使用通过一般实施的将N-(对甲苯磺酰基甲基)甲酰胺(TosMFA)在二甲氧基乙烷(DME)中使用磷酰氯的方法(Organic Synthesis Vol.57，102-106，Synthesis，400-402(1985)，Terahedron Lett.，1972，2367)或者使用光气、双光气的方法等(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.16(1977),259，Angew.Chem.77(1965),492，DE4032925等)任一种方法制造的产物。
下面说明各种制造方法。
制造方法1：使Tos-MIC的溶液与醛或者上述式[I]表示的化合物在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂中、在碱存在下反应的方法。
作为碱可以使用有机碱、无机碱中的任一种，作为有机碱具体可列举二环己胺、二异丙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等烷基胺，N，N-二甲基苯胺等烷基苯胺，哌啶、吡咯烷、2，2，6，6-四甲基哌啶、吗啉、哌嗪、咪唑、1-乙基哌啶、4-甲基吗啉、1-甲基吡咯烷、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等杂环胺，氯化苄基三乙基铵、氯化甲基三辛基铵等季铵盐或者N，N，N’，N’-四甲基乙二胺等二胺类等，另外作为无机碱具体可列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
作为质子性溶剂，优选选自水、C1-C10醇、单或聚亚烷基二醇中的至少1种或以上，具体可列举水，甲醇、乙醇、丙醇等醇类，乙二醇、二甘醇、乙二醇单甲基醚等二醇类。其中适合使用甲醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇。
作为非质子性溶剂优选为能够用于TosMIC合成或者萃取的溶剂，可列举例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，苯、氯苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苄腈等芳香族烃类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂，乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙腈等极性溶剂。另外这些也可以混合使用。
反应在相对于1摩尔醛或者上述式[I]表示的化合物使用2.0摩尔或以上、优选2.0～2.5摩尔、更优选2.0～2.2摩尔范围的碱的条件下进行。使用的TosMIC的量没有特别地限定，相对于1摩尔醛优选使用0.8～1.5摩尔范围，更优选使用0.9～1.2摩尔的范围。使用的质子性溶剂的量，只要是溶解一定程度碱的量即没有特别地限定，但是优选相对于1摩尔使用的醛或者上述式[I]表示的化合物使用1L或以上。另外，非质子性溶剂的量也没有特别地限定，只要是溶解TosMIC的量即可，另外非质子性溶剂和质子性溶剂的混合比也没有特别地限定，可以设定任意的值。
反应例如，混合醛或者上述式[I]表示的化合物与TosMIC的溶液以及溶解或者悬浮在质子性溶剂中的碱，在0℃～溶剂的沸点、优选20～60℃的范围内反应。这时，可以在相转移催化剂共存下使之反应。反应优选在氮气流下或者氮气氛围下进行。反应时间根据所反应的化合物、条件而不同，但是通常为几分钟～48小时左右。反应结束后，根据需要冷却反应液，通过常规的后处理操作可以获得目标物。
制造方法2：使醛或者上述式[I]表示的化合物与TosMIC在相转移催化剂以及无机碱存在下反应的方法。
作为本反应中使用的相转移催化剂，可以使用季铵盐类、季鏻盐类等鎓盐类、冠状化合物、有机碱等。具体地讲，作为季铵盐，可列举氢氧化四甲基铵、氢氧化四乙基铵、氢氧化四丁基铵、氢氧化三甲基苄基铵、溴化四甲基铵、溴化四乙基铵、溴化四丁基铵、溴化三乙基苄基铵、溴化三甲基苯基铵、氯化四甲基铵、氯化四乙基铵、氯化四丁基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵、氯化三辛基甲基铵、氯化三丁基苄基铵、氯化三甲基苄基铵、氯化N-月桂基吡啶鎓、氯化N-苄基甲基吡啶鎓、氯化三辛基甲基铵、碘化四甲基铵、碘化四丁基铵、硫酸四丁基铵等，作为季磷盐可列举氯化四乙基鏻、溴化四乙基鏻、碘化四乙基鏻、溴化四丁基鏻、溴化四苯基鏻、溴化苯基苄基鏻等，作为冠状化合物的醚，可列举15-冠醚-5、18-冠醚-6等冠醚类、穴状配体类等，作为有机碱可列举1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、6-二丁基氨基-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三亚乙基二胺、N，N-二甲基氨基吡啶等。相转移催化剂的使用量相对于1摩尔使用的醛或者上述式[I]表示的化合物，没有特别地限定，为0.0001～5摩尔、优选0.01～0.5当量摩尔。
作为本发明中使用的无机碱，可列举氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。无机碱的使用量没有特别地限定，优选相对于1摩尔醛为0.5～10摩尔，更优选为1.0～3摩尔。
作为反应中使用的溶剂，具体可列举水，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯、苄腈、三氟甲苯或者氯苯等芳香族类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂，乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙腈等极性溶剂。特别优选的是TosMIC的合成或者后处理后的萃取中能够使用的溶剂，例如二氯甲烷等卤代烃类溶剂，甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂，甲基异丁基酮等酮类溶剂，THF、乙腈等，另外这些也可以混合使用。其中，优选水和上述例举的水以外的混合体系。溶剂的使用量没有特别地限定，相对于使用的醛或者上述式[I]表示的化合物为1～1000重量倍量，优选为5～100重量倍量的范围。
反应例如，在适当的溶剂中混合醛或者上述式[I]表示的化合物、TosMIC或者其溶液，加入溶解于水中的无机碱以及相转移催化剂，在0℃～溶剂的沸点、优选20～60℃的范围内反应。使用的TosMIC的量没有特别地限定，相对于1摩尔使用的醛或者上述式[I]表示的化合物为0.8～2.0摩尔，优选1.0～1.5摩尔的范围。反应优选在氮气流下或者氮气氛围下进行。反应时间根据所反应的化合物、条件而不同，通常为几分钟～48小时。反应结束后，根据需要冷却反应液，通过常规的后处理操作可以获得目标物。
制造方法3：使醛或者上述式[I]表示的化合物与TosMIC在有机碱存在下反应的方法。
作为使用的有机碱，优选pKa为12或以上的碱，具体可列举1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、6-二丁基氨基-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三亚乙基二胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(AP)、N，N，N’、N’-四甲基乙二胺等，其中优选例举的是DBU或者AP。这些可以1种单独或者混合2种或以上使用。有机碱的总使用量相对于1摩尔醛或者上述式[I]表示的化合物为0.9～10摩尔、优选1.0～3.0摩尔。
作为反应中使用的溶剂，具体可列举二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯、苄腈、三氟甲苯或者氯苯等芳香族类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂，乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙腈等极性溶剂。特别优选的是TosMIC的合成或者后处理后的萃取中能够使用的溶剂，例如二氯甲烷等卤代烃类溶剂，甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂，甲基异丁基酮等酮类溶剂，THF、乙腈等，另外这些也可以混合使用。溶剂的使用量相对于使用的醛或者上述式[I]表示的化合物为1～1000重量倍量，优选为5～100重量倍量的范围。
反应例如，在适当的溶剂中溶解·混合醛或者上述式[I]表示的化合物、TosMIC溶液以及有机碱，在-20℃～溶剂的沸点、优选10～60℃下反应。使用的TosMIC的量没有特别地限定，相对于1摩尔使用的醛或者上述式[I]表示的化合物优选为0.8～1.5摩尔，更优选0.9～1.2摩尔。反应优选在氮气流下或者氮气氛围下进行。反应时间根据所反应的化合物、条件而不同，通常为几分钟～48小时。反应结束后，根据需要冷却反应液，通过常规的后处理操作可以获得目标物。
这些本发明的方法也可以适用于使用分离的结晶的TosMIC的情况，但是优选适用于使用不分离精制使TosMFA与磷酰氯、光气或者双光气以及叔胺反应得到的TosMIC，优选在非质子性溶剂中与光气以及叔胺反应得到的TosMIC的情况。
实施发明的最佳方式
下面通过实施例更详细地说明本发明，但是本发明不受到实施例的限定。
实施例1
Figure C02806839D00101
在室温下向16ml含有3.1g氢氧化钾的甲醇中加入5.0g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、TosMIC的二氯甲烷溶液(含有5.7g)中。混合物在室温下继续反应直至高效液相色谱(HPLC)确定原料消失。反应结束后，水洗、馏去溶剂，从甲醇·水中结晶出目标物，过滤·干燥得到5.6g。(收率92％)
实施例2
在室温下向3.6g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、TosMIC的甲苯溶液(TosMIC：含有4.1g)中加入20ml氢氧化钾的甲醇溶液(氢氧化钾；含有2.3g)。混合物在室温下继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，水洗，在进行有机层的HPLC分析时，显示含有4.2g目标物。(收率96％)
实施例3
在室温下向36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、TosMIC的氯苯溶液(TosMIC：含有43g)中加入200ml氢氧化钾的甲醇溶液(氢氧化钾：含有23g)。混合物在室温下继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，水洗，在进行有机层的HPLC分析时，显示含有39g目标物。(收率88％)
实施例4
在室温下向2ml含有0.24g氢氧化钾的乙二醇溶液中加入0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛。在该溶液中滴入8.98g含有0.46gTosMIC的二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌，继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，浓缩，在用HPLC分析时，显示含有0.38g(收率86％)目标物。
实施例5
在室温下向2ml含有0.17g氢氧化钠的乙二醇溶液中加入0.37g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛。在该溶液中滴入9.3g含有0.45gTosMIC的二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌，继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，浓缩，在用HPLC分析时，显示含有0.36g(收率82％)目标物。
实施例6
将140.2g(0.65mol)N-(4-甲苯磺酰基甲基)-甲酰胺以及1.3L二氯甲烷装入反应器，水浴下保持在5℃或以下。接着用30分钟吹入82.2g(0.85mol，1.3摩尔比)光气。在相同温度下继续向溶液中用30分钟滴入用195ml二氯甲烷稀释的138.6g(1.4mol，2.1摩尔比)三乙胺。向得到的橙色反应液中注入用1.5L水稀释的28g28％氢氧化钠水溶液(0.3摩尔比)的水溶液，在5℃附近搅拌30分钟。将该溶液用分液漏斗分液，得到2096.0g有机层。在通过HPLC分析定量时，显示含有111.3g(收率88％)TosMIC。(第1工序)
向含有71.2g氢氧化钾的552ml乙二醇和110ml二氯甲烷中，将98.4g2-甲氧基-4-硝基苯甲醛溶解在第1工序中得到的TosMIC的二氯甲烷溶液(含有111.3gTosMIC)中，然后加热至42℃再加入。混合物在42℃下继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，分液、水洗，馏去溶剂，从甲醇·水中结晶出目标物，过滤·干燥得到102.4g。(收率86％)(第2工序)
实施例7
在室温下向添加了97g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛的TosMIC的氯苯溶液(含有110gTosMIC)中加入含有75.1g氢氧化钾的530ml甲醇。混合物在42℃下继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，分液、水洗，馏去溶剂，从氯苯中结晶出目标物，过滤·干燥得到103.4g。(收率87.7％)
实施例8
向19.7g含有0.99gTosMIC的二氯甲烷溶液中加入1.10g对硝基亚苄基苯胺。在该溶液中滴入5ml含有0.70g氢氧化钾的甲醇。混合物在室温下搅拌，继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，水洗、浓缩，从甲醇中进行重结晶，过滤、干燥，得到0.78g目标物。在分析滤液时，显示含有0.31g。(收率83％)。
实施例9
向2ml乙二醇、2ml二氯甲烷中加入0.24g氢氧化钾，加热溶解。向该溶液中滴入将0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛溶解于8.66gTosMIC二氯甲烷溶液(含有0.46gTosMIC)的二氯甲烷溶液。混合物加热至42℃，继续反应直至高效液相色谱(HPLC)确定原料消失。反应结束后，将乙二醇层和二氯甲烷层分液，浓缩二氯甲烷层得到0.41g(收率93％)目标物。
实施例10(5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑的制造)
Figure C02806839D00122
室温下向含有0.16g氢氧化钠的水溶液中添加0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、与实施例6中第1工序同样得到的8.1gTosMIC二氯甲烷溶液(含有0.43gTosMIC)以及0.08gDBU。混合物加热至40℃，继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，冷却至室温，水洗后用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。在进行浓缩残渣的HPLC分析时，显示含有0.37g目标物。(收率85％)
实施例11(5-(4-硝基苯基)噁唑的制造)
Figure C02806839D00131
室温下向含有0.84g氢氧化钠的水溶液中添加0.45g 4-硝基苯甲醛、与实施例6同样调制的12.2g TosMIC二氯甲烷溶液(含有0.65gTosMIC)以及0.10g溴化四丁基铵。混合物在室温下继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，进行水洗并用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。在进行浓缩残渣的HPLC分析时，显示含有0.82g目标物。(收率93％)
实施例12
室温下添加0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、与实施例6同样调制的8.5g TosMIC二氯甲烷溶液(含有0.45gTosMIC)以及0.60gDBU。混合物在室温下继续反应直至HPLC确定原料消失。反应结束后，进行水洗并用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。在进行浓缩残渣的HPLC分析时，显示含有0.47g目标物。(收率96％)
工业上的可利用性：
如上所述通过采用本发明的方法，可以安全并且有效地制造作为农药、医药、功能材料或者其中间体有用的5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物。

Claims (3)

1.5-取代噁唑化合物或者5-取代咪唑化合物的制造方法，该方法为不分离精制通过N-(对甲苯磺酰基甲基)甲酰胺与磷酰氯、光气或者双光气和叔胺得到的对甲苯磺酰基甲胩，使之与未取代的芳香族醛、或具有烷氧基和/或硝基的芳香醛、或者式[I]R1CH＝NR2反应的方法，式中，R1和R2表示未取代或具有硝基苯基，其特征在于，在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂中、在氢氧化钠或者氢氧化钾的存在下使其反应，其中非质子性溶剂是卤代烃类溶剂或芳香烃类溶剂，质子性溶剂是甲醇、乙二醇或2-甲氧基乙醇。
2.5-取代噁唑化合物或者5-取代咪唑化合物的制造方法，该方法为不分离精制通过N-(对甲苯磺酰基甲基)甲酰胺与磷酰氯、光气或者双光气和叔胺得到的对甲苯磺酰基甲胩，使之与未取代的芳香族醛、或具有烷氧基和/或硝基的芳香醛、或者式[I]R1CH＝NR2反应的方法，式中，R1和R2表示未取代或具有硝基的苯基，其特征在于，在水和非质子性溶剂的混合溶剂中，其中非质子性溶剂是卤代烃类溶剂或芳香烃类溶剂，在相对于1摩尔上述醛或式[I]表示的化合物为0.01～0.5当量摩尔的选自季铵盐类、季鏻盐类、冠状化合物、有机碱类组成的组中的至少一种相转移催化剂和无机碱存在下使其反应，其中冠状化合物是冠醚类或穴状配体类，有机碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、6-二丁基氨基-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三亚乙基二胺、或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
3.5-取代噁唑化合物或者5-取代咪唑化合物的制造方法，该方法为不分离精制通过N-(对甲苯磺酰基甲基)甲酰胺与磷酰氯、光气或者双光气和叔胺得到的对甲苯磺酰基甲胩，使之与未取代的芳香族醛、或具有烷氧基和/或硝基的芳香醛、或者式[I]R1CH＝NR2反应的方法，式中，R1和R2表示未取代或具有硝基的苯基，其特征在于，在选自卤代烃类溶剂的溶剂中，在pKa为12或其以上的有机碱存在下反应，所述有机碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
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