JP3404720B2 - ３，４−二置換ピロールの製造法 - Google Patents
３，４−二置換ピロールの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、工業的立場からの有利
さと一般性において改善された3,4-二置換ピロール類の
製造法に関する。
さと一般性において改善された3,4-二置換ピロール類の
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピロ−ル類は医農薬等の生理活性物質や
種々の機能材料等の重要な母核として古くから広く利用
されている。特に、3,4-二置換ピロール類（以下、3,4-
Pyと略する）は導電性高分子の一種であるポリピロール
や重要な生体関連物質の一種であるポルフィリン等の機
能性物質の直接的な出発原料になりうる為に、その合成
法の開発は大いに意義がある。これまでに報告された3,
4-Pyの合成法及びそれらの問題点について以下列記す
る。
種々の機能材料等の重要な母核として古くから広く利用
されている。特に、3,4-二置換ピロール類（以下、3,4-
Pyと略する）は導電性高分子の一種であるポリピロール
や重要な生体関連物質の一種であるポルフィリン等の機
能性物質の直接的な出発原料になりうる為に、その合成
法の開発は大いに意義がある。これまでに報告された3,
4-Pyの合成法及びそれらの問題点について以下列記す
る。
【０００３】１）トシルメチルイソシアニドと電子不足
のオレフィンとの反応を塩基存在下に行う方法（A.M. v
an Leusen, Tetrahedron Lett., 1972, 5337）；電子吸
引性基のついたピロール合成に最もよく利用されてきた
方法の一つだが、安全性（発火性のある水素化ナトリウ
ムやエーテル系溶媒を使用する）、簡便さ（反応溶媒を
脱水する必要がある、水素化ナトリウムはミネラルオイ
ルに含有されているために、このオイルがピロールの精
製時に混入する場合がある）及び製造費（トシルメチル
イソシアニドは試薬として非常に高価なため、大量合成
時には別途合成する必要がある）の面では工業的に全く
不利である。
のオレフィンとの反応を塩基存在下に行う方法（A.M. v
an Leusen, Tetrahedron Lett., 1972, 5337）；電子吸
引性基のついたピロール合成に最もよく利用されてきた
方法の一つだが、安全性（発火性のある水素化ナトリウ
ムやエーテル系溶媒を使用する）、簡便さ（反応溶媒を
脱水する必要がある、水素化ナトリウムはミネラルオイ
ルに含有されているために、このオイルがピロールの精
製時に混入する場合がある）及び製造費（トシルメチル
イソシアニドは試薬として非常に高価なため、大量合成
時には別途合成する必要がある）の面では工業的に全く
不利である。
【０００４】２）イソシアノ酢酸エステルとニトロアル
ケン又はβ- ニトロアセテートの反応を塩基存在下に行
い５位のみが無置換のピロール-2- カルボン酸エステル
を得て、次いで脱炭酸させる方法（小野、第65春季年会
講演予稿集II, 1 A5 44, 3A7 29-30, 1993）；１）の方
法より一般性及び簡便さの点で改善されているが、製造
費（イソシアノ酢酸エステルや塩基のDBU も試薬として
高価）、安全性（ニトロアルケン又はβ- ニトロアセテ
ートは一般に不安定）及び収率（脱炭酸工程が全般的に
低い）の面では工業的にやはり不利である。
ケン又はβ- ニトロアセテートの反応を塩基存在下に行
い５位のみが無置換のピロール-2- カルボン酸エステル
を得て、次いで脱炭酸させる方法（小野、第65春季年会
講演予稿集II, 1 A5 44, 3A7 29-30, 1993）；１）の方
法より一般性及び簡便さの点で改善されているが、製造
費（イソシアノ酢酸エステルや塩基のDBU も試薬として
高価）、安全性（ニトロアルケン又はβ- ニトロアセテ
ートは一般に不安定）及び収率（脱炭酸工程が全般的に
低い）の面では工業的にやはり不利である。
【０００５】３）アミノケトンと3-ジメチルアミノアク
リル酸誘導体との縮合（Eur.Pat.174910）；一般性（４
位が置換フェニルに限定される）と簡便さ（3-ジメチル
アミノアクリル酸誘導体の合成は困難）に欠ける。
リル酸誘導体との縮合（Eur.Pat.174910）；一般性（４
位が置換フェニルに限定される）と簡便さ（3-ジメチル
アミノアクリル酸誘導体の合成は困難）に欠ける。
【０００６】４）アミノケトンとオギザル酢酸エステル
ナトリウム塩との縮合によりピロール-2- カルボン酸を
得て、次いで脱炭酸させる方法（本出願人、平成 5年 4
月20日付に出願）；製造費（各工程での廃液処理量が多
い）と収率（ピロールへの環化が最高で65％）の面でま
だ改善すべき余地がある。
ナトリウム塩との縮合によりピロール-2- カルボン酸を
得て、次いで脱炭酸させる方法（本出願人、平成 5年 4
月20日付に出願）；製造費（各工程での廃液処理量が多
い）と収率（ピロールへの環化が最高で65％）の面でま
だ改善すべき余地がある。
【０００７】５）カルボニル化合物のアジン誘導体をジ
ベンゾイル化した後、加熱によりN-ベンゾイルピロ−ル
を得て、次いで脱ベンゾイル化する方法（J.E. Baldwi
n, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1982, 624）；一般性
（３、４位は単純なアルキル基に限定される）、収率
（総合収率が最高でも35％と低い）及び簡便さ（脱ベン
ゾイル化に80℃でも１日以上はかかる）の面で工業的に
不利である。
ベンゾイル化した後、加熱によりN-ベンゾイルピロ−ル
を得て、次いで脱ベンゾイル化する方法（J.E. Baldwi
n, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1982, 624）；一般性
（３、４位は単純なアルキル基に限定される）、収率
（総合収率が最高でも35％と低い）及び簡便さ（脱ベン
ゾイル化に80℃でも１日以上はかかる）の面で工業的に
不利である。
【０００８】６）N-ビニルトリアゾールを光照射下、N-
ビニルアジリジンに変え、これを環拡大させる方法（S.
Tomoda, Chem.Lett., 1981, 1519 ）; 簡便さ（特殊な
装置が必要）と一般性に全く欠ける。
ビニルアジリジンに変え、これを環拡大させる方法（S.
Tomoda, Chem.Lett., 1981, 1519 ）; 簡便さ（特殊な
装置が必要）と一般性に全く欠ける。
【０００９】７）1,3-ブタジエンと硫酸ニトロシルとの
付加によりオキサジンを得て、次いで塩基処理を行う方
法（D. Klamann, Chem.Ber., 99, 556, 1966 ）； 安
全性（硫酸ニトロシルは腐食性が強く、取扱いが困難）
と一般性に全く欠ける。
付加によりオキサジンを得て、次いで塩基処理を行う方
法（D. Klamann, Chem.Ber., 99, 556, 1966 ）； 安
全性（硫酸ニトロシルは腐食性が強く、取扱いが困難）
と一般性に全く欠ける。
【００１０】８）グリシンカリウム塩とα- ホルミルケ
トンとの縮合（Chem.Abst.,80,59815; 87,22933 ）；Na
存在下にギ酸エチルで、ケトンのα位をホルミル化した
後、これとグリシンカリウム塩とをエタノール中反応さ
せてエナミンとし、さらに無水酢酸中縮合させてN-アセ
チルピロールを得る。最後にKOH で脱アセチル化するも
のである。しかしながら、３，４位には２種類の置換基
しか導入されておらず一般性に欠けている。又、エナミ
ンを合成するのに２日も要しているので、簡便さに欠け
る。さらに、脱アセチル化にはKOH を５当量以上も使っ
ており、収率も63％と低いのも問題である。
トンとの縮合（Chem.Abst.,80,59815; 87,22933 ）；Na
存在下にギ酸エチルで、ケトンのα位をホルミル化した
後、これとグリシンカリウム塩とをエタノール中反応さ
せてエナミンとし、さらに無水酢酸中縮合させてN-アセ
チルピロールを得る。最後にKOH で脱アセチル化するも
のである。しかしながら、３，４位には２種類の置換基
しか導入されておらず一般性に欠けている。又、エナミ
ンを合成するのに２日も要しているので、簡便さに欠け
る。さらに、脱アセチル化にはKOH を５当量以上も使っ
ており、収率も63％と低いのも問題である。
【００１１】９）グリシンカリウム塩とα-(メトキシエ
チレン) ケトンとの縮合（Eur.Pat.182738 ）；β- メ
トキシスチレン誘導体をα- アシル化し、これとグリシ
ンカリウム塩とを縮合させ、最後に脱アシル化するもの
である。しかしながら、腐食性と揮発性の高い無水トリ
フルオロ酢酸や発火性の高い水素化リチウムアルミニウ
ムを使用しているので安全性に問題がある。又、４位は
単純な置換フェニルに制限されている。
チレン) ケトンとの縮合（Eur.Pat.182738 ）；β- メ
トキシスチレン誘導体をα- アシル化し、これとグリシ
ンカリウム塩とを縮合させ、最後に脱アシル化するもの
である。しかしながら、腐食性と揮発性の高い無水トリ
フルオロ酢酸や発火性の高い水素化リチウムアルミニウ
ムを使用しているので安全性に問題がある。又、４位は
単純な置換フェニルに制限されている。
【００１２】以上のように、3,4-Pyの製造法に関して
は、工業的な見地と一般性を共に満足する方法がない。
は、工業的な見地と一般性を共に満足する方法がない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に充
分実施可能でかつ一般性の高い、3,4-二置換ピロールの
製造法を提供することを目的とする。
分実施可能でかつ一般性の高い、3,4-二置換ピロールの
製造法を提供することを目的とする。
【００１４】
１．発明の構成
下記工程ａ、ｂ、ｃ及びｄを経ることを特徴とする、式
〔Ｉ〕
〔Ｉ〕
【００１５】
【化１５】
【００１６】〔式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいアル
キル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を
有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリ
ール基、置換基を有してもよいヘテロ環を表し、Ｒ2 は
電子吸引性基を表す。〕で表される化合物の製造法。
キル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を
有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリ
ール基、置換基を有してもよいヘテロ環を表し、Ｒ2 は
電子吸引性基を表す。〕で表される化合物の製造法。
【００１７】工程ａ：式〔II〕
【００１８】
【化１６】
【００１９】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を
表す。Ｒ3 は水素原子又は置換基を有してもよいアルキ
ル基を表す。〕で表される化合物と、式〔III 〕
表す。Ｒ3 は水素原子又は置換基を有してもよいアルキ
ル基を表す。〕で表される化合物と、式〔III 〕
【００２０】
【化１７】
【００２１】〔式中、Ｍはアルカリ金属を表す。〕で表
される化合物とを反応させて式〔IV〕
される化合物とを反応させて式〔IV〕
【００２２】
【化１８】
【００２３】〔式中、Ｍ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意
味を表す。〕で表される化合物を製造する工程
味を表す。〕で表される化合物を製造する工程
【００２４】工程ｂ：式〔IV〕
【００２５】
【化１９】
【００２６】〔式中、Ｍ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意
味を表す。〕で表される化合物を酸性条件下で、式
〔Ｖ〕
味を表す。〕で表される化合物を酸性条件下で、式
〔Ｖ〕
【００２７】
【化２０】
【００２８】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を
表す。〕で表される化合物にする工程
表す。〕で表される化合物にする工程
【００２９】工程ｃ：式〔Ｖ〕
【００３０】
【化２１】
【００３１】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を
表す。〕で表される化合物と式〔VI〕
表す。〕で表される化合物と式〔VI〕
【００３２】
【化２２】
【００３３】〔式中、Ｒ4 はアルキル基を表す。〕で表
される化合物とを反応させて、式〔VII 〕
される化合物とを反応させて、式〔VII 〕
【００３４】
【化２３】
【００３５】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ
意味を表す。〕で表される化合物を製造する工程
意味を表す。〕で表される化合物を製造する工程
【００３６】工程ｄ：式〔VII 〕
【００３７】
【化２４】
【００３８】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ
意味を表す。〕で表される化合物を脱アシル化して、式
〔Ｉ〕
意味を表す。〕で表される化合物を脱アシル化して、式
〔Ｉ〕
【００３９】
【化２５】
【００４０】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を
表す。〕で表される化合物を製造する工程
表す。〕で表される化合物を製造する工程
【００４１】２．詳細な説明
次に、本発明を詳細に説明する。Ｒ1 のアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基の置換基としては、ハロゲ
ン、アルコキシ、アルケニルオキシ基、アルキニルオキ
シ基、フェノキシ基、アルキルチオ、アルケニルチオ
基、アルキニルチオ基、フェニルチオ基、シアノ、アル
コキシカルボニル、アシル、ニトロ、ジアルキルアミ
ノ、（アルキル若しくはアルキル等の置換基を有しても
よいアリール等の）置換基を有してもよいスルホニルな
どが挙げられる。Ｒ1 のアリール基、ヘテロ環の置換基
としては、C1〜C20 のアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、ハロゲン、アルコキシ、アルケニルオキシ
基、アルキニルオキシ基、フェノキシ基、アルキルチ
オ、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、フェニルチ
オ基、シアノ、アルコキシカルボニル、アシル、ニト
ロ、ジアルキルアミノ、（アルキル若しくはアルキル等
の置換基を有してもよいアリール等の）置換基を有して
もよいスルホニルなどが挙げられる。Ｒ2 としては、ア
ルコキシカルボニル、アシル、シアノ、ニトロ、（アル
キル若しくはアルキル等の置換基を有してもよいアリー
ル等の）置換基を有してもよいスルホニル、トリフルオ
ロメチルなどの電子吸引性基が挙げられる。Ｒ3 として
は、水素原子、C1〜C6のアルキル基などが挙げられる。
Ｒ4 としては、C1〜C6のアルキル基などが挙げられる
が、トリクロロメチル、トリフルオロメチルでも反応す
る。
ルケニル基、アルキニル基の置換基としては、ハロゲ
ン、アルコキシ、アルケニルオキシ基、アルキニルオキ
シ基、フェノキシ基、アルキルチオ、アルケニルチオ
基、アルキニルチオ基、フェニルチオ基、シアノ、アル
コキシカルボニル、アシル、ニトロ、ジアルキルアミ
ノ、（アルキル若しくはアルキル等の置換基を有しても
よいアリール等の）置換基を有してもよいスルホニルな
どが挙げられる。Ｒ1 のアリール基、ヘテロ環の置換基
としては、C1〜C20 のアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、ハロゲン、アルコキシ、アルケニルオキシ
基、アルキニルオキシ基、フェノキシ基、アルキルチ
オ、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、フェニルチ
オ基、シアノ、アルコキシカルボニル、アシル、ニト
ロ、ジアルキルアミノ、（アルキル若しくはアルキル等
の置換基を有してもよいアリール等の）置換基を有して
もよいスルホニルなどが挙げられる。Ｒ2 としては、ア
ルコキシカルボニル、アシル、シアノ、ニトロ、（アル
キル若しくはアルキル等の置換基を有してもよいアリー
ル等の）置換基を有してもよいスルホニル、トリフルオ
ロメチルなどの電子吸引性基が挙げられる。Ｒ3 として
は、水素原子、C1〜C6のアルキル基などが挙げられる。
Ｒ4 としては、C1〜C6のアルキル基などが挙げられる
が、トリクロロメチル、トリフルオロメチルでも反応す
る。
【００４２】（１）工程ａ、ｂの説明
工程ａ：〔II〕で表される化合物と式〔III 〕で表され
る化合物を反応させることにより行われる。式〔II〕で
表される化合物は、Coatesらの方法（J.Org.Chem.,49,1
40,1984 ）に従い合成できる。式〔III 〕で表される化
合物は、市販品をそのまま使用してもよいし、あるいは
グリシンとアルカリ金属水酸化物とをエタノールなどの
アルコール中で混合、溶解させることによっても容易に
製造できる。反応は、例えば式〔III 〕で表される化合
物のアルコール溶液と、式〔II〕で表される化合物を混
合して行う。この時のアルコールの使用量は任意であ
る。室温〜100 ℃、10分〜2 時間、好ましくは50〜80
℃、30分〜90分間攪拌し、溶媒を留去後、生じた固形物
に水を加えて溶解あるいは懸濁状態にする。工程ｂ：こ
れに希〜濃塩酸などの酸を加えて、pH 1〜7,好ましくは
pH 2〜5 にすることにより生じた結晶をろ過し、水ある
いはアルコールなどで洗浄後、乾燥すれば式〔IV〕で表
される化合物を得ることができる。
る化合物を反応させることにより行われる。式〔II〕で
表される化合物は、Coatesらの方法（J.Org.Chem.,49,1
40,1984 ）に従い合成できる。式〔III 〕で表される化
合物は、市販品をそのまま使用してもよいし、あるいは
グリシンとアルカリ金属水酸化物とをエタノールなどの
アルコール中で混合、溶解させることによっても容易に
製造できる。反応は、例えば式〔III 〕で表される化合
物のアルコール溶液と、式〔II〕で表される化合物を混
合して行う。この時のアルコールの使用量は任意であ
る。室温〜100 ℃、10分〜2 時間、好ましくは50〜80
℃、30分〜90分間攪拌し、溶媒を留去後、生じた固形物
に水を加えて溶解あるいは懸濁状態にする。工程ｂ：こ
れに希〜濃塩酸などの酸を加えて、pH 1〜7,好ましくは
pH 2〜5 にすることにより生じた結晶をろ過し、水ある
いはアルコールなどで洗浄後、乾燥すれば式〔IV〕で表
される化合物を得ることができる。
【００４３】（２）工程ｃの説明
式〔Ｖ〕で表される化合物と式〔VI〕で表される化合物
とを不活性溶媒存在下又は非存在下に反応させる。不活
性溶媒としては、例えばBTX 系の炭化水素類、エーテル
類などが挙げられる。式〔VI〕で表される化合物として
は、上記種々のカルボン酸無水物を使用できるが、工業
的にも非常に安価でかつ大量に取扱い容易な、無水酢酸
が最も好ましい。使用量は式〔Ｖ〕で表される化合物に
対して、1 〜50当量、好ましくは10〜25当量である。反
応は50〜200 ℃、10分〜24時間、好ましくは100 〜140
℃、30分〜2 時間攪拌することにより行い、その後通常
の後処理を施す。精製が必要な場合は常法に従い、例え
ば蒸留や再結晶法あるいはカラムクロマトグラフィーに
より式〔VII 〕で表される化合物を得ることができる。
あるいは、粗製のまま次の工程ｄで使用してもよい。
尚、本工程ｃは〔Ｖ〕の代わりに〔IV〕を用いても反応
は進行する。
とを不活性溶媒存在下又は非存在下に反応させる。不活
性溶媒としては、例えばBTX 系の炭化水素類、エーテル
類などが挙げられる。式〔VI〕で表される化合物として
は、上記種々のカルボン酸無水物を使用できるが、工業
的にも非常に安価でかつ大量に取扱い容易な、無水酢酸
が最も好ましい。使用量は式〔Ｖ〕で表される化合物に
対して、1 〜50当量、好ましくは10〜25当量である。反
応は50〜200 ℃、10分〜24時間、好ましくは100 〜140
℃、30分〜2 時間攪拌することにより行い、その後通常
の後処理を施す。精製が必要な場合は常法に従い、例え
ば蒸留や再結晶法あるいはカラムクロマトグラフィーに
より式〔VII 〕で表される化合物を得ることができる。
あるいは、粗製のまま次の工程ｄで使用してもよい。
尚、本工程ｃは〔Ｖ〕の代わりに〔IV〕を用いても反応
は進行する。
【００４４】（３）工程ｄの説明
式〔VII 〕で表される化合物を通常塩基存在下に脱アシ
ル化する。例えばまず式〔VII 〕で表される化合物を溶
媒に加える。溶媒としては、アルコール類、BTX 系の炭
化水素類、エーテル類、DMF 、水またはこれらの混合物
などが挙げられるが、好ましくはメタノールやエタノー
ルなどのアルコール類である。これに1〜10当量の塩基
を単独あるいは上記に挙げた溶媒と併用して加える。塩
基としては、炭酸ナトリウムや水酸化カリウムなどの無
機塩基、あるいはトリエチルアミンやピリジンなどの有
機塩基を例示できる。好ましくは 1〜 3当量の炭酸ナト
リウムや水酸化カリウムなどの無機塩基の水溶液であ
る。反応は 0〜 80 ℃、10分〜10時間、好ましくは15〜
40℃、10分〜1 時間攪拌することにより行い、その後通
常の後処理を施す。精製が必要な場合は常法に従い、例
えば蒸留や再結晶法あるいはカラムクロマトグラフィー
により式〔Ｉ〕で表される化合物を得ることができる。
本発明における化合物の構造確認は、NMR,IR,MASS,融点
などの測定により行った。
ル化する。例えばまず式〔VII 〕で表される化合物を溶
媒に加える。溶媒としては、アルコール類、BTX 系の炭
化水素類、エーテル類、DMF 、水またはこれらの混合物
などが挙げられるが、好ましくはメタノールやエタノー
ルなどのアルコール類である。これに1〜10当量の塩基
を単独あるいは上記に挙げた溶媒と併用して加える。塩
基としては、炭酸ナトリウムや水酸化カリウムなどの無
機塩基、あるいはトリエチルアミンやピリジンなどの有
機塩基を例示できる。好ましくは 1〜 3当量の炭酸ナト
リウムや水酸化カリウムなどの無機塩基の水溶液であ
る。反応は 0〜 80 ℃、10分〜10時間、好ましくは15〜
40℃、10分〜1 時間攪拌することにより行い、その後通
常の後処理を施す。精製が必要な場合は常法に従い、例
えば蒸留や再結晶法あるいはカラムクロマトグラフィー
により式〔Ｉ〕で表される化合物を得ることができる。
本発明における化合物の構造確認は、NMR,IR,MASS,融点
などの測定により行った。
【００４５】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。 3-エトキシカルボニル-4- メチルピロールの合成； 工程ａ、ｂ：
明する。 3-エトキシカルボニル-4- メチルピロールの合成； 工程ａ、ｂ：
【００４６】
【化２６】
【００４７】グリシン（75g,1mol）と85％水酸化カリウ
ム（66g,1mol）を700mL のエタノールに加え、40〜50℃
で攪拌して溶解させた。この溶液に、α-(エトキシメチ
レン) アセト酢酸エチル(185g,1mol) を添加し、加熱還
流下約 1時間攪拌した。放冷後、減圧下エタノールを留
去し、残査に水(400mL) を加え溶解させた。これに35％
塩酸(80mL)を加えることにより生じた結晶をろ過し、水
で洗浄し、次いで乾燥することにより、154.8gのN-(2-
アセチル-2- エトキシカルボニルエチレン) グリシンを
得た。 工程ｃ：
ム（66g,1mol）を700mL のエタノールに加え、40〜50℃
で攪拌して溶解させた。この溶液に、α-(エトキシメチ
レン) アセト酢酸エチル(185g,1mol) を添加し、加熱還
流下約 1時間攪拌した。放冷後、減圧下エタノールを留
去し、残査に水(400mL) を加え溶解させた。これに35％
塩酸(80mL)を加えることにより生じた結晶をろ過し、水
で洗浄し、次いで乾燥することにより、154.8gのN-(2-
アセチル-2- エトキシカルボニルエチレン) グリシンを
得た。 工程ｃ：
【００４８】
【化２７】
【００４９】次に、N-(2- アセチル-2- エトキシカルボ
ニルエチレン) グリシン(50g, 0.23mol)を無水酢酸(50m
L,5mol) に加え、 130〜 135℃で 1時間攪拌した。放冷
後、過剰の無水酢酸を減圧下留去し、残査に酢酸エチル
(1L)を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)
で 2回、さらに飽和食塩水(300mL) で 1回洗浄した。分
液した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展
開溶媒: ヘキサン- 酢酸エチル v/v=7/3 )により精製
し、35.6g の1-アセチル-3- エトキシカルボニル-4- メ
チルピロールを得た。 収率 78.7 ％ . mp.41-44 ℃ この後の留分として、1.4gの3-エトキシカルボニル-4-
メチルピロールを得た。収率 4％． 工程ｄ：
ニルエチレン) グリシン(50g, 0.23mol)を無水酢酸(50m
L,5mol) に加え、 130〜 135℃で 1時間攪拌した。放冷
後、過剰の無水酢酸を減圧下留去し、残査に酢酸エチル
(1L)を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)
で 2回、さらに飽和食塩水(300mL) で 1回洗浄した。分
液した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展
開溶媒: ヘキサン- 酢酸エチル v/v=7/3 )により精製
し、35.6g の1-アセチル-3- エトキシカルボニル-4- メ
チルピロールを得た。 収率 78.7 ％ . mp.41-44 ℃ この後の留分として、1.4gの3-エトキシカルボニル-4-
メチルピロールを得た。収率 4％． 工程ｄ：
【００５０】
【化２８】
【００５１】次に、エタノール(50mL)に1-アセチル-3-
エトキシカルボニル-4- メチルピロール(24.2g, 0.124m
ol) を加え、さらに炭酸ナトリウム(20g, 0.18mol)の水
溶液(150mL) を添加した。室温下30分攪拌した後、この
反応液に酢酸エチル(500mL)を加えて抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、19.1g
の茶色油状物(TLC上ではほぼ一成分、冷やすと固化す
る) を得た。さらにヘキサン- 酢酸エチルから再結晶す
ることにより、18.05gの3-エトキシカルボニル-4- メチ
ルピロールを得た。収率 95 ％. mp. 73〜75℃ (Lit.69 〜71℃, J.Heterocyclic.Chem., 13,1145,197
6)
エトキシカルボニル-4- メチルピロール(24.2g, 0.124m
ol) を加え、さらに炭酸ナトリウム(20g, 0.18mol)の水
溶液(150mL) を添加した。室温下30分攪拌した後、この
反応液に酢酸エチル(500mL)を加えて抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、19.1g
の茶色油状物(TLC上ではほぼ一成分、冷やすと固化す
る) を得た。さらにヘキサン- 酢酸エチルから再結晶す
ることにより、18.05gの3-エトキシカルボニル-4- メチ
ルピロールを得た。収率 95 ％. mp. 73〜75℃ (Lit.69 〜71℃, J.Heterocyclic.Chem., 13,1145,197
6)
【００５２】上記実施例の方法に準じて種々の化合物を
用いて反応を行った。その結果を第１表に示す。
用いて反応を行った。その結果を第１表に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【発明の効果】以上の実施例からも明らかなように、式
〔Ｉ〕で表される化合物に関して、高収率で工業的に充
分実施可能でかつ一般性の高い製造法が初めて実現され
た。
〔Ｉ〕で表される化合物に関して、高収率で工業的に充
分実施可能でかつ一般性の高い製造法が初めて実現され
た。
Claims (2)
- 【請求項１】下記工程ａ、ｂ、ｃ及びｄを経ることを特
徴とする、式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいアルキル基、置換
基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよい
アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換
基を有してもよいヘテロ環を表し、Ｒ2 は電子吸引性基
を表す。〕で表される化合物の製造法。 工程ａ：式〔II〕 【化２】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。Ｒ3 は
水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表
す。〕で表される化合物と、式〔III 〕 【化３】 〔式中、Ｍはアルカリ金属を表す。〕で表される化合物
とを反応させて式〔IV〕 【化４】 〔式中、Ｍ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を製造する工程 工程ｂ：式〔IV〕 【化５】 〔式中、Ｍ、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を酸性条件下で、式〔Ｖ〕 【化６】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。〕で表
される化合物にする工程 工程ｃ：式〔Ｖ〕 【化７】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。〕で表
される化合物と式〔VI〕 【化８】 〔式中、Ｒ4 はアルキル基を表す。〕で表される化合物
とを反応させて、式〔VII 〕 【化９】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ意味を表
す。〕で表される化合物を製造する工程 工程ｄ：式〔VII 〕 【化１０】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ意味を表
す。〕で表される化合物を脱アシル化して、式〔Ｉ〕 【化１１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。〕で表
される化合物を製造する工程 - 【請求項２】式〔Ｖ〕 【化１２】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表す。〕で表
される化合物と式〔VI〕 【化１３】 〔式中、Ｒ4 はアルキル基を表す。〕で表される化合物
とを反応させることを特徴とする、式〔VII 〕 【化１４】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ意味を表
す。〕で表される化合物の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34010293A JP3404720B2 (ja) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | ３，４−二置換ピロールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34010293A JP3404720B2 (ja) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | ３，４−二置換ピロールの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07157466A JPH07157466A (ja) | 1995-06-20 |
| JP3404720B2 true JP3404720B2 (ja) | 2003-05-12 |
Family
ID=18333742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34010293A Expired - Fee Related JP3404720B2 (ja) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | ３，４−二置換ピロールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3404720B2 (ja) |
-
1993
- 1993-12-07 JP JP34010293A patent/JP3404720B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07157466A (ja) | 1995-06-20 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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