RU2194705C2 - Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин - Google Patents
Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2194705C2 RU2194705C2 RU2000129802/04A RU2000129802A RU2194705C2 RU 2194705 C2 RU2194705 C2 RU 2194705C2 RU 2000129802/04 A RU2000129802/04 A RU 2000129802/04A RU 2000129802 A RU2000129802 A RU 2000129802A RU 2194705 C2 RU2194705 C2 RU 2194705C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- disubstituted
- paragraphs
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 28
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 claims abstract 4
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 NH 2 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001942 anti-fibrillary effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 14
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MREBEPTUUMTTIA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVNFTVWKBPGECK-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(3,4-dimethoxyphenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 ZVNFTVWKBPGECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPSICLSNHCSNZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O HHPSICLSNHCSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRIXHPEHLVITL-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-fluorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 HPRIXHPEHLVITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWMMDAFVNHZOI-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-methylphenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 WHWMMDAFVNHZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKLSKUHIZJEFI-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-nitrophenyl)-1,3-oxazolidin-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1CNC(O1)C=NN1C(NC(C1)=O)=O BGKLSKUHIZJEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWMJFDAWYITEKL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[(2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)iminomethyl]furan-2-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 TWMJFDAWYITEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, используемых в качестве антифибриллярных и антиаритмических агентов, общей формулы
где R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SО3H, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси; R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила; и А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащий по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту; включающий стадии: а) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины, имеющей формулу
с реагентом с углеродной цепью, выбранным из 1-бром-4-хлорбутана, 1,4-дихлорбутана, 1,4-дибромбутана и их смесей, в присутствии слабого основания, выбранного из группы, включающей карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и полярного апротонного растворителя с образованием 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона; и b) взаимодействия указанного сырого 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины. Технический результат - повышение выхода и улучшение чистоты продукта. 10 з.п.ф-лы.
где R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SО3H, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси; R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила; и А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащий по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту; включающий стадии: а) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины, имеющей формулу
с реагентом с углеродной цепью, выбранным из 1-бром-4-хлорбутана, 1,4-дихлорбутана, 1,4-дибромбутана и их смесей, в присутствии слабого основания, выбранного из группы, включающей карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и полярного апротонного растворителя с образованием 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона; и b) взаимодействия указанного сырого 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины. Технический результат - повышение выхода и улучшение чистоты продукта. 10 з.п.ф-лы.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к химическим способам получения соединений, которые пригодны при лечении различных расстройств; такие использования включают, но не ограничиваются ими, использование в качестве антифибриллярных и антиаритмических агентов. Способы этого изобретения пригодны для получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, особенно 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона и его солей.
Изобретение относится к химическим способам получения соединений, которые пригодны при лечении различных расстройств; такие использования включают, но не ограничиваются ими, использование в качестве антифибриллярных и антиаритмических агентов. Способы этого изобретения пригодны для получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, особенно 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона и его солей.
Предпосылки создания изобретения
Данное изобретение относится к способу получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, особенно 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона или его солей, где конечный продукт получают в чистой форме и с высоким выходом.
Данное изобретение относится к способу получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, особенно 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона или его солей, где конечный продукт получают в чистой форме и с высоким выходом.
Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона (азимилид) описывается в патенте США 5462940 (1995), Norwich Eaton Pharmaceuticals, Ink.; причем указанное описание включается здесь в качестве ссылки. Для этого типа соединения в патенте США 5462940, выданном Yu et al. 31 октября 1995, описываются два общих способа. В каждом из способов описывается ряд реакций, которые включают выделение от трех до пяти промежуточных соединений. Недостатками обоих способов являются использование очень воспламеняемого и чувствительного к воздействию влаги гидрида натрия, потенциально взрывчатых смесей ДМФ/гидрид натрия, избыточных объемов растворителей, иодида натрия и нескольких стадий выделения. Дополнительными недостатками одного способа являются: использование аминозащитной группы и необходимость реакции гидрогенизации для ее удаления.
Из данной области техники известно, что безопасные, дающие более высокие выходы продукта, более экономичные способы получения азимилида должны быть выгодными. Особенно выгодным должно быть уменьшение числа синтетических стадий, повышенная производительность реакции (более высокие концентрации в реакциях), исключение реакции гидрогенизации, элиминирования аминозащитной группы, более высокие общие выходы, возможность проводить реакцию в больших масштабах и лучшие выделения конечного продукта. Неожиданно было установлено, что недостатки описанных синтезов этих соединений можно преодолеть путем проведения последовательности реакций со слабым основанием, таким как карбонат калия для алкилирования, исключения использования иодида натрия для облегчения алкилирования аминогруппы и использования растворителей, таких как метилсульфоксид (ДМСО) и N-метилпирролидон (NMP), чтобы достичь значительно более высоких концентраций в реакциях, повышенного выхода продукта и чистоты.
Предметом данного изобретения является способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, посредством которого 1,3-дизамещенные 4-оксоциклические мочевины удобным образом синтезируют с высокими выходами, без выделения промежуточных продуктов, сначала алкилированием соответствующей 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины реагентом с углеродной цепью, содержащей до двух уходящих групп, с образованием аддукта, который используют без выделения, для алкилирования амина с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины, которую, наконец, подвергают реакции с кислотой с образованием целевой соли. Данный способ дает возможность получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин в условиях реакции, которые исключают необходимость стадии гидрогенизации и использования аминозащитной группы. Данный способ позволяет достичь повышенных выходов и улучшенной чистоты продукта, более высокой производительности реакции и обеспечивает дополнительную синтетическую простоту получения указанных классов соединений.
В частности, предпочтительные способы данного изобретения обеспечивают новую методологию, которая особенно подходит для масштабирования перехода и производства азимилида.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение предлагает способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин общей формулы:
где R1, R2 и R3, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SО3Н, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси;
R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила; и
А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил-или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащих по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту;
где указанную 1,3-дизамещенную 4-оксоциклическую мочевину получают способом без выделения промежуточных продуктов, включающим стадии:
(Iа) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины с реагентом с углеродной цепью, содержащей по крайней мере две уходящие группы, в присутствии слабого основания и растворителя с образованием аддукта, содержащего по крайней мере одну уходящую группу, и
(Ib) конденсации аддукта с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины, и
(II) выделения указанной 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины.
Данное изобретение предлагает способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин общей формулы:
где R1, R2 и R3, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SО3Н, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси;
R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила; и
А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил-или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащих по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту;
где указанную 1,3-дизамещенную 4-оксоциклическую мочевину получают способом без выделения промежуточных продуктов, включающим стадии:
(Iа) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины с реагентом с углеродной цепью, содержащей по крайней мере две уходящие группы, в присутствии слабого основания и растворителя с образованием аддукта, содержащего по крайней мере одну уходящую группу, и
(Ib) конденсации аддукта с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины, и
(II) выделения указанной 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины.
Этот способ особенно предпочтителен для получения азимилида. 1-замещенная 4-оксоциклическая мочевина, используемая для получения азимилида, является 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндионом.
Определения и использование терминов
Следующее представляет собой перечень определений для используемых здесь терминов:
Используемая здесь "кислота" означает неорганическую или органическую кислоту. Неорганическая кислота является минеральной кислотой, такой как серная, азотная, хлористоводородная и фосфорная. Органическая кислота представляет собой органическую карбоновую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота и винная кислота.
Следующее представляет собой перечень определений для используемых здесь терминов:
Используемая здесь "кислота" означает неорганическую или органическую кислоту. Неорганическая кислота является минеральной кислотой, такой как серная, азотная, хлористоводородная и фосфорная. Органическая кислота представляет собой органическую карбоновую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота и винная кислота.
Используемый здесь "аддукт" означает промежуточный продукт или продукт химической реакции, содержащий вновь образованную функциональную группу.
Используемый здесь "алкенил" означает углеводородный заместитель с одной или несколькими двойными связями, неразветвленной или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный.
Используемый здесь "алкокси" означает заместитель, имеющий структуру Q-O-, где Q представляет алкил или алкенил.
Используемый здесь "алкил" означает насыщенный углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный.
Используемое здесь "основание" означает основный реагент, который добавляют к реакционной смеси, чтобы облегчить алкилирование азота с использованием алкилирующего агента. Основания включают азотистые основания и неорганические основания, такие как N, N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, триметиламин, 4-диметиламинопиридин, пиридин, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия.
Используемый здесь "галоген" означает радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галогенами являются бром и хлор.
Используемое здесь "гетероциклическое кольцо" означает радикал насыщенного, ненасыщенного или ароматического кольца, содержащий атомы углерода и один или несколько гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца являются моноциклическими или конденсированными, мостиковыми или спирополициклическими системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 4 до 7 атомов, и наиболее предпочтительно 5 или 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 14 атомов и наиболее предпочтительно 9 или 10 атомов.
Используемый здесь термин "уходящая группа" означает любой замещенный или незамещенный алкил- или арилсульфонат или замещенный или незамещенный алкилгалогенид. Предпочтительными заместителями являются галогены.
Используемый здесь термин "метилен" означает радикал -СН2-.
Используемый здесь "полярный апротонный растворитель" представляет собой растворитель, который обладает свойством высокой полярности, однако не обладает способностью отдавать протон. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМАЦ), N-метилпирролидон (NMP) и метилсульфоксид (диметилсульфоксид, ДМСО).
Определенные выше и используемые здесь замещающие группы могут сами быть замещены. Такое замещение может быть проведено одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают заместители, перечисленные в публикации С. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), включенной здесь в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкил (например, аминометил и т.д.), циано, галоген, алкокси, алкоксиацил (например, карбоэтокси и т.д.), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и т.д), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их комбинации.
Используемые здесь "объемы" относятся к литрам указанного растворителя на килограмм исходного материала.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к способу получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, включая, но не ограничиваясь ими, азимилид и другие их фармацевтически приемлемые соли, которые можно получить с высокими выходами, высокой чистотой продукта, высокой производительностью и с синтетической простотой. Данное изобретение включает последовательную процедуру взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины с реагентом с углеродной цепью, содержащей две уходящие группы, в полярном апротонном растворителе, в присутствии слабого основания, дальнейшего взаимодействия с амином, осаждения солей сорастворителем, фильтрования и, наконец, добавления кислоты и выделения 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины или ее других солей.
Данное изобретение относится к способу получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, включая, но не ограничиваясь ими, азимилид и другие их фармацевтически приемлемые соли, которые можно получить с высокими выходами, высокой чистотой продукта, высокой производительностью и с синтетической простотой. Данное изобретение включает последовательную процедуру взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины с реагентом с углеродной цепью, содержащей две уходящие группы, в полярном апротонном растворителе, в присутствии слабого основания, дальнейшего взаимодействия с амином, осаждения солей сорастворителем, фильтрования и, наконец, добавления кислоты и выделения 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины или ее других солей.
Первое алкилирование происходит при температурах от 40 до 120oС, предпочтительно при температуре примерно от 60 до 75oС. Основание, которое можно использовать, выбирают из оснований, которые образуют легко фильтрующиеся или по другому удаляющиеся соли. Особенно предпочтительные основания включают N, N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, триметиламин, 4-диметиламинопиридин, пиридин, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия. Более предпочтительными основаниями являются карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия. Наиболее предпочтительным основанием является карбонат калия, обычно от 0,8 до 4,0 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 2 эквивалентов на моль имидазолидиндиона. Предпочтительные реагенты с углеродной цепью выбирают из группы реагентов, содержащих группы галогенов, включая, но ограничиваясь ими, 1-бром-4-хлорбутан, 1,4-дихлор- или 1,4-дибромбутан; более предпочтительным является 1-бром-4-хлорбутан. Специалистам в данной области должно быть известно, что в качестве реагентов с углеродной цепью можно использовать также бутиловые спирты, бутилсульфонилаты и тетрагидрофуран. Обычно используют от 0,8 до 2,5 эквивалента, предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалента на моль имидазолидиндиона. Растворителями, которые используют, являются ДМФ, ДМАЦ, ДМСО и NMP, предпочтительно NMP. Обычно используют от 2 до 20 объемов, предпочтительно от 2,5 до 5 объемов NMP.
Предпочтительные 1-замещенные 4-оксоциклические мочевины выбирают из группы, состоящей из: 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндиона; 1-[[[5-(4-метансульфонамидофенил)-2-фуранил]метилен]амино] -2,4-имидазолидиндиона; 1-[[[5-(4-фторфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндиона; 1-[[[5-(4-нитрофенил)-2-оксазолидинил] метилен] амино]-2,4-имидазолидиндиона; 1-[[[5-(4-метилфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндиона; 1-[[[5-(3,4-диметоксифенил)-2-фуранил] метилен] амино]-2,4-имидазолидиндиона. При получении азимилида используют 1-замещенную 4-оксоциклическую мочевину, которая представляет собой 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион.
Второе алкилирование происходит при температурах от 50oС до 120oС, предпочтительно при температурах приблизительно от 75oС до 95oС. Предпочтительные амины для этой стадии выбирают из группы, состоящей из диметиламина; диэтиламина; N, N-бис-(2-гидроксиэтил)амина; изопропиламина; N-бензил-N-метиламина; N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламина; N-метилпиперазина; морфолина; 4-гидроксипиперидина; N-метил-N-фениламина. Амином, используемым для получения азимилида, является N-метилпиперазин. Обычно добавляют от 0,8 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 3 эквивалентов амина на моль имидазолидиндиона.
После второго алкилирования реакционную смесь охлаждают обычно до температуры от 10o до 50oС, предпочтительно от 5o до 35oС. Сорастворителем, используемым для осаждения солей, является простой эфир, ацетон, метанол, этанол или смеси вышеуказанных сорастворителей, предпочтительно ацетон. Обычно используют от 0 до 20 объемов, предпочтительно от 6 до 10 объемов. Нерастворимые соли собирают фильтрованием и промывают сорастворителем.
Воду добавляют к реакционной смеси для подготовки к образованию соли. Обычно используют от 0 до 5 объемов, предпочтительно от 0,5 до 2,8 объемов воды. Кислотой, которую используют для получения целевой соли, является хлористоводородная кислота.
Обычно рН регулируют в диапазоне рН от 3 до 7, предпочтительно рН от 4,5 до 5, для образования центров кристаллизации с последующим дальнейшим добавлением кислоты до рН 0-3 для осаждения указанного азимилида, который собирают фильтрованием с выходом от 80 до 90%.
Азимилид, полученный по способу данного изобретения, пригоден для лечения различных медицинских расстройств, такие использования включают, но не ограничиваются ими, использования в качестве антифибрилляторных и антиаритмических агентов. Специалистам в данной области должно быть известно, что на конечных стадиях способа для образования различных форм солей, которые могут облегчить выделение и манипулирование, можно добавить различные кислоты. По способу данного изобретения можно получить другие фармацевтически приемлемые соли, такие, как например, сульфат и гидробромид, эти соли включаются в объем данного изобретения.
Данный способ иллюстрируется общей схемой 1 (см. в конце описания), где R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Cl, F, Br, NH2, NO2, СООН, СН3SО2НН, SО3Н, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси;
R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила;
А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащих по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту;
Х и Y представляют, независимо, уходящую группу, предпочтительно различные уходящие группы;
где указанную 1,3-дизамещенную 4-оксоциклическую мочевину получают способом без выделения промежуточных продуктов, включающим стадии:
(Iа) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины с реагентом с углеродной цепью, содержащей по крайней мере две уходящие группы, в присутствии слабого основания и растворителя с образованием аддукта, содержащего по крайней мере одну уходящую группу, и
(Ib) конденсации аддукта с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины, и
(II) выделения указанной 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины.
R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила;
А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащих по крайней мере один азот, и R4 присоединен к данному азоту;
Х и Y представляют, независимо, уходящую группу, предпочтительно различные уходящие группы;
где указанную 1,3-дизамещенную 4-оксоциклическую мочевину получают способом без выделения промежуточных продуктов, включающим стадии:
(Iа) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины с реагентом с углеродной цепью, содержащей по крайней мере две уходящие группы, в присутствии слабого основания и растворителя с образованием аддукта, содержащего по крайней мере одну уходящую группу, и
(Ib) конденсации аддукта с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины, и
(II) выделения указанной 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют способы данного изобретения.
Пример 1. Использование диметилформамида (ДМФ) в качестве растворителя для реакции получения азимилида.
В трехгорлую колбу на 12 л, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают ДМФ (4,77 л) и нагревают до 50oС. Добавляют 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -2,4-имидазолидиндион (597 г) и продолжают нагревание. Когда растворение завершается, в колбу загружают карбонат калия (276 г) и нагревание продолжают до 85oС. Через 10 минут добавляют 1-бром-4-хлорбутан (370 г) и нагревание продолжают приблизительно до 100oС. Через 35 минут добавляют N-метилпиперазин (465 г) и смесь оставляют при перемешивании в течение 1 часа при 100oС. Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 10oС и фильтруют для удаления нерастворимых материалов. ДМФ удаляют при пониженном давлении при 65-68oС и заменяют абсолютным этанолом (3,6 л). Смесь нагревают для растворения свободного основания и фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Продукт осаждают из этанола (всего 6,0 л) добавлением 418 г концентрированной хлористоводородной кислоты и затем фильтруют, получая 680 г этого соединения.
Пример 2. Использование метилсульфоксида (ДМСО) в качестве растворителя для реакции получения азимилида
В трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают ДМСО (200 мл) и 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион (20 г). После растворения добавляют карбонат калия (15,5 г) и 1-бром-4-хлорбутан (13,6 г) и смесь нагревают до 70oС на протяжении 30 минут. К смеси на протяжении 15 минут добавляют N-метилпиперазин (19,8 г) при нагревании до 90oС. После, в целом, 2 часов и 15 минут реакционную смесь охлаждают приблизительно до 30oС и добавляют метанол (200 мл). Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2. Смесь охлаждают до 15oС и фильтруют, получая 30,4 г данного соединения.
В трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают ДМСО (200 мл) и 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион (20 г). После растворения добавляют карбонат калия (15,5 г) и 1-бром-4-хлорбутан (13,6 г) и смесь нагревают до 70oС на протяжении 30 минут. К смеси на протяжении 15 минут добавляют N-метилпиперазин (19,8 г) при нагревании до 90oС. После, в целом, 2 часов и 15 минут реакционную смесь охлаждают приблизительно до 30oС и добавляют метанол (200 мл). Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2. Смесь охлаждают до 15oС и фильтруют, получая 30,4 г данного соединения.
Пример 3. Использование N,N-диметилацетамида (ДМАЦ) в качестве растворителя для реакции получения азимилида
В трехгорлую колбу на 2 л, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают ДМАЦ (200 мл) и 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион (100 г), 1-бром-4-хлорбутан (59 г) и карбонат калия (73 г). Смесь перемешивают приблизительно в течение 100 минут при нагревании до 70oС. Добавляют N-метилпиперазин (59,5 г) и смесь перемешивают в течение дополнительных 3 часов с нагреванием до 86oС. Реакционную смесь охлаждают до 20oС и добавляют ацетон (900 мл). Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2, охлаждают до 15oС и фильтруют, получая 122,7 г данного соединения.
В трехгорлую колбу на 2 л, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают ДМАЦ (200 мл) и 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион (100 г), 1-бром-4-хлорбутан (59 г) и карбонат калия (73 г). Смесь перемешивают приблизительно в течение 100 минут при нагревании до 70oС. Добавляют N-метилпиперазин (59,5 г) и смесь перемешивают в течение дополнительных 3 часов с нагреванием до 86oС. Реакционную смесь охлаждают до 20oС и добавляют ацетон (900 мл). Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2, охлаждают до 15oС и фильтруют, получая 122,7 г данного соединения.
Пример 4. Использование N-метилпирролидона (NMP) в качестве растворителя для реакции получения азимилида
В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают NMP (1,2 л), 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион (300 г), 1-бром-4-хлорбутан (187 г) и карбонат калия (219 г). Смесь перемешивают в течение приблизительно 1 часа при нагревании до 70oС. Добавляют N-метилпиперазин (149 г) и смесь перемешивают в течение приблизительно 150 минут при нагревании до 90oС. Реакционную смесь охлаждают до 20oС и добавляют ацетон (2,4 л). Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. К фильтрату добавляют воду (0,42 л) и смесь нагревают до температуры от 30 до 35oС. Смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН от 4,5 до 5, вносят затравку продукта, перемешивают в течение 1 часа и затем далее подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН от 0 до 3. Смесь охлаждают до 10oС и фильтруют, получая 382,8 г данного соединения (см. схему 2 в конце описания).
В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную термометром, механической мешалкой, нагревательным кожухом, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают NMP (1,2 л), 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидиндион (300 г), 1-бром-4-хлорбутан (187 г) и карбонат калия (219 г). Смесь перемешивают в течение приблизительно 1 часа при нагревании до 70oС. Добавляют N-метилпиперазин (149 г) и смесь перемешивают в течение приблизительно 150 минут при нагревании до 90oС. Реакционную смесь охлаждают до 20oС и добавляют ацетон (2,4 л). Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. К фильтрату добавляют воду (0,42 л) и смесь нагревают до температуры от 30 до 35oС. Смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН от 4,5 до 5, вносят затравку продукта, перемешивают в течение 1 часа и затем далее подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН от 0 до 3. Смесь охлаждают до 10oС и фильтруют, получая 382,8 г данного соединения (см. схему 2 в конце описания).
Claims (11)
1. Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин, имеющих общую формулу
где R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Сl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси;
R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила;
А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащий по крайней мере один азот;
R4 присоединен к данному азоту;
включающий стадии: а) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины, имеющей формулу
с реагентом с углеродной цепью, выбранным из 1-бром-4-хлорбутана, 1,4-дихлорбутана, 1,4-дибромбутана, в присутствии слабого основания, выбранного из группы, включающей карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, и полярного апротонного растворителя с образованием 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона; и b) взаимодействия указанного сырого 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины.
где R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Сl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, ОН, алкокси, алкила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, карбоксиалкила и ацилокси;
R4 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, алкилацила и гетероалкила;
А представляет замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную алкил- или алкениламиногруппу, включающую 1-7 атомов углерода; или А представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий 5, 6 или 7 членов, содержащий по крайней мере один азот;
R4 присоединен к данному азоту;
включающий стадии: а) взаимодействия 1-замещенной 4-оксоциклической мочевины, имеющей формулу
с реагентом с углеродной цепью, выбранным из 1-бром-4-хлорбутана, 1,4-дихлорбутана, 1,4-дибромбутана, в присутствии слабого основания, выбранного из группы, включающей карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, и полярного апротонного растворителя с образованием 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона; и b) взаимодействия указанного сырого 3-N-алкилированного 2,4-имидазолидиндиона с амином с образованием 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины.
2. Способ по п. 1, где указанное основание представляет карбонат калия.
3. Способ по п. 1 или 2, где указанный полярный апротонный растворитель выбран из группы, включающей N, N-диметилформамид (ДМФ), N, N-диметилацетамид (ДМАЦ), диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидон (NMP).
4. Способ по любому из пп. 1-3, где указанное основание представляет от 0,8 до 4 эквивалентов карбоната калия.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанное основание представляет от 1,2 до 2 эквивалентов карбоната калия.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где на стадии (а) используют от 0,8 до 2,5 эквивалентов 1-бром-4-хлорбутана на моль 1-замещенной 4-оксомочевины.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где на стадии (а) используют от 1 до 1,2 эквивалентов 1-бром-4-хлорбутана на моль 1-замещенной 4-оксомочевины.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где стадию (а) проводят при температуре от 40 до 120oС.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадию (а) проводят при температуре от 60 до 75oС.
10. Способ по любому из пп. 1-9, дополнительно включающий стадию выделения указанной 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины в виде дигидрохлоридной соли, причем указанная стадия включает первое добавление хлористоводородной кислоты до рН от 4,5 до 5, второе добавление хлористоводородной кислоты до pН от 0 до 3 и сбор образовавшейся твердой дигидрохлоридной соли.
11. Способ по любому из пп. 1-10, дополнительно включающий стадию выделения указанной 1,3-дизамещенной 4-оксоциклической мочевины, причем указанная стадия включает добавление сорастворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, ацетон и их смеси, и сбор образовавшегося твердого вещества.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8340698P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
US60/083,406 | 1998-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000129802A RU2000129802A (ru) | 2002-11-10 |
RU2194705C2 true RU2194705C2 (ru) | 2002-12-20 |
Family
ID=22178103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000129802/04A RU2194705C2 (ru) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6420568B1 (ru) |
EP (1) | EP1075474B1 (ru) |
JP (1) | JP4514950B2 (ru) |
KR (1) | KR100400051B1 (ru) |
CN (1) | CN1298402A (ru) |
AR (1) | AR019120A1 (ru) |
AT (1) | ATE275563T1 (ru) |
AU (1) | AU747237B2 (ru) |
BR (1) | BR9910078A (ru) |
CA (1) | CA2330685A1 (ru) |
CO (1) | CO5050358A1 (ru) |
DE (1) | DE69920003T2 (ru) |
HU (1) | HUP0101356A3 (ru) |
ID (1) | ID27316A (ru) |
IL (1) | IL138405A (ru) |
MY (1) | MY133752A (ru) |
NO (1) | NO20005425L (ru) |
NZ (1) | NZ506773A (ru) |
PE (1) | PE20000439A1 (ru) |
PL (1) | PL198951B1 (ru) |
RU (1) | RU2194705C2 (ru) |
SK (1) | SK15832000A3 (ru) |
TR (1) | TR200003136T2 (ru) |
TW (1) | TW492965B (ru) |
WO (1) | WO1999055701A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200004714B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2194706C2 (ru) * | 1998-04-29 | 2002-12-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона |
CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
TW200840578A (en) * | 2006-12-15 | 2008-10-16 | Procter & Gamble | Compositions of azimilide dihydrochloride |
US20120178762A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-07-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions of azimilide dihydrochloride |
US8123815B2 (en) | 2008-11-24 | 2012-02-28 | Biomet Manufacturing Corp. | Multiple bearing acetabular prosthesis |
US8308810B2 (en) | 2009-07-14 | 2012-11-13 | Biomet Manufacturing Corp. | Multiple bearing acetabular prosthesis |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL272960A (ru) * | 1960-12-27 | |||
US3919231A (en) | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
US3906010A (en) | 1974-06-17 | 1975-09-16 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
US3946049A (en) | 1975-04-03 | 1976-03-23 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-phenyl-2-furamidoximes |
US4001222A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof |
JPS5726653A (en) | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
IL82856A0 (en) | 1986-06-26 | 1987-12-20 | Norwich Eaton Pharma | Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds |
US4882354A (en) | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
JP3031973B2 (ja) * | 1990-08-16 | 2000-04-10 | 富士レビオ株式会社 | フェニトイン誘導体 |
CA2115029C (en) | 1991-08-14 | 2002-03-26 | Stanford Salvatore Pelosi, Jr. | Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
CZ282368B6 (cs) * | 1991-08-14 | 1997-07-16 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující |
RU2194706C2 (ru) * | 1998-04-29 | 2002-12-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона |
-
1999
- 1999-04-27 HU HU0101356A patent/HUP0101356A3/hu unknown
- 1999-04-27 NZ NZ506773A patent/NZ506773A/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-27 PL PL343733A patent/PL198951B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 IL IL13840599A patent/IL138405A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CA CA002330685A patent/CA2330685A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-27 RU RU2000129802/04A patent/RU2194705C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CN CN99805365A patent/CN1298402A/zh active Pending
- 1999-04-27 SK SK1583-2000A patent/SK15832000A3/sk unknown
- 1999-04-27 DE DE69920003T patent/DE69920003T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 AU AU37644/99A patent/AU747237B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 ID IDW20002480A patent/ID27316A/id unknown
- 1999-04-27 TR TR2000/03136T patent/TR200003136T2/xx unknown
- 1999-04-27 JP JP2000545861A patent/JP4514950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 US US09/674,228 patent/US6420568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 BR BR9910078-9A patent/BR9910078A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 KR KR10-2000-7011922A patent/KR100400051B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 EP EP99920062A patent/EP1075474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 AT AT99920062T patent/ATE275563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 WO PCT/US1999/009093 patent/WO1999055701A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 MY MYPI99001689A patent/MY133752A/en unknown
- 1999-04-29 CO CO99025955A patent/CO5050358A1/es unknown
- 1999-04-29 AR ARP990101995A patent/AR019120A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 PE PE1999000354A patent/PE20000439A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-28 TW TW088106940A patent/TW492965B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-07 ZA ZA200004714A patent/ZA200004714B/en unknown
- 2000-10-27 NO NO20005425A patent/NO20005425L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1075474A1 (en) | 2001-02-14 |
SK15832000A3 (sk) | 2001-06-11 |
NZ506773A (en) | 2004-03-26 |
JP2002513022A (ja) | 2002-05-08 |
HUP0101356A2 (hu) | 2002-05-29 |
TW492965B (en) | 2002-07-01 |
KR20010043053A (ko) | 2001-05-25 |
AU747237B2 (en) | 2002-05-09 |
PE20000439A1 (es) | 2000-07-13 |
BR9910078A (pt) | 2000-12-26 |
IL138405A (en) | 2005-03-20 |
KR100400051B1 (ko) | 2003-09-29 |
MY133752A (en) | 2007-11-30 |
EP1075474B1 (en) | 2004-09-08 |
PL198951B1 (pl) | 2008-08-29 |
ATE275563T1 (de) | 2004-09-15 |
HUP0101356A3 (en) | 2003-08-28 |
ZA200004714B (en) | 2002-01-30 |
TR200003136T2 (tr) | 2001-03-21 |
CO5050358A1 (es) | 2001-06-27 |
DE69920003T2 (de) | 2005-09-15 |
WO1999055701A1 (en) | 1999-11-04 |
AU3764499A (en) | 1999-11-16 |
IL138405A0 (en) | 2001-10-31 |
NO20005425D0 (no) | 2000-10-27 |
US6420568B1 (en) | 2002-07-16 |
CA2330685A1 (en) | 1999-11-04 |
PL343733A1 (en) | 2001-09-10 |
CN1298402A (zh) | 2001-06-06 |
DE69920003D1 (de) | 2004-10-14 |
AR019120A1 (es) | 2001-12-26 |
JP4514950B2 (ja) | 2010-07-28 |
NO20005425L (no) | 2000-10-27 |
ID27316A (id) | 2001-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2194706C2 (ru) | Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона | |
RU2194705C2 (ru) | Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин | |
JP6014912B2 (ja) | ベンダムスチンアルキルエステル、ベンダムスチン、およびそれらの誘導体の製造のためのプロセス | |
KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
RU2425047C1 (ru) | Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
JP4826476B2 (ja) | テトラヒドロピラン−4−カルボン酸化合物の製法 | |
MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
JPH07267950A (ja) | 5−クロロ−n−(4,5−ジヒドロ−1h−イミダゾール−2−イル)−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
MXPA00010539A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
Tsolomiti et al. | REARRANGEMENT OF 5-BENZOYL-3 (2H)-ISOTHIAZOL-3-ONES TO 6-BENZOYL 2, 3-DIHYDRO-1, 3-THIAZIN-4 (2H)-ONES | |
CZ20003950A3 (cs) | Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin | |
HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040428 |