PL198951B1

PL198951B1 - Sposób wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników

Info

Publication number: PL198951B1
Application number: PL343733A
Authority: PL
Inventors: Patricia Ann Matson; Michael Selden Godlewski
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 2008-08-29
Also published as: ATE275563T1; HUP0101356A2; TR200003136T2; PE20000439A1; CA2330685A1; TW492965B; SK15832000A3; JP2002513022A; KR20010043053A; US6420568B1; IL138405A; HUP0101356A3; NO20005425L; EP1075474B1; AR019120A1; JP4514950B2; AU747237B2; NO20005425D0; CO5050358A1; DE69920003T2

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników o ogólnym wzorze w którym: R 1 , R 2 i R 3 s a niezale znie wybrane spo sród atomu wodoru, Cl, F, Br, NH 2 , NO 2 , COOH, CH 3 SO 2 NH, SO 3 H, OH, metylu i metoksylu; R 4 oznacza -(CH 2 ) 4 -; a A oznacza prosto lancuchow a lub rozga lezion a grup e alkiloaminow a zawieraj ac a 1 - 7 atomów w egla, w której alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem lub fenylem; albo A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podsta- wiony hydroksylem piperydynyl, przy czym gdy A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hy- droksylem piperydynyl, R 4 jest zwi azany z atomem azotu; znamienny tym, ze 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik otrzymuje si e bez wyodr ebniania zwi azków po srednich i ze prowadzi si e nast epuj ace etapy: (la) 1-podstawiony-4-oksocykliczny mocznik poddaje si e reakcji z reagentem o lancuchu w eglowym zawieraj acym co najmniej dwie grupy odszczepiaj ace si e wybrane spo sród atomów chlorowca i podstawionych lub niepodstawionych grup alkilo- - lub arylo-sulfonianowych, oraz ich mieszanin, w obecno sci zasady wybranej spo sród N,N-diizopropyloetyloaminy, trietyloami- ny, trimetyloaminy, 4-dimetyloaminopirydyny, pirydyny, w eglanu potasu, w eglanu sodu, wodorow eglanu potasu i wodorow eglanu sodu, oraz rozpuszczalnika, z wytworzeniem zwi azku addycyjnego zawieraj acego co najmniej jedn a grup e odszczepiaj ac a si e, oraz (Ib) ten zwi azek addycyjny kondensuje si e z amin a z wytworzeniem 1,3-dipodstawionego-4-oksocyklicznego mocznika oraz (II) wyodr ebnia si e ten 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników. 1,3-Dipodstawione-4-oksocykliczne moczniki są użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń medycznych, przy czym te zastosowania obejmują, lecz nie wyłącznie, zastosowanie tych związków jako środków przeciw migotaniu i środków antyarytmicznych. Sposób według wynalazku jest użyteczny zwłaszcza do wytwarzania 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu i jego soli, przy czym produkt końcowy otrzymuje się w czystej postaci i z wysoką wydajnoś cią.

Dichlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu (azymilid) ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5462940 (1995) (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 5462940 (Yu i inni) z 31 października 1995 r. ujawniono dwa ogólne sposoby wytwarzania związku tego typu. W każdym z tych sposobów prowadzi się szereg reakcji obejmujących wyodrębnianie 3 - 5 związków pośrednich. Wadami obu tych sposobów jest stosowanie bardzo palnego i wrażliwego na wilgoć wodorku sodu, potencjalnie wybuchowych mieszanin DMF/wodorek sodu, nadmiernych objętości rozpuszczalnika, jodku sodu i kilku etapów wyodrębniania związków pośrednich. Dodatkowymi wadami jednego ze sposobów jest stosownie grupy zabezpieczającej grupę aminową i konieczność prowadzenia reakcji uwodorniania celem usunięcia grupy zabezpieczającej.

Jest jasne, że korzystne byłyby bezpieczniejsze, wydajniejsze i bardziej ekonomiczne sposoby wytwarzania azymilidu. Szczególnie korzystne byłoby zmniejszenie liczby etapów syntezy, zwiększenie przerobu (wyższe stężenia związków), wyeliminowanie reakcji uwodorniania, wyeliminowanie grupy zabezpieczającej grupę aminową, uzyskanie wyższej ogólnej wydajności, zapewnienie możliwości prowadzenia procesu w dużej skali i lepsze wyodrębnienie produktu końcowego. Nieoczekiwanie odkryto, że można uniknąć wad opisanej w literaturze syntezy tych związków dzięki przeprowadzeniu sekwencji reakcji z użyciem słabej zasady, takiej jak węglan potasu w przypadku alkilowania, wyeliminowanie stosowania jodku sodu dla ułatwienia reakcji alkilowania grupy aminowej i zastosowaniu rozpuszczalników, takich jak sulfotlenek metylu (DMSO) i N-metylopirolidon (NMP), co zapewnia znacznie wyższe stężenia reagentów, zwiększenie wydajności procesu oraz zwiększenie czystości produktu.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników, umożliwiającego dogodną syntezę z wysoką wydajnością, bez wyodrębniania związków pośrednich, polegającego na tym, że najpierw prowadzi się alkilowanie odpowiedniego 1-podstawionego-4-oksocyklicznego mocznika łańcuchem węglowym zawierającym do dwu grup odszczepiających się, z wytworzeniem związku addycyjnego, który następnie stosuje się bez oczyszczania do alkilowania aminy, w wyniku czego otrzymuje się 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik, który w końcu poddaje się reakcji z kwasem, z wytworzeniem żądanej soli. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników z zastosowaniem warunków reakcji pozwalających na wyeliminowanie konieczności prowadzenia etapu uwodorniania i stosowania grupy zabezpieczającej grupę aminową. Dzięki temu sposobowi uzyskuje się lepszą wydajność i czystość produktu, wyższy przerób i zapewnia on prostotę syntezy tej grupy związków.

W szczególności korzystne sposoby według wynalazku obejmują nową metodologię szczególnie nadającą się do zastosowania w większej skali i wytwarzania azymilidu.

Zatem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych mocz-

PL 198 951 B1 w którym:

R1, R2 i R3 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH,

CH3SO2NH, SO3H, OH, metylu i metoksylu;

R4 oznacza -(CH2)4-; a

A oznacza prostoł ań cuchową lub rozgałęzioną grupę alkiloaminową zawierają c ą 1 - 7 atomów węgla, w której alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem lub fenylem; albo A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hydroksylem piperydynyl, przy czym gdy A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hydroksylem piperydynyl, R4 jest związany z atomem azotu; który charakteryzuje się tym, że 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik otrzymuje się bez wyodrębniania związków pośrednich i że prowadzi się następujące etapy:

(la) 1-podstawiony-4-oksocykliczny mocznik poddaje się reakcji z reagentem o łańcuchu węglowym zawierającym co najmniej dwie grupy odszczepiające się wybrane spośród atomów chlorowca i podstawionych lub niepodstawionych grup alkilo- lub arylo-sulfonianowych, oraz ich mieszanin, w obecności zasady wybranej spośród N,N-diizopropyloetyloaminy, trietyloaminy, trimetyloaminy, 4-dimetyloaminopirydyny, pirydyny, węglanu potasu, węglanu sodu, wodorowęglanu potasu i wodorowę glanu sodu, oraz rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku addycyjnego zawierającego co najmniej jedną grupę odszczepiającą się, oraz (Ib) ten związek addycyjny kondensuje się z aminą z wytworzeniem 1,3-dipodstawionego-4-oksocyklicznego mocznika oraz (II) wyodrębnia się ten 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik.

Korzystnie w sposobie według wynalazku alkilowanie w etapie la prowadzi się w temperaturze 40 - 120°C, korzystnie 60 - 75°C.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się reagent o łańcuchu węglowym, którego grupy odszczepiające się są wybrane spośród atomów chlorowca, grup sulfonianowych, grup alkoholowych i grup eterowych.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik w etapach la i Ib stosuje się N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, sulfotlenek metylu lub N-metylopirolidon.

Korzystnie w sposobie według wynalazku alkilowanie w etapie Ib prowadzi się w temperaturze 50 - 120°C, korzystniej w 75 - 95°C.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako aminę stosuje się N-metylopiperazynę.

Korzystnie w sposobie według wynalazku w etapie la stosuje się zasadę wybraną spośród węglanu potasu, węglanu sodu, wodorowęglanu potasu i wodorowęglanu sodu.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się reagent o łańcuchu węglowym wybrany spośród 1-bromo-4-chlorobutanu, 1,4-dichlorobutanu i 1,4-dibromobutanu, korzystniej 1-bromo-4-chlorobutan.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako 1-podstawiony-4-oksocykliczny mocznik stosuje się 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion.

Korzystnie w sposobie według wynalazku etap II obejmuje następujące etapy, polegające na tym, że (IIa) dodaje się współrozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton lub ich mieszaniny;

(Ilb) odsącza się wytrącone sole, dodaje się wody;

(lIc) doprowadza się odczyn do odpowiedniej wartości pH z użyciem kwasu chlorowodorowego; oraz (lId) odsącza się produkt.

Korzystniej w powyżej opisanym sposobie według wynalazku jako współrozpuszczalnik w etapie IIa stosuje się aceton.

Jak już wspomniano powyżej, sposób ten jest szczególnie korzystny do wytwarzania azymilidu. 1-Podstawiony-4-oksocykliczny mocznik stosowany do wytwarzania azymilidu stanowi 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion.

Poniżej podano listę definicji określeń stosowanych w opisie.

Stosowane w opisie określenie „kwas” oznacza kwas nieorganiczny lub organiczny. Kwas nieorganiczny jest kwasem mineralnym, takim jak kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowodorowy i kwas fosforowy. Kwasem organicznym jest kwas karboksylowy, taki jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas chlorooctowy, kwas dichloroctowy, kwas propionowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy i kwas winowy.

Stosowane w opisie określenie „związek addycyjny” oznacza związek pośredni lub produkt reakcji chemicznej zawierający nowowprowadzoną grupę funkcyjną.

PL 198 951 B1

Stosowane w opisie określenie „alkeny” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie podstawiony podstawnik węglowodorowy zawierający jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych.

Stosowane w opisie określenie „alkoksyl” oznacza podstawnik o wzorze Q-O-, gdzie Q oznacza alkil lub alkenyl.

Stosowane w opisie określenie „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie podstawiony, nasycony podstawnik węglowodorowy.

Stosowane w opisie określenie „zasada” oznacza zasadowy reagent dodawany do mieszaniny reakcyjnej dla ułatwienia alkilowania atomu azotu z użyciem środka alkilującego. Zasady obejmują zasady zawierające azot i zasady nieorganiczne, takie jak N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina, trimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, pirydyna, wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu.

Stosowane w opisie określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu. Korzystnymi atomami chlorowca są atomy bromu i chloru.

Stosowane w opisie określenie „grupa odszczepiająca się” oznacza ugrupowanie podstawionego lub niepodstawionego sulfonianu alkilu lub arylu, albo atom chlorowca. Korzystnymi podstawnikami są atomy chlorowca.

Stosowane w opisie określenie „metylen” oznacza grupę -CH2-.

Stosowane w opisie określenie „polarny rozpuszczalnik aprotonowy” oznacza rozpuszczalnik o dużej polarności, jednak nie mający zdolnoś ci dostarczania protonu. Korzystnymi polarnymi rozpuszczalnikami aprotonowymi są N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAC), N-metylopirolidon (NMP) i sulfotlenek metylu (DMSO).

Tak jak powyżej zdefiniowano i jak stosuje się to w opisie, podstawniki same mogą być podstawione, przy czym takie podstawienie może obejmować jeden lub kilka podstawników. Do takich podstawników należą te wymienione w publikacji C. Hanscha i A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Korzystnymi podstawnikami są np. alkil, alkenyl, alkoksyl, hydroksyl, grupa okso, grupa aminowa, aminoalkil (np. aminometyl, itp.), grupa cyjanowa, atom chlorowca, alkoksyl, alkoksyacyl (np. karboetoksyl, itp.), grupa tiolowa, aryl, cykloalkil, heteroaryl, heterocykloalkil (np. piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl, itp.), grupa iminowa, grupa tiokso, hydroksyalkil, aryloksyl, aryloalkil i ich kombinacje.

Stosowane w opisie określenie „objętość” odnosi się do litrów wskazanego rozpuszczalnika na kilogram wyjściowego materiału.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników, w tym, lecz nie wyłącznie, azymilidu oraz innych ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które moż na otrzymać z wysoką wydajnością, jako produkty o wysokiej czystości, przy dużym przerobie i z zachowaniem prostoty syntezy. Wynalazek obejmuje etapową procedurę polegającą na tym, że prowadzi się reakcję 1-podstawionego-4-oksocyklicznego mocznika z reagentem o łańcuchu węglowym zawierającym dwie grupy odszczepiające się, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, w obecności słabej zasady, a następnie powstały produkt poddaje się reakcji z aminą, wytrąca się sól współrozpuszczalnikiem, przesącza się ją i w końcu dodaje kwasu i wyodrębnia się 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik lub jego sole.

Jak podano powyżej, pierwsze alkilowanie prowadzi się w temperaturze 40 - 120°C, korzystnie około 60 - 75°C. Zasadę wybiera się spośród takich zasad, które tworzą łatwo odsączalne lub w inny sposób usuwalne sole. W szczególności korzystnymi zasadami są N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina, trimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, pirydyna, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu. Korzystniejszymi zasadami są węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu. Najkorzystniejszą zasadą jest węglan potasu, ogólnie w iloś ci 0,8 - 4,0 równoważ ników, korzystnie 1,2 - 2 równoważ ników na mol imidazolidynodionu. Korzystne reagenty o łańcuchu węglowym są wybrane z grupy obejmującej związki zawierające atomy chlorowca, w tym, lecz nie wyłącznie, 1-bromo-4-chlorobutan, 1,4-dichloro- lub 1,4-dibromobutan; korzystniejszy jest 1-bromo-4-chlorobutan. Dla fachowców jest zrozumiałe, że jako reagenty o łańcuchu węglowym stosuje się również alkohole butylowe, sulfoniany butylu i tetrahydrofuran. Ogólnie stosuje się 0,8 - 2,5 równoważnika, korzystnie 1 - 1,2 równoważnika na mol imidazolidynodionu. Stosowanymi rozpuszczalnikami są DMF, DMAC, DMSO i NMP, korzystnie NMP. Ogólnie stosuje się 2 - 20 objętości, korzystnie 2,5 - 5 objętości NMP.

Korzystne 1-podstawione-4-oksocykliczne moczniki są wybrane z grupy obejmującej: 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion; 1-[[[5-(4-metanosulfonoamidofenylo)-2-furanyPL 198 951 B1 lo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion; 1-[[[5-(4-fluorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion; 1-[[[5-(4-nitrofenylo)-2-oksazolidynylo])metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion; 1-[[[5-(4-metylofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion; 1-[[[5-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion. 1-Podstawionym-4-oksocyklicznym mocznikiem stosowanym do wytwarzania azymilidu jest 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion.

Jak podano powyżej, drugie alkilowanie prowadzi się w temperaturze 50 - 120°C, korzystnie około 75 - 95°C. Aminy korzystne w tym etapie wybiera się z grupy obejmującej dimetyloaminę; dietyloaminę; N,N-bis-(2-hydroksyetylo)aminę; izopropyloaminę; N-benzylo-N-metyloaminę; N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminę; N-metylopiperazynę; morfolinę; 4-hydroksypiperydynę; N-metylo-N-fenyloaminę. Aminą stosowaną do wytwarzania azymilidu jest N-metylopiperazyna. Ogólnie dodaje się 0,8 - 5 równoważników, korzystnie 1,2 do 3 równoważników aminy na mol imidazolidynodionu.

Po drugim alkilowaniu mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury od -10 do 50°C, korzystnie od 5 do 35°C. Do wytrącania soli jako współrozpuszczalnik stosuje się albo aceton, metanol, etanol, albo mieszaninę tych rozpuszczalników, korzystnie aceton. Ogólnie stosuje się 0 - 20 objętości, korzystnie 6 - 10 objętości rozpuszczalnika. Nierozpuszczalne sole oddziela się przez odsączenie i przemywa współ rozpuszczalnikiem.

Przed wytworzeniem soli do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody. Ogólnie stosuje się 0 - 5 objętości, korzystnie 0,5 - 2,8 objętości wody. Kwasem stosowanym do wytworzenia żądanej soli jest kwas chlorowodorowy.

Ogólnie pH utrzymuje się w zakresie 3 - 7, korzystnie 4,5 - 5 dla zarodkowania, po czym dalej dodaje się kwasu do pH 0 - 3, w celu wytrącenia azymilidu, który wyodrębnia się drogą przesączenia z wydajnoś cią 80 - 90%.

Azymilid wytwarzany sposobem według wynalazku jest użyteczny w leczeniu różnych zaburzeń medycznych, przy czym takie zastosowania obejmują, lecz nie wyłącznie, zastosowanie azymilidu jako środków przeciw migotaniu i środków antyarytmicznych. Dla fachowców jest oczywiste, że w koń cowych etapach procesu moż na dodawać róż ne kwasy w celu wytworzenia róż nych soli, co ułatwia wyodrębnianie i manipulowanie. Sposobem według wynalazku można wytwarzać inne farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak np. siarczany i bromowodorki, i są one objęte zakresem wynalazku.

Sposób według wynalazku jest zilustrowany następującym ogólnym schematem:

gdzie:

R1, R2 i R3 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, metylu i metoksylu;

PL 198 951 B1

R4 oznacza -(CH2)4-; a

A oznacza prostoł ań cuchową lub rozgałęzioną grupę alkiloaminową zawierają c ą 1 - 7 atomów węgla, w której alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem lub fenylem; albo A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hydroksylem piperydynyl, przy czym gdy A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hydroksylem piperydyny, R4 jest związany z atomem azotu;

X i Y niezależnie oznaczają grupę odszczepiającą się, korzystnie oznaczają różne grupy odszczepiające się; zgodnie z którym 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik wytwarza się bez wyodrębniania związków pośrednich, przy czym ten sposób obejmuje następujące etapy:

(la) 1-podstawiony-4-oksocykliczny mocznik poddaje się reakcji z reagentem o łańcuchu węglowym zawierającym co najmniej dwie grupy odszczepiające się w obecności słabej zasady i rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku addycyjnego zawierającego co najmniej jedną grupę odszczepiającą się, (Ib) związek addycyjny kondensuje się z aminą z wytworzeniem 1,3-dipodstawionego-4-oksocyklicznego mocznika, oraz (II) wyodrębnia się 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady nie ograniczające zakresu wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Zastosowanie dimetyloformamidu (DMF) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu

Do trójszyjnej kolby o pojemności 12 litrów, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono DMF (4,77 litra) i ogrzano do 50°C. Dodano 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodionu (597 g) i kontynuowano ogrzewanie. Po całkowitym rozpuszczeniu tego związku dodano do kolby węglanu potasu (276 g) i kontynuowano ogrzewanie do 85°C. Po 10 minutach dodano 1-bromo-4-chlorobutanu (370 g) i kontynuowano ogrzewanie do około 100°C. Po 35 minutach dodano N-metylopiperazyny (465 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 10°C i przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Usunięto DMF pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 65 - 68°C i zastąpiono go bezwodnym etanolem (3,6 litra). Mieszaninę ogrzano w celu rozpuszczenia wolnej zasady i przesączono ją dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Produkt wytrącono etanolem (łącznie 6,0 litrów) z dodatkiem 418 g stężonego kwasu chlorowodorowego, mieszaninę przesączono i otrzymano 680 g związku.

P r z y k ł a d 2

Zastosowanie sulfotlenku metylu (DMSO) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu

Do trójszyjnej kolby o pojemności 500 ml, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono DMSO (200 ml) i 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion (20 g). Po rozpuszczeniu tego związku dodano węglanu potasu (15,5 g) i 1-bromo-4-chlorobutanu (13,6 g) i mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 30 minut. Do mieszaniny, w trakcie ogrzewania do 90°C, dodano w ciągu 15 minut N-metylopiperazyny (19,8 g). Po całkowitym czasie 2 godzin i 15 minut mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 30°C i dodano metanolu (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Przesącz zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 1 - 2. Mieszaninę ochłodzono do 15°C, przesączono i otrzymano 30,4 g związku.

P r z y k ł a d 3

Zastosowanie N,N-dimetyloacetamidu (DMAC) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu

Do trójszyjnej kolby o pojemności 2 litrów, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono DMAC (200 ml), 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion (100 g), 1-bromo-4-chlorobutan (59 g) i węglan potasu (73 g). Mieszaninę mieszano przez około 100 minut, ogrzewając ją do 70°C. Dodano N-metylopiperazyny (59,5 g) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 3 godziny, ogrzewając ją do 86°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i dodano acetonu (900 ml). Mieszaninę przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Przesącz zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 1 - 2, ochłodzono do 15°C, przesączono i otrzymano 122,7 g związku.

P r z y k ł a d 4

Zastosowanie N-metylopirolidonu (NMP) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu

Do trójszyjnej kolby o pojemności 5 litrów, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono NMP (1,2 litra), 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion (300 g), 1-bromo-4-chlorobutan (187 g) i węglan

PL 198 951 B1 potasu (219 g). Mieszaninę mieszano przez około 1 godzinę, ogrzewając ją do 70°C. Dodano N-metylopiperazyny (149 g) i mieszaninę mieszano przez około 150 minut, ogrzewając ją do 90°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i dodano acetonu (2,4 litra). Mieszaninę przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Do przesączu dodano wody (0,42 litra) i mieszaninę ogrzewano do 30 - 35°C. Mieszaninę zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 4,5 - 5, zaszczepiono kryształami produktu, mieszano przez 1 godzinę i dalej zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 0 - 3. Mieszaninę ochłodzono do 10°C, przesączono i otrzymano 328,8 g związku.

Claims

1. Sposób wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników o ogólnym wzorze w którym:

R4 oznacza -(CH2)4-; a

A oznacza prostoł a ń cuchową lub rozgałęzioną grupę alkiloaminową zawierają c ą 1 - 7 atomów węgla, w której alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem lub fenylem; albo A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hydroksylem piperydynyl, przy czym gdy A oznacza morfolinyl, podstawiony metylem piperazynyl lub podstawiony hydroksylem piperydynyl, R4 jest związany z atomem azotu; znamienny tym, że 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik otrzymuje się bez wyodrębniania związków pośrednich i że prowadzi się następujące etapy:

(la) 1-podstawiony-4-oksocykliczny mocznik poddaje się reakcji z reagentem o łańcuchu węglowym zawierającym co najmniej dwie grupy odszczepiające się wybrane spośród atomów chlorowca i podstawionych lub niepodstawionych grup alkilo- lub arylo-sulfonianowych, oraz ich mieszanin, w obecności zasady wybranej spoś ród N,N-diizopropyloetyloaminy, trietyloaminy, trimetyloaminy, 4-dimetyloaminopirydyny, pirydyny, węglanu potasu, węglanu sodu, wodorowęglanu potasu i wodorowęglanu sodu, oraz rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku addycyjnego zawierającego co najmniej jedną grupę odszczepiającą się, oraz

PL 198 951 B1 (Ib) ten związek addycyjny kondensuje się z aminą z wytworzeniem 1,3-dipodstawionego-4-oksocyklicznego mocznika oraz (II) wyodrębnia się ten 1,3-dipodstawiony-4-oksocykliczny mocznik.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że alkilowanie w etapie la prowadzi się w temperaturze 40 - 120°C, korzystnie 60 - 75°C.

3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosuje się reagent o łańcuchu węglowym, którego grupy odszczepiające się są wybrane spośród atomów chlorowca, grup sulfonianowych, grup alkoholowych i grup eterowych.

4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapach la i Ib stosuje się N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, sulfotlenek metylu lub N-metylopirolidon.

5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że alkilowanie w etapie Ib prowadzi się w temperaturze 50 - 120°C, korzystnie 75 - 95°C.

6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, ż e jako aminę stosuje się N-metylopiperazynę.

7. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że w etapie la stosuje się zasadę wybraną spośród węglanu potasu, węglanu sodu, wodorowęglanu potasu i wodorowęglanu sodu.

8. Sposób wedł ug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, ż e stosuje się reagent o łańcuchu węglowym wybrany spośród 1-bromo-4-chlorobutanu, 1,4-dichlorobutanu i 1,4-dibromobutanu, korzystnie 1-bromo-4-chlorobutan.

9. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7 albo 8, znamienny tym, że jako 1-podstawiony-4-oksocykliczny mocznik stosuje się 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion.

10. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że etap II obejmuje następujące etapy, polegające na tym, że (IIa) dodaje się współrozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton lub ich mieszaniny;

(IIb) odsącza się wytrącone sole, dodaje się wody;

(IIc) doprowadza się odczyn do odpowiedniej wartości pH z użyciem kwasu chlorowodorowego; oraz (IId) odsącza się produkt.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik w etapie IIa stosuje się aceton.