CN110642769B - 一种维格列汀的制备方法 - Google Patents

一种维格列汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110642769B
CN110642769B CN201911059103.4A CN201911059103A CN110642769B CN 110642769 B CN110642769 B CN 110642769B CN 201911059103 A CN201911059103 A CN 201911059103A CN 110642769 B CN110642769 B CN 110642769B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolidine
amino
carbonitrile
chloroacetyl chloride
adamantanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911059103.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110642769A (zh
Inventor
杜体建
唐春超
乔仁国
徐力丰
袁明亮
夏晓丽
林培森
易朝辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yantai Valiant Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201911059103.4A priority Critical patent/CN110642769B/zh
Publication of CN110642769A publication Critical patent/CN110642769A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110642769B publication Critical patent/CN110642769B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Abstract

本发明涉及一种维格列汀的制备方法：(1)在反应器中加入1，1，1，3，3，3‑六甲基二硅氮烷、3‑氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热，保温反应，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3‑六甲基二硅氮烷及溶剂，得到硅烷基保护的3‑氨基金刚烷醇粗品；(2)向装有硅烷基保护的3‑氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热，滴加溶解于乙腈中的(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈，反应1‑6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5‑2小时，搅拌反应完成后降温，过滤，脱溶，重结晶，得到维格列汀。所述制备方法，可以显著降低杂质Ⅰa的生成，提高收率，降低成本，利于工业化生产。

Description

一种维格列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种维格列汀的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)，化学名称(S)-1-[[3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷，结构式如Ⅰ所示。是诺华公司开发的新型口服降血糖药物，2008年获得欧洲药监局的批准上市。维格列汀是属于Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂类口服降血糖药物，其作用机制是通过与DPP-Ⅳ结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖样肽Ⅰ(GLP-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点，因此是一个具有良好应用前景的糖尿病药物。
Figure BDA0002257386090000011
化合物专利WO0034241首先报道了维格列汀的合成方法，以L-脯氨酰胺为原料，在碳酸钾和四氢呋喃体系下氯乙酰化，然后以三氟乙酸酐为脱水剂，将酰胺基团脱水成腈基。(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在碳酸钾和二氯甲烷体系中，制备维格列汀。粗品经柱层析纯化，得到精制品。
唐文倩(化工中间体,2012,(02):44-47)等以L-脯氨酸为原料，先与氯乙酰氯反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，然后用氯甲酸乙酯与羧基生成活性酸酐，之后通入干燥氨气得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后用三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。
Santosh K S(Beilstein journal of organic chemistry,2008,4(20))等仍以L-脯氨酸为原料，首先氯乙酰化，之后在DCC存在下与碳酸氢铵反应制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后用三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。
WO2014020462以L-脯氨酰胺为原料，N上以BOC保护、三聚氯氰脱水、脱BOC得到(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后N上氯乙酰化得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。
US2008167479报道了(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈和3-氨基金刚烷醇以THF为溶剂，无水碳酸钾为敷酸剂，KI为催化剂的条件下，加热回流制备维格列汀。
由上述路线可知，(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈是制备维格列汀的关键中间体，L-脯氨酰胺市场供应充足，以此为原料，参考专利WO0034241和US2008167479路线进行工艺优化有较好应用前景。
CN201510283346.1报道了维格列汀的高效合成方法，该方法将L-脯氨酰胺的氯代及后续的脱水于一锅完成，提高了效率，且3-氨基金刚烷醇参与反应时使用的缚酸剂替换为有机碱，改善了反应效果，一定程度上减少了副产物Ⅰa的产生，使整个制备工艺效率有了显著提高，但是副产物Ⅰa一次精制品中的含量仍然高于0.1％，需要再次精制，这就增加了生产成本，降低了生产效率。
经实验探索，发现制备维格列汀Ⅰ步骤中存在以下问题：
一分子的3-氨基金刚烷醇先与一分子的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈生成维格列汀Ⅰ，如反应体系中有更多的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，则继续与维格列汀Ⅰ分子中的NH发生氯代反应，生成副产物Ⅰa，副产物Ⅰa的生成不可避免。因此，本专利就是为了减少甚至避免副产物Ⅰa的生成，而进行的发明创造。
Figure BDA0002257386090000021
发明内容
本发明针对现有技术中存在副产物Ⅰa含量高，收率低的缺陷，提供一种维格列汀的制备方法，可以显著降低甚至避免维格列汀制备反应中杂质Ⅰa的生成，同时提高了收率，降低了成本，使其更有利于工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种维格列汀的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：在反应器中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(简称HMDS)、3-氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷及溶剂，得到淡黄色液体，为硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品；
(2)维格列汀的制备：向装有硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热至75～80℃，滴加溶解于乙腈中的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，滴加完毕后，75～80℃反应1-6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5-2小时，搅拌反应完成后降温至20～30℃，过滤除去有机碱的盐酸盐，滤液脱溶剂，得到淡黄色固体，用有机溶剂重结晶，得到维格列汀。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
进一步的，步骤(1)中，所述催化剂为三乙胺、浓硫酸中的一种或者三乙胺和浓硫酸等摩尔比的混合物。
进一步的，步骤(1)中，所述3-氨基金刚烷醇与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：1.05-1.15，所述3-氨基金刚烷醇与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.1，所述二氯甲烷与3-氨基金刚烷醇的质量比为3-5：1。
进一步的，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
进一步的，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃或乙腈中的一种或任意两种混合。
进一步的，步骤(2)中，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的摩尔比为1：1.01-1.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与碘化钾的摩尔比为1：0.05-0.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与有机碱的摩尔比为1：1.05-1.4，所述溶解3-氨基金刚烷醇的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-10：1，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-5：1，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.5：1，所述有机溶剂与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-10：1。
优选的，所述溶解3-氨基金刚烷醇的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-6：1。
优选的，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为2.5-3.5：1。
优选的，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.35：1。
所述维格列汀的制备方法的反应方程式原理如下所示：
Figure BDA0002257386090000041
本发明的有益效果是：
(1)本发明用硅烷化试剂1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷对3-氨基金刚烷醇分子中的氨基及醇羟基进行保护，阻断了中间体Ⅰb继续与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈发生副反应，极大减少甚至避免副产物Ⅰa的产生，提高了粗品纯度，减少了精制次数，提高了收率，降低了生产成本；
(2)本发明在反应结束加入95％乙醇，脱除了三甲基硅基保护基，实现了氯代反应与脱保护反应的一锅法完成，提高了效率，便于工业化生产。
综上分析，本发明提供了一种更高纯度、更高收率地制备维格列汀的方法。
附图说明
图1为实施例1制备的硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的MS谱图；
图2为实施例1制备的维格列汀的MS谱图；
图3为实施例1制备的维格列汀的1H-NMR图；
图4为实施例1制备的维格列汀的13C-NMR图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
(1)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：
在2L反应器中加入117.8g(0.7299mol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(简称HMDS)、116.3g(0.6954moL)3-氨基金刚烷醇、3.52g(0.03479mol)三乙胺，348.9g二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，减压(30～80℃，-0.06～-0.1MPa)蒸出HMDS及溶剂，得到淡黄色液体217.0g(理论产量216.7g)，收率100.1％，GC纯度96.0％，MS谱图数据见图1，[M]＝311，即硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品。
(2)维格列汀的制备：
2L三口瓶中，加入216.7g(0.6954moL)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇、73.2g(0.7234moL)三乙胺、5.7g(0.03434moL)碘化钾和650.0g乙腈，搅拌下加热至75-80℃，滴加118.8g(0.6883moL)(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈(溶于356.4g乙腈中)，2h滴加完毕，75-80℃保温搅拌1h；TLC检测反应完全，加入95％乙醇28g，继续搅拌0.5小时，反应体系降温至20-30℃，过滤，滤饼用400g乙腈淋洗，合并滤液，减压脱除溶剂(60℃，-0.09～-0.1MPa)，得到近白色固体，加入150.0g乙醇与丁酮质量比1：1的混合溶剂，加热至回流溶解，降温至20-30℃，搅拌析晶1h，继续降温至-5-5℃，搅拌析晶1h。过滤，30g 0℃的丁酮淋洗，减压干燥(60℃，-0.09～-0.1MPa)，得到白色固体粉末178.1g(收率85.3％，HPLC纯度99.40％，Ⅰa含量0.03％)，结构确认，MS谱图数据见图2，[M+1]＝304.18，1H-NMR见图3，13C-NMR数据见图4，即维格列汀。
实施例2
(1)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：
在2L反应器中加入123.5g(0.7652mol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(简称HMDS)、116.3g(0.6954moL)3-氨基金刚烷醇、4.93g(0.04872mol)三乙胺，465.2g二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，减压(30～80℃，-0.06～-0.1MPa)蒸出HMDS及溶剂，得到淡黄色液体217.3g(理论产量216.7g)，收率100.3％，GC纯度97.5％，即硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品。
(2)维格列汀的制备：
2L三口瓶中，加入216.7g(0.6954moL)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇、76.3g(0.7540moL)三乙胺、7.6g(0.04578moL)碘化钾和650.0g乙腈，搅拌下加热至75-80℃，滴加113.2g(0.6558moL)(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈(溶于339.6g乙腈中)，2h滴加完毕，75-80℃下保温搅拌1h；TLC检测反应完全，加入95％乙醇32g，继续搅拌1小时，反应体系降温至20-30℃，过滤，滤饼用381.1g乙腈淋洗，合并滤液，减压脱除溶剂(60℃，-0.09～-0.1MPa)，得到近白色固体，加入200.0g乙醇，加热至回流溶解，降温至20-30℃，搅拌析晶1h，继续降温至-5-5℃，搅拌析晶1h。过滤，30g0℃的乙醇淋洗，减压干燥(60℃，-0.09～-0.1MPa)，得到白色固体粉末172.5g(收率86.7％，HPLC纯度99.10％，Ⅰa含量0.05％)，即维格列汀。
实施例3
(1)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：
在2L反应器中加入129.1g(0.7999mol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(简称HMDS)、116.3g(0.6954moL)3-氨基金刚烷醇、7.04g(0.06957mol)三乙胺，581.5g二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，减压(30～80℃，-0.06～-0.1MPa)蒸出HMDS及溶剂，得到淡黄色液体219.3g(理论产量216.7g)，收率101.2％，GC纯度98.7％，即硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品。
(2)维格列汀的制备：
2L三口瓶中，加入216.7g(0.6954moL)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇，114.4g(0.8852moL)二异丙基乙胺，10.5g(0.06325moL)碘化钾，650.0g乙腈，搅拌下加热至75-80℃，滴加109.1g(0.6321moL)(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈(溶于327.3g乙腈中)，2h滴加完毕，75-80℃保温搅拌1h；TLC检测反应完全，加入95％乙醇35g，继续搅拌2小时，反应体系降温至20-30℃，过滤，滤饼用367.3g乙腈淋洗，合并滤液，减压脱除溶剂(60℃，-0.09～-0.1MPa)，得到近白色固体，加入800g丁酮/四氢呋喃(质量比1:1)混合溶剂，加热至回流溶解，降温至20-30℃，搅拌析晶1h，继续降温至-5-5℃，搅拌析晶1h。过滤，80g 0℃的四氢呋喃淋洗，减压干燥(60℃，-0.09～-0.1MPa)，得到白色固体粉末169.4g(收率88.3％，HPLC纯度98.51％，Ⅰa含量0.03％)，即维格列汀。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0003481784640000011
(1)氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：在反应器中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、3-氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷及溶剂，得到淡黄色液体，为氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品，所述催化剂为三乙胺；
所述3-氨基金刚烷醇与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：1.05-1.15，所述3-氨基金刚烷醇与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.1，所述二氯甲烷与3-氨基金刚烷醇的质量比为3-5：1；
(2)维格列汀的制备：向装有氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热至75～80℃，滴加溶解于乙腈中的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，滴加完毕后，75～80℃反应1-6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5-2小时，搅拌反应完成后降温至20～30℃，过滤除去有机碱的盐酸盐，滤液脱溶剂，得到淡黄色固体，用有机溶剂重结晶，得到维格列汀；所述有机碱为三乙胺。
2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃或乙腈中的一种或任意两种混合。
3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的摩尔比为1：1.01-1.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与碘化钾的摩尔比为1：0.05-0.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与有机碱的摩尔比为1：1.05-1.4，所述溶解氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-10：1，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-5：1，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.5：1，所述有机溶剂与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-10：1。
4.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述溶解氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-6：1。
5.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为2.5-3.5：1。
6.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.35：1。
CN201911059103.4A 2019-11-01 2019-11-01 一种维格列汀的制备方法 Active CN110642769B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911059103.4A CN110642769B (zh) 2019-11-01 2019-11-01 一种维格列汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911059103.4A CN110642769B (zh) 2019-11-01 2019-11-01 一种维格列汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110642769A CN110642769A (zh) 2020-01-03
CN110642769B true CN110642769B (zh) 2022-03-25

Family

ID=68995506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911059103.4A Active CN110642769B (zh) 2019-11-01 2019-11-01 一种维格列汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110642769B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138334A (zh) * 2020-01-13 2020-05-12 天津民祥生物医药股份有限公司 一种维格列汀的制备方法
CN112394127B (zh) * 2020-12-08 2022-05-10 海南通用三洋药业有限公司 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980175B (zh) * 2013-02-07 2016-06-01 山东威智医药工业有限公司 制备维达列汀的方法
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin
CN104945299B (zh) * 2015-05-28 2017-03-15 烟台万润药业有限公司 一种维格列汀的高效合成方法
CN105085360A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 南京理工大学 一种高纯度维格列汀的制备方法
CN106117104B (zh) * 2016-06-17 2018-11-20 东北制药集团股份有限公司 一种维格列汀的制备方法
CN106966947B (zh) * 2017-03-30 2019-09-03 河北医科大学 一种维格列汀的制备方法
CN107602661B (zh) * 2017-08-24 2020-03-17 烟台万润药业有限公司 一种聚普瑞锌的制备方法
CN107722041B (zh) * 2017-11-12 2020-05-05 广州维奥康药业科技有限公司 头孢美唑酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110642769A (zh) 2020-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110642769B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN104945299B (zh) 一种维格列汀的高效合成方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
EP2121605B1 (en) Process for preparing (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2s)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
CN102180823A (zh) 一种精制脯氨酰胺的方法
CN102267995A (zh) 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
CN112028806A (zh) 一种维格列汀中间体的合成方法
CN115720580A (zh) 用于制备酞嗪酮衍生物和其中间体的方法
EP2170872B1 (en) Process for the preparation of the n-(2-chloro-4-methyl-3-thienyl)-1h- benzimidazol-2-amine hydrochloride and intermediates thereof
CN111116420B (zh) 一种对称脲类化合物的制备方法
JP6947354B2 (ja) リナグリプチンの製造法
CN114591299A (zh) 一种帕罗韦德中间体及其制备和应用
CN102807516A (zh) 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法
CN107501154B (zh) (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法
CN110551064B (zh) 艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法
CN103130700A (zh) 一种阿折地平中间体的制备方法
CN109369553B (zh) 一种合成n-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法
CN107253940A (zh) 不对称o‑共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用
RU2742765C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства
CN101225069A (zh) 一种美罗培南中间体的合成方法
CN111704551B (zh) 一种盐酸西那卡塞的制备方法
CN102491954B (zh) 利奈唑胺的制备方法
CN103012406A (zh) 一种抗菌药物的制备方法
KR101032761B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
KR100523321B1 (ko) 4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of vigagliptin

Effective date of registration: 20220607

Granted publication date: 20220325

Pledgee: Shanghai Pudong Development Bank Limited by Share Ltd. Yantai branch

Pledgor: YANTAI VALIANT PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2022980007256

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right