CN112028806A - 一种维格列汀中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了维格列汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。以L‑脯氨酰胺为起始原料，在季铵盐催化剂和碳酸钾存在下，与二碳酸二叔丁酯反应，得到N‑Boc‑L‑脯氨酸酰胺，再于纯DMF体系中，与氰脲酰氯脱水氰化，加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐，除净溶剂，洗涤后加入对甲基苯磺酸脱保护成盐结晶，得(S)‑吡咯烷‑2‑甲腈对甲苯磺酸盐，最后与进行氯乙酰化反应，通过弱极性溶剂结晶获得(s)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本发明方法减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失，收率高达80.6％；纯度高达99.7％，整体工艺反应条件温和，过程物料稳定，适于工业化放大。
Description
技术领域
本发明维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
维格列汀，化学名称：(2S)-1-{2-[((3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，是新一代二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂类口服降血糖药，且能与其他降糖药物广泛联合使用，有着巨大的市场潜力。其结构式如下：
(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是其关键中间体，结构式如下：
该中间体一般由L-脯氨酰胺为起始原料进行合成，以WO2000034241A1为代表工艺路线不进行保护直接进行氯乙酰化和氰化反应，三步合成获得该产品，但由于亚氨基的活泼性问题，在酰胺脱水氰化过程中不可避免的产生了较多副产物及各种杂质，导致产品收率及质量较差，最终的纯化过程往往有着较大的损失，而且该中间体的产率和纯度随着生产规模的增加受影响越大。为避免该类问题，WO2011101861改进了合成(S)-吡咯烷-2-甲腈的过程，先保护L-脯氨酰胺的亚氨基后再进行酰胺的脱水和脱保护的过程，有效的避免了脱水过程氨基杂质副产物的产生，但该工艺使用了价格昂贵的三氟乙酸酐作为脱水剂，后续过程较多的杂质没能避免，导致所制备的维格列汀为油状物，需要进行纯化才能获得理想的质量，且最终步骤的纯化也造成大量收率的损失。WO2014020462A1改进了该工艺路线，使用廉价的氰脲酰氯替换了三氟乙酸酐作为脱水剂，较为温和的条件下使用甲基磺酸水解保护基，最后氯乙酰化获得了(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。路线如下：
该路线通过更换脱水剂大幅降低了工艺原材料成本，反应条件温和，适合工业放大，不过在氰脲酰氯脱水过程中往往反应不彻底，而且物料体系不稳定，导致了该步收率偏低；整个工艺过程未经过中间结晶，导致了boc保护过程、脱水过程等步骤都有杂质的累积，尤其是脱水反应过程产生的(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺杂质，因为与产品性质相近而难以分离，直接影响了下游产品的最终质量，而且(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的结晶过程为了保证杂质的去除效果，选取的结晶溶剂也损失了大量的收率。目前，一种高收率、高质量、并适合进行工业化生产的(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工艺成为一种迫切需求。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，本发明方法所得产品杂质少，纯度高达99.7％；收率高达80.6％(以L-脯氨酰胺计)，从各步反应的源头上减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：维格列汀中间体的合成方法包括以下步骤：
(1)以L-脯氨酰胺为起始原料，在二氯甲烷相中加入季铵盐催化剂和碳酸钾，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯至反应结束，水洗后蒸馏除净溶剂，得到N-Boc-L-脯氨酸酰胺；(2)氮气条件下，加DMF至溶清，加入氰脲酰氯至反应完全，再加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐，继续反应，过滤固体，蒸除溶剂，加二氯甲烷至体系溶解，再用水洗涤有机相，洗涤干燥后，加入对甲基苯磺酸，回流2h，蒸馏除去溶剂，加入乙腈，降温0-5℃，抽滤，得到(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐；(3)将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐溶解在二氯甲烷和三乙胺的体系下，加入氯乙酰氯进行反应，通过10％碳酸氢钠水溶液和纯化水的洗涤后，除去溶剂，使用弱极性溶剂结晶，即可获得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
工艺路线如下：
季铵盐催化剂指四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵；季铵盐催化剂的用量为L-脯氨酰胺质量的1％-10％。
步骤(1)中碳酸钾和二碳酸二叔丁酯的用量均为L-脯氨酰胺摩尔量的1.05倍。
步骤(2)中氰脲酰氯的加入量为L-脯氨酰胺摩尔量的0.35-0.4倍。
步骤(2)中所述的酸式碳酸盐指碳酸氢钠或碳酸氢铵；所述的无水硫酸盐指无水硫酸钠或无水硫酸镁；酸式碳酸盐的用量为L-脯氨酰胺的摩尔量的20％-40％，无水硫酸盐的的用量为酸式碳酸盐质量的15-25％；步骤(2)中加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐后继续反应时间为0.5h-1h。
步骤(2)中对甲基苯磺酸与L-脯氨酰胺的摩尔量之比为1-1.1:1。
步骤(2)中乙腈与L-脯氨酰胺的体积质量比为4-8ml/g。
步骤(3)中二氯甲烷的用量是中间体(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐体积的3-6倍；三乙胺的用量是(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐摩尔量的1.0～1.1倍。
步骤(3)中所述弱极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或甲基叔丁基醚。
步骤(3)中氯乙酰氯的加入量为(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐摩尔量的1-1.2倍。
加入氰脲酰氯后保持反应温度为15-25摄氏度，反应时间为0.5-1h
本发明的创新点在于：
在boc保护过程中加入少量的季铵盐类相转移催化剂，该类相转移催化剂能够加快反应进程，缩短反应时间，降低原料残留及二碳酸二叔丁酯的用量，减少了该步的杂质对后续过程的影响。
氰脲酰氯脱水过程通过在纯的DMF体系(此步反应之前已经蒸馏除净溶剂)下适时加入少量的酸式碳酸盐和无水硫酸盐，能够使物料体系保持稳定，并能保证反应，大幅提高该步收率。
在氰化反应结束后通过蒸馏、水洗及脱保护成盐，能够有效去除各个难处理杂质，获得高纯度的(S)-吡咯烷-2-甲腈盐，进而使得最终产品的结晶过程直接使用弱极性的溶剂就能高收率的获得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
本发明的有益效果在于：
本发明方法从各步反应的源头上减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失，所选原料成本低，收率高达80.6％(以L-脯氨酰胺计)；所得产品中与产品结构类似的杂质少，纯度高达99.7％，后续反应压力小，质量优势明显；整体工艺反应条件温和，过程物料稳定，适于工业化放大。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
250ml单口瓶中加入22.8gL-脯氨酰胺，80ml二氯甲烷，14.5g无水碳酸钾，2g苄基三乙基氯化铵，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯46g，反应2h；用纯化水100ml分两次洗涤有机相，真空浓缩除去溶剂，氮气条件下，向将蒸馏后的物料加入150mlDMF，搅拌溶清，控温15-20℃，加入14g聚脲酰氯，并控温搅拌1h至体系大量析出，加入碳酸氢钠5g和无水硫酸钠1g，继续搅拌30分钟，过滤固体，用少量DMF洗涤滤饼，真空浓缩除净DMF，加入150ml二氯甲烷和150ml纯化水搅拌溶解，分相后，用100ml纯化水分两次洗涤有机相，加入对甲基苯磺酸36g，升温回流反应2h，真空除去二氯甲烷，加入100ml乙腈，搅拌降温至0-5℃，抽滤，得(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐46.3g。
将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐加入200ml二氯甲烷，18g三乙胺，缓慢滴加氯乙酰氯22g，0-10摄氏度反应2h，分别用200ml的10％的碳酸氢钠溶液和200ml的纯化水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏除去二氯甲烷，加入200ml正己烷结晶，得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈27.8g，纯度99.5％。收率80.6％(以L-脯氨酰胺计)。
实施例2
250ml单口瓶中加入22.8gL-脯氨酰胺，80ml二氯甲烷，14.5g无水碳酸钾，1.5g四丁基溴化铵，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯46g，反应2h；用纯化水100ml分两次洗涤有机相，真空浓缩除去溶剂，氮气条件下，向将蒸馏后的物料加入150mlDMF，搅拌溶清，控温20-25℃，加入14g聚脲酰氯，并控温搅拌0.5h至体系大量析出，加入碳酸氢钠5g和无水硫酸钠1g，继续搅拌30分钟，过滤固体，用少量DMF洗涤滤饼，真空浓缩除净DMF，加入150ml二氯甲烷和150ml纯化水搅拌溶解，分相后，用100ml纯化水分两次洗涤有机相，加入对甲基苯磺酸36g，升温回流反应2h，真空除去二氯甲烷，加入100ml乙腈，搅拌降温至0-5℃，抽滤，得(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐45.8g。
将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐加入200ml二氯甲烷，18g三乙胺，缓慢滴加氯乙酰氯22g，0-10摄氏度反应2h，分别用200ml的10％的碳酸氢钠溶液和200ml的纯化水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏除去二氯甲烷，加入200ml甲基叔丁基醚结晶，得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈27.3g，纯度99.7％。收率79.2％(以L-脯氨酰胺计)。
实施例3
1000ml反应瓶中加入80gL-脯氨酰胺，350ml二氯甲烷，50.8g无水碳酸钾，4g四丁基溴化铵，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯161g，反应2h；用纯化水400ml分两次洗涤有机相，真空浓缩除去溶剂，氮气条件下，向将蒸馏后的物料加入600mlDMF，搅拌溶清，控温15-20℃，加入65g聚脲酰氯，并控温搅拌1h至体系大量析出，加入碳酸氢钠25g和无水硫酸镁5g，继续搅拌30分钟，过滤固体，用少量DMF洗涤滤饼，真空浓缩除净DMF，加入500ml二氯甲烷溶解体系，用800ml纯化水分两次洗涤有机相，加入对甲基苯磺酸125g，升温回流反应2h，真空除去二氯甲烷，加入400ml乙腈，搅拌降温至0-5℃，抽滤，得(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐162.5g。
将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐加入600ml二氯甲烷，66g三乙胺，缓慢滴加氯乙酰氯75g，0-10摄氏度反应2h，分别用300ml的10％的碳酸氢钠溶液和300ml的纯化水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏除去二氯甲烷，加入800ml环己烷烷0-5℃结晶1小时，得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈97.0g，纯度99.5％。收率80.2％(以L-脯氨酰胺计)。
实施例4
1000ml反应瓶中加入80gL-脯氨酰胺，350ml二氯甲烷，50.8g无水碳酸钾，4g四丁基溴化铵，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯161g，反应2h；用纯化水400ml分两次洗涤有机相，真空浓缩除去溶剂，氮气条件下，向将蒸馏后的物料加入600mlDMF，搅拌溶清，控温15-20℃，加入65g聚脲酰氯，并控温搅拌1h至体系大量析出，加入碳酸氢铵25g和无水硫酸钠5g，继续搅拌1小时，过滤固体，用少量DMF洗涤滤饼，真空浓缩除净DMF，加入500ml二氯甲烷溶解体系，用800ml纯化水分两次洗涤有机相，加入对甲基苯磺酸125g，升温回流反应2h，真空除去二氯甲烷，加入400ml乙腈，搅拌降温至0-5℃，抽滤，得(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐160.2g。
将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐加入600ml二氯甲烷，65g三乙胺，缓慢滴加氯乙酰氯73g，0-10摄氏度反应2h，分别用300ml的10％的碳酸氢钠溶液和300ml的纯化水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏除去二氯甲烷，加入600ml甲基叔丁基醚0-5℃结晶1小时，得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈96.3g，纯度99.7％。收率79.6％(以L-脯氨酰胺计)。
Claims (10)
1.一种维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)以L-脯氨酰胺为起始原料，在二氯甲烷相中加入季铵盐催化剂和碳酸钾，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯至反应结束，水洗后蒸馏除净溶剂，得到N-Boc-L-脯氨酸酰胺；
(2)氮气条件下，加DMF至溶清，加入氰脲酰氯至反应完全，再加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐，继续反应，过滤固体，蒸除溶剂，加二氯甲烷至体系溶解，再用水洗涤有机相，洗涤干燥后，加入对甲基苯磺酸，回流2h，蒸馏除去溶剂，加入乙腈，降温0-5℃，抽滤，得到(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐；(3)将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐溶解在二氯甲烷和三乙胺的体系下，加入氯乙酰氯进行反应，通过10％碳酸氢钠水溶液和纯化水的洗涤后，除去溶剂，使用弱极性溶剂结晶，即可获得(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
2.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：季铵盐催化剂指四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵；季铵盐催化剂的用量为L-脯氨酰胺质量的1％-10％。
3.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中碳酸钾和二碳酸二叔丁酯的用量均为L-脯氨酰胺摩尔量的1.05倍。
4.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中氰脲酰氯的加入量为L-脯氨酰胺摩尔量的0.35-0.4倍。
5.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的酸式碳酸盐指碳酸氢钠或碳酸氢铵；所述的无水硫酸盐指无水硫酸钠或无水硫酸镁；酸式碳酸盐的用量为L-脯氨酰胺的摩尔量的20％-40％，无水硫酸盐的的用量为酸式碳酸盐质量的15-25％；步骤(2)中加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐后继续反应时间为0.5h-1h。
6.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中对甲基苯磺酸与L-脯氨酰胺的摩尔量之比为1-1.1:1。
7.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中乙腈与L-脯氨酰胺的体积质量比为4-8ml/g。
8.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中二氯甲烷的用量是中间体(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐体积的3-6倍；三乙胺的用量是(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐摩尔量的1.0～1.1倍。
9.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述弱极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中氯乙酰氯的加入量为(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐摩尔量的1-1.2倍。
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Denomination of invention: A Synthetic Method for the Intermediate of Vigagliptin Effective date of registration: 20230904 Granted publication date: 20220930 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD. Registration number: Y2023980055239 |